DE2016839C3

DE2016839C3 - PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2016839C3
Application number: DE2016839A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr. Buechel; Wilfried Dr. Draber; Axel Dr. Haberkorn; Erik Regel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1979-03-22
Also published as: NL7104701A; GB1298535A; FR2092026B1; DE2016839B2; CH560690A5; GT197852659A; JPS5421339B1; DE2016839A1; FR2092026A1; AT302292B; BE765585A; IL36506A0

Description

III)

(111)

Phenyl - (4 - phenoxyphenyl) - imidazo! -1 - yl - methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,

Die vorliegende Erfindung beiiifft Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-l-yl-methane. Verfahren zu ihrer Herstellung suwie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die vorzugsweise zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Pilze oder Protozoen hervorgerufen werden, verwendbar sind.

Es wurde gefunden, daß PhenyI-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-l-yl-methane der allgemeinen Formel I

in der B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20⁰C und etwa 80⁰C umsetzt, oder

b) ImidazoI mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel II in einem inerten, polaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0" C und etwa 100° C unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder

c) ein Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-Carbinol der allgemeinen Forme:! III

in der B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit Tfciöflyl-bis-imidäzöl umsetzt und gegebenenfalls aus der nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindung und einer physiologisch verträglichen Säure ein Salz herstellt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

(D

in der B einen in 4-Stellung durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest substituierten Phenyhest oder einen 2-Pyridylrest bedeute!, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, eine gute Wirksamkeit gegen Pilze und Protozoen besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise

a) ein Alkali- oder Silbersalz des Imidazols mit einem Halogendeiivat der allgemeinen Formel 11

(II)

in der B die in Anspruch I genannte Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20⁰C und etwa 80⁰C umsetzt, oder

b) Imidazol mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel II in einem inerten polaren, organisehen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0⁰C und etwa 100°C unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder

c) ein Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-carbinol der allgemeinen Formel III

HO-C-

(III)

in der B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit Thionyl-bis-imidazol umsetzt und gegebenenfalls aus der nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindung und

einer physiologisch verträglichen Säure ein Salz herstellt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Halogenderivate der allgemeinen Formel II und die Carbinole der allgemeinen Formel III sind bekannt bzw. nach an sich bekannten Methoden erhältlich.

Bei der Verfahrensvariante a) werden die Reaktionspartner vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Als inerte organische Lösungsmittel sind z. B. aromatische Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, aber auch niedere aliphatische bzw. cycloaliphatische Lösungsmittel, wie z. B. Hexan und Cyclohexan oder niedere aliphatische Äther wie z. B. der Diäthyläther geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 90° C, insbesondere zwisehen etwa 30 und etwa 70° C.

Bei der Verfahrensvariante b) werden die Reaktionspartner in etwa molaren Mengen umgesetzt. Als säurebindendes Mittel wird etwa die äquivalente Menge eines tertiären Amins, wie z. B. Triäthylamin oder Dimethylbehzvlamin oder aber ein weiteres Äquivalent des eingesetzten Imidazole zugesetzt. Als Lösungsmittel werden polare organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkylnitrile wie z. B. Acetonitril, niedere Dialkylketone, wie z. B. Aceton, aber auch as Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid eingesetzt. Bevorzugt wird als Lösungsmittel Acetonitril verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 0 bis etwa 100"C, vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 85° C.

Bei der Verfahrensvariante c) werden die Ausgangs- Jo stoffe vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Als Lösungsmittel lür die Verfahrensvariante c) werden gut getrocknete., für die Reaktion iwerte organische Lösungsmittel verwendet, wobei aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe im Sk iebereich von π etwa 60 bis etwa 120° C wie z. B. Pctroläther, Benzol, Toluol, aber auch Nitrile, wie z. B. Acetonitril, niedere aliphatische Ketone wie z. B. Aceton und Dialkyläther, wie z. B. Diäthylälher geeignet sind. Weiterhin seien beispielhaft Nitromclhan, Dimethylformamid ·«> und Tetrahydrofuran genannt. Besonders ist Acetonitril als Lösungsmittel geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa —20 und etwa 150" C, vorzugsweise zwischen etwa 0 bis etwa 50° C.

