Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylarnidinharnstoffe, die im Amidin
und Harnstoffrest substituiert sind und die allgemeine Formel
EMI2.1
aufweisen. In dieser Formel bedeuten:
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (C1-Cs) Alkylgruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Halogen (C15)-alkyl-, Nitro-, (C15)-Alkyl- oder (C1-C6) Alkoxygruppe,
Z ein Halogenatom, eine (C1-C6)-Alkoxy-, (CI-CS)-AI- kyl-, Nitro-, Cyan-, Halogen-(C1-Cs)-alkyl-, Halogen (C1-C6)-alkoxy- oder (C15)-Alkylsulfonylgruppe,
R1, R2 und R3 Wasserstoffatome oder (C15)-Alkyl- gruppen,
R' und R" Wasserstoffatome, (C-Ct2)-Alkyl-, (C2-C6) Alkenyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-Cs)- alkyl-,
Aralkyl- oder (C3-C8)-Cycloalkenylgruppen sind, oder
R' und R" zusammen einen Alkylidenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der einen Ring bildet, oder einen Alkylidenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, der einen Ring bildet, darstellen.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze der Phenylamidinharnstoffe der Formel (I), insbesondere die nichttoxischen Säureanlagerungssalze.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), in welcher X ein Wasserstoffatom, Y ein 2-Chloratom und Z ein 6-Chloratom, X und Y Wasserstoffatome und Z ein 4-Fluoratom, X eine 2-Methyl- oder 2-Äthylgruppe, Y ein Wasserstoffatom und Z in 6-Stellung steht und ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen X in 6-Stellung steht und ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt; Y in 4-Stellung steht und die Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet und Z in 2-Stellung steht und ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist.
Vorteilhaft sind auch Verbindungen, bei denen X eine 2 Methyl- oder 2-Äthylgruppe ist, Y in 4-Stellung steht und die Methyl- oder Äthylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet und Z die 6-Stellung einnimmt und die Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt.
In der vorliegenden Beschreibung wird für die erhaltenen Verbindungen die folgende Nomenklatur angewandt:
EMI2.2
Ferner bezeichnen die Ausdrücke: niedere Alkylgruppe einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann; mittlere Alkylgruppe einen Kohlenwasserstoffrest mit 6-12 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann; Acylgruppe den bei Entfernung der Hydroxylgruppe aus einer organischen Säure zurückbleibenden Rest, wie den Benzoyl- oder Toluylrest; niedere Alkoxygruppe eine Alkoxygruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann; niedere Alkenylgruppe eine Alkenylgruppe mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann; Cycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen;
; Cycloalkenylgruppe eine Cycloalkenylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen; niederer Alkylidenylrest einen Alkylidenrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, der so einen Ring bildet; Hetero-nieder-alkylidenylrest einen Alkylidenrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, nämlich Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der so einen heterocyclischen Ring bildet; Aryl einen aromatischen Ring, vorzugsweise den Phenylrest.
Es ist in der Pharmakologie hinreichend bekannt, dass sich nichttoxische Säureanlagerungssalze pharmakologisch wirksamer Amine in ihrer Wirksamkeit nicht von den freien Basen unterscheiden. Die Salze tragen lediglich zur Löslichkeit der therapeutisch wirksamen Verbindungen bei.
Die erfindungsgemäss hergestellten Amine können unter Anwendung der herkömmlichen Methoden leicht in ihre nichttoxischen Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Bei diesen nichttoxischen Salzen handelt es sich um solche, deren Säurekomponente in der beabsichtigten Dosis pharmakologisch annehmbar ist. Diese Salze umfassen allgemein die mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, höheren Fettsäuren und Säuren hohen Molekulargewichtes hergestellten Salze, zum Beispiel die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Bemsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Phthalsäure, Stearinsäure, Ölsäure und Abietinsäure.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wirken auf das kardiovaskuläre System und verringern den Blutdruck. Sie stellen daher wirksame Mittel für die Behandlung von zu hohem Blutdruck dar.
Für diese Zwecke werden die erfindungsgemäss erhaltenen Amidinharnstoffe gewöhnlich oral oder parenteral verabreicht.
Orale Verabreichungsformen sind zum Beispiel Tabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirups oder Elixiere.
Die oralen Verabreichungsformen können nach beliebigen, hierfür bekannten Verfahren hergestellt werden und ein oder mehrere süssende Stoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel usw. enthalten, um pharmazeutisch geeignete, wohlschmeckende Zubereitungen zu erhalten.
Der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen umfasst die eine maximale therapeutische Reaktion gewährleistende Dosis bis eine Besserung erzielt ist, und danach die wirksame Mindestdosis zur Erzielung einer Erleichterung. Das heisst, die verabreichten Dosen sind im allgemeinen so bemessen, dass sie eine therapeutisch wirksame Milderung der durch den Überdruck hervorgerufenen Erkrankungen bewirken. Die tägliche Dosis kann gewöhnlich zwischen etwa 0,05 mg/kg/Tag und 70 mg/kg/Tag (vorzugsweise zwischen 1 und 25 mg/kg/Tag) betragen, wobei für die Auswahl einer geeigneten Dosis für einen speziellen Fall natürlich das Gewicht des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, das Alter und andere Faktoren, welche die Reaktion auf das Arzneimittel beeinflussen können, berücksichtigt werden müssen.
Es wurden verschiedene Tierversuche durchgeführt, die zeigen, dass die Verbindungen der Formel (I) Reaktionen hervorzurufen vermögen, aus denen man auf eine Wirksamkeit beim Menschen schliessen kann.
Einer dieser Tests demonstriert die Fähigkeit der neuen Verbindungen, den Blutdruck von Ratten mit künstlich erhöhtem Blutdruck zu verringern (Ryo Tabei, et al., Clin. Pharm.
& Therap., Bd. 11, Seiten 269-274, 1970). Die Blutdruckmessung erfolgte sowohl unter Verwendung einer Schwanzmanschette als auch durch direkte Einführung einer Kanüle in die Halsschlagader. Man hat festgestellt, dass Verbindungen, die in diesem Tierversuch den Blutdruck wirksam senken, auch beim Menschen als Blutdruck senkende Mittel wirken. Aufgrund der in diesem Test erzielten Ergebnisse stellen die erfindungsgemäss erhaltenen Amidinharnstoffe wertvolle Mittel gegen überhöhten Blutdruck dar.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre Vorstufen werden nach folgendem allgemeinem Verfahren hergestellt:
Durch Kondensation von Cyanamid mit einem substituierten Anilin kann das entsprechende substituierte Phenylguanidin der Formel (II) erhalten werden, das als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemässe Verfahren dient.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Anilinsalzes, entweder in einem polaren Medium oder ohne Verdünnungsmittel, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Es kann hierfür jedes Säureanlagerungssalz verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch das Salz mit einer Mineralsäure eingesetzt. Das polare Medium kann wässrig, teilweise wässrig oder nichtwässrig sein. Zweckmässig wählt man ein Lösungsmittel aus, das bei der gewünschten Reaktionstemperatur unter Rückfluss siedet. Die bevorzugteren Lösungsmittel sind Wasser oder Alkohol, jedoch können auch andere Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Diäthylenglykol, Äthylenglykol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet werden.
Am vorteilhaftesten ist ein mässig saures Lösungsmittel, das nichtnukleophil ist, wie Phenol, Kresol oder Xylenol. Die Umsetzung sollte bei einer Temperatur durchgeführt werden, die hoch genug ist, dass die Kondensation leicht vonstatten geht, aber nicht so hoch, dass das gebildete Guanidin zersetzt wird.
Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis etwa 250" C betragen, obgleich man Reaktionstemperaturen von etwa 50-150 C bevorzugt. Das gebildete Guanidinsalz kann dann mit einer Metallhydroxid- oder Metallalkylatlösung in die freie Base umgewandelt werden. Die Isolierung des gewünschten Guanidins kann auf jede herkömmliche Weise bewirkt werden.
Die Umsetzung des substituierten Phenylguanidins in Form seines Säureanlagerungssalzes mit einem substituierten Isocyanat der allgemeinen Formel R'NCO ergibt als Produkt einen 1 -subst. Phenylamidin-3-R'-harnstoff. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem nichtpolaren Medium unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Mit Vorteil werden erhöhte Temperaturen angewandt.
Die Umsetzung wird durch das folgende Formelschema er läutert:
EMI3.1
In diesem Formelschema bedeutet HX' eine Mineralsäure und R' hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff.
Wenn eine R1-Substitution erwünscht ist, kann die Kondensation mit dem entsprechenden N-substituierten Anilin durchgeführt werden. Zum Beispiel ergibt N-Methyl-2,6-dichloranilin das 1-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methylguanidin. Dieses wird dann wie oben mit dem Isocyanat zum Amidinhamstoff umgesetzt.
EMI3.2
Wenn keine R3-Substitution erwünscht ist, ist es zweckmässig, für die obige Umsetzung t.-Butylisocyanat zu verwenden. Der t.-Butylrest kann dann durch selektive Hydrolyse entfernt werden.
Wenn eine R3-Substitution erwünscht ist, führt man die Vorstufe zweckmässig unter Verwendung des entsprechend substituierten Cyanamids der allgemeinen Formel NCNHR3 durch. Zum Beispiel führt die Kondensation von Methylcyanamid mit 2,6-Dichloranilin zum entsprechenden 1-(2,6 Dichlorphenyl)-3-methylguanidin, das anschliessend wie oben mit dem Isocyanat zum Amidinharnstoff umgesetzt wird.
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Zur Erzielung einer R'- und R"-Substitution wird das entsprechende Guanidin mit einem chlorsubstituierten Säureamid der allgemeinen Formel
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umgesetzt. Dieses Amid erhält man zum Beispiel durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
EMI4.3
mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel. Die Umsetzung des Amids (III) mit dem Guanidin wird mit Vorteil in einem polaren Medium unter inerten Bedingungen bei mässigen Temperaturen durchgeführt.
EMI4.4
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aniline sind entweder bekannt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder ihre Herstellung ist vorliegend angegeben. So kann die Chlorierung oder Bromierung eines Acetanilids oder Anilins in Essigsäure oder in Gegenwart einer geringen Menge Jod durchgeführt werden, das in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist. Dann wird eine Lösung von Chlor oder Brom zugefügt, wobei man die Temperatur nahe 0" C hält. Die Jodierung kann auch unter Anwendung bekannter Methoden mit Jodmonochlorid (C1I) durchgeführt werden.
Die Alkylierung eines Acetanilids kann mit einem Alkylhalogenid und Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen bewirkt werden.
Die Nitrierung kann man mit rauchender Salpetersäure bei etwa 0 C erreichen.
Eine Nitroverbindung kann zum entsprechenden Amin hydriert werden, das durch Diazotieren und Erhitzen in einem alkoholischen Medium in eine Alkoxyverbindung übergeführt werden kann.
Ein Amin kann auch zum Diazoniumfluorborat diazotiert werden, das dann thermisch zur Fluorverbindung zersetzt wird.
Die Diazotierung mit nachfolgender Sandmeyer-Reaktion kann zur Brom-, Chlor- oder Jodverbindung führen.
Durch Diazotierung einer Aminverbindung mit nachfolgender Zugabe von Kupfer-I-cyanid kann man die gewünschte Cyanverbindung herstellen.
Die Diazotierung einer Aminverbindung mit nachfolgender Umsetzung mit Kaliumäthylxanthogenat und anschliessender Hydrolyse ergibt die Mercaptoverbindung. Diese kann ihrerseits zur Alkylthioverbindung alkyliert und dann zur entsprechenden Alkylsulfonylverbindung oxydiert werden. Eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung kann mit Kupfer-I-cyanid in Guanidin bei etwa 1500 C zur Cyanverbindung umgesetzt werden.
Eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung kann auch mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver bei etwa 1500 C in Dimethylformamid zu einer Trifluormethylverbindung umgesetzt werden (Tetrahedron Letters, Band 47 [1959], Seite 4095).
Ferner kann eine Halogenverbindung mit Kupfer-l-methansulfinat in Chinolin bei etwa 1500 C zu einer Methylsulfonylverbindung umgesetzt werden.
Natürlich können die vorstehenden Umsetzungen auch an Acetophenon durchgeführt werden. Die Bildung eines Oxims mit nachfolgender Beckmann-Umlagerung führt zum Acetamid, das anschliessend zum Anilin entacyliert wird.
Die Umsetzungen können auch an den substituierten Anilinen bewirkt werden, worauf man di- und trisubstituierte Aniline erhält.
Sie können ferner je nach den vorhandenen und gewünschten Substituenten in anderen Stufen des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden. Der Fachmann ist in der Lage, die vorstehend angegebenen Umsetzungen so zu kombinieren, dass die gewünschten Produkte erhalten werden. Zum Beispiel kann ein Phenylguanidin oder Amidinharnstoff wie oben angegeben halogeniert oder nitriert oder anderen Umsetzungen unterworfen werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Präparation 1
2,6-Dichlorphenylguanidin
Zu 51 g (0,315 Mol) 2,6-Dichloranilin werden 0,4 Mol ätherischen Chlorwasserstoffs und 200 ml m-Kresol gegeben.
Das Gemisch wird dann gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Anschliessend werden 13,3 g (0,315 Mol) Cyanamid zugefügt, worauf 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, zu 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung gegeben, gekühlt und mit 2 1 Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 2,6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid.
Die freie Base wird dadurch hergestellt, dass man das 2,6-Dichlorphenylguanidin-hydrochlorid in 10%iger Natriumhydroxidlösung löst und mit Äther extrahiert. Der Äther wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man 2,6 Chlorphenylguanidin erhält.
In gleicher Weise werden aus den in der Tabelle I aufgeführten Aminen die in der Tabelle II zusammengefassten Guanidine hergestellt.
Tabelle I Tabelle II o-Chloranilin o-Chlorphenylguanidin m-Chloranilin m-Chlorphenylguanidin p-Chloranilin p-Chlorphenylguanidin 2,3 -Dichloranilin 2,3 -Dichlorphenylguanidin 2,4-Dichloranilin 2,4-Dichlorphenylguanidin 2,5-Dichloranilin 2,5-Dichlorphenylguanidin 3,4-Dichloranilin 3,4-Dichlorphenylguanidin 3,5-Dichloranilin 3,5-Dichlorphenylguanidin 2,3,4-Trichloranilin 2,3,4-Trichlorphenylguanidin 2,3,5-Trichloranilin 2,3 ,5-Trichlorphenylguanidin 2,3,6-Trichloranilin 2,3,6-Trichlorphenylguanidin 2,4,5-Trichloranilin 2,4,5-Trichlorphenylguanidin 2,4,6-Trichloranilin 2,4,6-Trichlorphenylguanidin 3,4,5-Trichloranilin 3 ,4,5-Trichlorphenylguanidin o-Bromanilin o-Bromphenylguanidin m-Bromanilin m-Bromphenylguanidin p-Bromanilin p-Bromphenylguanidin 2,3-Dibromanilin 2,3-Dibromphenylguanidin 2,4-Dibromanilin 2,4-Dibromphenylguanidin 2,5-Dibromanilin 2,5-Dibromphenylguanidin 2,6-Dibromanilin
2,6-Dibromphenylguanidin 3,4-Dibromanilin 3,4-Dibromphenylguanidin 3,5-Dibromanilin 3,5-Dibromphenylguanidin Tabelle I Tabelle II 2-Chlor-3-bromanilin 2-Chlor-3-bromphenylguanidin 2-Chlor-4-bromanilin 2-Chlor-4-bromphenylguanidin 2-Chlor-5-bromanilin 2-Chlor-5-bromphenylguanidin 2-Chlor-6-bromanilin 2-Chlor-6-bromphenylguanidin 3-Chlor-2-bromanilin 3-Chlor-2-bromphenylguanidin 3 -Chlor-4-bromanilin 3-Chlor-4-bromphenylguanidin 3-Chlor-5-bromanilin 3-Chlor-5-bromphenylguanidin 3-Chlor-6-bromanilin 3-Chlor-6-bromphenylguanidin 4-Chlor-2-bromanilin 4-Chlor-2-bromphenylguanidin 4-Chlor-3-bromanilin 4-Chlor-3-bromphenylguanidin 2-Fluor-4-chloranilin 2-Fluor-4-chlorphenylguanidin 2-Fluor-6-chloranilin 2-Fluor-6-chlorphenylguanidin 2-Chlor-4-bromanilin 2-Chlor-4-bromphenylguanidin 2-Fluor-6-bromanilin 2-Fluor-6-bromphenylguanidin
2-Brom-4-fluoranilin 2-Brom-4-fluorphenylguanidin 2-Jod-4-chloranilin 2-Jod-4-chlorphenylguanidin 2-Jod-6-chloranilin 2-Jod-6-chlorphenylguanidin 2-Chlor-4-jodanilin 2-Chlor-4-jodphenylguanidin 2-Jod-4-bromanilin 2-Jod-4-bromphenylguanidin o-Fluoranilin o-Fluorphenylguanidin m-Fluoranilin m-Fluorphenylguanidin p-Fluoranilin p-Fluorphenylguanidin p-Jodanilin p-Jodphenylguanidin 2,4-Difluoranilin 2,4-Difluorphenylguanidin 2,5 -Difluoranilin 2,5-Difluorphenylguanidin 2,6-Difluoranilin 2,6-Difluorphenylguanidin 2,4-Dijodanilin 2,4-Dijodphenylguanidin 2-Jod-6-bromanilin 2-Jod-6-bromphenylguanidin 2-Brom-4-jodanilin 2-Brom-4-jodphenylguanidin 2-Fluor-4-jodanilin 2-Fluor-4-jodphenylguanidin 2-Jod-4-fluoranilin 2-Jod-4-fluorphenylguanidin o-Trifluormethylanilin 2-Trifluonmethylphenylguanidin m-Trifluormethylanilin
m-Trifluormethylphenylguanidin p-Trifluormethylanilin p-Trifluormethylphenylguanidin p-Trifluormethoxyanilin p-Trifluormethoxyphenylguanidin p-Methylsulfonylanilin p-Methylsulfonylphenylguanidin o-Nitranilin o-Nitrophenylguanidin m-Nitranilin m-Nitrophenylguanidin p-Nitranilin p-Nitrophenylguanidin 2-Chlor-4-nitranilin 2-Chlor-4-nitrophenylguanidin 2-Brom-4-nitranilin 2-Brom-4-nitrophenylguanidin 2-Jod-4-nitranilin 2-Jod-4-nitrophenylguanidin 2-Fluor-4-nitranilin 2-Fluor-4-nitrophenylguanidin 2-Nitro-4-chloranilin 2-Nitro-4-chlorphenylguanidin 2-Nitro-4-bromanilin 2-Nitro-4-bromphenylguanidin 2-Nitro-4-fluoranilin 2-Nitro-4-fluorphenylguanidin 2-Nitro-4-trifluormethyl- 2-Nitro-4-trifluormethylphenyl- anilin guanidin 2-Nitro-4-methoxyanilin 2-Nitro-4-methoxyphenylguanidin 2-Cyan-4-chloranilin 2-Cyan-4-chlorphenylguanidin
2-Chlor-4-cyananilin 2-Chlor-4-cyanphenylguanidin 2-Methyl-4-chloranilin 2-Methyl-4-chlorphenylguanidin 2-Methyl-4-bromanilin 2-Methyl-4-bromphenylguanidin 2-Methyl-4-fluoranilin 2-Methyl-4-fluorphenylguanidin 2-Chlor-4-methylanilin 2-Chlor-4-methylphenylguanidin 2-Brom-4-methylanilin 2-Brom-4-methylphenylguanidin 2-Fluor-4-methylanilin 2-Fluor-4-methylphenylguanidin 2-Cyan-4-methylanilin 2-Cyan-4-methylphenylguanidin 2-Trifluormethyl-4-methyl- 2-Trifluormethyl-4-methylphenyl- anilin guanidin 2-Methyl-4-nitranilin 2-Methyl-4-nitrophenylguanidin 2-Methyl-4-cyananilin 2-Methyl-4-cyanphenylguanidin 2-Methyl-4-trifluormethyl- 2-Methyl-4-trifluormethylphenyl- anilin guanidin 2-Chlor-6-nitranilin 2-Chlor-6-nitrophenylguanidin Tabelle I Tabelle 11 2-Brom-6-nitranilin
2-Brom-6-nitrophenylguanidin 2-Jod-6-nitranilin 2-Jod-6-nitrophenylguanidin 2-Fluor-6-nitranilin 2-Fluor-6-nitrophenylguanidin 2-Nitro-6-trifluormethyl- 2-Nitro-6-trifluoromethylphenyl anilin guanidin 2-Nitro-6-methoxyanilin 2-Nitro-6-methoxyphenylguanidi 2-Cyan-6-chloranilin 2-Cyan-6-chlorphenylguanidin 2-Methyl-6-chloranilin 2-Methyl-6-chlorphenylguanidin 2-Methyl-6-bromanilin 2-Methyl-6-bromphenylguanidin 2-Methyl-6-fluoranilin 2-Methyl-6-fluorphenylguanidin 2-Methyl-6-nitranilin 2-Methyl-6-nitrophenylguanidin 2-Methyl-6-trifluormethyl- 2-Methyl-6-trifluormethylphenyl anilin guanidin 2-Methyl-6-cyananilin 2-Methyl-6-cyanphenylguanidin 2-Methyl-6-methylsulfonyl- 2-Methyl-6-methylsulfonylpheny anilin guanidin 2,4-Dimethylanilin 2,4-Dimethylphenylguanidin 2,6-Dimethylanilin 2,6-Dimethylphenylguanidin 2-Trifluormethyl-6-chlor- 2-Trifluormethyl-6-chlorphenyl
anilin guanidin 2-Trifluormethyl-6-brom- 2-Trifluormethyl-6-bromphenyl anilin guanidin 2-Trifluormethyl-6-fluor- 2-Trifluormethyl-6-fluorphenyl anilin guanidin 2-Trifluormethyl- 2-Trifluormethyl-6-nitrophenyl nitranilin guanidin 2-Trifluormethyl-4-chlor- 2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl anilin guanidin 2-Trifluormethyl-4-brom- 2-Trifluormethyl-4-bromphenyl anilin guanidin 2-Trifluormethyl-4-fluor- 2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl anilin guanidin 4-Trifluormethyl-2-chlor- 4-Trifluormethyl-2-chlorphenyl anilin guanidin 4-Trifluormethyl-2-brom- 4-Trifluormethyl-2-bromphenyl anilin guanidin 4-Trifluormethyl-2-fluor- 4-Trifluormethyl-2-bromphenyl anilin guanidin 2,4-Dichlor-6-methyl 2,4-Dichlor-6-methylphenyl anilin guanidin 2,6-Dichlor-4-methyl 2,6-Dichlor-4-methylphenyl anilin guanidin 3,5-Ditrifluormethyl- 3,5-Ditrifluormethylphenyl anilin guanidin
2-Methoxy-5-nitranilin 2-Methoxy-4-nitrophenylguanidi: 2-Trifluormethyl-4- 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl nitranilin guanidin 2,4-Dichlor-6-methoxy- 2,4-Dichlor-6-methoxyphenyl anilin guanidin 2,6-Dimethyl-4-chlor- 2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl anilin guanidin 2,6-Dimethyl-4-fluor- 2,6-Dimethyl-4-fluorphenyl anilin guanidin 2,6-Dimethyl-4-brom- 2,6-Dimethyl-4-bromphenyl anilin guanidin 2,6-Dimethyl-4- 2,6-Dimethyl-4-nitrophenyl nitranilín guanidin 2,6-Dimethyl-4-trifluor- 2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl methylanilin phenylguanidin 2-Äthyl-4-nitranilin 2-Äthyl-4-nitrophenylguanidin 2-Äthyl-4-chloranilin 2-Äthyl-4-chlorphenylguanidin 2-Äthyl-4-bromanilin 2-Äthyl-4-bromphenylguanidin 2-Äthyl-4-fluoranilin 2-Äthyl-4-fluorphenylguanidin 2-Äthyl-4-trifluormethyl- 2-Äthyl-4-trifluormethylphenyl anilin guanidin Tabelle I Tabelle 11 2-Äthyl-4-cyananilin
2-Äthyl-4-cyanphenylguanidin 2-Äthyl-4-methylsulfonyl- 2-Äthyl-4-methylsulfonylphenyl anilin guanidin 2,4-Dichlor-6-brom- 2,4-Dichlor-6-bromphenyl- anilin guanidin 2,6-Dichlor-4-brom- 2,6-Dichlor-4-bromphenyl- anilin guanidin 2,4-Dibrom-6-chlor- 2,4-Dibrom-6-chlorphenyl- anilin guanidin 2,6-Dibrom-4-chlor- 2,6-Dibrom-4-chlorphenyl- anilin guanidin 2,4-Dichlor-6-fluor- 2,4-Dichlor-6-fluorphenyl anilin guanidin 2,6-Dichlor-4-fluor- 2,6-Dichlor-4-fluorphenyl anilin guanidin 2,5-Dichlor-4-fluor- 2,5-Dichlor-4-fluorphenyl anilin guanidin 2,4-Dichlor-6-jodanilin 2,4-Dichlor-6-jodphenylguanidin 2,6-Dichlor-4-jodanilin 2,6-Dichlor-4-jodphenylguanidin 2,4-Dibrom-6-jodanilin 2,4-Dibrom-6-jodphenylguanidin 2,4-Dibrom-6-fluoranilin 2,4-Dibrom-6-fluorphenyl- guanidin
2,6-Dibrom-4-fluoranilin 2,6-Dibrom-4-fluorphenyl guamam 2-Chlor-4-brom-6-fluor- 2-Chlor-4-brom-6-fluorphenyl anilin guanidin 2-Brom-4-fluor-6-chlor- 2-Brom-4-fluor-6-chlorphenyl anilin guanidin 2-Brom-4-chlor-6-fluor- 2-Brom-4-chlor-6-fluorphenyl anilin guanidin 2-Chlor-4-jod-6-brom- 2-Chlor-4-jod-6-bromphenyl anilin guanidin 2,4,6-Tribromanilin 2,4,6-Tribromphenylguanidin 2,4,6-Trifluoranilin 2,4,6-Trifluorphenylguanidin 2-Chlor-4-methyl-6-fluor- 2-Chlor-4-methyl-6-fluorphenyl anilin guanidin 2,4-Dimethyl-6-chlor- 2,4-Dimethyl-6-chlorphenyl anilin guanidin 2,4-Dimethyl-6-fluor- 2,4-Dimethyl-6-fluorphenyl anilin guanidin¯ 2-Chlor-4-fluor-6-methyl- 2-Chlor-4-fluor-6-methylphenyl anilin guanidin
Präparation 2 1-(2,6-Dichlorphenyl)- 1 -methylguanidin
Zu 55,4
g (0,315 Mol) N-Methyl-2,6-dichloranilin werden 0,4 Mol Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserdampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Darauf werden 13,3 g (0,315 Mol) Cyanamid zugesetzt, und es wird 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung versetzt, ge kühlt und mit 21 Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 1 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, die Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methylguanidin-hydrochlorid.
Die freie Base wird durch Lösen des 1-(2,6-Dichlorphe- nyl)-1-methylguanidin-hydrochlorids in 10%iger Natriumhydroxidlösung, Extrahieren mit Äther, Trocknen des Ätherextraktes und Eindampfen zur Trockene hergestellt. Verwendet man im obigen Verfahren anstelle des N-Methylanilins andere am Stickstoffatom durch niedere Alkylgruppen substituierte Aniline, so erhält man entsprechend substituierte Guanidine.
Präparation 3
1 -(2,6-Dichlorphenyl)-3 -methylguanidin
Zu 51 g (0,315 Mol) 2,6-Dichloranilin werden 0,4 Mol Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserdampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Dann wird mit 17,7 g (0,315 Mol) Methylcyanamid versetzt und 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gekühlt, zu 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung gegeben, gekühlt und mit 2 1 Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird zweimal mit je 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, die Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-methylguanidin-hydrochlorid.
Die freie Base wird durch Lösen des 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-methylguanidin-hydrochlorids in 10%iger Natriumhydroxidlösung, Extrahieren mit Äther, Trocknen des Ätherextraktes und Eindampfen zur Trockene hergestellt.
Entsprechend substituierte Guanidine erhält man bei Kondensation der Aniline gemäss den Präparationen 1 und 2 mit den nachfolgend aufgeführten Cyanamiden.
Tabelle 1 Äthylcyanamid
Propylcyanamid i-Propylcyanamid
Butylcyanamid
Pentylcyanamid
Hexylcyanamid
Heptylcyanamid
Octylcyanamid
Vinylcyanamid Propargylcyanamid
Metallylcyanamid
2,4-Pentadienylcyanamid
2-Pentenylcyanamid
Cyclopropylcyanamid
Cyclobutylcyanamid
Cyclopentylcyanamid
Cyclohexylcyanamid
Phenylcyanamid
Benzylcyanamid
Phenäthylcyanamid Cyclohex-2-enylcyanamid
Cyclopropylmethylcyanamid
Cyclobutylmethylcyanamid
Cyclopropyläthylcyanamid
Beispiel 1
1 -(2,6-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff
Zu einer Mischung aus 10 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylguanidin und 10 ml Xylol werden 5 g t-Butylisocyanat (0,05 Mol) gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert.
Die Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1:1 ergibt 1-(2,6-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff.
Das obige Verfahren lässt sich in gleicher Weise mit den in Beispiel 1 genannten Guanidinen durchführen.
Ersetzt man im vorstehenden Verfahren das t-Butylisocyanat durch die nachfolgend aufgeführten Isocyanate, so erhält man die entsprechend substituierten Harnstoffderivate.
Tabelle 4
Methylisocyanat Äthylisocyanat
Propylisocyanat i-Propylisocyanat
Butylisocyanat
Pentylisocyanat
Hexylisocyanat
Heptylisocyanat
Octylisocyanat
Propargylisocyanat
Metallylisocyanat
Cyclopropylisocyanat
Cyclobutylisocyanat
Cyclopentylisocyanat
Cyclohexylisocyanat
Cyclohex-2-enylisocyanat
Phenylisocyanat
Benzylisocyanat
Phenäthylisocyanat
Cyclopropylmethylisocyanat
Cyclobutylmethylisocyanat
Cyclopropyläthylisocyanat
Mie diesen Isocyanaten können auch die Guanidine gemäss den Präparationen 1-3 umgesetzt werden.
Beispiel 2 1- (2, 6-Dichlorphenyl-N-methylamidin) -harnstoff
1 -(2,6-Dichlorphenyl-N-methylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff
Zu einer Mischung aus 10,9 g (0,05 Mol) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methylguanidin und 10 ml Xylol werden 5 g t-Butylisocyanat (0,05 Mol) gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsprodukt gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1:1 ergibt 1-(2 ,6-Dichlorphenyl-N-methylamidin) -3-(t-butyl)-harn- stoff.
1 -(2,6-Dichlorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff
Eine Mischung aus 33,7 g (0,106 Mol) 1-(2,6-Dichlorphenyl-N-methylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Dann wird gekühlt, filtriert und mit 10 ml einer Mischung aus HCI und H2O im Verhältnis 1:1 gewaschen und getrocknet.
Durch Umkristallisation aus Äthanol-Äther erhält man 1 (2 ,6-Dichlorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff.
Die Verwendung von 1-(2, 6-Dichlorphenyl)-3 -methylguanidin und 1-(2,6-Dichlorphenyl)-1,3-dimethylguanidin im obigen Verfahren ergibt 1-(2,6-Dichlorphenylamldin)-1-me- thylharnstoff und 1-(2,6-Dichlorphenyl-N-methylamidin)-1methylharnstoff.
In gleicher Weise können im obigen Verfahren die in den Präparationen 1-3 genannten Guanidine verwendet werden.
Beispiel 3 1-(2,6-Dichlorphenylamidin)-3,3-(a,a'-dimethyl- pentamethylen)-harnstoff
A. 2,6-Dimethylpiperidinoyl-chlorid
Zu einer Lösung von 50 g 2,6-Dimethylpiperidin in 300 ml Benzol werden 60 g Phosgen gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt und unter Vakuum destilliert, worauf man das 2,6-Dimethylpiperidinoyl-chlorid erhält.
B. 1-(2,6-Dichlorphenylamidin)-3,3-(a,a'-dimethyl- pentamethylen)-harnstoff
Zu einer Mischung aus 20,4 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlorphenylguanidin in 250 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 17,5 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylpiperidinoyl-chlorid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt, auf Eis gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren der Lösung und Eindampfen zur Trockene erhält man 1-(2,6 Dichlorphenyl)-3 ,3-(a ,a'-dimethylpentamethylen)-harnstoff.
Das Hydrochlorid wird durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther hergestellt. Das gebildete Hydrochlorid wird abgetrennt und aus Acetonitril-Wasser-konzentrierte Salzsäure umkristallisiert.
Anstelle des 2,6-Dimethylpiperidins können im obigen Verfahren auch die nachfolgenden Amine verwendet werden.
Tabelle 5
Piperidin
4-Methylpiperidin
N-Methylpiperazin
N-Methylhomopiperazin
Morpholin
Thiazolidin
Octamethylenamin 2-Methylazacyclooctan
Pyrrolidin
Dimethylamin
Diäthylamin
Methyläthylamin Äthylpropylamin Äthylcyclopropylamin Äthylbenzylamin
Dibenzylamin
Dicyclopropylamin
Methylcyclobutylamin
Methyl-t. -butylamin Äthyl-t.-butylamin Cyclopropyl-t.-butylamin
Methyl-(cyclopropylmethyl)-amin
Ebenso kann das 2,6-Dichlorphenylguanidin durch die in den Präparationen 1-3 aufgeführten Guanidine ersetzt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of new phenylarnidineureas which are present in amidine
and urea residue are substituted and the general formula
EMI2.1
exhibit. In this formula:
X represents a hydrogen or halogen atom or a (C1-Cs) alkyl group,
Y represents a hydrogen or halogen atom, a halogen (C15) alkyl, nitro, (C15) alkyl or (C1-C6) alkoxy group,
Z is a halogen atom, a (C1-C6) alkoxy, (CI-CS) -AI- alkyl, nitro, cyano, halogen (C1-Cs) alkyl, halogen (C1-C6) alkoxy - or (C15) alkylsulfonyl group,
R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or (C15) alkyl groups,
R 'and R "are hydrogen atoms, (C-Ct2) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C3-C8) cycloalkyl (C1-Cs) alkyl,
Are aralkyl or (C3-C8) cycloalkenyl groups, or
R 'and R "together represent an alkylidene radical with 2 to 8 carbon atoms which forms a ring or an alkylidene radical with 2 to 8 carbon atoms and one or more heteroatoms which forms a ring.
The invention also encompasses the preparation of pharmaceutically acceptable salts of the phenylamidine ureas of the formula (I), in particular the non-toxic acid addition salts.
Preferred compounds according to the invention are those of the general formula (I) given above, in which X is a hydrogen atom, Y is a 2-chlorine atom and Z is a 6-chlorine atom, X and Y are hydrogen atoms and Z is a 4-fluorine atom, X is a 2-methyl or 2-ethyl group, Y is a hydrogen atom and Z is in the 6-position and represents a chlorine, bromine or fluorine atom or the methyl or ethyl group.
Further preferred compounds are those in which X is in the 6-position and represents a chlorine, bromine or fluorine atom; Y is in the 4-position and is the methyl or ethyl group or a chlorine, bromine or fluorine atom and Z is in the 2-position and is a chlorine, bromine or fluorine atom.
Also advantageous are compounds in which X is a 2 methyl or 2-ethyl group, Y is in the 4-position and the methyl or ethyl group is a chlorine, bromine or fluorine atom and Z is in the 6-position and the methyl - Or ethyl group or a chlorine, bromine or fluorine atom.
In the present description, the following nomenclature is used for the compounds obtained:
EMI2.2
Furthermore, the terms: lower alkyl group denote a hydrocarbon radical having 1-5 carbon atoms, which may be straight-chain or branched; middle alkyl group is a hydrocarbon radical with 6-12 carbon atoms, which can be straight-chain or branched; Acyl group, the residue remaining on removal of the hydroxyl group from an organic acid, such as the benzoyl or toluyl residue; lower alkoxy group is an alkoxy group of 1 to about 6 carbon atoms, which may be straight or branched; lower alkenyl group is an alkenyl group having 2 to about 6 carbon atoms, which may be straight-chain or branched; Cycloalkyl group is a cycloalkyl group of 3-8 carbon atoms;
; Cycloalkenyl group a cycloalkenyl group having 3-8 carbon atoms; lower alkylidenyl radical is an alkylidene radical with 2-8 carbon atoms which forms a ring; Hetero-lower alkylidenyl radical is an alkylidene radical with 2-8 carbon atoms and one or more heteroatoms, namely oxygen, nitrogen or sulfur, which thus forms a heterocyclic ring; Aryl is an aromatic ring, preferably the phenyl radical.
It is well known in pharmacology that non-toxic acid addition salts of pharmacologically active amines do not differ in their effectiveness from the free bases. The salts only contribute to the solubility of the therapeutically active compounds.
The amines produced according to the invention can easily be converted into their non-toxic acid addition salts using the conventional methods. These non-toxic salts are those whose acid component is pharmacologically acceptable in the intended dose. These salts generally include the salts prepared with inorganic acids, organic acids, higher fatty acids and high molecular weight acids, for example the salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, malic acid, succinic acid, glycolic acid, Lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, nicotinic acid, phthalic acid, stearic acid, oleic acid and abietic acid.
The compounds obtained according to the invention act on the cardiovascular system and reduce blood pressure. They are therefore effective means of treating high blood pressure.
For these purposes, the amidineureas obtained according to the invention are usually administered orally or parenterally.
Oral forms of administration are, for example, tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs.
The oral administration forms can be prepared by any known method for this and contain one or more sweeteners, flavors, colors, preservatives, etc. in order to obtain pharmaceutically suitable, tasty preparations.
The dosage range for the compounds obtained according to the invention comprises the dose guaranteeing a maximum therapeutic reaction until an improvement is achieved, and thereafter the effective minimum dose to achieve relief. This means that the doses administered are generally dimensioned in such a way that they bring about a therapeutically effective alleviation of the diseases caused by the excess pressure. The daily dose can usually be between about 0.05 mg / kg / day and 70 mg / kg / day (preferably between 1 and 25 mg / kg / day), with the weight, of course, for the selection of a suitable dose for a special case the patient's general health, age and other factors that may affect the response to the medicine.
Various animal experiments have been carried out, which show that the compounds of the formula (I) are able to produce reactions from which it can be concluded that they are effective in humans.
One of these tests demonstrates the ability of the new compounds to lower the blood pressure of rats with artificially elevated blood pressure (Ryo Tabei, et al., Clin. Pharm.
& Therap., Vol. 11, pages 269-274, 1970). The blood pressure was measured using a tail cuff as well as by inserting a cannula directly into the carotid artery. It has been found that compounds which effectively lower blood pressure in this animal experiment also act as blood pressure lowering agents in humans. On the basis of the results obtained in this test, the amidine ureas obtained according to the invention are valuable agents against excessive blood pressure.
The new compounds of formula (I) and their precursors are prepared by the following general procedure:
By condensation of cyanamide with a substituted aniline, the corresponding substituted phenylguanidine of the formula (II) can be obtained, which serves as the starting product for the process according to the invention.
The reaction is preferably carried out using an aniline salt, either in a polar medium or without a diluent, at elevated temperatures.
Any acid addition salt can be used for this, but the salt with a mineral acid is preferably used. The polar medium can be aqueous, partially aqueous or non-aqueous. A solvent is expediently selected which boils under reflux at the desired reaction temperature. The more preferred solvents are water or alcohol, but other solvents such as dimethyl sulfoxide, diethylene glycol, ethylene glycol, tetrahydrofuran or dimethylformamide can also be used.
The most advantageous is a moderately acidic solvent that is non-nucleophilic, such as phenol, cresol or xylenol. The reaction should be carried out at a temperature high enough for the condensation to occur easily, but not so high that the guanidine formed is decomposed.
The reaction temperature can range from room temperature to about 250 ° C, although reaction temperatures of about 50-150 ° C are preferred. The guanidine salt formed can then be converted to the free base with a metal hydroxide or metal alkylate solution. Isolation of the desired guanidine can be carried out in any conventional manner Way.
The reaction of the substituted phenylguanidine in the form of its acid addition salt with a substituted isocyanate of the general formula R'NCO results in a 1 -subst. Phenylamidine-3-R'-urea. This reaction is preferably carried out in a non-polar medium using solvents such as benzene, toluene or xylene. Elevated temperatures are advantageously used.
The implementation is explained by the following formula:
EMI3.1
In this formula scheme, HX 'means a mineral acid and R' has a meaning other than hydrogen.
If R1 substitution is desired, the condensation can be carried out with the corresponding N-substituted aniline. For example, N-methyl-2,6-dichloroaniline gives 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylguanidine. This is then reacted with the isocyanate to give the amidine urea as above.
EMI3.2
If no R3 substitution is desired, it is expedient to use t-butyl isocyanate for the above reaction. The t-butyl residue can then be removed by selective hydrolysis.
If an R3 substitution is desired, the precursor is expediently carried out using the appropriately substituted cyanamide of the general formula NCNHR3. For example, the condensation of methylcyanamide with 2,6-dichloroaniline leads to the corresponding 1- (2,6 dichlorophenyl) -3-methylguanidine, which is then reacted with the isocyanate to give the amidine urea as above.
EMI4.1
To achieve an R 'and R "substitution, the corresponding guanidine is substituted with a chlorine-substituted acid amide of the general formula
EMI4.2
implemented. This amide is obtained, for example, by reacting an amine of the general formula
EMI4.3
with phosgene in an inert solvent. The reaction of the amide (III) with the guanidine is advantageously carried out in a polar medium under inert conditions at moderate temperatures.
EMI4.4
The anilines used as starting materials are either known, can be prepared by known processes, or their preparation is given here. Thus, the chlorination or bromination of an acetanilide or aniline can be carried out in acetic acid or in the presence of a small amount of iodine dissolved in an inert solvent such as carbon tetrachloride. A solution of chlorine or bromine is then added, the temperature being kept close to 0 ° C. The iodination can also be carried out using known methods using iodine monochloride (C1I).
The alkylation of an acetanilide can be accomplished with an alkyl halide and aluminum chloride under Friedel-Crafts conditions.
The nitration can be achieved with fuming nitric acid at around 0 ° C.
A nitro compound can be hydrogenated to the corresponding amine, which can be converted into an alkoxy compound by diazotization and heating in an alcoholic medium.
An amine can also be diazotized to diazonium fluoroborate, which is then thermally decomposed to the fluorine compound.
The diazotization with subsequent Sandmeyer reaction can lead to the bromine, chlorine or iodine compound.
The desired cyan compound can be prepared by diazotization of an amine compound with subsequent addition of copper I-cyanide.
Diazotization of an amine compound with subsequent reaction with potassium ethyl xanthate and subsequent hydrolysis gives the mercapto compound. This in turn can be alkylated to the alkylthio compound and then oxidized to the corresponding alkylsulfonyl compound. A chlorine, bromine or iodine compound can be reacted with copper-I-cyanide in guanidine at about 1500 C to give the cyan compound.
A chlorine, bromine or iodine compound can also be reacted with trifluoromethyl iodide and copper powder at about 1500 ° C. in dimethylformamide to form a trifluoromethyl compound (Tetrahedron Letters, Volume 47 [1959], page 4095).
Furthermore, a halogen compound can be reacted with copper l-methanesulfinate in quinoline at about 1500 ° C. to give a methylsulfonyl compound.
Of course, the above reactions can also be carried out on acetophenone. The formation of an oxime with subsequent Beckmann rearrangement leads to acetamide, which is then deacylated to aniline.
The reactions can also be effected on the substituted anilines, whereupon di- and trisubstituted anilines are obtained.
Depending on the substituents present and desired, they can also be carried out in other stages of the production process. The person skilled in the art is able to combine the reactions indicated above in such a way that the desired products are obtained. For example, a phenylguanidine or amidineurea as described above can be halogenated or nitrided, or subjected to other reactions.
The following examples illustrate the invention:
Preparation 1
2,6-dichlorophenylguanidine
0.4 mole of ethereal hydrogen chloride and 200 ml of m-cresol are added to 51 g (0.315 mole) of 2,6-dichloroaniline.
The mixture is then stirred and heated on a steam bath to remove the ether and excess hydrogen chloride. Subsequently, 13.3 g (0.315 mol) of cyanamide are added, followed by heating on a steam bath for 2 hours. The reaction mixture is then cooled, added to 150 ml of concentrated sodium hydroxide solution, cooled and extracted with 2 l of ether. The ether layer is washed twice with 11 water each, dried over sodium sulfate, treated with activated carbon and evaporated. The residue is triturated with hexane, the precipitate is filtered off and washed with ether. 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride is obtained.
The free base is prepared by dissolving the 2,6-dichlorophenylguanidine hydrochloride in 10% sodium hydroxide solution and extracting it with ether. The ether is dried and evaporated to dryness, which gives 2.6 chlorophenylguanidine.
The guanidines summarized in Table II are prepared in the same way from the amines listed in Table I.
Table I Table II o-chloroaniline o-chlorophenylguanidine m-chloroaniline m-chlorophenylguanidine p-chloroaniline p-chlorophenylguanidine 2,3-dichloroaniline 2,3-dichlorophenylguanidine 2,4-dichloroaniline 2,4-dichlorophenylguanidine 2,5-dichloroaniline 2.5 -Dichlorophenyl guanidine 3,4-dichloroaniline 3,4-dichlorophenyl guanidine 3,5-dichloroaniline 3,5-dichlorophenyl guanidine 2,3,4-trichloroaniline 2,3,4-trichlorophenyl guanidine 2,3,5-trichloroaniline 2,3,5-trichlorophenyl guanidine 2,3,6-trichloroaniline 2,3,6-trichlorophenylguanidine 2,4,5-trichloroaniline 2,4,5-trichlorophenylguanidine 2,4,6-trichloroaniline 2,4,6-trichlorophenylguanidine 3,4,5-trichloroaniline 3 , 4,5-trichlorophenylguanidine o-bromaniline o-bromophenylguanidine m-bromaniline m-bromophenylguanidine p-bromaniline p-bromophenylguanidine 2,3-dibromaniline 2,3-dibromophenylguanidine 2,4-dibromaniline 2,4-dibromophenylguanidine 2,5-dibromaniline 2 , 5-dibromophenylguanidine 2,6-dibromaniline
2,6-dibromophenylguanidine 3,4-dibromaniline 3,4-dibromophenylguanidine 3,5-dibromaniline 3,5-dibromophenylguanidine Table I Table II 2-chloro-3-bromoaniline 2-chloro-3-bromophenylguanidine 2-chloro-4-bromoaniline 2-chloro-4-bromophenylguanidine 2-chloro-5-bromoaniline 2-chloro-5-bromophenylguanidine 2-chloro-6-bromoaniline 2-chloro-6-bromophenylguanidine 3-chloro-2-bromoaniline 3-chloro-2-bromophenylguanidine 3 -Chloro-4-bromoaniline 3-chloro-4-bromophenylguanidine 3-chloro-5-bromoaniline 3-chloro-5-bromophenylguanidine 3-chloro-6-bromoaniline 3-chloro-6-bromophenylguanidine 4-chloro-2-bromoaniline 4- Chlorine-2-bromophenylguanidine 4-chloro-3-bromoaniline 4-chloro-3-bromophenylguanidine 2-fluoro-4-chloroaniline 2-fluoro-4-chlorophenylguanidine 2-fluoro-6-chloroaniline 2-fluoro-6-chlorophenylguanidine 2-chlorine -4-bromoaniline 2-chloro-4-bromophenylguanidine 2-fluoro-6-bromoaniline 2-fluoro-6-bromophenylguanidine
2-bromo-4-fluoroaniline 2-bromo-4-fluorophenylguanidine 2-iodo-4-chloroaniline 2-iodo-4-chlorophenylguanidine 2-iodo-6-chloroaniline 2-iodo-6-chlorophenylguanidine 2-chloro-4-iodoaniline 2 -Chlor-4-iodophenylguanidine 2-iodo-4-bromoaniline 2-iodo-4-bromophenylguanidine o-fluoroaniline o-fluorophenylguanidine m-fluoroaniline m-fluorophenylguanidine p-fluoroaniline p-fluorophenylguanidine p-iodoaniline p-iodophenylguanidine 2,4-dianifluoraniline , 4-difluorophenylguanidine 2,5 -difluoroaniline 2,5-difluorophenylguanidine 2,6-difluoroaniline 2,6-difluorophenylguanidine 2,4-diiodaniline 2,4-diiodophenylguanidine 2-iodo-6-bromaniline 2-iodo-6-bromophenylguanidine 2- Bromo-4-iodoaniline 2-bromo-4-iodophenylguanidine 2-fluoro-4-iodoaniline 2-fluoro-4-iodophenylguanidine 2-iodo-4-fluoroaniline 2-iodo-4-fluorophenylguanidine o-trifluoromethylaniline 2-trifluonomethylphenylguanidine m-trifluoridine
m-trifluoromethylphenylguanidine p-trifluoromethylaniline p-trifluoromethylphenylguanidine p-trifluoromethoxyaniline p-trifluoromethoxyphenylguanidine p-methylsulfonylaniline-chloro-nitrophonitryl-nilaniline-2-nitrophanitrile 4-nitrophenylguanidine 2-bromo-4-nitraniline 2-bromo-4-nitrophenylguanidine 2-iodine-4-nitraniline 2-iodo-4-nitrophenylguanidine 2-fluoro-4-nitraniline 2-fluoro-4-nitrophenylguanidine 2-nitro-4 -chloraniline 2-nitro-4-chlorophenylguanidine 2-nitro-4-bromoaniline 2-nitro-4-bromophenylguanidine 2-nitro-4-fluoroaniline 2-nitro-4-fluorophenylguanidine 2-nitro-4-trifluoromethyl-2-nitro-4 -trifluoromethylphenyl-aniline guanidine 2-nitro-4-methoxyaniline 2-nitro-4-methoxyphenylguanidine 2-cyan-4-chloroaniline 2-cyan-4-chlorophenylguanidine
2-chloro-4-cyananiline 2-chloro-4-cyanophenylguanidine 2-methyl-4-chloroaniline 2-methyl-4-chlorophenylguanidine 2-methyl-4-bromoaniline 2-methyl-4-bromophenylguanidine 2-methyl-4-fluoroaniline 2 -Methyl-4-fluorophenylguanidine 2-chloro-4-methylaniline 2-chloro-4-methylphenylguanidine 2-bromo-4-methylaniline 2-bromo-4-methylphenylguanidine 2-fluoro-4-methylaniline 2-fluoro-4-methylphenylguanidine 2- Cyan-4-methylaniline 2-cyan-4-methylphenylguanidine 2-trifluoromethyl-4-methyl-2-trifluoromethyl-4-methylphenylaniline guanidine 2-methyl-4-nitraniline 2-methyl-4-nitrophenylguanidine 2-methyl-4- cyananiline 2-methyl-4-cyanophenylguanidine 2-methyl-4-trifluoromethyl-2-methyl-4-trifluoromethylphenyl-aniline guanidine 2-chloro-6-nitraniline 2-chloro-6-nitrophenylguanidine Table I Table 11 2-Bromo-6- nitraniline
2-bromo-6-nitrophenylguanidine 2-iodine-6-nitraniline 2-iodine-6-nitrophenylguanidine 2-fluoro-6-nitraniline 2-fluoro-6-nitrophenylguanidine 2-nitro-6-trifluoromethyl-2-nitro-6-trifluoromethylphenyl aniline guanidine 2-nitro-6-methoxyaniline 2-nitro-6-methoxyphenylguanidi 2-cyan-6-chloroaniline 2-cyan-6-chlorophenylguanidine 2-methyl-6-chloroaniline 2-methyl-6-chlorophenylguanidine 2-methyl-6- bromaniline 2-methyl-6-bromophenylguanidine 2-methyl-6-fluoroaniline 2-methyl-6-fluorophenylguanidine 2-methyl-6-nitraniline 2-methyl-6-nitrophenylguanidine 2-methyl-6-trifluoromethyl-2-methyl-6- 6- trifluoromethylphenyl aniline guanidine 2-methyl-6-cyananiline 2-methyl-6-cyanphenylguanidine 2-methyl-6-methylsulfonyl-2-methyl-6-methylsulfonylpheny aniline guanidine 2,4-dimethylaniline 2,4-dimethylphenylguanidine 2,6-dimethylaniline 2 , 6-dimethylphenylguanidine 2-trifluoromethyl-6-chloro-2-trifluoromethyl-6-chlorophenyl
aniline guanidine 2-trifluoromethyl-6-bromo-2-trifluoromethyl-6-bromophenyl aniline guanidine 2-trifluoromethyl-6-fluoro-2-trifluoromethyl-6-fluorophenyl aniline guanidine 2-trifluoromethyl-2-trifluoromethyl-6-nitrophenylitraniline -Trifluoromethyl-4-chloro-2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl aniline guanidine 2-trifluoromethyl-4-bromo-2-trifluoromethyl-4-bromophenyl aniline guanidine 2-trifluoromethyl-4-fluoro-2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl aniline guanidine 4-trifluoromethyl-2-chloro-4-trifluoromethyl-2-chlorophenyl aniline guanidine 4-trifluoromethyl-2-bromo-4-trifluoromethyl-2-bromophenyl aniline guanidine 4-trifluoromethyl-2-fluoro-4-trifluoromethyl-2-bromophenyl aniline guanidine 2,4-dichloro-6-methyl 2,4-dichloro-6-methylphenyl aniline guanidine 2,6-dichloro-4-methyl 2,6-dichloro-4-methylphenyl aniline guanidine 3,5-ditrifluoromethyl-3,5 -Ditrifluoromethylphenyl aniline guanidine
2-methoxy-5-nitraniline 2-methoxy-4-nitrophenylguanidi: 2-trifluoromethyl-4- 2-trifluoromethyl-4-nitrophenyl nitraniline guanidine 2,4-dichloro-6-methoxy-2,4-dichloro-6-methoxyphenyl aniline guanidine 2,6-dimethyl-4-chloro-2,6-dimethyl-4-chlorophenyl aniline guanidine 2,6-dimethyl-4-fluoro-2,6-dimethyl-4-fluorophenyl aniline guanidine 2,6-dimethyl-4 -bromo- 2,6-dimethyl-4-bromophenyl aniline guanidine 2,6-dimethyl-4- 2,6-dimethyl-4-nitrophenyl nitraniline guanidine 2,6-dimethyl-4-trifluoro-2,6-dimethyl-4 -trifluoromethyl methylaniline phenylguanidine 2-ethyl-4-nitraniline 2-ethyl-4-nitrophenylguanidine 2-ethyl-4-chloroaniline 2-ethyl-4-chlorophenylguanidine 2-ethyl-4-bromaniline 2-ethyl-4-bromophenylguanidine 2 4-fluoraniline 2-ethyl-4-fluorophenylguanidine 2-ethyl-4-trifluoromethyl-2-ethyl-4-trifluoromethylphenyl aniline guanidine Table I Table 11 2-ethyl-4-cyananiline
2-ethyl-4-cyanophenylguanidine 2-ethyl-4-methylsulfonyl-2-ethyl-4-methylsulfonylphenyl aniline guanidine 2,4-dichloro-6-bromo-2,4-dichloro-6-bromophenyl aniline guanidine 2,6- Dichloro-4-bromo-2,6-dichloro-4-bromophenyl aniline guanidine 2,4-dibromo-6-chloro-2,4-dibromo-6-chlorophenyl aniline guanidine 2,6-dibromo-4-chloro 2,6-dibromo-4-chlorophenyl aniline guanidine 2,4-dichloro-6-fluoro-2,4-dichloro-6-fluorophenyl aniline guanidine 2,6-dichloro-4-fluoro-2,6-dichloro-4 -fluorophenyl aniline guanidine 2,5-dichloro-4-fluoro-2,5-dichloro-4-fluorophenyl aniline guanidine 2,4-dichloro-6-iodoaniline 2,4-dichloro-6-iodophenyl guanidine 2,6-dichloro-4 -iodaniline 2,6-dichloro-4-iodophenylguanidine 2,4-dibromo-6-iodaniline 2,4-dibromo-6-iodophenylguanidine 2,4-dibromo-6-fluoroaniline 2,4-dibromo-6-fluorophenylguanidine
2,6-dibromo-4-fluoroaniline 2,6-dibromo-4-fluorophenyl guamam 2-chloro-4-bromo-6-fluoro-2-chloro-4-bromo-6-fluorophenyl aniline guanidine 2-bromo-4- fluoro-6-chloro-2-bromo-4-fluoro-6-chlorophenyl aniline guanidine 2-bromo-4-chloro-6-fluoro-2-bromo-4-chloro-6-fluorophenyl aniline guanidine 2-chloro-4- iodine-6-bromo-2-chloro-4-iodo-6-bromophenyl aniline guanidine 2,4,6-tribromaniline 2,4,6-tribromophenylguanidine 2,4,6-trifluoroaniline 2,4,6-trifluorophenylguanidine 2-chlorine -4-methyl-6-fluoro-2-chloro-4-methyl-6-fluorophenyl aniline guanidine 2,4-dimethyl-6-chloro-2,4-dimethyl-6-chlorophenyl aniline guanidine 2,4-dimethyl-6 -fluoro-2,4-dimethyl-6-fluorophenyl aniline guanidine 2-chloro-4-fluoro-6-methyl-2-chloro-4-fluoro-6-methylphenyl aniline guanidine
Preparation 2 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylguanidine
To 55.4
g (0.315 mol) of N-methyl-2,6-dichloroaniline are added to 0.4 mol of hydrogen chloride in ether and 200 ml of m-cresol. The mixture is stirred and heated on a steam bath to remove the ether and excess hydrogen chloride. 13.3 g (0.315 mol) of cyanamide are then added and the mixture is heated on a steam bath for 2 hours. The reaction mixture is then cooled, 150 ml of concentrated sodium hydroxide solution are added, the mixture is cooled and extracted with 21 ether. The ether layer is washed twice with 1 liter of water, dried over sodium sulfate, treated with activated carbon and evaporated. The residue is triturated with hexane, the precipitate is filtered off, washed with ether and dried. 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylguanidine hydrochloride is obtained.
The free base is prepared by dissolving the 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylguanidine hydrochloride in 10% sodium hydroxide solution, extracting with ether, drying the ether extract and evaporating to dryness. If, instead of N-methylaniline, other anilines substituted on the nitrogen atom by lower alkyl groups are used in the above process, appropriately substituted guanidines are obtained.
Preparation 3
1 - (2,6-dichlorophenyl) -3-methylguanidine
0.4 mol of hydrogen chloride in ether and 200 ml of m-cresol are added to 51 g (0.315 mol) of 2,6-dichloroaniline. The mixture is stirred and heated on a steam bath to remove the ether and excess hydrogen chloride. Then 17.7 g (0.315 mol) of methylcyanamide are added and the mixture is heated on a steam bath for 2 hours. The reaction mixture obtained is cooled, added to 150 ml of concentrated sodium hydroxide solution, cooled and extracted with 2 l of ether.
The ether layer is washed twice with 11 water each, dried over sodium sulfate, treated with activated carbon and evaporated. The residue is triturated with hexane, the precipitate is filtered off, washed with ether and dried. 1- (2,6-dichlorophenyl) -3-methylguanidine hydrochloride is obtained.
The free base is prepared by dissolving the 1- (2,6-dichlorophenyl) -3-methylguanidine hydrochloride in 10% sodium hydroxide solution, extracting with ether, drying the ether extract and evaporating to dryness.
Correspondingly substituted guanidines are obtained on condensation of the anilines according to preparations 1 and 2 with the cyanamides listed below.
Table 1 Ethyl cyanamide
Propyl cyanamide i-propyl cyanamide
Butylcyanamide
Pentylcyanamide
Hexylcyanamide
Heptylcyanamide
Octylcyanamide
Vinyl cyanamide propargyl cyanamide
Metallylcyanamide
2,4-pentadienylcyanamide
2-pentenyl cyanamide
Cyclopropylcyanamide
Cyclobutylcyanamide
Cyclopentylcyanamide
Cyclohexylcyanamide
Phenylcyanamide
Benzyl cyanamide
Phenethylcyanamide cyclohex-2-enylcyanamide
Cyclopropylmethylcyanamide
Cyclobutylmethylcyanamide
Cyclopropylethylcyanamide
example 1
1 - (2,6-dichlorophenylamidine) -3- (t-butyl) urea
5 g of t-butyl isocyanate (0.05 mol) are added to a mixture of 10 g (0.05 mol) of 2,6-dichlorophenylguanidine and 10 ml of xylene. The mixture is heated under reflux for 2 hours, then cooled, triturated with heptane and filtered.
Recrystallization from a mixture of isopropanol and water in a ratio of 1: 1 gives 1- (2,6-dichlorophenylamidine) -3- (t-butyl) urea.
The above process can be carried out in the same way with the guanidines mentioned in Example 1.
If the t-butyl isocyanate is replaced by the isocyanates listed below in the above process, the correspondingly substituted urea derivatives are obtained.
Table 4
Methyl isocyanate
Propyl isocyanate i-propyl isocyanate
Butyl isocyanate
Pentyl isocyanate
Hexyl isocyanate
Heptyl isocyanate
Octyl isocyanate
Propargyl isocyanate
Metal allyl isocyanate
Cyclopropyl isocyanate
Cyclobutyl isocyanate
Cyclopentyl isocyanate
Cyclohexyl isocyanate
Cyclohex-2-enyl isocyanate
Phenyl isocyanate
Benzyl isocyanate
Phenethyl isocyanate
Cyclopropylmethyl isocyanate
Cyclobutyl methyl isocyanate
Cyclopropyl ethyl isocyanate
The guanidines according to preparations 1-3 can also be reacted with these isocyanates.
Example 2 1- (2,6-dichlorophenyl-N-methylamidine) urea
1 - (2,6-dichlorophenyl-N-methylamidine) -3- (t-butyl) urea
5 g of t-butyl isocyanate (0.05 mol) are added to a mixture of 10.9 g (0.05 mol) of 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylguanidine and 10 ml of xylene. The mixture is heated under reflux for 2 hours, the reaction product is cooled, triturated with heptane and filtered. Recrystallization from a mixture of isopropanol and water in a ratio of 1: 1 gives 1- (2,6-dichlorophenyl-N-methylamidine) -3- (t-butyl) urea.
1 - (2,6-dichlorophenyl-N-methylamidine) urea
A mixture of 33.7 g (0.106 mol) of 1- (2,6-dichlorophenyl-N-methylamidine) -3- (t-butyl) urea and 200 ml of concentrated hydrochloric acid is heated under reflux for 1/2 hour.
It is then cooled, filtered and washed with 10 ml of a mixture of HCl and H2O in a ratio of 1: 1 and dried.
Recrystallization from ethanol-ether gives 1 (2,6-dichlorophenyl-N-methylamidine) urea.
Using 1- (2,6-dichlorophenyl) -3-methylguanidine and 1- (2,6-dichlorophenyl) -1,3-dimethylguanidine in the above procedure gives 1- (2,6-dichlorophenylamldine) -1-me- ethyl urea and 1- (2,6-dichlorophenyl-N-methylamidine) -1 methyl urea.
In the same way, the guanidines mentioned in preparations 1-3 can be used in the above process.
Example 3 1- (2,6-dichlorophenylamidine) -3,3- (a, a'-dimethylpentamethylene) urea
A. 2,6-Dimethylpiperidinoyl chloride
60 g of phosgene are added to a solution of 50 g of 2,6-dimethylpiperidine in 300 ml of benzene. The mixture is heated under reflux for 3 hours. The separated solid is filtered off and the filtrate is concentrated and distilled under vacuum, whereupon the 2,6-dimethylpiperidinoyl chloride is obtained.
B. 1- (2,6-dichlorophenylamidine) -3,3- (a, a'-dimethylpentamethylene) urea
A solution of 17.5 g (0.1 mol) of 2,6-dimethylpiperidinoyl chloride in 150 ml is added dropwise to a mixture of 20.4 g (0.1 mol) of 2,6-dichlorophenylguanidine in 250 ml of dimethylformamide with stirring Given tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 6 hours, poured onto ice, acidified with concentrated hydrochloric acid, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Filtration of the solution and evaporation to dryness give 1- (2,6 dichlorophenyl) -3, 3- (a, a'-dimethylpentamethylene) urea.
The hydrochloride is prepared by dissolving the free base in ether and adding a solution of hydrogen chloride in ether. The hydrochloride formed is separated off and recrystallized from acetonitrile-water-concentrated hydrochloric acid.
Instead of the 2,6-dimethylpiperidine, the following amines can also be used in the above process.
Table 5
Piperidine
4-methylpiperidine
N-methylpiperazine
N-methyl homopiperazine
Morpholine
Thiazolidine
Octamethylene amine 2-methyl azacyclooctane
Pyrrolidine
Dimethylamine
Diethylamine
Methylethylamine ethylpropylamine ethylcyclopropylamine ethylbenzylamine
Dibenzylamine
Dicyclopropylamine
Methylcyclobutylamine
Methyl-t. -butylamine ethyl-t.-butylamine cyclopropyl-t.-butylamine
Methyl (cyclopropylmethyl) amine
The 2,6-dichlorophenylguanidine can also be replaced by the guanidines listed in preparations 1-3.