DE1795782C3

DE1795782C3 - N-Trityl-imidazole

Info

Publication number: DE1795782C3
Application number: DE19681795782
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr.; Regel Erik; Plempel Manfred Dr.; 5600 Wuppertal Büchel
Original assignee: Ausscheidung aus: 16 17 481 Bayer AG, 5090 Leverkusen
Filing date: 1968-04-09
Publication date: 1976-12-30

Description

N
H

Hai

mit Tritylhalogeniden der allgemeinen Formel III

HD

30

35

in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, mit dem Silbersalz des Imidazols umsetzt oder
b) ein Tritylhalogenid der allgemeinen Formel II mit Imidazol in Gegenwart eines inerten, polaren, organischen Lösungsmittels umsetzt
und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt.

(111)

Die Erfindung betrifft N-Trityl-imidazole der allgemeinen Formel I

— N

(I)

in der X eine Cyano- oder Methylthiogruppe bedeutet, und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, insbesondere Antimykotika gegen die in welcher Hai für ein Halogenatom steht und X die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Hexan, Cyclohexan oder Diäthyläther bei Temperaturen zwischen 20 und 8O⁰C umsetzt (vergleiche Chem. Ber. 92, 92 [1959]; 93,570[196O]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch herstellen durch Umsatz des Imidazols der Formel II mit Tritylhalogeniden der allgemeinen Formel III in einem inerten, polaren, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxid, Nitromethan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C und unter Zusatz von einem Säurebinder. Der Säurebinder kann z. B. ein weiteres Äquivalent Imidazol der Formel II sein oder ein sekundäres oder tertiäres Amin, wie z. B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin.

Die folgende Tabelle gibt die Konstanten einiger typischer Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen:
a) l-(p-Cyanophenyl-bisphenyl-methyl)-

imidazol, F. 164⁰C.
b) 1 -(p-Methylthiophenyl-bisphenyl-methyl)-imidazol,F. 142° C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlieh ihrer antimykotischen Wirksamkeit den in gleicher Weise anerkennt gut wirksamen Handelsprodukten Griseofulvin, Nystatin und Tolnaftat überlegen, wie aus den nachstehenden Daten hervorgeht.

rherapeutiscl	J 3 lie Wirkung	Penicillium	17 95	782	<4	4	Candida oral
Verbindung	MHK. in vitro in y/ml Tricho- Candida phyton	<4 20	Aspergillus Micro- sporon	4-10 10-25 1-4	Tierversuch Trichophyton lokal oral	+ _{+ +}
a b	<4 10 10 40	40-100 >25 >100	<4		— + -I- + + +	k. W. k. W.
Griseofulvin Nystatin Tolnaftat	4-10 >1DO 10-25 2-4 1 >100		40-100 >25 >100	k. W. k. W. + + _{+ +} k. W.
k.W. = " + = + + = + + + = + + + + - + + + + + =	nicht geprüft, keine Wirkung. Spur Wirkung, schwache Wirkung. Wirkung, gute Wirkung, sehr gute Wirkung.

Toxizität
1. Dermale Applikation

Die dermale Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Meerschweinchen überprüft. Während einer Htägigen Behandlungszeit mit 1- bis 5%igen Lösungen (in Dimethylformamid, Glycerin und Wasser) konnten toxische Nebenwirkungen der genannten Verbindungen auf die Haut nicht festgestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit hautverträglicher als Tolnaftat, welches bereits in 2%igen Lösungen, und als Nystatin, welches in 2- bis 3%igen Lösungen Hautreizungen verursacht.

2. Orale Applikation

Griseofulvin zeigt bei oraler Applikation bei Mäusen eine DL50 von 2000 mg/kg, obgleich die Verbindung bei Mäusen nur zu < 5% der oralen Dosis resorbiert wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen dagegen bei Mäusen eine DL50 von 850 bis 1300 mg/kg, obgleich sie zu > 50% nach oraler Gabe resorbiert werden. Daraus ergibt sich eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Griseofulvin hinsichtlich ihrer Verträglichkeit bei oraler Gabe.

Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen N-Tritylimidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:

a) In der Humanmedizin:

1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze der Spezies Trichophyten, Mikrosporium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen;

2. Organmykosen, verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten;

b) In der Veterinärmedizin:
Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.

Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen, sowie lokal in Form von Lösungen (z. B. Dimethylsulfoxid/Glycerin/Wasser 2:2:6), Alkohol, vorzugsweise Äthanol und lsopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.

Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 60 mg/kg im Abstand von 12 Stunden auf die Dauer von etwa 10 bis etwa 20 Tagen.

Bei einer Dosierung von 40 mg/kg im 12stündigen Dosis-Intervall resultieren beim Menschen Blutspiegel zwischen 5 und 11 y/ml. Die Halbwertszeit im menschlichen Serum beträgt durchschnittlich 6 Stunden. Die Substanz wird mit dem Urin zu 30 bis 40% dei angegebenen Menge in aktiver Form ausgeschieden. Die Resorptionsquote beträgt bei oraler Anwendung mehr als 70%.

Gegeoenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund des individuellen Verhalten!: gegenüber dem Medikament bzw. der Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe u.dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u.dgl. mit Süßstoffzusatz u.a. versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke u.dgl. und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitver-

wendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Gesehmacksaufbesserern. Farbstoffen, Emulgicr- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanoi. Propylenglykol. Glycerin u.a. derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verv/endung finden.

Für den Fall der parenteraien Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Frdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol oder N.N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige

Lösungen im lalle der wasserlöslichen Verbindungen Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise ahgeputfcrt sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusai/ de erforderlichen Menge SaI/ oder Glucose isotonis r, eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoncale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Beispiel 1 (p-Cyanphenyl-bisphenyl-methylJ-imidazol (Verbindung a)

Zu 30,4 g (0,1 Mol) p-Cyanophenyl-bisphenyl-methylchlorid in 100 ml Acetonitril gibt man 6,3 g (0,1 Mol) lmidazol und 10,4 (0,1 MoI)Triäthylamin gelöst in 100 ml Acetonitril und erwärmt das Reaktionsgemisch unter Rühren 1 Stunde auf 80⁰C. Dabei scheidet sich Triäthylamin-hydrochlorid ab. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur nach und filtriert das Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Benzol aufgenommen, 3mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit.

Man erhält 29,3 g öl, welches durch Anreiben mit wenig Petroläther kristallisiert. Das so erhaltene 1 -(p-Cyanophenyl-bis-phenyl-methyl)-imidazol hat

einen Schmelzpunkt von 164^ÜC und die Ausbeute beträgt 18,5 g(55,3% der Theorie).
Die Verbindung b) wird in analoger Weise hergestellt.

Hydrochlorid

60g (0,15 Mol) l-(p-Cyanophenyl-bisphcnyl-methyl)-imidazol werden in 600 ml Acetonitril suspendiert. Nun leitet man bei Raumtemperatur so lange Chlorwasserstoffgas ein, bis man eine klare Lösung erhält. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum verbleibende Öl wird mit wenig Äther verrieben und kristallisiert.

Man erhält 37 g (67% der Theorie) l-(p-Cyanopheny!-bispheny]-methyl)-imidazol-hydrochlorid vom

Schmelzpunkt 150⁰C.

Claims

Patentansprüche:
1. N-Tritylimidazole der allgemeinen Formel

-N

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(D

in welcher X eine Cyano- oder Methylthiogruppe bedeutet, und deren Salze.
2. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) in an sich bekannter Weise ein Tritylhalogenid der allgemeinen Formel

Candidose und Dermatomykose durch Trichophyton- und Mikrosporium-Arten, die aus diesen Verbindungen und übHchen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gute antimykotische und dermatophyiische Eigenschaften aufweisen.

Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.

Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen N-Tritylimidazole auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze als auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil gegenüber den obengenannten Mitteln liegt in der guten Warmblüterverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man z. B. das Silbersalz des Imidazols II