DE1933112A1

DE1933112A1 - Substituierte Guanidine

Info

Publication number: DE1933112A1
Application number: DE19691933112
Authority: DE
Inventors: Tomcufcik Andrew Stephen
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1969-06-30
Publication date: 1970-01-08
Also published as: IT1000009B; PH9607A; CA927394A; DK129448B; JPS5324412B1; BE735375A; YU33444B; MY7400237A; NL6909722A; NL143559B; ES368955A1; SE370396B; FR2012054A1; GB1256723A; IL32213A0; YU167269A; YU33388B; BR6910272D0; AT297015B; CS170139B2

Description

RÄTE NT A N

DR. LMAAS

DR. W. PFEIFFER

DRF-VOfTHENLEITNER

8 MÜNCHEN 2 3 UNQERERSTR. 25- TEL. 39 0236

22 672

American Gyanamid Company, Wayne, Few Jersey, V.St.A.

Substituier^xte Guanidine

Die Erfindung betrifft neue Mittel, die als Wirkstoffe Verbindungen der Formel. ,.,-■" . ^: ",:.;

F\ It

^{7 X}V C=N-N-O-F-K=G

worin R| und Rc Halogenatome ₉ Trifluormetliylreste oder Cyangruppen, Rg und Rg V/ass er stoff atome öder Halogenatome und R,, R., R₇ und Rg Wasserstoffatome oder niedere"

Alkylreste und Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten, oder deren pharmakologisch annehmbare Säuresalze enthalten.

Die Säuresalze können beispielsweise Nitrate, Hydrochloride, Hydrobromide, Methosulfate und dergleichen sein.

Der Begriff " niederer Alkylrest" bezieht' sich auf Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und der Begriff "niederer Alkanoylrest" auf Alkanoylreste, die ausser der Carbonylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff "Halogen" umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, haben weiße bis blaßgelbe Farbe, sind wenig löölich in Wasser und niederen Alkoholen und un- ■ löslich in Benzol, Toluol und Chloroform.

Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Bis(benzylidenamino)guanidine der Formelι

?9

N
H Il H

C=Ii-N-C-N-N=C-

ι ·

R₇ R₈

•fV,

worin

R₂,

R„ und R₈ wie oben definiert sind,

₅
und deren pharmakologisch annehmbare Säuresalze.

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_ 3 —

Die vorstehend genannten Wirkstoffe und neuen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin R.., R₂ ^und ^3 ^w*^e ^oloen definiert sind, als Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung einer Verbindung der Formel

-N-) ₂C=NH. HX
R₇

-worin R₇ wie oben definiert und X das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure bedeutet, hergestellt werden. Die Mischung wird auf eine Temperatur von 50 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erwärmt, 1 bis 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das abgeschiedene Produkt wird abgetrennt, mit Äthanol und/oder Äther gewaschen und dann: getrocknet.

Andere Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden Gleichungen erläutert.

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A. R-

R₃ SR

₁₀

C=O + H₀N-N-C ==N . HX ²I H-

Ro

R₇

// XWC=N-N-C= N H

R₃ S

I!

C=N-N-C-NH,

+ R₁₀X

B. R,

C=N-N-C I N H

+ H₀N-NH ² I

^R8

H ρ ·

³ 1

O=N-N-C·

R₇ R_c

.HX

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- H

>< R₁

O=N-N-C

. I
R,

7 "8

C-R,

«5
1-// \V C=N-N-

C ——-N-N=C /"V

.HX

SR₁

C=N-N-C

.HX

a, ν "4

C=N-N-C-N-N=C R₇ R₈

.HX

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Darin sind R₁ , R₂, R,, R , R₅, Rg, E,, Rg und X wie oben definiert, und R₁₀ bedeutet einen niederen Alkylrest.

Einige der hierin beschriebenen Verbindungen, in denen R₁ und R₅-, R₀ und R_c, R_ und R. sowie R_n und R_Q jeweils gleiche Bedeutμng haben und Rg Wasserstoff "bedeutet, werden entsprechend folgender Gleichung erhalten:

O=N-NH + ZCN

E₇

2 Mol

1 Mol

C=NH

.KZ

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worin E₁, R , R, und R„ wie oben definiert sind und Z Chlor oder Brom bedeutet.

Verbindungen, in denen Eg einen niederen Alkanoylrest ■bedeutet, werden durch Umsetzung der Verbindungen, in denen Rq Wasserstoff bedeutet, mit dem entsprechenden organischen Säureanhydrid erhalten.

Zu den Wirkstoffen und neuen Verbindungen nach der Erfindung gehören 1,3-Bis(4-ehlorbenzylidenamino)guanidinnitrat, 1,3-Bis(4-chlorb'enzylidenamino)guanidinhydrochlorid,

1 ,3-Bis(4-chlorbenzylidenamino)guanidinmethosulfat, 1 ,3-Bis(4-brombenzylidenamino)guanidinnitrat, 1,3-Bis(4-brombenzylidenamino)guanidin-hydrochlorid, 1,3-Bis(3,4-dichlorbenzylidenamino)guanidinnitrat, 1,3-Bis(3>4-dichlorbenzylidenamino)guanidinhydrοchlorid, 1,3-Bis(4vcyanbenzylidenamino)guanidinnitrat, 1,3-Bis(4-cyanbenzylidenamino)-guanidin-hydrochlorid, 1,3-Bis(4-chlor-α-methyΓbenzylidenamino)guanidin-nitrat, 1,3-Bis(4-chlor-a-methylbenzylidenamino)guanidin-hydrochlorid, 1-(4-Brombenzylidenamino)-3-.

(4-cyanbenzylidenainino) guanidin-hydr obromid, 1 - (4-Brombenzylidenamino)-3-(4-chlorbenzylidenamino)guanidin-hydrochlorid.

Die Wirkstoffe und neuen Verbindungen nach der Erfindung sind hochaktive Antiprdcozoenmittel in Warmblütern. Beispielweise haben diese Verbindungen Anticoccidien-Aktivität gegen Eimeria tenella, wie der folgende Test zeigt: Als Versuchstiere werden 7 Tage alte Hähnchen der Kreuzung Peterson mit etwa gleicher Größe und etwa gleichem Gewicht verwendet. Diese Hähnchen werden in Gruppen aufgeteilt, und die Gruppen werden in eigenen Käfigen mit Drahtnetzböden untergebracht. Dann werden den Gruppen von Tieren

2 Tage vor dem Beimpfen wirkstoffhaltiges und Kontrollfutter verabreicht, wobei die- Tiere weiter in nichtinfizierten Käfigen gehalten werden. Während der-gesamten Testdauer läßt man die Tiere ad libitum fressen und

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trinken. An Kontrollgruppen wird ein handelsübliches wirkstofffreies Kükenfutter verabreicht» Testgruppen werden mit dem gleichen Standardfutter gefüttert, in dem eine abgemessene Konzentration an Testverbindung homogen verteilt ist. Die Hähnchen werden einmal oral mit sporulierten Oocysten von Eimeria tenella infiziert. Die Zahl der Oocysten, die direkt in die Kröpfe sämtlicher Hähnchen eingeführt werden, ist genügend groß, um bei den unbehandelten Kontrollen zu hoher Mortalität zu führen. Die zur Erzielung hoher Mortalität erforderliche Menge wurde vor der Infizierung durch Verabreichung abgestufter Mengen an Oocyaten an vergleichbare Vögel bestimmt. 7 Tage nach dem Infizieren werden die Tests beendet, und für jede Gruppe wird die Mortalitätsrate bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle I aufgeführt. Sie zeigen schlüssig, daß die hierin beschriebenen Verbindungen hochwirksame Anticoccidienmittel sind. Die Tests entsprechen sehr hohen Laboratoriumsanforderungen. In der Praxis können auch niedrigere Konzentrationen als die ange-' gebenen mit Erfolg angewandt werden. . >

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Tabelle I

Verbindung	Salz	Teile pro Million (ppm) im Putter als freie Base	Zahl der be handelten Tiere	Über leben de
1,2-Bis (4-GhIOr- benzylidenamino)- guanidin	Nitrat	O 15 30 45	100 70 70 30	32 77 96 100
1,2-Bis(4-chlor- benzylidenamindo)- guanidin	Methosul- fat	O 15 30 45	40 39 40 40	28 59 9Ό 98
1,2-Bis(4-chlor- benzylidenamino)- guanidin	Hydro- chlorid	O 7,5 15 30	20 - 20. 2Q 20	20 45 75 100
1,2-Bis ( 4-broia- benzylidenamino)- guanidin	Nitrat	15 30	O O O CM CM CM	45 80 95
1,2-Bis(4-ohlor-a- methylbenzyliden- amino)guanidin	Nitrat	0 60 250	20 10 10	40 80 100
1,2-Bis(3,4-di- chlorbenzyliden- ■ amino)guanidin	Nitrat	0 60	• 20 10	30 100

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- 10 Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung	S_alz i	Teile pro Million (ppm) im Putter als freie Base	Zahl der behandel ten Tie re	+ Über leben de	y. j
1,2-Bis(4~cyan- benzylidenamino)- guanidin	Nitrat	0 30 60	. 20 10 10	20 80 100
1,2-Bis(4-jod- benzylidenamino)- guanidin	HGl	0 - 30	20 20	' 0 . 59 45 80
1,2-Bis(4-fluor- benzylidenamino)- guanidin	Nitrat	0 93 : . , , . ,:,, ,	20 5	70 100
1,3-Bis(4-tri- fluormethyl- benzylidenamino)- guanidinhydro- chlorid	' Hydrochlo- rid	I . O 120	20 10

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei Verabreichung an Küken auch gegen andere Coccidienarten hohe Aktivität. So sohützt 1,2-Bis(4-chlorbenzylidenamino)guanidin behandelte Küken vollständig gegen Mortalität durch Eimerla necatrix und gegen schlechte Gewichtszunahme infolge E. acervulina, E. bruntti, E. maxima oder E. mivati. Die angewandten Methoden sind bis auf entsprechende Abänderungen mit den oben genannten praktisch identisch. Die Gewichtszunahme wird 7 Tage nach einmaliger künstlicher Infizierung mit den angegebenen Coccidienarten bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

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.- 12 -.. Tabelle II

Anticoccidiesiaktivität von 1,	ppm im Futter	2-Bis(4-chlorbenzylidenamino)-	io Über lebende	γο Kontrol le Ge- wichtsau- nahme	Salz.
	0 15	guanidin	21 100	31 80	Metho- ; sulfat .
Eime.ria SpP.	30	Zahl der Tiere	100	103
neeatrix	0 :	19. 20	100	"57
	45	20	TOO	99	Nitrat
- - . . acervulina	0	20	100	^;; · i 76 ·	Hydro-.
	15	20	100	100	ohlorid
brunetti	30 -	20	100	95 . ■ -	- ι . ■'■'"-■ ·■---■"■"■-
		20 ■■■■'	100	58	Hydro--
	15	20 - - -	100 '	TOI , y	~ chlorid >
maxima	30	20 ;	TOO	Ϊ5 ■■■-
	45	20	100	100
	" 0	20 ^:	95	: ■■■.■■ 52 :	Hydro-
	15	20	100	86	chlorid
.mi vat i	30	20	TOO	- 91
	45 j	20	10p	100
	2o ;■;.·
	20

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verbindung mit verschiedenen Trägern oder Arten der Verabreichung mit ^: Erfolg zur Einschränkungj" Verhind.erung, ■ Bekämpfung». Be-■■' handlung, Besserung oder Heilung von Protozoeninfektionen eingesetzt werden» Eine dieser Infektionen ist die Goccidiose, eine bei Tieren weitverbreitete Erkrankung durch Erotöaoenparasiten, die bei Haustieren und Wild in gemäßigten Klimazonen größere wirtschaftliche Verluste verursacht als jede andere Protogsoenkrankheit. Goccidiose ist die wichtigste Erkrankung von Küken durch tierische Parasiten, deren Erreger Protozoen des Q-enus Eimeria sind, und ist auch bei anderen Haustieren, zum Beispiel Truthühner, Schafen, Rindern und Schweinen, von Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Mittel und neuen Verbindungen sind ferner aktive Antimalariamittel für Warmblüter. Bei Prüfung an Mäusen in Mengen im Bereich von 15Ö mg/kg bis 500 mg/kg zeigen sie eine Aktivität, die der von.Chinin vergleichbar

Die Verabreichung der Verbindungen zur GocGidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasserj die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseiis "oder dsgleichen₉ oder durch Injektion verabreicht werden. Diese letztgenannten Verabreichungsmethöaen sind natürlich zur Behandlung großer Gruppen, von Tierenweniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren,, sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Sinzeltiere geeignet.

Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 0,0005 b^Q^5 .Gew^pht^^^nd, voraugsweise etwa

ORIGINAL INSFECTED

O_s001.5 bis 0,025 Gewichts-^ Wirkstoff mit, einem nänrstoffmäßig ausgeglichenen fierfutter; zum Beispiel mit dem in den folgenden Beispielen beschriebenen Kükenfutter_r gründlich vermischt/werden·

Wem ein Konzentrat oder eine"Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf. die oben genannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 25 <$> und vorzugsweise etwa 3 bis 10 Gewicht b-^S Wirkstoff mit einem eßbaren organischen oder anorganischen ™ Träger, zum Beispiel Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl older Alfalfa oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Bnts^ubungsöls* zum Beispiel Maisöl oder Sojabohnenöl, enthalten, vermischt* Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.

Herstellung von 1₁^-BisC4"*chlo-rbenzylidenamino)guanidin-.· nitrat_if; —'Siydrochlorid und .-me.tho'sulfat

)|'""""'. Eine siedente Lösung von 14,1 g 4-Chlorbenzaldehy& (geringer Überschuß) m 25 0 ml Ithanol wird unter intensivem Sühren auf einmal mit einer Lösung von 6,1 g 1,3-Diaminoguanidinnitrat und 0,5 -ml konsenirierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die temperatur auf Raumtemperatur sinkt» Hierauf wird die Reaktionsmischung einige Stunden stehengelassen« Der entstandene"Niederschlag; wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen,.luftgetrocknet und schließlich bei 60 G unter" vemin&ertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 14,0 g Produkt vom P, 198 ⁰C (Zers.;).

Das Hydrochlqrid- oder -rmethosulfatsalz kann nach der gleichen ArbeitsweisB_Qunter Verwendung äquivalenter M

ORiQiNAL INSPECTED

des entsprechenden G-uanidinsalzes und von O₅,5 ml der betreffenden Säure hergesteilt.werden. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 289 bis 290 ⁰C (Zers.). Das Methosulfätsalz schmilzt bei 217 bis 224 ⁰O (Zers.).

- Be i s ρ i e 1 2 . Herstellung von 1 ^-Bis(4-chlorbenz.vlldenamino)guanidin

Die freie Base der vorstehend bezeichneten Verbindung wird folgendermaßen hergestellt: Man suspendiert 8g des Nitratsalzes (Beispiel!) in 200-ml wasserfreiem Äthanol, setzt 2,5 ml 10 η Natriumhydroxidlösung zu, er-wärmt unter Rühren, bis die Reaktionsmischung homogen wird, kühlt die Lösung schließlich ab und filtiert den ent standenen Feststoff ab. Der Schmelzpunkt der freien Base b trägt 187 - 188 ⁰C. i _v

B e i s p__ i.e. 1 5 · :

Herstellung von 1,3"-Bis(4-brombenzylidenainino)guanidin-

■ nitrat ... - : > ■;

Eine siedende Lösung von 20,0 g 4^B:£ombenzaldehycr in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6,1 g 1,2-Diaminoguanldinnitratund 0,5 ml:. konzentrierter Salpetersäure in 5Q ml Wäsaer versetzt»■:-.■.-

Die Reaktionsmischung-wird gerührtV; bis die Temperatur auf Raumtemperatur absinkt, und dann .m.ehre^'ec'S'tunde-n-'Bt.eii'en.--gelaasen. Dor entätandene Nieder schlag, wird ,abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen,, luftge:trocknet und^ •schließlich bei 60 Q unter vermindertem Druck getro.olsnet* Die Ausbeute ^beträgt 16,5 g "Produkt vom iV YJQr -»-,-te'O' °G ί ^J

Ϊ·^Χ ^? 9Ö9 8 8⁷2/,176t - : -

Beispiel 4

Herstellung von 1,3-Bia(3,4-dichlorbenzylidenamino)-

fiuanidin-nitrat

Eine siedende Lösung von 17,6 g 3_}4--Dichlorbenzaldehyd in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6,1 g 1 ,3-Diaminoguanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt» bis die Temperatur auf Raumtemperatur sinkt und dann mehrere * Stunden stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen, luftgetrocknet und schließlich bei 60 ⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17,5 g Produkt vom F. 195 - 196 ⁰C (Zers.).

Beispiel 5 Herstellung von 1.3-Bis(4-cyanbenzylidenamino)guanidin-

nitrat

fc Eine siedende Lösung von 13,1 g 4-0yanbenä;aldehyd in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6,1 g 1,3-Diaminoguanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die' Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur sinkt. Dann wird die Reaktionsmischung mehrere Stunden stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen, luftgetrocknet und schließlich bei 60 ⁰O unter vermindertem. Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 15,1 g Produkt vom P. 205 bis 210 ⁰G (Zers.).

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Beispiel 6

" Herstellung, yp^ I₄^₁-BiS(4~chlor-g~methylbenzylidenamlfipJ^

iri-ni trat

Eine siedende Lösung von 15,4 g 4-Chloracetophenon in 250 ml Äthanol wird unter intensivem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 6,1 g 1,3-DlaminQguanidinnitrat und 0,5 ml konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur absinkt und dann mehrere Stunden lang stehengelassen. Der entstandene Fiederschlag wird abfiltriert, mit heißem Äthanol gewaschen, luftgetrocknet und schließlich bei 60 ⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8,7 g Produkt vom ]?. 215 ⁰C (Zers.).

Beispiel 7

Herstellung von 1_t3-Bis(4~iodbenzylidenamino)guanidin-

hydorchlorid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 4-Jodbenzaldehyd anstelle- von 4-Chlorbenzaldehyd und von 1,2-Diaininoguanidinhydroehlorid anstelle von 1,5-Diaminoguanidinnitrat das oben bezeichnete Produkt erhalten. Das Hydrochlorid weist einen Schmelzpunkt von 288 bis 291 ⁰C (Zers.) auf.

Beispiel 8 Herstellung von 1,5-Bis(4-fluorbenzylidenamino)guanidin-

nitrat

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 4-Pluorbenzaldehyd anstelle von 4-Chlorbenzaldehyd

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das' oben angegebene Produkt erhalten. Das Nitrat weist einen Schmelzpunkt von 169 bis 170 ⁰C (2ers.) auf.

Beispiel 9 Herstellung von Methylthiocarbazimidathydrochlorid

Überschüssiges Methylchlorid wird in einer mit Trockeneis / Aceton gekühlten Falle gesammelt und in ein taiertes Druckgefäß eingeführt, das 91,1 g gepulvertes Thiosemiearbazid in 600 ml wasserfreiem Äthanol enthält. Durch Wägen des Gefäßes und seines Inhalts wird eine Zugabe von 53 g Methylchlorid festgestellt. Die R_eäktionsmischung wird unter magnetischem Rühren in einem Ölbad mit einer Temperatur von 77 bis 110 ⁰C 48 Minuten lang erwärmt. Nach 33 Minuten wird die Reaktionsmischung homogen. Man kühlt die Reaktionsmischung in Eis und filtriert den entstandenen rosaweißen Feststoff ab und trocknet ihn in einem Vakkumofen. Die Ausbeute an der oben bezeichneten Verbindung vom F. 154 - 155 ⁰C beträgt 121 g.

Durch Verwendung von Dimethylsulfat, Äthyljodid oder Propylbromid anstelle von Methylchlorid und Umsetzung in wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß statt unter Druck weiden. Methylthiocarbazimidatmethosulfat, Äthylthiocarbazimidathydrojodid bzw. Propylthiocarbazimidathydrobromid erhalten.

Beispiel 10 Herstellung von Methyl 3-(4-chlorbenzyliden)thiocarbazimi-

dat-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,8 g 4-ChLorbenzaldehyd in 1.0 ml warmem absolutem Äthanol wird auf einmaLunter Rühren zu einer Lösung von 5 g Methylthiocarbazimidathydrochlorid in 100 ml warmem absolutem Alkohol gegeben. Die Reaktione-

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mischung wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis gekühlt. Das weiße feste ^rodukt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 212 bis 214 ⁰C.

In der gleichen Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: Methyl-3-(4-brombenzyliden)thiocarbazimidatmethosulfat aus 4-Chlorbenzaldehyd und Methylthiocarbazimidatmethosulfat, Äthyl-3-(4-cyanbenzyliden)-thiocarbazim.idat-hydrojodid aus 4-Gyanbenzaldehyd und Äthylthiocarbazimidat-hydrochlorid und ?ropyl-3-(3»4-dichlorbenzyliden)thiocarbazimidat-hydrobromid aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd und Propylthiocarbazimidat-hydrobromid.

Beispiel 11 Herstellung von Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)thiocarbazimidat-

hydrochlorid

Bin 10 #-iger molarer Überschuß von Methylchlorid wird zu 2,14 g 4-Chlorbenzaldehydthiosemicarbazon und 25 ml wasserfreiem Äthanol in einem Druckgefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter magnetischem Rühren in einem Ölbad 1 1/2 Stunden .lang erwärmt'. Die oben bezeichnete Verbindung scheidet sich beim Kühlen kristallin aus und wird abfiltriert und luftgetrocknet.

B:e ± spiel 12

Herstellung von 1 ,3-Bis(4-chlorbenzylidenamino)guanidlia-.„.--.--,.,.. . - ....._..■.-.-. hydrochlorid

Eine lösung von 101 g 4-Chlorbenzaldehyd in 40 ml warmem 95 $-igem Äthanol wird ,anteilweise unter Rühren zu einer Lösung von ..Diaminpguanidinhydrbchlorid in 450 ml 90 ^-igein Äthanol mit 70 ⁰C gegeben. Die Zugabe des erstem.,AnteUs verursacht ein rasches Aufsieden, und die Realctionsffiiachung wird auf- eine etwas über Raumtemperatur

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1953112

- 20 -. ■ ■ _

liegende Temperatur gekühlt, bevor der Rest der 4-0hlorbenzaldehydlösung zugegeben wird. Es wird weitere 15 Minuten lang gerührt, worauf die Reaktionsmischung in Eis.-"gekühlt wird. Das !Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 122 g Feststoff vom F. 295 ⁰C (Zers.).

Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenamino)guanidin-hydrochlorid (Bei- ^ spiel 13) unter ähnlichen Bedingungen wie oben mit einer ^ äquimolaren Menge 4-Chlorbenzalhdehyd umgesetzt wird.

Das gleiche ^rodukt wird ferner durch Umsetzung von Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)thiocarbazimidat (Beispiel 10) mit dem Hydrazon von 4-Chlorbenzaldehyd in 95 #-igem Äthanol unter Rückfluß erhalten. Das Hydrazon von 4-Chlorbenzaldehyd wird nach der Arbeitsweise für die Herstellung von Hydrazonen aromatischer Aldehyde und Ketone erzeugt, die in G. Newkome und D.Fishel, J.Org.Chem. 31, 677 (1966) beschrieben ist. '

Beispiel 13 Herstellung von 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenamino)guanidin-

hydrochlorid

Eine Löeüng von 2,6 g Methyl-3-(4-chlorbenzyliden)thiocarbazimid in 10-ml siedenem absolutem Äthanol wird mit 0,6 g Hydrazinhydrat versetzt. Die Reaktionsmischung wird in Eis gekühlt, und das feste 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenaminö)guanidin wird abfiltriert.

In gleicher Weise liefert die Umsetzung von Methyl-3-(4-brombenzylidenjthiocarbazimidat-methosulfat, Äthy1-3-. (4-cyanbenzyliden)thiocarbazimidat-hydrojodid und Propyl-3-(3»4-dichlorbenzyliden)thiocarbazimidat-hydrobromid mit Hydrazin, 1-Amino-3-(4-brombenzylidenamino)guanidin-metho-

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-.41 —

sulfat , 1-Amino-3-(4~cyanlaenzylidenamin^ ; ■

jodid, bzw. .1-Aminp-3-(3,4-dichlorbenzylidenanii.iaoyguariidinhydrobromid. , ■-.,...

Die Umsetzung von 4-Chlorbenzaldehyd mit einem 4-fachen . molaren Überschuß an Diaminoguanidinhydrochlorid in , siedendem 90 ^-igera Äthanol ergibt ebenfalls 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenamino)guanidin-h'ydrochlorid.,,nebeln . einer kleinen, -^enge 1, 3-Bis (4-chlorbenzylide,namino)guanidinhydroohlorid. . , , . . ,

Beispiel 14

Herstellung von 1-(4-Brombenzylidenam_:ino)-3-(.4-chlor^ · . benzylidenamino)guanidin-hydrochlorid; . . ,

Eine Lösung von 1,85 g 4-Bromb.enzal^dehy4 in 1.0.ml Äthanol ., wird zu jstriner Lösung von 2,48 g 1-Amino-3-(4-chlorbenzylidenamino)guanidin-hydrochlorid; in ,25 ml siedendem 95 ji-igem Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das feste Produkt wird abfiltriert und luftgetrooknet.

In gleicher Weise liefert die Umsetzung von 1-Amino-3-(4-brombenzyXidenamino)guanidin-methosfilfat . mit 4-Chlor?- benzaldehyd das Methosulfat- der oben bezeichneten Verbindung. Die Reaktion von 1-Ämino-3-(4-cyanbenzylidenamino)-guanidin~hydroj:Odidi mit 4-Ohlorbenzaldehyd liefert 1 -(4-GMorbenzyiidenjimino_;)-3^(^4

hydrojodid und dieüaet^zung von 1-Aminjo-3-(3,»4-dioiilprbenzylidenamin9)-guanidyLn-hydrobroiBid und p-<Älorbenz- .. ,-aldehyd 1-C4-amino)guanidin-hydrobromid.

Beispiel. 15 Herstellung eines Kükenfutters ^Λ

Das nachstehend beschriebene Putter ist ein Beispiel für ein Geflügelfutter, das als Träger für die hierin beschriebene!eoccidiostatischen Wirkstoffe geeignet ist.

Vitamine-Aminosäuren '

Spurenminerale

Natriumchlorid

Dicalciumphosphat ·

gemahlener Kalkstein atabilsiertes Fett

entwässertes Alfalfa, 17 i* Protein Maisglutenmehl, 41 °h Protein - - ^; ' ■ MenhadenT^ischmehl, 60 $> Protein Sojabohnenölmehl, 44 ^Protein gemahlener gelber Mais, fein auf

Die in der vorstehenden Futterzusammensetzung angegeben· Vitaminfertigmischung Vrird in der nächstehenä beschriebenen Weise z^ Mengenangaben beziehen auf Einheiten pro leg Futter.

0,5	-*
0,1
0,3
O^
4	>
2
5
5
30
100

Butyliertes Hydroxytoluol 125 mg

Di-Methionin 500 mg

Vitamin A . 3300 I.U.

Vitamin D, 1100 I.CU. Riboflavin 4,4 mg

Vitamin E 2,2 I_eU.

Niacin ' 27,5 mg

Pantothensäure 8,8 mg

Oholinchlorid 500 mg Folsäure 1,43 mg

Mendadionnatriumbisulfat 1,1 mg

Vitamin B₁₂ 11 ^m<}6 gemahlener gelber Mais, fein 5 g

Beispiel 16

Herstellung von 1.3-Bla (4^trifluormeth'ylbengylidenamiiio )·

guanidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 10 g 4-Trifluormethylbenzaldebyd in der Mindestmenge 95 #-igen Äthanols wird zu einer siedenden lösung von 3,6g Diaminoguanidinhydrochlorid in 50 ml 95 $-igem Äthanol und einigen ml Wasser gegeben. Die Lösung wird gerührt und dann abkühlen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 95 $-igeni Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 9,6 g weißer Feststoff vom F. 272 - 273,5 ⁰C (Zers.) erhalten.

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Beispiel 17

Herstellung von 1.3-Bis(4-chlorbenzylidenamino)-1 .3-dimethylguanidin-hydrobromid

Eine Mischung von 14,1 g 4-Ohlorbenzaldehyd, 4,6 g Methylhydrazin und 500 ml getrocknetem Benzol wird in. einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung von Wasser unter Rückfluß gerührt, Ms keine weitere Abscheidung von Wasser mehr festgestellt wird. Die Benzollösung des erhaltenen Methyl hydrazone von 4-Chlorbenzaldehyd wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 5,3 g Bromcyan in 100 ml Benzol versetzt. Die Eeaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Während dieser Zeit scheidet sich ein weißer Niederschlag ab. Der Niederschlag wird von der heißen Lösung abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 4,0 g der reinen Verbindung vom i¹. 223 - 225 ⁰O (Zers.) erhalten.

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn zwei Moläquir valente 4-Gblorbenzaldehyd und ein Moläquivalent 1,3-Diamino-1,3-äimethylguanidinhydrobromiä in Äthanollösung in Gegenwart einer kleinen Menge 48 $-iger wässriger * Bromwasserstoffsäure einige Minuten unter Rückfluß gehalten werden.

Be ispiel 18

Herstellung von 1 _t3-Bis(4-chlorbenzylidena,mino)-1 «3-di-n-

butylgua/nidin-hydrobromid

Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 unter Verwendung einer äquivalenten Menge

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n-Butylhydrazin anstelle von Methylhydrazin hergestellt. Nach Umkristalliaieren aus Äthanol/Diäthyläther zersetzt sich das isolierte Produkt bei etwa 150 ⁰C

Beispiel 19 " '. .

Herstellung von 1_t3~Bis(4~chlorbenzylidenamino)~1-methyl-

guanidin-bydrobromid

Die vorstehende Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 7|3 g 1,3-Diamino-i-methylguanidin-hydrobromid anstelle von 1,3-Diaminoguanidin-nitrat und 0,5 ml 48 #-iger HBr als Katalysator hergestellt. Die Ausbeute an Produkt
vom F. 276 - 278 ⁰O beträgt 15,4 g.

Beispiel 20 Herstellung von 2-Acetyl-1.3-bis(4-ohlorbenzylidenamino)°

guanidin

Eine Mischung von 20 g freier 1,3-Biß(p-chlorbenzylidenamino)-guanidinbase und 9 ml Acetanhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, worauf ein Feststoff abfiltriert wird, der Ausgangsmaterial und acetyliertes Material enthält. Der Peststoff
wird mit weiteren3 ml Acetanhydrid in 300 ml Toluol
T Stunde lang umgesetzt. Dann wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und filtriert. Der Peststoff (14 g) wird in

100 ml Chloroform gelöst und mit 50 ml 3n Salzsäure behandelt. Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert. Das

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Rohprodukt wird in 100 ml siede.ndem Chloroform auf geschlämmt, abfiltriert und getrocknet. Es werden 7,2 g 2-Acetyl-1 ,^-bis^-chlorbenzylidenaminoj-guanidinhydrochlorid vom F. 193 - 194 ⁰O erhalten.

Das Bydrocbloridsalz wird zwischen Chloroform und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt· Üiach Trocknen, und Eindampfen der Chloroformschicht wird 2-Äcetyl-i,3-bis(4— chlorbenzylidenamino)-guanidin vom i¹. 197 - 200 ⁰G (Zers.) erhalten.

Me Umsetzung von freier 1,3-Bis(p-chlorbenzylidenamino)-guanidinbase mit Acetylchlorid in Äther liefert das gleiche Acetylderivat neben zurückgewonnenem Ausgangsmaterial wie durch DünnschichtChromatographie nachgewiesen wird.

Ebenso wird durch Umsetzung von freier 1,3-Bis(p-chlorbenzylidenamino)-1,37dimetbylguanidinbase mit Acetanhydrid unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen 2-Acetyl-1,3-bis(4-chlorbenzylidenamino)-1,3-dimethyl— guanidin erhalten.

Ebenso liefert die Umsetzung von 1„3-Bis(4-cyanbenzylidenamino)-guanidin und PropionsäureanhydridPTLn Äther unter Rückflußsieden 1,3-Bis(4-cyanbenzylidenamino)-2-propionylguanidin. " . " · .

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Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur Bekämpfung von Coccidioseinfektionen "bei Geflügel, gekennzeichnet durch einen eßbaren Träger und etwa 0,0005 bis 0,05 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel

worin R^ und R₅- Halogenatome, Trifluormethylreste oder Cyangruppen, R₂ und Rg Wasserstoffatome oder Halogenatome, R^, R., Rj und R_Q Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest "bedeuten, oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren. Säure salze. '

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,0015 bis 0,025 Gewichtsprozent der Verbindung enthält.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es 1,J-BisC^cblorbenzylidenaminoJ-guanidinhydrochlorid enthält.

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4»'Verfahren zur Bekämpfung von Ooccidiose und anderen Protozoeninfektionen bei Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß man den Tieren eine zur Abto'tung der Protozoen wirksame Menge einer Verbindung der "Formel

worin R₁ und R^ Halogenatome, Trifluormethylrööte oder Cyangruppen, R₂ und Rg Wasserstoffatome oder Halogenatome, R*, R*, R™ und Hg Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und Rg ein Wasserstoffatom Oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten, oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säuresalze oral oder parenteral verabreicht.

ubstituierte Guanidine der Formel

H H

N-N-O-N-Jf

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IMSRECTED

worin R^ und R^'Halogenatome, Trifluormethylreste oder Cyangruppen, Ro und Rg Wasserstoffatome oder Halogenatome, R- und Rg Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und Rq ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten, und ihre pharmakologisch annehmbaren Säuresalze.

6. Substituierte Guanidine nach Anspruch 5, nämlich 1,3-Bis-(4-halogenbenzylidenamino)-guanidine.

7. Substituiertes Guanidin nach Anspruch 5, nämlich 1,3-Bis· (4-chlorbenzylidenamino)-guanidin.

8. Substituiertes Guanidin nach Anspruch 5, nämlich 1,3-Bis-(4-brombenzylidenamino)-guanidin.

9. Substituiertes Guanidin nach Anspruch 5, nämlioh 1,3-Bis-(3,4-diohlorbenzylidenamino)guanidin.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pormel

i li ι

Rr₇ ECT Rq

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worin R₁ und R₅ äquivalent sind und Halogenatome, Trifluormethylreste oder Cyangruppe "bedeuten, Rg und Rg äquivalent sind und Wasserstoffatome oder Halogenatome "bedeuten, R,, R., R^ und R_Q äquivalent sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste "bedeuten, und ihrer pharmakologisch annehmbaren Säuresalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R^, R₂ und R, wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

worin X ein Säureanion bedeutet, in Gegenwart eines wässri gen, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels umsetzt und die Verbindung aus der Reaktionsmischung gewinnt.

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