PL164167B1 - Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PLInfo
- Publication number
- PL164167B1 PL164167B1 PL90286747A PL28674790A PL164167B1 PL 164167 B1 PL164167 B1 PL 164167B1 PL 90286747 A PL90286747 A PL 90286747A PL 28674790 A PL28674790 A PL 28674790A PL 164167 B1 PL164167 B1 PL 164167B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- acid
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 abstract description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 60
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 29
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZGZJLJZSAGDKR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 LZGZJLJZSAGDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- KWYXZDANBHBNNS-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-phenylbenzenecarbothioamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=S)NC(N)=N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KWYXZDANBHBNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- YWRXDGYUFPGSDH-MDZDMXLPSA-N (e)-n-methyl-n-[(1-methylindol-2-yl)methyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)prop-2-enamide Chemical compound N1CCCC2=CC(/C=C/C(=O)N(CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)C)C)=CN=C21 YWRXDGYUFPGSDH-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical group NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylguanidine Chemical class NC(N)=NCC1=CC=CC=C1 ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXKMQSHSSNEJF-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfinylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VTXKMQSHSSNEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYSUVQMJVGNGGU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 ZYSUVQMJVGNGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ISSLBWSUJXHYMZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1N ISSLBWSUJXHYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMRJPIIQVAONW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical group CS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 XQMRJPIIQVAONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWIHBXDRARGKHZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(3-phenylpropylsulfonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)CCCC=2C=CC=CC=2)=C1 DWIHBXDRARGKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBQQYNSZYSUMT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 LYBQQYNSZYSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEJAGIAENPNEE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl RTEJAGIAENPNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBFOJKVQGWRSR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfinobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(O)=O)=C1 XTBFOJKVQGWRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQVCENYUGQNHLE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-(3-phenylpropylsulfonyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)CCCC=2C=CC=CC=2)=C1 FQVCENYUGQNHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKHLHBEYXARDL-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylsulfanyl-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1SC1CCCCC1 TWKHLHBEYXARDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSVTEHBZNSARP-UHFFFAOYSA-N 4-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SOSVTEHBZNSARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000008025 Alternanthera ficoidea Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FGPRQCBSZUQBCK-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N(S(=O)(=O)N(C(=N)N)C(C1=CC=CC=C1)=O)CC Chemical compound Cl.C(C)N(S(=O)(=O)N(C(=N)N)C(C1=CC=CC=C1)=O)CC FGPRQCBSZUQBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KIDLLGOQWUQWEA-UHFFFAOYSA-L disodium 4-chloro-3-sulfinatobenzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C(S([O-])=O)=C1 KIDLLGOQWUQWEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-L hydroxymalonate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C([O-])=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- MQEHZIIXZHVUQS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(S(C)(=O)=O)=C1 MQEHZIIXZHVUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTOBSAMQGNMPO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyclohexylsulfanyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1SC1CCCCC1 VMTOBSAMQGNMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNWDVLPPUEESQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(S(N)(=O)=O)=C1 YQNWDVLPPUEESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- ALTDMMCUNDCXRG-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-sulfamoylbenzamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ALTDMMCUNDCXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVAWJXOBZYWQNX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 TVAWJXOBZYWQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULYFHJTXKJJBD-UHFFFAOYSA-N n-[(e)-n'-(benzylsulfamoyl)carbamimidoyl]-4-chlorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC(=N)NS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 OULYFHJTXKJJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/47—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/42—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania benzoiloguaaidyny o wzorze 1, w którym R/1/ lub R/2/ oznaczają R/6/-S/O/n lub ugrupowanie o wzorze 5, i każdorazowo inny podstawnik R/1/ lub R/2/ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę C1-C4-alkilową, grupę C1-C4-alkoksylową, grupę fenoksy, która jest niepodstawiona lub zawiera jeden do trzech podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej, grupę R/6/-S/O/n lub grupę o wzorze 6, i gdzie R/6/ oznacza grupę C1“C6-alkilową, C5-C7~cykloalkilową, cyklopentylometylową, cykloheksylometylową lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera jeden do trzech podstawników wybranych spośród fluoru, chloru, grupy metylowej albo metoksylowej, i gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-Cg-alkil lub także R/7/ oznacza ugrupowanie fenyl-/CH2/m, gdzie m wynosi 1-4, lub fenyl, który jest niepodstawiony lub posiada jeden do dwóch podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej i gdzie R/7/ i R/8/ mogą oznaczać także łącznie łańcuchy proste lub rozgałęzione o 4 do 7 atomach węgla, przy czym łańcuch może być dodatkowo przerwany przez atom tlenu, siarki lub NR/9/ i R/9/ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, i gdzie R/7/ i R/8/ wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, mogą oznaczać ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tatrahydroizochinoliny, a R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają atom wodoru, grupę C1-C2-alkilową, albo przy czym R/3/ i R/4/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C^-C^-alkilenowy, albo R/4/ i R/5/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C4-C7/-alkilenowy, a n oznacza zero, 1 lub 2, jak również jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki, w których podstawniki R/1/ do R/5/ mają Jedno lub więcej centrów asymetrii, zarówno w konfiguracji S jak i R należą także do związków według wynalazku. Te związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, diastaraoizolerów, racematów lub ich mieszanin
Podane rodniki alkilowe mogą być zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione.
Korzystne są związki o wzorze 1, gdzie R/1/oznacza atom fluoru, chloru, ugrupowanie NR/7/R/8/, R/6/-S/O/ lub grupę fenoksy, R/2/ oznacza ugrupowanie R/6/-S/O/n i R/7/R/8/N-SO2 i gdzie n oznacza zero, 1, 2 i R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają atom wodoru, i gdzie R/6/, R/7/ i R/8/ mają podane wyżej znaczenie i ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w których R/1/ oznacza R/7/R/8/N albo R/6/-S/O/n, gdzie R/6/ oznacza grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla lub grupę fenylową, a n wynosi zero, i R/7/ i R/8/ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, albo R/7/ i R/8/ wspólnie tworzą łańcuch /C4-C7/-metylenowy i R/2/ oznacza CHgSOg lub H2NSO2, R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają wodór, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie polecane są 3-metylosulfonylo-4-fenylotiobenzoiloguanidyna, 4-fenylo’tio-3-sulfamoilobenzoiloguanidyna i 3-metylosulfonylo-4-fenylotlobenzoiloguanidyna i ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze 1 są podstawionymi pochodnymi acyloguanidyny.
Najwybitniejszym przedstawicielem acyloguanidyn jest jej pochodna pirazynowa Amilorid, który znalazł zastosowanie jako oszczędzający potas środek moczopędny. W literaturze opisano wiele innych związków podobnych do Amiloridu, jak na przykład Dimatyloamilornd i
164 167
Etyloizopropyloamilorid. W związku o wzorze 7 dla Amilorldu R', R oznaczają atom wodoru, dla Dimetyloamiloridu R', R, oznaczają grupy metylowe, a dla Etyloizopropyloamiiorndu R' oznacza C„Hr, R“ oznacza CH/CH3/0·
Poza tym znane są badania, które wskazują na własności antyarytmiczno Amilorldu /Circulatim 79, 1257-63 /1989/'. Szerokiemu zastosowaniu go jako środka antyarytmicznego przeszkadza fakt, że ten efekt jest słabo zaznaczony i występuje łącznie z działaniem obniżającym ciśnienie krwi i saluretycznym, a te efekty uboczne są niepożądane w leczeniu zaburzeń pracy serca.
Według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych 3 780 027 wymagane jest stosowanie acyloguanidyn, które w swojej strukturze podobne są do związków o wzorze 1. Rozstrzygającą różnicę w stosunku do związków o wzorze 1 stanowi fakt, że chodzi tam o trójpodstawioną pochod ną benzoiloguanidyny, która wywodzi się od dostępnych w handlu środków moczopędnych takich Jak Bumetanid i Furosemid i posiada odpowiedzialną za ich działanie saluretyczno-maczopędne grupę aminową w pozycji 2 lub 3 w stosunku do ugrupowania karbonyloguanidynowego. Odpowiednio ,dla tych związków donosi się o ich działaniu saluretyczno-maczopędnym.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki uzyskane sposobem według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych własności saluretyczno-moczopądnych, ale za to bardzo dobre własności antyarytmiczne. Z uwagi na swoje własności farmakologiczne te związki doskonale nadają się jako leki antyarytmiczne z komponentą ochraniającą serce w profilaktyce zawału i jego leczeniu, a także w leczeniu dusznicy bolesnej, gdzie mogą być stosowane zapobiegawczo.
Sposób według wynalazku dotyczący wytwarzania związków o wzorze 1, polega na tym, ze związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodną guanidyny o wzorze 3, gdzie R/1/ do R/5/ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza łatwo ulegającą podstawieniu nukleofilowemu grupę odszczapialn^.
Aktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, gdzie X oznacza grupę alkoksylową, szczególnie grupę metoksy, fenoksy, fenylotio, metylotio, 2-pirydylatia, związek heterocykliczny z atomem azotu, korzystnie 1-imidazolil, otrzymuje się korzystnie w znany sposób wychodząc z podstawowych chlorków kwasu karboksylowego /wzór 2, gdzie X oznacza atom chloru/, które znów można otrzymać w znany sposób wychodząc z podstawowych kwasów karboksylowych /wzór 2, gdzie X oznacza grupę hydroksylową/ na przykład za pomocą chlorku tionylu.
Obok chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 /X oznacza atom chloru/ można otrzymywać bezpośrednio w znany sposób z podstawowych pochodnych kwasu benzoesowego /wzór 2, gdzie X oznacza grupę hydroksylową/ dalsze aktywne pochodne kwasu o wzorze 2, jak na przykład metyloester o wzorze 2 z X oznaczającym OCH, przez traktowanie metanolowym roztworem gazowego HCO,pochadnθ imidazoliny o wzorze 2 przez traktowanie karbanylodlimldazolem /X oznacza 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 /1962/ /, mieszane bezwodniki o wzorze 2 z Cl-COOC2H5 lub chlorkiem tosylu w obecności trietyloaminy w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, jak również aktywację kwasów benzoesowych za pomocą dicykloheksylakarbadlimidu /DCC/. Wiele metod stosowanych dotychczas do otrzymywania aktywnych pochodnych kwasów organicznych o wzorze 2 podano na podstawie literatury źródłowej w O.March. Adranced Organie Chemistry, trzecia edycja /John Wiley and Sons, 1985/, str. 350. Inna metoda otrzymywania szczególnie związków tego typu według wzoru 1, w którym R/4/ i/lub R/5/ nie oznaczają atomu wodoru, polega na podstawieniu chlorku kwasowego lub innej odpowiedniej aktywowanej pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 za pomocą azotanu 3,5-dimetylopirazo0o-l-amidyny kwasu karboksylowego /do otrzymania w firmie Aldrich/ w obecności ługu sodowego i następnie traktowania pochodnej N-benzallo-3,5-dimetylapirydazolo-l-amidyny kwasu karboksylowego amoniakiem lub aminą o wzorze HNR/4/R/5/ /Hethods Enzymole, 25 b, 588 /1972/.
Podstawienie zaktywowanej pochodnej kwasu organicznego o wzorze 1, pochodną guanidyny o wzorze 3 odbywa się według znanej metody w organicznym rozpuszczalniku protonowym lub aprotycznym, polarnym, ale obojętnym. Przy tym okazało się, że przy podstawieniu guanidynometylowego estru kwasu benzoesowego /wzór 2, gdzie X oznacza OMe/ metanol lub THF /tetra hydrofuran/ zachowuję temperaturę tych rozpuszczalników pomiędzy 20°C a temperaturą wrze164 167 nia. W większości reakcji związków o wzorze 2 z bezsolnymi guanidynami o wzorze 3 korzystnie jest pracować w aprotycznie obojętnych rozpuszczalnikach takich Jak THF, dimetoksyetan, dioksan. Ale do reakcji wymiany związku o wzorze 2 w związek o wzorze 3 może być używana także woda.
Jeżeli X oznacza atom chloru, to korzystnie jest pracować z dodatkiem środków wiążących kwasy, na przykład w formie nadmiaru guanidyny służącym do wiązania kwasu chlorowcowodorowego
Część podstawowych pochodnych kwasu benzoesowego według wzoru 2 i stosowanych guanidyn o wzorze 3 jest juz znana i opisana w literaturze. Nieznane związki o wzorze 2 mogę zostać otrzymane znanymi z literatury metodami, w których przeprowadza się na przykład kwas 4-chloro lub 4-fluoro-3-chlorosulfonylobenzoesowy za pomocą amoniaku lub aminy w kwas 3aminosulfonylo-4-chloro lub 4-fluorobenzoesowy /wzór 4, w którym R oznacza grupę aminową, oznaczony dalej Jako wzór 4a/, względnie słabym środkiem redukującym jak kwaśny siarczyn sodowy i w końcu alkilowanie do kwasu 3-alkilosulfonylo-4-chloro lub 4-fluorobenzoesowego /wzór 4, w którym R oznacza NR/7/R/8/, n=2, oznaczony dalej jako wzór 4b/, a otrzymane kwasy benzoesowe są przeprowadzane według Jednego z wyżej opisanych sposobów w związki o wzorze 1.
Związki o wzorach 4a/ i b/ mogę służyć także jako związki wyjściowe dla tworzenia innych kwasów organicznych, przy czym atom halogenkowy w pozycji R/1/ bardzo łatwo może zostać podstawiony przez wiele reagentów nukleofllnych, takich jak markaptany o wzorze R/6/SH lub pierwszorzędowo aminy o wzorze R/7/R/8/NR do tworzenia dalszych pochodnych kwasów benzoesowych o wzorze 2, gdzie X oznacza grupę hydroksylową,
W podobny sposób wychodząc z kwasu 3-nitro-4-chlorobenzoesowego przez nukleofilowe podstawienie reszty R/1/ według wynalazku w pozycji 4 /wymiana na atom chloru/ i dalszej przemiany grupy nitrowej takiej, jak redukcja do ugrupowania NH2 i następujęcemu po niej alkilowaniu lub wyparciu, na przykład przez diazowania i reakcję Sandmeier*a, otrzymuje się dalsze pochodne kwasu benzoesowego /wzór 2, gdzie X oznacza ugrupowanie hydroksylowe/.
Benzyloguanidyny o wzorze 1 są ogólnie biorąc słabymi zasadami i mogę wiązać kwasy z utworzeniem soli. Jako sole powstałe przez addycję kwasów można brać pod uwagę sole wszystkich farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, na przykład halogenki, a szczególnie chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosiarczany, siarczany p-toluenu.
Leki, które zawierają związki o wzorze 1, mogę być podawane doustnie, parenteralnie, dożylnie, doodbytniczo lub w postaci inhalacji, przy czym korzystnie jest podawać zaleznie od aktualnych objawów choroby. Związki według wzoru 1, mogę być przy tym stosowane jako takie lub razem z galenicznymi substancjami pomocniczymi, a także zarówno w medycynie weterynaryjnej jak i ludzkiej.
Jakie substancje pomocnicze nadają się do formowania odpowiednich postaci leku, o tym powinien zadecydować specjalista na podstawie swoich wiadomości fachowych. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podstaw do produkcji czopków, środków pomocniczych do produkcji tabletek i innych nośników czynnych mogę być stosowane na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki łamiące pianę, korygujące smak, ułatwiające tworzenie roztworu lub barwniki.
□o tworzenia doustnej formy leku miesza się aktywne związki ze stosowanymi ogólnie substancjami pomocniczymi, jak nośniki, stabilizatory lub obojętne środki rozcieńczające i za pomocą stosowanych metod doprowadza się do formy stosowania leku, jak tabletek, drażetek, kapsułek, roztworów wodnych, alkoholowych lub olejowych. Jako obojętne nośniki mogę służyć na przykład: guma arabska, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy laktoza, glukoza, albo skrobia, szczególnie kukurydziana. Przy czym granulat może być przygotowywany na sucho lub wilgotny. Jako nośniki olejowe lub rozpuszczalniki uwzględnia się na przykład oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy i tran z wątroby ryb.
Do stosowania dożylnego lub podskórnego stosuje się aktywne związki, które na zyczenie przeprowadzane są w roztwory, zawiesiny lub emulsje przy pomocy stosowanych substancji
164 167 takich jak środki ułatwiające tworzenie roztworów, emulgatory lub inne środki pomocnicze.
Jako rozpuszczalników używa się na przykład: wody, fizjologicznego roztworu soli kuchennej lub alkoholi, na przykład etanolu, propanolu, glicerolu, oprócz tego także roztworów- cukrów, takich Jak roztwory glukozy lub mannitolu, lub także mieszanin wymienionych rozpuszczalników.
Farmaceutyczna forma aplikowania w postaci aerozolu lub spray*u może zawierać na przykład roztwory, zawiesiny lub emulsje środka czynnego według wzoru 1 w niespotykanym w tej formie rozpuszczalniku. Jak etanol lub woda, lub mieszaninie tych rozpuszczalników. Forma ta może zawierać także inne farmaceutyczne środki pomocnicze takie, jak tenzydy, emulgatory i stabilizatory, a także gaz pędny. Taki preparat zawiera przeciętnie substancji czynnej w stężeniu od 0,3 do 3% wagowych.
Dozowanie aplikowanego środka czynnego według wzoru 1 i częstotliwość jego podawania zalezy od siły działania i czasu działania zastosowanego związku] oprócz tego od masy ciała, rodzaju i natężenia leczonej choroby, a także od płci, wieku i indywidualnej odpowiedzi na lek leczonego ssaka.
Przeciętna dawka dzienna związku o wzorze 1 u pacjenta ważącego około 75 kg wynosi 0,01 mg, korzystnie 0,01 mg do najwyżej 10 mg.korzyatnie najwyżej 1 mg. W ostrych fazach choroby, jak bezpośrednio po przebytym zawale serca, mogą być konieczne wyższe i przede wszystkim częściej podawane dawki, na przykład do 4 dawek pojedynczych w ciągu dnia. W szczególności w stosowaniu donaczyniowym na przykład u pacjenta po zawale serca na oddziale intensywnej opieki medycznej może być konieczne zastosowanie do 100 mg preparatu w ciągu dnia.
