DE2357346A1 - 3-alkylamino-4-hydroxy-alpha-aminomethylbenzylalkohole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
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Description
'^-Alkylamino-^-hydroxy-o^-aminomethylbenzylalkohole, ihre Salze,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende' Arzneimittel" ·
,Priorität: 22. November 1972, V.St.A., Nr. 308 867
Die Erfindung betrifft ^-Alkylamino-^-hydroxy-^-aminomethylbenzylalkohole
der allgemeinen Formel I
B„ OH
NH-R, ^1)
R-CH2-]
in der R und R- jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1
Ms 4· Solil©nstoffatomen, lo siö V/asss^stof iatom oder- sirs Methyl«=
itlTylsrupiaö und S-, sla* Isowroxj?;!-
;;u-B
!» oder- 2r(p-H27
pylgruppe darstellen, und ihre Salze mit Säuren»
Besonders bevorsugtsind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
/11 ti
in der R und Rp jeweils Wasserstoffatome, R^ ein V/asserstoffatom
oder eine Methylgruppe und R7, eine tert.-Butyl-,Cyclobutyl-,
Isopropyl-, 1-(p-H,ydroxybenzyl)-äthyl- oder 2-(p-Hydroxybenzyl)-isopropylgruppe
darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 3-Alkylamino-4-benzyloxy-^-(benzylaminoinethyl)-benzylalkohol
der allgemeinen Formel V
O6H5-OH2-O
In der R, R., R^ und R, die vorstehende Bedeutung haben, katalytisch
entbenzyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in
ein Salz überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die Herstellung der Ausgangsverbindungen
wird durch das Reaktionsschema erläutert:
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C6H5-CH2-O
(IV)
pd/c
(D
CH2-C6H5
R-CH0-N
LiAlH^
OH
CH2-C6H5
(V)
R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R, R^, R2 und R, haben die vorstehend
angegebene Bedeutung.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise durch Acylierung der entsprechenden Aminobenzyloxyphenone
hergestellt. Die Aminobenzyloxyphenone selbst sind entweder bekannt oder werden in an sich bekannter V/eise hergestellt.
Zum Beispiel wird ein 4-Hydroxyphenon mit Salpetersäure
bei -20 bis -5O0C nitriert und das erhaltene 4-Hydroxy-3-nitro-
409822/M93
phenon wird mit Benzylchlorid in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydrcedd
oder Kaliumcarbonat in ein 4-Benzyloxy-3-nitrophenon übergeführt.
Die Reduktion der Nitrogruppe in bekannter Weise unter Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazinhydrat bzw. Platinoxid
und Wasserstoff bzw. Natriumhydrosulfid ergibt das Aminobenzyloxyphenon.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R^. einen Alkylrest
bedeutet, werden hergestellt durch Alkylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II und nachfolgende Bromierung der
erhaltenen Verbindung der aligemeinen Formel III. Die Alkylierung wird in bekannter Weise, zum Beispiel mit einem Alkylhalogenid in
Gegenwart einer Base durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden hergestellt
durch direkte Bromierung der Verbindung der allgemeinen Formel II. Die Bromierung wird unter Verwendung von Brom oder
Pyrrolidonhydrotribromid (PHT) oder eines anderen entsprechenden
Reagens erreicht. Nach der Substitution des Bromatoms in der Verbindung
der allgemeinen Formel XV durch Umsetzung mit einem entsprechenden
sekundären Benzylamin und nachfolgende Reduktion mit
Lithiumaluminiumhjdrid wird der 3-i.lkylamino-4-benzyloxy-c<»-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol
der allgemeinen Formel V erhalten.
Die Entbenzylierung in erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise
in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator
durchgeführt.
Aufgrund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms
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in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können diese als op-
existiert tische Isomere in der d- oder -Form vorliegen. Zusätzlich/
ein zweites Asymmetriezentrum in den Fällen, in denen R2 kein
Wasserstoffatom bedeutet, wodurch auch noch erythro- bzw. threo-Diastereomere
vorliegen. Die Spaltung der optischen Isomeren kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Alle Isomeren, einzeln
oder im Gemisch, fallen in den Bereich der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Salzen vorliegen. Diese Salze'leiten sich von anorganischen oder
organischen Säuren ab, wie Haiein-» Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-,
Pamoin-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-,
Eseig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl=, Citronen-,
Glueon-, Aminobernst ein-", Stearin-, Palaitin-, Itacon-, Glykol-,
p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel=·, Gjclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure.
.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe,
die adrenergische ß-Seceptoren erregea und eine direkte
bronchodilatorische Wirkung bei gleichseitig Minimaler Stimulation
der Herzmuskulatur besitzen. Diese selektive Wirkung als
Stimulans der ß-Eeceptorea wurde nach zwei üblichen in vitro
Prüfsethoöen bestimmt.
Bsstirriunj Si^ ι-Γΐ.-ν. ' ^uf den Tonus der isolierten
frachsalschraube ¥©a Meerschweiaefeen als eis Haß für die
Wirksamkeit als Stimulans der B-Receptorea (direkte Er-
schlaffung) auf die glatte Muskulatur der Luftwege (Bronchialmuskulatur)}
2) Bestimmung der Wirkung auf die Kontraktionskraft des isolierten
rechten Vorhofs vom Meerschweinchenherz.
Verbindungen mit selektiven bronchodilatorischen Eigenschaften,
wie sie die Verbindungen der Erfindung aufweisen, sind im Test
(1) bei geringerer Dosis wirksam als im Test (2), wodurch sie ein
positives Trennungsverhältnis (Selektivitätsverhältnis) besitzen. Die Ergebnisse nach Test (1) werden jeweils als diejenige Dosis
angegeben, die 50 Prozent der maximal möglichen Entsta.äuag
(EDcq) bewirkt. Die Ergebnisse nach Test (2) werden Je sils als
diejenige Dosis angegeben, die 25 Prozent der maximal möglichen
Zunahme der Kontraktion -(EDp,-) des Vorhofs bewirkt.
Als besonders vorteilhaft in ihrer Wirkung erweist sie ή <?is Verbindung 3-Methylamino-4--h;ydroxy- <* -(tert .-butylaminomethyl ^benzylalkohol
der Erfindung. Diese Verbindung hat einen ED1-Q-Wert
von 0,000025 mc g/ml und einen ED2I--Wert von 0,0022 mcg/ml. Dies
ergibt ein absolutes Trennungsverhältnis von 88. Eine andere be-= vo^siigte Verbindung mit günstiger Wirkung ist J-Dimethylainino-^—
iiM?ixy-c<-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol. Sie hat *?:!;,?·
ED -Wert von 0,029 mcg/ml und e.inen ΈΌ^^-Jevt von 7,4 mcg/ml
was einem absoluten Trennungsverhältnis von 255 entspricht.
Eine strukturell verwandte Verbindung, der 3-Amino-4-i-^dro3f----(tert.~butylaminojaeth;yl)-benzy!alkohol,
ist in der NL-PS 85 197
alö BronchospasmoIytikum beschrieben. Unter den gleichen Ver-
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Suchsbedingungen hat diese Verbindung einen Εϋ,-Q-Wert von 0,0047
mcg/ml und einen ED^-Uert von 0,026 mcg/ml, was einem absoluten
Trennungsverhältnis von nur 5»5 entspricht. In dieser Patentschrift
wird ferner die Verbindung 3-Amino-4-hydroxy-°<—(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol
beschrieben. Diese Verbindung hat einen ED^-Wert von 0,010 mcg/ml und einen ED2c-Wert von 0,022
mcg/ml, "was einem absoluten Trennungsverhältnis von 2,2 entspricht.
Die bekannten Verbindungen haben aber wesentlich ungünstigere Eigenschaften als die Verbindungen der Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung können in üblichen Darreichungsformen, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Injektionspräparate
oder Aerosole verabreicht werden, wobei die entsprechende Dosis des Arzneistoffs jeweils zusammen mit geeigneten Trägern
konfektioniert wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 20,0 g (0,083 Mol) J-Amino-^-benzyloxyacetophenon
in 230 ml Äthylformiat wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünnter
Salzsäure und nachfolgend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Der harzartige Rückstand ergibt beim Verreiben in Diäthyläther das kristalline 4—Benzyloxy-3-formamidoacetophenon vom P. 120
bis 122°C.
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Eine Lösung von 60,3 6 (0,224 Mol) 4-Benzyloxy-3-formamidoacetophenon
in 270 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff mit 9,4g
(0,224 Mol) Natriumhydrid in Form einer 57prozentigen Suspension
in Mineralöl portionsweise und unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt und dann im
Eisbad abgekühlt. In die kalte Lösung wird eine Lösung von 35»8 g
(0,246 Mol) Methyljodid in 90 ml Dimethylsulfoxid eingetropft.
Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann eine
Stunde auf 55 his 6O0C erwärmt und anschließend in Eiswasser gegossen.
Die wäßrige Phase wird: mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
mit Diäthyläther verrieben und dann mit Petroläther verdünnt. Nach dem Abtrennen der Lösungsmittel erhält man 3-(N-MethyIformamido
)-4-banzyloxy-acetophenon vom P. 85 Ms 870C.
Ein Gemisch aus 37,5 g (0,139 Mol) 3-(N-Methylformamido )-4-benzyloxyacetophenon
und 11,8 g (0,139 Mol) 2-Pyrrolidon in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 69»0 g
(0,139 Mol) Pyrrolidonhydrotribromid in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das gebildete Salz abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, entfärbt und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt
sich. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 3-(N-Methylformamido)-4-benzyloxy-<*.-bromacetophenon vom P. 108
bis 1i3eC.
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Eine Lösung von 10,86 g (0,03 Mol) des erhaltenen oC-Bromacetophenons
und 9»75 g (0,05 Mol) Benzyl-tert.-butylamin in 50 ml
Acetonitril wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert.
Das Filtrat-wird, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,
Der ölige Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther aufgenommen und in eine Lösung von 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in
300 ml Diäthyläther eingetropft. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird überschüssiges LiAlH^
durch vorsichtige Zugabe von 6 ml Wasser und nachfolgend 24- ml 3prozentige Natronlauge zersetzt. Das Gemisch wird filtriert und
das Filtrat eingedampft. Man erhält 3-Dimethylamino-4-benzyloxy-
©k-(benEyl-tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol als öl. Die Verbindung
wird in 100 ml Äthanol gelöst uM bei Raumtemperatur unter
einem Druck von 4 at in Gegenwart von 3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
wird das Filtrat eingedampft * Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Diäthyläther. Man erhält 3-Dimethylamino-4-hydroxy-^—(tert.-butylaminomethyl
)-benzylalkohol vom F. 108 bis 1100C.
Eine Lösung von 6,8 g (0,0173 ?lol) J-Äthoxycarbonylamino-^-benzyloxy-ot-brom-acBtophenon
(hergestellt gemäß US-PS J &57 319) und
5,22 g (0,032 Mol) Benzyl-terto-tmtyl-a&in in 50 ml Acetonitril
wird 90 Hinuten unter Rückfluß ferhitzti, dann auf O0C abgekühlt,
sit Diäthyläther verdünnt und filtriert» Das Filtrat wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft, das in
der kleinstmöglichen Menge Äthanol aufgenommen wird. Nach dem
Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wird die Lösung mit Diäthyläther verdünnt. Dabei fällt das feste
Hydrochlorid aus. Das Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Äthoxycarbonylamino^-benzyloxy-o^-Cbenzyl-tert.-butylamino)-acetophenon
als öl.
Diese Verbindung wird in zwei-Stufen reduziert, zuerst mit Lithiumaluminiumhydrid
und nachfolgend gemäß Beispiel 1 mit Wasoerstoff unter Verwendung von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff. Man erhält 3-Methylamino-4-hydro:xy-o<--(tert.-butylamino-
methyl^benzylalkohol„ ·
Bei Verwendung von Benzylisopropylamin anstelle von Benzyl-tert,-butylamin
in den Beispielen 1 bzw. 2 unter Anwendung der dort beschriebenen Verfahren erhält man als Reaktionsprodukte 3-Dimethylamino-4~hydroxy-ot-isopropylaminomethy!benzylalkohol
bzw. 3-Methylamino-4-hydroxy-oc
-isopropylaminomethyl-benzylalkohol.
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte 5»(N~Methylformamido)-4--benzyloxy-ot-bromacetopheaon
wird mit N-Benzyl-N-/i-ip-hyaroxybenzyl)-äthyl/-amin
kondensiert. Man erhält nach clsn entsprechenden Reduktionen
5-=ßimethylaniino-4-hydroxy-ci^-/i-(p-hydro5rybenzyl)-äthylaminomethy!/-benzylalkohol.
40982'2/Ί-1.93
Entsprechend erhält man bei Verwendung von N-Benzyl-N-/i-(p-hydroxybenzyl)-äthyl7-amin
gemäß Beispiel Z nach den entsprechenden Reduktionen 3-Methylamino-4~hydroxy- <X -/i-(p-hydroxybenzyl )-äthy1aminomethyl7-benzy1alkoho1.
Bei Verwendung von 3-Amino-4-hydroxypropiophenon erhält man nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 3-DimethyIamino-4-hydroxy-c*--(1-tert
.-butylaminoätiiy L )-benzy !alkohol.
Entsprechend erhält man beim Einsatz von ^-Benzyloxy-3-äthoxycarbonylaminopropiophenon
als Ausgangsverbindung nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren 3-ifethylamino-i—hydroxy-ot--(i-tert.-butylaminöäthyl)-benzylalkohol.
Die Umsetzung von 3-Amino-4~benzyloxyacetophenon nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Äthylacetat und anschließend
mit Äthy1jodid ergibt 3-(N-Äthylacetamido)-4-benzyloxy-acetophenon.
Nach den gemäß Beispiel 1 nachfolgenden Umsetzungen erhält man 3-Diäthylamino-z4—hydroxy -Oi. - (tert. -buty 1 aminome thy I )-benzylalkohol.
Bei Verwendung; von 3-Acetamido-4~benzyloxy-o^-bromacetophenon
(Herstellung durch Bromierung von 3-Acotamido-4-benzyloxyacetophenon
gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) als Ausgangsverbindung erhält man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen
Erfahren 3-A\thylamino-4—hydroxy-ot~(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol
als Endprodukt.
409822/1193
Claims (10)
- P a te ntansprüche-Alkylamino-^-hydroxy-c^-aminomethy1-benzylalkohole der allgemeinen Formel II1 INH-Rin der R und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgrugpe und R, eine Isopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclobutyl-, 1-(p-Hydroxybenzyl)-äthyl- oder 2-(p-Hydroxybenzyl)-isopropylgruppe darstellen, und ihre Salze mit Säuren.
- 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
- 3· Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R* ein Wasserstoffatom ist.
- 4. Verbindung gemsLß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Heine tert.-Butylgruppe ist.
- 5. 3-Methylamino-4-hydroxy-oe-(tert.-butylaminomethyl^benzylalkohol.409822/1193
- 6. J-Dimethylamino-'l·—hydroxy-cc-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol.
- 7. 3-Alkylamino-4-benzyloxy-^-(benzylaminomethyl)-benzylalkohole der allgemeinen FormelR-CH2-in der R, R^, Rp und R, die* in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
- 8. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylamino-4-hydroxy-°^-aminomethy!-benzylalkoholen der allgemeinen Formel I(Ddadurch gekennzeichnet, daß man einem J-oxy-oc-(benzylaminomethyl)-benzylalkohol der allgemeinen For-Ϊ OHJ2H,in der R, R1, R2 und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, katalytisch entben-syliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder
organischen Säure in ein Salz überführt.409822/11934M- 23573*6 - 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Entbenzylierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchführt.
- 10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.409822/1193
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8141 | Disposal/no request for examination |