Die nach den Methoden a), b) und c) erhaltenen ⁴'> Reaktionsprodukte werden in der üblichen Weise isoliert und gereinigt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert.

Theorie) der Verbindung der Formel

Beispiel I
Bis-(4-phenoxyphenyl)-phenyl-imidazol-l-yl-methan

44,5 g Bis - (4 - phenoxyphenyl) - phenyl - carbinol (0,1 Mol) werden unter Eiskühlung in 200 ml Methylchlorid mit 13 g (0,1 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung engt man ein, nimmt mit wasserfreiem Acetonitril auf und tropft in eine siedende Lösung von 16,9 g(O,25 MolJImidazol in 100 ml Acetonitril ein. Man kocht 30 Minuten, engt ein und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert, mit Aktivkohle filtriert, getrocknet und eingeengt. Den öligen, braunen Rückstand kocht man mehrmals mit Petroläther aus. Nach Einengen der Petroläther-Extrakte hinterbleibt ein hellgelbes Dl, das nach längerem Stehen kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 10,6 g (22% der

vom Fp. 140° C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Bis-(4-phenoxyphenyI)-phenyI-carbinoI kann auf folgende Weise erhalten werden:

Aus 74,9 g (0,3 Mol) 4-Bromdiphenylälher, 7,3 g (0,3 Mol) Magnesiumspänen und 300 ml absolutem Äther stellt man eine Grignardlösung her, die bei Raumtemperatur zu 823 g (0,3 Mol) Phenyl-4-phenoxy-phenyl-keton in 500 ml Äther getropft werden. Man rührt anschließend 5 Stunden nach und kocht dann 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Behandeln der ätherischen Phase mit Eis und Salzsäure, Neutralisieren, Trocknen und Einengen erhält man 66,3 g(50% der Theorie) des Carbinols der Formel

50 als viskoses, hellgelbes 01.

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Typs sind auf analoge Weise erhältlich.

In analoger Weise werden hergestellt:

Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-l-ylpyridyl-(2)-methan, Fp. 139" C;
bo Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-(4-phenylphenyl)-

imidazol-l=yl-methan, Fp. 159"C

Die Verbindung der allgemeinen Formel I. für die B einen 2-Pyridylrest bedeutet, besitzt in vitro und in b5 vivo bei oraler und lokaler Anwendung eine hervorragende antimykotische Wirksamkeit. Dies zeigen die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen Versuche A. B. und C.

Versuch A

Anlimykotische I n-vilro-Wirksamkeit
Versuchsbeschreibung

Diese In-vitro-Versuche wurden im Reihenverdünnungstest auf Yeast-morphology-Medium und Nervina-Nährlösung durchgerührt. Die Verdünnungsreihen enthielten die Wirkstoffe in Konzentrationen von 0,062; 0,125; 0,25; 0,5; I; 2; 4; 8; 16; 32 und 64 meg/ml Substrat und wurden bei 28 C 24 bis 96 Stunden bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zu unbefoandelten Konlrollkultiiren der geprüften Pilze. Die Inokula betrugen I · I0⁵ Keime/ml bei Hefen und I · |0⁺ keimfähige Parlikal/m! bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.

In der folgenden Tabelle A sind die minimalen Hemmkonzentrationen gegenüber wichtigen humanpathogenen Pilzspezies zusammengestellt.

Tabelle A

Antimykotische I n-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff

Minimale Hcmmkonzenlralion in ;'/ml Nährmedium

Trich. Cand. Aspen;. Microsp. ment. alb. nigcr Tel.

