JP2001525388A - 新規な抗−不整脈化合物 - Google Patents

新規な抗−不整脈化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ) 【化１０】 (但し、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、ハロゲン或いはＣ1〜4アルキルであり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立に、水素或いはＣ1〜4アルキルであり、Ｒ6は、水素、Ｃ1〜4アルキル或いはベンジル基であり、Ｒ7は、ニトロ基或いはアミノ基であり、任意に、Ｃ1〜4アルキル、ベンゾイル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスフォニル、Ｃ1〜4アルキルカルバモイル或いはＣ1〜4アルキ ルチオカルバモイル基により、１置換ができ、ｎ及びｍの両方は、０或いは１であり、Ｒ1が水素の場合には、Ｒ2が水素と異なる)の式(Ｉ)の化合物、その立体 異性体或いはその立体異性体の混合物、その酸付加塩、及びそれらのすべての化合物の水和物、プロドラッグ及び代謝物に関する。本発明は、また、上記化合物を含有する製薬学的な組成物に関する。本発明のよる化合物は、価値ある抗-不 整脈効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な、攻撃点が二重にある抗−不整脈活性のフェノキシアルキル
アミン誘導体に関する。特に、本発明は、下記の式（Ｉ）の新規な、フェノキシ
アルキルアミン誘導体及びその塩並びにそれらの化合物を含有する製薬学的な組
成物に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】
心臓の不整脈は、心臓動脈疾患の最も厳しい分野の１つであることが知られて
いる。これらのものの中で、最も厳しいものは、突然心臓死の最も頻繁で直接の
原因になり、米国のみで１年間約４００，０００件の病気になるものである。深
刻な合併症にも伴う心房細動が、百万人に近い数で生じている。
【０００４】 不整脈処置の、最も広く用いられる方法は、薬剤治療法である。それにもかか
わらず、現在入手できる薬剤は、最良の解決法とほど遠いものと考えられ；その
用途は、その深刻な副作用により著しく制限されている。この観点から、包括的
な治療研究の２つにシリーズの負性の結果[CAST I and CAST II. The Cast Inve
sitigators, N. Engl. J.Med.321, 406(1989)及びibidem 327, 227(1992)]から
、心臓の作用性の再分極の最大速度を抑制し、即ち、これは、緩慢な回復動力学
を示す、所謂、クラスＩＣ抗不整脈剤が、抑制することを明かにし、即ち、ナト
リウム経路が、心筋症梗塞から回復した患者の生存の機会を害することを明らか
にする。[an up-to-dateの抗不整脈の分類が存在し、例えば、A.O.Grant,Jr. an
d N.C.Durham;Am.Heart J. 123, 1130(1992)により明らかにされた。
【０００５】 これらの不適切な結果は、ＩＣクラス抗不整脈薬剤の、プロ不整脈（即ち、不
整脈−刺激性）効果及び負性変力性［即ち、心臓機能（出力）−弱化］効果に関
連ずけられる。その後、同様に、９０年代早期に関心が集まった、クラスＩＩＩ
の抗不整脈剤［作用性の効果期間を延長し］は、従って、効果的な治療不応答性
期間［ＥＲＰと略称される］が危険な副作用なしにならない；そして、クラスＩ
ＩＩのプロトタイプとして、ｄ−ソタロール（化学的には、ｄ−Ｎ−［４−［１
−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチルアミノ）−エチル］フェニル−メタンス
ルフォンアミド 塩酸塩）の治療的試行は、群治療で中断されなく、それは、プ
ロ不整脈効果による死亡率の増加のためである［P.Matyus, A.Varro, J.Gy.Papp
et;Med. Res. Rev.17,427(1997)参照]。２つの付加的な抗不整脈薬剤クラス（
ＩＩ及びＩＶ）並びにナトリウム経由ブロッククラスＩ（特に、クラスＩＶ及び
ＩＡの場合に）の２つの他のサブグループ（ＩＡ及びＩＢ）の使用の各々の危険
性或いは制限性が存在する。
【０００６】 上記に基づいても、高い必要性が新規なタイプに存在し、安全であるが、同時
に、適切に活性のある抗不整脈剤であることが明らかである。本発明の目的は、
各々、これらの必要性を満足する、活性のある薬剤及び組成物を開発することで
ある。
【０００７】 多数のフェノキシアルキルアミン誘導体が、文献に既知である。然し乍ら、そ
の化学的構造及び生物学的効果は、本発明の式（Ｉ）の化合物で異なる。
【０００８】 以下、本発明によるものともっとも関連する構造を有する物質を記載する参照
文献のみを、概略する。
【０００９】 ヨーロッパ特許出願第２４５，９９７号は、抗不整脈効果のあるビス（アラル
キル）アミン（Ｉ）及びフェノキシアルキルアミン誘導体は、これらの化合物か
らの誘導体であり、正の変力性でもある。著者によると、これらの化合物は、ク
ラスＩＩＩの選択的な抗不整脈剤である。
【００１０】
【化３】 の、２つのフェニル環の４−位置にメタンスルフォンアミド基を含有する、誘
導体が、最も活性があることが、見つけられた。
【００１１】 日本特許願第１０７，６１４号／０６号には、式（Ｉ）（但し、Ｒ1、Ｒ2及び
Ｒ3は、水素であり、ｎ及びｍの両方が、０或いはその１つが１であり、Ｒ6は、
水素、Ｃ1〜4アルキル、フォルミル或いはアルキルカルバモイル基であり、Ｒ7 は、ニトロ基或いはアミノ基であり、ｐ−クロロベンゼンスルフォニル、２，４
，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルフォニル、８−キノリンスルフォニル、
１−ナフトイル或いは２−ピリジンカボニル基で置換されたアミノ基である）に
より特徴ずけられる、本発明の範囲内に入る化合物が記載される。それらの記載
によると、これらの化合物は、抗−潰瘍性効果が、付与されている。
【００１２】 米国特許第４，０４４，１５０号において、式（ＶＩＩ）
【化４】 の４’−［１−ヒドロキシ−２−［（１−フェノキシエチル）アミノ］エチル］
−メタンスルフォンアニリド及びその塩が開示され、本発明の化合物の一部に近
い位置にある化学構造を有する。この特許によると、これらの物質は、β−アド
レナネルグリセプタ−遮断剤であり、抗高血圧剤として有用であるようなもので
ある。
【００１３】 本発明の化合物と似た化学構造を有し、フェノキシ基がモノ−置換或いは水素
、ハロゲン、ヒドロキシ或いはアルコキシ基によりジ置換され得るもので、一方
、アルキルアミノアルキル鎖の他端にあるフェニル基は、パラ−ヒドロキシ或い
はアミノ基及び／或いはメタ−ハロゲン並びにトリフロロメチル、シアノ或いは
ニトロ基により、ジ−或いはトリ−置換され得る、フェノキシアルキルアミン誘
導体が、ＧＢＰ２，０８８，８７３に知られる。その著者によると、これらの化
合物は、心臓及び循環系に作用し、特に、それらは、抗高血圧症、抗不整脈性及
び／或いは強心効果を有する。然し乍ら、記載の生物学的データは、その化合物
の正の変力性効率を確認するだけである。
【００１４】 最後に、興味ある点として、本発明の式（Ｉ）の物質と同類の化合物、即ち、
アシルアミノ基で置換されたフェノキシ基及びアルキルアミノアルキル鎖の他端
にあるフェニル基は、Ｃ1〜4アルキル基或いはアルコキシ基及び／或いはハロゲ
ン（即ち、本発明の化合物と逆置換性のものも含む）により置換されたものが 、抗潰瘍効果を有することであると記載される（ＥＰ ４９４，６２３号）。
【００１５】 研究中に見いだされた驚くべきことは、式（Ｉ）の化合物が、強い抗不整脈作
用を有するが、強い副作用がないことである。この作用モードにおいて、ＩＢ及
びＩＩＩタイプの効果が、作用の個々の化合物を特徴ずけるものよりも、広いス
ペクトルの、非常に好適な抗不整脈作用が得られるということを伴うものである
：これは、組合せられた機構の結果である。同時に、式（Ｉ）の化合物は、深刻
な逆作用がなく、それは、クラスＩとＩＩＩの特徴である。
【００１６】 式（Ｉ）の化合物のこれらの好適な製薬学的な特性は、特に、文献データの観
点から驚くべきものである。即ち、クラスＩＢとＩＩＩの抗不整脈性の化学的構
造の要件に関して、クラスＩＢの抗不整脈作用は、短アルキル鎖と、少しの立体
要件（比較；例えば、トカイニド、リドカイン）を有するアミノ置換基を含有す
るオルソ−ジ置換のフェノキシアルキルアミノ（或いは立体異性体）システムの
特徴を有する点があり、一方、クラスＩＩＩの強い効果を奏する化合物は、比較
的に長い鎖を有する、２つのフェニル基を含有する構造により特徴ずけられ、ま
た、両方のフェニル基が、典型的にはパラ−位置にあり、即ち、対称的な位置に
ある電子吸引正の置換基を有するものである。（構造効果関連性の詳細な分析に
ついては、例えば、P. Matyus, A. Varro, J. Gy. Papp et al: Med. Res. Rev.
17, 427(1997)参照]。
【００１７】 従って、当業者に驚くべきことは、両クラスＩＢ及びＩＩＩの抗不整脈の典型
的な代表とは基本的に異なる構造を有する、本発明による式（Ｉ）の化合物が、
両クラスＩＢ及びＩＩＩの効果に伴う顕著な抗不整脈効果を有するが、これらは
、プロ不整脈或いは負性の変力性効果がないことである。
【００１８】 その文献から、攻撃の２重点を有する化合物が、製薬学的な化学のために非常
に重要であることがよく知られる。［”The Practice of Medicinal Chemistry ” pp:261〜293, Ed.C.G.Wermuth, Academic Press, London(1996)参照]。この 場合 、上記の２種の抗不整脈作用機構の組合せも、定性的に新規で、非常に好 適な特性にあるので、通常のものよりも、より有利である。即ち、２種の作用成
分が同時に存在することにより、式（Ｉ）の化合物が、プロ不整脈或いは負性の
変力性効果がないことが示される。他方、１つ及び同じ分子中で、具体化された
効果の組合せは、製薬動力学的で、薬剤の安全性の観点からも、両方の個々の分
子の組合せと比較すると、より好適である。
【００１９】 その毒性が低い点を配慮するとともに、式（Ｉ）の化合物は、広いスペクトル
作用を有する新規なタイプの安全な抗不整脈薬剤候補であると考えることができ
る。
【００２０】 従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその立体異性体或いはその立体異
性体の混合物、それらすべての化合物の酸添加塩及びその水和物及びプロドラッ
グ及び代謝物に関する。
【化５】
【００２１】 但し、式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、ハロゲン或いはＣ1 〜4アルキルであり、 Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立に、水素或いはＣ1〜4アルキルであり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜4アルキル或いはベンジル基であり、 Ｒ7は、ニトロ基或いはアミノ基であり、任意に、Ｃ1〜4アルキル、ベンゾイル 、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスフォニル、Ｃ1〜4アルキルカル
バモ イル或いはＣ1〜4アルキルチオカルバモイル基により、１置換ができ、 そしてｎ及びｍの両方とも、０或いは１である。 但し、Ｒ2が水素でない場合には、Ｒ1は、水素である条件である。
【００２２】 本発明の化合物において、アルキル基は、直鎖或いは分枝炭素鎖であり；ハロ
ゲンは、臭素、塩素或いはフッ素を意味する。
【００２３】 式（Ｉ）での、上記の定義に従って、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル或いはブチル基であり、更に、フッ素、塩
素或いは臭素であり得る。Ｒ1及びＲ2のいずれかが水素の場合には、他は水素で
ない。
【００２４】 従って、式（Ｉ）中の置換フェノキシ基は、例えば、２，３−ジメチルフェノ
キシ、２，４−ジメチルフェノキシ、２，５−ジメチルフェノキシ、２，６−ジ
メチルフェノキシ、２，６−ジエチルフェノキシ、２−エチル−６−メチルフェ
ノキシ、２−クロロ−６−メチルフェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２
−ブロモ−６−メチルフェノキシ、２，６−ジブロモフェノキシ、２−ブロモ−
４−クロロフェノキシ、２−メチルフェノキシ、２−エチルフェノキシ、２−イ
ソプロピルフェノキシ、２−クロロフェノキシ、２−ブロモフェノキシ或いは２
−フロロフェノキシ基であり得る。
【００２５】 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル或いはブチル基であり、更に、Ｒ6は、また、ベンジル基でも
ある。Ｒ7は、例えば、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、 プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、イソプロピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、メタ
ンスルフォンアミド、エタンスルフォンアミド、ｎ−プロパンスルフォンアミド
、イソプロピルスルフォンアミド、ブタンスルフォンアミド、メチルウレイド、
エチルウレイド、ｎ−プロピルウレイド、イソプロピルウレイド、メチルチオウ
レイド或いはエチルチオウレイド基であり得る。
【００２６】 本発明による式（Ｉ）の化合物の有利な基は、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2〜
Ｒ7及びｎが上記の通りであり、ｍが０である場合の物質により代表される。
【００２７】 本発明の化合物の他の好適な基は、Ｒ1及びＲ2は、互いに、２，６−ジアルキ
ル基、Ｒ3及び／或いはＲ6は、アルキル基であり、Ｒ7及びｎは、上記の通りで
あり、ｍは、０である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】 本発明の式（Ｉ）の化合物は、次の数種の既知の方法を用いて、製造できる。
【００２９】 ａ）式（Ｉ）の化合物の製造のために、（但し、Ｒ1及びＲ2はアルキル基或いは
ハロゲンであり、或いはそれらの１つは水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及
びｍは、上記であり、Ｒ7は、ニトロ基である）例えば、
【化６】 （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎ及びｍは、上記の通りであ
る）の化合物を、４−ニトロフェニルエチルブロミドと反応させる。この反応は
、溶媒なしで、或いは、種々の溶媒、例えば、イソプロパノール、ブタノール、
或いはアセトニトリルの中で、加熱することにより、行うことができる。
【００３０】 出発材料として用いられる式（ＩＩ）のアミノ化合物の一部は、文献（例えば
、BE 626,725:US 3,659,019)に知られる。
【００３１】 文献に記載されていない式（II）の化合物は、既知の方法により製造できる。
式（Ｖ）の化合物から出発した、式（II）の、新規な化合物の製造が実施例に記
載される。
【化７】
【００３２】 ｂ）式（Ｉ）（但し、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基或いはそれらの１つは水素で
あり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びｍは、上記であり、Ｒ7は、ニトロ基である
）の化合物の製造のために、例えば、式（Ｉ）（但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び
ｎ及びｍは、上記の通りであり、Ｒ7はニトロ基である）の化合物を既知の方法
により還元する。この還元反応は、触媒的な水素化反応或いは触媒的な遷移水素
化反応により、或いは既知の他の方法により、行うことができる。
【００３３】 ｃ）式（Ｉ）（但し、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基或いはそれらの１つは水素であ
り、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍは、上記の通りであり、Ｒ6は、アルキル或いはベ
ンジル基であり、Ｒ7は、アルキルスルフォアミド、ベンズアミド、アルキル（
チオ）ウレイド或いは脂肪族アルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミ
ド）基である）の化合物の製造は、式（Ｉ）（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、ｎ及びｍは、上記の通りであり、そして、Ｒ7は、アミノ基である）の化
合物を、種々の溶媒中で、スルフォニル基を導入するために適切な試薬と、或い
は、種々の溶媒中でアシル化試薬と反応させることにより、行うことができる。
【００３４】 上記の方法の好適な具体例により、ｃ）化合物（Ｒ7はアルキルスルフォアミ
ド、ベンズアミド、或いはアルキルカルボニルアミノ基である）を、酸−結合剤
（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、反応させる。この反応は、室温で行
い、或いは、必要により、反応混合物を冷却し或いは加熱する。
【００３５】 上記の方法ｃ）の好適な具体例により、化合物（Ｒ7は、アルキル（チオ）ウ
レイド基である）を、ジオキサン中で、酸−結合剤なしで、室温或いは加熱下で
、反応させる。
【００３６】 ｄ）式（Ｉ）（但し、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基或いはそれらの１つは水素であ
り、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍは、上記であり、Ｒ6は、アルキル基であり、Ｒ7
は、アルキルアミノ基である）の化合物の製造のために、例えば、式（Ｉ）（但
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎ及びｍは、上記の通りであり、Ｒ7は
アルキルアミノ基である）の化合物を、既知の方法により還元する。
【００３７】 方法ｄ）の好適な具体例によれば、この還元反応は、テトラヒドロフランの沸
点において、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて行われる。
【００３８】 ｅ）式（Ｉ）（但し、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基、ハロゲン、或いはそれらの１
つは水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍは、上記であり、Ｒ6は、アルキル基
、水素或いはベンジル基であり、Ｒ7は、メタンスルフォンアミノ基である）の
化合物の製造のために、例えば、式（III）
【００３９】
【化８】 （式（III において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎ及びｍは、上
記の通りである）の化合物を、既知の方法により還元する。
【００４０】 方法ｅ）の有利な具体例により、この還元反応は、沸点において、テトラヒド
ロフラン中の、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて、行う。
【００４１】 方法ｅ）中に用いる式（III）の化合物は、例えば、式（II）のアミンを、（
メタンスルフォンアミド）−フェニル酢酸と反応させることにより、製造できる
。
【００４２】 式（III）の化合物の製造のために用いた上記の方法の好適な具体例によると
、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド中で、４−メチルモルフォリン、イ
ソブチル クロロフォルメート及びトリエチルアミンの存在下で、−１０℃の温
度で、行い、その後、０℃で行う：或いは反応は、テトラヒドロフラン中で、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの存在下で行う。
【００４３】 ｆ）式（Ｉ）（但し、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基、ハロゲン、或いはそれらの１
つは水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びｍは、上記であり、Ｒ7は、メタ
ンスルフォンアミド基である）の化合物の製造のために、例えば、式（II）（但
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎ及びｍは、上記の通りである）の化合
物を、Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）−フェニル］メタンスルフォンアミドと
反応さする。
【００４４】 方法ｆ）の好適な具体例によると、この反応が、溶媒なしで、加熱しながら、
行うことができる。
【００４５】 本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、その製造の反応で直接に形成され、或いは
、式（Ｉ）の化合物が、その塩基形で分離される場合、その塩は、その塩基から
、その塩基を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルエーテル、
酢酸エチル或いはその混合物などの適切な溶媒中に塩基を溶解させ、そして、そ
の溶液に、適当な溶媒に溶解した適切な酸を添加することにより、製造される。
その塩は、濾過により直接に、或いは、任意に、適当な溶媒の添加の後に、沈殿
化させ、或いは、溶媒を完全な或いは部分的な蒸発することにより、分離できる
。
【００４６】 しばしば、本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、非化学的平衡比率での酸成
分を含み、そして／或いは、それらは、水和形でよく結晶化される。本発明は、
これらの結晶形にも関連する。
【００４７】 本発明の、式（Ｉ）の化合物は、任意に、不整炭素原子を含有し、従って、そ
れらは、光学的に活性であり、ラセミ体を生じる。光学的に純粋な化合物は、出
発物質として光学的に純粋な先駆物質から製造でき、或いはラセミ体最終生成物
を分割することができる。後者の場合、光学的異性体は、例えば、メタノール、
エタノール、酢酸エチル、アセトン或いは他の溶媒中で、ラセミ体を、光学的活
性の酸、例えば、０．５〜２．０モル量（式（Ｉ）の化合物に対して計算して）
の、例えば、Ｄ−タルタル酸、Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−タルタル酸、Ｏ，Ｏ
−ジベンゾイル−Ｄ−タルタン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルモノアミド、Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボキシル酸或いは他の通常の、光学的活性の酸と処理して、直接
に純粋な状態の光学的異性体のジアステロマー塩を得、或いは、任意に、いくつ
かの再結晶化（使用の酸に依存する）した後に得ることにより、分離でき、そし
て、他の異性体は、塩基形或いはその塩の形状（それは、使用の酸の量に依存す
る）の母液を処理することにより得られ、更に、必要ならば、更に、精製される
。
【００４８】 従って、任意の活性塩基が、その塩から遊離でき、そして、得られ、所望によ
り、分離され、得られた塩基から製造され、治療的に許容できる酸で酸付加塩に
できる。
【００４９】 上記のように、本発明による式（Ｉ）の化合物は、価値ある抗不整脈効果を有
する。
【００５０】 次に、製薬学的な結果を検討する。それは、負性の変力性作用も不整脈誘導性
効果、例えば、プロ不整脈効果もない、式（Ｉ）の化合物のＩＢ−及びＩＩＩ−
クラスの心臓電子生理学的効果を証明する。即ち、それらの効果は、各々、クラ
スＩＢ及びＩＩＩの特徴である。最後に、式（Ｉ）の化合物の、生体内の抗不整
脈作用が、３つの不整脈モデルに示される。
【００５１】 細胞外の電子生理学的な測定法 使用された方法は、バロ等[Varro :Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 292, 157
〜165(1988)]の方法と本質的に同じ方法である。
【００５２】 右心室肉柱が、モングレル犬（体重５〜１０kg）の心臓から調製された。生存
の心臓片は、変性タイロード(Tyrode)の栄養媒体を含有する臓器浴（３７℃）中
に置かれ、そして、１Ｈｚの基底周波数の点刺激により刺激された。細胞外二極
白金電極を、調製物の表面上に置き、それにより、表面電位の進展を保持し、そ
れにより、各々、インパルス電導の時間或いはインパルス電導速度を測定し、効
果的な不応答時間（ＥＲＰ）が可能になった。この実験の間、刺激の周波数は、
０．５Ｈｚ〜３Ｈｚの範囲に仮に変化させた。テストされる化合物は、所望の最
終濃度に従ってストック溶液を希釈した後に、臓器浴に直接添加された。化合物
の効果は、３０〜４０分間の培養期間待った後に観測された。
【００５３】 試験管内での心臓電気生理的な測定のよる結果が、表１に示される。
【００５４】表１ 犬心臓の単離された右心室肉柱上へのインパルス導入及び効果的な不応答期間（ ＥＲＰ）への検査された化合物の効果
【表１】
【００５５】 研究された化合物から、実施例９、１５、１６、１７及び２４の化合物は、 周波数に依存して、顕著に、インパルス電導時間を伸ばし、即ち、それらは、効
果的な不応答時間（ＥＲＰ）の同時進展に伴い、インパルス電導速度を消滅した
。参照物質として使用された、メキシレチン（化学的には、２−（２，６−ジメ
チルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン塩酸塩）は、主に、インパルス電導
に効果を奏し、一方、ｄ−ソタロールは、ＥＲＰに対してのみ相当の効果を示し
た。
【００５６】細胞内微電極技術 使用の方法は、パップ(Papp et.al.[J. Cardiovascular Pharmacol. Ther. 1,
287〜296(1996)])の方法と本質的に一致するものである。
【００５７】 右心室の乳頭筋肉及びパーキンジェ(Purkinje)の繊維が、モングレル犬（各々
体重５〜１０kg）の心臓から調製された。その調製物を、変性タイロード(Tyrod
e)の栄養媒体を含有する臓器浴（３７℃）中に置いた。その調製物を、１Ｈｚの
基底周波数の点刺激により刺激した。実験中、刺激の周波数は、コンピュータ−
ガイドの刺激機により、広い限定内に変化された。細胞内作用性は、３Ｎ塩化カ
リウム溶液（通常の細胞内微電極技術）により充填されたガラス毛細管マイクロ
電極を使用することにより確認された。停止電位（ＲＰ）、作用性の幅（ＡＰＡ
）並びに作用電位期間（ＡＰＤ）を、自己で開発したソフトウエアにより、ＩＢ
Ｍ３８６コンパチブルコンピュータを用いて、測定した。テストの化合物は、所
望の最終濃度に従ってストック溶液を希釈した後に、臓器浴に直接添加された。
化合物の効果は、３０〜４０分間の培養期間の後に観測された。
【００５８】 乳頭筋肉に対する、細胞内の心臓電子生理学的測定の結果は、表２に示される
。テストされた化合物のうち、実施例９、１４、１５、１７、２２、２６及び２
７の化合物が、ＶMAXのメキシレチン様の抑制性を導入した、それは、急速回復
動力学が比較的に顕著な程度になり、また、作用性（ＡＰＤ）（ドフェチリド様
効果：化学的には、ドフェチリドは、Ｎ−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２
−（４−メタンスルフォンアミドフェノキシ）エチル］−アミノ］エチル］フェ
ニル］メタンスルフォンアミドである）の期間が、同時に進展する。
【００５９】 実施例１５の化合物の効果と、この実験中の、そのエナンチオマー（実施例１
６、１７）との間に本質的な差異は、ない。
【００６０】表２ 犬の右心室乳頭筋の作用性パラメータへのテストされた化合物の効果
【表２】
【００６１】 本発明によるテストされた化合物の、イヌ心臓から単離されたパーキンジェの
繊維の作用性に対する効果は、表３、４の実施例１５の化合物について概略され
る。
【００６２】 実施例１５の化合物（５μＭ）は、犬の心室筋肉のＡＰＤを伸ばし、同時に、
２μＭ及び５μＭの濃度で、犬のパーキンジェの繊維上へのＡＰＤを縮めた。こ
の結果は、その化合物が、心室の再分極（それは、重要なプロ不整脈因子である
）の不均一性を高めなく、むしろ、低下することが期待できるので、非常に重要
である。
【００６３】表３ 犬心臓の単離されたパーキンジェの繊維への作用性への実施例１５の化合物の効 果
【表３】
【００６４】表４ １Ｈｚの刺激周波数で犬心臓の心室筋及びパーキンジェの繊維への作用性への実 施例１５の化合物（５μＭ）の効果
【表４】
【００６５】 初期の後−脱分極（図１）への効果の研究 初期の後−脱分極（ＥＡＤ）が、犬のパーキンジェの繊維上に、１μＭのドフ
ェチリド及び２０μＭのＢａＣｌ2を同時に使用することにより、導入された。
これらのＥＡＤは、実施例１５の化合物（２μＭ）を添加することにより、廃棄
された。これらの実験の結果は、ｄ−ソタロールとは逆に、実施例１５の化合物
が、”オルサド デ ポインテス(tordade de pointes)”タイプ頻脈を、即ち、
再分極の延長に関連したプロ不整脈の合併症を導入しないものと期待できること
を示している。
【００６６】 使用の方法は、ブラグら(Virag et al.[Gen. Pharmac. 27, pp.551〜556(1996
)])の方法と本質的に一致するものである。 ウサギ（各々２〜３kgの体重）の心臓の乳頭筋肉が、調製され、変性タイール
(Tyrode)の栄養媒体を含有する臓器浴（３７℃）中に置かれ、１Ｈｚの基底周波
数の点刺激により刺激された。その調製物を、変性タイロード(Tyrode)の栄養媒
体を含有する臓器浴（３７℃）中に置いた。その調製物を、１Ｈｚの基底周波数
の点刺激により刺激した。収縮力を、張力変動方法を用いて、測定した。テスト
の化合物は、所望の最終濃度に従ってストック溶液を希釈した後に、臓器浴に直
接添加された。化合物の効果は、３０〜４５分間の培養期間の後に観測された。
【００６７】 この使用方法を用いて、研究の化合物の直接強心薬効果に関しての情報が得ら
れる。収縮力に対する実施例１５の化合物の効果は、右心室乳頭筋肉について、
１Ｈｚの周波数で図２に示される。その結果は、乳頭筋肉の収縮力が、３０μＭ
より低い濃度を用いることにより、減少されないので、実施例１５の期待の治療
濃度が、負性の変力性作用であったことを示した。
【００６８】 急性毒性 マウスへのＬＤ50値の測定 動物：雄ＣＤＩマウス（スターブされた）は、各々処置の度に２０〜２２ｇの体
重である。 観察期間：２週間 担体：１〜２％のトウィーン−８０(Tween-80)−各々、蒸留水或いは生理的食塩
水中に． 処置容量：０．１ｍｌ／１０ｇの体重 その結果は、表５に示される。
【００６９】表５ 実施例１５の化合物と対照物質としてテストされたメキシレチンの急性毒性デー タ
【表５】
【００７０】 麻酔されたウサギでの急性冠状動脈結紮に続く閉塞性及び再環流性不整脈の研 究 この方法は、チエママン等(Thiemermann et al.)[Br.].Pharmacol. 97,pp.401
-408(1989)]の方法と本質的に一致するものである。
【００７１】 緩い外科用糸ループを、ベントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）麻
酔された雄ウサギ（体重２〜３ｋｇ）の開胸術に続いて、心臓の右回旋の冠状動
脈の周りに回し、糸ループの両端を、弾性管を通して、胸から引き出した。標準
的電子心臓グラムが、皮膚下に針電子を用いることにより測定された。動物の血
圧は、共通の頚動脈内に置かれたカテーテルを用いて、連続的に測定された。
【００７２】 血圧及び脈拍数が安定した後に、緩いループを、締めて、領域的な心筋開胸術
を確保した。開胸１０分後に、結紮が開放され、そして、１０分間で再環流が確
立された。生存率、不整脈の発生率、不整脈の襲来時間及び症状の発見長さが確
認された。実験動物は、生理的食塩溶液（対照例）（２ｍｌ／ｋｇ）或いは実施
例１５の化合物０．０３ｍｇ／ｋｇ、或いはｄ−ソタロール投与量３ｍｇ／ｋｇ
で、閉塞の１５分前に、静脈内に取り入れた。
【００７３】 この方法を用いて、テストの化合物が、冠状動脈の結紮に続く不整脈に対して
保護するに効果的である否かが決め得る。行われた実験（表６と７参照）は、実
施例１５の物質０．０３ｍｇ／ｋｇの投与量で、結紮により導入される再環流不
整脈効果に対して、ウサギへの強い抗不整脈効果があることを示した。
【００７４】表６及び７ 麻酔されたウサギでの急性冠状脈収縮に続く閉塞性及び再環流性不整脈の研究
【表６】
【表７】
【００７５】 麻酔された犬で、急性冠状結紮に続く閉塞性及び再環流性不整脈の研究 用いた方法は、ベック等(Vegh et al.[BasicRes. Cardiol. 82, 159〜171(198
7)]の方法と本質的に一致するものである。
【００７６】 各々１０〜２０kgの体重の両性のモルグレル犬を、クロラロース（６０ｍｇ／
ｋｇ）とウレタン（２００ｍｇ／ｋｇ）の混合物により麻酔し、人口呼吸器で保
持した。胸を開いた後に、心臓の左冠状動脈の下降動脈枝（ＬＡＤ）が、第１の
主冠状分枝から調製され、外科糸の緩いループが、その周りに巻かれた。この実
験の間、動物の血圧は、左の大腿動脈に導入されたカニューレを用いて、測定さ
れた。通常のＥＣＧパラメータさえ、針電極を用いて、連続的に確認された。不
整脈は、ＬＡＤの周りにループを置く、２５分間の閉塞により導入された。致死
的な不整脈及び頻繁な不整脈の後の生存率が確認された。実験に用いた２８匹の
犬は、３つの群に分けられた。実施例１５の化合物を、１〜８ｍｇ／ｋｇの投与
量で、投与された、ｄ−ソタロールは、単一静脈内注射で、冠状脈の収縮の前１
０分に、１０匹に、３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与された。対照の犬（１０匹）は
、５ｍｌの生理的食塩溶液を上記の方法と同様に、処置動物として取り入れた。
【００７７】 この方法を用いて、研究の物質が、冠状動脈の結紮に続く不整脈に対して保護
するに効果的である否かが決められる。行われた実験は、実施例１５の物質１ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で、結紮の不整脈効果から保護され、ｄ−ソタロール３ｍｇ／
ｋｇの投与量より高い程度に冠状動脈の再環流になることを示し、そして、観察
では、この化合物の著しい不整脈効果性を証明している。
【００７８】表８ 麻酔された犬での急性収縮に続く閉塞性及び再環流性不整脈の研究
【表８】
【００７９】意識ラットでの急性冠状動脈結紮に続く閉塞性不整脈 使用の方法は、ペプラン等[Lepran et al.[J.Pharmacol.Methods 9, pp.219〜
230(1983)]の方法と本質的に一致するものである。
【００８０】 予備手術の間、各々３４０〜３６０ｇの体重の雄ラットは、左下降冠状管の周
りに緩い外科用糸を、元から２mmで適合する。ループ糸の端を皮膚下で胸から引
き出し、次に、外科創傷を閉じる。この予備手術から完全に回復した後（７〜８
日）、急性心筋虚血を、意識あり、自由に行動している動物の緩い結紮を締める
ことにより、導入した。ＥＣＧは、冠状動脈の結紮の前に２極胸電極を用いて、
結紮の最初の１５分間に連続的に監視された。生存率が、測定され、進行した不
整脈が、ランベス通常法(Lambeth Convention)[Walker et al.:Cardiovasc. Res
.22,447〜455(1988)]により評価された。
【００８１】 不整脈エピソードの評価のために、スコアシステムが、０〜６のスコアシステ
ムに基づいたエピソード深刻度を考察することにより用いられた。ｄ−ソタロー
ルと実施例１５の物質が各々、１％メチルセルロース中に懸濁されて、冠状管の
収縮の１時間前に、消化器経路を通して経口的に投与された。対照動物は、同じ
容量、即ち、担体５ｍｌ／ｋｇでの処置を受け入れた。
【００８２】 意識あるラットに対して、急性動脈閉塞に続く不整脈モエルにおいて、実施例
１５の化合物（混合された作用機構を有する）は、経口投与の後でも、抗不整脈
効果を示したが、一方、再分極を引き伸ばすｄ−ソタロールは、これらの実験で
不活性であった（表９）。実施例１５の化合物を使用する、他の好適な効果は、
２５ｍｇ／ｋｇの投与量を用いて、心臓脈拍が、心筋梗塞形成の最初の１５分間
にも、非処置の対照群の心臓脈拍が約１５％低下したことに対して、統計的に不
変であった。
【００８３】表９ 意識ラットモデルでの冠状動脈閉塞に続く最初の１５分間の虚血の間に、各々、 ｄ−ソタロールにより、或いは、実施例１５の化合物により、予処理された不整 脈の生存率と発生率への効果
【表９】
【００８４】 本発明の化合物は、心臓不整脈の解消のためにヒトを含む哺乳動物に使用でき
る。
【００８５】 治療目的のために、本発明による組成物及び治療的に許容されるその塩が、製
薬学的な組成物の形状の適切な形状のみで使用できる。本発明は、これらの組成
物にも関連する。
【００８６】 製薬学的な組成物は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物或いはその治療的に
許容される塩を含有し、その量は、担体、充填剤、希釈剤及び／或いは他の薬剤
の製造に使用される製薬学的な助剤と混合されて、効果を奏するに必要なもので
ある。
【００８７】 適切な担体、希釈剤或いは充填剤には、例えば、水、アルコール、ゼラチン、
ラクトース、サッカロース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク、動物或いは植物源の種々の油、並びに、グリコール、例えば
、プロピレングリコール、或いはポリエチレングリコールがある。製薬学的な助
剤には、例えば、安定剤、抗酸化剤、種々の天然或いは合成の乳化剤、分散剤或
いは濡れ剤、顔料、香料剤、緩衝剤、分解剤、及びその活性剤の生物学的な利用
性を促進する剤がある。
【００８８】 本発明による製薬学的な組成物は、通常の製薬学的な投与形状にある。そのよ
うな通常投与形状は、例えば、製薬学的な助剤を用いることにより製造された経
口的組成物（経口的に投与される）；それらには、固体形、例えば、錠剤、カプ
セル、粉末、ピル、糖衣錠或いは顆粒或いは、液体組成物、例えば、シロップ、
乳化液、懸濁液、また、坐薬形、例えば、坐薬（肛門経由で投与できる）及び非
経口的組成物（胃及び腸システムを避けて投与される）、例えば、注射或いは注
入剤である。
【００８９】 治療作用に必要な、本発明の化合物の投与量は、患者の個々の状態及び年齢に
より、不整脈に伴う疾患を治療する臨床家により最終的には決められるが、日当
り経口的或いは非経口的な投与量、例えば、腹腔内の投与量は、体重の１kg当り
計算して、約０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの間であり、好適には、０．１ｍｇ〜２．
０ｍｇで投与できる。
【００９０】 本発明の化合物及びその製造方法が、以下の実施例に例示されるが、制限する
実施例ではない。
【００９１】
【実施例１】 Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-２-(４-ニトロフェニ ル)エチルアミン-塩酸塩 ４０ｍｌのイソプロパノール中に、１２．０ｇ(６２ミリモル)のＮ-メチル-２
-(２，６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチルアミン(ＢＥ ６２６，７２５)
を含有する溶液に、７．１３ｇ(３１ミリモル)の４-ニトロフェニルエチル ブ
ロマイドを添加し、反応混合物を、５時間環流下沸騰させる。溶媒を蒸発した後
に、残渣を、２０ｍｌの酢酸エチルで分液する。沈殿されたアミンハイドロブロ
マイドを濾過して、酢酸エチルで洗浄する。溶液を蒸発させた後に、粗生成物(
塩基性)を得、カラムクロマトグラフィ(溶離液：ジクロロメタン／メタノール)
により精製する。全収量(ＨＣｌ塩)は、０．８８ｇ(７．５％)で白色結晶質生成
物、融点１３５〜１３８℃。 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3，極希溶液)；１．１５(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．２５(
ｍ，３Ｈ，Ｃ-ＣＨ3)；２．２５(ｓ．６Ｈ，Ａｒ-ｏ-ＣＨ3)；２．９０〜４．２
０(ｍ，１０Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ，Ｎ-ＣＨ3；Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；６．８
５〜７．１０(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７．４８(ｄ，２Ｈ)及び８．２０(ｄ，２Ｈ)(
Ａｒ)；１３．０(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【００９２】
【実施例２】 Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)エチル]-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニ ル)エチルアミン-塩酸塩 実施例１の方法により、Ｎ-メチル-２-(２,６-ジメチルフェノキシ)エチルア
ミン(ＢＥ ６２６．７２５号)を出発材料として用いて、題目の化合物が、３０
％(ＨＣｌ塩)で白色結晶質生成物として得られる。融点：１４７〜１４９℃． 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；２．２２(ｓ，６Ｈ．Ａｒ-ＣＨ3)；２．９６(ｄ，３
Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；３．２０〜３．８０(ｍ．６Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-
Ａｒ)；４．０５〜４．２５(ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2)；６．８０〜７．００(
ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７．５５(ｄ，２Ｈ)及び８．１５(ｄ，２Ｈ)(ｐ-ニトロフェ
ニル)；１１．５４(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【００９３】
【実施例３】 Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)エチル]-２-(４-ニトロフェニ ル)エチルアミン-塩酸塩 実施例１の方法により、Ｎ-メチル-２-(２-メチルフェノキシ)エチルアミン(
実施例４３)を出発材料として用いて、題目の化合物が、２８％(ＨＣｌ塩)とし
て得られ、それは、白色結晶質生成物であり、融点：１３７〜１３８℃。 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；２．１２(ｓ，３Ｈ．Ａｒ-ＣＨ3)；２．９５(ｓ，３
Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；３．２８(ｔ．２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．３５〜３．８０(
ｍ．４Ｈ，ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2)；４．４２(ｔ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2)；６．８０
〜７．２０(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)，７．６０(ｄ，２Ｈ)及び８．２２(ｄ，２Ｈ)(ｐ-
ニトロフェニル)；１１．２５(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【００９４】
【実施例４】 (Ｓ)-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-( ４-ニトロフェニル)エチルアミン 実施例１の方法により、(Ｓ)-Ｎ-メチル-２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１
-メチルエチルアミン(実施例４７)を出発材料として用いて、題目の化合物が、
１７％(塩基塩)の収率で油状物質として得られる。それは、キラール塩ＨＰＬＣ
検査(キラールＯＪカラム)に基づいて、１％のＲ-エナチオマーを含有し、Ｒｆ
＝０．７(酢酸エチル／メタノール＝９：１)である
【００９５】
【実施例５】 (Ｒ)-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-( ４-ニトロフェニル)エチルアミン 実施例１の方法により、(Ｒ)-Ｎ-メチル-２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１
-メチルエチルアミン(実施例４６)を出発材料として用いて、題目の化合物が、
１７％(塩基塩)の収率で油状物質として得られる。それは、キラール塩ＨＰＬＣ
検査(キラールＯＪカラム)に基づいて、１％のＳ-エナチオマーを含有し、Ｒｆ
＝０．７(酢酸エチル／メタノール＝９：１)である
【００９６】
【実施例６】 Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２-メチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-２-(４-ニトロフ ェニル)エチルアミン塩酸塩 実施例１の方法により、Ｎ-メチル-２-(２-メチルフェノキシ)-１-メチルエチ
ルアミン(実施例４８)を出発材料として用いて、題目の化合物が、製造され、１
４％(ＨＣｌ塩)の収率で白色結晶質生成物として得られる。融点：１４０〜１４
２℃．
【００９７】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；１．４５(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．１０(ｓ)及び
２．２０(ｓ)(全部で３Ｈ．Ａｒ-ＣＨ3)；２．８８(ｍ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；３．
２０〜３．６０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．９２(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-
ＣＨ-Ｎ)；４．３５(ｍ，２Ｈ．Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６．８０〜７．２０(ｍ，４Ｈ
，Ａｒ)，７．６０(ｍ，２Ｈ)及び８．２２(ｄ，２Ｈ)(Ａｒ)；１１．２０(ｂｒ
，ｓ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【００９８】
【実施例７】 Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)エチル]-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニ ル)エチルアミン ７ｍｌのイソプロパノール中に、０．４ｇ(１．２３ミリモル)のＮ-[２-(２,
６-ジメチルフェノキシ)エチル]-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニル)エチルアミ
ン(実施例２)を含有する溶液を、７ｍｌのイソプロパノール中に、０．１ｇの１
０％パラジウム−炭素の触媒を含有する懸濁液に添加する。懸濁液を大気圧下で
水素化する。反応完了後に、触媒を濾過し、イソプロパノールで洗浄する。ロ液
を蒸発せしめ、減圧下で一定重量にして、０．３７ｇの油状塩基（７６％）が得
られる：Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル／メタノール＝９：１）
【００９９】
【実施例８】 Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２-メチルフェノキシ)エチル]-２-(４-ニトロフェニル)エ チルアミン 実施例７の方法により、Ｎ-［２-(２-メチルフェノキシ)エチル］-Ｎ-メチル-
２-(４-ニトロフェニル)エチルアミン(実施例３)を出発材料として用いて、題目
の化合物を製造し、塩基(油状)の８２％(塩基塩)の収率で得られる。Ｒｆ＝０．
３５(酢酸エチル／メタノール＝９：１)である。
【０１００】
【実施例９】 Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-(４-ニ トロフェニル)エチルアミン 実施例７の方法により、Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノキシ)-Ｎ-メチル-２
-(４-ニトロフェニル)エチルアミン(実施例１)を出発材料として用いて、題目の
化合物を製造し、油状塩基が９０％の収率で得られる。
【０１０１】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)；１．２５(ｄ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．３２(ｓ，６Ｈ，
Ａｒ-ＣＨ3)；２．４８(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．６５〜２．８５(ｍ．４Ｈ，
Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．２８(ｍ．１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ)；３．２〜３．８
(ｂｒ，ｓ，２Ｈ，ＮＨ2)；３．６５(ｄｄ，Ｊ＝９．２及び６．７Ｈｚ，１Ｈ)
及び３．９２(ｄｄ，Ｊ＝９．２及び５．７Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６．
６６(ｄ，２Ｈ，Ａｒ)，６．９〜７．１０(ｍ，５Ｈ．Ａｒ)．
【０１０２】
【実施例１０】 (Ｓ)-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-( ４-アミノフェニル)エチルアミン 実施例７の方法により、(Ｓ)-Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノキシ)エチル］
-１-メチルエチル］-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニル)エチルアミン(実施例４
)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造し、白色油(塩基)で９３％の収
率で得られる。それは、キラールＨＰＬＣ検査(キラールＯＪカラム)に基づいて
、１〜２％のＲ-エナンチオマーを含有し、Ｒｆ＝０．３５(酢酸エチル／メタノ
ール＝９：１)である。
【０１０３】
【実施例１１】 (Ｒ)-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-( ４-アミノフェニル)エチルアミン 実施例７の方法により、(Ｒ)-Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノキシ)エチル］
-１-メチルエチル］-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニル)エチルアミン(実施例５
)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造し、白色油(塩基)の８９％の収
率で得られる。それは、キラールＨＰＬＣ検査(キラールＯＪカラム)に基づいて
、１％のＳ-エナンチオマーを含有し、Ｒｆ＝０．３５(酢酸エチル／メタノール
＝９：１)である。
【０１０４】
【実施例１２】 Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-２-(４-ア ミノフェニル)エチルアミン 実施例７の方法により、Ｎ-メチル-Ｎ-［２-(２-メチルフェノキシ)-１-メチ
ルエチル］-２-(４-ニトロフェニル)エチルアミン(実施例６)を出発材料として
用いて、題目の化合物を製造し、油状塩基で８９％の収率で得られる。
【０１０５】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)；１．１６(ｄ,３Ｈ,Ｃ-ＣＨ3)；２.２０(ｓ,３Ｈ,Ａｒ-
ＣＨ3)；２.４０(ｓ,３Ｈ,Ｎ-ＣＨ3)；２.６０〜２.８０(ｍ,４Ｈ,Ｎ-ＣＨ2-Ｃ
Ｈ2-Ａｒ)；３.３０〜３.７０(ｂｒ,ｓ,２Ｈ,ＮＨ2)；３.７０(ｍ,１Ｈ,ＣＨ2-
ＣＨ2-Ｎ)；３．８２(ｄｄ，１Ｈ)；及び４．０２(ｄｄ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)
；６．６０(ｄ，２Ｈ)及び７．００(ｄ，２Ｈ)(ｐ-アミノフェニル)；６．７２
〜６．９０(ｍ，２Ｈ)及び７．０８〜７．２０(ｍ，２Ｈ)(Ａｒ)．
【０１０６】
【実施例１３】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ]- エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 ５０ｍｌのジクロロメタン中に、１．４４ｇ(４．８２ミリモル)のＮ-[２-(２
,６-ジメチルフェノキシ)エチル]-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニル)エチルア
ミン(実施例７)を含有する溶液に、０．５０ｇ(４．９５ミリモル)のトリエチル
アミンを添加し、次に、０．６３ｇ（５．５ミリモル）のメタンスルフォニルク
ロライドを溶液に滴下し、同じ温度で０℃に冷却する。反応混合物を更に、０℃
で１時間撹拌した後に飽和重炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで洗浄し、水性相を、
２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を、２回、３０ｍｌ
の水で洗浄しで洗浄し、乾燥し、蒸発せしめると、０．４４ｇ（９４％）の収量
で油状塩基が得られる。ＨＣｌ塩の収率は、０．２４４ｇ（４７％）の白色結晶
であり、融点１６８〜１６９℃。
【０１０７】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；２．２５(ｓ，６Ｈ．Ａｒ-ＣＨ3)；２．９５(ｓ，６
Ｈ，Ｎ-ＣＨ3及びＳ-ＣＨ3重複)；３．１０(ｔ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；
３．２５〜３．７５(ｍ．４Ｈ，ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2)；４．１５(ｔ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ 2 -ＣＨ2)；６．８５〜７．０５(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７．１４(ｄ，２Ｈ)及び７．
２４(ｄ，２Ｈ)(４-ニトロスルフォンアミド-フェニル)；；９．７５(ｓ，１Ｈ
，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)１１．２０(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１０８】
【実施例１４】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ]エ チル]-フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例１３の方法により、Ｎ-メチル-Ｎ-［２-(２-メチルフェノキシ)エチル
］-２-(４-ニトロフェニル)エチルアミン(実施例８)を出発材料として用いて、
題目の化合物を製造し、白色結晶の７１％(ＨＣｌ塩)の収率で得られる。融点：
１８０〜１８１℃。
【０１０９】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；２.１５(ｓ,３Ｈ,Ａｒ-ＣＨ3)；２.９０(ｄ,３Ｈ,Ｎ
-ＣＨ3)；２.９５(ｓ,３Ｈ,Ｓ-ＣＨ3)；３.１０(ｔ,２Ｈ,ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；
３.２５〜３.８０(ｍ,４Ｈ,ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2)；４.４４(ｔ,２Ｈ,Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2 )；６．８０〜７．００(ｍ,２Ｈ,Ａｒ)及び７.１５〜７.３０(ｍ,６Ｈ)(Ａｒ)；
９．７５(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１１．２０(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１１０】
【実施例１５】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-エチルメチル ]アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例１３の方法により、Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノキシ)-１- メチルエチル］-Ｎ-メチル-２-(４-アミノフェニル)エチルアミン(実施例９)を
出発材料として用いて、題目の化合物を製造し、白色結晶の５６％(ＨＣｌ塩)の
収率で得られる。融点：２２４〜２２７℃。
【０１１１】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，室温で)；１．４５(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．２８(
ｓ，６Ｈ．Ａｒ-ｏ-ＣＨ3)；２．９０(ｍ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．９６(ｓ，３
Ｈ．Ｓ-ＣＨ3)；３．００〜３．５０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．９
０(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；３．９８〜４．１６(ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ
)；６．９０〜７．１０(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７．１４〜７．３２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ
)；９．７５(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１０．９０(ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１１２】
【実施例１６】 (Ｓ)-Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチル エチル]アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例１３の方法により、(Ｓ)-Ｎ-メチル-Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノ
キシ)-１-メチルエチル］-Ｎ-メチル-２-(４-アミノフェニル)エチルアミン(実
施例１０)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造し、白色結晶の６３％(
ＨＣｌ塩)の収率で得られる。融点：１９２〜１９３℃。 キラールＨＰＬＣ分析(キラールＯＪカラム)に基づいて、この生成物が、Ｒ-
エナンチオマが含有していない。
【０１１３】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，室温で)；１．４５(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．２８(
ｓ，６Ｈ．Ａｒ-ｏ-ＣＨ3)；２．９０(ｍ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．９６(ｓ，３
Ｈ．Ｓ-ＣＨ3)；３．００〜３．５０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．９
０(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；３．９８〜４．１６(ｍ，２Ｈ．Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ
)；６．９０〜７．１０(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７．１４〜７．３２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ
)，９．７０(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１０．７５(ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１１４】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，１００℃で)；１.４５(ｍ,３Ｈ,Ｃ-ＣＨ3)；２.２８(
ｓ,６Ｈ,Ａｒ-ｏ-ＣＨ3)；２．８８(ｓ,３Ｈ,Ｎ-ＣＨ3)；２．９６(ｓ,３Ｈ．Ｓ
-ＣＨ3)；３．００〜３．５０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．８５(ｍ
，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；４．０４(ｄｄ．Ｊ＝１０．６及び５．１Ｈｚ，１Ｈ)
及び４．１４(ｄｄ．Ｊ＝１０．６及び５．６Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６
．９０〜７．０６(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７．１６〜７．３０(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)；９
．３５(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１１．００(ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１１５】
【実施例１７】 (Ｒ)-Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチル エチル]アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例１３の方法により、(Ｒ)-Ｎ-メチル-Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノ
キシ)-１-メチルエチル］-Ｎ-メチル-２-(４-アミノフェニル)エチルアミン(実
施例１１)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造し、白色結晶の５５％(
ＨＣｌ塩)の収率で得られる。融点：１９０〜１９１℃。 キラールＨＰＬＣ分析(キラールＯＪカラム)に基づいて、この生成物が、Ｓ-
エナンチオマが含有していない。
【０１１６】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，室温で)；１．４５(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．２８(
ｓ，６Ｈ．Ａｒ-ｏ-ＣＨ3)；２．９０(ｍ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．９６(ｓ，３
Ｈ．Ｓ-ＣＨ3)；３．００〜３．５０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．９
０(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；３．９８〜４．１６(ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ
)；６．９０〜７．１０(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７．１４〜７．３２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ
)；９．７０(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１０．７５(ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１１７】
【実施例１８】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２-メチルフェノキシ)-１-メチルエチル]アミ ノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例１３の方法により、Ｎ-メチル-Ｎ-［２-(２-メチルフェノキシ)-１-メ
チルエチル］-２-(４-アミノフェニル)エチルアミン(実施例１２)を出発材料と
して用いて、題目の化合物を製造し、白色結晶の６０％(ＨＣｌ塩)の収率で得ら
れる。融点：１６５〜１６７℃。
【０１１８】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；１．３８〜１．５２(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．１
０(ｓ)及び２．２０(ｓ)(全部で、３Ｈ．Ａｒ-ＣＨ3)；２．８５(ｍ，３Ｈ，Ｎ-
ＣＨ3)；２．９６(ｓ，３Ｈ．Ｓ-ＣＨ3)；３．０５〜３．５０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-Ｃ
Ｈ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．９４(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；４．２０〜４．４０(
ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６．８０〜７．００(ｍ，２Ｈ)及び７．１０〜７．
３５(ｍ，６Ｈ)(Ａｒ)；９．７２(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１０．７０〜１１
．００(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１１９】
【実施例１９】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,３-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチ ル]アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 ２０ｍｌの絶対テトラヒドロフラン中に、０．８２ｇ(２ミリモル)のＮ-[２-(
２,３-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-(４-メタンスルフ
ォンアミド-フェニル)-アセトアミド(実施例５０)を含有する溶液に、０．１０
ｇのリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）を撹拌しながら、少量ずつ添
加し、混合物を約１時間沸騰させ、反応を完全にする。反応終了後、薄層クロマ
トグラフィ（ＴＬＣ）にかける。終了後、過剰の反応剤は、酢酸エチル添加によ
り分解され、次に、１０％の水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次に、２Ｎ塩酸水溶液で抽出する
。酸性相を、ｐＨ９に、１０％の水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、
アルカリ化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥し
、減圧下で蒸発させて、残渣として、０．５６ｇの厚い油状物を得る。この粗製
生成物を所望により、カラムクロマトグラフィにより、２：１或いは１：１のヘ
キサンと酢酸エチルの比率の混合物を用いて精製する。ＨＣｌ塩が、０．３８ｇ
(４５％)の収量で白色非結晶質フレイクとして得られる。
【０１２０】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；１．４０〜１．５０(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．０
０(ｓ)，２．０８(ｓ)及び２．２２(ｓ)(全部で６Ｈ．Ａｒ-ＣＨ3)；２．８０〜
２．９０(ｍ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．９５(ｓ，３Ｈ．Ｓ-ＣＨ3)；３．００〜３
．５０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．９２(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ
)；４．２５〜４．３５(ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６．７５〜７．３０(ｍ，
７Ｈ，Ａｒ)，９．７５(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１０．８〜１１．１(ｍ，１
Ｈ，ＮＨ+)．
【０１２１】
【実施例２０】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,５-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル ]アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例１９の方法により、Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノキシ)-１-メチル
エチル］-Ｎ-メチル-２-(４-メタンスルフォンアミド-フェニル)アセトアミド(
実施例５１)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造し、４０％(ＨＣｌ塩
)の収率で得られる。それは、非晶質の白色沈殿物である。
【０１２２】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；１．４０〜１．５０(ｍ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．０
０(ｓ)，２．１０(ｓ)，２．２５(ｓ)及び２．２６(ｓ)(全部で，６Ｈ．Ａｒ-Ｃ
Ｈ3)；２．８０〜２．９０(ｍ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．９５(ｓ，３Ｈ．Ｓ-ＣＨ 3 )；３．００〜３．５０(ｍ．４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．９２(ｍ，１Ｈ
，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；４．２０〜４．３５(ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６．６０
〜７．３０(ｍ，７Ｈ，Ａｒ)，９．７５(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)；１０．６５
〜１１．００(ｍ，１Ｈ，ＮＨ+)．
【０１２３】
【実施例２１】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２-クロロフェノキシ)-１-メチルエチル]アミ ノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例１９の方法により、Ｎ-［２-(２-クロロフェノキシ)-１-メチルエチル
］-Ｎ-メチル-２-(４-メタンスルフォンアミド-フェニル)アセトアミド(実施例
５２)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造し、４６％の収率でフマー
ル酸塩として得られる。融点：１５２〜１５３℃．
【０１２４】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；１．１２(ｄ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．４０(ｓ，３Ｈ
，Ｎ-ＣＨ3)；２．６０〜２．９０(ｍ，４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；２．９２
(ｓ，３Ｈ．ｓ-ＣＨ3)；３．２４(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；３．９６(ｄｄ，
Ｊ＝１０．０及び６．０Ｈｚ，１Ｈ)及び４．１０(ｄｄ，ｊ＝１０．０及び５．
６Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６．６０(ｓ，２Ｈ，フマール酸)；６．９０〜
７．４５(ｍ，７Ｈ，Ａｒ)；９．５８(ｍ，７Ｈ，Ａｒ)；６．９０〜７．４５(
ｍ，７Ｈ，Ａｒ)；９．５８(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ)．
【０１２５】
【実施例２２】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル ]アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 ０．５８ｇ(２．０８ミリモル)の２-(２，６-ジメチルフェノキシ)-１-メチル
エチルアミン(ＵＳ ３，６５９，０１９)と、０．３ｇ(１．０８ミリモル)のＮ
-［４−(２-ブロモエチル)フェニル］メタンスルフォンアミド（ＧＢ ９７１，
０４１)の混合物を、１２０℃で４時間で溶かす。得られた混合物を、カラムク
ロマトグラフィにより、ジクロロメタンとメタノールの９：０．２の比率の混合
液で溶離させる。得られた生成物は、ヘキサンで分割抽出され、濾過され、６４
％の収率で、白色結晶質で、塩基性として得られる。融点８１〜８４℃。
【０１２６】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)；１．１４(ｄ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．１８(ｓ，６Ｈ，
Ａｒ-ＣＨ3)；２．８６(ｓ，３Ｈ，Ｓ-ＣＨ3)；２．７０〜３．２０(ｍ．５Ｈ，
ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．６４(ｄ．２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；４
．０〜４．６(ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ)；６．８０〜７．００(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)，７．
１０〜７．２５(ｍ，４Ｈ．Ａｒ)．
【０１２７】 ＨＣｌ塩が、６０％の収率で得られ、白色結晶，融点：２１０〜２１１℃．
【０１２８】
【実施例２３】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[３-(２,６-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例２２の方法により、Ｎ-メチル-３-(２，６-ジメチルフェノキシ)プロピ
ルアミン(ＢＥ ６２６，７２５)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造
し、５９％の収率で、油状塩基として得られる。
【０１２９】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3，塩基)；１．９６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2)；２．
２６(ｓ，６Ｈ，Ａｒ-ＣＨ3)；２．３５(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．５８〜２．
８２(ｍ．６Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；２．９２(ｓ．３Ｈ，Ｓ-
ＣＨ3)；３．７５(ｔ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2)；６．００〜６．６０(１Ｈ，Ｎ
Ｈ)；６．８２〜７．０２(ｍ，３Ｈ，２，６-ジメチルフェノキシ基)；７．１６
(ｓ，４Ｈ，４-メタンスルフォンアミド-フェニル基)． ＨＣｌ塩が、４９％の収率で得られた、オフ白色結晶，融点：１１５〜１１７
℃．
【０１３０】
【実施例２４】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[４-(２,６-ジメチルフェノキシ)ブチル]アミノ]エ チル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例２２の方法により、Ｎ-メチル-４-(２，６-ジメチルフェノキシ)ブチル
アミン(ＢＥ ６２６，７２５号)を出発材料として用いて、題目の化合物を製造
し、５７％の収率で、油状塩基として得られる。
【０１３１】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3，塩基)；１．６２〜１．８８(ｍ，４Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ
Ｈ2-ＣＨ2)；２．２６(ｓ，６Ｈ，Ａｒ-ＣＨ3)；２．３２(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3
)；２．４５〜２．８５(ｍ．６Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；２．９
５(ｓ．３Ｈ，Ｓ-ＣＨ3)；３．７５(ｔ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2)；５．３０〜６
．３０(１Ｈ，ＮＨ)；６．８２〜７．０２(ｍ，３Ｈ，２，６-ジメチルフェノキ
シ基)；７．１６(ｓ，４Ｈ，４-メタンスルフォンアミド-フェニル基)． ＨＣｌ塩が、４２．０％の収率で得られた、強い吸湿性の、オフ白色結晶．
【０１３２】
【実施例２５】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル ]アミノ]エチル]フェニル]ベンズアミド塩酸塩 １．７ｍｌのアセトニトリル中に、０．２ｇ(０．６４ミリモル)のＮ-[２-(２
,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニル
)エチルアミン)(実施例９)を含有する溶液に、０．１１ｇ(０．７６８ミリモル)
のトリエチルアミンを添加し、次に、０．０８２ｍｌ（７．０４ミリモル）の塩
化ベンゾイルを撹拌しながら添加する。反応混合物を、室温で（必要により、冷
却或いは加熱する）撹拌する。完了後、反応混合物を、減圧下に、蒸発し、蒸発
残渣に、１０ｍｌの水を添加し、次に、そのｐＨ値を、必要により、水酸化ナト
リウム溶液を添加することにより、アルカリ性に調整する。生成物を、各々、２
０ｍｌの酢酸エチルにより３回抽出する。有機相を５０ｍｌの水で洗浄し、乾燥
し、蒸発せしめると、油状物質０．２４ｇ（９０％）が得られる。
【０１３３】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)；１．１６(ｄ，３Ｈ．Ｃ-ＣＨ3)；２．２５(ｓ，６Ｈ，
Ａｒ-ＣＨ3)；２．４５(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２．６５〜２．８５(ｍ．４Ｈ，
Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３．２６(ｓｘ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ)；３．６４(ｄ
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ及び６．１Ｈｚ，１Ｈ)及び３．８４(ｄｄ，Ｊ＝９．５及び
５．６Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６．８０〜７．００(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)，７
．１０(ｄ，３Ｈ)及び７．８０(ｄ，２Ｈ)；７．２５〜４．４５(ｍ，３Ｈ)及び
７．５６(ｄ，２Ｈ)(ベンゾイル基)；８．７０(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)。 ＨＣｌ塩が、０．１９ｇ(６６％)の収量で得られた、白色結晶；融点；１０８
〜１１１℃．
【０１３４】
【実施例２６】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル ]アミノ]エチル]フェニル]アセトアミド １1/2塩酸塩 一水和物 実施例２５の方法により、塩化アセチルをアセチル化剤として用いて、題目の
化合物を製造し、６８％の収率で、白色結晶として得られる。融点：１０４〜１
０６℃。 Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏ(分子量：４２７．２０)の分析値 計算値％：Ｃ６１.８５：Ｈ７.９０；Ｎ６.５６；Ｃｌ１２.４４；Ｈ2Ｏ４.２２
測定値％：Ｃ６１.７９：Ｈ７.７４；Ｎ６.３４；Ｃｌ１３.９６；Ｈ2Ｏ４.７０
【０１３５】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；１.４０〜１.５０(ｍ，３Ｈ.Ｃ-ＣＨ3)；２.１５(ｓ
，６Ｈ，Ａｒ-ＣＨ3)；２.８０〜２.９０(ｓ，６Ｈ.Ｎ-ＣＨ3)；２.９０〜３.６
０(ｍ，４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３.８５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；４.
０５〜４.１５(ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６.８０〜７.０５(ｍ，３Ｈ，Ａｒ
)，７.１５〜７.２５(ｍ，２Ｈ)及び７.５５〜７.６５(ｍ，２Ｈ)(ｐ-アセトア
ミノ-フェニル)；１０.１５(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-ＣＯ)；１１.２２(ｂｒ，１
Ｈ，ＮＨ+).
【０１３６】
【実施例２７】 １-メチル-３-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メ チルエチル]アミノ]エチル]フェニル]チオウレア １1/2塩酸塩 1/2水和物 ２．５ｍｌのジオキサン中に、０．２０ｇ(０．９６ミリモル)のＮ-[２-(２,
６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-(４-ニトロフェニル)
エチルアミン)(実施例９)を含有する溶液に、０．０７７ｇ(１．０５ミリモル)
のメチル イソチオシアナートを添加する。反応混合物を、室温で（必要により
、加熱或いは更に、メチル イソチオシアナートを添加する）撹拌する。反応完
了後、溶媒を、減圧下に、蒸発せしめる。蒸発残渣を、カラムクロマトグラフィ
で精製し、或いは、少量のｎ−ヘキサンで分液で、傾斜分離し、次に、油状層の
、１０ｍｌの水を添加し、次に、そのｐＨ値を、（必要により）、水酸化ナトリ
ウム溶液を添加することにより、アルカリ性に調整し、次に、生成物を、各々、
２０ｍｌの酢酸エチルにより３回抽出する。合わせた有機相を５０ｍｌの水で洗
浄し、乾燥し、蒸発せしめると、油状物質０．１８ｇ（４８％）が得られる。
【０１３７】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)；１.１６(ｄ，３Ｈ.Ｃ-ＣＨ3)；２.２６(ｓ，６Ｈ，Ａｒ
-ＣＨ3)；２.４２(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２.６５〜２.９０(ｍ.４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2 -ＣＨ2-Ａｒ)；３.１０(ｄ.３Ｈ，ＮＨ-ＣＨ3)；３.２５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ
-Ｎ)；３.６２(ｄｄ，Ｊ＝９.３及び６.１Ｈｚ，１Ｈ)；３.２５(ｍ，Ｊ＝９.３
及び５.９Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６.０４(ｄ，ＳＣ-ＮＨ-Ｏ-ＣＨ3)；６
.８５〜７.００(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)；７.１２(ｄ，２Ｈ)及び７.２６(ｄ，２Ｈ)(
ｐ-チオウレイド-フェニル基)，８.００(ｓ，１Ｈ.Ａｒ-ＮＨ-ＣＳ).
【０１３８】 該塩は、０.１３６ｇ(３１％)の収率で得られ、吸湿性の白色結晶、融点：１
２０〜１２２℃である。
【０１３９】
【実施例２８】 １-エチル-３-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メ チルエチル]アミノ]エチル]フェニル]ウレア 実施例２７の方法により、エチル イソシアネートを試薬として用いて、題目
の化合物を製造し、油状塩基を、５９％の収率で得られる。
【０１４０】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)；１.０５(ｔ，３Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ3)；１.１５(ｄ，３Ｈ.
Ａｒ-ＣＨ3)；２.４０(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；２.６０〜２.８０(ｍ.４Ｈ，Ｎ-
ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３.０８〜３.２８(ｍ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2及びＣＨ2-Ｃ
Ｈ2-Ｎ)；３.５８(ｄｄ，Ｊ＝９.１及び６.５Ｈｚ，１Ｈ)及び３.８６(ｄｄ，Ｊ
＝９.１及び５.８Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６.００(ｔ，１Ｈ，ＣＯ-ＮＨ-
ＣＨ2)；６.８２〜７.０２(ｍ，３Ｈ，ｏ-ジメチル-フェノキシ基)；７.０５(ｄ
，２Ｈ)及び７.２２(ｄ，２Ｈ)(ｐ-エチルウレイド-フェニル基)；７.９０(ｓ，
１Ｈ.Ａｒ-ＮＨ-ＣＯ)。
【０１４１】
【実施例２９】 Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-[４-(Ｎ ’-エチルアミノ)フェニル]エチルアミン 実施例１９の方法により、Ｎ-［４-［２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［２-(２，６-ジメ
チルフェノキシ)-１-メチルエチル］アミノ］エチル］フェニル］アセトアミド(
実施例２６)を、出発物質として用いて、題目の化合物を製造し、油状塩基を、
６０％の収率で得られる。
【０１４２】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)；１.１７(ｔ，３Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ3)；１.２１(ｔ，３Ｈ.
ＣＨ2-ＣＨ3)；２.３０(ｓ，６Ｈ，Ａｒ-ＣＨ3)；２.４２(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3
)；２.６０〜２.８０(ｍ.４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３.１１(ｑ，２Ｈ，Ｎ-
ＣＨ2-ＣＨ2)；３.０１(ｍ.１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ)；３.５９(ｄｄ，Ｊ＝９.１
及び６.７Ｈｚ，１Ｈ)及び３.８６(ｄｄ，Ｊ＝９.１及び５.６Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-
ＣＨ2-ＣＨ)；６.５４(ｄ，２Ｈ)及び；７.０１(ｄ，２Ｈ)(ｐ-エチルアミノ-フ
ェニル基)，６.８６〜７.０６(ｍ，３Ｈ.ｏ-ジメチルフェノキシ基)。
【０１４３】
【実施例３０】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-プロピル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド 実施例２２の方法により、Ｎ-［２-(２，６-ジメチルフェノキシ)エチル］プ
ロピルアミン(ＥＰ １５２，１３１号)を、出発物質として用いて、題目の化合
物を製造し、油状塩基を、２５％の収率で得られる。
【０１４４】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3，塩基)；０.８８(ｔ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3)；１.
５２(ｍ，２Ｈ.Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3)；２.２７(ｓ，６Ｈ，Ａｒ-ＣＨ3)；２.
６０(ｔ，２Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ3)；２.７０〜２.９０(ｍ，４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ 2 -Ａｒ)；２.９５(ｓ.３Ｈ，Ｓ-ＣＨ3)；２.９９(ｔ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ
)；３.８５(ｔ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ)；３.８５(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ)；６.
８５〜７.０５(ｍ，３Ｈ，２，６-ジメチルフェノキシ基)；７.１６(ｓ，４Ｈ，
ｐ-メタンスルフォンアミド-フェニル基)
【０１４５】
【実施例３１】 Ｎ-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２-イソプロピルフェノキシ)-１-メチルエチ ル]アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド塩酸塩 実施例２２の方法により、Ｎ-メチル-２-(２-イソプロピルフェノキシ)-１-メ
チルエチルアミン(実施例４９)を、出発物質として用いて、題目の化合物を製造
し、油状塩基を、５２％の収率で得られる。
【０１４６】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3，塩基)；１.１２〜１.２２(ｍ，９Ｈ，ＣＨ-ＣＨ3及びＡ
ｒ-ＣＨ-(ＣＨ3)2)；２.４１(ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3)；；２.７０〜２.８０(ｍ，
４Ｈ，Ｎ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ａｒ)；３.１５〜３.４０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ及び
Ａｒ-ＣＨ-(ＣＨ3)2)；３.８１(ｄｄ，Ｊ＝９.３及び６.４Ｈｚ，１Ｈ)及び４.
