JPS593471B2 - アミジノ尿素化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換フエニルアミジノ尿素化合物、特に２・６
−ジハロ置換フエニルアミジノ尿素化合３５物の製法に
関する。

本発明の目的化合物を使用すれば、さらに、有効な抗高
血圧性を有し、心臓血管系に対し活性を示す置換フエニ
ルアミジノ尿素）ウクー化合物を含む価値ある製薬調剤
が提供される。

置換フエニルアミジノ尿素化合物の投与による高血圧障
害の処置法棉濾する。抗高血圧剤として使われている製
薬組成物はチアジド、レセルピン、ヒドラジン、α−メ
チルドーパ、グアネチジンなどを含む。

しかしこれら化合物は有効ではあるが、電解質不均衡、
直立性高血圧、胃分泌、鎮痙性のような望ましくない副
作用をもつ。本発明者は上記アミジノ尿素化合物が価値
ある薬学的性質を有することを予想外にも見出した。

本発明者は本発明で得られたアミジノ尿素が有用な抗高
血圧剤であることを見出した。さらに本発明者は上記ア
ミジノ尿素化合物が容易に合成できることも見出した。

本発明者は、本発明で得られた化合物が抗高血圧剤に伴
なう副作用の点で最小であることも見出した。

本発明者はさらに高血圧障害のような心臓血管障害の簡
単な有効な処置法も見出した。

本明細書ではアミジノ尿素鎖に結合している置換フエニ
ル基からなる化合物の組を記載する。

これは窒素原子の１つに結合している置換フエニルアミ
ジノ基を有する尿素型化合物を生じる。本明細書ではこ
の置換フエニルアミジノ尿素化合物の無毒な製薬的に許
容される塩および上記置換フエニルアミジノ尿素化合物
の製法も記載する。本発明で得られる化合物は、次の構
造式（１）〔ただしＲ３、Ｒ４及びＲ５は水素であり、
Ｒ２及びＲ６はハロゲン原子である〕のアミジノ尿素化
合物およびその無毒性酸付加塩によつて表わされ、本明
細書ではこれら化合物の治療的有効量の投与による心臓
血管障害の新処置法も記載する。ハロゲン原子にはクロ
ル、プロム、フルオル、ヨードが含まれうる。有用な好
ましい化合物は、ハロゲン原子がクロル、ブロム、また
はフルオルである式（１）によつて示される化合物であ
る。

薬学的に活性なアミノ化合物の無毒性酸付加塩はその活
性が遊離塩基とかわらないことは薬学技術分野でよく知
られている。

この塩は単に便利な溶解性因子を提供するだけである。
本発明ではアミンを当該技術分野の常法によつてその無
毒性酸付加塩に容易に変えることができる。

本発明で得られた無毒性塩は、その酸成分が意図する投
薬量において薬学的に許容される塩である。上記塩は無
機酸、有機酸、高級脂肪酸、高分子量酸などからつくつ
た塩を含み、例えば、塩酸、コハク酸、臭化水素酸、グ
リコール酸、硫酸、乳酸、硝酸、サリチル酸、リン酸、
安息香酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、ベンゼンス
ルホン酸、フタル酸、酢酸、ステアリン酸、プロピオン
酸、オレイン酸、リンゴ酸、アピエチン酸、などを含む
。特に有用な本発明で得られた代表的化合物は次の痛？
・．．りである。

←・２・６−ジクロルフエニルアミジノ）尿素、（２・
６−ジプロムフエニルアミジノ）尿素、（２−クロル−
６−プロムフエニルアミジノ）尿素、（２−フルオル−
６−クロルフエニルアミジノ）尿素、（２−フルオル−
６−プロムフエニルアミジノ）尿素、（２−ヨード−６
−クロルフエニルアミジノ）尿素、（２・６−ジフルオ
ルフエニルアミジノ）尿素、（２−ヨード−６−プロム
フエニルアミジノ）尿素、本発明における化合物は次の
合成法で合成できる６シアナミドと置換アニリンとの縮
合により相当する置換フエニルグアニジンを生じる。

極性媒体中で、高温を使つてアニリン塩で反応を行なう
のが好ましい。使う塩は酸付加アミン塩であることがで
きるが、好ましくは鉱酸の塩である。極性媒体は水性、
部分水性、または非水溶液であることができる。望む反
応温度で還流する溶剤を選ぶのが便利である。一層好ま
しい溶剤は水またはアルコールであるが、ＤＭＳＯｌジ
エチレングリコール、エチレングリコール、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドなどの他の溶剤を使用
できる。最も好ましい溶剤はフエノール、クレゾール、
キシレノールなどのように非親核性である温和な酸性溶
剤である。縮合が容易におこるのに十分高いが、生成グ
アニジンを分解するのに十分ではない温度で反応を行な
う必要がある。反応温度は室温から約２５０℃まで変化
できるが、約５０〜１５０℃で反応を行なうのが好まし
い。生成するグアニジン塩を金属の水酸化物またはアル
コキシドの溶液で遊離塩基に変えることができる。既知
の方法で望むグアニジンの単離を行なえる。置換フエニ
ルグアニジンをｔ−ブチルイソシアナートと反応させる
と、１一置換フエニルアミジノ一３−ｔ−ブチル尿素が
得られる。この反応はベンゼン、トルエン、キシレンな
どの溶剤を使い非極性媒体中で行なうのが好ましい。反
応を温度を上げて上記のように実施する。１一置換フエ
ニルアミジノ一３−ｔ−ブチル尿素を酸で処理すると、
望む１一置換フエニルアミジノ尿素が生じる。