0,125 < I < I

< 1

Versuch B

Anlimykotische ln-vivo-Wirksamkeit (oral)

bei Mäuse-Candidose ^i}

Versuchs beschrei bu ng

Männliche weiße Mäuse (CF,-spf, 20 bis 22 g Gewicht, Ssniff-Peüet-Futter und Wasser as libitum, Stalltempcratur 21 bis 22 C) wurden mil I bis 5 · 10'' w Candida-albicans-Zellen in 0,2 ml phys. NaCl-Losung i. v. durch Punktion der Schwanzvene infiziert.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff wurde den Versuchstieren 2 Stunden vor Infektion und 6 Stunden nach Infektion und in den folgenden Tagen 2 χ ·τ> täglich in Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht oral mit der Schlundsondc verabreicht.

In der Tabelle B sind die Absterberaten am 3. Tag p. i. zusammengestellt. Pro Gruppe wurden je 20 Mäuse eingesetzt. Die angegebenen Zahlen sind Mittelwerte aus zwei gleichen Versuchen.

Tabelle B	Λη/ahl der lolcn Tiere nach 3 Tagen p.i
Dosis in rg/kg KCi	13/20
Unbehandclte Kontrolle	2/20
2 χ 100 mg l/kg/die

Tabelle B

Antimykolische In-vivo-Wirksamkcit (oral) bei Mäuse-Candidose

Wirkstoff

Dosis in Anzahl der toten Tiere

mg/kg kg/dic nach .1 Tagen p. i.

Unbehandelte Kontrolle

O >-()-< O >-C —N

13/20 = gute Wirkung

2KK) 2/20 - gute Wirkung

Versuch C

Antimykotische In-vivo-Wirksamkeit (lokal)

am Modell der experimentellen Meerschweinchen-

Trichophytie

Versuchsanordnung

Weiße Meerschweinchen der Rasse »Pirbrightwhite« von 450—600 g Gewicht (Altromin-Pellet-Futter, Heu, Möhren und Wasser ad libitum, Stalllemperalur 21—22°C) werden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß Haarstümpfe von ca. 0,1 cm Länge bleiben. I Tag später nach Abklingen der geringgradigen Hautreizung werden die Tiere auf einer 2 χ 2 cm großen Stelle des Rückens mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytesodcrTrichophylon rubrum, die I ■ I0⁵ keimfähige Partikel pro ml enthält, durch leichtes Einreiben der Infektionserreger in die

riaui mii/icn.

in 3 Tage später, nachdem erste Infcktionsanzcichcn in Form von entzündlichen Reaktionen der Haut aufgetreten sind, wurden die Tiere mit einer 0,i- bzw. l%igcn Lösung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs I mal täglich bis zum 14. Tag p. i. durch Auftragen von 0.5 ml der Präparatlösung und leichtes Verreiben mit einem Hornspatel auf der Infektionsstelle behandelt.

Die Wirksamkeitsbcwcrtiing erfolgt nach einem ZifTernsysiem, bei dem

0 = kein Infektionszeichen,

1 = Hautrötung,

2 — Hautrötung und periphere Schuppenbildung.

3 = Schuppenbildung 'ind beginnender Haar

ausfall,

4 = starker, flächiger Haarausfall mit beginnen

der Intcgumcnt-Defckt,

5 = flächiger, blutiger Integumcnt-Dcfckt

Tabelle C

Antimykotische In-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Mcerschweinchen-Triehophytie

Wirkstoff (Kon/.l

Infckiinnsv'lauf nach Tagen pi. .< ή 7 <) Il 1.1 15

Kontrolle (Mittelwert aus 20 Tieren)

2/3 3/4 4 4/5 5 5

I 0/1 0/1 0/1 0 0

= sehr gute Wirkung

(D

(Mittelwert aus 40 Tieren) (I %ig)

(Mittelwert aus 20 Tieren) (0.1 %ig) 1 1 1/2 1/2 2 2 2/3

= Wirkung

(I) hat außerdem gegenüber dem bekannten Antimykotikum Clotrimazol den Vorteil sporozid zu sein, wie Versuch D zeigt.

