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Antimikrobielles Mittel
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des bekannten Imidazol-1-yl-(4-phenoxyphenyl)-(pyridin-2-yl)-phenylmethan
als antimikrobielles Mittel, insbesondere als Antimykotikum.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß das Imidazol-1-yl-(4-phenoxyphenyl
) -(pyridin-2-yl ) -phenylmethan zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch Protozoen,
insbesondere durch Trypanosoma cruzi, hervorgerufen werden, anwendbar ist (vgl.
Deutsche Offenlegungsschrift 2 016 839 tt;e A 12 9247).
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Außerdem ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte N-Diarylpyridylmethyl-imidazole,
wie beispielsweise das N-Diphenyl-(pyridin-2-yl)-methyl-imidazol, eine antimykotische
Wirkung aufweisen (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 1 770 939 [Le A II 6097). Das
gleiche gilt für eine Reihe weiterer N-(1 ,1,1-trisubstituierter)-Methylazole, wie
beispielsweise Imidazol-1-yl-(4-phenoxy-phenyl)-diphenylmethan (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift
2 009 020 t Le A 12 8217).
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Die Wirkungsspektren dieser Verbindungen sind Jedoch nicht sehr breit.
Vor allem ist ihre Verweildauer auf der Haut nicht befriedigend.
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Es wurde gefunden, daß das bekannte Imidazol-1-yl-(4-phenoxy phenyl)-(pyridin-2-yl)-phenylmethan
der Formel
gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweist.
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Überraschenderweise zeigt das Imidazol-I -yl-(4-phenoxyphenyl)-(pyridin-2-yl)-phenylmethan
eine erheblich bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die
bekannten N-Diaryl-pyridylmethyl-imidazole, wie beispielsweise das N-Diphenyl- (pyridin-2-yl
) -methyl-imidazol, und das ebenfalls bekannte Imidazol-1 -yl-(4-phenoxyphenyl )
-diphenylmethan, die chemisch und wirkungsmäßig naheliegendsten Verbindungen.
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Überraschenderweise führt somit die Kombination der 2-Pyridyl-Gruppe
mit dem 4-Phenoxyphenyl-Rest in der erfindungsgemäßen Verbindung zu einem Wirkungsoptimum.
Im Vergleich mit dem bekannten Antimykotikum Clotrimazol zeigt es im Hinblick auf
die MHK-Werte etwa gleiches Wirkungsspektrum und gleiche Wirkungsintensität. In
vivo wirkt es bei lokaler Applikation und gleicher Formulierung auf experimentelle
Dermatophytosen besser als Clotrimazol, wie am Modell der Meerschweinchen-Tridrophytie
gezeigt werden kann.
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Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Wirkstoffs ist seine lange
Verweildauer auf der Haut, wobei er das bekannte Clotrimazol weit übertrifft.
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Au3erdem ist der erfindungsgemäße Wirkstoff auch in solchen Konzentrationen
gegenüber Mikro- und Makrokonidien von Trichophyton- und Mikrosporon-Arten sporozid
wirksam, in den Clotrimazol keine sporozide Wirkung zeigt.
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Das erfindungsgemäße Mittel bringt somit alle Voraussetzungen für
ein optimales Dermatikum bei Pilzinfektionen mit sich und stellt somit eine Bereicherung
der Pharmazie dar.
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Der erfindungsgemäß zu verwendende Stoff der Formel (I) ist bekannt
(siehe Deutsche Offenlegungsschrift 2 016 839 Beispiel 9), ebenso seine Herstellung
nah verschiedenen Verfahren.
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So erhält man die Verbindung z. B., wenn man (4-Phenoxyphenyl)-phenyl-(pyridin-2-yl)-chlo
methan in einem polaren Lösungsmittel mit überschüssigem Imidazol bei vorzugsweise
80 bis 1000C umsetzt.
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Der erfindungsgemäße Wirkstoff weist antimikrobielle, insbesondere
starke antimykotische sowie sporozide Wirkungen auf.Er besitzt ein sehr breites
antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere zehen Dermatophyten und Sproßpilze
sowie biphasische Pilze, z.t>-. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Enidermoohyton-Arten,
wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten,
wie Trichophyton nientagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie
renicillium-Arten, wie Fenicillium commune. Die Aufzählung dieser lXiikroorganismen
stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur
erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere
Trichophytonarten, hfiikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und
biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemSße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dan die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B.
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1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis
enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die ge;¢öhnlich einer ganzen, einer halben oder
einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
Jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den Ublichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, MilYzUer, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin'und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptlonsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.
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B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat'und feste Polyäthylenglykole
oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen vmd Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B.
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Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die blichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.B. C*-Alkohol mit Cr6-Fettsäure) oder Gemische dieser
Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,
ethylcarbonat, Aethylacetat,
Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylen6lykol, Dinethylfornamid,
Oele, insbesondere Baunwollsaatöl, Erdnußöl, maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und
Sesamöl, Glycerin, Glycerinfornal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole
und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B.
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äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Ronzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden
sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der iluman- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft crwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa lO.
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bis etwa .309, vorzugsweise *5G bis 2gUl mg/kg Körpergewicht 3e 24
Stunden1 gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten
Ergebnisse zu verabreichen.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängiglelt von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden Fluß, Die Festlegung der Jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Beispiel A AntinYkotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung:
Diese in-vitro-Versuche wurden im Reihenverdünnungstest auf feast-morphology-lvledium
und Nervina-Nährlöung durchgeführt.
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Die Verdiinnungsreihen enthielten die Wirkstoffe in Konzentrationen
von 0,062; 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8;16;32 und 64 mcg/ ml Substrat und wurden
bei 280C 24-96 Std. bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zu unbehandelten
Kontrollkulturen der geprüften Pilze. Die Inokula betrugen 1 x 10' Keime/:nl bei
Hefen und 1 x lOX keimfähige Partikel/ml bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
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In der folgenden Tabelle A sind die minimalen Hemmkonzentrationen
gegenüber wichtigen humanpathogenen Pilzspezies zusammengestellt.
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Tabelle A: Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit
| Minimale Hemnkonzentration in |
| y/ml Nährmedium |
| V i r k s t o f f Trich. Cand. Asperg. Microsp. |
| ment. alb. neige. fel. |
| ~ ~ |
| OC~N2 c4 40 f=N |
| I4N |
| J |
| (bekannt) |
| bp\ 53 |
| 4 O- -C-N 1 4 zu100 zu100 40 |
| Öl |
| (bekannt) |
| ,0-C-1 I-P |
| 0,125 0,125 cl |
| N |
weisciel B Lti=vkotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
Versuchsbeschreibung: Männliche weiße Mäuse (CFt-spf, 20-22g Gewicht, Ssniff-Pellet-Futter
und Nasser ad libitum, Stalltemperatur 21-22°C) wurden mit 1-5 x 106 Candida albicans-Zellen
in 0,2 ml phys. NaCl-Lösung i.v. durch Punktion der Schwanzvene infiziert.
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Der erfindungsgemäße Wirkstoff wurde den Versuchstieren 2 Stunden
vor Infektion und 6 Stunden nach Infektion und in den folgenden Tagen 2 x täglich
in Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht oral mit der Schlundsonde verabreicht.
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In der Tabelle 3 sind die Absterberaten am 3.Tag p.i. zusammengestellt.
Pro Gruppe wurden je 20 Mäuse eingesetzt.
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Die angegebenen Zahlen sind Mittelwerte aus zwei gleichen Versuchen.
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Tabelle B
| Dosis in Anzahl der toten Tiere |
| ng/kg KG nach 3 Tagen p.i. |
| unbehandelte Kontrolle 13/20 |
| 2 x 100 mg 2/20 |
| I/kg/die |
Tabelle 3: Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
| Y 4 r k s t o f f Dosis in Arlzahl der toten |
| mg/kg Kg/die Tiere nach 3 Tagen |
| D . i . |
| unbehandelte |
| Kontrolle - 13/20 = lteire |
| Wirkung |
| 2 2 x 100 14/20 = keine |
| X Wirh |
| 9 N |
| (bekannt) |
| FN |
| Ob 2 x 100 6/20 = Wirkung |
| (bekannt) |
| fflN |
| OOoC-NC 2 x 100 2/20 = gute |
| - Wirkung |
| N |
Beispiel C Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell
der exterientellen Meerschweinchen-Trichophytie 'ttersuchsanordnung: weiße Meerschweinchen
der Rasse " Pirbright-white" von 450-600 g Gewicht (Altromin-Pellet-Futter, Heu,
Möhren und Wasser ad libitum, Stalltemperatur 21-220C) werden auf dem Rücken mit
einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß Haarstümpfe von ca. 0,1
cm Länge bleiben. 1 Tag später - nach Abklingen der geringgradigen Hautreizungen
- werden die Tiere auf einer 2 x 2 cm großen Stelle des Rückens mit einer Sporensuspension
von Trichophyton mentagrophytes oder Trichophyton rubrum, die 1 x lOs keimfähige
Partikel pro ml enthält, durch leichtes Einreiben der Infektionserreger in die Haut
infiziert.
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3 Tage später, nachdem erste Infektionsanzeichen in Form von entzündlichen
Reaktionen der Haut aufgetreten waren, wurden die Tiere mit einer 0,1 bzw. 1%igen
Lösung des erfindungsgemäusen Wirkstoffs 1 x täglich bis zum 14. Tag p.i. durch
Auftragen von 0,5 ml der Präparatlösung und leichtes Verreiben mit einem Hornspatel
auf der Infektionsstelle behandelt.
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Die Wirksamkeits-Bewertung erfolgt nach einem Ziffernsystem, bei dem
O = kein Infektionszeichen 1 = Hautrötung 2 = Hautrötung und periphere Schuppenbildung
3 = Schuppenbildung und beginnender Haarausfall 4 = starker, flächiger Haarausfall
mit beginnendem Integument-Defekt 5 = flächiger, blutiger Integument-Defekt bedeutet.
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Tabelle C: Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der
experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie
| Wirkstoff (Konz.) Infektionsverlauf nach Tagen p.i. |
| 3 ~~~~~3 5 7 9 11 13 15 |
| Kcntrolle |
| (Mittelwert aus |
| 20 Terpen) 1 2/3 3/4 4 4/5 5 5 |
| 1 j 1 1 1 1/2 2 2/3 2/3 |
| IN (l56iz) = Wirkung |
| (bekannt) |
| F- 1 1 l/21/2 2 2 2/3 3/4 |
| = = schwache Wirkung |
| (l%i) |
| (bekannt) |
| I)O,=N |
| /OoC-N 1 1 O/l O/l O/l O O |
| sehr gute Wirkung |
| W |
| (Mittelwert (l96i2) |
| aus 40 Tieren) |
| (Mittelwert (0,1%ig) 1 1 1/2 1/2 2 2 2/3 |
| aus 20 Tieren) = Wirkung |
Beispiel D Spozide Wirkung Imidazol-1-yl-(4-phenoxyphenyl)-(pyridin-2-yl)-phenylmethan
ist in Konzentrationen >10 mcg/ml Substrat partiell (bis 60 %), mit 100 mcg/ml
lokal (100 %) sporozid gegenüber Mikro- und Makrokonidien von Trichophyton- und
Mikrosporon-Arten wirksam. In diesen Konzentrationen ist Clotrimazol nicht sporozid
wirksam.
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BeisPiel E Hautverweildauer Imidazol-1-yl-(4-phenoxyphenyl)-(pyridin-2-yl)-phenylmethan
(I) hat, gemessen an seiner Infekt-protektiven Wirkung am infizierten Meerschweinchen,
eine Hautverweildauer von > 48 - 60 Std.. Im gleichen Versuch hat Clotrimazol
eine Hautverweildauer von >24 - 30 Std..
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Diese überraschend lange Hautverweildauer ermöglicht eine Reduzierung
der Applikationshäufigkeit pro 24 Std. von 3 mal beim Clotrimazol auf 1 mal bei
I. Die Therapiesicherheit ist bei I als sehr viel höher zu bezeichnen. Darüber hinaus
kann bei schweren Fällen durch täglich 2 - 3 malige Applikation eine Wirkstoff-Kumulation
in der Haut, dem Ort des Infektes, erreicht werden, die die Therapiesicherheit und
-Effektivität noch einmal steigert.
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Zusammen mit der sporoziden Wirksamkeit kann die lange und kumulativ
zu beeinflussende Hautverweildauer zu einer sehr erwünschten Verkürzung der Therapiedauer
führen: Es ergibt sich eine Therapiedauer, ohne Rezidive zu befürchten, bei Dermatophytosen
von ca. 14 Tagen (beim Clotrimazol 4 - 6 Wochen) und bei Vaginalcandidosen und Torulopsis-Infektionen
der Vagina von 2 - 3 Tagen (beim Clotrimazol von 6 Tagen).
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erstellungsbeispiel
88,2 g (0,025 Mol) 4-Phenoxyphenyl-phenyl-(pyridin-2-yl)-carbinol werden in 500
ml Methylenchlorid gelöst und mit 32,5 g (0,27 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man
erhitzt bis zur Beendigung der Gasentwicklung (ca. 10 Minuten) und engt im Vakuum
ein. Der ölige Rückstand wird zu einer siedenden Lösung von 51,3 g (0,75 Mol) Imidazol
in 250 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Man erhitzt noch 30 Minuten und zieht
dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 1000 ml Aethylacetat
aufgenommen, die organische Phase mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat
getrocknet.
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Anschließend fällt man das Imidazol-Derivat durch Einleiten von Chlorwasserstoff
als Hydrochlorid aus. Das ausgefallene Salz wird getrocknet, zu einem Pulver zerrieben
und langsam zu einer Lösung von 42 g (0,5 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 2 1 Wasser
gegeben. Das Produkt fällt nach einigem Rühren kristallin aus. Man saugt ab, wäscht
mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aethylacetat um. Man erhält 50,8 g (50,4
, der Theorie) (Imidazol-l-yl)-(4-phenoxyphenyl)-phenyl (pyridin-2-yl)-methan als
schwach gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 137 - 140 OC.
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Herstellung des AusgangsSroduktes
249 g (1 Mol) 4-Bromdiphenyläther werden mit 29 g (1 Mol) Magnesium in 0,5 1 Aether
zu der entsprechenden Grignard-Verbindung in üblicher Weise umgesetzt. Diese Lösung
gib man unter kräftigem Rühren zu 174 g (0,95 Mol) Phenyl-(pyridin-2-yl)-keton in
0,5 1 Aether. Man rührt einige Stunden nach und versetzt dann mit 300 ml konz. Salzsäure
und 300 ml Wasser.
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Es bilden sich drei Phasen. Die ätherische Phase wird abgetrennt,
getrocknet und eingeengt. Man erhält ca. 25 g festen Rückstand. Die schwere Phase,
ein viskoses Oel, enthält das Hydrochlorid des Carbinols. Sie wird abgetrennt und
in wäßrige Natronlauge getropft. Das Carbinol fällt fest aus. Man saugt ab, trocknet
und kristallisiert zusammen mit dem Rückstand der ätherischen Phase aus Aethylacetat/Ligroin
um. Man erhält 130 g (39 % der Theorie) 4-Phenoxyphenyl-phenyl- (pyridin-2-yl )
-carbinol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1140C.