濃酸塩と氷酢酸の１対１混合物中の１０％溶液として、
温度を上げて上記反応を行なうのが好ましい。既知の方
法で生成物を塩として単離する。次の反応式は上記合成
法を示している。

フ ただし、上式中、Ｒ２〜Ｒ６は前記定義の通りであり、
ＨＸ′は鉱酸である。

適当な望む最終生成物は、１つの基を他の基に変えるた
めの適当な反応を使つて種々の合成工程で合成できる。

原料アニリンは既知であるか、または合成法が示されて
いる既知の技術や文献によつて合成できる。

そこで、アセトアニリドまたはアニリンの塩素化または
臭素化を、酢酸中で、または四塩化炭素のような不活性
溶剤に溶かした少量のヨウ素の存在で実施できる。つい
で温度をＯ℃付近に保ちながら、塩素または臭素の溶液
を加える。一塩化ヨウ素（Ｃｌｌ）を使い既知の方法に
よつてヨウ素化も実施できる。フリーデルークラフツ条
件下でハロゲン化アルキルと塩化アルミニウムを使つて
、アセトアニリドのアルキル化を行ない、望むアルキル
置換体を得ることができる。

約０℃で発煙硝酸を使つてニトロ化を実施できる。

ニトロ化合物を相当するアミンに水素化でき、ついでこ
のアミンをジアゾ化し、アルコール媒体中で加熱してア
ルコキシ化合物を得ることができる。

アミノ化合物をジアゾ化してジアゾニウムホウフツ化物
にし、ついでこれを熱分解してフルオル化合物にするこ
ともできる。

ジアゾ化についでサンドマイャ一型反応を行なうと、ブ
ロム、クロル、またはヨード化合物を得ることができる
。

アミノ化合物のジアゾ化についでシアン化ＳＩ）を加え
ると、望むシアノ化合物を得ることができる。

アミノ化合物をジアソイヒし、ついでエチルキサントゲ
ン酸カリウムと反応させ、加水分解すると、メルカプト
化合物が得られる。

これをアルキルチオ基にアルキル化し、ついで相当する
アルキルスルホニル置換基に酸化できる。ハロゲンがク
ロルまたはブロムまたはヨードであるハロ化合物をグア
ニジン中約１５０℃でシアンイヒ鋼（Ｉｊと反応させて
シアノ化合物を得ることができる。

Ｚクロル、ブロ
ム、またはヨード化合物をジメチルホルムアミド中約１
５０℃でトリフルオルメチルヨウ化物と銅粉と反応させ
て、トリフルオルメチル化合物を得ることもできる〔テ
トラヘドロンレターズ、４７巻、４０９５頁（１９５９
年）〕。（ハロ化合物をキノリン中約１５０℃でメタン
スルフイン酸鍼１）と反応させてメチルスルホニル化合
物を得ることもできる。勿論、上記反応を直接置換のた
めアセトフエノンで実施もできる。

オキシムを形成し、ついでべ３ツクマノＬ位をしアセト
アミドを得、これを脱アシル化してアニリンを得ること
ができる。反応を置換アニリンでも実施でき、これによ
りジ一およびトリ｛換アニリンを生じる。

存在する置換基および望む置換基に関係して合４成の他
の段階で反応を行なうこともでき、望む生成物を得るた
めに上記反応の種々の組合わせは当業者により決定され
る。

そこで、フエニルグアニジンを上記のようにハロゲン化
またはニトロ化できる。本発明で得られた化合物は心臓
血管系に活性をもし、血圧降下作用を有し、抗高圧剤と
して有用である。

この目的のため、本発明で得られたアミジノ尿素はふつ
う経口的にまたは非経口的に投与できる。

経口的には、鎖済１、水性または油性懸濁物、分散性粉
末または粒状物、乳化物、硬質または軟質カプセル、ま
たはシロツプ、またはエリキシルとして投与できる。経
口使用に意図した組成物は、製薬組成物製造のための当
該技術分野の既知方法で製造でき、上記組成物は甘昧料
、香味料、着色剤、防腐剤などからなる群から選ばれる
１つまたはそれ以上の薬剤を含んで、製薬的に優雅な美
味な調剤を与えることができる。

本発明で得られた化合物による投薬養成法は、改善が得
られるまで最大の治療応答を確保し、その後軽減を与え
る最小の有効水準を確保するようなものである。

そこで、一般には、投薬量は高血圧障害を軽減するのに
治療上有効な量である。一般には、一日の投薬量は約０
．０５Ｗ１ｆ７／Ｉ＜９／日〜７０ワ／Ｋｇ／日の間（
好ましくは１〜２５〜／Ｋｇ／日）であるが、勿論特別
な場合に適当な投薬量の選択においては患者の体重、一
般的健康状態、年令、および薬に対する応答に影響する
他の因子を考慮しなければならない。人間における活性
と関連づけられる反応を示すため、本発明で得られた化
合物の能力を示す種々の動物実験を行なつた。

上記試験の１つは自発高血圧性のラツトにおける上記化
合物の血圧降下能力である〔リオ・タベィ（ＲｙＯＴａ
ｂｅｉ）、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．＆Ｔｈｅｒａｐ．ｌ
ｌ巻、２６９〜２７４頁、（１９７０年）〕。

尾殴打法およびふつうの頚動脈直接カニユーレ挿入法に
よつて血圧測定を記録する。人間に有効な抗高血圧剤で
ある化合物は、この動物モデルの血圧降下に活性がある
ものであることがわかつている。

この試験の結果から、本発明で得られたアミジノ尿素は
活性な抗高血圧剤とみなすことができる。次は本発明を
示す詳しい実施例である。

本実施例は上記化合物の例であつて、本発明を限定する
ものではない。実施例 １ （Ａ） ２・６−ジクロルフエニルグアニジン２・６−
ジクロルアニリン５１ｆ（０．３１５モル）にエーテル
性ＨＣｌＯ．４モルとｍ−クレゾール２００ｍ１を加え
る。

この混合物をかきまぜ水蒸気浴で加熱して、エーテルと
過剰の塩化水素を追い出す。生成混合物にシアナミド１
３．３ク（０．３１５モル）を加え、水蒸気浴で２時間
加熱する。

ついで反応混合物を冷し、濃水酸化ナトリウム溶液１５
０ｍ１に加え、冷し、エーテル２ｆで抽出する。エーテ
ル層を水２×１１で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、活
性炭で脱色し、蒸発する。残留物をヘキサンですりつぶ
し、沈殿をｆ別し、エーテルで洗い、乾かし、２・６−
ジクロルフエニルグアニジンを得る。２・６−ジクロル
フエニルグアニジン塩酸塩を１０％水酸化ナトリウム溶
液に溶かしエーテルで抽出することにより遊離塩基をつ
くる。

エーテルを乾燥・蒸発乾固して、２・６−ジクロルフエ
ニルグアニジンを得る。（Ｂ） １−（２・６−ジクロ
ルフエニルアミジノ）−３−（ｔ−ブチル）尿素２・６
−ジクロルフエニルグアニジン１０７（０．０５モル）
とキシレン１０ｍｔの混合物にｔ−ブチルイソシアナー
ト５７（０．０５モル）を加えて、混合物を２時間還流
する。

反応生成物を冷し、ヘプタンですりつぶし、ｆ過する。
１対１イソプロピルアルコール／水から再結晶すると１
−（２・６−ジクロルフエニルアミジノ）−３−（ｔ−
ブチル）尿素を生じる。

〕） （２・６−ジクロルフエニルアミジノ）尿素塩酸
塩１−（２・６−ジクロルフエニルアミジノ）一３−（
ｔ−ブチル）尿素３２．１ク（０．１０６モル）と濃塩
酸２００ｍ１の混合物を％時間還流する。

反応混合物を冷し、ｆ過し、１対１のＨＣｌ／Ｈ２Ｏｌ
Ｏｍｌで洗い、乾かす。ついで生成物をエタノール−エ
ーテルから再結晶し、（２・６−ジクロルフエニルアミ
ジノ）尿素塩酸塩、融点２１８〜２２１℃を得る。類似
の方法で、適当な酸を使つて他の望む酸性塩を合成でき
る。

実施例１（Ａ）によつて遊離塩基をつくる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式において、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素であ
   り、Ｒ＿２及びＲ＿６はハロゲン原子であり、ＨＸ′は
   鉱酸である〕の化合物を、温和な酸性の非親核溶剤中で
   、シアナミドと反応せしめて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のグアニジンを得、該グアニジンをｔ−ブチルイソシア
   ネートと反応せしめて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の相応ｔ−ブチル尿素化合物を得、該ｔ−ブチル尿素化
   合物を薬学的に許容しうる鉱酸又は有機酸で処理して、
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）の相応酸塩
   を得、そして所望により該酸塩を塩基で処理して、相応
   遊離塩基を得ることを特徴とする該一般式（ I ）の化
   合物及びその無毒性酸付加塩の製造方法。