Versuch D
Sporozide Wirkung

lmidazol-1 -y-(4-phenoxyphenyl)-(pyridin-2-yI)-phenylmethan(I)ist in Konzentrationen > i0 mcg/ml Substrat partiell (bis 60%) mit 100 mcg/ml lokal (100%) sporozid gegenüber Mikro- und Makrokonidien von Trichophyton- und Mikrosporon-Arten wirksam. In diesen Konzentrationen ist Clotrimazol nicht sporozid wirksam.

Ein großer Vorteil von I gegenüber Clotrimazol ist seine lange Verweildauer auf der Haut, die aus dem Versuch E ersichtlich wird.

Versuch E
Hautverweildauer

Imidazol- I -yI-(4-phenoxyphenyl)-pyridin-2-yl)-pheny!methan (I) hat, gemessen an seiner infektprotektiven Wirkung am infizierten Meerschweinchen, eine Haut Verweildauer von >48 bis 60 Std. Im gleichen Versuch hat Clotrimazol eine Hautverweildauer von >24 bis 30 Std.

Diese überraschend lange Hautverweildauer ermöglicht eine Reduzierung der Applikaüonshäufigkeit pro 24 Std. von 3mal beim Clotrimazol auf 1 mal bei I. Die Therapie-Sicherheit ist bei I als sehr viel

höher zu bezeichnen. Darüber hinaus kann bei schweren Fällen durch täglich 2- bis 3malige Applikation eine Wirkstoff-Kvmulation in der Haut, dem Ort des Infektes, erreicht werden, die die Therapiesicherheit und -Effektivität noch einmal steigert.

Zusammen mit der sporoziden Wirksamkeit kann die lan;;e und kumulativ zu beeinflussende Hautvcrweildauer zu einer sehr erwünschten Verkürzung der Therapiedauer führen: Es ergibt sich eine Therapiedauer, ohne Rezidive zu befürchten, bei Dermatophytosen von ca. 14 Tagen (beim Clotrimazol 4 bis 6 Wa chen) und bei Vaginalcandidosen und Torulopsis-Infcktionen der Vagina von 2 bis 3 Tagen (beim Clotrimazol von 6 Tagen).

10

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für die B einen 4-Phenoxyphenyl- oder einen 4-Phenylphenylrest bedeutet, haben eine gute Wirkung gegen Protozoen, insbesondere gegen Trypanosoma cruzi. Sie übertreffen darin das derzeit beste Handelsprodukt zur Bekämpfung von Trypanosoma cruzi, die aus der DE-PS Il 70 057, Beispiel 2, bekannte Verbindung der Formel

N = CH

NO₂

CH,

Verbindung Applikatioiis- Dosis effective Dosis lolcratu Therapeutischer

in mg/kg/d*)

infizierte

Mäuse

in mg/kg/d*)

mindestens

Wirksamkeit gegenüber Tryanosoma cruzi

AlIg. Formel 1,B = 4-Phenoxyphenyl
AlIg. Formel 1,B = 4-Phenylphenyl

subcutan	10	500	1:50
peroral	25	>IOOO	1:40
subcutan	25	1000	1:40
Dcroral	25	500	1:20

·) Behandlung an vier aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend ein Tag nach der Infektion.

Diese gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen nen entweder als solche oder aber in Kombination mit

gegen Trypanosoma cruzi ermöglicht insbesondere v, üblichen Hilfs-und Trägerstoffen zur Anwendung ge-

ihre Verwendung zur Bekämpfung der durch diesen langen.

Erreger hervorgerufenen Chagas-Krankheit, die in Sie können in Form von Salben, Lösungen, Kapseln,

Südamerika verbreitet ist. Tabletten. Pastillen, Dragees, Ampullen usw. verab-

Die erfindungsgemäßen Chemotherapeutika kön- reicht werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Phenyl - (4 - phenoxyphenyl) - imidazo! -1 - yl -methane der allgemeinen Formel I

(D

in der B einen in 4-Stellung durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest substituierten Phenylrest oder einen 2-PyridyIrest. bedeutet und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Alkali- oder Silbersalz des Imidazols mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel II