PL164167B1 - Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL

Info

Publication number
PL164167B1
PL164167B1 PL90286747A PL28674790A PL164167B1 PL 164167 B1 PL164167 B1 PL 164167B1 PL 90286747 A PL90286747 A PL 90286747A PL 28674790 A PL28674790 A PL 28674790A PL 164167 B1 PL164167 B1 PL 164167B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
acid
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
PL90286747A
Other languages
English (en)
Other versions
PL286747A1 (en
Inventor
Heinrich Ch Englert
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Linz
Bernward Scholkens
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL286747A1 publication Critical patent/PL286747A1/xx
Publication of PL164167B1 publication Critical patent/PL164167B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania benzoiloguaaidyny o wzorze 1, w którym R/1/ lub R/2/ oznaczają R/6/-S/O/n lub ugrupowanie o wzorze 5, i każdorazowo inny podstawnik R/1/ lub R/2/ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę C1-C4-alkilową, grupę C1-C4-alkoksylową, grupę fenoksy, która jest niepodstawiona lub zawiera jeden do trzech podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej, grupę R/6/-S/O/n lub grupę o wzorze 6, i gdzie R/6/ oznacza grupę C1“C6-alkilową, C5-C7~cykloalkilową, cyklopentylometylową, cykloheksylometylową lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera jeden do trzech podstawników wybranych spośród fluoru, chloru, grupy metylowej albo metoksylowej, i gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-Cg-alkil lub także R/7/ oznacza ugrupowanie fenyl-/CH2/m, gdzie m wynosi 1-4, lub fenyl, który jest niepodstawiony lub posiada jeden do dwóch podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej i gdzie R/7/ i R/8/ mogą oznaczać także łącznie łańcuchy proste lub rozgałęzione o 4 do 7 atomach węgla, przy czym łańcuch może być dodatkowo przerwany przez atom tlenu, siarki lub NR/9/ i R/9/ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, i gdzie R/7/ i R/8/ wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, mogą oznaczać ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tatrahydroizochinoliny, a R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają atom wodoru, grupę C1-C2-alkilową, albo przy czym R/3/ i R/4/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C^-C^-alkilenowy, albo R/4/ i R/5/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C4-C7/-alkilenowy, a n oznacza zero, 1 lub 2, jak również jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki, w których podstawniki R/1/ do R/5/ mają Jedno lub więcej centrów asymetrii, zarówno w konfiguracji S jak i R należą także do związków według wynalazku. Te związki mogą występować w postaci izomerów optycznych, diastaraoizolerów, racematów lub ich mieszanin
Podane rodniki alkilowe mogą być zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione.
Korzystne są związki o wzorze 1, gdzie R/1/oznacza atom fluoru, chloru, ugrupowanie NR/7/R/8/, R/6/-S/O/ lub grupę fenoksy, R/2/ oznacza ugrupowanie R/6/-S/O/n i R/7/R/8/N-SO2 i gdzie n oznacza zero, 1, 2 i R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają atom wodoru, i gdzie R/6/, R/7/ i R/8/ mają podane wyżej znaczenie i ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w których R/1/ oznacza R/7/R/8/N albo R/6/-S/O/n, gdzie R/6/ oznacza grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla lub grupę fenylową, a n wynosi zero, i R/7/ i R/8/ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, albo R/7/ i R/8/ wspólnie tworzą łańcuch /C4-C7/-metylenowy i R/2/ oznacza CHgSOg lub H2NSO2, R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają wodór, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie polecane są 3-metylosulfonylo-4-fenylotiobenzoiloguanidyna, 4-fenylo’tio-3-sulfamoilobenzoiloguanidyna i 3-metylosulfonylo-4-fenylotlobenzoiloguanidyna i ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze 1 są podstawionymi pochodnymi acyloguanidyny.
Najwybitniejszym przedstawicielem acyloguanidyn jest jej pochodna pirazynowa Amilorid, który znalazł zastosowanie jako oszczędzający potas środek moczopędny. W literaturze opisano wiele innych związków podobnych do Amiloridu, jak na przykład Dimatyloamilornd i
164 167
Etyloizopropyloamilorid. W związku o wzorze 7 dla Amilorldu R', R oznaczają atom wodoru, dla Dimetyloamiloridu R', R, oznaczają grupy metylowe, a dla Etyloizopropyloamiiorndu R' oznacza C„Hr, R“ oznacza CH/CH3/0·
Poza tym znane są badania, które wskazują na własności antyarytmiczno Amilorldu /Circulatim 79, 1257-63 /1989/'. Szerokiemu zastosowaniu go jako środka antyarytmicznego przeszkadza fakt, że ten efekt jest słabo zaznaczony i występuje łącznie z działaniem obniżającym ciśnienie krwi i saluretycznym, a te efekty uboczne są niepożądane w leczeniu zaburzeń pracy serca.
Według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych 3 780 027 wymagane jest stosowanie acyloguanidyn, które w swojej strukturze podobne są do związków o wzorze 1. Rozstrzygającą różnicę w stosunku do związków o wzorze 1 stanowi fakt, że chodzi tam o trójpodstawioną pochod ną benzoiloguanidyny, która wywodzi się od dostępnych w handlu środków moczopędnych takich Jak Bumetanid i Furosemid i posiada odpowiedzialną za ich działanie saluretyczno-maczopędne grupę aminową w pozycji 2 lub 3 w stosunku do ugrupowania karbonyloguanidynowego. Odpowiednio ,dla tych związków donosi się o ich działaniu saluretyczno-maczopędnym.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki uzyskane sposobem według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych własności saluretyczno-moczopądnych, ale za to bardzo dobre własności antyarytmiczne. Z uwagi na swoje własności farmakologiczne te związki doskonale nadają się jako leki antyarytmiczne z komponentą ochraniającą serce w profilaktyce zawału i jego leczeniu, a także w leczeniu dusznicy bolesnej, gdzie mogą być stosowane zapobiegawczo.
Sposób według wynalazku dotyczący wytwarzania związków o wzorze 1, polega na tym, ze związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodną guanidyny o wzorze 3, gdzie R/1/ do R/5/ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza łatwo ulegającą podstawieniu nukleofilowemu grupę odszczapialn^.
Aktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, gdzie X oznacza grupę alkoksylową, szczególnie grupę metoksy, fenoksy, fenylotio, metylotio, 2-pirydylatia, związek heterocykliczny z atomem azotu, korzystnie 1-imidazolil, otrzymuje się korzystnie w znany sposób wychodząc z podstawowych chlorków kwasu karboksylowego /wzór 2, gdzie X oznacza atom chloru/, które znów można otrzymać w znany sposób wychodząc z podstawowych kwasów karboksylowych /wzór 2, gdzie X oznacza grupę hydroksylową/ na przykład za pomocą chlorku tionylu.
Obok chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 /X oznacza atom chloru/ można otrzymywać bezpośrednio w znany sposób z podstawowych pochodnych kwasu benzoesowego /wzór 2, gdzie X oznacza grupę hydroksylową/ dalsze aktywne pochodne kwasu o wzorze 2, jak na przykład metyloester o wzorze 2 z X oznaczającym OCH, przez traktowanie metanolowym roztworem gazowego HCO,pochadnθ imidazoliny o wzorze 2 przez traktowanie karbanylodlimldazolem /X oznacza 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 /1962/ /, mieszane bezwodniki o wzorze 2 z Cl-COOC2H5 lub chlorkiem tosylu w obecności trietyloaminy w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, jak również aktywację kwasów benzoesowych za pomocą dicykloheksylakarbadlimidu /DCC/. Wiele metod stosowanych dotychczas do otrzymywania aktywnych pochodnych kwasów organicznych o wzorze 2 podano na podstawie literatury źródłowej w O.March. Adranced Organie Chemistry, trzecia edycja /John Wiley and Sons, 1985/, str. 350. Inna metoda otrzymywania szczególnie związków tego typu według wzoru 1, w którym R/4/ i/lub R/5/ nie oznaczają atomu wodoru, polega na podstawieniu chlorku kwasowego lub innej odpowiedniej aktywowanej pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 za pomocą azotanu 3,5-dimetylopirazo0o-l-amidyny kwasu karboksylowego /do otrzymania w firmie Aldrich/ w obecności ługu sodowego i następnie traktowania pochodnej N-benzallo-3,5-dimetylapirydazolo-l-amidyny kwasu karboksylowego amoniakiem lub aminą o wzorze HNR/4/R/5/ /Hethods Enzymole, 25 b, 588 /1972/.
Podstawienie zaktywowanej pochodnej kwasu organicznego o wzorze 1, pochodną guanidyny o wzorze 3 odbywa się według znanej metody w organicznym rozpuszczalniku protonowym lub aprotycznym, polarnym, ale obojętnym. Przy tym okazało się, że przy podstawieniu guanidynometylowego estru kwasu benzoesowego /wzór 2, gdzie X oznacza OMe/ metanol lub THF /tetra hydrofuran/ zachowuję temperaturę tych rozpuszczalników pomiędzy 20°C a temperaturą wrze164 167 nia. W większości reakcji związków o wzorze 2 z bezsolnymi guanidynami o wzorze 3 korzystnie jest pracować w aprotycznie obojętnych rozpuszczalnikach takich Jak THF, dimetoksyetan, dioksan. Ale do reakcji wymiany związku o wzorze 2 w związek o wzorze 3 może być używana także woda.
Jeżeli X oznacza atom chloru, to korzystnie jest pracować z dodatkiem środków wiążących kwasy, na przykład w formie nadmiaru guanidyny służącym do wiązania kwasu chlorowcowodorowego
Część podstawowych pochodnych kwasu benzoesowego według wzoru 2 i stosowanych guanidyn o wzorze 3 jest juz znana i opisana w literaturze. Nieznane związki o wzorze 2 mogę zostać otrzymane znanymi z literatury metodami, w których przeprowadza się na przykład kwas 4-chloro lub 4-fluoro-3-chlorosulfonylobenzoesowy za pomocą amoniaku lub aminy w kwas 3aminosulfonylo-4-chloro lub 4-fluorobenzoesowy /wzór 4, w którym R oznacza grupę aminową, oznaczony dalej Jako wzór 4a/, względnie słabym środkiem redukującym jak kwaśny siarczyn sodowy i w końcu alkilowanie do kwasu 3-alkilosulfonylo-4-chloro lub 4-fluorobenzoesowego /wzór 4, w którym R oznacza NR/7/R/8/, n=2, oznaczony dalej jako wzór 4b/, a otrzymane kwasy benzoesowe są przeprowadzane według Jednego z wyżej opisanych sposobów w związki o wzorze 1.
Związki o wzorach 4a/ i b/ mogę służyć także jako związki wyjściowe dla tworzenia innych kwasów organicznych, przy czym atom halogenkowy w pozycji R/1/ bardzo łatwo może zostać podstawiony przez wiele reagentów nukleofllnych, takich jak markaptany o wzorze R/6/SH lub pierwszorzędowo aminy o wzorze R/7/R/8/NR do tworzenia dalszych pochodnych kwasów benzoesowych o wzorze 2, gdzie X oznacza grupę hydroksylową,
W podobny sposób wychodząc z kwasu 3-nitro-4-chlorobenzoesowego przez nukleofilowe podstawienie reszty R/1/ według wynalazku w pozycji 4 /wymiana na atom chloru/ i dalszej przemiany grupy nitrowej takiej, jak redukcja do ugrupowania NH2 i następujęcemu po niej alkilowaniu lub wyparciu, na przykład przez diazowania i reakcję Sandmeier*a, otrzymuje się dalsze pochodne kwasu benzoesowego /wzór 2, gdzie X oznacza ugrupowanie hydroksylowe/.
Benzyloguanidyny o wzorze 1 są ogólnie biorąc słabymi zasadami i mogę wiązać kwasy z utworzeniem soli. Jako sole powstałe przez addycję kwasów można brać pod uwagę sole wszystkich farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, na przykład halogenki, a szczególnie chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosiarczany, siarczany p-toluenu.
Leki, które zawierają związki o wzorze 1, mogę być podawane doustnie, parenteralnie, dożylnie, doodbytniczo lub w postaci inhalacji, przy czym korzystnie jest podawać zaleznie od aktualnych objawów choroby. Związki według wzoru 1, mogę być przy tym stosowane jako takie lub razem z galenicznymi substancjami pomocniczymi, a także zarówno w medycynie weterynaryjnej jak i ludzkiej.
Jakie substancje pomocnicze nadają się do formowania odpowiednich postaci leku, o tym powinien zadecydować specjalista na podstawie swoich wiadomości fachowych. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podstaw do produkcji czopków, środków pomocniczych do produkcji tabletek i innych nośników czynnych mogę być stosowane na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki łamiące pianę, korygujące smak, ułatwiające tworzenie roztworu lub barwniki.
□o tworzenia doustnej formy leku miesza się aktywne związki ze stosowanymi ogólnie substancjami pomocniczymi, jak nośniki, stabilizatory lub obojętne środki rozcieńczające i za pomocą stosowanych metod doprowadza się do formy stosowania leku, jak tabletek, drażetek, kapsułek, roztworów wodnych, alkoholowych lub olejowych. Jako obojętne nośniki mogę służyć na przykład: guma arabska, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy laktoza, glukoza, albo skrobia, szczególnie kukurydziana. Przy czym granulat może być przygotowywany na sucho lub wilgotny. Jako nośniki olejowe lub rozpuszczalniki uwzględnia się na przykład oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy i tran z wątroby ryb.
Do stosowania dożylnego lub podskórnego stosuje się aktywne związki, które na zyczenie przeprowadzane są w roztwory, zawiesiny lub emulsje przy pomocy stosowanych substancji
164 167 takich jak środki ułatwiające tworzenie roztworów, emulgatory lub inne środki pomocnicze.
Jako rozpuszczalników używa się na przykład: wody, fizjologicznego roztworu soli kuchennej lub alkoholi, na przykład etanolu, propanolu, glicerolu, oprócz tego także roztworów- cukrów, takich Jak roztwory glukozy lub mannitolu, lub także mieszanin wymienionych rozpuszczalników.
Farmaceutyczna forma aplikowania w postaci aerozolu lub spray*u może zawierać na przykład roztwory, zawiesiny lub emulsje środka czynnego według wzoru 1 w niespotykanym w tej formie rozpuszczalniku. Jak etanol lub woda, lub mieszaninie tych rozpuszczalników. Forma ta może zawierać także inne farmaceutyczne środki pomocnicze takie, jak tenzydy, emulgatory i stabilizatory, a także gaz pędny. Taki preparat zawiera przeciętnie substancji czynnej w stężeniu od 0,3 do 3% wagowych.
Dozowanie aplikowanego środka czynnego według wzoru 1 i częstotliwość jego podawania zalezy od siły działania i czasu działania zastosowanego związku] oprócz tego od masy ciała, rodzaju i natężenia leczonej choroby, a także od płci, wieku i indywidualnej odpowiedzi na lek leczonego ssaka.
Przeciętna dawka dzienna związku o wzorze 1 u pacjenta ważącego około 75 kg wynosi 0,01 mg, korzystnie 0,01 mg do najwyżej 10 mg.korzyatnie najwyżej 1 mg. W ostrych fazach choroby, jak bezpośrednio po przebytym zawale serca, mogą być konieczne wyższe i przede wszystkim częściej podawane dawki, na przykład do 4 dawek pojedynczych w ciągu dnia. W szczególności w stosowaniu donaczyniowym na przykład u pacjenta po zawale serca na oddziale intensywnej opieki medycznej może być konieczne zastosowanie do 100 mg preparatu w ciągu dnia.
Analogicznie do podanych w przytoczonych przykładach przepisów mogą być produkowane niżej wymienione związki o wzorze 1 opisane w sposobie według wynalazku, a także ich fizjologicznie przyswajalne sole:
- chlorowodorek 3-sulfamoilobenzoiloguanidyny, temperatura topnienia 230°C,
- chlorowodorek 3-N,N-dietyloeulfamollobanzoilogusnidyny, temperatura topnienia 218°C,
- chlorowodorek 3-N-cyklopentylosulfamoilo-4-piperydyno-benzo'iloguanidyny, temperatura topnienia 193°C,
- chlorowodorek 3-N,N-di-1'-butylosulfamoilo-4-piperydyno-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 2l2-2l4°C,
- chlorowodorek 4-cykloheksylosulfinylo-3-metylo9ulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 222°C,
- chlorowodorek 4-/l-butylotio/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 205°C'
- chlorowodorek 4-/2-chlorofenylotio/-3-metylosulfonylo-benzoilo-guanidyny, temperatura topnienia 260°C,
- chlorowodorek 4-fenoksy-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 300°C,
- chlorowodorek 4-/3,5-cls-dimetylo-l-pipe rydy 110/-3—me t y Xo a u 1 f or»y lo—be nzo ± lo g ua n xdy ny, temperatura topnienia 219-220°C,
- chlorowodorek 4-haptametylenoimino-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 204°C,
- chlorowodorek 4-/4-»etoksyfenyloamino/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 222°C,
- chlorowodorek 4-/3-metylofenyloamino/-3-rnetylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 255-60°C,
- chlorowodorek 4-/2,4-dimetylofenyloamino/-3-metylosulfonylo-banzoiloguanidyny, temperatura topnienia 296-7°C,
- chlorowodorek 4-/l-butyloeulfinylo/-3-metylosulfonylo-banzoiloguanidyny, temperatura topnienia 202OC,
- chlorowodorek 4-metoksy-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 253°C,
- chlorowodorek 4-/2-metylo-1-propyloksy/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 164-166°C,
- chlorowodorek 4-/l-butylosulfonylo/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 217°C,
164 167
- chlorowodorek 4-cykloheksylosulfonylo-3-metylosulfonylo-benzoiloguamdyny, temperatura topnienia 292°C,
- chlorowodorek 4-/metoksyfenylotio/-metylosulfonylo-bnnzoilonuanidyny . temperatura topnienia 18l°C,
- chlorowodorek 4-/2-metylofenylotio/-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 312°C,
- chlorowodorek 4-benzyloksy-3-metylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 236°C,
- chlorowodorek 4-/3-chlorofenyloamino/-3-mettll9slfooyloo-bnnziioouunidyny, temperatura topnienia 294°C,
- chlorowodorek 4-/2,4-dichlorlbenzlloαmino/-3-metylo8ulfonlloguanidyny, temperatura topnienia 192°C,
- chlorowodorek 4-/2,4-dimetl0ofeyylotil/-3-mntylosulfonylo-benzoiloguanidyny, temperatura topnienia 273°c,
- chlorowodorek 4-/2,6-dichlorofeyy0ltil/-3-metylosulfoyylo-benzoiloguanldyny, temperatura topnienia 258°C,
- chlorowodorek 4-/3-chlorofnyylotio/-3-metylolulOolyloobenyolilluualdyny, temperatura topnienia 267°C,
- chlorowodorek 4-/2,5-dichllrl0anylotio/-3-metylosulfonylo-bθnzolloguanidyny, temperatura topnienia 226°C,
- chlorowodorek 3-metylosulflnllo-benzliloguanidyny, temperatura topnienia 263-267°C,
- chlorowodorek 4-/4-chllrobeyzyloamino/-3-mntylosulfoyylo-beyzoiloguanidyny, temperatura topnienia 230oC,
- cytrynian 3-mntylosulflyylo-4-piperldyyl-beyzliloguayidyyy, rozkład w temperaturze 185°C,
- winian 3-metylosulfonyll-4-piperldyno-bnyzoiloguanidyny, temperatura topnienia 140°C,
- etayosulflnian 3-metylosulfonylo-4-pipθΓydyno-beeyzlioogualdyyy, temperatura topnienia 218°C,
- fumaran 3-metyllsulflnyll-4-piperldyno-benzlillguayidyny, temperatura topnienia 242°C,
- glukuronian 3-metyllsulfonylo-4-piperydyyo-bnyzoi0oguanidyyl, temperatura topnienia 190°C,
- siarczan 3-metylosulfonylo-4-piperydyyl-benzoillguanidyyy, temperatura topnienia 110°C,
- malonian 3-ίnntylosulfonylo-4-plpenrlylyobenyzlioguaαedyny, temperatura topnienia 180°C,
- glukonian 3-metylosulfonylo-4-plpθerlylyo-beyzlioguuaedyny, bezpostaciowy,
- mleczan 3-mntylosulfonylo-4-pipnrydyyl-beyzoillguayidyny, temperatura topnienia 125°C,
- metαnlsulfoniay 3-metylosulOonylo-4--ipθnrlylyobbnyzlioouuαedyny, temperatura topnienia 255°C,
- 4-toluenosulflyiay-3-metyllsu0foyy0o-4-plperyddΠO--bezziiolgualdyyy, temperatura topnienia 220°C, ,
- tartronian 3-metyllsulflyyll-4-piperydlno-benzoiloguayidyny, temperatura topnienia 206°C.
Część doświadczalna.
Przykład I. Chlorowodorek 4-chloro-3-sulfamoilobenzliloguanidyny<>
Do metanolowego roztworu metanolanu sodowego, otrzymanego w reakcji 1,9 g sodu z 90 ml metanolu, dodaje się 8,5 g chlorowodorku guanidyny i na końcu 5 g estru metylowego kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobeyzonslwego. Po podgrzaniu tej mieszaniny przez 30 godzin w atmosferze gazu obojętnego /azot lub argon/ do 50-60°C oddestylowuje się rozpuszczalnik, po odzyskaniu pozostałości ustala się Jej pH na 6 przy pomocy 2H kwasu octowego i ekstrahuje estrem kwasu octowego. Po zakwaszeniu wysuszonego ekstraktu /suszenie nad siarczanem magnezowym/ eterycznym kwasem solnym od^^rowuje się związek wlmlnyiony w tytule. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 305-308°C.
Przykład II. Chlorowodorek 3-N,N-dintyllsulfamlill-4-chlorobeyzoillguαyidlny otrzymuje się analogicznie do przepisu podanego w przykładzie I przez poddanie reakcji 0,112 moli guanidyny, otrzymanej z 10,7 g chlorowodorku guanidyny i rówyomolownj ilości metanolanu sodowego w 70 ml metanolu. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 202-205°C.
164 167
Przykład III. Chlorowodorek 4-chloro-3-metylorellooylo0θezoaloagunldyny, otrzymuje się analogicznie Jak w przykładzie I przez poddanie reakcji 42,2 mmoli guanidyny, otrzymanej z 4,03 g chlorowodorku guanidyny i 7,7 g bis-trimetylasililoamldu sodu przez ogrzewanie przez 6 godzin w metanolu w 50°C i analogiczną przeróbkę. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 220°C /rozkład/.
Przykład IV. 3-mθtylasu0fonylo-4-/0-pipθrydylo/-bθπzoiloguanidyπaj a/ sól dwusodową kwasu 5-karbaksy-2-chlarobenzθnosu0finowega otrzymuje się z 186 g kwasu 5-karbaksy-2-chlorobenzenosulfinawega, otrzymanego w drodze redukcji 261 g chlorowodorku kwasu 5-karboksy-2-chlorobenzenosulfanawego za pomocą 157 g siarczynu sodowego w 700 ml wody w 70°C i pH 9-10 i następnie zakwaszenie HCl, neutralizację z 67,6 g sody kaustycznej w 2 1 wody, oddestylowanie i krystalizację pozostałości nad acetonem. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia — 340°C .
b/ ester metylowy kwasu 4-chlara-3-metylosulfonylobenzoesowegaJ 52,9 g dwusodowej soli podanej w 4a/ mieszano w 400 ml bezwodnego dimetyloformamidu z 99,3 g jodku metylu przez 5 godzin w 50-60°C oddestylowano rozpuszczalnik i po wymieszaniu i wielokrotnym przemywaniu pozostałości odfiltrowano substancję. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 150-153°C.
c/ kwas 4-chlaro-3-motyloauUloaylobenzoθsowy) 14,3 g pochodnej estru metylowego kwasu benzoesowego przedstawionego w punkcie 4b/ mieszano w 120 ml metanolu i 50 ml 2N ługu sodowego przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowano rozpuszczalnik, po rozpuszczeniu pozostałości w wodzie doprowadzono pH za pomocą 2N kwasu solnego do wartości 0-1 i odfiltrowano substancję. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 220-224°C.
d/ kwas 3-metyloeu0fanyla-4-/0-piperydyna/-benzoesawy 92 g kwasu 4-chloro-3-metyloeulfanylobenzaeeawego gotowano w 460 ml piperydyny 11 godzin pod chłodnicą zwrotną, następnie rozcieńczono 800 ml wody i ustawiono pH o wartości 2 za pomocą stęż. kwasu solnego. Po krystalizacji w kąpieli lodowej odfiltrowuje się substancję stałą* Bezbarwne kryształy z etanolu, temperatura topnienia 234-238°C.
e/ chlorek 3-metylosulfony0a-4-/0-piperydyno/-benzylu otrzymuje się przez gotowanie 50 g kwasu 3-mety0aeu0fony0o-4-/1-piperydyna/-benzoesowego w 400 ml chlorku tionylu przez 4 godziny pod chłodnicą zwrotną, staranne oddestylowanie rozpuszczalnika pod niskim ciśnieniem i krystalizacja pozostałości z eteru dimetylowego.
f/ 3 -metylaeu0fanylo-4-/1-piperydyna/-benzyloguanidyna 21,8 g chlorku 3-metylaeulfonyla-4-/l-piperydyno/-benzailu mieszano w 200 ml dimetoksyetanu z 31,4 g guanidyny przez 2 godziny w środowisku gazu obojętnego w temperaturze 5-10°C, zmieszano pod chłodzeniem z ok. 200 ml wody i ustawiono pH na wartość 6-7. Po oddestylowaniu połowy objętości rozpuszczalnika odfiltrowaje się kryształy i rekrystalizuje z metanolu. Bezbarwne kryształy temperatura topnienia 210-213°C /rozkł./.
Przykład V. Dichlarawadarek 3-metylosulfanylo-4-/l-piperydyno/-benzoiloguanidyny otrzymuje się z 3-mβty0osulfonylo-4-/0-piperydyna/-benzailoguanidyny w 10-krotnej ilości wagowej metanolu przez dodanie w nadmiarze eterycznego HCl i mieszanie osadu soli pod chłodzeniem w kąpieli lodowej. Biały proszek krystaliczny, temp.top.210-214°C /rozkład/.
Przykład VI. Chlorowodorek 3-metylosulfanylo-4-/1-piperydyno/-benzoilaguanidyny otrzymuje się przez traktowanie 200 g dichlorawodorku /przykład V/ z równoważną ilością Jednowartośclowej zasady /NaOH, NaHCOg, N/CgHg/ itd./ w 1,3 do 1,4 1 wody lub przez prostą krystalizację podanej ilości substancji z 1,3-1,4 1 wody. Bezbarwne kryształy, temp.topn. 235-237°C.
Przykład VII. Chlorowodorek 4-chlora-3-N,N-dimetylosulfamoilobenzailoguanidyny otrzymuje się analogicznie jak w przepisie z przykładu I przez poddanie reakcji 2,77 g /O,01 mola/ estru metylowego kwasu 4-chlara-3-dimetylasulfamailobenzaeeawego /temp.topn. 95-96°C/ z 0,04-mola guanidyny w metanolu i następnie analogiczną przeróbkę. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 224-226°C /rozkład/.
Przykład VIII. Chlorowodorek 4-chloro-3-/l-plperydyloeulfonylo/-benzoiloguani164 167 dyny otrzymuje się analogicznie do przepisu podanego w przykładzie I z estru metylowego kwasu 4-chlara-3-/l-piρerydylaeulfony0o/-benzaesowego i temp. topn. 110-112°C/ i guanidyny w metanolu jako rozpuszczalniku. Biały proszek krystaliczny, temp.topn. 232-234°C.
Przykład IX. Chlorowodorek 3-N-benzylasulfamailo-4-chlorobenzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie Jak w przepisie z przykładu I z estru metylowego kwasu 3-N-benzylosulfamoilo^-^^^benzoesowego /temp.topn. 93-95°C/ i guanidyny w metanolu Jako środowisku reakcji. Biały krystaliczny proszek, temp. topn. 224-225°C.
Przykład X. 4-sulfamoilobenzoiloguanidyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie z przykładu I z estru pentafluarafenolawego kwasu 4-eulfamoilabenzoeeowego, otrzymanego w reakcji chlorku 4-su0famoi0abenzoilu z pentafluorofenolem w obecności 1 mola pirydyny, oraz z guanidyną w metanolu jako środowisku reakcji. Biały proszek krystaliczny, temp.topn. 200°C /rozkł. /.
Przykład XI. Chlorowodorek 4-su0famoilobenzoi0oguanidyny otrzymuje się przez traktowanie związku otrzymanego w przykładzie X lotnym HCl w środowisku estru etylowego kwasu octowego. Bezbarwny proszek krystaliczny, temp. topn. 282°C.
Przykład XII. Chlorowodorek 4-N,N-dietylasulfamoilobenzoiloguanidyny otrzymuje się według przepisu podanego w przykładzie I z estru pentafOuorafenolowego kwasu 4-N,NdietyOaeulfamailobθnzoθsowθgo, otrzymanego z kwasu 4-N,N-dietylosulfamoilobθnzaθeawega, pentafluarafθnolud chlorku tionylu i pirydyny /temp.topn. 113-114°C/, oraz guanidyny w metanolu Jako rozpuszczalniku i w wyniku analogicznego procesu. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 216-218°C.
Przykład XIII. Chlorowodorek 4-/l-piperydylosu0fanylo/-benzailoguanidyny otrzymuje się analogicznie Jak w przepisie z przykładu I z estru metylowego kwasu 4-/1piperydyloeuOfanyla/-benzoeeowega 1 guanidyny w metanolu jako środowisku reakcji. Biały kryształy, temp. topn. 281°C.
Przyk ład XIV. Chlorowodorek 4-metylatiabenzai0oguanidyny otrzymuje się analogicznie Jak w przepisie z przykładu I z estru metylowego kwasu 4-metylatiobenzaesawega i guanidyny w metanolu jako rozpuszczalniku. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 255-259°C.
Przykład XV. Chlorowodorek 4-feny0atio-3-su0famai0obenzailoguanidynyι a/ otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I z estru metylowego kwasu 4-fenylotio-3-aulfamoiOobenzaeeowega i guanidyny w metanolu jako rozpuszczalniku. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 275-283°C, b/ użyty ester metylowy kwasu 4-fenylatia-3-8ulfamoi0obenzaesowega otrzymuje się przez podstawienie 4,4 g estru metylowego kwasu 4-f0uoro-3-eulfamol0obenzaeeawega /temp. topn. 127-129°C/, otrzymanego z kwasu 4-f0uara-3-su0famoilobenzoesawego 1 chlorku tionylu, oraz' w końcu działanie metanolem z 2,2 g tiofenolu i 1,38 g bezwodnego, zmielonego I^COg w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu przez 2 godziny w 80°C, końcowe wypadanie odbywa się po dodaniu ok. 100 ml wody. Białe kryształy z metanolu, temp. topn. 154-157°C.
Przykład XVI. Chlorowodorek 3-mety0osulfonylo-4-fθnylotiobθnzoiloguanidynyι a/ otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I z estru metylowego kwasu 3-metylaeulfanylo-4-fenylatiobenzoesawega i guanidyny w metanolu jako środowisku reakcji i w wyniku analogicznego procesu. Bezbarwne kryształy, temp. topn. 279-28l°C.
b/ użyty w reakcji ester metylowy kwasu 3-metylaeulfonyla-4-fenylctlobenzaeeowego otrzymuje się z estru metylowego kwasu 4-chlara-3-metyloeulfonylobenzoesowego według sposobu podanego w przepisie XVb/. Białe kryształy, temp. topn. 155-156°C.
Przykład XVII. 4-fenoksy-3-sulfamai0abθnzailoguanidyna i a/ otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I /bez traktowania HCl/ z estru metylowego kwasu 4-fenaksy-3-sulfamailobenzoeeowego i guanidyny w metanolu. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 178-18l°C.
b/ użyty ester metylowy kwasu 4-fenaksy-3-eulfamailabenzoeeowego'otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie XVb/ przez podstawienie kwasu 4-fluoro-3-eulfamoilobenzoesowega fenolem w DMF /dimetyloformamidzie/ i w obecności KgCOg Przy
164 167 ciągłym mieszaniu przez 6 godzin w 80°C. Biała krystaliczna substancja stała, temp. topn. 148-151°C.
Przukład XVIII. 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinohRnzo3lonuanidyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie IVf/ przez podstawienie chlorkiem 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinobenzoilu guanidyny w bezwodnym tetrahydrofuranie. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 260°C /temp. rozkł./.
Chlorek 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinobenzoilu otrzymuje się w wielu etapachj a/ wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobanzoasowego, który jest mieszany w
110°C przez 5 godzin z podwójną ilością wagowy morfoliny i po przeprowadzeniu mieszaniny reakcyjnej do środowiska wodnego, gdzie po zakwaszeniu HCl otrzymuje się kwas 3-metylosulfonylo-4-N-morfolinobenzoesowy.
b/ 5 g opisanego w a/ kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego zostało ogrzane w 50 ml chlorku tionylu w temperaturze wrzenia przez 2 godziny pod chłodnicą zwrotną i po oddestylowaniu płynnych składników otrzymana pochodna chlorku benzoilu została skrystalizowana z mieszaniny eteru duizopropylowego i eteru naftylowego. Temp. topn. 98-102°C.
Przykład XIX. 3-metylosulfonylo-4-N-pirolidynobenzoiloguanidyna otrzymuje się według przepisu analogicznie jak w przykładzie IVf/ przez podstawienie 5 g chlorku 3-metylosulfonylo-4-N-pirolidynobanzoilu 3,4 g guanidyny w bezwodnym tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, wlanie do 200 ml wody i ekstrakcję estrem etylowym kwasu octowego.
Po oddestylowaniu środka ekstrahującego substancję stałą krystalizuje się w obecności metanolu, następnie rozpuszcza się substancję stałą w estrze etylowym kwasu octowego i oczyszcza przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym /faza ciekła - ester etylowy kwasu octowego/. Po odparowaniu środka eluujęcego krystalizuje się substancję z eteru dlizopropylowego. Bezbarwna krystaliczna substancja, temp. topn. 128-135°C /rozkł./.
Użyty chlorek 3-matylosulfonylo-4-N-pirolidynobenzoilu otrzymuje się wieloetapowo wychodząc z :
a/ kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenloe90wego według przepisu podanego w przykładzie XVIIa/ przez 5 godzinne ogrzewanie w 100°C w pirolidynie i analogiczne odizolowanie powstałego kwasu 3-metylosulfonylo-4-pirolidynobenloasowego j bezbarwne kryształy z etanolu, temp. topn. 228-230°C.
b/ uzyskany w a/ kwas benzoesowy jest przetwarzany analogicznie jak w przykładzie XVIIIb/ w poszukiwany chlorek 3-metylosulfonylo-4-N-plrolldynobenlOllu /temp. topn. 137-139°C/.
Przykład XX. 4-N-morfollno-3-sulfamoilobenloiloguanldyny otrzymuje się analogicznie jak w opisie w przykładzie I z estru metylowego kwasu 4-N-morfolino-3-sulfamoilobenzoesowego i guanidyny przez 4 godzinne ogrzewanie w temperaturze wrzenia w metanolu, izolację związku wymienionego w 'tytule po ekstrakcji estrem etylowym kwasu octowego i oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym z estrem kwasu octowego jako eluentem /bez końcowego przeprowadzania za pomocą HCl w chlorowodorek/. Biały proszek krystaliczny, temp. topn. 239-241°C.
Używany jako materiał wyjściowy ester metylowy kwasu 4-N-morfolino-3-sulfamoilobenzoesowego otrzymuje się przez podgrzanie 2 g estru metylowego kwasu 4-fluoro-3-sulfamoilobenzoesowego z 1,5 g morfoliny w 8 ml dimetyloacetamidu przez 5 godzin w temperaturze 100°C, końcowe wypadnięcie substancji przez dodanie wody i krystalizacja amorficznego osadu z wody. Temp. topn. 61-64°C.
Przykład XXI. 3-mutylosulfonylo-4-/1-metylo-4-piperalyno/-bunlolloguanldyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I przez podstawienie estru metylowego kwasu 3-mutylosulfonylo-4-/l-metylo-4-plperalyno/-benloeuowego w ilości 1 g za pomocą 1 g guanidyny w 25 ml metanolu Jako środowiska reakcji przez 6 godzin w temperaturze 60°C. W czasie pozostawienia mieszaniny reakcyjnej przez noc związek wypada z roztworu, po czym następnie odfiltrowuje się go. Jasnożółta krystaliczna substancja stała, temp. topn. 248-250°C.
164 167
Stosowany jako materiał wyjściowy metylowy ester kwasu 3-metylosulfonylo-4-/1-metylo-4piperazyno/-benzoesowego otrzymuje się w wielostopniowej reakcji wychodząc z;
a/ 4,7 g kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoasowego> który poddaje się podstawieniu 5,2 g N-metylopiperazyny w 15 ml dimetyloacetamidu w temperaturze 120°C przez 5 godzin, oddestylowanie rozpuszczalnika, przeniesienie pozostałości do środowiska wodnego, zakwaszenie 2N kwasem solnym i odfiltrowanie osadu. Krystaliczna substancja stała, temp. topn.
> 300°C.
b/ powtórne rozpuszczenie powstałej w punkcie a/ pochodnej kwasu benzoesowego w chlorku tionylu, Jego destylacja i przeniesienie osadu do metanolu i trietyloaminy celem podstawienia. Po ponownej destylacji ze środka rozpuszczajęcego i umieszczeniu pozostałości w wodzie dochodzi do oddzielenia się poszukiwanego estru metylowego, który krystalizuje się z duzopropylowego eteru. Biała substancja krystaliczna, temp. topn. 138-145°C.
Przykład XXII. Chlorowodorek 4-N-banzylo-N-matylamino-3-metylosιlfonylobenzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie do przepisu podanego w przykładzie IVf/ przez podstawienie chlorowodorku 4-N-benzyio-N-metylamino-3-metyio6ulfonyiobenzoilu w ilości 4,3 g za pomocą 5,2 g guanidyny w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu w 5 do 10°C. Przed przeprowadzeniem do metanolowego roztworu chlorowodoru wolna benzoiloguanidyna wymieniona w tytule Jest oczyszczana w procesie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny estru etylowego kwasu octowego /10 cz. obj./ + cykloheksan /5 cz. obj./ + chloroform /5 cz. obj./ + metanol /5 cz. obj./ + NH^.aę /1 cz. obj./ jako środek eluujący. Bezbarwny proszek krystaliczny, temp. topn. 234-240°C.
Opisany chlorowodorek 4-N-benzylo-N-metylamino-3-metylosulfonylobenzoilι /amorficzny produkt o konsystencji olejowej, który może być używany bez dalszego oczyszczania/ otrzymuje się w procesie wielostopniowym wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego, który w analogii do przykładu XX! a/ reaguje z N-benzylo-N-metyloaminą tworząc kwas 4-N-benzylo-N-metyloamino-3-matylosulfonylobenzoeθowy /temp. topn. 196-202°C/, a w końcu reaguje z chlorkiem tionylu.
Przykład XXIII. Octan 4-benzylanino-3-metylosuifonylobanzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie jak w przykładzie IV f/ według opisanej metody przez podstawienie chlorowodorku 4-benzylo-3-metylosulfonylobenzoilu guanidyną w bezwodnym tetrahydrofuranie. Przygotowanie polega na zakwaszeniu roztworu do pH 4; po częściowym oddestylowaniu rozpuszczalnika, a w szczególności części THP /tetrhydrofuranu/, oddziela się krystaliczny octan 4-benzylamlno-3-metyiosulfonylobenzoiioguanldyny. Jasnożółta krystaliczna substancja o 2 temp. topn.j temp. topn^ 163-168°C, temp. topn.2 230-232°C.
Stosowany w pierwszym etapie kwas 4-banzylamino-3-matylosulfonylobenzoesowy /temp. topn. 230-235°C/ otrzymuje się przez analogię do opisanego w przykładzie XXI sposobu przeprowadzania reakcji z kwasu 4-chloro-3-metylo8ulfonylobenzoasowego i benzylaminy, a w powyższej analogii z chlorkiem tionylu oczekiwany chlorek 4-benzylo-3-metylosulfonylobanzylu /temp. topn. 100-104°C/.
Analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie IV f/ otrzymuje się z odpowiednich chlorków benzoilu o wzorze 2 i guanidyny w bezwodnym tetrahydrofuranie następujące związki o wzorze 1 ewentualnie ich sole.
Przykład XXIV. Chlorowodorek 3-/3-metylo-l-butylosulfonylo-4-N-piperydynobenzoiloguanidyny /temp. topn. 155°C/rozkład/, z soli dwusodowej kwasu 2-chloro-5-karboksybenzenosulfinowego jako substancji wyjściowej przez 3-metylo-1-butylo ester kwasu 4-chloro-3/3-metylo-1-butylosulfonylobenzoeeowego /związek amorficzny/, kwas 4-chloro-3-/3-metylo-l-butylosulfonyio/-benzoesowy /temp. topn. 140-144°C/, kwas 3-/3-metyio-l-butylosulfonylo/-4-N-piperydynobenzoesowy /temp. topn. 161-165°C/» i chlorek 3-/3-metylo-1-butylosulfonylo/-4-N-piperydynobenzoilu /o konsystencji oleju/.
Przykład XXV. Dichlorowodorek 3-/1-butylosulfoπylo/-4-N-piperydynobanzoiloguanidyny /temp. topn. 184°C/rozkład/, z dwusodowę solę kwasu 2-chloro-5-karboksybenzenosulfinowego jako substancję wyjściową przez ester 1-butylowy kwasu 3-/1-bιtyiosuifonylo/-4-chlorobenzoesowego /konsystencja oleju/, kwas 3-/1-butylosulfonylo/-4-chlorobanzoasowy
164 167 /temp. topn. 142-146°C/, kwas 3-/1-butylosulfonylo/-4-N-piparydynobenzoesowy /temp. topn. 156°C/ i chlorek 3-/1-butylosulfonylo/-4-N-piperydynobenzoilu /konsystencja oleju/.
Przykład XXVI. 4-N-/1-heksylamino/-3-matylosulfonylobenzoiloguamdyna.
Do roztworu 2,99 g kwasu 4-N-/l-heksylalino/-3-metylo3ulfonylobenzoesowego w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 1,78 g karbony looiimddaolu, miesza przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w temperaturze 45°C, a następnie przenosi się do mieszaniny w temperaturze 20°C 4,13 g guanidyny. Miesza się reagenty przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowuje się rozpuszczalnik, nastawia się wartość pH 6-7 przy pomocy 2N HCl, miesza się powtórnie przez godzinę w kąpieli z lodu, odfiltrowuje się substancję stałą i po przemyciu jej wodą rozpuszcza się ją w etanolu i powtórnie strąca. Bezbarwna substancja stała, temperatura topnienia 135-145°C.
Prekursory przykładu XXVI. Wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesouego, przez kwas 4-N-/1-heksylamino/-3-metylosulfonylobenzoesowy /bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 169°C/.
Przykład XXVII. 3-N-etylo-N-izopropylosulfamoilo-4-/1-piperydyno/-benzoiloguanidyna, otrzymuje się przez reakcję kwasu 3-N-etylo-fN-izopr(^f^’/l^isulfamoilo-4-/1-piperydyno/-benzoesowego, karbonylodiimidazolu i guanidyny. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 212°C.
Prekursory przykładu XXVII. Wychodząc z kwasu 3-chlorosulfonylo-4-fluorobenzoesowego przez kwas 3-N-etylo-N-izopropylosulfamoilo-4-fluorobenzoesowy /temperatura topnienia 108-115°C/, kwas 3-N-etylo-N-izopropylosulfamoilobenzoesowy /temperatura topnienia 138-140°C/
Przykład XXVIII. Chlorowodorek 4-amino-3-metylosulfonylobenzoiloguanidyny otrzymuje się analogicznie według przepisu podanego w przykładzie I przez reakcję estru metylowego kwasu 4-amino-3-metylosulfonylobenzoesowego i guanidyny w metanolu. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 245-248°C.
Etapy-prekursory przykładu XXVIII. Wychodząc z kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego przez kwas 4-N-hydrazyno-3-metylo9ulfonylobenzoesowy /temperatura topnienia 243-245°C/ i jego hydrogenolityczne rozszczepienie wiązania N-N z użyciem katalizatora niklowego Raney' w roztworze metanol/NH^.aq pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do powstania kwasu 4-alino-3-metylosulfonylobenzoesowego /temperatura topnienia 258-262°C/ i następnie reakcję z chlorkiem tionylu i metanolem do powstania estru metylowego kwasu 4-aIlino-3-metylosulfonylobanzoesowego /temperatura topnienia 146°C/.
Przykład XXIX. l,l-dimetylo-3-/3-netylosulfonylo-4-N-piperydynobenzoilo/-guanidyna. 3,6 g amidyny 3,5-dimetylopirydazolo-l-karboksy-N-/3-metylosulfonylo-4/I-piperydyno7 -benzoilo/-karboksykwasu ogrzewa się w autoklawie w 30 ml 40%-go roztworu wodnego dimetyloami ny przez 4 godziny do 80°C, krystaliczny osad odsącza i przekrystalizowuje z etanolu. Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 207°C.
Wielostopniowe otrzymywanie według przykładu XXIX wychodząc z roztworu 2,92 g chlorku 3-metylosulfonylo-4-N-piperydynobenzoilu w 10 ml estru kwasu octowego, który dodaje się kroplami do roztworu azotanu 3,5-dimetylopirazolo-1-karboksyamidyny /97%a, Aldrich/ w 12,8 ml 10%-ym NaOH w temperaturze 10-15°C, dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, oddestylowaniu rozpuszczalnika i wykrystalizowaniu pozostałości z estru etylowego ktwasu octowego /bezbarwna substancja stała, temp. topn. 201-202°C/.
Przykład XXX. 1-metylo-3-/3-metyloeulfonylo-4-N-piperydynobenzoilo/-guanidyna otrzymuje się według analogicznego przepisu jak w przykładzie XXIX przez podstawienie w 40%-ym roztworze wodnym metylaminy w autoklawie. Bezbarwna substancja stała w formie krystalicznej, temp. topn. 202-203°C /z etanolu/.
Przykład XXXI. Chlorowodorek 4-chloro-3-/3-fenylo-1-propylosulfonylo/-benzoiloguanidyny otrzymuje się według przepisu analogicznie jak w przykładzie XXVI w reakcji kwasu 4-chloro-3-/3-fenylo-l-propylosulfonylo/-benzoesowego z guanidynę i karbony lodumidazolem. Bezbarwne kryształy, temp. topn. 178-182°C /rozkł./.
Wielostopniowe otrzymywanie według przykładu XXXI wychodząc z kwasu 2-chloro-5-karboksybenzolosiarczynowy przez ester 3-fenylo-1-propylowy kwasu 4-chloro-3-/3-fenylo-1-propy164 167 ^sulfony^y-benzoesowy /konsystencja cięgnącego oleju/ i kwas 4-chlora-3-03-fenylo-l-propylaeulfonyOo/-bθnzaeeawy /bezbarwne kryształy, temp. topn. 126-130°C.
Przykład XXXII. 4-/2,3-dihydro-l-indallla/-3-metylasulfonylabenzoi.laguani.dyna otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie XXVI z 4-/2,3-dihydro-l-indolila/-3-metyloaulfonylobenzoesawego kwasu, karbonylodilmiddazrι i guanidyny /temp. topn. 136°C rozkład/.
Stopniowe otrzymywanie związku z przykładu XXXII wychodząc z kwasu 4-chlara-3-metylosulfonylabenzoesowego przez kwas 4-/2,3-dihydro-l-indolilo/-3-metyloeulfanylabenzoeeowy /temp. topn. 158°C/.
Przyk ład XXXIII. Dichlorowadorek 3-/3-fenyla-l-prapylasulfanylo/-4-/l-plperydyna/-benzolloguanldyny otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie XXVI przez podstawienie kwasu 3-/3-fenylo-l-propyloeulfonylo/-4-/l-piperydyna/-benzaeeowego, karbanylodiimidazolem i guanidyną. Bezbarwna substancja stała, temp. topn. 160°C /rozkład/.
Związki przejściowej wychodząc z kwasu 4-chlora-3-/3-fenylo-l-ρropylosulfanyla/-benzoesowego /patrz przykład XXXI/, przez kwas 3-/3-fanylo-1-propylosulfanylo/-4-/l-piperydyno/ benzoesowy /temp. topn. 170°C/.
Przykład XXXIV. Chlorowodorek 4-/N-2,4-dichlorobenzylo-N-metyloamino/-3-matylaeulfonylobenzollaguanidyny otrzymuje się analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie I przez podstawienie estru metylowego kwasu 4-/N-2,4-dichlorabenzylo-N-metyloamlno/-3-mθtylosulfonylobenzaesowaga i guanidyny w metanolu stosowanym jako rozpuszczalnik /temp. topn.j 180°C/.
Przyk ład XXXV. Chlorowodorek 4-/1-pipθrydyno/-3-sulfamoilobenzoilaguanidyny otrzymać można analogicznie do przepisu podanego w przykładzie XXVI z kwasu 4-/l-piperydyna/-3-sulfamoilobenzoeeawega, karbanylodiimidozzOo i guanidyny. Bezbarwna krystaliczna substancja stała, temp. topn. 236°C /rozkład/.
Związki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-fluaro-3-eulfamoilobenzoesowego przez kwas 4-/l-piperydyno/-3-eulfamoilobθnzaesowy /temp. topn. 246-247°C/.
Analogicznie do przepisu podanego w przykładzie XXVI otrzymać można przez podstawienie pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym X oznacza grupę hydroksylową, którą aktywuje się karbonylodiimidazolem, a następnie podstawia guanidynę następujące niżej przytoczone związki o wzorze 1j
Przykład XXXVI. Chlorowodorek 4-/3-mθtakey-l-propyloamino/-3-metylasulfonylo-benzoiloguanidyny, bezbarwna kryształy, temp. topn. 167-169°C. /Zwięzki przejściowe wychodząc z kwasu 4-chlara-3-mety0asulfonylobenzoasowega przez kwas 4-/3-metaksy-1-proρyloamina/-3-mθtylosulfonylobenzaeeowy /temp. topn. 190°C z etanolu/.
Przykład XXXVII. 4-/3-fenylo-1-prapylaamino/-3-metylosulfonylabenzoiloguanidyna. Biały krystaliczny proszek, temp. topn. 177-178°C. /Związki przejściowe - wychodząc z kwasu-4-chlaro-3-mety0aeulfonylobenzaesowego przez kwa9 4-/3-fenylo-l-propyloamioo/_-3metylosulfrnylobenzoesawy /temperatura topnienia 172°C/.
Przykład XXXVIII. Chlorowodorek 4-izobutyloamlno-3-metylosulfanylobenzoi0oguanidyny. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 163-166°C. /Zwięzki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chlaro-3-metyloeulfonylobenzaesowego przez kwas 4-lzoprapylaamino-3-metylosulfonylabenzoesowy, temperatura topnienia 180°C/.
Przykład XXXIX. Chlorowodorek 3-03-metaksy-l-propylaeulfamoila/-4-/l-piperydy noO-benzailoguanidyny. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 209-211°C. /Zwię ki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chlara-3-chlorosulfonylobθnzoeeawega przez kwas 4-chlora-3-/3-metaksy-l-propyloeulfamailo/benzoeeowy /temperatura topnienia 149-150°C/ i kwas 3-/3-metok6y-l-propylosulfamoilo0-4-0l-piperydyna0-benzoesowy /temperatura topnienia 138-140°C/.
Przykład XL. Chlorowodorek 3-izopropy0oβulfamoilo-4-/l-piperydyno/-benzoiloguanidyny. Biały krystaliczny proszek, temperatura topnienia 209-2ll°C.
164 167
Związki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chllro-3-izlpropylosulfαmoillbenzonslwngl przez kwas 3-izopropy0osulfamoilo-4-/l-piperydyno/-bnyzonsowl /temperatura topnienia ioa-ioo u/ ·
Przykład XLI. Chlorowodorek 3-/0-butylosulfamoilo/-4-/1-pipnrydynyll/-bnnzlill guanidyny. Biała substancja krystaliczna, temperatura topnienia 176°C /rozkład/.
Związki przejściowe - wychodząc z kwasu 4-chll|-o-3-/l-prlpylosulfαmlill/-beyzlnslwego przez kwas 3-/l-butylosulfαmoilo/-4-/l-pipnrydlyyll/-beyzleslwy /temperatura topnienia 138-139°C/.
Przykład XLII. 3-/3,5-dimetllo-i-pipθrydynosul0onylo/-4-/1-piperldlno/-bnnzoiloguanidyna. Biały krystaliczny proszek, temperatura topnienia 202-204°C. Związki przejściowe: wychodząc z kwasu 3-chllrlsulfonylo-4-flulrlbeyzoeslwngo przez kwas 3-/3,5-dimetylo-l-piperydlnlsulflyylo/-4-flulrobenzoesowy /temperatura topnienia 207°C/, kwas 3-/3,5dimetylo-1-piperydynlsulfonylo/-4-/1-piperldyno/-bnyzlesowy /temperatura topnienia 198°C/.
Przykład XL11I. Chlorowodorek 3-mnty0o-θu00lny0o-4-/N,N-di-1-butyloamino/-benzoiloguanidyn^. Biały proszek krystaliczny, temperatura topnienia 157-9°C.
Związki przejściowe: wychodząc z kwasu 3-mntl0lsul0oyyll-4-chllrobenzonsowego przez kwas 3-metylosulfoyylo-4-/N,N-di-1-butl0oamino/-bayzoeslwy /temperatura topnienia 122-124°C/.
Przykład XLIV. 4-cykllpnytyloamino-33-ettloluUOooylolbnyzlioogur^ldyna. Biały krystaliczny proszek, temperatura topnienia 238-40°C.
Związki przejściowe: wychodząc z kwasu 4-chllrl-3-mnty0osulfony0obnnzonslwngl przez kwas 4-cykllpnytyloamino-3-mntylosulfoyylobenzoeslwy /temperatura topnienia 219-222°C/.
Przykład XLV. Chlorowodorek 4-etylosιιlfoπylo-----plinl0dyπylenyolioluualdlny. Analogicznie do przykładu II z estru metylowego kwasu 4-etylosulfoyylo-3-N-pirolidyyobeyzoesowngo i guanidyny temp. topn.: 180-182°C.
Przykład XLVI. Chlorowodorek 4-fenylosu0flnllo-3-N-pirolidynobenzoiloguαnidyny. Analogicznie do przykładu II z estru metylowego kwasu 4-0enylosulflnylo-3-N-pirllidynlbenzoesowego i guanidyny. Temperatura topnienia: 226-228°C.
Przykład XLVII. 4-cykloheksylosu0fony0o-3-N-pirolidynobenzlillguanidyyα. Analogicznie do przykładu II z metylowego estru kwasu 6-cyklohnksyllsulfoyyll-3-N-pirlOidynobenzlesowegl.i guanidyny. Otrzymany początkowo chlorowodorek związku tytułowego rozpuszcza się w HjO i wytrąca w postaci wolnej zasady przez dodanie 2N ługu sodowego, a następnie odsącza się. Temp. topnienia: 234-236°C.
Przykład XLVIII. 4-ιnntylosulfonllo-3-N-plrolldynobθnzoiloguanidyna. Analogicznie do przykładu II z estru metylowego kwasu 4-metylosulfonylo-3-N-ρirolidynobenzlesowego i guanidyny. Temperatura topnienia: 165-168°C.
Otrzymywanie związków przejściowych do przykładów XLV-XLVIII.
W celu otrzymania odpowiednich estrów metylowych kwasu benzoesowego dla przykładów XLV - XLVIII stosuje się Jako związek wyjściowy ester metylowy kwasu 4-chloro-3-mtrobenzoesowego. Reakcję podstawienia z merkαptαynm etylu /XLV/, tiofenolem /XLVI/, siarczkiem clkOlhnksylu /XLVII/, lub mnrkaptaynm metylu /XLVIII/ prowadzi się w standardowych warunkach jak K2CO3 w DMF do odpowiednich estrów metylowych kwasu 4-til-3-nitrobenzoesowego, które utlenia się za pomocą H2O2 w lodowatym kwasie octowym do odpowiednich estrów kwasu 4-sulfonyll-3-nitrlbenzoesowθgo. Po redukcji grupy 3-nitro wprowadza się za pomocą bezwodnika kwasu bursztynowego i przez redukcję za pomocą NaBH4 BFg.et2O, grupę pirolidynową: 10 g estru metylowego kwasu 3-amiyl-4-metyl□sulfonyllbeyzoesowegl miesza się w stopie w 160°C przez 5 godzin z 8,7 g bezwodnika kwasu bursztynowego. Stałą pozostałość rozpuszcza się w metanolu i miesza z wodą. Wypadnięty osad odsącza się, temp. topnienia: 218-220°C.
12,2 g otrzymanego w ten sposób estru metylowego kwasu 4-metylosulfoyyOo-3-N-/2,5dilkslpirllidyyo/-benzoeslwego rozpuszcza się w 100 ml diglymu i ochładza przez dodatek 14,5 ml kompleksu BFg z eterem etylowym do 2°C. W końcu dodaje się 4,4 g NaBH^ i miesza
164 167 przez 5 godzin w tej temperaturze. U końcowej fazie zawartość wylewa się na mieszaninę lodu z wodę i odsęcza wypadnięty ester metylowy kwasu 4-matylosulfonylo-3-N-pirolidynobenzoesowego /temp. topn.: 96-98°C/.
Analogicznie do tego otrzymuje się odpowiednie estry kwasu benzoesowego dla przykładów XLV - XLV11.
Przykład XLIX . 4-cykloheksylotio-3-metylosulfonylobenzoiloguanidyna.
Otrzymuje się analogicznie do przykładu 1, jednakże stosujęc jako zwięzek wyjściowy ester metylowy kwasu 4-cykloheksylotio-3-metylosulfonylobenzoesowego. Temp. topn.: 201-204°C.
Dane farmakologiczne. Tachykardia przedsionkowa u psa indukowana K-strofantydyną.
Metoda.Dożylna infuzja ouabainy /opisana w Merck-Index : 3 [-/6-Deoxy- oC -L-mannopyranosyl/oxy7”l«5,l1 14 , 14, n9ahedtaXydroxy2or2220/22/-enolid/ w i13Ści 3 ug/ki . amuta prowadzi u narkotyzowanych pe2tabαrbitrl/k B/rgles do zatrzymującej prz/Xslonkow/J tachykard-i /VT/ w ciągu 40-60 minut. Skoro tylko wystąpi objaw VT, infuzję acrbainy przerywa się, jednak VT występuje nadal w c-ęgu 2 godzin 1 jest następnie przez stałe kanitarowan-e EKG śledzona. Badaną substancję podaje się w 10 m-nut po zakończeniu infuzji ouabainy, dożylnie.
Wyniki. U 4 z 5 psów podanie związku tytułowego z przykładu XXXIV w ilości 10 mg/kg prowadzi do normalizacji obrazu EKG w c-ęgu 6-11 minut.
R(1)
R (2)
N=C
II o
^R (5) N ’ 'RfA)
NH
R(3)
WZOR 1
R(1)
I II
R(2)/CVC
CO-X
WZOR 2
NR(4)R(5)
HN = c' ^NHR(3)
WZOR 3
164 167
Hal
R-0n5 cAc 1 II e'c<
COOH
WZÓR 4
R(7)
R(8)
N-O25WZOR 5
R(7)^
NR(8)^
WZOR 6
Cl
R\
R”'
N i H /C'N<Ck IV N ^nh2
NH
II
NH2
WZOR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania benzoiloguaaidyny o wzorze 1, w którym R/1/ lub R/2/ oznaczają R/6/-S/0/n lub ugrupowanie o wzorze 5, i każdorazowo inny podstawnik R/1/ lub R/2/ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę C1-C4-alkilową, grupę C1-C4-alkoksylową, grupę fenoksy, która jest niepodstawione lub zawiera jeden do trzech podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej, grupę R/6/-S/0/n lub grupę o wzorze 6, i gdzie R/6/ oznacza grupę C1-C6-alkilową, C5-C7-cykloalkilową, grupę cyklopentylornetylową, cykloheksylometyłową lub grupę fenylową, która Jest niepodstawione lub posiada jeden do trzech podstawników wybranych spośród atomów fluoru, chloru, grupy metylowej lub metoksylowej, i gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe albo różne i oznaczają H, C1-C6-alkil albo R/7/ oznacza fenyl-/CH2/m, gdzie m=1-4 albo fenyl, który jest niepodstawiony albozawiera jeden do dwóch podstawników z grup oznaczających fluor, chlor, metyl albo metoksy i gdzie R/7/ i R/9/ także łącznie mogą o:nr^ia<^:iiać łańcuch f^i^o^t^y lub rozgałęziony o 4 do 7 atomach węgla, przy czym łańcuch dodatkowo może być przerwany przez atom tlenu, siarki lub NR/9/ i R/9/ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, i gdzie R/7/ i R/8/ wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, mogą oznaczać ugrupowania dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tatrahydroizochinoliny, a R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają wodór, grupę C1-C2-alkilową, przy czym R/3/ i R/4/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C2-C4/-al kilenowy, a R/4/ i R/5/ łącznie mogą tworzyć łańcuch /C4-C7/-alkilenowy, a n oznacza 0, 1 albo 2, z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym R/1/ oznacza grupę R/7/R/8/N, gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe albo różne i oznaczają H, /C^-C^-alkil, fenyl, który to fenyl jest niepodstawiony albo zawiera 1-3 podstawniki z grupy fluor, chlor, metyl albo metoksy, i gdzie R/7/ i R/8/ również wspólnie mogą stanowić prostołańcuchowy albo rozgałęziony łańcuch C^-Cy, przy czym łańcuch może być dodatkowo przerwany przez 0, S albo NR/9/ i R/9/ oznacza metyl, R/2/ oznacza grupę R/6/S0n, gdzie R/6/ oznacza /C1-C6/-alkil, fenyl, który jest niepodstawiony albo zawiera jeden do trzech podstawników z grup fluor, chlor, metyl albo metoksy, a n jest równe zero, 1 albo 2, R/3/ oznacza H albo /Cj-C^-alkil, R/4/ oznacza H albo /Cj-C2/-alkxl, R/5/ oznacza H, jak również jej farmaceutycznie tolerowanej soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2 z pochodną guanidyny o wzorze 3, w których R/1/ do R/5/ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupą odszczepialną łatwo poddającą się podstawieniu nukleofiłowemu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach 2 i 3, w których podstawniki mają następujące znaczenie; R/1/ oznacza atom fluoru, chloru,NR/7/R/8/, R/6/-S/0/n lub fenoksy, R/2/ oznacza R/6/-S/O/n i R/7/R/8/N-SO2, gdzie n oznacza 0, 1, 2 R/3/, R/4/ i R/5/ oznaczają wodór, R/6/, R/7/ i R/8/ zdefiniowane są jak w zastrzeżeniu 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje się reakcji związki o wzorze 2 i 3, w których R/1/ oznacza R/7/R/8/N- albo R/6/-S/O/n-, gdzie R/6/ oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę fenylową, a n oznacza O, i R/7/ i R/8/ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, albo R/7/ i R/8/ wspólnie tworzą łańcuch /C4-C7/-metylenowy i R/2/ oznacza CH3SO2- lub H2NSO2-, i R/3/, R/4/ i R/5/ oznacza ją atom wodoru.
  4. 4. Sposób wytwarzania bezoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R/1/ oznacza R/7/R/8/N-, gdzie R/7/ i R/8/ są jednakowe albo różne i oznaczają wodór, C1-C6-alkil, fenyl, który to fenyl jest niepodstawiony albo zawiera 1-3 podstawniki z grupy obejmującej fluor, chlor, metyl albo metoksy, i gdzie R/7/ i R/8/ również łącznie mogą oznaczać łańcuch prosty lub rozgałęziony o 4 do 7 atomach węgla, przy czym łańcuch dodatkowo może być przerwany przez
    164 167
    O, S albo NR/9/ i R/9/ oznacza grupę metylową, R/2/ oznacza R/6/SOn gdzie R/6/ oznacza grupę C^C^-alkilową, fenyl, który jest niepodstawiony albo zawiera Jeden do trzech podstaw· ników z grupy obejmującej fluor, chlor, metyl albo metoksy, n=0 lub 1 lub 2 R/3/ oznacza wodór albo /Ci~C2/-alkil, R/4/ oznacza wodór albo /Ci~C2/-alkil, R/5/ oznacza wodór, oraz jej farmaceutycznie tolerowanej soli, znamienny tym, ze poddaje się reakcji związek o wzorze 2 z pochodną guanidyny o wzorze 3, w których R/1/ do R/5/ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu.
PL90286747A 1989-09-06 1990-09-05 Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL PL164167B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL286747A1 PL286747A1 (en) 1991-09-23
PL164167B1 true PL164167B1 (pl) 1994-06-30

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90286747A PL164167B1 (pl) 1989-09-06 1990-09-05 Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (pl)
EP (1) EP0416499B1 (pl)
JP (1) JPH07592B2 (pl)
KR (1) KR0159095B1 (pl)
CN (1) CN1049888C (pl)
AT (1) ATE121738T1 (pl)
AU (1) AU631007B2 (pl)
CA (1) CA2024700C (pl)
CY (1) CY2030A (pl)
CZ (1) CZ278318B6 (pl)
DE (2) DE3929582A1 (pl)
DK (1) DK0416499T3 (pl)
ES (1) ES2073487T3 (pl)
FI (1) FI105182B (pl)
HK (1) HK1008843A1 (pl)
HR (1) HRP940702B1 (pl)
HU (1) HU210770B (pl)
IE (1) IE67451B1 (pl)
IL (1) IL95581A (pl)
LT (1) LT3771B (pl)
LV (1) LV10427B (pl)
MA (1) MA21944A1 (pl)
MX (1) MX22240A (pl)
NO (1) NO179371C (pl)
NZ (1) NZ235168A (pl)
PH (1) PH30477A (pl)
PL (1) PL164167B1 (pl)
PT (1) PT95206B (pl)
RU (1) RU1836338C (pl)
SK (1) SK278583B6 (pl)
YU (1) YU48468B (pl)
ZA (1) ZA907062B (pl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ATE176476T1 (de) * 1992-12-02 1999-02-15 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
TW250477B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250479B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
PL2826770T3 (pl) * 2005-06-24 2019-02-28 Biotron Limited Przeciwwirusowe związki acyloguanidynowe

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
CN1050018A (zh) 1991-03-20
RU1836338C (ru) 1993-08-23
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
PT95206B (pt) 1997-06-30
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
PH30477A (en) 1997-05-28
ZA907062B (en) 1991-06-26
MX22240A (es) 1993-04-01
YU169190A (sh) 1993-05-28
HUT55750A (en) 1991-06-28
NO903872D0 (no) 1990-09-05
LV10427B (en) 1996-02-20
IE67451B1 (en) 1996-04-03
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
FI105182B (fi) 2000-06-30
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
IL95581A0 (en) 1991-06-30
AU631007B2 (en) 1992-11-12
LV10427A (lv) 1995-02-20
NZ235168A (en) 1992-09-25
US5091394A (en) 1992-02-25
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
HU905773D0 (en) 1991-03-28
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15
CY2030A (en) 1998-02-20
IE903229A1 (en) 1991-03-13
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
LT3771B (en) 1996-03-25
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
IL95581A (en) 1999-03-12
SK431890A3 (en) 1997-10-08
NO903872L (no) 1991-03-07
SK278583B6 (en) 1997-10-08
CN1049888C (zh) 2000-03-01
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
HU210770B (en) 1995-07-28
YU48468B (sh) 1998-08-14
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
NO179371C (no) 1996-09-25
NO179371B (no) 1996-06-17
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
KR910006225A (ko) 1991-04-27
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
US5292755A (en) 1994-03-08
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
PL286747A1 (en) 1991-09-23
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
AU6217890A (en) 1991-03-14
CA2024700C (en) 1999-04-06
LTIP1459A (en) 1995-05-25
PT95206A (pt) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164167B1 (pl) Sposób wytwarzania benzoiloguanidyny PL PL
AU677479B2 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants
JP2978687B2 (ja) ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬
EP0556674B1 (de) 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
DE3718317A1 (de) Substituierte basische 2-aminotetraline
CA1086735A (en) Piperidino-quinazolines
US4386099A (en) Imidazolylphenyl amidines, pharmaceutical compositions containing same and use thereof
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
WO1999040064A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
EP0585116B1 (en) 1-Alkoxy-naphthalene-2-carboxamide derivatives with high affinity for the serotonin 5-HT1A receptor
DD296913A5 (de) Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n&#39;-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
DE1545810A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CH441274A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
CH374984A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
JPH07119216B2 (ja) ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体
CH419090A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
CH418327A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
EP0454459A2 (en) Sulfonylalkanoic acid amide derivatives