DE2345951A1

DE2345951A1 - Substituierte phenylamidinharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2345951A1
Application number: DE19732345951
Authority: DE
Inventors: Julius Diamond; George H Douglas
Original assignee: William H Rorer Inc
Current assignee: William H Rorer Inc
Priority date: 1972-09-22
Filing date: 1973-09-12
Publication date: 1974-04-04
Also published as: FR2200002A1; GB1451477A; DE2345951C2; AR200024A1; IL43280A; GB1451480A; AU6047973A; PH12016A; ES418987A1; SE7612176L; JPS4985046A; GB1451478A; FR2200002B1; JPS593471B2; SE416953B; GB1451479A; BE805138A; CA1041908A; IL43280A0; NL7313040A

Description

Substituierte Phenylamidinharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen -

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Phenylamidinharnstof f verb indungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung umfasst auch therapeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an substituierten Phenylamidinharnstoffverbindungen, die blutdrucksenkende und kardiovaskuläre Wirkung besitzen.

Die bislang angewandten blutdrucksenkenden Mittel, wie Thiazide, Reserpin, Hydralazin, X"-methyldopa und Guanethidin haben zwar eine gute Wirkung, rufen aber gleichzeitig unerwünschte Nebenreaktionen hervor, wie eine Störung des Elektrolytgleichgewichts, orthostatischen überdruck, gastrische Sekretionen und spasmolytische Wirkung.

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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemässen Amidinharnstoffe wertvolle blutdrucksenkende Mittel darstellen und die Nebenwirkungen der bekannten blutdrucksenkenden Mittel nur in minimalem Masse besitzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen einen substituierten Phenylrest auf, der an eine Amxdinharnstoffkette gebunden ist. Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze der substituierten Phenylamidinharnstoffe.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel

NH-C-MH-C-HK₂

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom; Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom» eine Halogen-nieder-alkyl-, Nitro-, niedere AIy1- oder niedere Alkoxygruppe; Z eine Halogen-nieder-alkyl-, Halogen-nieder-alkoxy- oder niedere Alkylsulfonylgruppe und

Z auch ein Halogenatom, eine niedere Alkoxy—, niedere Alkyl-, Nitro- oder Cyangruppe ist, wenn X und Y nicht beide gleichzeitig Wasserstoffatome sind.

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Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, in der

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom;

Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Halogen-nieder-alkylgruppe und

Z ein Halogenatom oder eine niedere Alky!gruppe (sofern X und Y nicht beide Wasserstoff sind) oder eine Halogen-nieder-alkylgruppe ist.

Insbesondere werden Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der

X ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom;

Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und

Z eine Trifluormethylgruppe oder, sofern X und Y nicht beide Wasserstoff sind, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe ist.

Die Erfindung umfasst auch therapeutische Zubereitungen für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, die eine wirksame Menge einer Amidinharnstoffverbindung der allgemeinen Formel II •enthalten,

NH 0

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in der Rp, R,, R₂,, R₁- und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, sofern mindestens einer der Substituenten Rp, R,, R₁,, R,- und R,- eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder Halogenatome, Halogen-hieder-alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, niedere Alkylsulfonylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder niedere Alkylgruppen sind, oder von deren nicht-toxischen Säureanlagerungssalzen.

Bevorzugt für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen werden Verbindungen der allgemeinen Formel III

NH 0 ·
I! I!

W-C-NH-C-NH₂

X^7
ν

in der X', Y¹ und Z' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten, sofern mindestens einer der Substituenten X', Y¹ und Z¹ eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, oder Halogenatome, Halogen-nieder-alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, niedere Alkylsulfonylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder niedere Alkylgruppen sind.

Besonders bevorzugt- werden Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X¹, Y¹ und Z¹ Wasserstoff sind, sofern mindestens einer der Substituenten X', Y¹ und Z* eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, öder Halogenatome, Halogen-nieder-alkylgruppen

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oder niedere Alkylgruppen bedeuten, und insbesondere solche der allgemeinen Formel III, in der

X¹ ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom; Y^T ein Wasserstoff- oder ..Chloratom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und

Z¹ ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe ist.

Es ist bekannt, dass nicht-toxische Säureanlagerungssalze pharmakologisch wirksamer Amine sich in ihrer Wirksamkeit nicht von der freien Base unterscheiden. Die Salze tragen lediglich zur Löslichkeit der Verbindungen bei.

Die erfindungsgemässen Amine können· unter Anwendung herkömmlicher Methoden leicht in ihre nicht-toxischen Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Nicht-toxische Säureanlagerungssalze sind solche, deren Säurekomponente in den beabsichtigten Dosen pharmakologisch annehmbar ist. Sie umfassen Salze mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, höheren Fettsäuren, hochmolekularen Säuren usw. wie:

Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,

Schwefelsäure, · _;

Salpetersäure, ·

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Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salizylsäure, Benzolsäure, Nikotinsäure, Phthalsäure, Stearinsäure, ölsäure, Abietinsäure usw.

Repräsentative besonders brauchbare erfindungsgemässe Verbindungen sind:

o-Chlorphenylamidinharnstoff m-Chlorphenylamidinharnsfeoff p-Chlorphenylamidinharnstoff (2,3-Dichlorphenylamidinharnstoff (2,4-Dichlorphenylamidin}-harnstoff

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(2,5-Dichlorphenylamidin)-harnstoff
(2,6-Dichlorphenylamidin)-harnstoff
(3,4-Dichlorphenylamidin)-harnstoff
(3j5-Dichlorphenylamidin)-harnstoff
(2,3, ^-Trichlorphenylamidin)-harnstoff (2,3,5-Trichlorphenylamidin)-harnstoff (2,3,6-Trichlorphenylamidin)-harnstoff (2,4,5-Trichlorphenylamidin)-harnstoff (2,4,6-Trichlorphenylamidin)-harnstoff (3,4,5-Trichlorphenylamidin)-harnstoff o-Bromphenylämidinharnstoff
m-Bromphenylamidinharnstoff
p-Bromphenylamidinharnstoff
(2,3-Dibromphenylamidin)-harnstoff
(2,4-Dibromphenylamidin)-harnstoff
(2,5-Dibromphenylamidin)-harnstoff
(2,6-Dibromphenylamidin)-harnstoff
(3,4-Dibromphenylamidin)-harnstoff
(3,5-Dibromphenylamidin)-harnstoff
(2-Chlor-3-bromphenylamidin)-harnstoff (2-Chlor-¹i-brompheny lamidin) -harnstoff (2-Chlor-5-bromphenylamidin)-harnstoff (2-Chlor-6-bromphenylamidin)-harnstoff (3-Chlor-2-bromphenylamidin)-harnstoff (3-Chlor-4-broraphenylamidin)-harnstoff

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23A5951

(3~Chlor-5-bromphenylamidin) -harnstoff (3-Chlor-6-bromphenylamidin)-harnstoff (^-Chlor-2-bromphenylamidin)-harnstoff (4-Chlor-3-brompheny larnidin) -harnstoff (2-Fluor-¹l-chlorpheny lamidin) -harnstoff (2-Fluor-6-chlorphenylamidin)-harnstoff (2-Chlor-4-fluorphenylamidin)-harnstoff (2-Fluor-6-bromphenylamidin)-harnstoff (2-Br Om-¹I-fluor pheny lamidin) -harnstoff (2-Jod-¹l-chlorphenylamidin) -harnstoff (2-Jod-6-chlorphenylamidin)-harnstoff (2-Chlor-^-j odphenylamidin)-harnstoff (2-Jod-4-bromphenylamidin)-harnstoff o-Pluorphenylamidinharnstoff m-Fluorphenylamidinharnstoff p-Fluorphenylamidinharnstoff p-Jodphenylamidinharnstoff (2,4-Difluorphenylamidin)-harnstoff (2,5-Difluorphenylamidin)-harnstoff . (2,6-Difluorphenylamidin)-harnstoff (2,4-Dij odphenylamidin)-harnstoff (2-Jod-6-bromphenylamidin)-harnstoff (2-BrOm-¹I-J odpheny lamidin)-harnstoff (2-FIuOr-¹I-J odpheny lamidin)-harnstoff (2-Jod-4-fluorphenylamidin)-harnstoff

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(2, A-Dichlor-o-bromphenylamidin)-harnstoff (2,6-Dichlor-4-broraphenylamidin)-harnstoff ( 2, Ji-Dibrom-6-chlorphenylamidin) -harnstoff ( 2, ö-Dibrom-Jt-chlorphenylamidin)-harnst off (2,4-Dichlor-6-fluorphenylamidin)-harnstoff ( 2,6-Dichlor-it-fluorphenylamidin)-harnstoff (2,S-Dichlor-A-fluorphenylamidin)-harnstoff (2,4-Dichlor-6-jodphenylamidin)-harnstoff (2,6-Dichlor-4-j odphenylamidin)-harnstoff (2,4-Dibrom-6-jodphenylamidin)-harnstoff (2 ₃ Jf-Dibrom-ö-fluorphenylamidin) -harnstoff (2,6-Dibrom-4-fluorphenylamidin)-harnstoff ( 2-ChIOr-¹J-brom-6-fluorphenylamidin) -harnstoff (2-Brom-4-fluor-6-chlorphenylamidin)-harnstoff (2-Brom-ⁱl-chlor-6-fluorphenylamidin)-harnstoff (2-Chlor-M-j od-6-bromphenylamidin)-harnstoff (2,4,6-Trifluorphenylamidin)-harnstoff o-Trifluormethylphenylamidinharnstoff m-Trifluormethylphenylamidinharnstoff p-Trifluormethylphenylamidinharnstoff p-Trifluormethoxyphenylamidinharnstoff p-Methylsulfonylphenylamidinharnstoff (2-Chlor-4-nitrophenylamidin)-harnstoff (2-Brom-4-nitrophenylamidin)-harnstoff C2-Jod-4-nitrophenylamidin)-harnstoff "

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(2-Fluor-ⁱl-nitrophenylainidin) -harnstoff ^-Nitro-^-chlorphenylamidin)-harnstoff ^-Nitro-M-bromphenylamidin)-harnstoff (2-Nitro-4-fluorphenylamidin)-harnstoff (2-Nitro-ⁱl-trifluorinethylphenylaniidin)-harnstoff (2-Nitro-ⁱ}-methoxyphenylamidin)-harnstoff (2-Cyan-¹J-chlorphenylamidin) -harnstoff (2-Chlor-ⁱl-cyanphenylamidin)-harnstoff (2-Methyl-¹J-chlorphenylamidin) -harnstoff (2-Methyl-4-bromphenylamidin)-harnstoff (2-Methyl-4-fluorphenylamidin)-harnstoff (2-Met hy l-il-nitrophenylamidin)-harnstoff (2-Methyl-4-cyanphenylamidin)-harnstoff (2-Methyl-4-trifluormethylphenylamidin)-harnstoff (2, iJ-Dime thy lphenylamidin)-harnstoff (2,6-Dimethylphenylamidin)-harnstoff (2,6-Dimethy1-4-chlorphenylamidin)-harnstoff (2,6-Dimethy l-JJ-f luorphenylamidin) -harnstoff (2,ö-Dimethyl-^-bromphenylamidin)-harnstoff (2,o-Dimethyl-^-nitrophenylamidin)-harnstoff (2,ö-Dimethyl-^-trifluormethylphenylamidin)-harnstoff (2-Chlor-4-methylphenylamidin}~harnstoff (2-BrOm-^-methylphenylamidin)-harnstoff (2-Pluor-4-methylphenylamidin)-harnstoff (2-Nitro-4-raethylphenylamidin}-harnstoff

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(2,6-Dichlor-M-methylphenylamidin)-harnstoff (2,4-Dichlor-6-nitrophenylamidin)-harnstoff (2,6-Dichlor-ⁱl-nitrophenylainidin)-harnstoff ( 2-Äthyl-¹i-nitrophenylamidin)-harnstoff (2-Äthyl-A-chlorphenylamidin)-harnstoff (2-Äthyl-H-bromphenylamidin)-harnstoff (2-Äthyl-¹l-fluorphenylamidin) -harnstoff (2-Äthyl-ⁱl-trifluorphenylamidin) -harnstoff (2-Cyan-ⁱl-raethylphenylamidin) -harnstoff (2-Trif luormethyl-iJ-methylphenylamidin) -harnstoff (2-Trifluormethyl-6-chlorphenylamidin)-harnstoff (¹I-TrIf luormethyl-2-chlorphenylamidin) -harnstoff (4-Trifluormethyl-2-bromphenylamidin)-harnstoff (¹I -Tr ifluorme thy 1- 2- f Iu orphenylamidin) -harnstoff (2 ₃ A-Dichlor-6-methylphenylamidin)-harnstoff (2,S-Dichlor-^-methylphenylamidin)-harnstoff (3j5-Ditrifluormethylphenylamidin)-harnstoff (2-Trif luormethyl-4-nitrophenylamidin) -harnstoff (2-Methoxy-ⁱl-nitrophenylainidin) -harnstoff (2, il-Dichlor-ö-methoxyphenylamidin) -harnstoff

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach folgenden allgemeinen Verfahren, hergestellt werden:

Die Kondensation von Cyanamid mit einem substituierten

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Anilin ergibt das entsprechende substituierte Phenylguanidin.

Die Umsetzung wird vorzugsweise mit dem Anilinsalz, entweder in einem polaren Medium oder ohne Verdünnungsmittel unter Anwendung erhöhter Temperaturen durchgeführt. Es kann hierfür jedes Säureanlagerungssalz verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch das Salz mit einer Mineralsäure eingesetzt. Das polare Medium kann wässrig, teilweise wässrig oder nicht wässrig sein. Zweckmässig wählt man ein Lösungsmittel aus, das bei der gewünschten Reaktionstemperatur unter Rückfluss siedet. Die bevorzugteren Lösungsmittel sind Wasser oder Alkohol, es können jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Diäthylenglykol, Äthylenglykol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet werden. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist ein massig saures Lösungsmittel, das nicht-nukleophil ist, wie Phenol, Kresol oder Xylenole Die Umsetzung sollte bei einer Temperatur durchgeführt werden, die hoch genug ist, dass die Kondensation leicht vonstatten geht, aber nicht so hoch, dass das gebildete Guanidin zersetzt wird. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis etwa 250 C betragen, obgleich man Reaktionstemperaturen von etwa 50 bis 150⁰C bevorzugt. Das gebildete Guanidinsalz kann mit einer Metallhydroxid- oder Metallalkylatlösung in die freie Base umgewandelt werden. Die Isolierung des gewünschten Guanidins kann nach jeder herkömmlichen Methode erfolgen.

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Die Umsetzung des' substituierten Phenylguanidins mit t-Butylisocyanat ergibt einen 1-substituierten Phenylamidin-3-tbutylharnstoff. Sie wird vorzugsweise in einem nicht-polaren Medium unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol und Xylol durchgeführt und erfolgt ebenfalls bei erhöhten Temperaturen.

Die Behandlung des 1-substituierten Phenylamidin-3-t-butylharnstoffs mit Säure führt zum gewünschten 1-substituierten Phenylamidinharnstoff. Man führt diese Behandlung vorzugsweise an einer 10?igen Lösung in einem l:l-Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Eisessig bei erhöhter Temperatur durch. Das erhaltene Produkt wird als Salz nach bekannten Methoden isoliert.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:

NH Ii
NH-C-NH₂ ■ HX¹

KH 0 CH

if

NH-C-MH-C-NH-C-CH₃

- Ik -

NH O

« I

: NH-C-NH-C-NH₂

in dem HX¹ eine Mineralsäure ist.

Gewünschte Endprodukte mit verschiedenen Substituenten X, Y und Z können in den verschiedenen Stufen des Verfahrens unter Anwendung geeigneter Reaktionen zur überführung einer Gruppe in eine andere hergestellt werden. .

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aniline sind entweder bekannt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder ihre Herstellung ist vorliegend angegeben. So kann die Chlorierung oder Bromierung eines Acetanilide oder Anilins in Essigsäure oder in Gegenwart einer geringen Menge Jod durchgeführt werden, das in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist. Dann wir.d eine Lösung von Chlor oder Brom zugefügt, wobei man die Temperatur nahe bei O⁰C hält. Die Jodierung kann ebenfalls unter Anwendung bekannter Methoden unter Verwendung von Jodmonochlorid (ClI) durchgeführt werden.

Für die Alkylierung eines Acetanilide kann man ein Alkylhalogenid und Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen zur Erzielung der gewünschten Alkylsubstitution verwenden.

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Die Nitrierung kann mit rauchender Salpetersäure bei etwa O⁰C erfolgen.

Eine Nitroverbindung kann- zum entsprechenden Amin hydriert werden, das durch Diazotieren und Erhitzen in einem alkoholischen Medium in die Alkoxyverbindung übergeführt werden kann.

Ein Amin kann auch zum Diazoniumfluoborat diazotiert werden, das dann thermisch zur Fluorverbindung zersetzt wird. Eine Diazotierung mit nachfolgender Sandmeyer-Reaktion kann die Brom-, Chlor- oder Jodverbindung ergeben. Die Diazotierung einer Aminverbindung mit nachfolgender Zugabe von Kupfer-I-cyanid kann zur gewünschten Cyanverbindung führen.

Die Diazotierung einer Aminverbindung mit nachfolgender Um-Setzung mit Kaliumäthylxanthogenat und anschliessender Hydrolyse ergibt die Mercaptoverbindung. Diese kann ihrerseits zur Alkylthioverbindung alkyliert und dann zur entsprechenden Alkylsulfonylverbindung oxydiert werde .

Eine Halogenverbindung, in der das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, kann mit Kupfer-I-cyanid in Guanidin bei etwa 150 C zur Cyanverbindung umgesetzt werden.

Eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung kann auch mit Trifluor-

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methyljodid und Kupferpulver bei etwa 150⁰C in Dimethylformamid zu einer Trifluormethylverbindung umgesetzt werden [Tetrahedron Letters, Bd. Hj (1959), S. 40957-

-j

Eine Halogenverbindung kann auch mit Kupfer-I—methansulfinat in Chinolin bei etwa 15015O⁰C zu einer Methylsulfonylverbindung umgesetzt werden.

Natürlich können die obigen Umsetzungen zur Erzielung der gewünschten Substitution auch an Acetophenon durchgeführt werden. Die Bildung eines Oxims mit nachfolgender Beckmann-Umlagerung führt zum Acetamid, das anschliessend zum Anilin entacyliert wird.

Die Umsetzungen können auch an den substituierten Anilinen durchgeführt werden, worauf man di- und trisubstituierte Aniline erhält.

Sie können auch je nach den vorhandenen und gewünschten Substituenten in anderen Stufen des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden. Der Fachmann ist. in der Lage, die ,vorstehend angegebenen Umsetzungen so zu kombinieren, dass die gewünschten Produkte erhalten werden.

So kann ein Phenylguanidin wie oben angegeben halogeniert oder nitriert oder anderen Umsetzungen unterworfen werden.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken auf das kardiovaskuläre System. Sie setzen den Blutdruck herab und sind daher zur Behandlung von"Überdruck brauchbar.

Für diesen Zweck werden die erfindungsgemässen Amidinharnstoffe normalerweise oral oder parenteral verabreicht. Oral können-sie in Form von Tabletten, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirups oder Elixieren verabfolgt werden.

Zubereitungen für die orale Anwendung können nach hierfür bekannten Methoden hergestellt werden, und eine oder mehrere süssende Mittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel u. dgl. enthalten, um pharmazeutisch geeignete wohlschmeckende Zubereitungen zu erhalten.

Der Dosierungsbereich für die erfindungsgemässen Verbindungen umfasst den für eine maximale therapeutische Reaktion bis eine Besserung erzielt ist, und danach die wirksame Mindestdosis zur Erzielung einer Erleichterung. Das heisst, die verabreichten Dosen sind im allgemeinen so bemessen, dass sie eine therapeutisch wirksame Milderung der durch Überdruck hervorgerufenen Erkrankungen bewirken. Im allgemeinen- kann die tägliche Dosis zwischen etwa 0,05 mg/kg/Tag und 70 mg/kg/Tag

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(vorzugsweise zwischen 1 und 25 mg/kg/Tag) betragen, wobei natürlich bei der.Auswahl einer geeigneten Dosis für einen speziellen Fall das Gewicht des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, das Alter und andere Faktoren, welche die Reaktion auf das Arzneimittel beeinflussen können, berücksichtigt werden müssen.

An Tieren wurden verschiedene Versuche durchgeführt, um die •Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen, Reaktionen hervorzurufen, aus denen man auf eine Wirksamkeit beim Menschen schliessen kann, zu veranschaulichen.

Einer dieser Tests zeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen den Blutdruck von Ratten mit künstlich erhöhtem Blutdruck zu verringern vermögen (Ryo Tabei, e_fc al., Clin. Pharm & Therap., Bd. 11 (1970), S. 269-27¹O-DIe Blutdruckmessung erfolgte sowohl unter Verwendung einer Schwanzmanschette als auch durch Einführung -einer Kanüle in eine Halsschlagader. Man hat festgestellt, dass Verbindungen, die in diesem Tierversuch den Blutdruck wirksam senken, auch beim Menschen als blutdrucksenkende Mittel wirken. Aufgrund der in diesem Test erhaltenen Ergebnisse stellen die erfindungsgemässen Amidinharnstoffe wirksame Mittel gegen überhöhten Blutdruck dar.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemässer Verbindungen.

Beispiel 1

2,6-Dichlorpheny!guanidin

Zu 51 g (0,315 Mol) 2,6-Dichloranilin werden 0,4 Mol ätherischen Chlorwasserstoffs und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird dann gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Anschliessend werden 13,3 g (0,315 Mol) Cyanamid zugefügt, worauf zwei Stunden auf einem Dampfbad erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, zu 150 ml konzentrierter Natriumhyxroxxdlösung gegeben, gekühlt und mit 2 1 Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 1 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der'Rückstand wird mit Hexan verrieben, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 2,6-Dichlorphenylguanidin.

Die freie Base wird dadurch hergestellt, dass man 2,6-Dichlorphenylguanidin-Hydrochlorid in lO^iger Natriumhydroxidlösung löst und mit Äther extrahiert. Der Äther wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man 2,6-Chlorphenylguanidin erhält. «.

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In gleicher Weise werden aus den in der Tabelle I aufgeführten Aminen die in der Tabelle II zusammengefassten Guanidine hergestellt.

Tabelle I
o-Chloranilin m-Chloranilin p-Chloranilin 2,3-Dichloranilin 2,4-pichloranilin 2 ,5-Dichloranilin

3,5-Dichloranilin 2,3,4-Trichloranilin 2,3,5-Trichloranilin 2,3,6-Trichloranilin 2,H,5-Trichloranilin 2,4,6-Trichloranilin 3,4,5-Trichloranilin o-Bromanilin m-Bromanilin p-Bromanilin 2,3-Dibromanilin 2,4-Dibromanilin 2,5-Dibromanilin

Tabelle II

o-Chlorpheny!guanidin m-Chlorpheny!guanidin p-Chlorphenylguanidin 2,3-Dichlorpheny!guanidin 2,4-Dichlorphenylguanidin 2,5-Dichlorphenylguanidin 3,4-Dichlorphenylguanidin 3,5-Dichlorphenylguanidin 2,3,4-Trichlorphenylguanidin 2,3,5-Trichlorphenylguanidin 2,3,6-Trichlorphenylguanidin 2, *i, 5-Trichlorpheny lguanidin 2,4,6-Trichlorphenylguanidin 3,4,5-Trichlorphenylguanidin o-Bromphenylguanidin m-Bromphenylguanidin p-Bromphenylguanidin 2,3-Dibromphenylguanidin 2, Jj-Dibromphenylguanidin 2,5-Dibromphenylguanidin

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2,6-Dibromanilin

3,4-Dibromanilin

3,5-Dibromanilin

2-Chlorⁱ-3-bromanilin 2-Chlor-4-bromanilin 2-Chlor-5-bromanilin 2-Chlor-6-bromanilin 3-Chlor-2-bromanilin 3-Chlor-ⁱl-broinanilin 3-Chlor-5-bromanilin 3-Chlor-6-bromanilin 4-Chlor-2-broraanilin ¹l-Chlor-3-bromanilin 2-Pluor-4-chloranilin 2-Fluor-6-chloranilin 2-Chlor-i|-fluoranilin 2-Pluor-6-bromani1in 2-Brom-ⁱl-fluoranilin 2-Jod-ⁱJ-chloranilin

2-Jod-6-ehloranilin

2-Chlor-4-j odanilin

2-Jod-4-bromanilin

o-Fluoranilin

m-Pluoranilin

p-Fluoranilin

2,6-Dibromphenylguanidin
3,4-Dibromphenylguanidin
3,5-Dibromphenylguanidin
2-Chlor-3-bromphenylguanidin 2-Chlor-4-bromphenylguanidin 2-Chlor-5-bromphenylguanidin 2-Chlor-6-bromphenylguanidin 3-Chlor-2-bromphenylguanidin 3-Chlor-4-bromphenylguanidin 3-Chlor-5-bromphenylguanidin 3-Chlor-6-bromphenylguanidin k-Chlor-2-bromphenylguanidin ⁱl-Chlor-3-brompheny lguanidin 2-Fluor-k-chlorphenylguanidin 2-Fluor-6-chlorphenylguanidin 2-Chlor-ii-fluorpheny lguanidin 2-Fluor-6-bromphenylguanidin 2-Brom-4-fluorphenylguanidin 2-Jod-¹l-chlorphenylguanidin
2-Jod-6-chlorphenylguanidin
2-Chlor-4-j odphenylguanidin
2-Jod-ⁱt-bromphenylguanidin
o-Fluorphenylguanidin
m-Fluorphenylguanidin '
p-Fluorphenylguanidin

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p-Jodanilin 2, 4-Dif luoranilin 2,5-Difluoranilin 2,6-Difluoranilin 2,4-Dijodanilin 2-Jod-6-bromanilin 2-Brom-Jj-j odanilin 2-Fluor- ¹J-j odanilin 2-Jod-4-fluoranilin o-Trifluormethylanilin m-Trifluormethylanilin p-Trifluormethylanilin p-Trifluormethoxyanilin p-Methylsulfonylaninlin o-Nitranilin m-Nitranilin p-Nitranilin 2-Chlor-4-nitranilin 2-BrOm-¹J-nit ranilin 2-Jod-¹J-nitranilin 2-Fluor-4-nitranilin 2-Nitro-*l-chloranilin 2-Nitro-4-bromanilin 2-Nitro-4-fluoranilin 2-Nitro-¹l-trifluormethyl-

anilin p-Jodphenylguanidin 2,ή-DifIuorpheny!guanidin 2,5-Difluorphenylguanidin 2,6-Difluorphenylguanidin 2,4-Dij odphenylguanidin 2-Jod-6-bromphenylguanidin 2-Brom-4-j odphenylguanidin 2-FlUOr-¹I-J odphenylguanidin 2-Jod-*f-f luorpheny lguanidin 2-Trifluormethylphenylguanid in m-Trifluormethylphenylguanidin p-Trifluormethylphenylguanidin p-Trifluormethoxyphenylguanid in p-Methylsulfonylphenylguanidin o-Nitrophenylguanidin m-Nitrophenylguanidin p-Nitropheny1guanidin 2-Chior-H-nitrophenylguanidin 2-Brom-4-nitrophenylguanidin 2-Jod-4-nitrophenylguanidin 2-Fluor-4-nitrophenylguanidin 2-Nitro-h-chlorphenylguanidin 2-Nitro-H-bromphenylguanid in 2-NItTo-¹I-fluorphenylguanidin 2-Nitro-ⁱl-trifluorniethy lpheny lguanidin

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2-Nitro-4-methoxyanilin 2

2-Cyan-H-chloranilin 2

2-Chlor-*l-cyananilin 2

2-Methyl-¹l-chloranilin 2

2-Methyl-ⁱl-bromanilin
2-Methyl-¹l-fluoranilin
2-Chlor-¹J-inethylanilin
2-Brom-¹J-methylanilin 2

2-Fluor-4-methylanilin 2

2-Cyan-ⁱl-methylanilin 2

2-Trifluormethyl-ⁱJ-methyl- 2

anilin

2-Methyl-ⁱl-nitranilin 2 2-Methyl-i-cyananilin 2 2-Methyl-il-trifluormethyl- 2

anilin

2-Chlor-6-nitranilin * 2 2-Brom-6-nitranilin 2

2-Jod-6-nitranilin 2

2-Fluor-6-nitranilin 2 2-Nitro-6-trifluorInethyl- 2

anilin

2-Nitro-6-methoxyanilin 2 2-Cyan-6-chloranilin
2-Methyl-6-chloranilin
2-Methyl-6-bromanilin
2-Methyl-6-fluoranilin
2-Methyl-6-nitranilin -Nitro-U-methoxyphenylguanidin -Cyan-4-chlorphenylguanidin -Chlor- li-cyanphenylguanidin -Methyl-4-chlorphenylguanidin -Methyl- ¹J -br ompheny 1 guanid in -Methyl- il-fluorphenylguanidin -Chlor-^-methylphenylguanidin -Brom-il-inethylphenylguanidin -Fluor-*1 -methylphenylguanidin -Cyan-^-methylphenylguanidin -Trifluormethyl-il-inethylphenyl-

guanidin

-Methyl-^Jl-nitrophenylguanidin -Methyl-^-cyanphenylguanidin -Methyl-ii-trifluormethylphenyl-

guanidin

-Chlor-6-nitrophenylguanidin -Brom-6-nitrophenylguanidin -Jod-6-nitrophenylguanidin -Fluor-6-nitropheny!guanidin -Nitro-6-trifluormethylphenyl-

guanidin

-Nitro-6-methoxyphenylguanidin -Cyan-6-chlorphenylgüanidin -Methy1-6-chlorphenylguanidin -Methyl-6-bromphenylguanidin -Methyl-6-fluorphenylguanidin

•Methy1-6-nitrophenylguanidin 409814/1225

-2H-

2-Methyl-6-trifluormethyl-

anilin

2-Methyl-6-cyananilin 2-Methyl-6-methylsulfonyl-

anilin

2 j 4-Dimethylanilin 2,6-Dimethylanilin 2-Trifluormethyl-6-chlor-

anilin

2-Trifluormethyl-6-brom-

anilin

2-Trifluormethyl-6-fluor-

anilin

2-Trifluormethyl-6-nitranilin 2-Trifluormethyl-ⁱl-chloranilin

2-Trifluormethyl-*l-bromanilin

2-Trifluormethyl-ⁱJ-fluor-

anilin

¹J-Tr ifluormethy1-2-chlor-

anilin

4-Trifluormethyl-2-brom-

anilin

i|-Trifluormethyl-2-fluor-

anilin

2, ^-Dichlor-ö-methylanilin 2,6-Dichlor-¹l-methylanilin 3,5-Ditrifluormethylanilin

2-Methyl-6-trifluormethylphenyl-

guanidin

2-Methyl-6-cyanphenylguanidin 2-Methyl-6-methylsulfonylphenyl-

guanidin

2,4-Dimethylphenylguanidin 2,6-Dintethylpheriy lguanidin 2-Trifluormethyl-6-chlorphenyl-

guanidin ι

2-Trifluormethyl-6-bromphenylguanidin 2-TrifIuormethyl-6-fluorphenylguanidin

2-Trifluormethyl-6-nitrophenyl-

guanidin

2-Trifluormethyl-ⁱl-chlorphenyl-

guanidin

2-Trifluormethyl-ⁱl-bromphenyl-

guanidin

2-Trifluormethyl-H-fluorphenylguanidin il-Trifluorinethyl-2-chlorpheny lguanidin 4-Trifluormethy1-2-bromphenylguanidin Jj-Tr if luormethyl-2-bromphenylguanidin

2, ij-Dichlor-ö-methylphenylguanidin 2, ö-Dichlor-^-methylphenylguanidin 3,5-Ditrifluormethylphenylguanidin

4098U/ 1225

2-Methoxy-4-nitranilin 2-Trifluormethyl-4-

nitranilin

2,4-Dichlor-6-m-

anilin

2,6-Dimethyl-4-chloranilin 2,6-Dimethyl-4-fluoranilin "2, G-Dimethyl-Jl-bromanilin 2,6-Dimethyl-4-nitranilin

2_s6-Dimethyl-4-tri'fluormethylanilin

2-Äthyl-4-nitranilin 2-Äthyl-4-chloranilin 2-Äthyl-4-bromanilin 2-Äthyl-4-fluoranilin

2-Äthyl-4-trifluormethylanilin

2-Äthyl-4-cyananilin 2-Äthyl-4-methylsulfonyl-

anilin

2,A-Dichlor-ö-bromanilin 2,ö-Dichlor-ty-bromanilin 2,4-Dibrom-6-chloranilin 2,ß-Dibrora-^-chloranilin 2,4-I>ichlor-6-f luoranilin 2,6-Dichlor-4-fluoranilin 2,5-Dichlor-4-fluoranilin 2,4-Diohlor-6-j ödanilin 2,6-Dichlor-4-j oüanilin 2,4-Dibrom-6-jödanilin

2-*Methoxy-4-nitrophenylguanidin 2-Trifluormethyl-ⁱl-nitrophenylguanidin

2,4-Dichlor-6-methoxyphenylguanidin

2,ö-Dimethyl-^-chlorphenylguanidin 2,6-Dimethy1-4-fluorpheny!guanidin 2,6-Dimethyl-4-brompheny!guanidin 2,6-Dimethyl-4-nitropb.enylguanidin 2,6-Dimethyl-4-trifluormethylphenyl-

guanidin

2~Äthyl-4-nitropheny!guanidin 2-Äthyl-^fl-chlorpheny !guanidin 2-Äthyl-4-bromphenylguanidin 2~Äthyl-4-fluorpheny!guanidin 2-Äthy1-4-trifluormethylphenylguanidin

2-Äthyl-4-cyanphenylguanidin 2-fithyl-4-methylsulfonylpbenylguanidin

2 ₃ 4-Dichlor-6-bromphenylguanidin 2,6-Dichlor-4-bromphenylguanidin 2,4-Dibrom-6-chlorphenylguanidin 2_J6-Dibrom-4-chlorphenylguanidin 2,4-Dichlor-6-fluorphenylguanidin 2,6-Dichlor-4-fluorphenylguanidin 2,5-Dichlor-4-fluorphenylguanidin 2_i4-Dichlor-6-Jodphenylguanidin 2,6-Dichlor-4-jodphenylguanidin 2,4-Dibrom-6-jodphenylguanidin

4098U/1225

2, *l-Dibrom-6-f luoranilin 2,6-Dibrom-ⁱl-fluoranilin

2-Chlor-lJ-brom-6-f luoranilin

2-Brom-ⁱJ-fluor-6-chloranilin

2-Brom-4-chlor-6-fluoranilin

2-Chlor-4-j od-6-bromanilin

2 _s 4, 6-Tribromanilin 2,4,6-Trifluoranilin

2, M-Dibrom-ö-fluorphenylguanidin 2,ö-Dibrom-^-fluorphenylguanidin 2-Chlor-ⁱl-broni-6-fluorpheny !guanidin 2-Brom-*f-fluor-6-chlorphenylguanidin 2-Brom-ⁱl-chlor-6-fluorphenylguanidin 2-Chlor-4-jod-6-bromphenylguanidin

2, ^,6-Tribromphenylguanidin 2,¹1,6-Trif lüorpheny !guanidin

Beispiel 2

1-(2,6-Diehlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

Zu einer Mischung aus 10 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylguanidin und 10 ml Xylol werden 5 g (0,05 Mol) t-Butylisocyanat gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und V/asser im Verhältnis 1:1 erhält man 1-(2,6-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff.

Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung der in der Tabelle II des Beispiels 1 aufgeführten Guanidine die in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßten Harnstoffderivate hergestellt.

4098 K/1225

Tabelle I

l-(o-Chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff i- (m-Chlorpheny lamidin) -J>- (t-butyl) -harnstoff l-(p-Chlorphenylamidin)-3~(t-butyl)-harnstoff 1- (2,3-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2_Ji}-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,5~Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,5-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,3,4-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,3 35-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,3 j6-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4,5-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff !-(2,4,6-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,4,5-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(o-Bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(m-Bromphenylamidin)-3-(t«-butyl)-harnstoff 1-(p-Bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,3-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,ⁱl-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2 j 5-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,6-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,4-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,5-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Chlor-3-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Chlor-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Chlor-5-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Chlor-6-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

4 098 14/1225

1-(3-Chlor-2-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-5-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-6-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(ll-Chlor-2-brompheny lamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(^-Chlor-S-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Fluor-ⁱJ-chlorpheny lamidin) -3-'( t-butyl) -harnst of f 1-(2-Fluor-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Chlor-lJ-f luorphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff l-(2-Pluor-6-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Brom-Jj-f luorphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnst off 1-(2-Jod-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Jod-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Chlor-4-jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Jod-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(o-Pluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(m-Pluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Pluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4-Difluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,5-Difluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,6-Difluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4-Dijodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Jod-6-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Brom-4-jodphenylamidin)-3-(t-bKjfcyl)-harnstoff 1-(2-FlUOr-Il-j odpheny lamidin) -3- (t-butyl) -harnst off l-(2-Jod-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

4098U/1225

l-(2-Trifluormethy^phenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(m-Trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Trifluormethoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Methylsulfonylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-o-Ntitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(m-Nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Chlor-¹i-nitropheny lamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (2-Brom-*{-nitropheny lamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (2-Jod-ⁱt-nitrophenylamidino) -3- (t-butyl) -harnstoff 1-(2-Fluor-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Nitro-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Nitro-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Nitro-ⁱi-fluorpheny lamidin)-3-(t-butyl)-harnst off l-(2-Nitro-ⁱl-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Nitro-4-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Cyan-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Chlor-ⁱl-cyanpheny lamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff l-(2-Methyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff .1-(2-Methyl-¹l-fluorpheny lamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Chlor--i{-methylpheny lamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Brom-¹l-me thy lpheny lamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Pluor-¹t-methylphenylamidin)-3-( t-butyl)-harnstoff 1-( 2-rCy an-¹J-me thy Ip heny lamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Trifluormethyl-^-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

4098U/1225

- 3ο -

l-^-Methyl-^-cyanphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1.- (2-Chlor-6-nitrophenylamidin5 -3- (t-butyl) -harnstoff 1-(2-Brom-6-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Jod-6-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff • l-(2-Fluor-6-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Nitro-6-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Nitro-6-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Cyan-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-6-brQmphenylamidin)~3~(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-6-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-6-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-6-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-6-cyanphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-6-methylsulfonylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4-Dimethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Trifluormethyl-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Trifluormethyl-6-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Trifluormethy1-6-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Trifluormethy1-6-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Trifluormethy1-4-chlorophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Trifluormethyl-^-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Trif luormethy 1-il-fluorphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (i|-Trif luormethyl-2-chlorphenylainidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (i|-Trif luormethy 1-2-broraphenylamidin) ~3- (t-butyl) -harnstoff 1-(2,A-Dichlor-6-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2, ö-Dichlor-il-methy lphenylamidin)-3-C t-butyl)-harnstoff

409814/1225

1-(3,5-Ditrifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methoxy-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Trifluormethyl-M-nitrophehylamidin)-3-(t-butyl)-harnst off 1~( 2, ^Jl-Dichlor-6-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnst off l-(2,6-Dimethyl-^-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2,ö-Dimethyl-^-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1~(2,6-Dimethyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2, o-Dimethyl-il-nitropheny lamidin) -3- (t-butyl) -harnst of f 1-(2 j 6-Dimethyl-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Äthyl-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff !-(S-Ätbyl-^-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Äthyl-ⁱ»-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1^-(2-Äthyl-¹i-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Athyl-ⁱJ-trif luormethy lphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (2-Äthyl-ⁱl-cyanpheny lamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1-(2-Äthy1-k-methylsulfonylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2jⁱi-Dichlor-6-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstof f 1- (2 ₃ ö-Dichlor-il-brompheny lamidin) -3-(t-butyl) -harnstoff 1-(2,^-Dibrom-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,6-Dibrom-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2, il-Dichlor-6-fluorphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff l-(2,6-Dichlor-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,5-Dichlor-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2, il-Dichlor-6-j odpheny lamidin) -3~( t-butyl)-harnstof f 1- ( 2,6-Dichlor-iJ- j odpheny lamidin) -3- (t-butyl) -harnst off 1-(2,4-Dibrom-6-j odphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4-Dibrom-6-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2_}6-Dibrom-^-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

409814/1225.

l-(2-Chlor~4-brom-6-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-^-Brom-^-fluor-o-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Brom-^-chlor-6-fluorphenylamidin)~3~(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Chlor-4-jod-6-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4,6-Tribromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,h,β-Trifluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff.

Beispiel 3 ^l

(2_?6-Dichlorphenylamidin)-harnstoff-hydrochlorid Eine Mischung aus 32,1 g l-(2,6-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff (0,106 Mol) und 200ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt j filtriert und mit 10 ml einer l:l-Mischung aus HCl und HpO gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird dann aus Äthanol-Äther umkristallisiert, worauf man (2,6-Dichlorphenylamidin)-harnstoff-hydrochlorid erhält.

In gleicher V/eise lassen sich unter Verwendung geeigneter Säuren andere gewünschte Salze herstellen. -

Die freie Base erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 1.

In gleicher Weise werden die in der Tabelle I des Beispiels 2 aufgeführten Amidinharnstoffe in die entsprechenden, in 3-Stellung nicht substituierten 1-Phenylamidinharnstoffe übergeführt.

409814/12

Claims

Patentansprüche .

1. Phenylamidinharnstoffe der allgemeinen Formel

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom;

Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Halogen-niederalkyl-, Nitro-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe; Z eine Halogen-nieder-alkyl-, Halogen-nieder-alkoxy- oder niedere Alkylsulfonylgruppe oder, sofern X und Y nicht beide Wasserstoffatome sind, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Nitro-oder Cyangruppe ist, und deren nicht-toxis.che Säureanlagerungssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X ein Wasserstoff- oder Halogenatom;

Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Halogen-nieder-alkylgruppe und Z ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe (sofern X und Y nicht beide Wasserstoffatome sind) oder eine Ralogennieder-alkylgruppe ist.

3· Verbindungen nach Anspruch 2, in denen X ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom;

Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und Z eine Trifluormethylgruppe oder, sofern X und Y nicht beide

AO 9 8 14/122 5

Wasserstoffatome sind, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe ist.

h. Verbindungen nach Anspruch 3» in denen X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom;

Y ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe und Z die Trifluormethylgruppe oder, sofern X und Y nicht beide Wasserstoff atome sind, ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom i.st.

5. (2 j 3-Dichlorphenylamidin)-harnstoff.

6. (2,il-Dichlorphenylamidin)-harnstoff.

7. (2,5-Dichlorphenylamidin)-harnstoff.

8. (2,6-Dichlorphenylamidin)-harnstoff.

9. (3,4-Dichlorphenylamidin)-harnstoff.

10. (3,5-Dichlorphenylamidin)-harnstoff.

11. (2-Chlor-6-bromphenylamidin)-harnstoff.

12. (2,6-Dibromphenylamidin)-harnstoff.

13· (2-Me thy I-¹I-chlorpheny lamidin) -harnstoff.

4098 U/1225

-3 JT- , .

14. (2-lthyl-4-chlorphenylamidin-harnstoff. 2 34 5 9

15. (2-Methy1-4-bromphenylamidin)-harnstoff.

16. (2-Äthyl-4-bromphenylamidin)-harnstoff.

17. (2,6-Dimethylphenylamidin)-harnstoff.

18. (2,6-Diäthylphenylamidin)-harnstoff.

19· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureanlagerungssalz eines substituierten Anilins der allgemeinen Formel

Y,

• HX¹

in der X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und HX* eine Mineralsäure ist, mit Cyanamid umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

NH

I!
NH-C-HH₂ - HX¹

mit tert-Butylisocyanat behandelt, den erhaltenen l-Phenylamidin-3-tert.-butylharnstoff der allgemeinen

Formel χ - .

_r-L\ NH 0 CH₃

V / I \ Il Il · *»

TtjT) V-. HK-C-NH-C-NH-C-CH₃

¹ CH₃

409814/1225

mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Säureanlagerungssalz, des 1-Phenylamidinharnstoffs in die Freie Base umwandelt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Säureanlagerungssalzes des substituierten Anilins mit Cyanamid in Phenol, Kresol oder Xylenol als Lösungsmittel durchführt.

21. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine ,oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel

NH 0 11 Il ¹IH-C-NH-C-NH₂

enthält, in der Rp, R , R^, R und Rg gleich oder verschieden .sind und V/asserstoffatome bedeuten, sofern mindestens einer der Substitüenten R», R-,, R,., R- und R^ eine andere Bedeutung hat als.Wasserstoff, oder Halogenatome, Halogen-nieder-alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, niedere Alkylsulfonylgruppen, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppen sind, oder deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze und übliche Stoffe.

sch:go:el

409814/1225