Analogicznie do podanych w przytoczonych przykładach przepisów mogą być produkowane niżej wymienione związki o wzorze 1 opisane w sposobie według wynalazku, a także ich fizjologicznie przyswajalne sole:
- chlorowodorek 3-sulfamoilobenzoiloguanidyny, temperatura topnienia 230°C,
- chlorowodorek 3-N,N-dietyloeulfamollobanzoilogusnidyny, temperatura topnienia 218°C,
- chlorowodorek 3-N-cyklopentylosulfamoilo-4-piperydyno-benzo'iloguanidyny, temperatura topnienia 193°C,
- chlorowodorek 3-N,N-di-1'-butylosulfamoilo-4-piperydyno-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 2l2-2l4°C,
- chlorowodorek 4-cykloheksylosulfinylo-3-metylo9ulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 222°C,
- chlorowodorek 4-/l-butylotio/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 205°C'
- chlorowodorek 4-/2-chlorofenylotio/-3-metylosulfonylo-benzoilo-guanidyny, temperatura topnienia 260°C,
- chlorowodorek 4-fenoksy-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 300°C,
- chlorowodorek 4-/3,5-cls-dimetylo-l-pipe rydy 110/-3—me t y Xo a u 1 f or»y lo—be nzo ± lo g ua n xdy ny, temperatura topnienia 219-220°C,
- chlorowodorek 4-haptametylenoimino-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 204°C,
- chlorowodorek 4-/4-»etoksyfenyloamino/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 222°C,
- chlorowodorek 4-/3-metylofenyloamino/-3-rnetylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 255-60°C,
- chlorowodorek 4-/2,4-dimetylofenyloamino/-3-metylosulfonylo-banzoiloguanidyny, temperatura topnienia 296-7°C,
- chlorowodorek 4-/l-butyloeulfinylo/-3-metylosulfonylo-banzoiloguanidyny, temperatura topnienia 202OC,
- chlorowodorek 4-metoksy-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 253°C,
- chlorowodorek 4-/2-metylo-1-propyloksy/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 164-166°C,
- chlorowodorek 4-/l-butylosulfonylo/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 217°C,
164 167
- chlorowodorek 4-cykloheksylosulfonylo-3-metylosulfonylo-benzoiloguamdyny, temperatura topnienia 292°C,
- chlorowodorek 4-/metoksyfenylotio/-metylosulfonylo-bnnzoilonuanidyny . temperatura topnienia 18l°C,
- chlorowodorek 4-/2-metylofenylotio/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 312°C,
- chlorowodorek 4-benzyloksy-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 236°C,
- chlorowodorek 4-/3-chlorofenyloamino/-3-mettll9slfooyloo-bnnziioouunidyny, temperatura topnienia 294°C,
- chlorowodorek 4-/2,4-dichlorlbenzlloαmino/-3-metylo8ulfonlloguanidyny, temperatura topnienia 192°C,
- chlorowodorek 4-/2,4-dimetl0ofeyylotil/-3-mntylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 273°c,
- chlorowodorek 4-/2,6-dichlorofeyy0ltil/-3-metylosulfoyylo-benzoiloguanldyny, temperatura topnienia 258°C,
- chlorowodorek 4-/3-chlorofnyylotio/-3-metylolulOolyloobenyolilluualdyny, temperatura topnienia 267°C,
- chlorowodorek 4-/2,5-dichllrl0anylotio/-3-metylosulfonylo-bθnzolloguanidyny, temperatura topnienia 226°C,
- chlorowodorek 3-metylosulflnllo-benzliloguanidyny, temperatura topnienia 263-267°C,
- chlorowodorek 4-/4-chllrobeyzyloamino/-3-mntylosulfoyylo-beyzoiloguanidyny, temperatura topnienia 230oC,
- cytrynian 3-mntylosulflyylo-4-piperldyyl-beyzliloguayidyyy, rozkład w temperaturze 185°C,
- winian 3-metylosulfonyll-4-piperldyno-bnyzoiloguanidyny, temperatura topnienia 140°C,
- etayosulflnian 3-metylosulfonylo-4-pipθΓydyno-beeyzlioogualdyyy, temperatura topnienia 218°C,
- fumaran 3-metyllsulflnyll-4-piperldyno-benzlillguayidyny, temperatura topnienia 242°C,
- glukuronian 3-metyllsulfonylo-4-piperydyyo-bnyzoi0oguanidyyl, temperatura topnienia 190°C,
- siarczan 3-metylosulfonylo-4-piperydyyl-benzoillguanidyyy, temperatura topnienia 110°C,
- malonian 3-ίnntylosulfonylo-4-plpenrlylyobenyzlioguaαedyny, temperatura topnienia 180°C,
- glukonian 3-metylosulfonylo-4-plpθerlylyo-beyzlioguuaedyny, bezpostaciowy,
- mleczan 3-mntylosulfonylo-4-pipnrydyyl-beyzoillguayidyny, temperatura topnienia 125°C,
- metαnlsulfoniay 3-metylosulOonylo-4--ipθnrlylyobbnyzlioouuαedyny, temperatura topnienia 255°C,
- 4-toluenosulflyiay-3-metyllsu0foyy0o-4-plperyddΠO--bezziiolgualdyyy, temperatura topnienia 220°C, ,
- tartronian 3-metyllsulflyyll-4-piperydlno-benzoiloguayidyny, temperatura topnienia 206°C.
Część doświadczalna.
Przykład I. Chlorowodorek 4-chloro-3-sulfamoilobenzliloguanidyny<>
Do metanolowego roztworu metanolanu sodowego, otrzymanego w reakcji 1,9 g sodu z 90 ml metanolu, dodaje się 8,5 g chlorowodorku guanidyny i na końcu 5 g estru metylowego kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobeyzonslwego. Po podgrzaniu tej mieszaniny przez 30 godzin w atmosferze gazu obojętnego /azot lub argon/ do 50-60°C oddestylowuje się rozpuszczalnik, po odzyskaniu pozostałości ustala się Jej pH na 6 przy pomocy 2H kwasu octowego i ekstrahuje estrem kwasu octowego. Po zakwaszeniu wysuszonego ekstraktu /suszenie nad siarczanem magnezowym/ eterycznym kwasem solnym od^^rowuje się związek wlmlnyiony w tytule. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 305-308°C.
Przykład II. Chlorowodorek 3-N,N-dintyllsulfamlill-4-chlorobeyzoillguαyidlny otrzymuje się analogicznie do przepisu podanego w przykładzie I przez poddanie reakcji 0,112 moli guanidyny, otrzymanej z 10,7 g chlorowodorku guanidyny i rówyomolownj ilości metanolanu sodowego w 70 ml metanolu. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 202-205°C.
164 167
Przykład III. Chlorowodorek 4-chloro-3-metylorellooylo0θezoaloagunldyny, otrzymuje się analogicznie Jak w przykładzie I przez poddanie reakcji 42,2 mmoli guanidyny, otrzymanej z 4,03 g chlorowodorku guanidyny i 7,7 g bis-trimetylasililoamldu sodu przez ogrzewanie przez 6 godzin w metanolu w 50°C i analogiczną przeróbkę. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 220°C /rozkład/.
Przykład IV. 3-mθtylasu0fonylo-4-/0-pipθrydylo/-bθπzoiloguanidyπaj a/ sól dwusodową kwasu 5-karbaksy-2-chlarobenzθnosu0finowega otrzymuje się z 186 g kwasu 5-karbaksy-2-chlorobenzenosulfinawega, otrzymanego w drodze redukcji 261 g chlorowodorku kwasu 5-karboksy-2-chlorobenzenosulfanawego za pomocą 157 g siarczynu sodowego w 700 ml wody w 70°C i pH 9-10 i następnie zakwaszenie HCl, neutralizację z 67,6 g sody kaustycznej w 2 1 wody, oddestylowanie i krystalizację pozostałości nad acetonem. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia — 340°C .
b/ ester metylowy kwasu 4-chlara-3-metylosulfonylobenzoesowegaJ 52,9 g dwusodowej soli podanej w 4a/ mieszano w 400 ml bezwodnego dimetyloformamidu z 99,3 g jodku metylu przez 5 godzin w 50-60°C oddestylowano rozpuszczalnik i po wymieszaniu i wielokrotnym przemywaniu pozostałości odfiltrowano substancję. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 150-153°C.
c/ kwas 4-chlaro-3-motyloauUloaylobenzoθsowy) 14,3 g pochodnej estru metylowego kwasu benzoesowego przedstawionego w punkcie 4b/ mieszano w 120 ml metanolu i 50 ml 2N ługu sodowego przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowano rozpuszczalnik, po rozpuszczeniu pozostałości w wodzie doprowadzono pH za pomocą 2N kwasu solnego do wartości 0-1 i odfiltrowano substancję. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 220-224°C.
d/ kwas 3-metyloeu0fanyla-4-/0-piperydyna/-benzoesawy 92 g kwasu 4-chloro-3-metyloeulfanylobenzaeeawego gotowano w 460 ml piperydyny 11 godzin pod chłodnicą zwrotną, następnie rozcieńczono 800 ml wody i ustawiono pH o wartości 2 za pomocą stęż. kwasu solnego. Po krystalizacji w kąpieli lodowej odfiltrowuje się substancję stałą* Bezbarwne kryształy z etanolu, temperatura topnienia 234-238°C.
e/ chlorek 3-metylosulfony0a-4-/0-piperydyno/-benzylu otrzymuje się przez gotowanie 50 g kwasu 3-mety0aeu0fony0o-4-/1-piperydyna/-benzoesowego w 400 ml chlorku tionylu przez 4 godziny pod chłodnicą zwrotną, staranne oddestylowanie rozpuszczalnika pod niskim ciśnieniem i krystalizacja pozostałości z eteru dimetylowego.
f/ 3 -metylaeu0fanylo-4-/1-piperydyna/-benzyloguanidyna 21,8 g chlorku 3-metylaeulfonyla-4-/l-piperydyno/-benzailu mieszano w 200 ml dimetoksyetanu z 31,4 g guanidyny przez 2 godziny w środowisku gazu obojętnego w temperaturze 5-10°C, zmieszano pod chłodzeniem z ok. 200 ml wody i ustawiono pH na wartość 6-7. Po oddestylowaniu połowy objętości rozpuszczalnika odfiltrowaje się kryształy i rekrystalizuje z metanolu. Bezbarwne kryształy temperatura topnienia 210-213°C /rozkł./.
Przykład V. Dichlarawadarek 3-metylosulfanylo-4-/l-piperydyno/-benzoiloguanidyny otrzymuje się z 3-mβty0osulfonylo-4-/0-piperydyna/-benzailoguanidyny w 10-krotnej ilości wagowej metanolu przez dodanie w nadmiarze eterycznego HCl i mieszanie osadu soli pod chłodzeniem w kąpieli lodowej. Biały proszek krystaliczny, temp.top.210-214°C /rozkład/.
Przykład VI. Chlorowodorek 3-metylosulfanylo-4-/1-piperydyno/-benzoilaguanidyny otrzymuje się przez traktowanie 200 g dichlorawodorku /przykład V/ z równoważną ilością Jednowartośclowej zasady /NaOH, NaHCOg, N/CgHg/ itd./ w 1,3 do 1,4 1 wody lub przez prostą krystalizację podanej ilości substancji z 1,3-1,4 1 wody. Bezbarwne kryształy, temp.topn. 235-237°C.
Przykład VII. Chlorowodorek 4-chlora-3-N,N-dimetylosulfamoilobenzailoguanidyny otrzymuje się analogicznie jak w przepisie z przykładu I przez poddanie reakcji 2,77 g /O,01 mola/ estru metylowego kwasu 4-chlara-3-dimetylasulfamailobenzaeeawego /temp.topn. 95-96°C/ z 0,04-mola guanidyny w metanolu i następnie analogiczną przeróbkę. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 224-226°C /rozkład/.
Przykład VIII. Chlorowodorek 4-chloro-3-/l-plperydyloeulfonylo/-benzoiloguani164 167 dyny otrzymuje się analogicznie do przepisu podanego w przykładzie I z estru metylowego kwasu 4-chlara-3-/l-piρerydylaeulfony0o/-benzaesowego i temp. topn. 110-112°C/ i guanidyny w metanolu jako rozpuszczalniku. Biały proszek krystaliczny, temp.topn. 232-234°C.
Przykład IX. Chlorowodorek 3-N-benzylasulfamailo-4-chlorobenzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie Jak w przepisie z przykładu I z estru metylowego kwasu 3-N-benzylosulfamoilo^-^^^benzoesowego /temp.topn. 93-95°C/ i guanidyny w metanolu Jako środowisku reakcji. Biały krystaliczny proszek, temp. topn. 224-225°C.
Przykład X. 4-sulfamoilobenzoiloguanidyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie z przykładu I z estru pentafluarafenolawego kwasu 4-eulfamoilabenzoeeowego, otrzymanego w reakcji chlorku 4-su0famoi0abenzoilu z pentafluorofenolem w obecności 1 mola pirydyny, oraz z guanidyną w metanolu jako środowisku reakcji. Biały proszek krystaliczny, temp.topn. 200°C /rozkł. /.
Przykład XI. Chlorowodorek 4-su0famoilobenzoi0oguanidyny otrzymuje się przez traktowanie związku otrzymanego w przykładzie X lotnym HCl w środowisku estru etylowego kwasu octowego. Bezbarwny proszek krystaliczny, temp. topn. 282°C.
Przykład XII. Chlorowodorek 4-N,N-dietylasulfamoilobenzoiloguanidyny otrzymuje się według przepisu podanego w przykładzie I z estru pentafOuorafenolowego kwasu 4-N,NdietyOaeulfamailobθnzoθsowθgo, otrzymanego z kwasu 4-N,N-dietylosulfamoilobθnzaθeawega, pentafluarafθnolud chlorku tionylu i pirydyny /temp.topn. 113-114°C/, oraz guanidyny w metanolu Jako rozpuszczalniku i w wyniku analogicznego procesu. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 216-218°C.
Przykład XIII. Chlorowodorek 4-/l-piperydylosu0fanylo/-benzailoguanidyny otrzymuje się analogicznie Jak w przepisie z przykładu I z estru metylowego kwasu 4-/1piperydyloeuOfanyla/-benzoeeowega 1 guanidyny w metanolu jako środowisku reakcji. Biały kryształy, temp. topn. 281°C.
Przyk ład XIV. Chlorowodorek 4-metylatiabenzai0oguanidyny otrzymuje się analogicznie Jak w przepisie z przykładu I z estru metylowego kwasu 4-metylatiobenzaesawega i guanidyny w metanolu jako rozpuszczalniku. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 255-259°C.
Przykład XV. Chlorowodorek 4-feny0atio-3-su0famai0obenzailoguanidynyι a/ otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I z estru metylowego kwasu 4-fenylotio-3-aulfamoiOobenzaeeowega i guanidyny w metanolu jako rozpuszczalniku. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 275-283°C, b/ użyty ester metylowy kwasu 4-fenylatia-3-8ulfamoi0obenzaesowega otrzymuje się przez podstawienie 4,4 g estru metylowego kwasu 4-f0uoro-3-eulfamol0obenzaeeawega /temp. topn. 127-129°C/, otrzymanego z kwasu 4-f0uara-3-su0famoilobenzoesawego 1 chlorku tionylu, oraz' w końcu działanie metanolem z 2,2 g tiofenolu i 1,38 g bezwodnego, zmielonego I^COg w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu przez 2 godziny w 80°C, końcowe wypadanie odbywa się po dodaniu ok. 100 ml wody. Białe kryształy z metanolu, temp. topn. 154-157°C.
Przykład XVI. Chlorowodorek 3-mety0osulfonylo-4-fθnylotiobθnzoiloguanidynyι a/ otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I z estru metylowego kwasu 3-metylaeulfanylo-4-fenylatiobenzoesawega i guanidyny w metanolu jako środowisku reakcji i w wyniku analogicznego procesu. Bezbarwne kryształy, temp. topn. 279-28l°C.
b/ użyty w reakcji ester metylowy kwasu 3-metylaeulfonyla-4-fenylctlobenzaeeowego otrzymuje się z estru metylowego kwasu 4-chlara-3-metyloeulfonylobenzoesowego według sposobu podanego w przepisie XVb/. Białe kryształy, temp. topn. 155-156°C.
Przykład XVII. 4-fenoksy-3-sulfamai0abθnzailoguanidyna i a/ otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I /bez traktowania HCl/ z estru metylowego kwasu 4-fenaksy-3-sulfamailobenzoeeowego i guanidyny w metanolu. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 178-18l°C.
b/ użyty ester metylowy kwasu 4-fenaksy-3-eulfamailabenzoeeowego'otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie XVb/ przez podstawienie kwasu 4-fluoro-3-eulfamoilobenzoesowega fenolem w DMF /dimetyloformamidzie/ i w obecności KgCOg Przy
164 167 ciągłym mieszaniu przez 6 godzin w 80°C. Biała krystaliczna substancja stała, temp. topn. 148-151°C.
Przukład XVIII. 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinohRnzo3lonuanidyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie IVf/ przez podstawienie chlorkiem 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinobenzoilu guanidyny w bezwodnym tetrahydrofuranie. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 260°C /temp. rozkł./.
Chlorek 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinobenzoilu otrzymuje się w wielu etapachj a/ wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobanzoasowego, który jest mieszany w
110°C przez 5 godzin z podwójną ilością wagowy morfoliny i po przeprowadzeniu mieszaniny reakcyjnej do środowiska wodnego, gdzie po zakwaszeniu HCl otrzymuje się kwas 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinobenzoesowy.
b/ 5 g opisanego w a/ kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego zostało ogrzane w 50 ml chlorku tionylu w temperaturze wrzenia przez 2 godziny pod chłodnicą zwrotną i po oddestylowaniu płynnych składników otrzymana pochodna chlorku benzoilu została skrystalizowana z mieszaniny eteru duizopropylowego i eteru naftylowego. Temp. topn. 98-102°C.
Przykład XIX. 3-metylosulfonylo-4-N-pirolidynobenzoiloguanidyna otrzymuje się według przepisu analogicznie jak w przykładzie IVf/ przez podstawienie 5 g chlorku 3-metylosulfonylo-4-N-pirolidynobanzoilu 3,4 g guanidyny w bezwodnym tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, wlanie do 200 ml wody i ekstrakcję estrem etylowym kwasu octowego.
Po oddestylowaniu środka ekstrahującego substancję stałą krystalizuje się w obecności metanolu, następnie rozpuszcza się substancję stałą w estrze etylowym kwasu octowego i oczyszcza przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym /faza ciekła - ester etylowy kwasu octowego/. Po odparowaniu środka eluujęcego krystalizuje się substancję z eteru dlizopropylowego. Bezbarwna krystaliczna substancja, temp. topn. 128-135°C /rozkł./.
Użyty chlorek 3-matylosulfonylo-4-N-pirolidynobenzoilu otrzymuje się wieloetapowo wychodząc z :
a/ kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenloe90wego według przepisu podanego w przykładzie XVIIa/ przez 5 godzinne ogrzewanie w 100°C w pirolidynie i analogiczne odizolowanie powstałego kwasu 3-metylosulfonylo-4-pirolidynobenloasowego j bezbarwne kryształy z etanolu, temp. topn. 228-230°C.
b/ uzyskany w a/ kwas benzoesowy jest przetwarzany analogicznie jak w przykładzie XVIIIb/ w poszukiwany chlorek 3-metylosulfonylo-4-N-plrolldynobenlOllu /temp. topn. 137-139°C/.
Przykład XX. 4-N-morfollno-3-sulfamoilobenloiloguanldyny otrzymuje się analogicznie jak w opisie w przykładzie I z estru metylowego kwasu 4-N-morfolino-3-sulfamoilobenzoesowego i guanidyny przez 4 godzinne ogrzewanie w temperaturze wrzenia w metanolu, izolację związku wymienionego w 'tytule po ekstrakcji estrem etylowym kwasu octowego i oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym z estrem kwasu octowego jako eluentem /bez końcowego przeprowadzania za pomocą HCl w chlorowodorek/. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 239-241°C.
