HU211262A9

HU211262A9 - Benzoil-guanidinek

Info

Publication number: HU211262A9
Application number: HU9500129P
Authority: HU
Inventors: Heinrich C Englert; Hans-Jochen Lang; Wolfgang Linz; Bernward Schoelkens; Wolfgang Scholz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 1995-11-28

Description

Ez a találmány az 1990. szeptember 4-én benyújtott 07/576 937 számú szabadalmi bejelentés (amely mára az 1992. február 25-én megadott 5 091 394 számú egyesült államokbeli szabadalom) megosztása.

A találmány az I. képlet szerinti benzoil-guanidi-

nekre,
^R(1>^^C-_C	R(5) N
l II	/ \
c ^N=	C R(*)
W>'	\ NH
o	RP)

amelyben R( 1) vagy R(2) jelentése R(6)-S(O)_n- vagy

R(8) és valamennyi többi esetben R(l) vagy R(2) jelentése H, F, Cl, Br, I, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy fluoratom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport közül egyhárom szubsztituenssel rendelkező fenoxicsoport, R(6)-S(O)_n- csoport vagy

N—, /

R(8) melyekben R(6) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklopentil-metilcsoport, ciklohexil-metilcsoport, vagy szubsztituálatlan, illetve fluoratom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport közül kiválasztott egy-három szubsztituenssel rendelkező fenilcsoport, és melyekben R(7) és R(8) azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R(7) jelentése fenil-(CH₂)_m_ csoport (melyben m értéke 1-4), vagy szubsztituálatlan, illetve fluoratom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport közül kiválasztott egy-két szubsztituenssel rendelkező fenilcsoport, vagy

R(7) és R(8) együttesen egyenes vagy elágazó láncú,

4-7 szénatomos láncot alkothatnak, és a lánc oxigénatommal, kénatommal vagy NR(9) csoporttal lehet megszakítva, és R(9) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R(7) és R(8) azzal a nitrogénatommal együtt, melyhez kötődnek, dihidro-indol-, tetrahidrokinolin- vagy tetrahidro-izokinolin-rendszert képezhetnek, és R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy R(3) és R(4) együttesen

2-4 szénatomos alkilénláncot, vagy R(4) és R(5) együttesen 4-7 szénatomos alkilénláncot alkothatnak, és n értéke 0, 1 vagy 2, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik.

Ha az R(l)-R(5) szubsztituensek egy vagy több aszimetriacentrumot tartalmaznak, a találmány az S és R konfigurációjú vegyületeket egyaránt magában foglalja. A vegyületek optikai izomerekként, diasztereomerekként, racemátokként vagy ezek elegyeiként fordulhatnak elő.

A megjelölt alkilgyökök egyenes és elágazó láncúak egyaránt lehetnek.

Az I. képlet szerinti előnyben részesített vegyületek azok, melyekben R(l) jelentése fluoratom, klóratom, NR(7)R(8), R(6)—S(O)_n— vagy fenoxicsoport,

R(2) jelentése R(6)-S(O)_n- és R(7)R(8)N-SO₂- csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom, és R(6), R(7) és R(8) jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

Különösen előnyben részesítettek azok az I. képlet szerinti vegyületek, melyekben R(l) jelentése R(7)R(8)N- vagy R(6)-S(O)_n- csoport [melyekben R(6) jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, n értéke 0, és R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R(7) és R(8) együttesen (C₄-C7)-metilénláncot alkotnak], és R(2) jelentése CH₃-CO₂- vagy H₂N-SO₂- csoport, R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

Méginkább előnyben részesített vegyületek a 3-metil-szulfonil-4-(l-piperidinil)-benzoil-guanidin, a 4-fenil-tio-3-szulfamoil-benzoil-guanidin és a 3-metil-szulfonil-4-fenil-tio-benzoil-guanidin, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

Az I. képlet szerinti vegyületek szubsztituált acilguanidinek.

Az acil-guanidinekre legjellemzőbb észter az amilorid pirazin-származék, melyet a gyógyászatban káliumot megtakarító diuretikumként alkalmaznak. Az irodalomban számos más amilorid típusú vegyületet ismertetnek, mint például a dimetil-amiloridot vagy az etil-izopropil-amiloridot.

NH

II

CL· c

R

Amilorid: R’ és R” = H,

Dimetil-amilorid: R’ és R” = CH₃,

Etil-izopropil-amilorid: R’=C₂H₅ és R” = CH(CH₃)₂

Ezenkívül, olyan vizsgálatokat írtak le, melyek az amilorid aritmia-ellenes tulajdonságaira mutatnak rá (Circulation, 79, 1257-1263, 1989). Az aritmia-ellenes

HU 211 262 A9 szerként való széles körű alkalmazást meghiúsítja az a tény, hogy ez a hatás csak gyengén érvényesül, és vérnyomáscsökkentő és vízhajtó hatással is együtt jár, mely mellékhatások szívritmuszavarok kezelésében nem kívánatosak.

Az amilorid aritmia-ellenes tulajdonságaira izolált állatszíveken végzett kísérletek is utaltak [Eur. Heart. J., 9, (1. függelék), 167 (1988)] (kivonatok könyve). Patkány szívek esetében például azt találták, hogy a mesterségesen kiváltott ventrikuláris fibrillációt (kamra izomremegés) amilorid alkalmazásával teljesen vissza lehetett szorítani. Ebben a modellben az amiloridnál még hatékonyabb volt a fentebb említett amilorid-származék, az etil-izopropil-amilorid.

A 3 780 027 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidinekre igényelnek oltalmat, melyek szerkezetileg hasonlóak az I. képlet szerinti vegyületekhez. Az I. képlet szerinti vegyületekhez képest a döntő különbség abban áll, hogy triszubsztituált benzoil-guanidinekről van szó, melyek szubsztituáltsági módjukat illetően a kereskedelemben beszerezhető vizelethajtó szerekből (mint a bumetanid és a furosemid) származnak, és hogy a karbonil-guanidincsoport 2-es vagy 3-as helyzetében a kívánt vízhajtó hatás szempontjából fontos aminocsoportot hordoznak. Ennek megfelelően ezen vegyületek erős vízhajtó hatásáról számolnak be.

A fentiek miatt meglepő volt, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak semmilyen nem kívánatos vízhajtó tulajdonságot, ugyanakkor nagyon jó aritmia-ellenes tulajdonsággal rendelkeznek. A vegyületek - gyógyszertani tulajdonságaiknak köszönhetően - kardioprotektív komponenst tartalmazó aritmia-ellenes gyógyszerekként kiválóan alkalmasak infarktus megelőzéséhez vagy infarktus kezeléséhez, valamint angina pectoris kezeléséhez, mely esetben szintén lehetőség van megelőzésszerű alkalmazásukra.

A találmány továbbá az I. képlet szerinti vegyületek előállítására vonatkozik, mely a II. képlet szerinti vegyületek

ΙΠ. képlet szerinti guanidin származékkal

NR(4)R(3)

HN=C (III) \

NHR(J) való reagáltatását foglalja magában; a képletekben R( 1)—R(5) jelentése megegyezik a megadottakkal, és X jelentése nukleofil reagenssel könnyen szubsztituálható kilépőcsoport.

A II. képlet szerinti aktivált savszármazékokat melyek képletében X jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxi-, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio- vagy 2-piridil-tiocsoport, vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport - előnyösen önmagában ismert módon, az alapul szolgáló karbonsav-kloridokból (II. képlet, X = Cl) kapjuk, amelyek viszont a számukra alapul szolgáló karbonsavakból (II. képlet, X = OH) állíthatók elő, például tionil-kloriddal.

AII. képlet szerinti karbonsav-kloridokon kívül (melyekben X = Cl) az alapul szolgáló benzoesav-származékokból (Π. képlet, X = OH) ismert módon további aktivált karbonsav-származékok állíthatók elő, mint például metanolban HCl gázzal végzett kezeléssel a Π. képlet szerinti metil-észterek (melyekben X jelentése OCH₃); karbonil-diimidazollal végzett kezeléssel a Π. képlet szerinti imidazolidek (X= 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1, 351-367,1962); és inért oldószerben trietil-amin jelenlétében Cl-COOC₂H₅-tel vagy tozil-kloriddal végzett kezeléssel, valamint a benzoesavak diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) végzett aktiválásával a II. képlet szerinti vegyes anhidridek. A forrásirodalom a Π. képlet szerinti aktivált karbonsav-származékok előállítására számos alkalmas eljárást említ [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, (John Wiley & Són, 1985), 350. old.]. Egy további eljárás, különösen azon I. képlet szerinti vegyületek előállítására, melyekben R(4) és/vagy R(5) nem hidrogént jelent, a Π. képlet szerinti sav-klorid vagy más megfelelő aktivált benzoesav-származék nátrium-hidroxid oldat jelenlétében 3,5-dimetilpirazol-l-karbonsav-amidin-nitráttal (amely Aldrich-tól szerezhető be) való reagál tatásából, és az N-benzoil-3,5dimetil-pirazol-1 -karbonsav-származék ammóniával vagy HNR(4)R(5) képlet szerinti aminnal történő kezeléséből áll [Methods Enzimol., 25b, 558, (1972)].

Az I. képlet szerinti aktivált karbonsav-származék

III. képlet szerinti guanidin-származékkal való reakcióját önmagában ismert módon, protonos vagy aprotonos poláris, de inért, szerves oldószerben hajtjuk végre. Ebben a vonatkozásban a metil-benzoát (II. képlet, X = OMe) és a guanidin reakciójához a metanol vagy THF 20 °C és ezen oldószerek fonáspontja közötti hőmérsékleten alkalmas. A II. képlet szerinti vegyületek III. képlet szerinti, sómentes guanidinekkel való reakcióját legtöbbször előnyösen aprotonos inért oldószerben, úgymint THF-ban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban végezzük. A Π. és III. képlet szerinti vegyület reakciójában azonban oldószerként víz is alkalmazható.

Ha X jelentése klóratom, a reakciót a hidrogén-halogenid sav eltávolítása érdekében előnyösen savmegkötő, például feleslegben lévő guanidin hozzáadásával hajtjuk végre.

A II. képlet szerinti alap benzoesav-származékok közül néhány, és az alkalmazott ΙΠ. képlet szerinti guanidinek ismertek, leírásuk a szakirodalomban megtalálható. A II. képlet szerinti, nem ismert vegyületek a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő, például a 4-klór- vagy 4-fluor-3-klór-szulfoníl-benzoesa3

HU 211 262 A9 vat ammóniával vagy aminnal 3-amino-szulfonil-4klór- vagy -fluor-benzoesavvá (IVa képlet) alakítva, vagy gyenge redukálószerrel, mint például nátrium-biszulfittal végzett kezeléssel, majd az azt követő alkilezéssel 3-alkil-szulfonil-4-klór- vagy -4-fluor-benzoesawá (IVb képlet, n = 2) alakítva állíthatók elő,

C C

I II c c

R—Oni''” '''COOH

IV»): R = R(6)

IVb): R - NR(7)R(S) és a fentiekben leírt eljárásváltozatok valamelyikével kapott benzoesavakat a találmány szerinti I. képletü vegyületek előállítása érdekében tovább reagáltatjuk.

A (IVa) és (IVft) képlet szerinti vegyületek más karbonsavak kiindulási vegyületeiként is alkalmazhatók, mivel az R(l) helyzetben lévő halogénatom számos nukleofil reagenssel - mint például R(6)-SH merkaptánokkal vagy R(7)R(8)NH primer aminokkal nehézség nélkül helyettesíthető, miáltal egyéb II. képlet szerinti benzoesav-származékok képződnek, melyekben X = OH. A 3-nitro-4-klór-benzoesavból kiindulva hasonló módon állíthatók elő egyéb benzoesavszármazékok (II. képlet, X = OH), egy találmány szerinti R( 1) gyök 4-es helyzetben történő nukleofil bevitelével (helyettesítés klórral), és a nitrocsoport további módosításával, úgymint NH₂ csoporttá redukálásával és azt követően alkilezéssel vagy kiszorítással, például diazotálással vagy Sandmeyer-reakcióval.

Az I. képlet szerinti benzoil-guanidinek általában gyenge bázisok, és sóképződés közben savakat képesek megkötni. A lehetséges sav-addíciós sók közé a gyógyszerészetileg elfogadható összes sav sói tartoznak, például a halogenidek, különösen a hidrokloridok, a laktátok, szulfátok, citrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metil-szulfonátok és p-toluol-szulfonátok.

Az I. képlet szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerek orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalálással adhatók be; az előnyben részesített beadási mód a betegség adott kórképétől függ. Ebben a vonatkozásban az I. képlet szerinti vegyületek önmagukban agy gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt alkalmazhatók, mind az állat-, mind a humán gyógyászatban.

Hogy a kívánt gyógyszerkészítményben mely segédanyagok felelnek meg, a szakember számára (szaktudása alapján) ismert. Az oldószereken, gélképzőszereken, végbélkúp-alapanyagokon, tabletta-segédanyagokon és más aktív vegyület-hordozókon kívül például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlószerek, ízjavítók, tartósítószerek, oldódásjavítók vagy színezékek is alkalmazhatók.

Orális alkalmazáshoz való készítményhez az aktív vegyületeket az e célból megfelelő adalékanyagokkal, mint például kötőanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért diluensekkel keverjük, és hagyományos módszerekkel a beadáshoz megfelelő formává (úgymint tabletták, drazsék, kemény zselatin kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos oldatok) alakítjuk. Az alkalmazható inért vivőanyagok közé tartozik például a gumiarábikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, laktóz, glükóz vagy keményítő, különösen a kukoricakeményítő. Ebben az esetben a készítmény száraz és nedves granulátumként egyaránt előállítható. A megfelelő olajos vivőanyagok vagy oldószerek például a növényi vagy állati olajok, mint a napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

Szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz az aktív vegyületeket - kívánság szerint az e célból szokásos anyagokkal, úgymint oldódásjavítókkal, emulgeátorokkal vagy más segédanyagokkal együtt - oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Az alkalmas oldószerek például a víz, a fiziológiás sóoldat vagy az alkoholok, például etanol, propanol, glicerin, valamint a cukoroldatok, mint a glükóz vagy mannitol-oldatok, illetve az említett különböző oldószerek elegyei.

Az aeroszolok és spray-k alakjában való beadáshoz alkalmas gyógyszerészeti készítmények az I. képlet szerinti aktív vegyület gyógyszerészetileg megfelelő oldószerben, különösen etanolban vagy vízben, vagy az ilyen oldószerek elegyében készített oldatai, szuszpenziói vagy emulziói. Ha szükséges, a készítmény tartalmazhat más gyógyszerészeti segédanyagokat is, úgymint felületaktív anyagokat, emulgeátorokat és stabilizátorokat, valamint hajtógázt. Az ilyen készítmény az aktív vegyületet szokásosan 0,1 és 10 m/m% közötti, különösen 0,3 és 3 m/m% közötti koncentrációban tartalmazza.

Az I. képlet szerinti beadni kívánt vegyület adagolása, és a beadás gyakorisága az alkalmazott vegyület hatóerejétől és hatásának időtartamától, továbbá a kezelni kívánt betegség fajtájától és súlyosságától, illetve a kezelni kívánt emlős nemétől, korától, tömegétől és egyéni fogékonyságától függ.

Az I. képlet szerinti vegyület napi dózisa körülbelül 75 kg-os páciens esetében átlagosan legalább 0,001 mg, előnyösen 0,01 mg, és legfeljebb 10 mg, előnyösen legfeljebb 1 mg. A betegség akut kitörésénél, például közvetlenül egy szívinfarktus után még nagyobb, és mindenekelőtt gyakoribb beadásra lehet szükség, például maximálisan napi négy külön dózissal. Különösen intravénás alkalmazás esetén, például intenzív osztályon kezelt infarktusos páciens esetében naponta maximálisan 100 mg mennyiségre lehet szükség.

Az alábbiakban bemutatott, találmány szerinti I. képletü vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik a példaként szolgáló megvalósítási módokban megadott eljárásokkal analóg módon állíthatók eló: 4-metoxi-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin, 4-izobutil-oxi-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin, 4-benzil-oxi-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin, 4-(l-butil-tio)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-( 1 -butil-szulfinil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-(l-butil-szulfonil)-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-( 1 -butil-szulfonil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-(2-klór-fenil-tio)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

HU 211 262 A9

4-fenoxi-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-ciklohexil-tio-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-ciklohexil-szulfinil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-ciklohexil-szulfonil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-( 1 -piperidino)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin, 4-metoxi-3-szulfamoil-benzoil-guanidin 4-izobutil-oxi-3-szulfamoil-benzoil-guanidin, 4-benzoil-oxi-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-( 1 -butil-tio)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(l-butil-szuIfiniI)-3-szuIfamoiI-benzoil-guanidin,

4-(2-klór-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-ciklohexil-tio-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-ciklohexil-szulfonil-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

3-izopropil-szulfamoil-4-( 1 -piperidino)-benzoil-guanidin,

3-( 1 -butil-szulfamoil)-4-( 1 -piperidino)-benzoil-guanidin,

3-(N,N-di-1 -butil-szulfamoil)-4-( 1 -piperidino)-benzoil-guanidin,

3-(3-metoxi-propil-szulfamoil)-4-(l-piperidino)-benzoil-guanidin,

3-(3,5-dimetil-piperidino-N-szulfonil)-4-(l-piperidino)-benzoil-guanidin,

3- ciklopentil-szulfamoil-4-(l-piperidino)-benzoil-guanidin,

4- (3-metoxi)-l-(propil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-(3-metoxi)-1 -(propil-amino)-3-szulfamoil-benzoilguanidin,

4-(N,N-di-1 -butil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidtn,

4-(N,N-di-1 -butil-amino)-3-szuIfamoiI-benzoil-guanidin,

4-N-pentametilén-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-N-pentametilén-amino-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-ciklohexil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-ciklopentil-amino-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(2-klór-fenil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-(2-klór-fenil-amino)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(4-metoxi-fenil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin,

4-(4-metoxi-fenil-amino)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin,

4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(2,4-dimetil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-(2,4-dimetíl-amino)-3-szulfamoíI-benzoil-guanidin,

4-(3-metil-fenil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-(3-metil-fenil-amino)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(4-metil-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(4-klór-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-(4-metoxi-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil-guanidin,

4-metil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin,

4-metil-3-szulfamoil-benzoil-guanidin.

KÍSÉRLETI RÉSZ

1. példa

4-klór-3-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid ml metanolban 1,9 g nátriumból előállított metanolos nátrium-metilát oldathoz 8,5 g guanidin-hidrokloridot, majd 5 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoesav-metilésztert adunk. Ezt az elegyet inért gáz (nitrogén vagy argon) alatt 50-60 ’C-on 30 órán keresztül melegítjük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk, a maradékot 2N ecetsavval felfogjuk, pH-ját 6-ra állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. A szárított extraktum (szárítás magnézium-szulfáton) éteres sósav alkalmazásával végzett savanyítása után a címvegyületet leszűrjük. Színtelen kristályok, op.: 305-308 ’C.

2. példa

3- N,N-dietil-szulfamoil-4-klór-benzoil-guanidinhidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, 10,7 g guanidin-hidrokloridból előállított 0,112 mól guanidin és ekvimoláris mennyiségű nátrium-metilát 70 ml metanolban végzett reagáltatásával kapjuk.

Színtelen kristályok, op.: 202-205 ’C.

3. példa

4- klór-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, 4,03 g guanidin-hidrokloridból előállított 42,4 mmól guanidin és 7,7 g nátrium-(bisz-trimetil-szilil-amid) metanolban 6 órán keresztül 50 ’C-on való melegítéssel végzett reagál tatásával és analóg feldolgozásával kapjuk.

Színtelen kristályok, op.: 220 ’C (lebomlás).

4. példa

3-metil-szulfonil-4-( I -piperidíl )-benzoil-guanidin

a) 5-karboxi-2-klór-benzol-szulfinsav-dinátrium só

Az a) vegyületet 186 g 5-karboxi-2-klór-benzolszulfinsavból kapjuk, melynek során 261 g 5-karboxi2-klór-benzol-szulfonil-kloridot 70 ml vízben 910 pH-n 157 g nátrium-szulfittal redukálunk, majd HCl-dal savanyítjuk, 2 liter vízben 67,6 g nátronlúggal semlegesítjük, a vizet desztillálással eltávolítjuk, s a maradékot acetonból kikristályosítjuk.

Fehér, kristályos por, op.: >340 ’C.

b) Metil-4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesav-metilészter

A (4a) lépésben előállított dinátrium só 52,9 g-ját vízmentes dimetil-formamidban 50-60 ’C-on 5 óra hosszat 99,3 g metil-jodiddal keverjük, az oldószert desztillálással eltávolítjuk, és a maradék keverése és

HU 211 262 A9 vízzel végzett többszöri mosása után az anyagot leszűrjük.

Fehér, kristályos por, op.: 150-153 ’C.

c) 4-klór-3-metiI-szulfonil-benzoesav

A (4b) lépésben előállított metil-benzoát-származék

14,3 g-ját szobahőmérsékleten 6 órán keresztül 120 ml metanolban és 50 ml 2N nátrium-hidroxid oldatban keverjük, az oldószert desztillálással eltávolítjuk, majd a maradék vízben történő feloldása után az oldat pH-ját 2N sósav alkalmazásával 0-1 értékre állítjuk be, és az anyagot leszűrjük.

Fehér, kristályos por, op.: 220-224 ’C.

d) 3-metil-szulfonil-4-(l-piperidino)-benzoesav g 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavat 460 ml piperidinben refluxáló készülékben 11 órán keresztül forralunk, majd 800 ml vízzel hígítjuk, és koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk be. Jeges fürdőben végzett kristályosítás után a szilárd anyagot leszűrjük. Etanolból színtelen kristályok, op.: 234-238 ’C.

e) 3-metil-szulfonil-4-( 1 -piperidino)-benzoil-klorid

Az e) vegyületet 50 g 3-metil-szulfonil-4-(l-piperidino)-benzoesav 400 ml tionil-kloridban 4 órán keresztül végzett refluxálásával, az oldószer csökkentett nyomáson desztillálással végzett óvatos eltávolításával, és a maradék dietil-éterben történő kikristályosításával kapjuk.

f) 3-metil-szulfonil-4-( 1 -piperidino)-benzoil-guanidin

21,8 g 3-metil-szulfonil-4-(l-piperidino)-benzoilkloridot inért gáz alatt 200 ml 1,2-dimetoxi-etánban,

5- 10 ’C-on. 2 órán keresztük 31,4 g guanidinnel keverünk, majd hűtés közben körülbelül 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 2N HCl alkalmazásával pH =

6- 7-re állítjuk be. Az oldat felének desztillálással történő eltávolítása után a kristályokat leszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk.

Színtelen kristályok, op.: 210-213 ’C.

5. példa

3-metil-szulfonil-4-( 1 -piperidino-benzoil-guanidindihidroklorid

A címvegyületet tízszeres tömegű metanolban 3metil-szulfonil-4-(l-piperidino)-benzoil-guanidinböl, feleslegben lévő éteres HCl hozzáadásával, és a sócsapadék jeges fürdőben hűtés közben végzett keverésével kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 210-214 ’C (lebomlás).

6. példa

3-metil-szulfonil-4-(l-piperidino)-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet a dihidroklorid (5. példa) 200 g-jának 1,3-1,4 liter vízben ekvivalens mennyiségű egyértékű bázissal [NaOH, NaHC0₃, N(C₂H₅)₃ stb.] végzett kezelésével, vagy egyszerűen a megadott anyagmenynyiség 1,3-1,4 liter vízből történő átkristályosításával kapjuk.

Színtelen kristályok, op.: 235-237 ’C.

7. példa

4-klór-3-N_tN-dimetil-szulfamoil-benzoil-guanidinhidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, 2,77 g (0,01 mól) 4-klór-3-dimetil-szulfamoil-benzoesav-metilészter (op.: 95-96 ’C) 0,04 mól guanidinnel metanolban végzett reagáltatásával, majd analóg módon történő feldolgozásával kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 224-226 ’C (lebomlás).

8. példa

4-klór-3-( 1 -piperidil-szulfonil )-benzoil-guanidinhidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, oldószerként metanolban, 4-klór-3-(lpiperidil-szulfonil)-benzoesav-metilészterből (op.: 110-112 ’C) és guanidinből kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 232-234 ’C.

9. példa

3- N-benziTszulfamoil-4-klór-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, reakcióközegként metanolban, 3-Nbenzil-szulfamoil-4-klőr-benzoesav-metilészterből (op.: 93-95 ’C) és guanidinből kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 224-225 ’C.

10. példa

4- szulfamoil-benzoil-guanidin

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, reakcióközegként metanolban 1 mól piridin jelenlétében 4-szulfamoil-benzoil-kloridból és pentafluor-fenolból előállított 4-szulfamoil-benzoesav(pentafluor-fenil)-észterből és guanidinből kapjuk. Fehér, kristályos por, op.: 200 ’C (lebomlás).

11. példa

4-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet a 10. példában előállított vegyület etil-acetátban éteres HCl-dal végzett kezelésével kapjuk.

Színtelen kristályos por, op.: 282 ’C.

12. példa

4-N,N-dietil-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidmklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, 4-N,N-dietil-szulfamoil-benzoesavból, pentafluor-fenolból, tionil-kloridból és piridinből előállított 4-N,N-dietil-szulfamoil-benzoesav-(pentafluorfenil)-észter (op.: 113-114 ’C) és guanidin - oldószerként metanolban végzett - reagáltatásával, és analóg módon történő feldolgozással kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 216-218 ’C.

13. példa

4-( 1 -piperidil-szulfonilfbenzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással

HU 211 262 A9 analóg módon, reakcióközegként metanolban, 4-(l-piperidil-szulfonil)-benzoesav-metilészterből és guanidinból kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 281 ’C.

14. példa

4-metil-tio-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, reakcióközegként metanolban, 4-metiltio-benzoesav-metilészterból és guanidinből kapjuk. Fehér, kristályos por, op.: 255-259 ’C.

15. példa

4-fenil-tio-3-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid

a) A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, reakcióközegként metanolban, 4-fenil-tio-szulfamoil-benzoesav-metilészterböl és guanidinből kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 275-283 ’C.

b) Az alkalmazott 4-fenil-tio-szulfamoil-benzoesav-metilésztert 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesav és tionil-klorid reakciójának, majd metanolos kezeléssel előállított 4,4 g 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesav-metilészter (op.: 127-129 ’C), 2,2 g tio-fenollal és 1,38 g vízmentes, őrölt K₂CO₂-vel 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 2 órán át 80 ’C-on végzett reakciójával, majd körülbelül 100 ml víz hozzáadásával történő kicsapással kapjuk.

Metanolból fehér kristályok, op.: 154-157 ’C.

16. példa

3- metil-szulfonil-4-fenil-tio-benzoil-guanidin-hidroklorid

a) A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, reakcióközegként metanolban,

3-metil-szulfonil-4-fenil-tio-benzoesav-metilészterből és guanidinből, és analóg feldolgozással kapjuk. Színtelen kristályok, op.: 279-281 ’C.

b) Az alkalmazott 3-metil-szulfonil-4-fenil-tiobenzoesav-metilésztert a (15b) példában megadott eljárással 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesav-metilészterből állítjuk elő.

Fehér kristályok, op.: 155-156 ’C.

17. példa

4- fenoxi-3-szulfamoil-benzoil-guanidin

a) A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon (HCl-os kezelés nélkül) metanolban 4-fenoxi-3-szulfamoil-benzoesav-metilészterből és guanidinből kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 178-181 ’C.

b) Az alkalmazott metil-4-fenoxi-3-szulfamoilbenzoesav-metilésztert a (15b) példában megadott eljárással analóg módon, 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesav DMF-ben K₂CO₂ jelenlétében, 80 ’C-on 6 órás keveréssel fenollal végzett reakciójával kapjuk.

Fehér, kristályos szilárd anyag, op.: 148-151 ’C.

18. példa

3-metil-szulfonil-4-N-morfolin-benzoil-guanidin

A címvegyületet a (4/) példában leírt eljárással analóg módon, vízmentes tetrahidrofuránban 3-metil-szulfonil-4-N-morfolin-benzoil-klorid guanidinnel végezz reakciójával kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 260 ’C (lebomlás).

A 3-metil-szulfonil-4-N-morfolino-benzoil-kloridot több lépés útján kapjuk:

a) 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva, azt kétszeres tömegű morfolinnal 110 ’C-on 5 órán keresztül keveijük, majd a reakcióelegyet vízben felfogjuk, melyből HCÍ alkalmazásával végzett savanyítás után 3-metil-szulfonil-4-N-morfolin-benzoesavat (op.: 252-255 ’C, metanolból) kapunk.

b) az a) lépésben említett 4-klór-3-metil-szulfonilbenzoesav 5 g-ját refluxáló készülékben 50 ml tionilkloridban két órán keresztül forraljuk, s a folyékony összetevők desztillálással történő eltávolítása után a kívánt benzoil-klorid-származékot diizopropil-éter/petrol-éter elegyben kikristályosítjuk. Op.: 98-102 ’C.

19. példa

3- metil-szulfonil-4-N-pirrolidin-benzoil-guanidin

A címvegyületet a (4/) példában megadott eljárással analóg módon, 5 g 3-metil-szulfonil-4-N-pirrolidinbenzoil-kloridot vízmentes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 3,4 g guanidinnel reagáitatva, az elegyet 200 ml vízbe öntve és etil-acetáttal extrahálva kapjuk. Az extraháló szer desztillálással végzett eltávolítása után a szilárd anyagot metanollal kikristályosítjuk, etil-acetátban feloldjuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiával (etil-acetát eluenssel) tisztítjuk. Az eluens elpárologtatása után a maradékot diizopropil-éterrel kikristályosítjuk.

Színtelen kristályos anyag, op.: 128-135 ’C (lebomlás).

Az alkalmazott 3-metil-szulfonil-4-N-pirrolidinbenzoil-kloridot több lépéssel állítjuk elő:

a) 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva a (18a) példában megadott eljárással analóg módon, pirrolidinben 5 órán keresztül 100 ’C-on végzett melegítéssel, és a keletkező 3-metil-szulfonil-4-pirrolidinbenzoesav analóg módon történő izolálásával.

Színtelen kristályok etanolból, op.: 228-230 ’C.

b) Az a) lépésben előállított benzoesavat a (18b) példában leírtakkal analóg módon a kívánt 3-metilszulfonil-4-N-pirrolidin-benzoil-kIoriddá (op.: 137—

139 ’C) alakítjuk.

20. példa

4- N-morfolin-3-szulfamoil-benzoil-guanidin

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, 4-N-morfolin-3-szulfamoil-benzoesavmetilészter és guanidin metanolban 4 órán keresztül végzett forralásával kapjuk; a címvegyületet etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük, és szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiával tisztítjuk (a HCl-dal hidrokloriddá való átalakítás nélkül). Fehér, kristályos por, op.: 239-241 ’C.

HU 211 262 A9

A kiindulási anyagként alkalmazott 4-N-morfolin3-szulfamoil-benzoesav-metilésztert 2 g 4-fluor-3szulfamoil-benzoesav-metilészter 8 ml dimetil-acetamidban 1,5 g morfolinnal 100 C-on 5 órán keresztül végzett melegítésével, és az anyag víz hozzáadásával történő kicsapásával, majd az amorf észtercsapadék vízzel való kikristályosításával kapjuk.

Op.: 61-64 ’C.

27. példa

3- metil-szulfonil-4-( 1 -metil-4-piperazino)-benzoilguanidin

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, 1 g 3-metil-szulfonil-4-(l-metil-4-piperazino)-benzoesav-metilészter és 1 g guanidin, reakcióközegként 25 ml metanolban, 60 ’C-on, 6 órán át végzett reakciójával kapjuk. A vegyületet egy éjszakán keresztül állni hagyva kicsapjuk, és leszűrjük. Halványsárga, kristályos szilárd anyag, op.: 248-250 ’C.

A kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-szulfonil-4-(l-metil-4-piperazino)-benzoesav-metilésztert több reakciólépés útján kapjuk:

a) 4,7 g 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavat 15 ml dimetil-acetamidban 120 ’C-on, 5 órán keresztül

5,2 g N-metil-piperazinnal reagáltatunk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben felfogjuk, 2N sósavval savanyítjuk, és a csapadékot leszűrjük. Kristályos, szilárd anyag, op.: >300 ’C.

b) Az a) lépésben előállított benzoesav-származékot tionil-kloridban refluxáljuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanollal és trietil-aminnal reagáltatjuk. Az oldószer ismételt ledesztillálása és a maradék vízzel történő kezelése után a kívánt metilészter kicsapódik, amelyet diizopropil-éterből kristályosítunk ki.

Fehér, kristályos szilárd anyag, op.: 138-145 ’C.

22. példa

4- N-benzil-N-metil-amino-3-metil-szuIfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet a (4/) példában megadott eljárással analóg módon, 4,3 g 4-N-benzil-N-metil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-klorid 5,2 g guanidinnel 30 ml absz. tetrahidrofuránban, 5-10 ’C-on végzett reakciójával kapjuk. A metanolos hidrogén-kloriddal történő átalakítás előtt a címvegyület szabad benzoil-guanidinjét szilikagélen, eluensként etil-acetát (10 térf.)+ciklohexán (5 térf.)+kloroform (5 térf.)+metanol (5 térf.)+vizes ammónia (1 térf.) elegy alkalmazásával végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Színtelen kristályos por, op.: 234-240 ’C.

A leírt 4-N-benzil-N-metil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-kloridot (olajos, amorf termék, amelyet további tisztítási lépés nélkül alkalmazunk) több lépés alkalmazásával kapjuk, melynek során 4-klór-3-metilszulfonil-benzoesavból indulunk ki, amely a (21a) példában leírtakkal analóg módon reagál az N-benzil-Nmetil-aminnal, miáltal 4-N-benzil-N-metil-amino-3metil-szulfonil-benzoesav (op.: 196-202 ’C) keletkezik, melyet tionil-kloriddal reagáltatunk.

23. példa

4-benzil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinacetát

A címvegyületet a (4/) példában leírt eljárással analóg módon, 4-benzil-3-metil-szulfonil-benzoil-klorid guanidinnel vízmentes tetrahidrofuránban végzett reakciójával kapjuk. A feldolgozást ecetsavval pH = 4-re végzett savanyítással hajtjuk végre; az oldószer részleges, különösen a THF komponenst érintő ledesztillálása után a 4benzil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-acetát kristályos alakban csapódik le.

Halványsárga, kristályos szilárd anyag, mely két olvadásponttal rendelkezik, op.|: 163-168 ’C; op.₂: 230-232 ’C.

A prekurzorként alkalmazott 4-benzil-amino-3-metil-szulfonil-benzoesavat (op.: 230-235 ’C) a 21. példában leírt reakciófolyamattal analóg módon 4-klór-3metil-szulfonil-benzoesavból és benzil-aminból, a kívánt 4-benzil-3-metil-szulfonil-benzoil-kloridot (op.: 100-104 ’C) pedig a fenti analógia szerint tionil-kloriddal kapjuk.

Az alábbi, I. képlet szerinti vegyületeket, illetve sóikat vízmentes tetrahidrofuránban a II. képlet szerinti megfelelő benzoil-kloridokból és guanidinből a (4f) példában megadott eljárással analóg módon kapjuk.

24. példa

A 3-(3-metil-1 -butil-szulfonil-4-N-piperidino-benzoil-guanidin-hidrokloridot (op.: 184 ’C; lebomlás) kiindulási anyagként 2-klór-5-karboxi-benzol-szulfmsav-dinátriumsóból 4-klór-3-(3-metil-l-butil-szulfonil)-benzoesav-(3-metil-l-butil)-észteren (amorf vegyület), 4-klór-3(3-metil-1 -butil-szulfonil)-4-N-piperidino-benzoesavon (op.: 161-165 ’C) és 3-(3-metil-l-butil-szulfonil)-4-Npiperidino-benzoil-kloridon (olaj) keresztül kapjuk.

25. példa

A 3-( 1 -butil-szulfonil)-4-N-piperidino-benzoil-guanidin-hidrokloridot (op.: 184 ’C; lebomlás) kiindulási anyagként 2-klór-5-karboxi-benzol-szulfinát-dinátriumsóból 3-(l-butil-szulfonil)-4-klór-benzoesav-lbutilészteren (olaj), 3-( 1-butil-szulfonil)-4-klór-benzoesavon (op.: 142-146 ’C), 3-( 1-butil-szulfonil)-4-N-piperidino-benzoesavon (op.: 156 ’C) és 3-(l-butil-szulfonil)-4-N-piperidino-benzoiI-kloridon (olaj) keresztül kapjuk.

26. példa

4-N-(]-hexil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin

2,99 g 4-N-(l-hexil-amino)-3-metil-szulfonilbenzoesav 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához 1,78 g karbonil-diimidazolt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten két órán át, 45 ’C-on egy órán át keverjük, majd az elegyhez szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradék pH-ját 2N sósav alkalmazásával 6-7-re állítjuk be, az elegyet jeges fürdőben egy óráig keveijük, a szilárd anyagot leszűrjük, majd vízzel végzett mosás után feloldjuk, és etanolból átkristályosítjuk.

Színtelen, szilárd anyag, op.: 135-145 ’C.

HU 211 262 A9

A 26. példa prekurzorai a 4-klór-3-metil-szulfonilbenzoesav kiindulási anyag és a 4-N-(l-hexil-amino)3-metil-szulfonil-benzoesav (színtelen kristály, op.: 169’C).

27. példa

3- N-metil-N-izopropil-szulfamoil-4-( I -piperidino)benzoil-guanidin

A címvegyületet a 26. példában megadott eljárással analóg módon, 3-N-etil-N-izopropil-szulfamoil-4-(lpiperidino)-benzoesav, karbonil-diimidazol és guanidin reakciójával kapjuk.

Színtelen kristályok, op.: 212 ’C.

A 27. példa előzetes lépései: 3-klór-szulfonil-4-fluor-benzoesavból kiindulva 3-N-etil-N-izopropil-szulfamoil-4-fluor-benzoesavon (op.: 108-115 ’C) és 3-Netil-N-izopropil-szulfamoil-benzoesavon (op.: 138— 140 ’C) keresztül.

28. példa

4- amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, 4-amino-3-metil-szulfonil-benzoesavmetilészter és guanidin metanolban való reakciójával kapjuk.

Fehér, kristályos por, op.: 245-248 ’C.

A 28. példa előzetes lépései: 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva 4-N-hidrazino-3-metilszulfonil-benzosavon (op.: 243-245 ’C) keresztül, annak metanol/vites ammónia elegyben, normál nyomáson, szobahőmérsékleten Raney-nikkel katalizátorral végzett hidrogenolízises N-N hasításával 4-amino-3metil-szulfonil-benzoesavat (op.: 258-262 ’C) kapunk, melynek trionil-kloriddal és metanollal való reakciója a 4-amino-3-metil-szulfonil-benzoesav-metilésztert (op.: 146 ’C) eredményezi.

29. példa ] ,1 -dimetil-3-(3-metil-szulfonil-4-N-piperidinobenzoil)-guanidin

3,6 g N-(3-metil-szulfonil-4-(l-piperidino-benzoil)-karboxil-amidino-3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsavat autoklávban 80 ’C-on 30 ml 40%-os vizes dimetilamin oldatban 4 órán keresztül melegítünk, a kristályos csapadékot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok, op.: 207 ’C.

A 29. példa előzetes lépései: 10 ml etil-acetátban oldott 2,92 g 3-metil-szulfonil-4-N-piperidino-benzoilkloridot 10-15 ’C-on cseppenként 3,5-dimetil-pirazolikarboxil-amidin-nitrát (97% Aldrich) 12,8 ml 10%-os NaOH-ban készített oldatához adunk, szobahőmérsékleten két óráig keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk (színtelen, kristályos szilárd anyag, op.: 201-202 ’C).

30. példa ]-metil-3-(3-metil-szulfonil-4-N-piperidino-benzoil)-guanidin

A címvegyületet a 29. példában megadott eljárással analóg módon, 40%-os vizes metil-amin oldat autoklávban végzett reakciójával kapjuk.

Színtelen, kristályos szilárd anyag, op.: 202-203 ’C (etanolból).

31. példa

4-klór-3-(3-fenil-l-propil-szulfonil)-benzoil-guanidin-hidroklorid

A címvegyületet a 26. példában leírt eljárással analóg módon, a 4-klór-3-(3-fenil-l-propil-szulfonil)-benzoesav guanidinnel és karbonil-diimidazollal való reakciójával kapjuk.

Színtelen kristályok, op.: 178-182 ’C (lebomlás).

A 31. példa előzetes lépései: 2-klór-5-karboxi-benzol-szulfinsavból kiindulva 4-klór-3-(3-fenil-l-propilszulfonil)-benzoesav-(3-fenil-l-propil)-észteren (viszkózus olaj) és 4-klór-3-(3-fenil-l-propil-szulfonil)benzoesavon (színtelen kristályok, op.: 126-130 ’C) keresztül.

32. példa

4-(2,3-dihidro-1 -indolil)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin

A címvegyületet a 26. példában megadott eljárással analóg módon, 4-(2,3-dihidro-l-indolil)-3-metil-szulfonil-benzoesavból, karbonil-diimidazolból és guanidinből kapjuk [op.: 136 ’C (lebomlás)].

A 32. példa előzetes lépései: 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva 4-(2,3-dihidro-l-indolil)-3metil-szulfonil-benzoesavon keresztül (op.: 158 ’C).

33. példa

3- ( 3-fenil-1 -propil-szulfonil)-4-( 1 -piperidino)-benzoil-guanidin-dihidroklorid

A címvegyületet a 26. példában megadott eljárással analóg módon, 3-(3-fenil-l-propil-szulfonil)-4-(l-piperidino)-benzoesav, karbonil-diimidazol és guanidin reakciójával kapjuk.

Színtelen, szilárd anyag, op.: 160 ’C (lebomlás).

Előzetes lépések: 4-klór-3-(3-fenil-l-propil-szulfonil)-4-(l-piperidino)-benzoesavból (ld. 31. példa) kiindulva 3-( 3-fenil -1 -propil-szulfonil)-4-( 1 -piperidino)benzoesavon (op.: 170 ’C) keresztül.

34. példa

4- (N-2,4-diklór-benzil-N-metil-amino)-3-metilszulfonil-benzoil-guanidin-hidrOklorid

A címvegyületet az 1. példában megadott eljárással analóg módon, oldószerként metanolban, 4-(N-2,4-diklór-benzil-N-metil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metilészter és guanidin reakciójával kapjuk (op.: 180’C).

35. példa

4-( 1 -piperidino)-3-szulfamoil-benzoil-guanidinhidroklorid

A címvegyületet a 26. példában megadott eljárással analóg módon, 4-(l-piperidino)-3-szulfamoil-benzoesavból, karbonil-diimidazolból és guanidinből kapjuk. Színtelen, kristályos szilárd anyag, op.: 236 ’C (lebomlás).

HU 211 262 A9

Előzetes lépések: 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesavból kiindulva 4-(l-piperidino)-3-szulfamoil-benzoesavon (op.: 246-247 °C) keresztül.

Az alábbiakban bemutatott I. képlet szerinti vegyületeket a 26. példában megadott eljárással analóg módon, a II. képlet szerinti benzoesav-származék (melyben X = OH) karbonil-diimidazollal végzett aktiválásával és azt követően guanidinnel való reagáltatásával kapjuk.

36. példa

4-(3-metoxi-]-propil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid

Színtelen kristályok, op.: 167-169 °C.

Előzetes lépések: 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva 4-(3-metoxi-l-propil-amino)-3-metilszulfonil-benzoesavon (op.: 190 ’C; etanolból) keresztül.

37. példa

4-(3-fenil-]-propil-amino)-3-metil-szulfonil-benzol-guanidin

Fehér, kristályos por, op.: 177-178 ’C.

Előzetes lépések: 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva 4-(3-fenil-l-propil-amino)-3-metil-szulfonil-benzoesavon (op.: 172 °C) keresztül.

38. példa

4-izobutil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid

Fehér, kristályos por, op.: 163-166 ’C.

Előzetes lépések: 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva 4-(3-izopropil-amino)-3-metil-szulfonilbenzoesavon (op.: 180 ’C) keresztül.

39. példa

3-(3-metoxi-1 -propil-szulfamoil)-4-( 1 -piperidino)benzoil-guanidin-hidroklorid

Fehér, kristályos por, op.: 209-211 ’C.

Előzetes lépések: 4-klór-3-klór-szulfonil-benzoesavból kiindulva 4-klór-3-(3-metoxi-1 -propíl-szulfamoil)benzoesavon (op.: 149-150 ’C) és 3-(3-metoxi-l-propil-szulfamoil)-4-( 1 -piperidino)-benzoesavon keresztül (op.: 138-140 ’C).

40. példa

3-izopropil-szulfamoil-4-( ] -piperidino)-benzoil-guanidin-hidmklorid

Fehér, kristályos por, op.: 209-211 ’C.

Előzetes lépések: 4-klór-3-izopropil-szulfamoilbenzoesavból kiindulva 3-izopropil-szulfamoil-4-(lpiperidino)-benzoesavon (op.: 186-188 ’C) keresztül.

41. példa

3-( I -propil-szulfamoil)-4-( 1 -piperidino)-benzoilguanidin-hidroklorid

Fehér, kristályos por, op.: 176 ’C (lebomlás). Előzetes lépések: 4-klór-3-(l-propil-szulfamoil)-benzoesavból kiindulva 3-(l-propil-szulfamoil)-4-(l-piperidino)-benzoesavon (op.: 138-139 ’C) keresztül.

42. példa

3-(3,5-dimetil-]-piperidino-szulfonil)-4-(]-piperidino )-benzoil-guanidin

Fehér, kristályos por, op.: 202-204 ’C.

Előzetes lépések: 3-klór-szulfonil-4-fluor-benzoesavból kiindulva 3-(3,5-dimetil-l-piperidino-szulfonil)-4fluor-benzoesavon (op.: 207 ’C) és 3-(3,5-dimetil-l-piperidino-szulfonil)-4-( 1 -piperidino)-benzoesavon (op.: 198 ’C) keresztül.

43. példa

3- metil-szulfonil-4-(N,N-di-l-propil-amino)-benzoil-guanidin-hidroklorid

Fehér, kristályos por, op.: 157-159 ’C.

Előzetes lépések: 3-metil-szulfonil-4-klór-benzoesavból kiindulva 3-metil-szulfonil-4-(N,N-di-l-propilamino)-benzoesavon (op.: 122-124 ’C) keresztül.

44. példa

4- ciklopentil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin

Fehér, kristályos por, op.: 238-240 ’C.

Előzetes lépések: 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavból kiindulva 4-ciklopentil-amino-3-metil-szulfonilbenzoesavon (op.: 219-222 ’C) keresztül.

45. példa

4-etil-szulfonil-3-N-pirrolidino-benzoil-guanidinhidroklorid

A címvegyületet a 2. példával analóg módon 4-etilszulfonil-3-N-pirrolidino-benzoesav-metilészterből és guanidinből állítjuk elő. Op.: 180-182 ’C.

46. példa

4-fenil-szulfonil-3-N-pirrolidino-benzoil-guanidinhidroklorid

A címvegyületet a 2. példával analóg módon 4-fenil-szulfonil-3-N-pirrolidino-benzoesav-metilészterból és guanidinből állítjuk elő. Op.: 226-228 ’C.

47. példa

Ciklohexil-szulfonil-3-N-pirrolidino-benzoil-guanidin

A címvegyületet a 2. példával analóg módon 6-ciklohexil-szulfonil-3-N-pirrolidino-benzoesav-metilész-ter bői és guanidinből állítjuk elő. A címvegyület eredetileg kapott hidrokloridját vízben feloldjuk, 2N nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával kicsapjuk, s leszívással szűrjük.

Op.: 234-236 ’C.

48. példa

4-metil-szulfonil-3-N-pirrolidino-benzoil-guanidin

A címvegyületet a 2. példával analóg módon 4-metil-szulfonil-3-N-pinOlidino-benzoesav-metilészterből és guanidinből állítjuk elő. Op.: 165-168 ’C.

A 45-48. példák prekurzorainak előállítása:

A 45-48. példák megfelelő benzoesav-metilésztereinek előállításához kiindulási anyagként 4-klór-3-nitrobenzoesav-metilésztert alkalmazunk. Az etil-merkaptánnal (45. példa), tio-fenollal (46. példa), ciklohe10

HU 211 262 A9 melyben R(l) és R(2) jelentése R(6)-S(O)_n- vagy

RO)

N—ChS— /

R(8) xil-szulfiddal (47. példa), illetve metil-merkaptánnal (48. példa) standard körülmények között (úgy mint DMF-ben K₂CO₃) végzett reakció a megfelelő 4-tio-3nitro-benzoesav-metilésztereket eredményezi, melyeket jégecetben H₂O₂-vel a megfelelő 4-szulfonil-3-nitro-benzoesav-észterekké oxidálunk. A 3-nitrocsoport redukciója után a pirrolidin-gyököt borostyánkősav-anhidriddel és NaBH4/BF₃Et₂O eleggyel visszük be.

Az olvadékban 10 g 3-amino-4-metil-szulfonilbenzoesav-metilésztert 160 °C-on 5 óráig 8,7 g borostyánkősav-anhidriddel keverünk. A visszamaradt szilárd anyagot metanolban oldjuk és vízben elkeverjük. A kicsapódott szilárd anyagot leszívással szűrjük.

Op.: 218-220 °C.

Az így előállított 4-metil-szulfonil-3-N-(2,5-dioxipirrolidino)-benzoesav-metilészter 12,2 g-ját 100 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben (diglyme) oldjuk, és 14,5 ml BF₃-éterát hozzáadása után 2 °C-ra hűtjük. Ezután NaBH₄-et adunk hozzá, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, és a kicsapódott metil-4-metil-szulfonil-3N-pirrolidino-benzoesav-metilésztert (op.: 96-98 °C) leszívással szüljük. A 45., 46. és 47. példa megfelelő benzoesav-észtert a fentiekkel analóg módon kapjuk.

49. példa

4-ciklohexiI-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin

A cím vegyületet az 1. példával analóg módon, de kiindulási anyagként 4-ciklohexil-tio-3-metil-szulfonil-benzoesav-metilésztert alkalmazva kapjuk. Op.: 201-204 °C.

Farmakológiai adatok

K-Strophantidinnel indukált ventrikuláris tachikardia kutyában

Módszer

Pentobarbitonnal altatott kópékban a percenként 3 pg/kg mennyiségű ouabain intravénás infúzió 40-60 percen belül tartós ventrikuláris tachikardiát (VT) idéz elő. Amint a VT megjelenik, az ouabain infúziót megszakítjuk, de a VT hozzávetőleg 2 órán át tovább fennmarad, s folyamatos EKG ellenőrzést végzünk. A tesztelni kívánt anyagot az ouabain infúzió befejezése után 10 perccel intravénásán adjuk be.

Eredmények

A 34. példa szerinti vegyület 10 mg/kg mennyisége 5 kutya közül 4 esetében az EKG-t 6-11 percre normalizálta.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az I. képlet szerinti benzoil-guanidin

11 Η»

O R(3) és valamennyi többi esetben R(l) vagy R(2) jelentése H, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy fluoratom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport közül kiválasztott egy-három szubsztituenssel rendelkező fenoxicsoport, R(6)-S(O)_n- csoport vagy

R(7)

N— /

R(8) melyekben R(6) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklopentil-metilcsoport, ciklohexil-metilcsoport, vagy szubsztituálatlan, illetve fluoratom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport közül kiválasztott egy-három szubsztituenssel rendelkező fenilcsoport.

R(7) és R(8) azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R(7) jelentése fenil-(CH₂)_m- csoport (melyben m értéke 1—4), vagy szubsztituálatlan, illetve fluoratom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport közül kiválasztott egy-két szubsztituenssel rendelkező fenilcsoport, vagy

R(7) és R(8) együttesen egyenes vagy elágazó, 4-7 szénatomos láncot alkotnak;

R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom, és n értéke 0, 1 vagy 2, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, azzal a kikötéssel, hogy az említett benzoil-guanidin nem 3-metil-szulfonil-4-(l-piperidinil)-benzoil-guanidin,

4-fenil-tio-3-szulfamoil-benzoil-guanidin vagy

3-metil-szulfonil-4-fenil-tio-benzoil-guanidin.
2. Az 1. igénypont szerinti, I. képletű vegyület, melyben

R(l) jelentése fluoratom, klóratom, NR(7)R(8), R(6)— S(O)_n- vagy fenoxicsoport,

R(2) jelentése R(6)-S(O)_n- és R(7)R(8)N-SO₂és melyben n értéke 0, 1 vagy 2, és R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom, és R(6), R(7) és R(8) jelentése megegyezik a fentebb megadottal, valamint gyógyszerészetileg elfogadhatói sói.
3. Az 1. igénypont szerinti, I. képletű vegyület, melyben

HU 211 262 A9

R(l) jelentése R(7)R(8)N- vagy R(6)-S(0)_n-, melyben R(6) jelentése 1-3 szénatommal rendelkező alkilcsoport vagy fenilcsoport, n = 0, és R(7) és R(8) jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szén- 5 atommal rendelkező alkilcsoport, vagy R(7) és R(8) együttesen (C₄-C₇)-metilénláncot alkotnak, és

R(2) jelentése CH₃-SO₂- vagy H₂N-SO₂~; R(3), R(4) és R(5) jelentése pedig hidrogénatom, és gyógyászatilag elfogadható sói.
4. Eljárás aritmiák kezelésére, amely az 1. igénypont szerinti, I. képletű vegyület aritmiák kezeléséhez hatásos mennyiségének gazdába történő beadását foglalja magában.

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest