DE2434465C3 - - Google Patents
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- DE2434465C3 DE2434465C3 DE19742434465 DE2434465A DE2434465C3 DE 2434465 C3 DE2434465 C3 DE 2434465C3 DE 19742434465 DE19742434465 DE 19742434465 DE 2434465 A DE2434465 A DE 2434465A DE 2434465 C3 DE2434465 C3 DE 2434465C3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung ist das N,-[3-(4'-FIuorbenzoyl)-propyI]-N2-[2-(4'-trif1uormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin der Formel 1
C-CH2-CH2-CH2-N N-CH1-CH2-O-^f
sowie dessen Säureadditionsverbindungen und pharma- Die Dauer der Beobachtungszeit beträgt 5 Stunden. Es
zeutische Präparate. wird die Dosis bestimmt, die der Wirkung von 25 mg/kg
neuartiges ungewöhnlichss pharmakologisches Wir- _ . , ,,,. ,
kungsprofil aus. Die bisher beschriebenen Ν,-Benzoylal- jo 4· PrufunB ">f anüagressive Wirkung an der
kyr-Nj-phenoxyalkylpiperazinderivate stellen Sedativa elektrisch gereizten Kampfmaus
mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung Es wird der Kampfmaustest nach der Methode von
dar. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt neben T e d e s c h i angewendet (J. Pharmacol. Expit. Therap.
abgeschwächten neuroleptischen Wirkungsqualitäten 125 [1959]). Weiße NMRl-Mäuse werden durch
überraschenderweise zusätzlich im Tierexperiment 35 elektrische Reizung zum Kämpfen veranlaßt und mit
deutlich Eigenschaften, die für antidepressive Wirkun- solchen Mäusen verglichen, die eine Stunde vor der
gen beim Menschen sprechen. Außerdem besitzt die elektrischen Reizung die Substanzen per os appliziert
neue Verbindung anticonvulsive Eigenschaften. Die erhalten haben.
anticonvulsiven Eigenschaften ist neuartig und läßt sich «1 5· Bestimmung von E.genkatalepsie und E.genptosis
zur Therapie von Psychosen, Depressionen, neuroti- Sprague-Dawley-Ratten wird eine Dosis von
sehen Zuständen, traurigen Verstimmungen und Angst- 4,64 mg/kg Reserpin intraperitoneal appliziert. Die
zuständen bei psychisch erkrankten Menschen ausnut- durch diese Dosis hervorgerufene Katalepsie und Ptosis
zen. Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Verbindung wurde mit 100% bewertet. Für die Prüfsubstanzen wird
noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung. ■»->
die Wirkung prozentual zur Reserpinkontrolle ermittelt.
dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen. 6· Antihistaminwirkung
1 At x ■ · ··» Die Antihistaminwirkung wird nach Magnus am 2 cm
l.AKUte loxizitat ,apgen ||eumstück von pjrbright-Meerschweinchen
os an der weißen, nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Ther, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart,
nach der Methode von J.T. Li tchfieId und F. , n . , .. , . .... .
W i 1 c ο χ ο η (J, Pharmaco.. Exptl.Therap. 96,99 [1949]). ^ 7" tetimnS^SSSS *
2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften H Es werden wejDe Mäuse verwendet, die eine Stunde
nach Applikation von Hexobarbital vor MeObeginn die Prüfsubstanzen per os appliziert
30 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanz per os erhalten. Nach einer Stunde werden die Mäuse über an
wird weißen NMRI-Mäusen Hexobarbital in einer Dosis Ohren fixierte Elektroden elektrischen Reizen ausge-
von 65 mg/kg intravenös appliziert. Bestimmt wird die 60 setzt. Bestimmt wird die Dosis, bei der durch die
chung der Schlafzeit nach Hexobarbital führt. tonischer Krämpfe an den Hinterextremitäten verhin-
3. Einwirkung auf die motorische Aktivität von
Katalepsie geprüft. Es wird nun die Hemmwirkung der
Prüfsubstanzen nach per os Applikation auf die durch Reserpin ausgelöste Katalepsie bestimmt.
9.Tremorin-Test
Weißen NMRI-Mäusen wird eine Stunde vor
Versuchsbeginn die Prüfsubstanz per os applizjert. Dann erhalten die Tiere 20 mg/kg Tremorin intraperitoneal.
Unter Benutzung des Standards Scopolamin werden Tremor, Speichel- und Tränenfluß beobachtet.
in
10, Prüfung auf Hemmung der durch Nicotin
ausgelösten Krämpfe an der Maus
ausgelösten Krämpfe an der Maus
Weißen NMRI-Mäusen wird die Prüfsubstanz per os appliziert. 30 Minuten darauf erhalten die Tiere
1,33 mg/kg Nicotin intravenös. Bei dieser Dosis sterben alle nicht vorbehandelten Tiere unter tonisch-klonischen
Krämpfen. Bestimmt wird die Überlebensrate der behandelten Tiere.
In der Tabelle 1 werden die neuroleptischen Eigenschaften der neuen Substanz I mit den Standards
Clopenthixol A und Haloperidol B verglichen.
Substanz
1 LD50, mg/kg, p.o. 178
2 Hexobarbitalschlafzeit 46
ED50, mg/kg, p.o.
ED50, mg/kg, p.o.
3 Laufrad
ED50, mg/kg, p.o.
4 Kampfmaus
ED50, mg/kg, p.o.
ED50, mg/kg, p.o.
5 Eigenkatalepsie
(4,64 mg/kg, i.p.)
(Reserpin 100%)
(4,64 mg/kg, i.p.)
(Reserpin 100%)
Eigenptosis keine Wirkung
(4,64 mg/kg, i.p.)
(Reserpin 100%)
(Reserpin 100%)
268
78
78
161
39
39
1,5 0,3
- 5
mg/kg, p.o., 10% 21 mg/kg, p.o., 110% 10 mg/kg, p.o., 100%
21 mg/kg, p.o., 50% 10 mg/kg, p.o., 60%
Die Tabelle I zeigt die abgeschwächte neuroleptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber
den stark wirksamen Standardverbindungen A und B bei vergleichbarer Toxizität. Dies läßt vermuten, daß
die erfindungsgemäße Verbindung I bei der Anwendung am Menschen auch wesentlich weniger unangenehme
Nebenwirkungen zeigt als die Standardverbindungen A und B. Insbesondere wird dies durch die pharmakologischen
Prüfungen 5 der Tabelle 1 unterstrichen, da nach dem Stand unseres Wissens die Erzeugung von
Eigenkatalepsie und Eigenptosis direkt mit dem
40
45
Auftreten von unangenehmen extrapyramidalen Störungen bei der Anwendung am Menschen gekoppelt ist.
Während die erfindungsgemäße Verbindung I kaum noch Eigenkatalepsie und Ptosis zeigt, ist ihre Wirkung
auf die Dämpfung motorischer Unruhe (Test 3, Tabelle 1) als gut zu bezeichnen. Desgleichen besitzt die
Verbindung I eine ausreichende Wirkung zur Behebung von ängstlichen Spannungen (Test 4, Tabelle 1).
Die Tabelle 2 gibt einen Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung I mit dem Antidepressivum Amitriphtylin
C wieder.
Test | LD50, mg/kg, p.o. | Substanz | C |
Reserpinantagonismus | I | 203 | |
1 | ED50, mg/kg, p.o. | 178 | 45 |
8 | Tremorintest | 11 | |
Tremor, mg/kg, p.o. | |||
9 | Salivation, mg/kg, p.o, | 14 | |
Nicotinantagonismus | 50 | 43 | |
ED50, mg/kg, p.o. | 70 | 8 | |
10 | 18 | ||
Die Tabelle 2 zeigt die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber dem
Amitriptylin C im Reserpinantagonismus (Test 8. Tabelle 2) bei vergleichbarer Toxizität. Dieser Test ist
nach dem Stand unseres Wissens direkt gekoppelt mit einer antidepressiven Wirkung am Menschen. Die
schwache anticholinerge Wirkung (Test 9, Tabelle 2) läßt für die erfindungsgemäße Verbindung I gegenüber
dem Amitriptylin C erheblich geringere Nebenwirkungen
erwarten.
Die Tabelle 3 enthält die Antihistaminwirkung und die
Die Tabelle 3 enthält die Antihistaminwirkung und die
Wirkung im Elektroschock der erfindungsgemäßen Verbindung I und der Standardverbindungen A, B und
C.
Substanz
Antihistaminwirkung ED50, g/ml
Elektroschock ED50, mg/kg, p.o.
Elektroschock ED50, mg/kg, p.o.
ιο
ί · 10-"
>46
>46
1 · 10"7
>46
>46
22
Die Tabelle 3 zeig», die stärkere Antihistaminwirkung
der erfindungsgemäBen Verbindung I gegenüber den Standardverbindungen und die ausgezeichnete anticonvulsive
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 1. Die zum Vergleich herangezogenen Neuroleptica A und
B sind praktisch unwirksam in diesem Test, während die erfindungsgemäße Verbindung 1 eine ähnlich gute
Wirkung wie Amitriptylin C aufweist.
Aus den Tabellen 1 bis 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung I sowohl neuroleptische
wie auch antidepressive Eigenschaften aufweist. Außerdem zeigt die erfindungsgemäße Verbindung I eine
anticonvulsive Wirkung und eine Antihistaminwirkung. Diese Wirkungskombination ist neu und macht die
erfindungsgemäße Verbindung I zu einem wertvollen, neuartigen Heilmittel bei psychotischen und depressiven
Kranken.
Bei der Behandlung von Depressionen mit der erfindungsgemäßen Verbindung I kann man aufgrund
der schwachen neuroleptischen Wirkung, die zur Beruhigung und Verminderung von Angst ohne starke
Ermüdung beiträgt, beispielsweise eine Reduzierung des Suicidrisikos erwarten.
In der nachfolgenden Tabelle 4 wird die erfindungsgemäße
Substanz mit zwei in der DE-PS 2145 682 beschriebenen Substanzen hinsichtlich verschiedener
pharmakologischer Eigenschaften verglichen. Entsprechend den obigen Testanordnungen 1, 2, 6 und 7 wurde
die akute Toxizität (s. Tabelle 4, Test 1), die Hexobarbitalschlafzeitverlängerung, die Antihistaminwirkung
und die Elektroschockwirkung untersucht.
Zur Prüfung auf Hemmung der durch Reserpin ausgelösten Katalepsie und Ptosis werden männliche
Spraque-Dawley-Ratten (100—120 g) eingesetzt. 30 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanz wird den
Tieren 4,64 mg/kg Reserpin i. ;,· injiziert. 90 und 120
Minuten nach Applikation des Re:.erpins werden die Tiere auf das Vorhandensein von Katalepsie und Ptosis
geprüft. Tiere, die 30 Sekunden eine Zwangsstellung (die Vorderfüße liegen 5—7 cm höher als die Hinterfüße auf
einer Querstange) einnehmen, werden als kataleptisch beurteilt. Von einer Hemmung der Katalepsie wird
gesprochen, wenn die Tiere innerhalb von 30 Sekunden diese Zwangsstellung verlassen. Die Ptosis wird nach 15
Sekunden beurteilt. Die ED» ist die Dosis, bei welcher bei 50% der Tiere die zu erwartende Katalepsie bzw.
Ptosis nach Reserpingabe nicht auftritt.
Die Ergebnisse sind unter Test 2 bis Test 5 aufgeführt. Unter dem Begriff »Therapeutischer Index« wird der
j5 Quotient Test 1/den jeweiligen Test 2 bis Test 5
verstanden. Da die Vergleichssubstanzen 2 und 3 Eigenkatalepsie bzw. Eigenptosis zeigen, können
höhere Dosen nicht geprüft werden. Der therapeutische Index für die Teste 2 bis 5 dieser Substanzen läßt sich
daher nicht ermitteln.
-CH2-CH2-CH2-N N-CH2-CH2-O-B
Nr. Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Hexo- Anti- Elektro- B
barbital- histamin- schock
schlafest- wirkung
verlün-
verlün-
180 | Anmerkung: | LD50, PO. | 24 14,7 | 31,6 | 40 | gerung | 90 Minuten | Minuten. | ED50 | g/ml | nr8 | mg/kg | 4-TrinuoiTnethylphenyl | |
Test I: | Hemmung | 7,5 12,2 | 5,6 | 4,5 | mg/k^ | 120 Minuten | 7,5 · | 41 | ||||||
I | Test 2: | llcmmuig | 46 | nach 90 Minuten | ||||||||||
Therap. | 580 | Test 3: | Hemmung | >46,4 >46,4 | >46,4 | >46,4 | nach 120 | ΙΟ'9 | 2- Chlor-4-nitrophenyl | |||||
Index | 365 | Test 4: | Hemmung | >46,4 >46,4 | >46,4 | >46,4 | 6 | 10" | >100 | 3-Methoxyphenyl | ||||
2 | Test 5: | 10 | 6,5 | >100 | ||||||||||
3 | 3 | |||||||||||||
der Rcserpin-Katalepsie nach | ||||||||||||||
der Rcserpin-Katalepsie nach | in mg/lkg | |||||||||||||
der Reserpin-I'tosis | ||||||||||||||
tier Rcserpin-I'tosis | ||||||||||||||
Die in der Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse /eigen.
daß die erfindungsgemäße Substanz, dine beträchtliche Hemmwirkung auf die durch· Reserpin ausgelöste
Katalepsie bzw. Ptosis sowie eine gute antikonvulsive Wirkung ausübt. Der Wert für die Hexobarbitalschlaf- >
Zeitverlängerung deutet auf eine geringe sedierende Wirkung der Substanz hin.
Demgegenüber zeigen die Substanzen der DE-PS 21 45 682 keine Reserpin-Katalepsie hemmende Eigenschaften.
Sie besitzen auch keine nennenswerte in amikonvulshe Wirkung, was anhand der rteklro
ν hock Methode nachgewiesen wurde. Dagegen ergibt
SKh eine beträchtliche sedierende Wirkung hei Verabi-Liehüng
dieser Substanzen.
Die Vergleichswerle in Tabelle 4 /eigen 'killer, dall
die erfindiingsgemaile Substanz andersartige Ligen
Si haften als die bisher beschriebenen Piperazine, welt K
eine ähnliche Sv.iktiir besitzen, aufweisen. Das neuartige
pharmakoliirische Wirkungsprolil IaI!' erwarten, dall
'he Substanz hc tier Behandlung \<
>n DepressKinen eine ;n
beruhigende und angsnermindetnde Wirkung aufweist.
i>hnt dall eine starke [ .rmi.uiii ■ ■ t: eintritt. Diese
kombination tier pharniakologisi. neu eigenschaften
'!.Kh; die crf:n(l:ingsgema!te Substanz besonders
geeignet für eine Anwendung in der ambulanten Praxis. Die pharmakologischen Eigenschaften der Substanzen
der DE-PS 21 45 682 deuten dagegen mehr daraufhin, daß diese bei der Behandlung sehr unruhiger, psychotischer
Zustände bei Menschen in Kliniken und geschlossenen Anstalten nützlich sein können.
Die Verbindung der Formel I kann daher als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form
pharmazeutischer Zubereitungen, welche aus der Verbindung der Formel I oder deren Salze in Mischung
mit geeignetem anorganischen oder organischen Trägermaterial, wie z. Ii. Wasser. Gelatine. Milch/iu ker.
Starke. Magnesiumsiearat. Talk oder Vaseline bestehen
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (/. I!. als !ableiten. Dragees. Supposiioricn.
Kapseln) oder in flüssiger Form (/.. H. als Lösungen.
Suspensionen oder l.miilsinncn) vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert ur.d'odcr enthalten Zusatzstoffe,
wie Konservierungs-. Stabilisierungs-. Netz- oder
Emulgiermittel. Salze zui Veränderung des osniotischen
Druckes oder Puffer.
Die eriindungsgcmaße Verbindung der Formel I kann
man dadurch erh-iltcn. dall man in an sich bekannter
Weise entweder a) eine Verbindung der Formel Il
( (H, ( H. (11. N ο (i
(Il ( Il
N CH, (H, OH
eirer \ erhmdunir der allgemeinen l-ornie! Il I.
:n w c-'ί her X ein Halogen.i'om. vorzugsweise ein ( hlor-
>i:er Bromatom, darstellt. :n einem Losungsmitte! bei
e ner Temperatur /wischen 50 !ind 200 C in Gegenwart
e res basischen Kondensaüonsmittels. wie z.B. Nain-
:iTih\.dnd. Natriumamid oder kakumamid. metallorgar.isi_hen
Reagenzien, wie beispielsweise Grignardverbindungen
oder Natrium, umsetzt, und nach beendeter
Reaknor. d:e -\th\lendiox_\gruppe mit einer \ erd-irsnte::
Sai.re rvdroiisiert. wobei als :ner'e l.osuns-.mit'e
bei spiel sw e.se Dimethvlsulfoxid. D: met'n·. if or mar-.';:.
Hex;:rr,e;h\!phosphor!riamid. Benzol. Toiuo· oder I);-oxan
dienen können, oder b) eine Verbindung d-^;-.:i!tre!-etnen
Fo--ei I v.
F— -V-CH1-CH1-CH^-X
'.τ-, weicher X die oben angegebene Bedeutung hat und Y
eine freie ode' koalisierte Carbon·.!gruppe beder-jt.
mn einem PiDerazindemat der Forme; \
HN
N-CH1-CH7-O- .—
<
bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 50
,;nd i 50' C. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,
wie /. B. Triethylamin. Natriumcarbonat. Natriumbicarbonai
oder Kaliumcarbonat oder des im Überschuß eingesetzten Piperazinderivates V. umsetzt und. wenn Y
" eine Ketalgruppe ist. nach beendeter Reaktion diese mit
-. einer verdünnten Saure hydrolisicrt, wobei diese
Umsetzung auch in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur desselben vorgenommen werden kann
und als Lösungsmittel, beispielsweise Meth\lisobutylketon. n-Butanol.Toluol oder Xylol dienen können.
:■■ Bei den beschriebenen Umsetzungen kann die
erfindungsgemäBe Verbindung I als freie Base entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter
Weise aus den Säureadditionsverbindungen, vorzugsweise dem Dihydrochlorid. durch Hydrolyse unter
: Verwendung von Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid.
Natriumcarbonat oder Ammoniaklösung, ge-■λ
onncn w erden. Ausgehend von der freien Base können i.!ie gewünschten Saureadditionsverbindungen nach
bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.
Sauren, die für die Herstellung der bevorzugten
'!!!giftigen Saureadditionsverbindungen verwendet wei Jen
können, sind solche, die zusammen mit der freien
Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so daß
;-. die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Base
nicht durch unerwünschte Wirkungen der Säurekomponente in Frage gestellt werden. Zur Gewinnung der
Salze setzt man die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mit
-ι Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder
Isopropanoi um. wobei das jeweilige Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die
Base mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther oder
►ö Diisopropyiäther um. wobei sich das gewünschte Salz
sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Saureadditionsverbindungen mit Malein-. Fumar-.
Benzoe-. Ascorbin-. Bernstein-, Methansulfon-, Essig-,
Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Cyclohexansulfamin-,
p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können
beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
Die Verwendung der nichttoxischen Salze der erfindu.«:gsgemäßen Verbindung der Formel I in
pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber der Base den Vorteil, daß die Salze im allgemeinen
wasserlöslich sind.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Ni-[3-(4'-F:luorbenzoyl)-propyl]-N:-[2-(4'-irifluormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin-dih>dmchlorid.
Beispiel 1
33.8 g Ni-[4-(4'-F-"luorphcnyl)-4.4-;iihylendioxy-buiyl]-
33.8 g Ni-[4-(4'-F-"luorphcnyl)-4.4-;iihylendioxy-buiyl]-
N >-f ?-hvrlrniivnlhvh-ninora/in wrrdrn in 200 nil Dimethvlsulfoxid
gelöst und mit 4.5 g Natriumhydrid (351Vn in
Öl) vorsichtig vcrset/t. Das Reaktionsgemisch wird 30
Minuten bei 50"C gerührt und nach dem Abkühlen auf 30 C mit 18,9 g 4-Chlorbcn/otrifluorid tropfenweise
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf 80"C und zwei Stunden auf 120" C" erwärmt. Dann wird
das Dimcthylsulfoxid im Vakuum abdesiillicrt. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und mit 400 ml
verdünnter Salzsäure (201Vn) extrahiert. Die salzsäure
Lösung wird mit konz. Natronlauge bis /ur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die
Chlor 'formphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Toluol über 500 g basisch standardisiertem Aluminiumoxid
der Stufe ll-lll von der Firma Merck filtriert. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert, die zurückbleibende Base (Fp.: 70—73") wird in Methylenchlorid gelöst und
mit konz. Salzsäure gut durchgerührt. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung
ab. das abfiltriert und aus Äthanol (300 ml) mit wenig Wasser (20 — 30 ml) umkristallisiert wird. Die Ausbeute
beträgt 28,2 g. Der Schmelzbereich liegt zwischen 236 — 2400C unter Zersetzung.
ber.:
gef.:
13,86%
13,82%
13,82%
N 2174-2778 ατΓ
-CH,- 1250 cm
CF3
// V
11441
1176 [cm"1
1326)
1326)
836 cm-'
κι In ähnlicher Weise wie nach Beispiel I werden bei
Verwendung von 12.3 g Ni-[4-(4' I luorphenyl)-4.4-äthylendi().-;y-butyl]-Nj-(2-hydroxyäthyl)-piperazin.
l.b g Natriumhydrid (55% in Öl) und 8.4 g 4-Brombenzotrifluorid
in 75 ml Dimethylsulfoxid 7,5 g Dihydrochlorid
ΙΊ erhalten, die in allen geprüften physikalischen Eigenschaften
mit dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt identisch sind.
.'(i 17.7 g N-[2-(4'-Trifluormethylphcnoxy)-äthyl]piperazin
und 14.9 g 2(3 -Chlorpropyl)-2-(4 -fluorphenyl)-l,3-dioxolan werden mit 9.7 g Kaliumcarbonat und 8,1 g
Kaliumbromid in 430 ml Methylisobutylketon 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der unlösliche Nieder-
.'Ι schlag wird heiß (80'C) abfiltriert und gut mit
Methylisobutylketon nachgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereint und mit 150 ml
wäßriger Salzsäure (20%) auf 70"C erwärmt. Es scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten
in Verbindung ab. Das Salz wird aus Äthanol (300 ml) und
wenig Wasser (20-30 ml) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14.5 g. Das Produkt ist in allen geprüften
physikalischen Daten mit dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt identisch.
r> Man kann die Reaktion, wie aufgeführt, auch mit
4-Fluor-v-chlorbutyrophenon an Stelle des 1.3-Dioxolanderivates
durchführen, muß dann aber eine verringerte Ausbeute in Kauf nehmen.
Pharmazeutisches Anwendungsbeispiel
Dragees können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:
Ni-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyi]-N'-[2-(4'-trifluormethylphenoxy)-
ti äthyl]-piperazin 5,0 mg
Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 15.0 mg
Gelatine 1.0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
'" 50.0 mg
= O 1681
Die Drageekerne werden in üblicher Weise überzogen.
Claims (2)
1. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyI]-N2[2-(4'-trifluormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin der Formel
C—CH2- CH2- CH2- N/^N — CH2- CH2- O
O
sowie dessen Säureadditionsverbindungen.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742434465 DE2434465B2 (de) | 1974-07-18 | 1974-07-18 | N tief 1 - eckige klammer auf 3(4'-fluorbenzoyl)-propyl eckige klammer zu-n tief 2- eckige klammer auf 2-(4'-trifluormethylphenoxy)-aethyl eckige klammer zu- piperazin, dessen saeureadditionsverbindungen und pharmazeutische praeparate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742434465 DE2434465B2 (de) | 1974-07-18 | 1974-07-18 | N tief 1 - eckige klammer auf 3(4'-fluorbenzoyl)-propyl eckige klammer zu-n tief 2- eckige klammer auf 2-(4'-trifluormethylphenoxy)-aethyl eckige klammer zu- piperazin, dessen saeureadditionsverbindungen und pharmazeutische praeparate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2434465A1 DE2434465A1 (de) | 1976-02-05 |
DE2434465B2 DE2434465B2 (de) | 1978-01-12 |
DE2434465C3 true DE2434465C3 (de) | 1978-10-12 |
Family
ID=5920844
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19742434465 Granted DE2434465B2 (de) | 1974-07-18 | 1974-07-18 | N tief 1 - eckige klammer auf 3(4'-fluorbenzoyl)-propyl eckige klammer zu-n tief 2- eckige klammer auf 2-(4'-trifluormethylphenoxy)-aethyl eckige klammer zu- piperazin, dessen saeureadditionsverbindungen und pharmazeutische praeparate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2434465B2 (de) |
-
1974
- 1974-07-18 DE DE19742434465 patent/DE2434465B2/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2434465A1 (de) | 1976-02-05 |
DE2434465B2 (de) | 1978-01-12 |
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