Używany jako materiał wyjściowy ester metylowy kwasu 4-N-morfolino-3-sulfamoilobenzoesowego otrzymuje się przez podgrzanie 2 g estru metylowego kwasu 4-fluoro-3-sulfamoilobenzoesowego z 1,5 g morfoliny w 8 ml dimetyloacetamidu przez 5 godzin w temperaturze 100°C, końcowe wypadnięcie substancji przez dodanie wody i krystalizacja amorficznego osadu z wody. Temp. topn. 61-64°C.
Przykład XXI. 3-mutylosulfonylo-4-/1-metylo-4-piperalyno/-bunlolloguanldyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I przez podstawienie estru metylowego kwasu 3-mutylosulfonylo-4-/l-metylo-4-plperalyno/-benloeuowego w ilości 1 g za pomocą 1 g guanidyny w 25 ml metanolu Jako środowiska reakcji przez 6 godzin w temperaturze 60°C. W czasie pozostawienia mieszaniny reakcyjnej przez noc związek wypada z roztworu, po czym następnie odfiltrowuje się go. Jasnożółta krystaliczna substancja stała, temp. topn. 248-250°C.
164 167
Stosowany jako materiał wyjściowy metylowy ester kwasu 3-metylosulfonylo-4-/1-metylo-4piperazyno/-benzoesowego otrzymuje się w wielostopniowej reakcji wychodząc z;
a/ 4,7 g kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoasowego> który poddaje się podstawieniu 5,2 g N-metylopiperazyny w 15 ml dimetyloacetamidu w temperaturze 120°C przez 5 godzin, oddestylowanie rozpuszczalnika, przeniesienie pozostałości do środowiska wodnego, zakwaszenie 2N kwasem solnym i odfiltrowanie osadu. Krystaliczna substancja stała, temp. topn.
> 300°C.
b/ powtórne rozpuszczenie powstałej w punkcie a/ pochodnej kwasu benzoesowego w chlorku tionylu, Jego destylacja i przeniesienie osadu do metanolu i trietyloaminy celem podstawienia. Po ponownej destylacji ze środka rozpuszczajęcego i umieszczeniu pozostałości w wodzie dochodzi do oddzielenia się poszukiwanego estru metylowego, który krystalizuje się z duzopropylowego eteru. Biała substancja krystaliczna, temp. topn. 138-145°C.
Przykład XXII. Chlorowodorek 4-N-banzylo-N-matylamino-3-metylosιlfonylobenzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie do przepisu podanego w przykładzie IVf/ przez podstawienie chlorowodorku 4-N-benzyio-N-metylamino-3-metyio6ulfonyiobenzoilu w ilości 4,3 g za pomocą 5,2 g guanidyny w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu w 5 do 10°C. Przed przeprowadzeniem do metanolowego roztworu chlorowodoru wolna benzoiloguanidyna wymieniona w tytule Jest oczyszczana w procesie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny estru etylowego kwasu octowego /10 cz. obj./ + cykloheksan /5 cz. obj./ + chloroform /5 cz. obj./ + metanol /5 cz. obj./ + NH^.aę /1 cz. obj./ jako środek eluujący. Bezbarwny proszek krystaliczny, temp. topn. 234-240°C.
Opisany chlorowodorek 4-N-benzylo-N-metylamino-3-metylosulfonylobenzoilι /amorficzny produkt o konsystencji olejowej, który może być używany bez dalszego oczyszczania/ otrzymuje się w procesie wielostopniowym wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego, który w analogii do przykładu XX! a/ reaguje z N-benzylo-N-metyloaminą tworząc kwas 4-N-benzylo-N-metyloamino-3-matylosulfonylobenzoeθowy /temp. topn. 196-202°C/, a w końcu reaguje z chlorkiem tionylu.
Przykład XXIII. Octan 4-benzylanino-3-metylosuifonylobanzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie jak w przykładzie IV f/ według opisanej metody przez podstawienie chlorowodorku 4-benzylo-3-metylosulfonylobenzoilu guanidyną w bezwodnym tetrahydrofuranie. Przygotowanie polega na zakwaszeniu roztworu do pH 4; po częściowym oddestylowaniu rozpuszczalnika, a w szczególności części THP /tetrhydrofuranu/, oddziela się krystaliczny octan 4-benzylamlno-3-metyiosulfonylobenzoiioguanldyny. Jasnożółta krystaliczna substancja o 2 temp. topn.j temp. topn^ 163-168°C, temp. topn.2 230-232°C.
Stosowany w pierwszym etapie kwas 4-banzylamino-3-matylosulfonylobenzoesowy /temp. topn. 230-235°C/ otrzymuje się przez analogię do opisanego w przykładzie XXI sposobu przeprowadzania reakcji z kwasu 4-chloro-3-metylo8ulfonylobenzoasowego i benzylaminy, a w powyższej analogii z chlorkiem tionylu oczekiwany chlorek 4-benzylo-3-metylosulfonylobanzylu /temp. topn. 100-104°C/.
Analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie IV f/ otrzymuje się z odpowiednich chlorków benzoilu o wzorze 2 i guanidyny w bezwodnym tetrahydrofuranie następujące związki o wzorze 1 ewentualnie ich sole.
Przykład XXIV. Chlorowodorek 3-/3-metylo-l-butylosulfonylo-4-N-piperydynobenzoiloguanidyny /temp. topn. 155°C/rozkład/, z soli dwusodowej kwasu 2-chloro-5-karboksybenzenosulfinowego jako substancji wyjściowej przez 3-metylo-1-butylo ester kwasu 4-chloro-3/3-metylo-1-butylosulfonylobenzoeeowego /związek amorficzny/, kwas 4-chloro-3-/3-metylo-l-butylosulfonyio/-benzoesowy /temp. topn. 140-144°C/, kwas 3-/3-metyio-l-butylosulfonylo/-4-N-piperydynobenzoesowy /temp. topn. 161-165°C/» i chlorek 3-/3-metylo-1-butylosulfonylo/-4-N-piperydynobenzoilu /o konsystencji oleju/.
Przykład XXV. Dichlorowodorek 3-/1-butylosulfoπylo/-4-N-piperydynobanzoiloguanidyny /temp. topn. 184°C/rozkład/, z dwusodowę solę kwasu 2-chloro-5-karboksybenzenosulfinowego jako substancję wyjściową przez ester 1-butylowy kwasu 3-/1-bιtyiosuifonylo/-4-chlorobenzoesowego /konsystencja oleju/, kwas 3-/1-butylosulfonylo/-4-chlorobanzoasowy
164 167 /temp. topn. 142-146°C/, kwas 3-/1-butylosulfonylo/-4-N-piparydynobenzoesowy /temp. topn. 156°C/ i chlorek 3-/1-butylosulfonylo/-4-N-piperydynobenzoilu /konsystencja oleju/.
Przykład XXVI. 4-N-/1-heksylamino/-3-matylosulfonylobenzoiloguamdyna.
Do roztworu 2,99 g kwasu 4-N-/l-heksylalino/-3-metylo3ulfonylobenzoesowego w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 1,78 g karbony looiimddaolu, miesza przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w temperaturze 45°C, a następnie przenosi się do mieszaniny w temperaturze 20°C 4,13 g guanidyny. Miesza się reagenty przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowuje się rozpuszczalnik, nastawia się wartość pH 6-7 przy pomocy 2N HCl, miesza się powtórnie przez godzinę w kąpieli z lodu, odfiltrowuje się substancję stałą i po przemyciu jej wodą rozpuszcza się ją w etanolu i powtórnie strąca. Bezbarwna substancja stała, temperatura topnienia 135-145°C.
Prekursory przykładu XXVI. Wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesouego, przez kwas 4-N-/1-heksylamino/-3-metylosulfonylobenzoesowy /bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 169°C/.
Przykład XXVII. 3-N-etylo-N-izopropylosulfamoilo-4-/1-piperydyno/-benzoiloguanidyna, otrzymuje się przez reakcję kwasu 3-N-etylo-fN-izopr(^f^’/l^isulfamoilo-4-/1-piperydyno/-benzoesowego, karbonylodiimidazolu i guanidyny. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 212°C.
Prekursory przykładu XXVII. Wychodząc z kwasu 3-chlorosulfonylo-4-fluorobenzoesowego przez kwas 3-N-etylo-N-izopropylosulfamoilo-4-fluorobenzoesowy /temperatura topnienia 108-115°C/, kwas 3-N-etylo-N-izopropylosulfamoilobenzoesowy /temperatura topnienia 138-140°C/
Przykład XXVIII. Chlorowodorek 4-amino-3-metylosulfonylobenzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie według przepisu podanego w przykładzie I przez reakcję estru metylowego kwasu 4-amino-3-metylosulfonylobenzoesowego i guanidyny w metanolu. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 245-248°C.
Etapy-prekursory przykładu XXVIII. Wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego przez kwas 4-N-hydrazyno-3-metylo9ulfonylobenzoesowy /temperatura topnienia 243-245°C/ i jego hydrogenolityczne rozszczepienie wiązania N-N z użyciem katalizatora niklowego Raney' w roztworze metanol/NH^.aq pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do powstania kwasu 4-alino-3-metylosulfonylobenzoesowego /temperatura topnienia 258-262°C/ i następnie reakcję z chlorkiem tionylu i metanolem do powstania estru metylowego kwasu 4-aIlino-3-metylosulfonylobanzoesowego /temperatura topnienia 146°C/.
Przykład XXIX. l,l-dimetylo-3-/3-netylosulfonylo-4-N-piperydynobenzoilo/-guanidyna. 3,6 g amidyny 3,5-dimetylopirydazolo-l-karboksy-N-/3-metylosulfonylo-4/I-piperydyno7 -benzoilo/-karboksykwasu ogrzewa się w autoklawie w 30 ml 40%-go roztworu wodnego dimetyloami ny przez 4 godziny do 80°C, krystaliczny osad odsącza i przekrystalizowuje z etanolu. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 207°C.
Wielostopniowe otrzymywanie według przykładu XXIX wychodząc z roztworu 2,92 g chlorku 3-metylosulfonylo-4-N-piperydynobenzoilu w 10 ml estru kwasu octowego, który dodaje się kroplami do roztworu azotanu 3,5-dimetylopirazolo-1-karboksyamidyny /97%a, Aldrich/ w 12,8 ml 10%-ym NaOH w temperaturze 10-15°C, dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, oddestylowaniu rozpuszczalnika i wykrystalizowaniu pozostałości z estru etylowego ktwasu octowego /bezbarwna substancja stała, temp. topn. 201-202°C/.
Przykład XXX. 1-metylo-3-/3-metyloeulfonylo-4-N-piperydynobenzoilo/-guanidyna otrzymuje się według analogicznego przepisu jak w przykładzie XXIX przez podstawienie w 40%-ym roztworze wodnym metylaminy w autoklawie. Bezbarwna substancja stała w formie krystalicznej, temp. topn. 202-203°C /z etanolu/.
Przykład XXXI. Chlorowodorek 4-chloro-3-/3-fenylo-1-propylosulfonylo/-benzoiloguanidyny otrzymuje się według przepisu analogicznie jak w przykładzie XXVI w reakcji kwasu 4-chloro-3-/3-fenylo-l-propylosulfonylo/-benzoesowego z guanidynę i karbony lodumidazolem. Bezbarwne kryształy, temp. topn. 178-182°C /rozkł./.
Wielostopniowe otrzymywanie według przykładu XXXI wychodząc z kwasu 2-chloro-5-karboksybenzolosiarczynowy przez ester 3-fenylo-1-propylowy kwasu 4-chloro-3-/3-fenylo-1-propy164 167 ^sulfony^y-benzoesowy /konsystencja cięgnącego oleju/ i kwas 4-chlora-3-03-fenylo-l-propylaeulfonyOo/-bθnzaeeawy /bezbarwne kryształy, temp. topn. 126-130°C.
Przykład XXXII. 4-/2,3-dihydro-l-indallla/-3-metylasulfonylabenzoi.laguani.dyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie XXVI z 4-/2,3-dihydro-l-indolila/-3-metyloaulfonylobenzoesawego kwasu, karbonylodilmiddazrι i guanidyny /temp. topn. 136°C rozkład/.
Stopniowe otrzymywanie związku z przykładu XXXII wychodząc z kwasu 4-chlara-3-metylosulfonylabenzoesowego przez kwas 4-/2,3-dihydro-l-indolilo/-3-metyloeulfanylabenzoeeowy /temp. topn. 158°C/.
Przyk ład XXXIII. Dichlorowadorek 3-/3-fenyla-l-prapylasulfanylo/-4-/l-plperydyna/-benzolloguanldyny otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie XXVI przez podstawienie kwasu 3-/3-fenylo-l-propyloeulfonylo/-4-/l-piperydyna/-benzaeeowego, karbanylodiimidazolem i guanidyną. Bezbarwna substancja stała, temp. topn. 160°C /rozkład/.
Związki przejściowej wychodząc z kwasu 4-chlora-3-/3-fenylo-l-ρropylosulfanyla/-benzoesowego /patrz przykład XXXI/, przez kwas 3-/3-fanylo-1-propylosulfanylo/-4-/l-piperydyno/ benzoesowy /temp. topn. 170°C/.
Przykład XXXIV. Chlorowodorek 4-/N-2,4-dichlorobenzylo-N-metyloamino/-3-matylaeulfonylobenzollaguanidyny otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I przez podstawienie estru metylowego kwasu 4-/N-2,4-dichlorabenzylo-N-metyloamlno/-3-mθtylosulfonylobenzaesowaga i guanidyny w metanolu stosowanym jako rozpuszczalnik /temp. topn.j 180°C/.
Przyk ład XXXV. Chlorowodorek 4-/1-pipθrydyno/-3-sulfamoilobenzoilaguanidyny otrzymać można analogicznie do przepisu podanego w przykładzie XXVI z kwasu 4-/l-piperydyna/-3-sulfamoilobenzoeeawega, karbanylodiimidozzOo i guanidyny. Bezbarwna krystaliczna substancja stała, temp. topn. 236°C /rozkład/.
Związki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-fluaro-3-eulfamoilobenzoesowego przez kwas 4-/l-piperydyno/-3-eulfamoilobθnzaesowy /temp. topn. 246-247°C/.
Analogicznie do przepisu podanego w przykładzie XXVI otrzymać można przez podstawienie pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym X oznacza grupę hydroksylową, którą aktywuje się karbonylodiimidazolem, a następnie podstawia guanidynę następujące niżej przytoczone związki o wzorze 1j
Przykład XXXVI. Chlorowodorek 4-/3-mθtakey-l-propyloamino/-3-metylasulfonylo-benzoiloguanidyny, bezbarwna kryształy, temp. topn. 167-169°C. /Zwięzki przejściowe wychodząc z kwasu 4-chlara-3-mety0asulfonylobenzoasowega przez kwas 4-/3-metaksy-1-proρyloamina/-3-mθtylosulfonylobenzaeeowy /temp. topn. 190°C z etanolu/.
Przykład XXXVII. 4-/3-fenylo-1-prapylaamino/-3-metylosulfonylabenzoiloguanidyna. Biały krystaliczny proszek, temp. topn. 177-178°C. /Związki przejściowe - wychodząc z kwasu-4-chlaro-3-mety0aeulfonylobenzaesowego przez kwa9 4-/3-fenylo-l-propyloamioo/_-3metylosulfrnylobenzoesawy /temperatura topnienia 172°C/.
Przykład XXXVIII. Chlorowodorek 4-izobutyloamlno-3-metylosulfanylobenzoi0oguanidyny. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 163-166°C. /Zwięzki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chlaro-3-metyloeulfonylobenzaesowego przez kwas 4-lzoprapylaamino-3-metylosulfonylabenzoesowy, temperatura topnienia 180°C/.
Przykład XXXIX. Chlorowodorek 3-03-metaksy-l-propylaeulfamoila/-4-/l-piperydy noO-benzailoguanidyny. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 209-211°C. /Zwię ki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chlara-3-chlorosulfonylobθnzoeeawega przez kwas 4-chlora-3-/3-metaksy-l-propyloeulfamailo/benzoeeowy /temperatura topnienia 149-150°C/ i kwas 3-/3-metok6y-l-propylosulfamoilo0-4-0l-piperydyna0-benzoesowy /temperatura topnienia 138-140°C/.
Przykład XL. Chlorowodorek 3-izopropy0oβulfamoilo-4-/l-piperydyno/-benzoiloguanidyny. Biały krystaliczny proszek, temperatura topnienia 209-2ll°C.
164 167
Związki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chllro-3-izlpropylosulfαmoillbenzonslwngl przez kwas 3-izopropy0osulfamoilo-4-/l-piperydyno/-bnyzonsowl /temperatura topnienia ioa-ioo u/ ·
Przykład XLI. Chlorowodorek 3-/0-butylosulfamoilo/-4-/1-pipnrydynyll/-bnnzlill guanidyny. Biała substancja krystaliczna, temperatura topnienia 176°C /rozkład/.
Związki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chll|-o-3-/l-prlpylosulfαmlill/-beyzlnslwego przez kwas 3-/l-butylosulfαmoilo/-4-/l-pipnrydlyyll/-beyzleslwy /temperatura topnienia 138-139°C/.
Przykład XLII. 3-/3,5-dimetllo-i-pipθrydynosul0onylo/-4-/1-piperldlno/-bnnzoiloguanidyna. Biały krystaliczny proszek, temperatura topnienia 202-204°C. Związki przejściowe: wychodząc z kwasu 3-chllrlsulfonylo-4-flulrlbeyzoeslwngo przez kwas 3-/3,5-dimetylo-l-piperydlnlsulflyylo/-4-flulrobenzoesowy /temperatura topnienia 207°C/, kwas 3-/3,5dimetylo-1-piperydynlsulfonylo/-4-/1-piperldyno/-bnyzlesowy /temperatura topnienia 198°C/.
Przykład XL11I. Chlorowodorek 3-mnty0o-θu00lny0o-4-/N,N-di-1-butyloamino/-benzoiloguanidyn^. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 157-9°C.
Związki przejściowe: wychodząc z kwasu 3-mntl0lsul0oyyll-4-chllrobenzonsowego przez kwas 3-metylosulfoyylo-4-/N,N-di-1-butl0oamino/-bayzoeslwy /temperatura topnienia 122-124°C/.
Przykład XLIV. 4-cykllpnytyloamino-33-ettloluUOooylolbnyzlioogur^ldyna. Biały krystaliczny proszek, temperatura topnienia 238-40°C.
Związki przejściowe: wychodząc z kwasu 4-chllrl-3-mnty0osulfony0obnnzonslwngl przez kwas 4-cykllpnytyloamino-3-mntylosulfoyylobenzoeslwy /temperatura topnienia 219-222°C/.
Przykład XLV. Chlorowodorek 4-etylosιιlfoπylo-----plinl0dyπylenyolioluualdlny. Analogicznie do przykładu II z estru metylowego kwasu 4-etylosulfoyylo-3-N-pirolidyyobeyzoesowngo i guanidyny temp. topn.: 180-182°C.
Przykład XLVI. Chlorowodorek 4-fenylosu0flnllo-3-N-pirolidynobenzoiloguαnidyny. Analogicznie do przykładu II z estru metylowego kwasu 4-0enylosulflnylo-3-N-pirllidynlbenzoesowego i guanidyny. Temperatura topnienia: 226-228°C.
Przykład XLVII. 4-cykloheksylosu0fony0o-3-N-pirolidynobenzlillguanidyyα. Analogicznie do przykładu II z metylowego estru kwasu 6-cyklohnksyllsulfoyyll-3-N-pirlOidynobenzlesowegl.i guanidyny. Otrzymany początkowo chlorowodorek związku tytułowego rozpuszcza się w HjO i wytrąca w postaci wolnej zasady przez dodanie 2N ługu sodowego, a następnie odsącza się. Temp. topnienia: 234-236°C.
Przykład XLVIII. 4-ιnntylosulfonllo-3-N-plrolldynobθnzoiloguanidyna. Analogicznie do przykładu II z estru metylowego kwasu 4-metylosulfonylo-3-N-ρirolidynobenzlesowego i guanidyny. Temperatura topnienia: 165-168°C.
Otrzymywanie związków przejściowych do przykładów XLV-XLVIII.
W celu otrzymania odpowiednich estrów metylowych kwasu benzoesowego dla przykładów XLV - XLVIII stosuje się Jako związek wyjściowy ester metylowy kwasu 4-chloro-3-mtrobenzoesowego. Reakcję podstawienia z merkαptαynm etylu /XLV/, tiofenolem /XLVI/, siarczkiem clkOlhnksylu /XLVII/, lub mnrkaptaynm metylu /XLVIII/ prowadzi się w standardowych warunkach jak K2CO3 w DMF do odpowiednich estrów metylowych kwasu 4-til-3-nitrobenzoesowego, które utlenia się za pomocą H2O2 w lodowatym kwasie octowym do odpowiednich estrów kwasu 4-sulfonyll-3-nitrlbenzoesowθgo. Po redukcji grupy 3-nitro wprowadza się za pomocą bezwodnika kwasu bursztynowego i przez redukcję za pomocą NaBH4 BFg.et2O, grupę pirolidynową: 10 g estru metylowego kwasu 3-amiyl-4-metyl□sulfonyllbeyzoesowegl miesza się w stopie w 160°C przez 5 godzin z 8,7 g bezwodnika kwasu bursztynowego. Stałą pozostałość rozpuszcza się w metanolu i miesza z wodą. Wypadnięty osad odsącza się, temp. topnienia: 218-220°C.
12,2 g otrzymanego w ten sposób estru metylowego kwasu 4-metylosulfoyyOo-3-N-/2,5dilkslpirllidyyo/-benzoeslwego rozpuszcza się w 100 ml diglymu i ochładza przez dodatek 14,5 ml kompleksu BFg z eterem etylowym do 2°C. W końcu dodaje się 4,4 g NaBH^ i miesza
164 167 przez 5 godzin w tej temperaturze. U końcowej fazie zawartość wylewa się na mieszaninę lodu z wodę i odsęcza wypadnięty ester metylowy kwasu 4-matylosulfonylo-3-N-pirolidynobenzoesowego /temp. topn.: 96-98°C/.
Analogicznie do tego otrzymuje się odpowiednie estry kwasu benzoesowego dla przykładów XLV - XLV11.
Przykład XLIX . 4-cykloheksylotio-3-metylosulfonylobenzoiloguanidyna.
Otrzymuje się analogicznie do przykładu 1, jednakże stosujęc jako zwięzek wyjściowy ester metylowy kwasu 4-cykloheksylotio-3-metylosulfonylobenzoesowego. Temp. topn.: 201-204°C.
Dane farmakologiczne. Tachykardia przedsionkowa u psa indukowana K-strofantydyną.
Metoda.Dożylna infuzja ouabainy /opisana w Merck-Index : 3 [-/6-Deoxy- oC -L-mannopyranosyl/oxy7”l«5,l1 14 , 14, n9ahedtaXydroxy2or2220/22/-enolid/ w i13Ści 3 ug/ki . amuta prowadzi u narkotyzowanych pe2tabαrbitrl/k B/rgles do zatrzymującej prz/Xslonkow/J tachykard-i /VT/ w ciągu 40-60 minut. Skoro tylko wystąpi objaw VT, infuzję acrbainy przerywa się, jednak VT występuje nadal w c-ęgu 2 godzin 1 jest następnie przez stałe kanitarowan-e EKG śledzona. Badaną substancję podaje się w 10 m-nut po zakończeniu infuzji ouabainy, dożylnie.
Wyniki. U 4 z 5 psów podanie związku tytułowego z przykładu XXXIV w ilości 10 mg/kg prowadzi do normalizacji obrazu EKG w c-ęgu 6-11 minut.
R(1)
R (2)
N=C
II o
^R (5) N ’ 'RfA)
NH
R(3)
WZOR 1
R(1)
I II
R(2)/CVC
CO-X
WZOR 2
NR(4)R(5)
HN = c' ^NHR(3)
WZOR 3
164 167
Hal
R-0n5 cAc 1 II e'c<
COOH
WZÓR 4
R(7)
R(8)
N-O25WZOR 5
R(7)^
NR(8)^
WZOR 6
Cl
R\
R”'
N i H /C'N<Ck IV N ^nh2
NH
II
NH2
WZOR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania benzoiloguaaidyny o wzorze 1, w którym R/1/ lub R/2/ oznaczają R/6/-S/0/n lub ugrupowanie o wzorze 5, i każdorazowo inny podstawnik R/1/ lub R/2/ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę C1-C4-alkilową, grupę C1-C4-alkoksylową, grupę fenoksy, która jest niepodstawione lub zawiera jeden do trzech podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej, grupę R/6/-S/0/n lub grupę o wzorze 6, i gdzie R/6/ oznacza grupę C1-C6-alkilową, C5-C7-cykloalkilową, grupę cyklopentylornetylową, cykloheksylometyłową lub grupę fenylową, która Jest niepodstawione lub posiada jeden do trzech podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej, i gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe albo różne i oznaczają H, C1-C6-alkil albo R/7/ oznacza fenyl-/CH2/m, gdzie m=1-4 albo fenyl, który jest niepodstawiony albozawiera jeden do dwóch podstawników z grup oznaczających fluor, chlor, metyl albo metoksy i gdzie R/7/ i R/9/ także łącznie mogą o:nr^ia<^:iiać łańcuch f^i^o^t^y lub rozgałęziony o 4 do 7 atomach węgla, przy czym łańcuch dodatkowo może być przerwany przez atom tlenu, siarki lub NR/9/ i R/9/ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, i gdzie R/7/ i R/8/ wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, mogą oznaczać ugrupowania dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tatrahydroizochinoliny, a R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają wodór, grupę C1-C2-alkilową, przy czym R/3/ i R/4/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C2-C4/-al kilenowy, a R/4/ i R/5/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C4-C7/-alkilenowy, a n oznacza 0, 1 albo 2, z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym R/1/ oznacza grupę R/7/R/8/N, gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe albo różne i oznaczają H, /C^-C^-alkil, fenyl, który to fenyl jest niepodstawiony albo zawiera 1-3 podstawniki z grupy fluor, chlor, metyl albo metoksy, i gdzie R/7/ i R/8/ również wspólnie mogą stanowić prostołańcuchowy albo rozgałęziony łańcuch C^-Cy, przy czym łańcuch może być dodatkowo przerwany przez 0, S albo NR/9/ i R/9/ oznacza metyl, R/2/ oznacza grupę R/6/S0n, gdzie R/6/ oznacza /C1-C6/-alkil, fenyl, który jest niepodstawiony albo zawiera jeden do trzech podstawników z grup fluor, chlor, metyl albo metoksy, a n jest równe zero, 1 albo 2, R/3/ oznacza H albo /Cj-C^-alkil, R/4/ oznacza H albo /Cj-C2/-alkxl, R/5/ oznacza H, jak również jej farmaceutycznie tolerowanej soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2 z pochodną guanidyny o wzorze 3, w których R/1/ do R/5/ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupą odszczepialną łatwo poddającą się podstawieniu nukleofiłowemu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach 2 i 3, w których podstawniki mają następujące znaczenie; R/1/ oznacza atom fluoru, chloru,NR/7/R/8/, R/6/-S/0/n lub fenoksy, R/2/ oznacza R/6/-S/O/n i R/7/R/8/N-SO2, gdzie n oznacza 0, 1, 2 R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają wodór, R/6/, R/7/ i R/8/ zdefiniowane są jak w zastrzeżeniu 1.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje się reakcji związki o wzorze 2 i 3, w których R/1/ oznacza R/7/R/8/N- albo R/6/-S/O/n-, gdzie R/6/ oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę fenylową, a n oznacza O, i R/7/ i R/8/ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, albo R/7/ i R/8/ wspólnie tworzą łańcuch /C4-C7/-metylenowy i R/2/ oznacza CH3SO2- lub H2NSO2-, i R/3/, R/4/ i R/5/ oznacza ją atom wodoru.
