DE2229128C2 - 1-(Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl-)methyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl-)methyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

b)
Pyridyl—C-OH
CH3
CH3
in welcher »Pyridyl« für den 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest steht, mit Thionylbisim'dazol in Gegenwart von inerten organischen Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen -200C und 150" C, oder (Dialkylphenyl-phenyl-pyridylJ-methyl-halogenide der allgemeinen Formel (111)
Pyridyl —C-HaI
(HD
in welcher »Pyridyl« für den 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest steht, mit Imidazo! in Gegenwart von Säurebindern, gegebenenfalls in Gegenwart von polaren organischen Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 180° C umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft I-(Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl)-methyl-imidazole, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere Antimykolika.
Aus AT-PS 2 88 370. DE-OS 20 09 020 und DE-OS 991 (DE-AS 19 08 991) sind bereits Azolderivate mit antimykotischer Wirkung bekanntgeworden. Diese Wirkung reicht jedoch gegen Trichophyton-Arten nicht illlS.
Auch aus DE-OS 20 16 839 (Df-AS 20 16839) sind anlimykolischc A/oldcrivate bekanntgeworden, deren Wirkung jedoch gegen orale Triehophylie unbefriedigend isi.
Es wurde gefunden, daß die !-(Dialkylphenyl-phenylpyridyl)-methyl-imidazole der allgemeinen Formel (I)
Pyridyl — C
(D
-CH,
CII,
in welcher »Pyridyl« fur 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest steht, sehr gute antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Als besonders bevorzugte Verbindung sei das l-(23-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-methyl-imidazolgenannt
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man, in an sich bekannter Weise
mitteln bei Temperaturen zwischen -200C und 1500C umsetzt oder wenn man (Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl)-methyl-halogenide der allgemeinen Formel (III)
10
(Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl)-methanole der allgemeinen Formel (II)
(ID
15
20
Pyridyl—C-HaI
(ΠΙ)
CHj
CH3
CH3
in welcher »Pyridyl« für den 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest steht, mit Imidazol in Gegenwart von Säurebindern, gegebenenfalls in Gegenwart von polaren organischen Verdünnungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 200C und 1800C umsetzt
CH3
Verwendet man (23-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-methanol und Thionylbisimidazol als Ausgangsstofin welcher »Pyridyl« für den 2-Pyridyl- oder 25 fe, so kann der Reaktionsablauf (Verfahrensvariante a)) 4-Pyridylrest steht, mit Thionylbisimidazol in durch das folgende Formelschema wiedergegeben Gegenwart von inerten organischen Verdünnungs- werden:
CH3
CH3
CH3
y- C—OH + I N—SO—N I
Γϊ
N H
Verwendet man (2,3-Dimethylphenyl-phenyI-2-pyridyl)-methyIchIorid und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf (Verfahrensvariante b)) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
CH3
CH3
CH3
Die Ausgangsstoffe für die Verfahrensvarianten a) und b) sind durch die Formel (II) und (Hl) allgemein definiert. Hai steht in der allgemeinen Formel (III) vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Als Beispiel); für die erfindungsgemäß verwendbaren Alkohole oder Halogenide der allgemeinen Formeln (11) und (iÜ) seien im einzelnen genannt:
(3,4-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-
methylchlorid (3,4-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-
mcthanol (3.4 Dimethylphenyl-phenyl-4-pyridyl)-
65 methylchlorid (3,4-Dimethylphenyl-phenyl-4-pyridyl)-
methanol (23-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-
methylchlorid (23-Dimethylphenyl-phenyl-4-pyridyl)-
methylchlorid (2,3-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-
methanol (2,3-Dimethylphenyl-phenyl-4-pyridyl)-
methanol (2,4-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)- methylchlorid
ϊ (2,4-Dimethyiphetiyl
methanol
(2,4-DimethylphenyI
methylchlorid
(2,4-Dimethylpheny!
methanol
(2,5 Dimethylphenyl
methylchlorid
(24-DimethyIphenyl
ϊ. ■-■ methanol
(24-DimethyIphenyl
methylchlorid
(24-DimethylphenyI
methanol
(2,6-DimethyIphenyi
methylchlorid
(2,6-Dimethylphenyi
methanol
-phenyi-i-pyridyl)- -phenyl-4-pyridyl)- -phenyl-4-pyridyl)- -phenyl-2-pyridyl)-phenyl-2-pyridyI)-■phenyI-4-pyridyl)- -phenyl-4-pyridyl)- -phenyI-2-pyridyI)- -phenyl-4-pyridyI)-
Die erfindungsgemäß verwendbaren Alkohole oder Halogenide sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. J. Chem. Soc. 70, 4001 -4009 (1948); 79, 472-480 (i957); J. Org. Chem. 26, 4084-4088 (1961); US 33 96 224, 26 24 739).
Als inerte organische Verdünnungsmittel kommen für die Verfahrensvariante a) gut getrocknete, für die erfindungsgemäße Reaktion inerte, organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Benzol, Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon, Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Amide wie Dimethylformamid. Besonders als Lösungsmittel bevorzugt ist Acetonitril.
Vorteilhaft arbeitet man bei etwa 00C bis etwa 500C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) setzt man auf 1 MoI Alkohol der allgemeinen Formel (Ij) 1 bis etwa 3 Mol Thionylbisimidazol. Ein größerer Überschuß an Thionylbisimidazol ist nur dann notwendig, wenn ein schlecht getrocknetes Lösungsmittel eingesetzt wird. Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 1 und IO Stunden. Das Reaktionsprodukt fällt nach dem teilweisen Abdestülieren des Lösungsmittels aus, kann abfiltriert werden bzw. nach den üblichen Methoden isoliert werden.
Als polare organische Verdünnungsmittel kommen für die Verfahrensvariante b) beispielsweise Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Formamide, wie Dimethylformamid, Ketone wie Aceton oder Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran in Frage. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch ohne Verdünnungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung (Verfahrensvariante b)) wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imidazol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralkylamine, z. B. Triethylamin oder Dimethylbenzylamin. Vorzugsweise arbeitet man bei 50° C bis 110° C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (111) vorzugsweise etwa I Mol Imida/.ol und etwa I Mol Siiurebinder ein. Die Isolierung der Verbindung erfolgt nach bekannten und üblichen Methoden.
Die crfindungsgemn:jen Stoffe können auch nach den Verfahren der BE 7 63 528, 7 54 670, 7 54 501, 7 54 506 und DE-OS 19 35 292 erhalten werden.
Zur Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben üblichen nichttoxischen, inerten pharniazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Diese Zubereitungen können auch in Dosiermaßeinheiten vorliegen, z. B. in Tabletten, Dragees, Kapsein. Pillen, Suppositorien und Ampullen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht.
LInter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind übliche, feste, haibfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsicmen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration vor etwa 0,! bis 994 vorzugsweise von etwa 04 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal appliziert v/erden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis etwa 100 vorzugsweise 20 bis 60 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der «Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeilraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. Die erfindungsgemäßen Stoffe weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Hefen, wie z. B. Candida, Cryptococcus, Schimmelpilze, wie Aspergillus, Penicillium; Dermatophyten, wie z. B. Trichophyton, Microsporon u"d Epidermophyton.
Besonders auffällig ist die Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe gegenüber Dermatophyten vom Typ Trichophyton.
Ob mikrobiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist aus den folgenden Versuchen ersichtlich:
A) Ermittlung des antimykotischen
Wirkup^sspektrums in vitro durch den
Reihenverdünnungstest
Als Nährsubstrate dienen für Dermatophyten und Aspergillen Sabourauds' milieu d'epreu/e. für Sproßpilze Fleischwassertraubenzucker-Bouillon. Die Bebriitungstfmperatur beträgt 28°C, die BebrütunssHqiic 24 bis 96 Stunden.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt.
—^amfrfarv^t^,.' η
Minimale Hemmkonzentration in y/ml (in-vitro) der aus AT 28 83 70. I)Iv-OS I1O 09 020 und DIi-OS 19 08 991 bekannten Verbindungen und der rrfjndiingsgcmäßcn StofTe.
R' Vergleich AT 28 83 70 9
η ι /■■ U '
I
R:
R: 		991 R' Trichophykm
mentagrophtos		 Candida albicans Penicillium
commune		 y.
3
< C
a) 4-Fluorphenyl 2-Pyridy!
3-Trifluormethyl 2-Pyridyl 2-Pyridyl 1-imidazolyl 2-4 4 2-4 ?-4
Vergleich DE-OS 20 0Γ/ 2-Pyridyl erfindungsgemäße Verbindungen 1-imidazolyl 2-4 4 2-4 2-4
b) 4-Methylthiophenyl Ü2Ü Bsp. 1
82 2-Chlorphenyl Imidazolyl-(l) Bsp. 2 2-Pyridyl 1-4 4 20 40
83 2-Fluorphenyl Imidazolyl-(l) Bsp. 3 3-Pyridyl 1-4 100 10 4
84 2-Fluorphenyl Imidazolyl-(l) Bsp. 4 3-Pyridyl 1-4 20 10 4
85 4-Methylthiophenyl Imidazolyl-(l) Bsp. 5 2-Pyridyl 1-4 20 10 10
89 4-Nitrophenyl Imidazolyl-(l) Bsp. 6 4-Pyridyl IO 4 40 40
92 4-Methylphenyl Imidazolyl-(l) Bsp. 7 2-Pyridyl 1-4 20 10 4
94 2-Methoxyphenyl Imidazolyl-(l) 2-Pyridyl 1-4 4 10 10
96 2-Äthoxyphenyl Imidazolyl-(l) 2-Pyridy! 1-4 20 40 4
99 Vergleich DE-OS 19 08 lmidazolyl-(l) 2-IVrJcIyI 1-4 4 20 10
O Methyl
Cyclohexyl 1-imidazolyl 4 100 >100 40
1-imidazolyl 4 10 40 ICK)
d)
0.5 1 4 1
0.5 10 4 4
0,5 4 10 4
0.5 1 10 1
0.5 4 40 40
0.05 1 1 0,1
0,5 1 4 1
Vergleicht man diese Werte, so erkennt man bei den der oralen Trichophytie der weißen Maus keine
erfindungsgemäßen Verbindungen ein besseres Wir- Wirkung, während die erfindungsgemäßen Verbindun-
kungsspektrum mit einer überraschenden Wirkungs- gen das Angehen der Infektion teilweise bis völlig
spitze bei Dermatophyten vom Typ Trichophyton. unterdrücken.
Die Verbindungen "der DE-OS 20 16 839 zeigen bei 60
B) Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) im Tierexperiment
Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus
Mit Dosen von 12p mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffes Beispiel 6, 2mal täglich oral bis zum 8. Tag der rnfektion per os gegeben, kann das Angehen der
Quinckeanus-infekitoii bei Mausen völlig unterdrückt werden.
230 266/41
c) llerstellungsbeispiel
(Beispiel 6)
CH,
zung von 2,3-Dimethyl-phenylmagnesiumbromid, das aus 74Og (4 Mol) m-Brom-o-xylol und 97,2 g (4 Mol) Magnesiumspänen in 1,5 1 Äther hergestellt wurde, mit 549 g (3 Mol) 2-Benzoylpyridin in einer Ausbeute von r)80g (67% der Theorie) erhalten und weist einen Schmelzpunkt von l29°Cauf.
Tabelle 2
10 Pyridyl — C —
28.9 g (0.1 Mol) pJ-Dimethylphenyl-phenyl^-pyridyl)-methanol werden in 200 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Dazu wird unter Rückflußkühlung eine bei 0 bis VC aus 10.7 mlg(0.15 Mol)Thionylchlorid und 40,7 g (O.b "viul/ niiiuii/.ui lici gcsiclll·. LÜMiiig νυϊι Tiinjnyiun- Al imidazol betropft. Man beläßt die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur und vervollständigt sie durch einstündiges Rückflußkochen.
Zur Isolierung der entstandenen Imidazolverbindung wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Äther extrahiert und die erhaltene Ätherlösung mit Aktivkohle kurz aufgekorht. Nach Filtration wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Dt erhaltene ölige Rückstand μ wird mit Pentan angerieben und kristallisieit danach du.oh. Durch Abfiltrieren erhälr man 5,8 g (17% der Theorie) 1 -(2,3-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-methyl-imidazol vom Schmelzpunkt 138°C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (2,3-Dimethylphenyl-phenyl-2-pyridyl)-methanol wird durch Umset-
Pyridyl R1
Schmelzpunkt in 0C
2-2-
4-4-
4-2-
4-
3-CH,
2-CHj
2-CH,
3-CH,
2-CH3
2-CH3
2-CH3
4-CH, 4-CH3 4-CH3 4-CH, 5-CH3 3-CH, 3-CH,
96 158 168 122 129 151 154

Claims (2)

Patentansprüche:
1.1- (Dialkylphenyl - phenyl - pyridyl) - methylimidazole der allgemeinen Formel O)
(D
CH3
in welcher »Pyridyl« für den 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest stet..
2. Verfahren zur Herstellung von HDiaikyipheriyl-phenyl-pyridyl)-methyl-imidazolen der all- * gemeinen Fonnel (I)
(D
in welcher »Pyridyl« für den 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) (Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl)-methanole der allgemeinen Formel (II)
DE2229128A 1972-06-15 1972-06-15 1-(Dialkylphenyl-phenyl-pyridyl-)methyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2229128C2 (de)

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