DE2223051C2 - Monohydrat des d(+)-Glucosamids der 1-(p-Chlorbenzoyl)2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das Monohydrat des d( + )-Glucosamids der l-(p-Chlorbenzoyl)-2-meth>l-5-methoxyindolyl-3-essigsäure, sowie das in den Patentansprüchen beschriebene Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitung. Die genannte Verbindung besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften.

In den US-PS 32 85 908 und 33 36 194. die Amide der Indolylfettsäuren und die Verwendung dieser Amide als Antiphlogistica betreffen, ist unter den außerordentlich zahlreichen Verbindungen, die unter die entsprechenden allgemeinen Formeln fallen, u. a. dem Namen nach auch das d( + )-Glucosamid der l-(p-Chlorbenzoyl)-2-melhyl-5-methoxyindolyl-3-essigsäure erwähnt. Von dieser Verbindung sind jedoch keine chemischen oder physikalischen Eigenschaften angegeben, die es ermöglichen, diese Verbindung zu identifizieren. Es ist kein Anhaltspunkt dafür angegeben, daß diese Verbindungen tatsächlich hergestellt worden sind. Die Herstellung wurde nicht beschrieben. Das gleiche gilt für die Offenbarung in der entsprechenden BE-PS 6 47 413.

In allgemeiner Beziehung ist jedoch in der US-PS

32 85 908. Spalte I. /eilen 58-59. und in der US-PS

33 36 194. Spalte 1. Zeilen 61 -62 angegeben, daß die sekundären und tertiären Amide (und damit also auch das d( + )-Glucosamid) der Indolylfettsäuren wasserlöslich seien Diese feststellung wird in beiden Patent Schriften nach den oben genannten Stellen wiederholt, und sie ist auch in der BE-PS 647413. Seite 3. Zeilen 7-8 von unten, enthalten. Die Wasserloslichkeit dieser Amide ist weiterhin besonders stark hervorgeho^

'.ben unter Hinweis auf ihre Verabreichung* So ist beispielsweise in der US-PS 33 36 194, Spalte 5, Zeilen 42—47 als technischer Fortschrill (über die entsprechenden freien Indolyifellsäufen) hervörgehöⁱ Ben worden, daß die Möglichkeil einer" direkten' Verabreichung wäßriger Lösungen der Amide zur lokalen Anwendung möglich ist.

In den genannten Patentschriften ist in allgemeinei Beziehung angegeben, daß die Amide der Indolylfett säuren, und deshalb auch das d( + )-Glucosamid dei 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure dadurch erhalten werden können, daß da; entsprechende Acylchlorid mit dem freien Amii umgesetzt wird. Dieses Verfahren ist kompliziert unc sehr schwierig auszuführen, da das freie d( + )-Glucos

ι» amid sehr instabil ist. Deshalb muß bei sehr niedriger Temperaturen gearbeitet werden. Außerdem ist e: jeweils erforderlich, die freie Base aus dem Hydrochlo rid, das im Gegensatz zur freien Base sehr stabil isi herzustellen.

ii Zu Vergleichszwecken wurde genau nach dei Angaben von Beispiel 42 und Beispiel 39 der US-Pi 32 85 908 die 1 -(p-ChlorbenzoyI)-2-methyl-5-methoxy indolyl-3-essigsäure (Wirkstoff Indometacin) zuerst mi Chlorameisensäureisobutylester umgese.zt und dam das so erhaltene Reaktionsprodukt mit D( + )-Glucos amin (Base) umgesetzt. (Die Herstellung der D( + )-Glu cosamin-Base erfolgte gemäß Chemische Berichte 75

1277 (1942) aus D( + j-Glucosaminhydrochlorid.)

Es wurde auf diese Weise in einer Ausbeute von 17°/l der Theorie ein Produkt erhalten, das kein Wasse enthält und dessen Analysenwerte mit denen überein stimmen, die sich für das Glucosamid der 1 -(p-Chlorben zoy!)-2-methyl-5-methoxyindolyl-3-essigsäure berech nen. Der Schmelzpunkt dieser Substanz von 205 bi 207⁰C liegt tiefer als der Schmelzpunkt des erfindungs gemäßen Monohydrats.das sich bei 218°C zersetzt.

Das gemäß der US-PS 32 85 908 erhaltene Produk unterscheidet sich daher von dem erfindungsgemäßei Monohydrat nicht nur um ein Molekül Hydratwassei sondern es müssen weitere Unterschiede, vermutlich ir der Konfiguration, vorliegen (Anomerie). Das erfin dungsgemäße Monohydrat unterscheidet sich somi grundsätzlich in seinen physikalischen Eigenschafter von dem Verfahrensprodukt gemäß der US-Pi

■to 32 85 908 und weist zudem den Vorteil auf. daß es it einer Ausbeute von rund 44% der Theorie erhaltet wird, die mehr als doppelt so gut ist. wie die für da!

Verfahrensprodukt der US-PS 32 85 908 erzielbare.

Abgesehen von diesen verfahrenstechnischen Nach teilen wurde nunmehr festgestellt, daß dann, went gemäß den allgemeinen Anweisungen der obiget Patente gearbeitet wird, überraschenderweise ein< Verbindung erhalten wird, die in Wasser praktiscl überhaupi nicht löslich ist. jedoch aufgrund de analytischen Ergebnisse und der Spektralanalyse tat sächlich als das d( + )-Glucosamid der l-(p-Chlorben zoyl)-2meihyl-5-methoxv indolyl-3 essigsäure identifi /.icrt werden konnte. Mit anderen Worten, da d( + )-Glucosamid der I (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5

■55 methoxy-indolyl J essigsäure besitzt gerade nicht dii Eigenschaft, die a!s einzige Eigenschaft dieser Verbin dung in den US-PS 32 85 W8 und 3 3 36 194 angegebei wurde

Von den Verbindungen, die in den US-PS 32 85 90!

so und 33 36 194 sowie in der BR-PS 6 47 413 beschriebet wurden, hat insbesondere die l-(p ( hlorbenzoyl)-2-me thyl-S-methoxy-indolyl-'J-essigsaure, das Indomethäcif

,•,-praktische Bedeutung erlangt. Obwohl das indometha ein ein ausgezeichnetes entzündungshemmendes Mitte ist, besitzt es außerordentlich unangenehme Nebcnwir küngeri, die zu zahlreichen Einschränkungen in de Anwendbarkeit führen- Im öegensatz hierzu besitzt da erfindUngsgemäße Monohydrat des d(+)-Glucosamid

der !-(p-ChlorbenzoylJ^-methyl-S-methoxy-indolyl-aessigsäure in überraschender Weise eine beträchtlich verbesserte Verträglichkeit.

Klinische Untersuchungen an 2 Gruppen von je ) 5 Patienten mit rheumatoiden Erkrankungen zeigten bei der Verabreichung von indomethacin bzw. dem erfindungsgemäßen Monahydrat in wirksamen Dosierungen, die zu vergleichbaren Heilerfolgen führten (zufriedenstellende Wirkung bei 11 mit Indomethacin und 12 mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Patienten), daß mit dem erfindungsgemäßen Monohydrat bei einer wesentlich geringeren Anzahl von Patienten Nebenwirkungen auftraten, als mit Indomethazin (vgl. die später aufgeführte Tabelle 1).

In folgenden sind toxikologische, pharmaVologische und chemische Eigenschaften des erfindungsgemäßen Monohydrats angegeben. Zu Vergleichszwecken wurden auch entsprechende Daten von Indomethacin aufgeführt

1. Akute Toxizität

Vergleichsversuciie mit Indomethacin ergaben, daß das erfindungsgemäße Monohydrat eine erheblich geringere Toxizität besitzt. Die Werte für LD» lagen bei der oralen Verabreichung an die Maus über 4000 mg/kg und bei der Ratte über 3000 mg/kg, während die entsprechenden Werte für Indomethacin bei der Maus 576 mg/kg und bei der Ratte 480 mg/kg betragen. Innerhalb eines weiten Bereichs der Dosierung (10—400 mg/kg in oraler Verabreichung) ändert dab erfindungsgemäße Monuhydrat nicht den Blutdruck, die Atmungsfunktion und das Elektrokardiogramm bei der Ratte und die Darmiunktion bei der Maus.

2. Antiphlogistische Wincung

Gegenüber der exudativen Entzündu g durch Carrageen ist das erfindungsgemäße Monohydrat etwa dreimal weniger Aktiv als Indomethazin : ED50 beträgt 25 mg/kg per os gegenüber 7.5 mg/kg per os für Indomethacin. Gegenüber der Entzündung durch Formalin haben die beiden Mittel bei äquimolaren Dosen (84 mg/kg per os und 60 mg/kg per os) etwa die gleiche Wirkung. Gegenüber der produktiven Entzündung durch Baumwolle ist die Wirkung der beiden Mittel etwa vergleichbar. Superarenalectomisierte Ratten sind im gleichen Test gegenüber der Wirkung von antiphlogistischen Dosen von Indomethacin resistent. Im Gegensatz hier/11 sind sie jedoch gegenüber äquimolaren Dosen de^ erfindungsgemäßen Monohydrats nicht resistent.

3. Subakute Toxi/ität

Die antiphlogistischen Durchschnittsdosen von Indomethacin bei der Ratte (5 mg/kg per os) verursachen bei 50% der Tiere nach 1 5tägiger andauernder Behandlung Magenerosionen sowie Schaden an der Leber und am Darmtrpkt. Ähnliche Wirkungen werden beim Indomethacin bei der Ratte, beim Meerschweinchen und beim Kaninchen beobachtet. Dagegen werden sechsmal größere Dosen des erfindiingsgemäßen Monohydrais bei den gleichen Tieren und bei der gleichen Verabreichung selbst nach einer 30 lage andauernden fortlaufenden Behandlung ohne Schaden lolcrjentv

4. Chronische Toxizität bei der Ratte

Wenn 3 Monate lang täglich eine Dosis von 30 mg/kg des erfindungsgemäßen Monohydrats an Ratten verab reicht wird, führt dies zu einer leichten Verminderung des Körperwachstums, jedoch zu keiner Änderung des Blutbildes, zu keiner Verminderung der hepatischen BSP-»Clearance« und zu keinen Veränderungen im Urin und in der Urinsedimentzusammensetzung (ausgenommen eine geringfügige Eiweißabscheidung im Urin). Die Harnabscheidung neigt dazu, in den letzten Tagen der chronischen Behandlung (90. Tag) abzunehmen.

5. Chronische Toxizität beim Hund

Nachdem 2 Hunde 3 Monate lang täglich mit riner Dosis von 4,5 mg/kg des erfindungsgemäßen Monohydrats über den Magen verabreicht behandelt worden waren, wurden keine Änderungen verursacht im arteriellen Druck, Elektrokardiogramm, qualitativen Urin- undTransaminase-BiH(GOTundGPT).

6. Teratogenese

Wenn weibliche Neuseeland-Kaninchen oder weibliche Wistar-Ratten während der Schwangerschaft oder während 15 Tagen nach der Paarung mit dem erfindungsgemäßen Monohydrat (mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht über den Magen) behandelt wurden, wurde keine Deformation und kein Fall einer Föten-Reabsorption oder einer Fehlgeburt festgestellt.

Den obigen Angaben ist zu entnehmen, daß bei einem Vergleich zwischen dem erfindungsgemäßen Monohydrat und Indomethacin insgesamt ein Fortschritt bei der Verbindung gemäß der Erfindung gegeben ;st Zwar ist die antiphlogistische Wirkung der beiden Mittel nicht wesentlich verschieden, und unter gewissen Voraussetzungen ist die Wirkung beim Indomethacin vielleicht etwas günstiger, jedoch besitzt das Indomethacin sehr unerwünschte Eigenschaften, insbesondere eine merklich höhere Toxizität.

Die oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften wurden im klinischen Test in großem Ausmaß bestätigt. Bei klin'schen Versuchen, für die entweder ein Placebo oder Indomethacin oder das erfindungsgemäße Monohydrat verwendet wurde, wurde festgestellt, daß abgesehen von der Tatsache, daß das erfindungsgemäße Monohydrat klinisch außerordentlich wirksam war. es extrem gut toleriert wurde. Obwohl es in Dosen verabreicht wurde, die zwei- bis viermal größer waren als die Dosen an Indomethacin, war das Auftreten von Nebeneffekten extrem niedrig.

Aus Tabelle 1 kann die ausgezeichnete Verträglichkeit des erfindungsgemäßen Monohydrats gegenüber dem Auftreten von Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Indomethacin eindeutig entnommen werden.

Das derartig verminder (e Auftreten von Nebenwirkungen muß besonders hervorgehoben werden, da dies offensichtlich übereinstimmt mit den Ergebnissen, die bei den Tierversuchen erhalten wurden.

Tabelle I

Durchschnittliches Auttreten von Nebenwirkungen nach Behandlung mit lndometacin und dem erfindungsgemäßen Monohydrat

Nebenwirkung

IndometiKin

erfindungsgemäßes Monohydrat

Magenacor
Nausea

schwerer Kopfschmerz

6/15 (40%) 1/15 (6,6%)
6/15 (40%) 0/15 (0%)
7/15 (46,6%) 0/15 (0%)

Fortsetz u rig

Nebenwirkung

Indometacin

erfindunEsgemäQes Monohydrat

Vornitio
Blutstu'.ü

1/15 (6,6%)
5/13 (20%)

0/15 (0%)
1/15 (6,6%)

Anmerkung:

Angegeben iet die Anzahl der Patienten, die an Nebenwirkungen litten, bezogen auf die Anzahl der behandelten Patienten. Die Zahlen in Klammern bezeichnen das prozentuale Auftreten der Nebenwirkungen, bezogen auf die Anzahl der behandelten Fälle.

Die Herstellung von d( + )-Glucosamid von l-(p-ChlorbenzoyO^-methyi-S-mcthoxy-indoIyl-S-essigsäure ist nach dem für die Herstellung anderer Amide beschriebenen Verfahren gemäß dem Stand der Technik sehr schwierig und unwirtschaftlich, da hierfür das d( + )-Glucosamid aus dem Hydrochlorid hergestellt werden muß. Durch die Erfindung wird daher auch ein fortschrittliches Verfahren bereitgestellt Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die starke Base in etwa fcquimolaren Mengen zugegeben, nämlich im Molverhältnis von Säurechlorid zu d( + )-Glucosaminhydrochlorid zu Natriumhydroxid von etwa 1 :4 :2, um im Reaktionsmedium eine Pufferung des pH-Wertes zu erzielen. Zweckmäßig wird in einem heterogenen Lösungsmittelsystem gearbeitet, indem zu einer Lösung des Säurechlorids in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Diäthyläther oder Chloroform, eine wäßrige Lösung des d( + )-GlucosaminhydrochIo~ids und möglichst bald danach eine wäßrige Lösung der Base gegeben wird. Das Verfahren gemäß der Erfindung wird anhand des nachfolgenden Beispiels erläutert:

Beispiel

a) Zu 30 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyI-5-methoxyindolyl-^-essigsäure in einem trockenen Kolben, der mit

einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen ist, werden 200 ml Chloroform und 75 ml (125 g) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristalüsation des Rückstandes aus Benzol werden 23 g 1-(p-ChlorbenzoyI-2-methyI-5-methoxy-indoIyl-3-essigsäurechIorid, F 126-129° C, erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 60,6 H 3,9 N 3,73
Gefunden: C 60,77 H 4,07 N 3,60

Die Verbindung ist sehr gut löslich in Chloroform, kaum löslich in Äthyläther, und sie kam: umkristallisiert werden aus Benzol und Tetrachlorkohlenstoff.

b) Zu 20 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyI-5-methoxyindolyl-3-acetylchlorid, gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Chloroform, Äthyläther und Dioxan) wird eine gekühlte Lösung von 46 g df + J-Glucosaminhydrochlorid in 140 ml Wasser und

35 ml einer 12%igen Natronlauge gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser sendet sich ein Produkt ab, das gewaschen, isoliert und im Vakuum getrocknet wird. Das so erhaltene trockene Produkt wird fein gemahlen und mit dem zehnfachen Gewicht an Methanol behandelt, wiederum filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 20 g Glucosamid des l-(p-Ch!orbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyI-3-essigsäuremonohy- drates erhalten werden. Dieses besitzt die folgenden Eigenschaften:

Es ist ein schwachgelbes kristallines Pulver, das sich bei etwa 218°C zersetzt Es ist unlöslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln, löslich in Dimethylformamid und unlöslich in Wasser.

UV-Spektrum: Maximale Absorption bei 318 nm (in Methanol).

Elementaranalyse	C 5531	H	5,44	N	5,22
Berechnet:	C 56,07	H	5,60	\<	5,20
40 Gefunden:

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Das Monohydrat des d( + )-GIucosamids der 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2- methyl-S-methoxy-indolyl-S-

essigsäure.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zu einer Lösung von 1 -(p-Ch!orbenzoyl)-2-methyI-5-methoxyindoIyI-3-essigsäure-chIorid in einem organischen Lösungsmittel eine wäßrige Lösung von d( + )-Glucosamin-hydrochlorid und eine Lösung einer starken Base in der Kälte gegeben werden und das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Reaktion bei Raumtemperatur gerührt wird, wobei das Molverhältnis Säurechlorid zu d( + )-GIucosaminhydrochlorid zu starke Base etwa 1:4:2 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel für das Säurechlorid Chloroform, Äthyläther und/oder Dioxan verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3. dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base Natronlauge verwendet wird.

5. Pharmazeutische Zubereitung mit antiphlogistischer Wirkung enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1.