- 4. Sposób wytwarzania bezoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R/1/ oznacza R/7/R/8/N-, gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe albo różne i oznaczają wodór, C1-C6-alkil, fenyl, który to fenyl jest niepodstawiony albo zawiera 1-3 podstawniki z grupy obejmującej fluor, chlor, metyl albo metoksy, i gdzie R/7/ i R/8/ również łącznie mogą oznaczać łańcuch prosty lub rozgałęziony o 4 do 7 atomach węgla, przy czym łańcuch dodatkowo może być przerwany przez164 167O, S albo NR/9/ i R/9/ oznacza grupę metylową, R/2/ oznacza R/6/SOn gdzie R/6/ oznacza grupę C^C^-alkilową, fenyl, który jest niepodstawiony albo zawiera Jeden do trzech podstaw· ników z grupy obejmującej fluor, chlor, metyl albo metoksy, n=0 lub 1 lub 2 R/3/ oznacza wodór albo /Ci~C2/-alkil, R/4/ oznacza wodór albo /Ci~C2/-alkil, R/5/ oznacza wodór, oraz jej farmaceutycznie tolerowanej soli, znamienny tym, ze poddaje się reakcji związek o wzorze 2 z pochodną guanidyny o wzorze 3, w których R/1/ do R/5/ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3929582A DE3929582A1 (de) | 1989-09-06 | 1989-09-06 | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL286747A1 PL286747A1 (en) | 1991-09-23 |
| PL164167B1 true PL164167B1 (pl) | 1994-06-30 |
Family
ID=6388731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90286747A PL164167B1 (pl) | 1989-09-06 | 1990-09-05 | Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5091394A (pl) |
| EP (1) | EP0416499B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07592B2 (pl) |
| KR (1) | KR0159095B1 (pl) |
| CN (1) | CN1049888C (pl) |
| AT (1) | ATE121738T1 (pl) |
| AU (1) | AU631007B2 (pl) |
| CA (1) | CA2024700C (pl) |
| CY (1) | CY2030A (pl) |
| CZ (1) | CZ278318B6 (pl) |
| DE (2) | DE3929582A1 (pl) |
| DK (1) | DK0416499T3 (pl) |
| ES (1) | ES2073487T3 (pl) |
| FI (1) | FI105182B (pl) |
| HR (1) | HRP940702B1 (pl) |
| HU (1) | HU210770B (pl) |
| IE (1) | IE67451B1 (pl) |
| IL (1) | IL95581A (pl) |
| LT (1) | LT3771B (pl) |
| LV (1) | LV10427B (pl) |
| MA (1) | MA21944A1 (pl) |
| MX (1) | MX22240A (pl) |
| NO (1) | NO179371C (pl) |
| NZ (1) | NZ235168A (pl) |
| PH (1) | PH30477A (pl) |
| PL (1) | PL164167B1 (pl) |
| PT (1) | PT95206B (pl) |
| RU (1) | RU1836338C (pl) |
| SK (1) | SK431890A3 (pl) |
| YU (1) | YU48468B (pl) |
| ZA (1) | ZA907062B (pl) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5274162A (en) * | 1991-12-13 | 1993-12-28 | Arnold Glazier | Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DE59307360D1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-23 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0556674B1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| CN1036267C (zh) * | 1992-02-15 | 1997-10-29 | 赫彻斯特股份公司 | 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法 |
| ATE144248T1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-15 | Hoechst Ag | 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
| DE59309360D1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-03-18 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| TW250479B (pl) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| US5665739A (en) * | 1992-12-15 | 1997-09-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them |
| TW250477B (pl) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| DE59306029D1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| ES2107698T3 (es) * | 1993-02-20 | 1997-12-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, como inhibidores del intercambio celular de na+/h+ o como agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| US6169107B1 (en) | 1993-04-28 | 2001-01-02 | Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoloylguanidine derivatives |
| CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5852046A (en) * | 1993-08-03 | 1998-12-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
| EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4337611A1 (de) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4404183A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| FR2719310B1 (fr) * | 1994-04-29 | 1996-07-19 | Hoechst France | Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application. |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430212A1 (de) | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE4430916A1 (de) | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE4432105A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432106A1 (de) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CA2160600A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Masahumi Kitano | Indoloylguanidine derivatives |
| DE4437874A1 (de) * | 1994-10-22 | 1996-04-25 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate |
| TW372967B (en) * | 1994-12-27 | 1999-11-01 | Kanebo Ltd | 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof |
| DE19502644A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
| US6057322A (en) * | 1995-01-30 | 2000-05-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them |
| DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
| US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| DK0738712T3 (da) * | 1995-04-18 | 2000-03-06 | Hoechst Ag | Substituerede indenoylguanidiner med antiarytmetisk kardioprotektiv virkning |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| DE19518073A1 (de) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | Hoechst Ag | Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19531138A1 (de) * | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate |
| ZA967800B (en) | 1995-09-20 | 1997-04-03 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
| DE19603425A1 (de) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Hoechst Ag | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US20040122096A1 (en) * | 1996-06-03 | 2004-06-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids |
| EP0837055A1 (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them |
| TW499412B (en) | 1996-11-26 | 2002-08-21 | Dimensional Pharm Inc | Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors |
| DE19708173A1 (de) | 1997-02-28 | 1998-09-03 | Dade Behring Marburg Gmbh | Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk |
| DE19737463A1 (de) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
| DE19738604A1 (de) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe |
| IL126276A0 (en) * | 1997-09-24 | 1999-05-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system |
| US6323207B1 (en) * | 1998-09-22 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine derivatives |
| DE19859727A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
| DE19951418A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| US6844361B2 (en) * | 2002-02-04 | 2005-01-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| AU2013205388B2 (en) * | 2005-06-24 | 2016-05-05 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| EP2826770B1 (en) * | 2005-06-24 | 2018-09-12 | Biotron Limited | Acylguanidine compounds with antiviral activity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB882090A (en) * | 1958-03-04 | 1961-11-08 | Geigy Ag J R | New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof |
| US3432551A (en) * | 1966-05-23 | 1969-03-11 | Istituto Chemioterapico | 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines |
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| US3953476A (en) * | 1971-12-27 | 1976-04-27 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids |
| US4057642A (en) * | 1975-09-30 | 1977-11-08 | Merck & Co., Inc. | Acyl cyanoguanidines |
| US4178387A (en) * | 1976-03-30 | 1979-12-11 | William H. Rorer, Inc. | Method for the treatment of arrhythmia |
| US4380027A (en) * | 1980-12-08 | 1983-04-12 | William Leventer | Data encoding for television |
| US4761417A (en) * | 1982-05-14 | 1988-08-02 | Maroko Peter R | Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance |
| EP0113070B1 (en) * | 1982-12-20 | 1988-01-13 | American Cyanamid Company | The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield |
| ATE167473T1 (de) * | 1990-08-20 | 1998-07-15 | Eisai Co Ltd | Sulfonamid-derivate |
-
1989
- 1989-09-06 DE DE3929582A patent/DE3929582A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-03 DE DE59008959T patent/DE59008959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-03 EP EP90116859A patent/EP0416499B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-03 DK DK90116859.1T patent/DK0416499T3/da active
- 1990-09-03 AT AT90116859T patent/ATE121738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-03 ES ES90116859T patent/ES2073487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-04 IL IL9558190A patent/IL95581A/en active IP Right Grant
- 1990-09-04 FI FI904362A patent/FI105182B/fi active IP Right Grant
- 1990-09-04 RU SU904831136A patent/RU1836338C/ru active
- 1990-09-04 US US07/576,937 patent/US5091394A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-04 NZ NZ235168A patent/NZ235168A/en unknown
- 1990-09-04 HU HU905773A patent/HU210770B/hu unknown
- 1990-09-05 MA MA22216A patent/MA21944A1/fr unknown
- 1990-09-05 YU YU169190A patent/YU48468B/sh unknown
- 1990-09-05 IE IE322990A patent/IE67451B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-05 CZ CS904318A patent/CZ278318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-05 SK SK4318-90A patent/SK431890A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-09-05 PT PT95206A patent/PT95206B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-05 NO NO903872A patent/NO179371C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-05 JP JP2233444A patent/JPH07592B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-05 ZA ZA907062A patent/ZA907062B/xx unknown
- 1990-09-05 CA CA002024700A patent/CA2024700C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-05 PL PL90286747A patent/PL164167B1/pl unknown
- 1990-09-05 MX MX2224090A patent/MX22240A/es unknown
- 1990-09-05 AU AU62178/90A patent/AU631007B2/en not_active Expired
- 1990-09-05 CN CN90107457A patent/CN1049888C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 KR KR1019900014031A patent/KR0159095B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-31 US US07/830,355 patent/US5292755A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-05 LV LVP-93-287A patent/LV10427B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1459A patent/LT3771B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-24 PH PH48506A patent/PH30477A/en unknown
- 1994-10-19 HR HRP-1691/90A patent/HRP940702B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY203098A patent/CY2030A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164167B1 (pl) | Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL | |
| AU677479B2 (en) | Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants | |
| JP2978687B2 (ja) | ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬 | |
| EP0556674B1 (de) | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen | |
| DE3718317A1 (de) | Substituierte basische 2-aminotetraline | |
| DE3719924A1 (de) | 8-substituierte 2-aminotetraline | |
| CA1086735A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| US4386099A (en) | Imidazolylphenyl amidines, pharmaceutical compositions containing same and use thereof | |
| TW406067B (en) | Ortho-substituted benzoic acid derivatives | |
| EP1053224A1 (de) | Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament | |
| US3439033A (en) | Benzene-sulfonyl ureas | |
| DD297646A5 (de) | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament | |
| DD296913A5 (de) | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE69713128T2 (de) | 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen | |
| DE1545810A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden | |
| HU211262A9 (hu) | Benzoil-guanidinek | |
| CH441274A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen | |
| CH374984A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen | |
| JPH07119216B2 (ja) | ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 | |
| HK1008843B (en) | Benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments as well as medicament containing them | |
| JPH06211770A (ja) | シアノアミジン誘導体 | |
| CH419090A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen | |
| CH418327A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden |