KR20060132036A - 글루코사민 및 글루코사민/항염증제 뮤츄얼 프로드러그,조성물 및 방법 - Google Patents

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앤쏘니 씨. 카포매치아
솔로몬 티. 주니어 가르너
제이. 워렌 비치
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더 유니버시티 오브 죠지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드
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Abstract

글루코사민, 및 글루코사민의 유도체 및 유사체와 항염증제의 뮤츄얼 프로드러그, 이의 조성물, 및 방법, 예를 들어 이러한 조성물을 투여함으로써 장애 및 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 글루코사민, 및 글루코사민의 유도체 및 유사체의 국소 조성물이 또한 제공된다.

Description

글루코사민 및 글루코사민/항염증제 뮤츄얼 프로드러그, 조성물 및 방법 {GLUCOSAMINE AND GLUCOSAMINE/ANTI-INFLAMMATORY MUTUAL PRODRUGS, COMPOSITIONS, AND METHODS}
본 출원은 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있는 2004년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 제 60/560,128호를 기초로 하여 우선권을 주장한다.
정부 권리의 진술
본 발명은 내셔날 인스티튜츠 오브 헬쓰(National Institutes of Health)에 의해 지급된 보조금 GM066321-01을 받아 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 지닐 수 있다.
미국에서만 약 2천 1백만명의 성인이 가장 흔한 유형의 관절염인 골관절염에 걸린채 살고 있다. 퇴행성 관절 질환이라고도 일컬어지는 골관절염은 관절내에서 뼈들의 단부들을 완충시키는 결합 조직인 연골의 파괴에 의해 야기된다. 골관절염은 동통, 관절 손상 및 제한된 관절 운동을 특징으로 한다. 일반적으로 이러한 질환은 환자의 생애의 말기에 발생하고, 가장 흔하게는 손 및 보다 커다란 체중 지지 관절에 영향을 미친다. 또한, 연령, 성별 (여성) 및 비만이 이러한 질환에 대한 위험 인자이다.
연구자들은 퇴행중인 연골에서 IL-1β 및 TNFα와 같은 향염증성(pro- inflammatory) 사이토카인이 연골 매트릭스의 퇴행의 증가와 관련되어 있음을 발견하였다 (Sandy et al., Biochem. J., 335:59-66 (1998); Seguin et al., J. Cell Physiol., 197:356-369 (2003)). 이는 또한 시험관내에서의 연골 매트릭스 유전자 발현 및 합성의 감소와 상호 관련되어 있다 (Gouze et al., FEBS Letters, 510:166-170 (2002); Shikhman et al., J. Immunol., 166:5155-5160 (2001)).
연골 및 결합 조직에 천연적으로 존재하는 아미노 단당류 글루코사민은 이러한 조직의 강도, 유연성 및 탄력성을 유지하는데 기여한다. 글루코사민은 글리코사민글리칸 분자의 전구체이며, 이는 연골의 형성 및 복구에 사용된다. 생체내에서, 글루코사민은 전형적으로 N-아세틸 글루코사민으로 전환된다. 최근 수 년간, 글루코사민은 인간 및 동물 모델에서 골관절염의 증상을 치료하기 위해 널리 사용되었고, 비스테로이드성 항염증 약물 (NAISD)을 사용하여 관찰되는 경우와 필적하게 관절 부기(swelling) 및 동통 수준을 감소시키는데 있어서 항염증 능력을 나타내었다 (Lopes, Curr. Med. Res. Opin., 8:145-149 (1982); Muller-Fassbender et al., Osteoarthritis Cartilage, 2:61-69 (1994); Ruane et al., Br. J. Community Nurs., 7:148-152 (2002)). 또한, 몇몇 연구자들은 글루코사민이 IL-1β가 프로테오글리칸 합성에 대해 나타내는 분해 효과를 중화시킨다고 결론내렸는데 (Sandy et al., Biochem J., 335:59-66 (1998); Gouze et al., FEBS Letters, 510:166-170 (2002)), 이는 글루코사민이 IL-1β 및 TNFα에 의해 유도되는 질소 산화물 생성을 감소시키고 (Shikhman et al., J. Immunol., 166:5155-5160 (2001)) IL-1β에 반응하여 일어나는 인간 연골세포에 의한 시클로옥시게나아제-2 (COX-2)의 합성을 억제 (Largo et al., Osteoarthritis Cartilage, 11: 290-298 (2003)) 하기 때문이다. 따라서, 글루코사민은 연골 조직의 퇴행과 관련된 질병, 예를 들어 골관절염을 치료하는데 있어서 역할을 할 수 있다.
글루코사민의 사용은 문헌 [The Arthritis Cure by Jason Theodasakis, MD, et al. (St. Martin's Press. New York, NY. 1997)]에서 크게 다루어진 후에 인기를 얻었다. 1997년과 2002년 사이에, 글루코사민의 연간 시장 성장률은 36.4%를 초과하였다 (Chemical Market Reporter, vol. 264(1), July 14, 2003). 최근, 글루코사민 및 이의 대사물은 약물로서 분류되어 있지 않고, 1994년도의 유나이티드 스테이츠 푸드 앤드 드러그 어드미니스트레이션스 다이어타리 서플리먼트 헬쓰 앤드 에쥬케이션 액트(United States Food and Drug Administration's Dietary Supplement Health and Education Act; DSHEA)하에 영양약학(nutraceutical)/식이 보충물로서 분류되어 있다. 염 형태의 N-아세틸-D-글루코사민 및 이의 모화합물인 글루코사민의 경구 투여용 제형은 시판되는 영양약물이고, 보통 용이하게 이용가능한 영양약물인 콘드로이틴 설페이트와 함께 투여된다. 글루코사민 및 콘드로이틴은 골관절염의 경구 치료에서 효과적인 것으로 보고되었지만, 약제로서 FDA 승인을 위해 필요한 엄격한 실험을 거치지 않았다 (Theodasakis et al., The Arthritis Cure, 1st Edition, St. Martin's Press. New York, NY. 1997; McAlindon et al., JAMA, 283:469-1475 (2000)). 더 내쇼날 인스티튜츠 오브 헬쓰(The National Institutes of Health) (Bethesda, MD, USA)는 경구 투여된 글루코사민 및 콘드로 이틴 경구용 보충물의 효능을 현재 평가하는 다수-센터(multi-center) 연구-GATT (글루코사민/콘드로이틴 관절염 개입 실험)를 진행중이다 (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GATT), National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM), 및 National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) 1999년 9월).
경구 투여가 가장 널리 인식되는 글루코사민의 투여 방법이지만, 피하 투여되는 글루코사민의 효과가 또한 실험되었다. 예를 들어, 현재 무릎의 골관절염과 관련된 동통의 국부적 치료를 위한 FDA의 승인을 받은 요법인 SYNVISC (Genzyme Corp., Naarden, the Netherlands)가 존재한다. 치료는 병에 걸린 관절에 소듐 히알루로네이트 (글리코사미노글리칸)을 포함하는 용액을 주입하는 것을 포함한다. 그러나, SYNVISC은 현재 무릎의 치료용으로만 승인되어 있다.
비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 염증을 감소시키는데 효과적이고, 종종 골관절염의 증상을 치료하기 위해 사용된다. 그러나, NSAID는 바람직하지 못한 부작용을 지닐 수 있다. NSAID "프로드러그(prodrug)"를 생성시킴으로써 투과성, 용해성 및 안정성과 같은 NSAID의 약제학적 특성을 개선시키려는 노력이 이루어졌다. 프로드로그는 약물 전구체이다. "프로드러그"란 용어는 하나의 활성 약물 화합물 및 제 2의 비활성 화합물로 구성된 화합물을 나타내기 위해 사용되었다. 프로드러그는 이것이 환자에게 투여된 후 예를 들어 대사 작용을 통해 화학적 전환을 거치기까지 약리학적 작용제로서 활성이지 않다. 전환된 경우, 프로드러그는 활성 상태의 약제학적 작용제 및 전형적으로 전환 후에 비활성인 비활성 화합물을 제공 한다.
프로드러그 개념은 알버트(Albert)에 의해 최초로 명료하게 설명되었다 (Nature, 182(4633):421-423 (1958)). 프로드러그 합성 및 개발의 본래의 목적은 경구 및 정맥 투여된 약물에 대해 약물 안정성을 개선시키고 약물 전달을 표적화하는 데에 있었다. 안정성은 약물 활성에 중요하고, 물 및 효소 불안정성 약물의 경우, 안정성은 전형적으로 약물 투여 후의 화학적 가수분해 및 효소 분해로부터 약물을 보호함으로써 달성된다. 프로드러그를 위한 표적화된 전달은 약물 용해성 및 투과성을 향상시키는 것을 기초로 하고, 이는 매우 소수성인 혈뇌 장벽을 침투하기 위해 지질막과 관련된 약물 투여에서 특히 유용하다.
프로드러그의 가장 일반적인 형태는 모약물(parent drug)의 생체내 대사 운명을 변화시키기 위해 카르복실산과 알코올 또는 페놀의 반응을 통해 합성적으로 형성된 에스테르 결합을 이용한다. 에스테르 프로드러그는 모약물의 대사에 영향을 미칠 뿐만 아니라 부작용을 감소시키는 것과 같은 다른 이점을 지닐 수 있다. 예를 들어, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이 프로드러그로서 제형화된 경우에는 NSAID가 단독으로 투여되는 경우와 비교하여 위장 장애가 경감될 수 있다. 프로드러그 사용과 관련된 긍정적인 특징은 예를 들어 안정한 공유 에스테르 결합의 존재, 모약물과 비교하여 보다 작은 내재 활성, 낮은 독성, 및 유효 약물 수준을 보장하기 위한 결합 부위에서의 보다 우수한 방출 동력학을 포함한다.
프로드러그의 변형체를 나타내는 "뮤추얼 프로드러그(mutual prodrug)"는 상이한 약리 활성을 지닌 두 가지 약물의 컨쥬게이션으로서 설명될 수 있다. 이러한 개념은 약리 활성을 향상시키거나 임상적 부작용을 예방하기 위해 두 가지 약물을 임상적으로 공동 투여하는 실시로부터 생겨난 것이다 (미국 특허 제 4,278,679호). 뮤추얼 프로드러그는 각각의 약물의 효능을 개선시키고, 전달을 최적화하고, 독성을 감소시키려는 약리학적 목적을 위해 합성된다.
뮤추얼 프로드러그에서, 각각의 구성 약물은 다른 하나의 약물에 대해 "프로(pro)" 부분으로서 기능한다. 프로드러그와 마찬가지로, 뮤추얼 프로드러그는 효소적 및/또는 비효소적 반응을 통해 체내에서 구성 활성 약물로 전환된다. 뮤추얼 프로드러그는 이들의 구성요소 및 조성에 따라 예를 들어 담체 결합된 프로드러그, 생체전구체 프로드러그 또는 화학적 활성화 프로드러그로서 분류될 수 있다 (Albert, Nature, 182(4633):421-423 (1958); Rao, H Surya Prakash (available on the internet at ias.ac.in/resonance/Feb2003/pdf/Feb2003p19-27.pdf), Capping Drugs: Development of Prodrugs.k February, 2003). 작용 부위에서, 본래의 약물의 부작용이 마스킹되어 약물이 더욱 효과적으로 작용할 수 있게 한다 (Albert, Nature, 182(4633):421-423 (1958)). 뮤추얼 프로드러그는 약제학적 활성 및 약리학적 활성, 예를 들어 흡수, 분포, 대사 및 배출에 관해서 전형적으로 단일 활성제 프로드러그와 유사하다. 뮤추얼 프로드러그의 목적은 둘 모두의 활성 약물이 이들의 각각의 활성 부위에 도달하여 요망되는 약리학적 효과를 제공하며, 유해 대사 및/또는 독성학적 사건을 최소화시키는 데에 있다.
"프로드러그" 및 "뮤추얼 프로드러그"라는 용어가 연구 분야에서 만들어지기 전에 수 년간 예를 들어 설파살라진의 생성에 관하여 복합 약물이 치료제로서 환자 에게 투여되었고 (Singh et al., Indian J. Pharm. Sci, 56(3):69-79 (1994)), 이는 항생제 프로드러그의 최신 진보를 나타내었다. 본질적으로, 이는 예를 들어 암피실린-메실리남 및 암피실린-설박탐을 생성시켜서 설타미실린 및 듀얼 액션(Dual Action) 세팔로스포린 뿐만 아니라 전형적으로 뮤츄얼 프로드러그로서 언급되지 않는 다른 작용제를 형성하기 위해 β-락탐 항생제 및 이들의 증강제의 조합을 초래하였다 (Singh et al., Indian J. Pharm. Sci, 56(3):69-79 (1994)).
뮤추얼 프로드러그의 한 가지 예는 특정 뮤추얼 프로드러그 특징을 나타내는 항신생물제로서 1970년대 초기에 개발된 에스트라뮤스틴 소듐 포스페이트(EMCYT, Pharmacia, La Roche)이다 (Wang et al., Biochem. Pharmacol., 55(9):1427-33 (1998); Sheridan et al., Cancer Surv., 11:239-254 (1991); Ohsawa et al., Gan To Kagaku Ryoho., Apr;15(4 Pt 2-1):1065-71 (1998); Forsgren et al., Urol Nephrol Suppl., 107:56-58 (1988)). 에스트라뮤스틴은 전형적으로 전립선의 전이 암종의 치료에서 사용된다. 에스트라뮤스틴은 에스트로겐 수용체 양성 세포내로 선택적으로 흡수된 후, 도 1에 도시된 바와 같이 우레탄 결합이 가수분해되어 전립선 세포 성장을 늦추는 17-알파에스트라디올 및 약한 알킬화제로서의 노르니트로젠 머스타드(nornitrogen mustard)를 생성시킨다.
단일 누클레오시드 약물의 전달에서 작용하는 내성 메커니즘을 감소시키도록 고안된 5-플루오로우라실/시타라빈 뮤추얼 프로드러그의 합성에 의해 예증되는 바와 같이 프로드러그 연구는 계속되어 왔다 (Menger et al., J. Org. Chem., 62:9083-9088 (1997)). 보살레(Bhosale) 및 그의 동료들과 같은 연구자들은 이부 프로펜(ibuprofen)/파라세타몰 및 이부프로펜/살리실아미드의 뮤추얼 프로드러그를 생성시키려는 시도를 하였다. 이러한 실험의 목적은 관련 부작용을 감소시키기 위해 NSAID의 프로드러그를 생성시키는데 있었다 (Bhosale et al., Indian J. Pharm. Sci., 66(2):158-163 (2003)). 이들의 방법은 아조 결합을 통해 공유결합된 설파피리딘과 5-아미노살리실산으로 구성된 궤양성 결장염 치료제로서 현재 더욱 그렇게 사용되는 설파살라진과 흡사한 극단적으로 단순화된 NSAID 전달을 위한 물리화학적 변형과 비교되는 뮤추얼 프로드러그를 생성시킨다는 견지에서 독특하였다 (Klotz et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 57(2):267-279 (2005); Lim et al., Rev. Gastroenterol. Disord., 4(3):104-117 (2004); Baker et al., Rev. Gastroenterol. Disord., 4(2):86-91 (2004); and Diculescu et al., Rom. J. Gastroenterol., 12(4):283-286 (2003)). 설파살라진 (도 2A), 5-플루오로우라실/시타라빈 (도 2B), 이부프로펜/파라세타몰 (도 2C) 및 이부프로펜/살리실아미드 (도 2D)의 구조가 도 2에 제공된다.
발명의 요약
"뮤추얼 프로드러그"의 개념은 의약 화학, 약제학 및 약물 전달 분야에서 비교적 새로운 것이다. 뮤추얼 프로드러그는 예를 들어 에스테르 결합에 의해 공유결합된 두 개의 약물 화합물로 구성되어 있다 (Ueda et al., Mem. Inst. Sci Ind. Res. Osaka Univ., 47:43-54 (1990); Imai et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265:328-333 (1994); Fukuhara et al., Chirality, 8:494-502 (1996); Fukuhara et al., Biol. Pharm. Bull., 18:140-147 (1995); and Otagiri et al., J. Con. Release, 62:223-229 (1999)). 공유결합된 경우, 약물 성분들은 약제학적으로 비활성으로 되지만, 결합은 각각의 약물이 개별적으로 전달되는 경우와 비교하여 뮤추얼 프로드러그에 몇 가지 유리한 일면, 예를 들어 공유결합된 약물의 개선된 전달을 제공한다. 에스테르 결합은 포유류 에스테라아제에 의해 쉽게 분해되어, 각각의 약물 화합물을 생체내에서 방출시킬 수 있다. 이에 따라, 각각의 약물 성분은 약제학적으로 활성이 된다. 따라서, 환자에게 투여된 후, 뮤추얼 프로드러그의 분해는 각각의 약물 성분이 분해에 의해 약제학적으로 활성화되도록 하여 이러한 약물 성분의 각각의 의도된 약리학적 작용을 나타내게 할 수 있다. 뮤추얼 프로드러그에서, 각각의 성분은 나머지 하나의 성분의 전달을 촉진시킨다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 뮤추얼 프로드러그로서 기능하는 화합물을 제공한다. 화합물은 두 개의 약제학적 활성 물질을 포함한다. 특히, 본 발명은 제 2 성분에 공유결합된 제 1 성분을 포함하는, 하기 화학식 I을 지닌 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006081045637-PCT00001
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 유기 기이고; L은 임의의 결합 기이고; X는 항염증제이다. 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 H이고; L은 아세틸기이고; X는 이부프로펜 또는 케토프로펜(ketoprofen)이다.
링커 L을 통해 항염증제인 X에 결합된 치환된 고리 구조로 표현되는 제 1 성분은 바람직하게는 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체 또는 유사체이다. 제 2 성분인 X는 항염증제, 바람직하게는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)이다. 링커 L은 화학식 I을 지닌 화합물에 존재하거나 부재할 수 있다. 링커 L이 존재하는 경우, 제 1 성분은 제 2 성분에 간접 결합되어 있는 것으로 간주된다. 링커 L이 부재하는 경우, 제 1 성분은 제 2 성분에 직접 결합되어 있는 것으로 간주된다. 제 1 성분과 제 2 성분 간의 결합은 직접적이든지 간접적이든지 간에 공유결합이다.
제 1 성분 및 제 2 성분 사이의 결합은 분해가능한 결합이다. 예를 들어, 결합은 가수분해될 수 있고/있거나 효소적으로 분해될 수 있다. 바람직하게는, 결합은 생리학적 조건, 예를 들어 포유류 몸체, 특히 인간 몸체에 존재하는 조건하에서 분해될 수 있다. 링커 L이 사용되는 경우, 제 1 성분과 L 사이의 결합이 분해될 수 있고/있거나 L과 제 2 성분인 X 사이의 결합이 분해될 수 있다.
성분들의 결합은 활성 성분들의 전달을 촉진시킬 뿐만 아니라 뮤추얼 프로드러그에 보호 효과를 부여하여, 생체내에서의 뮤추얼 프로드러그의 분해 전의 일반적으로 위산에 의한 원하지 않는 분해 및/또는 약물 중 하나 또는 둘 모두의 부작용을 감소시키거나 방지할 수 있다. 뮤추얼 프로드러그에 의해 제공되는 이러한 보호 효과는 NSAID가 약물 중의 하나인 경우에 이들 약물에 대한 일반적인 부작용을 고려해 볼 때 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 뮤추얼 프로드러그는 또한 각각의 약물의 개별적인 수용해도/지질용해도 프로파일과 상이한 수용해도/지질용해도 프로파일을 나타낼 수 있는데, 이는 약물의 제형화 및/또는 전달을 개선시키는 것을 추가로 보조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I을 지닌 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 한 가지 구체에에서, 상기 기재된 화학식 I을 지닌 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 바람직하게는 국소 적용을 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 II를 지닌 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 국소 적용을 위해 제형화되는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure 112006081045637-PCT00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 유기 기이다. 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 H이고, R5는 아세틸기이다. 화학식 II의 화합물은 바람직하게는 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체 또는 유사체이다. 글루코사민 및 이의 유도체가 전형적으로 예를 들어 영양약학제로서 경구 전달되고, 덜 일반적으로는 피하 전달되지만, 본 발명은 유리하게는 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 또는 이들의 아세틸화된 유사체의 국소적 전달을 제공한다.
임의로, 글루코사민, 또는 이의 유도체 또는 유사체의 국소적 및/또는 경피적 적용은 NSAID와 같은 항염증제의 공동 투여를 수반할 수 있다. 함께 투여되는 경우, 항염증제 및 글루코사민 (이의 유도체 및 유사체를 포함함)은 본 명세서에 보다 상세히 설명되는 바와 같이 뮤추얼 프로드러그를 형성하기 위해 공유결합될 수 있지만, 공유결합될 필요가 없을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 장애 또는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료적, 예방적 및/또는 미용적(cosmetic) 용도를 포함할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I 또는 II를 지닌 화합물을 투여하는 것을 포함하여 글루코사민으로 치료될 수 있는 질환을 완화시키는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식 I 또는 II를 지닌 화합물을 투여하는 것을 포함하여 항염증제로 치료될 수 있는 질환을 완화시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 에스트라뮤스틴 소듐 포스페이트 (EMCYT) 및 이의 프로모이어티(promoiety)의 구조를 도시한다.
도 2A 내지 2D는 특정 프로드러그 모델의 구조를 도시한다. 도 2A는 프로드러그 설파살라진의 구조를 도시하고, 도 2B는 제안된 뮤추얼 프로드러그 모델인 5-플루오로우라실/시타라빈의 구조를 도시하고, 도 2C는 제안된 뮤추얼 프로드러그 모델인 이부프로핀/파라세타몰의 구조를 도시하고, 도 2D는 제안된 뮤추얼 프로드러그 모델인 이부프로펜/살리실아미드의 구조를 도시한다.
도 3A 및 3B는 각각 인도메타신(indomethacin) 및 글루카메타신(glucametacin)의 구조를 도시한다.
도 4는 본 발명의 스페이서 결합된 뮤추얼 프로드러그의 합성을 위한 예시적 반응식을 도시한다.
도 5는 본 발명의 직접 결합된 뮤추얼 프로드러그의 합성을 위한 반응식을 도시한다.
도 6은 글리코사미노글리칸 및 NSAID를 포함하는 스페이서 결합된 뮤추얼 프로드러그의 합성을 위한 반응식을 도시한다.
도 7은 글리코사미노글리칸 및 NSAID를 포함하는 직접 결합된 뮤추얼 프로드러그의 합성을 위한 반응식을 도시한다.
도 8은 도 4의 반응식에 따라 합성된 뮤추얼 프로드러그 (화합물 6)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 써모그래프(thermograph)를 도시한다.
도 9는 도 4의 반응식에 따라 합성된 뮤추얼 프로드러그 (화합물 6)의 확대된 DSC 써모그래프를 도시한다.
도 10은 도 5의 반응식에 따라 합성된 뮤추얼 프로드러그 (화합물 9)의 DSC 써모그래프를 도시한다.
도 11은 도 5의 반응식에 따라 합성된 뮤추얼 프로드러그 (화합물) 9의 DSC 써모그래프를 도시하며, 이는 화합물의 승화, 상 변화 및 분해 현상을 나타낸다.
도 12는 (a) 글루코사민 HCl, (b) N-아세틸 글루코사민 및 (c) 글루코사민 펜타아세틸의 조성물의 확산 실험에 대한 농도에 따른 시간 대 피크 면적의 그래프를 도시한다.
도 13은 쉐드 스네이크 스킨(shed snake skin)을 통한 N-아세틸 글리코사민의 누적 투과율에 대한 DMSO의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 수성상 및 NAG를 함유하는 에탄올의 부피%로 표현된 2%, 5%, 10%, 25% 및 50% 에탄올을 포함하는 포스페이트 완충액 (pH 5.5)으로부터 쉐드 스네이크 스킨을 통한 N-아세틸 글루코사민의 축적을 도시하는 막대 그래프이다.
도 15는 수성상 및 NAG를 함유하는 에탄올의 부피%로 표현된 2%, 5%, 10%, 25% 및 50% 에탄올에서 쉐드 스네이크 스킨을 통한 37.5℃에서 N-아세틸 글루코사민의 누적 투과율에 대한 에탄올 농도의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 16은 쉐드 스네이크 스킨을 통과하는 N-아세틸 글루코사민 투과에 대한 대두 레시틴-비타민 E의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 17은 쉐드 스네이크 스킨을 통한 플루로닉 겔(pluronic gel)-유기상 비히클 중의 N-아세틸 글루코사민의 투과로부터 수득된 물리화학적 데이터를 도시하는 그래프이다.
예시적 구체예의 상세한 설명
일반적으로 인간과 동물 모두를 포함하는 포유동물은 연골 및 관절 결합 조직의 악화와 관련된 특정 질병, 예를 들어 병에 걸린 관절의 동통, 부기, 경직 및 제한된 운동을 일으킬 수 있는 골관절염에 걸린다. 증상의 치료는 전형적으로 NSAID와 같은 항염증제에 의한 처리를 통해 이루어졌다. 항염증제는 골관절염과 같은 질병과 관련된 동통 및 염증의 치료에서 이들의 약리학적, 독성학적 및 생물약제학적 특성에 대해 잘 입증되어 있다.
그러나, NSAID의 투여는 일부 환자에서 몇몇 유해한 부작용을 유발할 수 있다. 예를 들어, NSAID는 배탈(stomach upset), 위궤양 및/또는 장출혈을 일으킬 수 있다. 또한, 특정 질환, 예를 들어 갑상선 질병, 당뇨병, 심장병, 고혈압 및 알레르기가 있는 사람 뿐만 아니라 수술(치과 수술을 포함함)하기 직전의 사람 및 임신부는 NSAID의 투여로부터 심각한 부작용을 겪을 수 있다. 또한, 항염증 약물은 장애의 근원적인 원인, 예를 들어 연골 및 결합 조직의 악화를 치료하지 못한다.
글루코사민은 예를 들어 연골 및 결합 조직의 악화를 특징으로 하는 질병에 대한 가능한 치료제로서 현재 연구중에 있다. 글루코사민에 의한 치료가 예를 들어 골관절염의 동통을 완화시킬 뿐만 아니라 질병 자체를 치료할 수 있다는 증거가 존재하는데, 이는 글루코사민이 퇴행의 진행을 늦추고 연골 조직을 재성장시키는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 따라서, 글루코사민은 골관절염의 치료에 효과적인 것으로 기대되지만, 이것은 현재 미국에서 활성 약학 성분 (API)으로서 규제되지 않고 있다.
글루코사민은 전형적으로 경구 투여되지만, 경구 투여된 영양약학제로서 불량한 생체이용률을 지니는 것으로 간주된다. 활성 성분의 단지 소량 (예를 들어 12 내지 13%)이 경구 투여 후 병에 걸린 조직에서 이용가능한 것으로 믿어진다.
글루코사민의 피하 주입이 또한 조사되었다. 예를 들어, 젠자임 코프.(Genzyme Corp.) (Naarden, the Neherlands)로부터 입수가능한 히알루론산 유도체 투여 장치인 SYNVISC은 무릎의 골관절염과 관련된 동통의 국부적 치료를 위해서만 FDA의 승인을 받은 요법이다. SYNVISC은 종종 "오프-라벨(off-label)"로 환자에게 투여되고, 즉, 이것은 다른 (예를 들어, 승인을 받지 않은) 관절에 투여되는데, 이는 글루코사민이 골관절염에 대한 치료제로서 효과적인라는 일화성 증거를 제공한다. 그러나, 약물의 주입은 이의 고유한 잠재적 문제점, 예를 들어 주입 부위 감염, 주입에 대한 환자의 혐오감, 투여의 곤란성을 지닌다. 따라서, 글루코사민, 이의 유도체 및 유사체의 보다 높은 생체이용률을 제공하는 개선된 투여 형태 및 환자의 환부에 전달하는 보다 효과적인 방법이 필요하다.
본 발명은, 임의로 항염증제와의 뮤추얼 프로드러그의 형태로 전달되는, 글루코사민의 유도체 및 유사체를 포함하는 글루코사민의 연골 및 결합 조직의 퇴행과 관련된 질병에 걸린 관절로의 효과적인 전달을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "글루코사민"은 별다른 언급이 없는 한 글루코사민, 글루코사민의 유도체, 글루코사민의 유사체, 및 글루코사민의 대사물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유기 기"는 지방족기, 시클릭기 또는 지방족기와 시클릭기의 조합 (예를 들어, 알크아릴기 및 아르알킬기)으로서 분류되는 탄화수소기 (탄소 및 수소 이외에 임의의 원소, 예를 들어 산소, 질소, 황 및 규소를 지님)를 의미하는 것으로 이해된다.
"지방족기"라는 용어는 포화되거나 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. 이러한 용어는 예를 들어 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함하는 것으로 사용된다. "알킬기"라는 용어는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미하며, 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 헵틸, 도데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실 등이 있다. "알케닐기"라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지닌 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미하며, 예로는 비닐기가 있다. "알키닐기"라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 지니는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. "시클릭기"라는 용어는 지환족기, 지방족기 또는 헤테로시클릭기로 분류되는 닫힌 고리 탄화수소기를 의미한다. "지환족기"라는 용어는 지방족기의 특성과 유사한 특성을 지닌 시클릭 탄화수소기를 의미한다. "방향족기" 또는 "아릴기"라는 용어는 단핵 또는 다핵 방향족 탄화수소기를 의미한다. "헤테로시클릭기"라는 용어는 고리 중의 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등)인 닫힌 고리 탄화수소를 의미한다. 또 다른 기와 동일하거나 상이할 수 있는 기는 "독립적으로" 어떤 것으로서 일컬어진다.
본 발명은 제 1 성분인 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체 또는 유사체 및 제 2 성분인 항염증제가 조합된 뮤추얼 프로드러그인 신규 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 활성 성분들의 전달을 촉진시키기 위해 이러한 뮤추얼 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 뮤추얼 프로드러그가 조성물을 통해 전달되어 생체내에서 분해되는 경우, 제 1 성분 및 제 2 성분은 활성 상태가 되어 NSAID 및 글루코사민 및 이의 유사체 및 유도체, 예를 들어 글루코사미노글리칸의 치료적 이점을 서로 제공한다. 동통은 예를 들어 뮤추얼 프로드러그의 성분으로서 전달되는 비스테로이드성 항염증제의 COX-1/COX-2 억제 메커니즘을 통해 처리될 수 있고, 이때 항염증제가 국소적으로 전달되는 경우 실질적으로 모든 잠재적 부작용, 특히 위장 부작용이 감소되거나 제거된다는 부가적 이점이 얻어진다. 세포 사건 및/또는 생리학적 작용, 예를 들어 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용, 및 세포 증식/분화의 조절을 통한 조직의 유지 및/또는 복구는 예를 들어 뮤추얼 프로드러그의 나머지 성분으로서의 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸의 에스테르에 의해 처리될 수 있다.
추가적으로, 임의의 특정 이론에 국한시키고자 하는 것은 아니지만, 뮤추얼 프로드러그의 항염증 성분은 글루코사민의 경피적 전달을 보조하여, 생체내에서의 뮤추얼 프로드러그의 분해시에 글루코사민의 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 추가적으로, 항염증제 그 자체가 또한 환부의 치료를 제공한다.
본 발명의 뮤추얼 프로드러그 화합물은 하기 화학식 (I)로 표현된다:
Figure 112006081045637-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 H 또는 유기 기이고, X는 항염증제이고, L은 임의의 결합기이다. 결합기인 L이 존재하지 않는 경우, 항염증제 X는 제 1 성분에 직접 결합된다. 결합기는 제 1 성분 ( 화학식 I에서 링커 L의 좌측에 있음)이 제 2 성분인 X (화학식 I에서 링커 L의 우측에 있음)에 공유결합되도록 하는 임의의 유형이고, 결합기는 제 1 성분 및 제 2 성분이 생체내에서 활성 상태가 되도록 하는 방식으로 N(H)-L 결합 사이, L-X 결합 사이에서 및/또는 링커 L내에서 내부적으로 분해될 수 있다. 전형적으로 결합기는 상기 정의된 바와 같이 유기 기이다. 바람직한 결합기는 아실옥시 에스테르 및 알파 히드록실 에스테르를 포함한다.
뮤추얼 프로드러그 화합물의 제 1 성분은 뮤추얼 프로드러그의 글루코사민 부분을 제공한다. 상기 나타난 구조의 임의의 글루코사민이 본 발명의 뮤추얼 프로드러그 화합물에 사용하기에 적합하지만, 특정 글루코사민이 바람직한 구체예를 제공할 수 있다. 이러한 글루코사민으로는 비제한적으로 예를 들어 글루코사민, 글루코사민 펜타아세테이트, 글루코사민-1-포스페이트, 글루코사민-6-포스페이트, N-아세틸-β-D-글루코사민, N-아세틸글루코사민-6-포스페이트, N-아세틸-글루코사민-1-포스페이트, 우리딘 디포스페이트-N-아세틸 글루코사민, 2-아미노-2-데옥시-1,3,4,6-아세틸-β-D-글루코피라노오스, 2-아미노-2-데옥시-1,3,4,6-아세틸-β-D-글루코피라노오스의 아세틸화된 유사체, 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노오스-1,3,4,6-테트라아세테이트, 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노오스-1,3,4,6-테트라아세테이트의 아세틸화된 유사체, 및 N-아세틸-글루코사민(NAG)이 있다. 본 발명의 뮤추얼 프로드러그의 특히 바람직한 구체예는 아미노-2-데옥시-1,3,4,6-아세틸-β-D-글루코피라노오스, 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노오스-1,3,4,6-테트라아세테이트, 및 N-아세틸-글루코사민(NAG)을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 뮤추얼 프로드러그는 하기 더욱 상세히 설명되는 바와 같이 글루코사민 성분에 공유결합된 항염증제를 제 2 성분으로서 포함한다.
뮤추얼 프로드러그의 성분들은 이들 사이의 공유 결합을 분해시킴으로써 생체내에서 이들의 활성 형태로 전환되기 전까지 전형적으로 비활성인 상태로 남아있다. 항염증제는 글루코사민에 직접 결합될 수 있고 (예를 들어, 아미노 수소 중 하나를 대신함), 여기서 생체내에서 분해시에 뮤추얼 프로드러그의 단지 두 개의 활성종 (항염증제 및 글루코사민)이 제공된다. 대안적으로, 항염증제는 결합기 또는 스페이서 L, 예를 들어 에스테르기를 통해 글루코사민에 공유결합될 수 있다. 이러한 뮤추얼 프로드러그의 구체예의 전달시에, 제 1 성분 및/또는 제 2 성분 및 결합기 사이의 결합은 예를 들어 생체내에 존재하는 에스테라아제에 의해 분해되고, 뮤추얼 프로드러그는 두 개의 활성종 (항염증제 및 글루코사민)을 제공한다. 결합기는 존재하는 경우에 바람직하게는 전체 결합기가 글루코사민 및 항염증제로부터 분해되도록 선택되며, 이 경우 결합기는 방출되어 임의로 분해되거나 다른 방식으로 대사된다.
상기 기재된 바와 같이 글루코사민에 공유결합할 수 있고, 환자에게 요망되는 효과를 제공하는 임의의 유형의 항염증제가 본 발명의 뮤추얼 프로드러그에 사용하기에 적합한다. 이러한 항염증제로는 예를 들어 프로스타글란딘, 아라키돈산, 아라키돈산의 대사물, 비스테로이드성 항염증제 및 비스테로이드성 항염증제의 유도체가 있다.
비스테로이드성 항염증제 (NSAID)는 이들의 광범위한 이용가능성, 항염증제로서의 이들의 효과 및 일부 NSAID의 경우의 이들의 비교적 낮은 비용을 고려해 볼 때 특히 유용하다. 본 발명의 뮤추얼 프로드러그 화합물에 유용한 바람직한 NSAID로는 비제한적으로 예를 들어 살리실산 (예를 들어, 아세틸살리실산 (아스피린), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 소듐 살리실레이트), 프로피온산 (예를 들어, 페노프로펜(fenoprofen), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 낙소프로펜, 옥사프로진(oxaprozin), 피르프로펜(pirprofen), 인도부펜(indobufen), 인도프로펜(indoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid)), 아세트산 (예를 들어, 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신, 글루카메타신, 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 카르프로펜(carprofen)), 에놀산 (예를 들어, 멜록시캄(meloxicam), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 로르녹시캄), 페남산 (예를 들어, 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페나메이트 소듐, 메페남산(mefenamic acid), 에토페나매트(etofenamat)), 나프틸알카논 (예를 들어, 나부메톤(nabumetone)), 피라노카르복실산 (예를 들어, 에토돌락), 피롤 (예를 들어, 케노롤락, 케토롤락(ketorolac) 트로메타민, 페닐부타존(phenylbutazone), 레미펜존), 파라-아민페놀 (예를 들어, 아세트아미노펜(acetaminophen)), 및 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 플로술리드, 니메술리드)가 있다. 인도메타신 및 글루카메타신의 구조는 각각 도 3A 및 3B 에 도시되어 있다. 본 발명의 뮤추얼 프로드러그에 사용되는 바람직한 NSAID는 이부프로펜 및 케토프로펜을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 인도메타신 화합물은 본 발명의 뮤추얼 프로드러그에 사용되는 NSAID의 군으로부터 제외된다.
본 발명은 추가로 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기 보다 상세히 기재된 약제학적으로 허용되는 담체 중에 상기 기재된 화학식 I의 뮤추얼 프로드러그 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 국소적 및/또는 경피적 전달을 위한 제형 중에 글루코사민, 또는 글루코사민의 유도체 또는 유사체 (예를 들어, 화학식 II를 지닌 화합물)를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 국소용 글루코사민 조성물은 경구용 글루코사민 제형의 글루코사민 생체이용률과 비교하여 글루코사민의 생체이용률 및 이에 따른 이의 효과가 개선될 수 있도록 피부막을 통과하는 경피 수송/투과성을 제공하는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 글루코사민 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 포함할 수 있으며, 이러한 조성물은 바람직하게는 국소적 및/또는 경피적 전달을 위해 제형화된다. 이러한 조성물은 뮤추얼 프로드러그를 포함하지 않지만, 본 명세서에 기재된 제형은 피부막을 통과하는 예상외의 경피 수송을 제공하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 예상되는 바와 같이 글루코사민의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 별 다른 언급이 없는 한, 국소적 투여는 경피적 투여와 기능적으로 동일한 것이다. 임의의 특정 이론에 국한시키고자 하는 것은 아니지만, 글루코사민의 국소적 투여는 활성 성분의 보다 큰 생체이용률을 제공할 수 있다. 그러나, 현재까지, 피부막을 통과하여 글루코사민을 투과시키는 것은 어려운 것으로 입증되어 있다. 본 발명은 개선된 투과성을 지닌 글루코사민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써, 활성 성분의 보다 큰 생체이용률을 제공할 수 있다.
본 발명의 특정한 유용한 조성물로는 비제한적으로 예를 들어 글리코사미노글리칸, 에를 들어 콘드로이틴, 더마탄, 헤파린, 헤파린, 케라틴 및 그 밖의 생물학적으로 중요한 프로테오글리칸의 에스테르가 있다. 결합 조직 및 연골의 성분인 특정한 유용한 글리코사미노글리칸 에스테르의 예로는 2-아미노-1,3,4,6-아세틸-베타-D-글루코피라노실; 2-아세트아미도-2-데옥시-베타-D-글루코피라노오스-1,3,4,6-테트라아세테이트; 및 2-아세트아미도-2-데옥시-베타-D-글루코피라노오스가 있다.
하나 이상의 글루코사민을 포함하는 본 발명의 조성물은 예를 들어 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 크림, 겔, 용액, 연고, 로션, 현탁액, 에멀젼, 미세에멀젼, 리포솜, 경피 패치 등에 글루코사민(들)을 제형화하거나 혼합시킴으로써 제공된다. 이러한 크림, 겔, 용액, 연고, 로션, 현탁액, 에멀젼, 미세에멀젼, 리포솜 또는 경피 패치는 경피적 및/또는 국소적 작용제를 형성하기 위해 인간 또는 수의학용으로 미국 약전 (USP)에 의해 승인된 임의의 수 또는 조합 형태의 국소적/경피적 비히클, 예를 들어 지방 에스테르, 알코올, 겔 베이스(base) (예를 들어, 플루로닉 겔), 레시틴, 디메틸설폭시드(DMSO), 물 등을 포함할 수 있다. 피하 또는 경구용 제형이 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 정상 식염수, 플루로닉 F-127 용액, 또는 일반적으로 안전한 것으로 인정되는(GRAS) 전달 용액 (피하, 근내 및/또는 정맥내 전달), 또는 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 에멀젼, 및/또는 겔 (경구 전달)을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이러한 조성물에 사용하기에 적합하고, 포함되는 경우 요망되는 결과를 제공(예를 들어, 피부 또는 조직에 추가의 치료적 이점을 제공하거나 예를 들어 조성물의 일관성(consistency) 및 안정성을 보조함)하는 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 추가의 성분들로는 예를 들어 항미생물제, 겔화제, 에멀젼화제, 강화제(stiffening agent), 피부 치유제, 피부 연화제(emollient), 계면활성제, 용매, 윤활제, 왁스, 보습제, 피부 침투 향상제, 산화방지제 및 이들의 조합물이 있을 수 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 특정 성분들이 예를 들어 성분의 농도에 따라 조성물에서 한 가지 이상의 효과를 제공(예를 들어, 폴록사머는 겔화제 및 에멀젼화제 둘 모두로서 간주될 수 있음)할 수 있는 것으로 이해되지만, 다음과 같은 성분들이 본 발명에서 유용한 전형적인 추가 성분들이다.
항미생물제는 조성물의 보존을 보조하여 이의 저장수명을 늘리기 위해 조성물에 전형적으로 존재한다. 본 발명에서 유용한 항미생물제로는 에탄올, 파라벤, 파라벤의 염, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린 등이 있다. 이들 항미생물제의 조합물이 또한 사용될 수 있다.
특정한 추가 성분들이 피부막을 통한 조성물의 침투를 향상시키는데 유용할 수 있다. 유용한 피부 침투 향상제로는 예를 들어 디메틸 설폭시드, 에탄올, 폴리 에틸렌 글리콜, 우레아, 디메틸 아세트아미드, 소듐 라우릴 설페이트, 스팬(Span), 트윈(Tween), 테르펜, 아존, 아세톤 및 올레산이 있다. 특히 예를 들어 수의학용으로 바람직한 피부 침투 향상제는 디메틸 설폭시드(DMSO)이다. 특히 인간 환자에게 투여하는데 사용되는 바람직한 피부 침투 향상제는 에탄올이다.
본 발명의 조성물은 그 자체로 피부 손상, 화상 및 연령 관련된 피부의 주름과 같은 질환에 대해 피부를 치료하거나 골관절염과 같은 질병에 치료적 효과를 나타낼 수 있지만, 피부에 대한 추가의 치료적 이점을 위해 추가의 피부 치유 및/또는 산화방지 제공 성분을 포함시키는 것이 요망될 수 있다. 이러한 피부 치유제로는 예를 들어 비타민 E, 비타민 E-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E-TPGS), 아스코르브산, 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페로, 알로에 베라 등이 있다. 본 발명의 조성물에서 특히 유용한 피부 치유제는 비타민 E이다. 또한, 특정한 유용한 산화방지제로는 푸마르산, 말산, 아스코르브산 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 메타비설파이트 등이 있다.
특정한 그 밖의 추가의 성분, 예를 들어 에멀젼화제 및 강화제가 사용되어 조성물에 예를 들어 안정성 및 요망되는 일관성을 제공할 수 있다. 본 발명에서 유용한 전형적인 에멀젼화제로는 콜레스테롤, 폴록사머, 레시틴, 카르보머, 폴리옥시에틸렌 에테르, 지방산 에스테르, 스테아레이트 등이 있다. 특정한 바람직한 에멀젼화제로는 폴록사머 및 레시틴이 있으며, 특히 바람직한 폴록사머는 플루로닉 F-127이다. 또한, 본 발명의 조성물에 유용한 전형적인 강화제로는 장쇄 지방 알 코올 및 장쇄 지방 알코올 에스테르가 있다.
상기 추가 성분들 중 어느 하나 이외에, 본 발명의 뮤추얼 프로드러그와 관련하여 상기 논의된 하나 이상의 항염증제가 유리 성분 (예를 들어, 글루코사민 또는 뮤추얼 프로드러그를 포함하는 조성물에 공유결합되지 않음)으로서 본 발명의 조성물 중 어느 하나에 포함될 수 있다. 또한, 이러한 항염증제가 글루코사민에 공유결합되지 않은 경우, 유리 작용제로서 존재하는 항염증제의 선택은 이에 따라 제한되지 않는다.
약제학적으로 효과적인 조성물을 제공하기 위해, 본 발명의 조성물의 제 1 성분 (예를 들어, 글루코사민, 이의 유도체 및/또는 유사체)는 전형적으로 약 1 중량% 이상, 바람직하게는 약 10 중량% 이상의 양으로 조성물에 존재한다. 또한, 글루코사민 성분은 전형적으로 약 75 중량% 이하, 바람직하게는 약 40 중량% 이하의 양으로 조성물에 존재한다.
본 발명의 뮤추얼 프로드러그를 합성하는 두 가지 일반적인 방법이 도 4 및 5에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 임의의 특정 합성 방법에 의해 제한되지 않으며, 다른 합성 방법이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 예시적 방법 (도 4 및 5)은 항염증제, 예를 들어 NSAID와 커플링된 글루코사민 또는 이의 유도체, 예를 들어 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸의 에스테르인 뮤추얼 프로드러그를 제공하고, 예시적 뮤추얼 프로드러그는 가수분해될 수 있거나 다른 방식으로 분해될 수 있다. 바람직하게는, 결합은 가수분해될 수 있거나 생체내에서 분해될 수 있다.
반응식 1 (도 4)은 예시적인 본 발명의 뮤추얼 프로드러그의 일반적인 합성과정을 설명하며, 여기서 글루코사민은 스페이서 (예를 들어, 링커 또는 결합기)를 통해 항염증제와 결합되며, 예를 들어 이미드-에스테르 공유결합된 알킬 사슬이 내재적으로 생성된 말론산 에스테르 형태를 통해 NSAID에 공유결합된다. 결합 부분은 전형적으로 생체내에서 분해되어, 글루코사민 및 항염증제 뿐만 아니라 비활성 결합기를 방출한다.
대안적으로, 본 발명의 뮤추얼 프로드러그는 도 5의 예시적 반응식에 따라 글루코사민, 또는 이의 유도체 및 항염증제 사이에 직접 결합을 제공하도록 합성될수 있다. 도 5의 일반 반응식에 따라 합성된 뮤추얼 프로드러그를 포함하는 조성물은 비활성 성분의 방출없이 글루코사민 및 항염증제를 제공하도록 바람직하게는 생체내에서 분해되는 뮤추얼 프로드러그를 전달한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 포유동물에서 다양한 장애 또는 질환을 치료하는데 적합하고 (예를 들어, 인간 및/또는 수의학용 투여를 위해), 여기서 치료는 장애의 증상 (예를 들어, 관절의 동통 및/또는 부기)를 경감시키고, 장애의 원인을 완화(예를 들어, 악화 중인 연골 및/또는 결합 조직의 복구)시키고/거나 질환을 개선(예를 들어, 안면 주름의 출현을 감소시킴)시키는 것을 포함한다.
장애는 질병(예를 들어, 골관절염)의 결과이거나 물리적 손상 (예를 들어, 관절 및 근육 염좌(sprain))의 결과일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법 은 반드시 질병 및/또는 손상의 치료에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물은 예를 들어 조성물을 안면 주름 및/또는 피부 손상(예를 들어, 일광, 염, 및/또는 바람 노출에 의해 야기된 피부 손상)이 있는 다른 부위에 적용하여 피부의 진정 (치료적 효과) 및 피부에서 주름의 출현의 적어도 일시적인 감소 (미용적 효과)를 제공함으로써 손상되고 주름진 피부에 치료적 및 미용적 효과를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 장애 및 질환으로는 본 명세서에 논의된 바와 같이 비제한적으로 관절염, 골관절염, 골다공증, 근육 염좌, 근육 긴장, 관절 염좌, 관절 긴장, 건염(tendonitis), 윤활낭염(bursitis), 화상, 관절 동통, 염증 관절(inflamed joint), 피부 손상, 피부 압통, 피부 동통, 일광 손상된 피부, 바람 손상된 피부, 염 손상된 피부, 반흔 조직, 피부의 연령 관련 주름 및 이들의 조합이 있다.
본 발명에 따른 치료 방법은 제한없이 임의의 편리한 경로를 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 뮤추얼 프로드러그는 상기 보다 상세히 설명된 바와 같이 피부 또는 다른 외부막 또는 내부막으로의 국부적 적용을 통해 환자에게 국소적으로 및/또는 경피적으로 투여된다. 다른 제형에서, 뮤추얼 프로드러그 또는 이의 대사 생성물은 혈류로 전달되어, 전신적으로 순환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뮤추얼 프로드러그는 정제, 분말, 캡슐, 현탁액, 에멀젼, 겔 등의 형태와 같이 경구적으로 투여된다. 추가의 구체예에서, 장애의 치료는 상기 보다 상세히 설명된 바와 같이 피하, 근내 및 정맥내 주입을 통 해 이루어진다.
본 발명의 조성물이 제한없이 치료적 장애 및/또는 미용적 적용을 포함할 수 있는 다수의 장애 및/또는 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있는 것으로 이해되지만, 관심있는 장애 또는 질환과 관련하여 본 발명의 조성물의 전달을 위해 적합한 제형을 제공하도록 다수의 다양한 추가 성분이 포함될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
예를 들어, 글루코사민, 이의 유도체, 또는 이의 유사체를 포함하는 본 발명의 조성물 (예를 들어, 뮤추얼 프로드러그를 포함하지 않는 조성물)은 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 강화제, 예를 들어 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방 알코올 에스테르, 왁스, 예를 들어 스펌아세티(spermaceti), 비이온성 겔화/에멀젼화제, 예를 들어 폴록사머, 물, 및 USP 승인된 항미생물제와 같은 추가 성분들의 다양한 조합으로부터 제조될 수 있고, 여기서 추가 성분들은 조성물에 요망되는 특징을 제공하도록 선택된다. 또한, 이러한 예시적 제형들 중 몇몇은 글리코사미노글리칸 에스테르의 향상된 투과성을 제공하여, 이에 따라 개선된 생체이용률을 제공할 수 있다.
예시적 제형들으로는 비제한적으로 하기 제형들이 있으며, 여기서 NSAID가 제형들 중 어느 하나에 임의로 포함될 수 있다:
1. 이소프로필 팔미테이트, DMSO, 에탄올, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
2. 이소프로필 팔미테이트, 물, 에탄올, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글 리칸의 에스테르
3. 이소프로필 팔미테이트, 비타민 E, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
4. 이소프로필 미리스테이트, 폴록사머, 물, 에탄올, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
5. 이소프로필 미리스테이트, 물, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
6. 이소프로필 팔미테이트, 물, 레시틴, 폴록사머, USP 승인된 항미생물제, 글리코사미노글리칸의 에스테르
7. 비타민 E, 레시틴, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸의 에스테르
8. 이소프로필 미리스테이트, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
9. 이소프로필 팔미테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 레시틴, 함수(hydrous) 또는 무수(anhydrous) 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
10. 이소프로필 팔미테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
11. 이소프로필 팔미테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
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31. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 에탄올, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
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40. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 레시틴, 비타민 E, 글리코사미노글리칸의 에스테르
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42. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 레시틴, 글리 코사미노글리칸의 에스테르
43. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 비타민 E, 글리코사미노글리칸의 에스테르
44. 이소프로필 팔미테이트,.이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
45. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 비타민 E, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
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47. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 폴록사머, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
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49. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 비타민 E, 레시틴, 폴록사머, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
50. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
51. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 비타민 E, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
52. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 폴록사 머, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
53. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
54. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
55. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 글리코사미노글리칸의 에스테르
56. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 비타민 E, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
57. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
58. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
59. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 비타민 E, 글리코사미노글리칸의 에스테르
60. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
61. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
62. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미 생물제, 비타민 E, 글리코사미노글리칸의 에스테르
63. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 레시틴, 비타민 E, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
64. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
65. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 에탄올, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
66. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 레시틴, 비타민 E, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
67. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, 에탄올, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
68. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
69. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 에탄올, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
70. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
71. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
72. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물 제, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
73. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
74. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
75. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 글리코사미노글리칸의 에스테르
76. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 글리코사미노글리칸의 에스테르
77. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
78. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
79. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
80. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
81. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
82. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
83. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 레시틴, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
84. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 비타민 E, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
85. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, USP 승인된 항미생물제, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
86. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 물, USP 승인된 항미생물제, 폴록사머, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
87. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 비타민 E, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
88. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
89. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 비타민 E, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
90. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 비타민 E, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
91. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 비타민 E, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
92. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, DMSO, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
93. 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 에탄올, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
94. 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
95. 이소프로필 미리스테이트, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
96. 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 에탄올, DMSO, 비타민 E, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
97. 이소프로필 미리스테이트, 올레산, DMSO, 비타민 E, 레시틴, 함수 또는 무수 라놀린, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
98. 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 에탄올, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
99. 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 함수 또는 무수 라놀린, 글리코사미노글리칸의 에스테르
100. 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 에탄올, 비타민 E, 폴록사머, 글리코사미노글리칸의 에스테르
101. 지방 에스테르, 글리코사미노글리칸의 에스테르
102. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 세틸 알코올, 폴록사머, 물, 항미생물제
103. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 세틸 알코올, 항미생물제
104. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 스테아릴 알코올, 폴록사머, 물, 항미생물제
105. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 스테아릴 알코올, 항미생물제
106. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 세토스테아릴 알코올, 폴록사머, 물, 항미생물제
107. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 세토스테아릴 알코올, 항미생물제
108. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 스펌아세티 (또는 스펌아세티 대체물), 폴록사머, 물, 항미생물제
109. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 스펌아세티 (또는 스펌아세티 대체물), 항미생물제
110. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 세틸 에스테르, 폴록사머, 물, 항미생물제
111. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 세틸 에스테르, 항미생물제
112. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 에멀젼화 왁스, 폴록사머, 물, 항미생물제
113. 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리코사미노글리칸 또는 글리코사미노글리칸 에스테르, 에멀젼화 왁스, 항미생물제
본 발명의 상기 제형들 중 몇몇은 자연적으로 특정 목적을 위해 보다 더 적합하다. 예를 들어, 무릎과 같은 관절에서 조성물의 경피 흡수를 향상시키는 하나의 제형은 태양 및 날씨에 대한 노출에 의해 야기된 눈 주위의 일광 손상된 피부 및/또는 눈 주위의 주름을 치유/회복시키도록 의도되는 제형과 상이할 것으로 여겨진다. 후자의 사용은 피부 치유를 촉진시키기 위해 비타민 E를 포함시키는 것으로부터 이점이 있다. 그러나, 비타민 E는 피부를 침투하여 관절내로 유입되도록 의도되는 제형에 임의의 추가적 이점을 제공할 수 없지만, 비타민 E는 피부 침투 작용을 간섭하지 않는다.
따라서, 예를 들어 미용학적 제형은 제형 항목 1 내지 101에 의해 예시되지만, 관절염 및/또는 염증 관절을 치료하는데 사용하기에 적합한 제형은 예를 들어 제형 항목 102 내지 113에 의해 예시된다. 조성물의 의도된 용도와 무관하게 본 발명의 조성물 및 방법은 상기 기재된 제형 1 내지 113 중의 성분들의 선택에 의해 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 뮤추얼 프로드러그 및 상기 기재된 바와 같은 글루코사민의 유도체 및 에스테르를 포함하는 글루코사민의 국소적 및/또는 경피적 적용에 관한 하기 실시예에 의해 예시된다. 하기 제시되는 특정 예, 재료, 양 및 절차는 본 명세서에 기재된 본 발명의 범위 및 사상에 따라 광범위하게 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 하기 실시예는 이해의 명확성을 위해 제공되는 것이고, 본 발명은 제시되고 설명된 정확한 사항에 제한되지 않으며, 다수의 변형이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1 - NSAID-글루코사미드 뮤추얼 프로드러그 개발 및 합성
NSAID 및 글루코사민을 단일 뮤추얼 프로드러그로 결합시키는 것은 이들 약물이 경구 또는 경피 투여에 의해 골관절염과 같은 장애를 표적화할 수 있는 형태로 동시에 전달할 수 있게 한다. 경피적 전달이 유리한데, 이는 이것이 NSAID의 경구적 전달과 관련된 부작용, 예를 들어 NSAID를 환자에 경구 투여하는 경우에 종종 겪게되는 유해한 약물 반응 및/또는 유해한 위장 효과 (Shi et al., Acta Pharmacol. Sin., 25(3), 357-365 (2004); Benini et al., Pediatr. Nephrol., 19(2):232-234 (2004); Wiholm, Curr. Med. Res. Opin., 17(3):210-216 (2001); Kromann-Andersen et al., Dan. Med. Bull., 35(2):187-192 (1988); Pietzsch et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 40(3):111-115 (2002); Karch et al., JAMA, 22, 234(12):1236-1241 (1975)) 및 또한 글루코사민의 투여시 종종 관찰되는 대사/배출 사건 (Setnikar et al., Arzneimittel-Forschung, 36(4):729-735 (1986); Aghazadeh-Habashi et al., Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sci., 5(2):181-184 (2000); Setnikar et al, Arzneimittel-Forschung, 43(10):1109-13 (1993); and Setnikar et al., Arzneimittel-Forschung, 51(9):699-725 (2001))을 회피하기 때문이다.
실험
본 실험의 목적은 직접 결합된 NSAID-글루코사미드 뮤추얼 프로드러그 모델 및 사슬 결합된 NSAID-글루코사미드 뮤추얼 프로드러그 모델을 합성하는데 있었다.
재료 및 방법
사용된 모든 시약 및 용매는 피셔 사이언티픽. 티엘씨 (Fisher Scientific. TLC)로부터 구입하였고, 제조 TLC 크로마토그래프는 아날테크 코. 유니플레이츠(Analtech Co. UNIPLATES)로 수행하였다. 융점을 피셔-존스(Fisher-Johns) 장치로 측정하고, 보정하지 않았다. 핵자기공명 스펙트럼을 내부 스탠드(stand)로서 테트라메티실란을 사용하여 1H NMR 및 13C NMR에 대해 배리안 이노바(Varian INOVA) 500 MHz 스펙트로미터로 기록하였다. 화학적 이동 (δ)을 백만분율(ppm)로 보고하고, 신호를 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), 또는 br(광역 단일선)으로서 보고하였다. 벡크만(Beckman) DU-650 및 써모 일렉트론 코프. 아쿠아메이트(Thermo Electron Corp. AQUAMATE)를 사용하여 UV 스펙트럼을 기록하였다. 유니버시티 오브 조지아(Univeristy of Georgia)의 케미칼 앤드 바이오로지칼 사이언시스 매스 스펙트로스코피 퍼실리티(Chemical and Biological Sciences Mass Spectrometry Facility)의 직원이 ESI (전기분무 이온화) 질량 스펙트럼을 완결하 였다. 컬럼 크로마토그래피를 440 메쉬(mesh)를 초과하는 실리카겔을 사용하여 수행하였다. 시차 주사 열량분석 (DSC)을 PYRIS 써멀 어낼리시스 시스템(Thermal Analysis System) (Rev. E/March 2002) 소프트웨어를 이용하는 TAC 7/DX를 갖춘 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) DSC 7로 수행하였다.
합성
뮤추얼 프로드러그 모델의 합성을 성공적으로 완료하여 화합물 생성물 6 (반응식 I, 도 6) 및 9 (반응식 II, 도 7)을 생성시켰다. 탄수화물의 β-형태를 보존하고, 히드록시(OH) 기를 보호하여 아민(NH2)이 선택적 첨가를 거쳐 1차 중간체 4 (반응식 I, 도 6) 및 7 (반응식 II, 도 7)을 생성시키는 방법을 조사하였다. 화합물 1 내지 3 (반응식 I, 도 6)을 화합물 6에 대한 출발 물질로서 문헌 [Bergman et al., Chem. Ber., 1932, 975; Silva et al., J. Org. Chem., 64:5926-5929 (1999) (Supplemental Material); and Charviere et al., J. Med. Chem., 46:427-220 (2003)]으로부터 적합시킨 절차로부터 합성하였다.
반응식 I (도 6)
1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-2-{[{[2-(4-이소부틸페닐)프로파노일]옥시}(페닐)아세틸]아미노}-β-D-글루코피라노오스 (화합물 6)의 제조
2-데옥시-2-아미노-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실 (4) 화합물 3 (100g, 0.26mol)을 트리에틸아민으로 적정하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (2 x 150 밀리리터(ml))로 세척하였다. 여액을 진공하 에서 24시간 동안 건조시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 (2 x 100), Mg2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 회전 증발을 통해 제거하고, 생성물을 진공하에서 24시간 동안 건조시켜서 백색 고형물로 수득되는 화합물 4 (87.9 그램(g), 97% 수율)를 제공하였다.
Figure 112006081045637-PCT00004
2-데옥시-2-(2-클로로-2-페닐)아세틸아미노-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실 (5)
알파-클로로페닐아세틸 클로라이드 (20g, 0.105mol)를 -10°내지 실온에서 24시간 동안 50ml CH2Cl2 중의 화합물 4 (29.88g, 0.105mol), 트리에틸아민 (12.4ml, 0.90ml)의 교반 중인 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 HCl (1.5N, 2 x 7ml), H2O (1 x 100ml) 및 염수 (1 x 100ml)로 세척하였다. 유기상을 Mg2SO4로 건조시키고, 용매를 감압 회전 증발을 통해 제거하였다. 생성된 시럽을 빙냉 아세토니트릴을 사용하여 결정화시키고, 진공하에서 24시간 동안 건조시켜서 백색 고형물로서 수득되는 화합물 5 (27.4g, 93.5%)를 생성시켰다.
Figure 112006081045637-PCT00005
1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-2-{[{[2-(4-이소부틸페닐)프로파노일]옥시}(페닐)아세틸]아미노}-β-D-글루코피라노오스 (6)
무수 10ml CH2Cl2 중의 화합물 5 (653 밀리그램(mg), 1.45mmol) 및 α-메틸-4-[이소부틸]페닐아세트산-Na 염을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 염수 (2 x 10ml)로 세척하고, 회전 증발을 통해 제거하여 화합물 6 (763mg, 93.5%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112006081045637-PCT00006
반응식 II (도 7)
2-데옥시-2-[2-(3-벤조일페닐)프로판산]아미노-β-D-글루코피라노실 (화합물 9)의 제조
2-데옥시-2-아미노-1,3,4,6-테트라-O-트리에틸실릴-β-D-글루코피라노실 (7)
글루코사민 HCl (7.32g, 33.95mmol) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘 (DMAP, cat.)을 실온에서 3시간 동안 100ml 무수 피리딘 중에서 교반시켰다. 클로로트리에틸실란 (20.47g, 136.27 밀리몰(mmol))을 적가하며 용액을 빙욕상에서 -5℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 40 내지 45℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 피리딘을 제거하고, 생성된 오일을 250ml의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 250ml의 1:1비의 에틸 아세테이트와 염수로 세척하였다. 최종 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 무색 오일을 수득하고, 이를 진공하에서 밤새 건조시켜서 화합물 7 (21.82g; 97%)을 백색 포움(foam)으로서 수득하였다.
Figure 112006081045637-PCT00007
2-데옥시-2-[2-(3-벤조일페닐)프로판산]아미노-β-D-글루코피라노실 (9)
화합물 7 (28g, 43.5mmol) 및 DMAP (cat.)을 빙욕상에서 10ml 아세토니트릴 중에서 교반시켰다. 별도의 용기에서, 10ml 아세토니트릴 중의 (2S)-2-(3-벤조일페닐)프로판산 (11g, 43.55mmol)을 이러한 용액이 투명하게 될 때까지 빙욕상에서 BuNMe2 (8.75ml, 120mmol), Me2NSO2Cl (9.67ml, 90mmol)과 함께 교반시켰다. 두 용액을 혼합하고, 0℃ 내지 실온에서 12시간에 걸쳐 교반시켰다 아세토니트릴을 회전 증발을 통해 제거하였다. 생성된 시럽을 2 x 150 물/에틸 아세테이트 (1:1)로 세척하고, 유기층을 2 x 100ml 염수로 세척하였다. 유기층을 회전 증발을 통해 제 거하고, 생성된 시럽을 진공하에서 12시간 동안 건조시켜서 2-데옥시-2-(2-(3-벤조일페닐)프로판산)아미노-1,3,4,6-테트라-O-트리에틸실릴-β-D-글루코피라노실 (화합물 8) (43g) (정량분석: C46H81NO7Si4에 대한 ES1: FW 872 실측치 m/z 857 [M+H+] w/CH3의 손실)을 황색 시럽으로서 수득하였다. 화합물 8을 t-부틸 암모늄 플루오라이드/MeOH로 직접 탈보호시켜서 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 뜨거운 에탄올로부터 재결정화시켜서 화합물 9 (17.3g, 85%)를 불투명한 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006081045637-PCT00008
결과
화합물 6 및 9는 NSAID 및 글루코사민 (또는 이의 에스테르 또는 유도체) 둘 모두의 전달을 통해 골관절염과 같은 장애를 치료하기 위한 뮤추얼 프로드러그인 것으로 제안된다.
화합물 6은 링커를 통해 글루코사민의 아미드에 공유결합된 이부프로펜이고, 화합물 9는 글루코사민에 직접 결합된 케토프로펜 분자이며, 이들 각각은 모델 MP이다. 생리학적, 효소적 및 가수분해 반응은 각각의 뮤추얼 프로드러그의 에스테르 및 이미도-에스테르 결합에 각각 영향을 미쳐서 이들을 경구 또는 경피 투여에 의해 골관절염과 같은 장애의 관련 동통 및 아마도 근본적 원인을 표적화하는데 사용하기에 이상적인 뮤추얼 프로드러그가 되게 하는 것으로 예측된다.
글루코사민은 현재 미국에서 약제로서 인정되지 않고 있지만, 경구 투여된 글루코사민이 글리코사미노글리칸 합성 및 윤활액을 구성하고 관절 조직 (즉, 연골)을 지지하는 프로테오글리칸의 생성을 촉진함으로써 예를 들어 골관절염의 근본적 원인을 치료한다는 것이 실험에 의해 밝혀졌다 (McClain et al., Diabetes, 45:1003-1009 (1996); Singh et al., Diabetes, 50:2355-2362 (2001)). 글루코오스 및 글루코사민은 글루코키나아제의 기질이다 (Singh et al., Diabetes, 50:2355-2362 (2001)). 인산화된 글루코사민인 글루코사민-6-포스페이트는 글루코키나아제를 억제하고, 글루코오스 및 후속하여 글루코사민 대사 둘 모두를 변화시킨다 (Van Schaftigen et al., Biochem. J., 308:23-29 (1995); Virkamaki et al., Diabetes, 48:1101-1107 (1999)). 미와(Miwa) 등은 글루코키나아제가 NAG에 대해 낮은 친화력을 지님을 보고하였다. 따라서, NAG 키나아제는 NAG의 인산화를 매개하여 글루코키나아제 활성에 영향을 미치지 않는 NAG-6-포스페이트를 생성시킨다 (Miwa et al., Enzyme Protein, 48:135-142 (1994)). NAG-6-포스페이트가 글루코키나아제 활성에 영향을 미치지 않아서 글루코오스 및 글루코사민이 대사를 통해 자유로이 처리될 수 있는 것으로 결론내려 진다. 이러한 견지로부터의 글리코사미노글리칸의 생합성은 모글리코사민(parent glycosamine)에 의해서라기 보다는 NAG 또는 다른 몇몇의 속도 제한 글루코사민 유사체를 사용함으로써 보다 잘 촉진된다 (Gouze et al., FEBS Lett., 510:166-170 (2002)). 아나스타시아즈 (Anastassiades) 등은 글루코사민 및 이의 유사체, 예를 들어 NAG 뿐만 아니라 가변 N-결합-사슬을 지닌 글루코사민이 시험관내에서의 매트릭스 매트릭스 유전자 발현을 통해 인간 연골세포 배양 성장의 정도를 나타냄을 보고하였다 (Poustie et al., Pharmacol. Exp. Ther., 311(2):610-616 (2004)). 재검토에 따른 약제학 견지로부터 그리고 아나스타시아즈 특허 및 특허 출원 (미국 특허 출원 제 20040152665 (2003) 및 20020045597 (2001); 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2002017890 A2)을 고려해 볼 때, 본 발명자들의 추정 가설은 글리코사민의 아미드를 보호함으로써 활성에 영향을 미치는 글루코사민 분자의 반감기가 증가된다는 것이다. 화학적 물질의 용해 특성 및/또는 생물약제학적 특성을 변화시키는 방법으로서 중합체를 에스테르 결합을 통해 분자에 커플링시켜서 이의 반감기를 증가시키는 것과 같은 사슬 결합 효과는 다수의 문헌 실험에서 밝혀졌다 (D'Souza et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(8):1962-1979 (2004)).
특정 장애의 치료제로서의 글루코사민의 유용성에 장애가 되는 것은 이의 생체이용률이며, 이는 전형적으로 약 12 내지 13%인 것으로 용인되지만, 일부 실험은 골관절염의 가벼운 정도 내지 중간 정도의 환자에서는 다소 유력한 효능을 나타내는 것으로 여겨진다 (Setnikar et al., Arzneimittel-Forschung, 36(4):729-35 (1986); Biopharmaceutics & Drug Disposition, 25(3):109-116 (2004); Du et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition, 25(3):109-116 (2004)). 임의의 특정 이론에 국한시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 두 가지 합성된 뮤추얼 프로드러그는 생체내 가수분해를 거쳐서 모화합물을 제공하는 것으로 믿어진다. 그 후, 각각의 모화합물은 이의 치료학적으로 인식되는 효과를 제공할 수 있다. 신규한 뮤추얼 프로드러그 용해 프로파일이 이들의 가수분해 또는 효소적 분해 속도 상수 보다 빠른 지의 여부를 측정하는 실험은 완결되지 않았다. 예상되기는 하지만, 속도는 달라지는 것으로 예측되는데, 이는 결합이 공유결합의 화학적 성질, 화합물의 구조 및 생체내/시험관내의 주위 조건에 좌우되기 때문이다.
3성분 물질인 화합물 6은 2성분 물질인 화합물 9 보다 용이하게 가수분해될 수 있다. 화합물 6의 이부프로펜 분자는 결합기로 인해 가수분해될 잠재성을 지닌다. 그 후, 결합기의 벤질 부분은 아마도 글루코사민 분자를 방출시키는 분자내 반응 및/또는 효소적 반응을 거칠 수 있다. 2성분 화합물인 화합물 9는 모화합물인 케토프로펜 및 글루코사민으로 가수분해될 것으로 예상된다.
그러나, 이러한 예측은 화합물 6 및 9 (각각 도 6 및 7)의 "인 실리코(in silico)" 계산된 pKa 값을 기초로 하여 이루어졌다. 화합물 6의 인 실리코 pKa 및 log P의 계산치는 ACD/I-Lab 온라인 서비스 (인터넷상에서 acdlabs.com에서 이용가능함)를 이용하여 ACD/pKa v8.02의 결과로써 수득되었고, 다음과 같다:
Figure 112006081045637-PCT00009
이온 형태: HL
pKa1 (HL/H+L; 9) = 10.79 ± 0.70
pKa2 (H2L/H+HL; 9) = -3.67 ± 0.70
계산된 log P: 6.45 ± 0.82
또한, 화합물 9의 인 실리코 pKa 및 log P 계산치가 ACD/I-Lab 온라인 서비스를 이용하여 ACD/pKa v8.02의 결과로써 수득되었고, 다음과 같다:
Figure 112006081045637-PCT00010
이온 형태: H5L
pKa1 (HL/H+L; 9) = 15.53 ± 0.70
pKa2 (H2L/H+HL; 11) = 14.69 ± 0.70
pKa3 (H3L/H+L; 11) = 14.33 ± 0.70
pKa4 (H4L/H+HL; 10) = 13.53 ± 0.70
pKa5 (H5L/H+L; 8) = 12.03 ± 0.70
pKa6 (H6L/H+HL; 9) = -2.40 ± 0.70
계산된 log P: 3.81 ± 0.48
예상 계산치는 생물약제학적 특성의 평가를 제공할 수 있다. 보고된 pKa 계산치는 공지된 pKa 또는 다양한 화학 기로부터 유래된 알고리듬으로부터 유래된다. 여기서, 본 발명자들은 주로 아미드 및/또는 에스테르 결합의 pKa에 초점을 맞추었다. 화합물 6에서 아미드의 음의 pKa는 큰 Ka 값을 암시하며, 이는 평형 상수가 가수분해 유형 분해를 통한 이미도-에스테르 결합의 해리에 대해 우측에 존재하여 더욱 효소 분해되게 하며, 이는 또한 화합물 6의 이미도-에스테르를 지닌 경우일 수 있음을 나타낸다. 다른 한편, 아미드는 또한 높은 pka 값을 지니며, 이의 이온화에 따라 이미드-에스테르 결합은 가수분해될 수 있다. 또한, 2.5 내지 3.0 근처의 pKa 값은 전형적으로 음 하전된 산소의 양성자첨가로 인한 것으로 예상된다. 본 발명자들의 예측은 이것이 이미도 에스테르의 카르보닐 산소상에서 가능함을 보여준다. 추가의 실험은 이러한 뮤추얼 프로드러그가 기질 특이성, 친수성 및/또는 모약물의 방출 속도에 영향을 미치는 다른 작용을 지니는 지의 여부에 대한 실제 경로를 결정할 것이다. 이들의 물리화학적 특성을 기초로 한 개발 및 이들의 방출 메커니즘의 이해는 추가의 뮤추얼 프로드러그 개발을 위한 주요 결정 인자이다.
화합물 6 및 9 (각각 도 6 및 7)의 '인 실리코(in silico)' log P 예측치는 각각 6.45 ± 0.82 및 3.81 ± 0.48 이다. 현재, 5의 리핀스키의 룰(Lipinski's Rule) (Du et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition, 25(3):109-116 (2004))을 사용하는 경우, 화합물 6 및 9는 각각 4 및 2의 수의 등급을 지닌다. 반면, 이러한 수는 "약물 유사(drug likeness)"를 결정하기 위해 예를 들어 "룰 오브 파이브(rule of five)"를 사용하여 데이터 마이닝(mining)으로부터 평가된 화합물들의 집합을 기초로 하는 용해도 순위이다. "룰 오브 5(rule of 5)"는 불량한 흡수 또는 투과가 다음과 같은 경우 더욱 그러함을 나타낸다:
A) 5개가 넘는 H-결합 도너 (OH 및 NH의 합으로서 표현됨)가 존재하는 경우;
B) MWT가 500을 초과하는 경우;
C) LogP가 5를 초과하는 경우 (또는 MLogP가 4.15를 초과하는 경우);
D) 10개가 넘는 H-결합 억셉터 (N 및 O의 합으로서 표현됨)가 존재하는 경우.
불량한 흡수 또는 투과성이 가능한데, 이는 어느 화합물도 2가지 이상의 기준을 충족시키지 못하기 때문이다. 그렇지만, "룰 오브 5"에 기초해 볼 때 이들의 수성 용해도 및 장 투과성에 대해 화합물 6 보다 화합물 9에 대해 보다 높은 약물 유사가 나타난다. 이에 비추어 볼 때, 상기 화합물과 같은 화합물인 탄수화물 부분을 함유하는 뮤추얼 프로드러그는 생물학적 수송체에 대한 기질인 부류에 해당하며, 이러한 부류는 상기 룰에 대한 예외이다.
이러한 실험은 제안된 두 가지 뮤추얼 프로드러그 후보체를 합성하고, 이들의 물리화학적 특성을 평가하기 위한 약제학 실험으로서 먼저 개시되었다. 용해 특성이 논의되지 않았지만, 본 발명자들은 시차 주사 열량분석 (DSC) 데이터가 흥미로운 것임을 발견하였다. 이러한 뮤추얼 프로드러그의 용해 특성을 평가하기 위해서는, 일관된 결정 형태가 확정되어야 하지만, 본 발명자들은 이러한 형태를 수득할 수 없었다. 본 발명자들은 일반적으로 관찰되는 유리 상태 역학과 같은 탄수화물 상 전이를 경험하였고, 이는 툴-나라야나스와니-모이니한(Tool-Narayanaswany-Moynihan) 모델의 경향을 따른다 (Areozzi et al., Journal of Physics: Condensed Matter, 15(11):S1215-S1226 (2003)). 이러한 모델은 탄수화 물 및 다른 화학 물질, 예를 들어 수크로오스, 트레할로로스 및 (폴리)비닐피롤리돈의 경우에 관찰되는 유리 상태 전이를 설명하기 위한 시도이다 이러한 적용은 물리화학적 안정성 및 유리 전이의 폭 및 구조적 이완에 대한 취성/활성화 에너지 사이의 정량적 관계를 조사하기 위해 제약 업계에서 광범위하게 사용된다 (Pikal et al., J. of Pharm. Sci., 93(4):981-994 (2004)).
도 8에서, 분말인 화합물 6의 DSC 써모그래프는 열안정성인 것으로 여겨지는 다형체를 나타내는 3개의 전이를 나타내며, 상 전이는 각각 226.93℃, 233.09℃ 및 237.52℃에서 일어난다. 모든 써모그래프는 다양한 속도에서의 가열에 따라 일정하였다. 모든 DSC 팬(pan)을 열어본 후, 본 발명자들은 화합물이 승화되고 분해되었다는 것을 발견하였다.
화합물 9의 DSC 써모그래프 (도 10 및 11)는 수득하기가 어려웠다. 화합물 9의 보정되지 않은 융점은 164℃인 것으로 측정되었다. 화합물 6 및 9의 대표적인 DSC 써모그래프는 발열 활성 (도 9 및 11) 및 승화를 나타내는 다수의 상 전이점을 보여주며, 이는 시각 검사시 입증되었다. 보정되지 않은 융점은 실제로 DSC 써모그래프에서 분해점이다. 시각적으로, 화합물 6은 시럽으로서 수득되었고, 이는 높은 진공 압력 및/또는 용매 재결정화하에서 타원형 표면을 지닌 불투명한 결정으로서 재결정화되었다. 화합물 6의 보다 투명한 사진을 수득하기 위해, 본 발명자들은 x선 결정학을 시도하였지만, 결정 구조(들)의 불투명성 및 복잡성으로 인해 실패하였다. 독특한 다형체 및 유리 전이 상태는 관찰되지 않았다. 피칼(Pikal) 등의 가설 "... 물리적 및 화학적 분해 작용이 원자 및 분자 운동성을 필요로 하기 때문에 (구조적 이완이 유사한 운동성을 필요로 하는 것과 같이), 불안정성 작용은 구조적 관계에 상호관련되거나 "커플링"되어 있다" (J. Pharm. Sci., 93(4):981-994 (2004))은 무정형 화학 물질로서의 화합물 6에 대해 타당한 것으로 여겨진다.
두 가지 뮤추얼 프로드러그 모델은 NSAID 및 글루코사민의 경우에 관찰되는 불완전한 흡수, 너무 빠른 흡수 및 배출과 같은 약제학적 및 약리학적 문제를 극복하기 위해 프로드러그와 동일한 과정 및/또는 방법을 따르도록 합성되었다. 최종 목적은 NSAID 및 글루코사민이 부위에 도달하여 이의 약리학적 효과를 제공하며 유해한 약물 사건 및/또는 효과를 최소화시키는데 있었다. 시험관내 및/또는 생체내 실험은 이러한 신규 합성된 뮤추얼 프로드러그 뿐만 아니라 이의 유도체 및/또는 유사체의 예상된 목적을 확인해줄 것으로 예상된다.
본 발명자들은 또한 항염증 효과 뿐만 아니라 연골 성장을 일으키기 위해 글루코사민 및 NSAID에 대한 전달 시스템으로서 다른 글루코사민-NSAID 유사체의 예비 퍼포뮬레이션(performulation) 실험을 개발하고 수행하였다. NSAID는 예를 들어 이부프로펜 또는 케토프로펜일 수 있다.
실시예 2 - 글루코사민-NSAID 뮤추얼 프로드러그의 용해도 및 수송
이부프로펜-글루코사민과 같은 NSAID-글리코사민글리칸 뮤추얼 프로드러그의 경피 전달은 NSAID 및 글루코사민과 같은 글리코사민글리칸과 동시에 전달될 수 있다. 쉐드 스네이크 스킨을 통과하는 글루코사민 및 글루코사민 뮤추얼 프로드러그의 수송을 나타내는 실험에서, 글루코사민 HCl은 쉐드 스네이크 스킨을 통과하여 수송되지 않고, N-아세틸-글루코사민 (NAG)은 고도로 수송되지만, NAG는 옥탄올/물 중에서 약 0.017의 불량한 것으로 간주되는 분배 계수를 지닌다.
화합물 6은 6.45의 분배 계수 (계산된 인 실리코 log P)를 지니고, 화합물 9는 3.81의 분배 계수 (계산된 인 실리코 log P)를 지니며, 이는 보다 높은 지질 용해도 및 수송이 일어날 보다 높은 가능성의 기대를 나타낸다. 이부프로펜 및 케토프로펜 둘 모두가 쉐드 스네이크 스킨을 통과하여 수송되는 것으로 밝혀졌고 (US Pat. No. 6,368,618 B1; Phar acta Helv 1996, Aug, 7(3):205-212; boll Chim. Farm. 2000 Mar-Apr, 139(2):67-72); 케토프로펜 및 이부프로펜 둘 모두는 지용성 NSAID이다. NSAID-글리코사민글리칸 뮤추얼 프로드러그가 또한 인간 표피의 모델로서의 쉐드 스네이크 스킨을 통과하여 수송될 것으로 예상되고; 또한 NSAID 에스테르 프로드러그가 유사한 수송 특성을 나타낼 것으로 예상되며, 이는 뮤추얼 프로드러그의 수송이 일어날 보다 큰 가능성을 나타낸다.
실시예 3. 피부를 통한 글루코사민 및 글루코사민 염의 수송
글루코사민, 이의 유도체 및 유사체, 예를 들어 N-아세틸-D-글루코사민의 경구 투여는 간의 초회-통과(first-pass) 대사에 의해 영향을 받는다 (Setnikar et al., Arzneimittel-Forschung, 36(4):729-35 (1986); Du et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition, 25(3):109-116 (2004)). 그러나, 보다 최근의 보고서는 이들 작용제가 간에 의해서만 이라기 보다는 장에서 대부분 대사될 수 있음을 나타낸다 (Aghazadeh-Habashi et al., Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 5(2):181-184 (2002)). 관절 연골에서 이들 작용제의 분포에 대해 소수의 약역학 문헌 보고서가 존재하고 (Setnikar et al., Arzneimittel-Forschung, 43(10):1109- 1113 (1993) and Arzneimittel-Forschung, 51(9):699-725 (2001)), 이들 보고서는 개 및 인간에서 글루코사민의 약역학적 특성에 대해 보고하였다. 최초 글루코사민 경구 투여량의 약 87%가 흡수 및 배출되고, 13% 미만이 체내에 광범위하게 분포되고, 1% 미만이 골관절염성 관절에 도달하는 것으로 평가된다. 콘드로이틴은 추가의 대사 전에 장내에서 이의 기본 이당류 성분으로 분해되는 것으로 알려져 있다 (Lamari et al., Biomed. Chromatogr.,16:95-102 (2002)). 글루코사민의 단지 적은 분획이 관절 연골 표적 부위에 도달하지만, 높은 효능을 나타내는 것으로 보고되어 있고, 글루코사민 및 콘드로이틴 요법은 함께 시간이 지남에 따라 치료적 효능을 나타낸다 (McAlindon et al., JAMA, 283:1469-1475 (2000)).
최초 데이터는 특정한 본 발명의 국소 전달되는 글루코사민 조성물 (글루코사미노글리칸의 에스테르)의 수송을 현재 이용가능한 유형의 글루코사민 함유 크림과 비교하여 보여준다. 이러한 크림은 전기 전하가 가해지지 않는 경우 피부를 통과 및/또는 침투하지 못하는 1가 (비하전된) 화학 물질인 글루코사민 염 (HCl 또는 설페이트)를 전형적으로 포함한다.
분석된 조성물은 DMSO의 용액 중에 하기 기재된 글루코사민 HCl, N-아세틸 글루코사민 및 글루코사민-펜타아세틸을 포함하였다:
글루코사민 HCl
분자식 = C14H22ClNO9
화학식량 = 383.7785
조성 = C(43.81%) H(5.78%) Cl(9.24%) N(3.65%) O(37.52%)
몰 굴절률 = 이용 불가
몰 부피 = 이용 불가
파라코르(Parachor) = 이용 불가
굴절률 = 이용 불가
표면 장력 = 이용 불가
밀도 = 이용 불가
유전 상수 = 이용 불가
분극성 = 이용 불가
모노이소토픽(monoisotopic) 질량 = 383.098312 Da
공칭 질량 = 383 Da
평균 질량 = 383.783195 Da
N-아세틸 글루코사민
분자식 = C14H21NO9
화학식량 = 347.3179
조성 = C(48.41%) H(6.09%) N(4.03%) O(41.46%)
몰 굴절률 = 77.50 ± 0.4 센티미터(cm)3
몰 부피 = 266.2 ± 5.0 cm3
파라코르 = 703.1 ± 6.0 cm3
굴절률 = 1.493 ± 0.03
표면 장력 = 48.6 ± 5.0 다인(dyne)/cm
밀도 = 1.30 ± 0.1 그램/cm3
유전 상수 = 이용 불가
분극성 = 30.72 ± 0.5 x 10-24 cm3
모노이소토픽 질량 = 347.121634 Da
공칭 질량 = 347 Da
평균 질량 = 347.32248 Da
글루코사민 펜타아세틸
분자식 = C16H23NO10
화학식량 = 389.3546
조성 = C(49.36%) H(5.95%) N(3.60%) O(41.09%)
몰 굴절률 = 86.91 ± 0.4 cm3
몰 부피 = 299.4 ± 5.0 cm3
파라코르 = 787.0 ± 6.0 cm3
굴절률 = 1.492 ± 0.3
표면 장력 = 47.6 ± 5.0 다인/cm
밀도 = 1.30 ± 0.1 그램/cm3
유전 상수 = 이용 불가
분극성 = 34.45 ± 0.5 x 10-24 cm3
모노이소토픽 질량 = 389.132199 Da
공칭 질량 = 389 Da
평균 질량 = 389.359811 Da
시험관내 수송 (확산)은 쉐드 스네이크 스킨을 사용하는 프란츠(Franz) 세포 확산 실험에 의해 평가하였다. 쉐드 스네이크 스킨은 인간 각질층과 조성면에서의 유사성으로 인해 예비 투과성 실험을 위한 인간 피부에 대한 충분한 모델 막으로서 널리 인식되어 있다.
쉐드 스네이크 스킨을 실온에서 48시간 동안 0.1% 수성 소듐 아지드 용액 중에서 수화시켰다. 스킨을 0.1M pH7 포스페이트 완충액이 채워진 3개의 프란츠 수용체 세포에 위치시켰다. 수용체 용액을 37℃에서 유지시키고, 마그네틱 교반자로 교반시켰다. 도너 세포를 각각의 수용체 세포에 고정시키고, 스킨을 수용체와 도너 세포 사이에 위치시키고, 도너 세포를 1 밀리리터(ml) DMSO 용액 중의 각각 100 밀리그램(mg)의 글루코사민 HCl (예를 들어, 세포 1), N-아세틸 글루코사민 (예를 들어, 세포 2) 및 글루코사민 펜타아세틸 (예를 들어, 세포 3)로 채웠다. 확산에 노출된 피부 표면은 2.54 cm2 (1.8 cm 직경)이었고, 수용체 세포 부피는 6 cm3이었 다. 샘플을 취하기 전에 2시간 동안 시스템이 평형을 이루도록 하였다.
수용체 용액의 20 마이크로리터(㎕) 샘플을 5분, 10분, 20분, 40분, 80분, 160분 및 240분 간격으로 취하고, 새로운 완충액으로 교체하였다. 각각의 샘플의 10㎕ 분액을 펄스(pulsed) 전기화학적 검출을 수반하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
도 12에 도시된 바와 같이, 글루코사민 HCl 염 조성물의 스킨 막을 통한 확산 및/또는 수송은 관찰할 수 없었다. 글리코사미노글리칸의 에스테르의 조성물 (N-아세틸 글루코사민 및 글루코사민-펜타아세틸)은 5분에서 240까지 즉시적이고 일정한 확산 및/또는 수송을 나타내었다. 각각의 수용체 세포 부피를 분석하였고, 이는 50%가 넘는 에스테르가 수송되었음을 나타낸다 (예를 들어, 전달상 중의 100mg의 에스테르에서 50mg이 넘는 에스테르가 시간이 지남에 따라 전달되었음).
실시예 4 - N-아세틸-D-글루코사민의 경피 투과성
이러한 연구의 목적이 글루코사민, 이의 에스테르 및 유도체의 경피 투과성을 평가하고, 국부적 요법을 위한 경피 제형을 제공할 가능성을 평가하는데 있었으므로, NAG를 분석을 위해 선택하였는데, 이는 이것이 글루코사민의 활성 대사물 및 프로드러그이고, 이의 상업적 이용가능성으로 인해 비교적 비용이 저렴하고 안정성이 있기 때문이다. NAG는 이것이 경피 전달 및 경피 흡수를 위한 적당한 후보체가 되게 하는 다음과 같은 물리적 및 화학적 특성을 지닌다: a) 높은 효능, b) 적당한 지용성, c) 낮은 분자량, d) 혈액으로부터 관절 연골내로의 능동 수송을 수반하는 독특한 생화학적 경로. (Milewski, Biochimica et Biophysica Acta, 1597:173-192 (2002)). 또한, 외인성 글루코사민은 글루코오스에서 글루코사민으로의 전환, 및 궁극적으로는 글루타민 (프룩토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라아제)에 의한 N-아세틸-D-글루코사민으로의 전환의 속도 제한 단계를 회피함으로써 프로테오글리칸의 생성을 위한 글리코사미노글리칸 합성을 촉진시키는 것으로 이해된다 (McClain et al., Diabetes, 45:1003-1009 (1996)). 글루코오스 및 글루코사민은 글루코키니아제의 기질이다 (Singh et al., Diabetes, 50:2355-2362 (2001)). 인산화된 글루코사민 생성물인 글루코사민-6-포스페이트는 글루코키나아제를 억제하고, 글루코오스 및 후속 글루코사민 대사 둘 모두를 변화시킨다 (Van Schaftigen et al., Biochem. J., 308:23-29 (1995)). 미와(Miwa) 등은 글루코키나아제가 NAG에 대해 낮은 친화성을 지니는 것으로 보고하였다 (Enzyme Protein, 48:135-142 (1994)). 따라서, NAG 키나아제는 NAG의 인산화를 매개하여 글루코키나아제 활성에 영향을 미치지 않는 NAG-6-포스페이트를 생성시켜서 (Miwa et al., Enzyme Protein, 46:135-142 (1994)), 글루코오스 및 글루코사민이 자유로이 대사를 통해 진행할 수 있게 한다. 따라서, 이러한 견지로부터의 글리코사미노글리칸의 생합성은 글루코사민에 의해서라기 보다는 NAG 또는 몇몇 다른 속도 제한 글루코사민 유사체를 사용함으로써 특정 구체예에서 그리고 특정한 목적을 위해 보다 잘 촉진되는 것으로 믿어졌지만 (Shikhman et al., J. Immunol., 166:5155-5160 (2001)), 글루코사민의 사용은 배제되지 않는다.
투과성은 공지된 다양한 막 수송 향상 시약, 에탄올, 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트의 NAG 현탁액; 물과 포스페이트 완충액의 NAG 용액 및 NAG 포화된 디메틸술폭시드 (DMSO) 용액을 사용함으로써 평가되었다.
글루코사민 및 콘드로이틴염은 하전되고 매우 극성이고 수용성이고 불량한 경피 흡수를 위한 후보체이다. 현재, 염으로서 이러한 성분들을 함유하는 국소 생성물이 골관절염의 치료를 위한 영양약물로서 시판되며, 이는 치료용 NAG인 것으로 그 효과가 단기적으로 오해될 수 있는 성분들을 함유하고, 아세틸화된 글루코사민 대사물은 덜 극성이고, 중성인 것이 경피 전달 및 경피 흡수를 위한 보다 유망한 후보체인 것으로 여겨진다.
글루코사민은 헥소사민 경로를 통해 NAG로 대사되고, 글루코사민 또는 갈락토사민에 더하여 우론산이 이당류 단위로서 케라탄, 더마탄, 콘트로이틴, 힐루로네이트 및 헤파린과 같은 아미노당을 필요로 하는 모든 거대분자내로 혼입되어, 글리코사미노글리칸(GAG)를 생성시킨다. GAG는 연장된 입체형태를 지닌 고도로 음하전된 분자이고, 해부학적 관절을 위한 윤활액으로서의 높은 점도 및 낮은 압축성을 나타낸다. 체내의 대부분의 GAG는 코어 단백질에 결합되어, 피부, 조직 및 연골의 기초 성분인 프로테오글리칸 또는 뮤코폴리사카라이드를 형성한다 (Merrick et al., J. Bio. Chem. 5:235 (1960); Milewski, "Glucosamine-6-phophate synthase," Biochimica et Biophysica Act, 1597:173-192 (2002)).
재료 및 방법
화학물질
99.9+% 순도의 NAG를 MP 바이오메디칼(Biomedical) (Aurora, Ohio)로부터 구입하였다. 본 실험을 위해 구입된 모든 향상제 시약은 99.9+% 순도였다. 모든 다 른 시약은 해부학적 등급이었고, 추가의 정제없이 사용하였다.
분석
NAG 분석은 GP40 경사 펌프(gradient pump), ED40 전기화학적 검출기, AS3500 오토샘플러(autosampler) 및 PEAKNET 크로마토그래피 워크스테이션을 포함하는 디오넥스(Dionex) DX-500 HPLC 시스템 (Dionex, Sunnyvale, CA)상에서 펄스 전류 검출을 수반하는 고성능 음이온 교환 크로마토그래피 (HPAE-PAD)를 사용하여 수행하였다 ("Optimal Settings for Pulsed Amperometric Detection of Carbohydrates Using the Dionex ED40 Electrochemical Detector," Technical Note 21, Dionex Corp., Sunnyvale, CA, USA.; Clarke et al., Anal Chem, 71:2774-2781 (1999); Campo et al., J. Chrom. B, 765:151-160 (2001); LaCourse, W. R. Pulsed Electrochemical Detection in High-Performance Liquid Chromatography, John Wiley & Sons Inc. (1997)). HPAE-PAD는 CARBOPAC PA20 (3 x 150 mm), 펄스 전류 검출을 사용하는 단당류와 이당류의 신속한 고분해능 분리를 위한 분석용 음이온-교환 컬럼 (Dionex, Sunnyvale, CA), CARBOPAC PA20 분석용 가드(guard) 컬럼 (3 x 30 mm) (Dionex, Sunnyvale, CA), 및 카르보네이트 트랩 컬럼 (25 x 15 mm) (Dionex, Sunnyvale, CA)을 구비하고 있었다. 이동상 (A)를 탈기시키고, 탈이온수로 준비시켰다. 이동상 (B)은 탈이온수로 준비시키고 진공하에서 탈기된 용매 여과 장치 (Waters-Millipore, Milford, MA, USA)에서 0.45 마이크로미터(㎛) 필터로 여과시킨 0.02N NaOH를 포함하였다. 이동상 시스템을 분 당 0.5 밀리리터(ml/min)의 유속에서 16mM NaOH의 구배 농도로 실행시켰다. NAG의 표준 보정 곡선 (도 13) 을 선형 회귀 및 R2 = 0.9936의 값을 사용하여 수득하였다. 각각의 샘플 세트를 외부 표준을 사용하여 실행시켰다. 샘플 농도값은 PEAKNET 소프트웨어를 통해 수득하였다. 이들 값을 표준 곡선의 선형 회귀 방정식에 따라 관찰된 피크 면적 및 피크 높이의 계산에 의해 수득된 값과 비교하였다. 기기 민감도는 약 10-4 유닛이었다.
용해도 측정
과량의 NAG (pKa 6.73)를 10ml 탈이온수, 10ml n-헥산 및 10ml 포스페이트 완충액 (pH 6, 6.73 및 7.4; 1 M)을 함유하는 개별적 바이알에 넣고, 37℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 용액을 9000 회전/분(rev/min)에서 5분간 원심분리하고, 상층액을 셀룰로오스 아세테이트 막 필터 (0.45㎛ 포어 크기) (Dionex, Sunnyvale CA)을 사용하여 여과시켰다. 각각의 여액 중의 NAG 농도를 적절한 희석 후에 HPAE-PAD에 의해 측정하였다.
분배 계수의 측정
NAG에 대한 오일/물 분배계수를 헥산/포스페이트 완충액 (pH 5.5 6, 6.73, 및 7.4, 0.1M) 및 n-헥산/물을 사용하여 측정하였다 (Bernacki et al., J. Supramolecular Structure, 7:235-250 (1977)). 각각의 경우, 5ml의 n-헥산을 NAG를 함유하는 수용액과 혼합하고, 37℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 혼합물을 원심분리하고, 유기상 및 수성상을 분리하였다. 여액 중의 NAG 농도를 적절히 희석 후에 HPAE-PAD에 의해 측정하였다.
시험관내 막 투과
공지된 막 투과 향상제인 에탄올, 올레산, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트 중의 NAG 현탁액; 물 및 포스페이트 완충액 중의 NAG의 포화 용액; 뿐만 아니라 2%, 5%, 10%, 25% 및 50% 용액으로 에탄올을 함유하는 포화된 DMSO 용액 및 포스페이트 완충액 (pH 5.5)을 사용하여 쉐드 스네이크 스킨을 투과 실험을 위한 모델 막으로서 사용하였다.
스킨을 실온에서 48시간 동안 0.1% 소듐 아지드 수용액에서 수화시켰다. 프란츠-세포 확산 실험을 수행하였다. 개괄적으로, 수용체 세포를 7.4 pH 0.1M 포스페이트 완충액으로 채우고, 도너 세포를 용액 또는 현탁액으로 채웠다. 도너 상에 2%, 5%, 10%, 25% 및 50% 용액으로 에탄올을 함유하는 포스페이트 완충액 (pH 5.5)에 대해, 수용체 상은 포스페이트 완충액 (pH 5.5, 0.1M)로 구성되었다. 수용체 용액을 37℃에서 유지시키고, 마그네틱 교반자를 사용하여 교반시켰다.
스네이크 스킨을 수용체 및 도너 세포 사이에 위치시켰다. 확산에 노출된 표면은 2.54 cm2 (직경 1.8cm)였고, 수용체 세포 부피는 6 cm3였다. 도너 세포를 플라스틱 필름으로 덮었다. 시스템을 각각의 실험 전에 37℃에서 2시간 동안 평형을 이루도록 하였다. 도너 세포에 5ml의 NAG-향상제 현탁액 또는 용액을 첨가하였다. 샘플을 24시간에 걸쳐 간격을 두고 취하고, 수용체 용액의 200㎕ 샘플을 취하고, 새로운 완충액으로 교환하고, 실험을 3중으로 수행하였다. 스네이크 스킨을 투과하는 NAG의 양을 HPAE-PAD에 의해 측정하였다.
데이터 처리
NAG에 대한 정상 상태 플럭스 (Jss) (mg/cm2/h)를 수용체 배지에서 이의 증가하는 양으로부터 계산하였다 (Bach et al., Eur. J. Pharm. Biopharm, 46:1-13 (1998)). cm/h로 표현되는 NAG의 투과 계수 (kp)를 공지된 생리화학적 파라미터로부터 계산하였다 (Hadgraft et al., "Feasibility Assessment in Topical and Transdermal Delivery: Mathematical Models and In Vitro Studies," in Transdermal Drug Delivery. 2nd Ed. Marcel Dekker, Inc., pages 1-23 (2003)). 지연 시간 (tlag)을 단위 면적 당 누적 약물 방출량 (mg/cm2) 대 시간 플롯으로부터 그래프식으로 측정하였다. 시간의 제곱근 (t1/2) 대 단위 면적 당 누적 약물 방출량 (mg/cm2)을 수득하여 시험관내 NAG 방출 속도 (mg/cm2)를 모니터하였다 (Guidance for Industry: SUPAC-SS Semisolid Dosage Forms. Scale-up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Control; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for. Drug Evaluation and Research, May 1997).
결과
초기 투과성 조사는 인간 각질층과 조성면에서의 유사성으로 인해 예비 실험 을 위한 널리 인식된 충분한 모델인 쉐드 스네이크 스킨을 인간 피부에 대한 모델막으로서 사용하여 수행하였다 (Itoh et al., "Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin," Pharm. Res., 7:1042-1047 (1990)). 무시할 만한 NAG 수송이 막 투과성 향상제인 에탄올, 올레산, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트의 현탁액으로부터 관찰되었다. 물 및 포스페이트 완충 용액 (pH 5.5, 6.0, 6.73 및 7.4; 0.1M) 중의 NAG의 수용액으로부터는 투과가 관찰되지 않았다. 표 1에 도시된 NAG의 분배 계수의 선택에 대한 정량적 상호관계로서, 상기 언급된 막 투과 향상제 현탁액 또는 수용액으로부터의 NAG의 투과가 예상되었다.
표 1. N-아세틸-D-글루코사민 (NAG) (pKa 6.73)에 대한 실험적으로 측정된 분배 계수 및 투과도 계수 (kp)
n/헥산/pH 5.5 완충액 n-헥산/pH 6.0 완충액 n-헥산/pH 6.73 완충액 n-헥산/pH 7.4 완충액 옥탄올/물15 kp(cm/hr)
0.252 0.194 0.092 0.091 0.017 0.731
15 Bernacki et al., J. Supramolecular Structure, 7:235-250 (1997)
DMSO를 이의 물리적 특성 및 널리 입증된 향상 특성으로 인해 평가를 위해 벤치마크(benchmark) 투과 향상제로서 선택하였다 (Franz et al., "Dimethyl sulfoxide," in Percutaneous Enhancers. Ed. Smith, E. W., Maibach, H.I, CRC Press, Inc., pages 112-127 (1995)). 향상제는 경피 흡수에 의한 세포간 연접부를 통한 약물 투과의 동시적 증가를 나타내며 각질층내로의 약물의 분배를 증가시킴으로써 각질층의 세포간 지질을 붕괴시키는 것으로 보고되었다 (Barry, J. Control. Rel., 15:237-248 (1991); Williams et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 9:305-353 (1992); Sinha et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 26:1131-1140 (2000)). 단위 면적 당 누적 NAG 농도 (mg/cm2) 대 시간1/2 (hour1/2)을 함유하는 플롯으로부터, NAG의 시험관내 방출 속도는 73.48㎍/cm2이며 (도 13), 높은 수송 선형성을 지녀서 표 2에 나타난 바와 같이 지연 시간을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 취해진 가정은 표 3에 제시된 NAG의 높은 극성 및 이의 낮은 투과 계수가 단일 투과 향상제에 의해 또는 수용액에서 효율적으로 수송될 수 없게 하는 것에 기여한다는 것이다.
표 2. 도너 상 중의 포화된 디메틸 술폭시드 (DMSO) 용액 및 수용체 상 중의 pH 7.4 포스페이트 완충액에 의한 쉐드 스네이크 스킨을 통한 N-아세틸글루코사민 (NAG)의 투과에 대해 수득된 생리화학적 데이터
파라미터
Jss (mg/cm2/h) 73.48
tlag (h)
시험관내 방출 속도 (mg/cm2) 186.64
R2 0.9736
표 3. 도너 상 중의 2%, 5%, 10%, 25% 및 50% 용액으로 에탄올을 함유하는 포스페이트 완충액 (pH 5.5) 및 수용체 상 중의 pH 5.5 포스페이트 완충액에 의한 쉐드 스네이크 스킨을 통한 N-아세틸글루코사민 (NAG)의 투과에 대해 수득된 물리화학적 데이터.
파라미터 (% 에탄올) 2 5 10 25 50
Jss (mg/cm2/h) 112.61 119.53 211.61 205.93 77.96
시험관내 방출 속도 (㎍/cm2) 286.03 303.61 537.49 523.06 198.02
tlag (h)
R2 0.9778 0.8751 0.7966 0.9924 .9836
실험은 DMSO가 NAG를 즉시 및 연속적으로 수송될 수 있게 하며, 도 13에서 입증되는 바와 같이 시간이 지남에 따른 선형 농도 증가를 나타낸다는 것을 보여주며, 이는 쉐드 스네이크 스킨을 통한 37.5℃에서의 NAG의 누적 투과에 대한 DMSO의 효과를 나타낸다 (누적 농도 대 시간 1/2, 각각의 점은 평균 ± 표준 편차를 나타냄, n = 3).
또한, 본 실험은 다양한 농도에서 에탄올/완충 용액내로 NAG를 혼입시켰다. 향상제로서의 에탄올은 다수의 약물의 경피적 침투 및 경피적 흡수를 촉진시키는 것으로 알려져 있다 (Berner et al., "Alcohols, Percutaneous Penetration Enhancers," in Alcohols. Eds. Smith, E. W. Maibach, H. I., CRC Press, Boca Raton, FL, pages 45-60 (1995)). 오일/물 분배 계수는 표 1에 나타난 바와 같이 완충 용액의 pH가 감소함에 따라 증가한다. NAG의 경피 수송은 이것이 각각 고도로 가용성이고 무의미할 정도로 가용성인 포스페이트 완충액 또는 에탄올로부터 관찰되지 않았다. NAG의 투과는 도 14에 보고된 바와 같이 2%, 5%, 10%, 25% 및 50%로 에탄올을 함유하는 포스페이트 완충액 (pH 5.5)으로부터 싱크 조건(sink condition)에서 관찰되었고, 이는 24시간 후 포스페이트 완충액 (pH 5.5)으로부터의 프란츠 유형 수용체 세포에서 쉐드 스네이크 스킨을 통한 NAG의 축적을 나타낸 다. 5%, 10% 및 25% 에탄올을 함유하는 용액의 누적 농도는 24시간 후 매우 유사한 반면, 완충 용액 중의 2% 및 50% 에탄올은 현저히 적은 NAG를 전달한다 (도 15, 쉐드 스네이크 스킨을 통한 37.5℃에서의 NAG의 에탄올 농도 누적 투과의 효과, 누적 농도 대 시간1/2을 나타냄). 완충액 중의 에탄올 농도가 50%를 넘는 경우, NAG는 침전되었다. 10% 및 25% 에탄올 농도에 대한 플럭스 값은 유사하며, 5%는 두 농도의 값의 절반이다. 그래프적으로, 각각은 대략 실험 중간점까지 약간 상이한 선형 투과 프로파일을 지닌다. 24시간 종점의 마지막에서, 각각의 용액은 유사한 양의 NAG를 전달하였다.
이러한 결과는 전체적으로 열역학 및 용해도 효과가 100%의 DMSO (Kurihara-Bergstrom et al., J. Inv. Derma., 89:274-280 (1987)) 및 완충 용액 중의 다양한 농도의 에탄올의 사용과 상호관련하여 NAG의 투과에 영향을 미친다는 것을 제시한다. 완충 용액 중의 에탄올로부터의 NAG의 시험관내 플럭스 및 방출 속도는 전체적으로 DMSO로부터 수득된 투과 값을 초과한다. 이는 전달 비히클 중의 향상제로서의 5 내지 25% 농도의 에탄올이 경피적으로 전달되고/경피적으로 흡수된 NAG 조성물의 제형화에 대한 유용한 출발점임을 나타낸다.
현재의 실험은 또한 DMSO가 NAG에 대한 피부 투과 향상제임을 나타낸다. DMSO는 일반적으로 수의학적 약물 전달에서 사용된다 (Magnusson et al., Adv. Drug Del. Rev., 50:205-227 (2001)). NAG 제형화에서 DMSO를 사용하는 것은 동물의 국부화된 골관절염 치료에 대해 유용할 수 있는데, 이는 DMSO가 국소/경피적으 로 전달되는 약제 생성물에서 인간용으로 FDA 승인된 부형제가 아니기 때문이다. 또한, 본 발명자들의 실험실에서 미공개된 예비적 결과는 NAG가 다른 약물 전달 비히클로부터 적당한 투과를 지닐 수 있음을 나타낸다. 다른 NAG 제형이 경피 흡수를 위한 경피 전달을 효과적으로 나타내는 지의 여부가 추가의 시험관내 실험에 의해 결정될 것으로 예상된다.
실시예 5 - 쉐드 스네이크 스킨을 통한 플루로닉 오가노-겔 제형 중의 N-아세틸 글루코사민 (NAG)의 투과
본 실험의 목적은 쉐드 스네이크 스킨을 통한 플루로닉-오가노-겔 제형 중의 NAG의 투과를 추가로 평가하는 데 있었다. 이러한 플루로닉 겔 제형 각각은 향상제 및 유기상으로서 각각 레시틴-이소프로필 팔미테이트 및/또는 레시틴-비타민 E 성분을 함유하였다. 이소프로필 팔미테이트는 잘 연구된 향상제이다. 다양한 투여 형태가 기재되어 있는 특허 및 특허 출원 이외에 비타민 E 및 대두 레시틴의 투과 향상 효과에 관해 적은 수의 문헌 보고가 입수가능하다.
이러한 실험을 위해, NAG가 최상의 화합물로서 선택되었지만, 이것은 0.017 (pH 7.4)의 옥탄올-물 분배 계수를 지닌다 (Bernacki et al., J. Supramolecular Structure, 7:235-250 (1977)). 마쥬르(Mahjour) 및 그의 동료들 (Journal of Controlled Release, 14(3):243-52 (1990))은 다양한 NAG의 옥탄올-물 분배 계수를 지닌 수 가지 약물과 관련된 시험관내 피부 투과성에 대한 레시틴의 효과를 실험하였다. 이들 연구자는 대두 레시틴이 -0.37 (pH 7.7) 및 0.0 (pH 7.4)의 비교적 낮은 옥탄올-물 분배 계수를 각각 지니는 프로카테롤 및 옥시모르폰을 포함하는 모든 약물의 투과성을 개선시킴을 발견하였다. 가장 인상적인 결과는 대두 레시틴 향상 효과가 프로카테롤에 대해 최대라는 것이며, 이러한 프로카테롤은 실험된 약물 중 최저의 옥탄올-물 분배 계수를 지닌다 (Mahjour et al., Journal of Controlled Release, 14(3):243-52 (1990)). 비타민 E에 대해, 이것은 각질층의 지질 이중층내에 삽입됨으로써 투과 향상제로서 작용하는 것으로 가정되며, 이는 막의 투과성을 변화시킨다 (Trivedi et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(4):241-243 (1995)).
비타민 E는 산화방지제 및 막 안정화제로서 생물학적 막내에서 2중의 효과를 지닌다. 구조적으로, 비타민 E의 크로마놀 고리의 히드록실기는 인지질막의 극성 헤드 환경에 놓여질 것으로 믿어지지만, 피틸 사슬은 지질 아실 사슬에 삽입된다. 트리베디(Trivedi)와 그의 동료들은 비타민 E의 투과 향상효과를 관찰하였다 (European Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(4):241-243 (1995)). 이들의 결론은 각질층의 전반적인 투과도의 개선이 중간 정도라는 것이었다. 이는 세라미드가 풍부한 이중층 구조내로의 비타민 E의 제한된 삽입으로부터의 결과이다. 따라서, 이들의 최종 결론은 전반적인 비타민 E 향상 효과는 "... 엄청난 것은 아니지만 그럼에도 불구하고 인식할 정도"라는 것이었다 (Trivedi et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(4):241-243 (1995)).
실험
재료
NAG를 MP 바이오메디칼스, 인크(Biomedicals, Inc) (Aurora, OH)로부터 구입 하였다. 폴록사머 407 (PLURONIC F127; Polyethylene-Polypropylene Glycol), 대두 레시틴 및 이소프로필 팔미테이트를 스펙트럼 케미칼 엠프쥐. 코프.(Spectrum Chemical Mfg. Corp.) (Gardena, CA)로부터 구입하였다. 비타민 E (혼합 토코페롤 복합체)는 솔가 비타민 앤드 허브(Solgar Vitamin and Herb) (Leonia, NJ)로부터 구입하였다. 제조를 위해 사용된 물은 밀리포어(Milipore) 정제 시스템 (Continental Water Systems Corp., El Paso, TX)에 의해 2회 증류시키고, 탈이온화시켰다.
비히클 제조
20% 폴록사머 407 (PLURONIC F127; Polyethylene-Polypropylene Glycol) 겔을 표준 방법, 예를 들어 폴록사머를 냉장하에서 24시간 동안 차가운 물내로 용해시켜서 플루로닉 겔상을 생성시키는 방법에 의해 제조하였다. NAG를 플루로닉 겔상내로 혼입시켰다. 최종 제형을 루어-록(luer-lock) 연결된 시린지를 사용하여 플루로닉 겔상에 의해 선택 유기상을 에멀젼화시킴으로써 제조하였다.
시험관내 막 투과 실험
쉐드 스네이크 스킨을 NAG 반고형 겔 제형을 사용하는 이러한 투과 실험을 위해 모델 막으로서 사용하였다. 스킨을 실온에서 48시간 동안 0.1% 수성 소듐 아지드 용액에서 수화시켰다. 프란츠-세포 확산 실험을 수행하였다. 일반적으로, 수용체 세포를 7.4 pH 0.1M 포스페이트 완충액으로 채웠다. 수용체 용액을 37℃에서 유지시키고, 마그네틱 교반자를 사용하여 교반시켰다. 스네이크 스킨을 수용체 세포와 도너 세포 사이에 위치시켰다. 확산에 노출된 표면은 2.54 cm2 (직경 1.8 cm)이었고, 수용체 세포 부피는 6 cm3이었다. 도너 세포를 플라스틱 필름으로 덮었다. 시스템을 각각의 실험 전에 37℃에서 2시간 동안 평형을 이루도록 하였다. 도너 세포를 5ml의 반고형 NAG 플루로닉-오가노-겔 제형으로 채웠다. 샘플 (N=3)을 48시간에 걸쳐서 간격을 두고 취하고, 수용체 용액의 200㎕ 샘플을 취하고, 새로운 완충액으로 교환하고, 실험을 3중으로 수행하였다. 스네이크 스킨을 통해 투과된 NAG의 양을 HPAE-PAD에 의해 측정하였다.
HPAE-PAD (HPLC) 분석
NAG 분석을 유니버시티 오브 조지아, 센터 포 콤플렉스 카르보하이드레이트 리서치 센터 (University of Georgia, Center for Complex Carbohydrate Research Center)에서 수행하였다. P40 경사 펌프, ED40 전기화학적 검출기, AS3500 오토샘플러 및 피크넷(PeakNet) 크로마토그래피 워크스테이션으로 구성된 디오넥스 DX-500 HPLC 시스템상에서 펄스 전류 검출을 수반하는 고성능 음이온 교환 크로마토그래피 (HPAE-PAD) (Dionex, Sunnyvale, CA USA)를 이용하였다. HPAE-PAD는 CARBOPAC PA20 (3 x 150 mm), 펄스 전류 검출을 사용하는 단당류와 이당류의 신속한 고분해능 분리를 위한 분석용 음이온-교환 컬럼, CARBOPAC PA20 분석용 가드 컬럼 (3 x 30 mm), 및 카르보네이트 트랩 컬럼 (25 x 15 mm)을 구비하고 있었다. 이동상 (A)를 탈기시키고, 탈이온수로 준비시켰다. 이동상 (B)는 탈이온수로 준비시키고 진공하에서 탈기된 용매 여과 장치 (Waters-Millipore, Milford, MA, USA)에 서 0.45 ㎛ 필터로 여과시킨 0.02N NaOH로 구성되었다. 이동상 시스템을 0.5ml/분의 유속에서 16mM NaOH의 구배 농도로 실행시켰다. NAG의 표준 보정 곡선 (도 16, 쉐드 스네이크 스킨을 통한 NAG 투과에 대한 대두 레시틴-비타민 E의 효과, 시간1/2에 따른 단위 면적 당 누적 농도 (n=3) ± 표준 편차)을 선형 회귀 및 R2 = 0.9936의 값을 사용하여 수득하였다. 각각의 샘플 세트를 외부 표준과 함께 실행시켰다. 샘플 농도값은 PEAKNET 소프트웨어를 통해 수득하였다. 이들 값을 표준 곡선의 선형 회귀 방정식에 따라 관찰된 피크 면적 및 피크 높이의 계산에 의해 수득된 값과 비교하였다. 기기 민감도는 약 10-4 유닛이었다.
데이터 분석
NAG에 대한 정상 상태 플럭스 (Jss) (mg/cm2/h)를 수용체 배지에서 이의 증가하는 양으로부터 계산하였다 (Bach et al., Eur. J. Pharm. and Biopharm, 46:1-13 (1998)). cm/h로 표현되는 NAG의 투과 계수 (kp)를 공지된 생리화학적 파라미터로부터 계산하였다 (Hadgraft et al., "Feasibility Assessment in Topical and Transdermal Delivery: Mathematical Models and In Vitro Studies," in Transdermal Drug Delivery. 2nd Ed. Marcel Dekker, Inc., pages 1-23 (2003)). 지연 시간 (tlag)을 단위 면적 당 누적 약물 방출량 (mg/cm2) 대 시간(h) 플롯으로부 터 그래프식으로 측정하였다. 시간의 제곱근 (t1/2) 대 단위 면적 당 누적 약물 방출량 (mg/cm2)을 수득하여 시험관내 NAG 방출 속도 (mg/cm2)를 모니터하였다 (Guidance for Industry: SUPAC-SS Semisolid Dosage Forms. Scale-up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Control; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, May 1997).
결과
먼저 NAG 수송을 레시틴-이소프로필 팔미테이트, 비타민 E 및 레시틴-비타민 E (:1:1) 현탁액 (100 mg/ml)으로부터 관찰하였다. 무시할 만한 (검출 한계 미만) 수송이 도 17에 도시된 레시틴-비타민 혼합된 E (1:1) 현탁액으로부터의 NAG의 투과를 제외하고 이러한 모든 현탁액으로부터 관찰되었고, 도 17은 쉐드 스네이크 스킨을 통한 플루로닉 겔-유기상 비히클 중의 NAG의 투과에 대해 수득된 물리화학적 데이터, 시간1/2에 따른 단위 면적 당 누적 농도 (n=3) ± 표준 편차를 나타낸다 (IA: 플루로닉 겔:유기상 IA의 1:1 w/w (레시틴:비타민 E (1:1 w/w)); IIA: 플루로닉 겔:유기상 IIA의 4:1 w/w (레시틴:비타민 E (1:1 w/w)); IIIA: 플루로닉 겔:유기상 IIIA의 0.93:0.07 w/w (레시틴:비타민 E (0.93:0.07 w/w)); IB: 플루로닉 겔:유기상 IB의 1:1 w/w (레시틴:이소프로필 팔미테이트 (1:1 w/w)); IIB: 플루로닉 겔:유기상 IIB의 1:1 w/w (레시틴:이소프로필 팔미테이트 (1:1 w/w)); IIIB: 플루로닉 겔: 유기상 IB의 0.93:0.07 w/w (레시틴:이소프로필 팔미테이트 (1:1 w/w)).
상대적으로, 선형 수송이 레시틴-비타민 혼합된 E (1:1) 현탁액으로부터 관찰되었다. NAG의 방출 속도 = 13.71 ㎍/cm2, 정상 상태 플럭스 Jss = 4.23 ㎍/cm2/h 및 이의 투과도 계수 kp = 5.012 x 10-3 (cm/h)이 기록되었다 (표 4).
표 4. 쉐드 스네이크 스킨을 통한 레시틴-비타민 플루로닉-유기상 비히클 중의 N-아세틸글루코사민 (NAG)의 투과에 대해 수득된 물리화학적 데이터
비히클 Jss (mg/cm2/h) 방출 속도 (mg/cm2) kp (cm/h) tlag (h2)
레시틴-비타민 E (1:1) 4.23 g/cm2/h 13.71 ㎍/cm2 5.012 x 10-3 0
플루로닉 오가노-겔에 대해, 각각의 비히클은 N-아세틸글루코사민(NAG)의 투과에 대해 수득된 이의 각각의 물리화학적 데이터와 함께 도 5에 도시된 바와 같이 플루로닉 겔 및 유기상으로 구성되었다. 각각의 NAG 비히클은 표 5에 보고된 바와 같이 지연 시간을 나타내었다. tlag을 수득하기 위한 누적 농도 대 시간 플롯은 도시되어 있지 않다. 도 17에 나타난 바와 같이, 단위 면적 당 누적 농도 대 시간의 제곱근 플롯은 모든 비히클의 비교를 도시한다. 전체적으로 그래프적으로 볼 때, 레시틴 및 이소프로필 팔미테이트의 유기상 혼합물을 함유하는 플루로닉 겔 제형은 레시틴 및 비타민 E 유기상 비히클을 함유하는 플루로닉 겔 보다 성능이 우수하였다. 0.93:0.7로 플루로닉 겔 대 레시틴-비타민 E 혼합물을 함유하는 제형 IIIA는 최상의 방출 속도, 정상 상태 플럭스 및 투과도 계수값을 나타내었다 (표 5).
데이터는 유기 향상제상이 감소함에 따라 NAG 투과가 제형 IIIA 및 IIIB 둘 모두에 대해 증가함을 나타낸다. 그러나, 제형 IIB 및 IIIB의 방출 속도는 유사하다. 상응하게, 본 명세서에 보고되지 않은 실험에서, NAG는 오로지 수성인 비히클에서는 수송되지 않았다.
표 5. 쉐드 스네이크 스킨을 통한 플루로닉-유기상 비히클 중의 NAG의 투과에 대해 수득된 물리화학적 데이터.
비히클 그래프 라벨 유기상 Jss (mg/cm2/h) 방출 속도 (mg/cm2) kp (cm/h) tlag (h)
플루로닉 겔:유기상 IA (1:1) IA 레시틴:비타민 E (1:1 w/w) 1.01 6.88 3.2x10-3 6.45
플루로닉 겔:유기상 IIA (4:1) IIA 레시틴:비타민 E (1:1 w/w) 1.06 8.94 3.1x10-3 3.98
플루로닉 겔:유기상 IIIA (0.93:0.7) IIIA 레시틴:비타민 E (1:1 w/w) 10.3 74.9 3.2x10-1 0.85
플루로닉 겔:유기상 IB (1:1) IB 레시틴:이소프로필 팔미테이트 E (1:1 w/w) 2.16 14.6 3.1x10-4 5.33
플루로닉 겔:유기상 IIB (4:1) IIB 레시틴:이소프로필 팔미테이트 E (1:1 w/w) 6.98 38.5 2.5x10-4 6.98
플루로닉 겔:유기상 IIIB (0.93:0.7) IIIB 레시틴:이소프로필 팔미테이트 E (1:1 w/w) 4.46 43.1 6.8x10-4 2.49
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 가특허출원, 간행물, 및 전자적으로 이용가능한 자료의 완전한 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해의 명확성을 위해 제공되는 것이다. 이로부터 불필요한 제한이 이루어지지 않은 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 기재되고 설명된 사항으로만 제한되지 않으며, 다양한 변화가 당업자에게 명백하고, 이러한 변화는 청구의 범위에 의해 규정되는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 제 2 성분에 공유결합된 제 1 성분을 포함하는, 하기 화학식 I을 지닌 화합물:
    Figure 112006081045637-PCT00011
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 유기 기이고;
    L은 임의의 결합 기이고;
    X는 항염증제이다.
  2. 제 1항에 있어서, 항염증제가 비스테로이드성 항염증제 및 비스테로이드성 항염증제의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 비스테로이드성 항염증제가 디플루니살(diflunisal), 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트(salsalate), 디클로페낙(diclofenac), 에토들락(etodlac), 인도메타신(indomethacin), 글루카메타신(glucametacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 플루르비오프로펜(flurbioprofen), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페나메이트(meclofenamate), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 피르프로펜(pirprofen), 인도부펜(indobufen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 아세트아미노펜(acetaminophen), 카르프로펜(carprofen), 에토페나매트(etofenamat), 테녹시캄(tenoxicam), 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 인도프로펜(indoprofen), 케토롤락(ketorolac), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine), 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트 소듐(meclofenamate sodium), 소듐 살리실레이트, 로르녹시캄(lornoxicam), 니메술리드(nimesulide), 레미펜존(remifenzone), 플로술리드(flosulide), 로페콕시브(rofecoxib), 셀레콕시브(celecoxib) 및 발데콕시브(valdecoxib)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 항염증제가 프로스타글란딘, 아라키돈산 및 아라키돈산의 대사물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 L이 유기 기인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 성분이 글루코사민, 글루 코사민 펜타아세테이트, 글루코사민-1-포스페이트, 글루코사민-6-포스페이트, N-아세틸-β-D-글루코사민, N-아세틸글루코사민-6-포스페이트, N-아세틸-글루코사민-1-포스페이트, 우리딘 디포스페이트-N-아세틸 글루코사민, 2-아미노-2-데옥시-1,3,4,6-아세틸-β-D-글루코피라노오스, 2-아미노-2-데옥시-1,3,4,6-아세틸-β-D-글루코피라노오스의 아세틸화된 유사체, 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노오스-1,3,4,6-테트라아세테이트, 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노오스-1,3,4,6-테트라아세테이트의 아세틸화된 유사체 및 N-아세틸-글루코사민으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 치료적 유효량의 하나 이상의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 항미생물제, 겔화제, 에멀젼화제, 강화제(stiffening agent), 피부 치유제, 피부 연화제(emollient), 계면활성제, 용매, 윤활제, 왁스, 보습제, 피부 침투 향상제, 산화방지제 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 항미생물제가 에탄올, 파라벤, 파라벤의 염, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 피부 치유제가 비타민 E, 아스코르브산, 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페롤, 알로에 베라(aloe vera), 비타민 E-TPGS 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, 에멀젼화제가 콜레스테롤, 폴록사머, 레시틴, 카르보머, 폴리옥시에틸렌 에테르, 지방산 에스테르, 스테아레이트 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 피부 침투 향상제가 디메틸 술폭시드, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아, 디메틸 아세트아미드, 소듐 라우릴 술페이트, 스팬(Span), 트윈(Tween), 테르펜, 아존, 아세톤, 올레산 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제 8항에 있어서, 산화방지제가 푸마르산, 말산, 아스코르브산, 팔미테이트, 부틸화 히드록실아니솔, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 메타비술파이트 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 제 7항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 국소 적용을 위해 제형화되는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 담체가 연고, 겔, 크림, 용액, 로션, 현탁액, 미세에멀젼, 에멀젼, 리포솜 또는 경피용 패치로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  16. 제 7항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 피하, 근내 또는 정맥내 투여를 위해 제형화되는 약제학적 조성물.
  17. 제 7항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위해 제형화되는 약제학적 조성물.
  18. 제 7항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 성분이 약 1 중량 퍼센트 내지 약 75 중량 퍼센트의 양으로 조성물에 존재하는 약제학적 조성물.
  19. 치료적 유효량의 하기 화학식 II를 지닌 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 국소 적용을 위해 제형화되는 약제학적 조성물:
    Figure 112006081045637-PCT00012
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 유기 기이다.
  20. 제 19항에 있어서, 하나 이상의 항염증제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 담체가 연고, 겔, 크림, 용액, 로션, 현탁액, 미세에멀젼, 에멀젼, 리포솜 또는 경피용 패치로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  22. 치료적 유효량의 제 7항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 장애 또는 질환이 관절염, 골관절염, 골다공증, 근육 염좌(muscle sprain), 근육 긴장, 관절 염좌, 관절 긴장, 건염(tendonitis), 윤활낭염(bursitis), 화상, 관절 동통, 염증 관절(inflamed joint), 피부 손상, 피부 압통, 피부 동통, 일광 손상된 피부, 바람 손상된 피부, 염 손상된 피부, 반흔 조직, 피부의 연령 관련 주름 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 장애 또는 질환이 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함하는 방법.
  25. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 투여하는 것이 국소 투여를 포함하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 조성물이 미용제(cosmetic)로서 사용되도록 제형화되는 방법.
  27. 제 22항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 투여하는 것이 피하, 근내 또는 정맥내 투여를 포함하는 방법.
  28. 제 22항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 투여하는 것이 경구 투여를 포함하는 방법.
  29. 제 22항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  30. 치료적 유효량의 하기 화학식 II를 지닌 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 국소 적용을 위해 제형화되는 약제학적 조성물:
    Figure 112006081045637-PCT00013
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 H이고,
    R5는 아세틸기이다.
  31. 제 30항에 있어서, 항염증제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 치료적 유효량의, 제 2 성분에 공유결합된 제 1 성분을 포함하는 하기 화학식 I을 지닌 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 국소 적용을 위해 제형화되는 약제학적 조성물:
    Figure 112006081045637-PCT00014
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 H이고,
    L은 아세틸기이고,
    X는 이부프로펜 또는 케토프로펜이다.
  33. 제 2 성분에 공유결합된 제 1 성분을 포함하는 하기 화학식 I을 지닌 화합물을 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 글루코사민으로 치료될 수 있는 질환을 완화시키는 방법:
    Figure 112006081045637-PCT00015
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 유기 기이고,
    L은 임의의 결합 기이고,
    X는 항염증제이다.
  34. 제 2 성분에 공유결합된 제 1 성분을 포함하는 하기 화학식 I을 지닌 화합물을 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 항염증제로 치료될 수 있는 질환을 완화시키는 방법:
    Figure 112006081045637-PCT00016
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 유기 기이고,
    L은 임의의 결합 기이고,
    X는 항염증제이다.
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