００(ｄｄ，Ｊ＝９.３及び５.４Ｈｚ，１Ｈ)(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；６.７７(ｄｄ，
Ｊ＝８.０及び１.０Ｈｚ，１Ｈ)；６.９２(ｔｄ，Ｊ＝７.１及び１.０Ｈｚ，１
Ｈ)；７.１０〜７.２５(ｍ，６Ｈ)(Ａｒ)
【０１４７】 ＨＣｌ塩が、３８％の全収量で得られた、白色結晶；融点：８６〜８９℃.
【０１４８】
【実施例３２】 ４-(メタンスルフォンアミド)フェニル酢酸 ３６mlの水中に５.４４ｇ(５３ミリモル)含有する溶液に、３.２ｇ(２０ミリ
モル)の４-アミノフェニル酢酸を溶解し、１.７ml(２.４８ｇ，２２ミリモル)の
塩化メタンスルフィニルを一度に添加し、混合物を、８５℃に４時間加熱する。
冷却後、反応混合物を、濃塩酸により、ｐＨ３に酸性化し、混合物を冷蔵庫で一
昼夜冷やし、濾過し、そして、水で洗浄し、乾燥して、２.７ｇの粗生成物を得
、６ｍｌの熱水から再結晶化して、２.４０ｇの題名物質を、層状結晶として得
る、収率：５３％、融点：１４５〜１４７℃。
【０１４９】 1ＨＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)；２.９５(ｓ，３Ｈ，Ｓ-ＣＨ3)；３.４８(ｓ.２Ｈ，
Ａｒ-ＣＨ2-ＣＯ)；７.１０(ｄ，２Ｈ)及び７.１８(ｄ，２Ｈ)(Ａｒ)；９.６５(
ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ)；１２.２５(ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ).
【０１５０】式(Ｖ)の化合物の製造
【実施例３３】 １-(２,５-ジメチルフェノキシ)-２-プロパノール １６ｍｌの９６％エタノール中に、３．６７ｇ(３０ミリモル)の２，５-ジメ
チルフェノールを含有する溶液に、２．６１ｇ(４５ミリモル)のプロピレンオキ
サイドと０．４４ｇ(３．２ミリモル)の炭酸カリウムを添加し、次に、形成され
た懸濁液を、沸騰させながら６時間撹拌する。反応混合物を濾過した後にエタノ
ールで正常し、溶媒を減圧下で蒸発せしめる。粗生成物(１００％の収率で得る)
を得、必要により、減圧下の分留処理により精製する。収率は、無色液体で、８
５％であり、沸点：１０４〜１０７℃／０．２６ｋＰａ；Ｒｆ＝０．１（トルエ
ン）
【０１５１】
【実施例３４】 (Ｒ)-１-(２,６-ジメチルフェノキシ)-２-プロパノール 実施例３３の方法により、２，６−ジメチルフェノール及びＲ(＋)−プロピレ
ンオキサイドを、出発物質として用いて、題目の化合物を製造し、１００％の収
率で、粗生成物が得られる。キラールＨＰＬＣ分析(キラールＯＪカラム)に基づ
いて、７４．４％の化学純度の生成物は、Ｓ−エナンチオマー含有なしである。
【０１５２】
【実施例３５】 (Ｓ)-１-(２,６-ジメチルフェノキシ)-２-プロパノール 実施例３３の方法により、２，６−ジメチルフェノール及びＳ(＋)−プロピレ
ンオキサイドを、出発物質として用いて、題目の化合物を製造し、１００％の収
率で、粗生成物が得られる。キラールＨＰＬＣ分析(キラールＯＪカラム)に基づ
いて、７８％の化学純度の生成物は、Ｒ−エナンチオマー含有なしである。
【０１５３】
【実施例３６】 １-(２-イソプロピルフェノキシ)-２-プロパノール 実施例３３の方法により、２−イソプロピルフェノール及びプロピレンオキサ
イドを、出発物質として用いて、題目の化合物を製造し、１００％の収率で、粗
生成物が得られる。Ｒｆ＝０．１(トルエン)である。
【０１５４】式(ＩＶ)の化合物の製造
【実施例３７】 一般的な方法 １０ｍｌのピリミジン中に、３０ミリモルの式(Ｖ)の化合物を含有する溶液に
、７．６３ｇ(４０ミリモル)の４-トルエンスルフォニル クロライドを撹拌し
ながら、室温で添加する。３時間撹拌した後、反応混合物を、５５ｍｌの水に注
ぐ。生成物を、各々４０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、その有機相を各々２５
ｍｌの２Ｎ塩酸で２回洗浄し、各々２０ｍｌの水で２回洗浄し、各々２０ｍｌの
炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、最後に、各々２０ｍｌの水で３回洗浄し、そ
して、必要により、溶媒を蒸発させた後に、蒸発残渣を、ヘキサンとジイソプロ
ピルエーテルの混合液から結晶化させる。
【０１５５】 上記の一般的方法を用いて、式(ＩＶ)の次の化合物
【化９】 (但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、表１０の通りであり、ｎ及びｍは、０であり、そして
、Ｘは、４-トルエンスルフォニルオキシ基である)が製造される。
【０１５６】
【表１０】
【０１５７】 式(II)の化合物の製法 一般的な方法： ３０ミリモルの式(ＩＶ)(式中、Ｘはハロゲン或いは４−トルエンスルフォニ
ロキシ基である)の適当に置換された化合物と、６０ｍｌの３３％のエタノール
性メチルアミン或いは置換アミンを、１００℃で閉管中で、５時間反応せしめ、
反応混合物を蒸発せしめる。得られた油状物を、４０μｌの２Ｎ塩酸水溶液中に
採取し、１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。水性相のｐＨ値を、５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液を添加することにより、１０に調整し、次に、混合物を各々５０ｍｌ
の水で３回洗浄し、次に、混合物を各々５０ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄す
る。有機相を各々４０ｍｌの水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、次に、溶液を蒸
発する。得られた油状物を塩に変換し、或いは減圧下の分留処理により精製し、
或いは、粗製形で次の工程に用いる。
【０１５８】 上記の一般的方法により、式(ＩＩ)の次の化合物 (但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は、表１１の通りであり、ｎ及びｍは、０である
)が製造される。
【０１５９】
【表１１】
【０１６０】
【実施例５０】 Ｎ-[２-(２,３-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-(４-メ タンスルフォンアミド-フェニル)-アセトアミド ２０ｍｌのイソプロパノール中に、０．８０ｇ(３．５ミリモル)の４-メチル-
２-(２，６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチルアミン(実施例３２)を含有す
る溶液に、０．４６ｍｌ(０．４２ｇ，４．２ミリモル)の４−メチルモルホリン
を添加し、混合物を−１０℃に冷却し、０．６５ｍｌ(０．７０ｇ、５ミリモル
)のイソブチルクロロフォルムを添加する。１０分後に、−１０℃に予備冷却し
た、３ｍｌのＤＭＦ中に、０．６８ｇ(３．５ミリモル)のＮ−２-(２,３-ジメチ
ルフェノキシ)-１-メチルエチルアミン(実施例４４)を含有する溶液を添加し、
次に、混合物のｐＨ値を、トリエチルアミンを添加することにより、８．５に調
整する。次に、溶媒を減圧下に蒸発し、固体残渣を、アンモニウム水溶液を添加
することによりアルカリ化し、水と酢酸エチルの間に分布せしめる。水性相を２
回酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を１回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発せしめる。次に、題目物質１．１３ｇが非晶質物質として得
られるが、次の工程に更なる精製なしで、適するものである。収率：８０％
【０１６１】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１.１８〜１.３８(ｍ，３Ｈ.Ｃ-ＣＨ3)；２.１０〜２.
２０(ｍ，３Ｈ)及び２.２５〜２.３５(ｍ，３Ｈ)(Ａｒ-ＣＨ3)；２.８５〜３.０
５(ｍ.６Ｈ，Ｎ-ＣＨ3及びＳ-ＣＨ3)；３.７２〜４.０５(ｍ，４Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-
ＣＨ及びＣＯ-ＣＨ2-Ａｒ)；４.４５(ｍ)及び５.１５(ｍ)(全部で、１Ｈ，ＣＨ2 -ＣＨ-Ｎ)；６.７０(ｄｄ，１Ｈ)，６.８３(ｔ，１Ｈ)及び７.０５(ｄｄ，１Ｈ
)(２，３-ジメチルフェノキシ基)；７.１０〜７.２２(ｍ，４Ｈ，４-メタンスル
フォンアミドフェニル基)；７.５０(ｓ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ).
【０１６２】
【実施例５１】 Ｎ-[２-(２,５-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-(４-メ タンスルフォンアミド-フェニル)-アセトアミド １５ｍｌのテトラヒドロフラン中に、０．５２ｇ(２．７ミリモル)のＮ-メチ
ル-２-(２，５-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチルアミン(実施例４５)を含
有する溶液に、０．６３ｇ(２．７ミリモル)の４-メタンフルフォニルアミド−
フェニル酢酸（実施例３２）及び０．６３ｇ（３．０５ミリモル）のジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加し、反応混合物を、１６時間撹拌する。混合物を濾
過した後に、ロ液を減圧下に蒸発せしめ、そして、約４．５ｇの淡青色樹脂が得
られ、カラムクロマトグラフィにより、酢酸エチルとヘキサンの混合液を、溶離
液として用いて、精製する。それにより、題目の化合物が、０．７６ｇ(７０％)
で非晶質物質として得られる。
【０１６３】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１.１８〜１.３６(ｍ，３Ｈ.Ｃ-ＣＨ3)；２.１０〜２.
１８(ｍ，３Ｈ)及び２.２５〜２.３５(ｍ，３Ｈ)(Ａｒ-ＣＨ3)；２.８４〜３.０
４(ｍ.６Ｈ，Ｎ-ＣＨ3及びＳ-ＣＨ3)；３.６６(ｓ)及び３.８０(ｓ)(全部で、２
Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ａｒ)；３.８５〜４.０５(ｍ，２Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ)；４.４４
(ｍ)及び５.１０(ｍ)(全部で、１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；６.５６〜６.６２(ｍ，
１Ｈ)，６.６２〜６.７４(ｍ，１Ｈ)及び６.９６〜７.０４(ｍ，１Ｈ)及び７.０
５〜７.２０(ｍ，４Ｈ，ｐ-メタンスルフォンアミド-フェニル基)；７.５０〜７
.８０(ｍ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ).
【０１６４】
【実施例５２】 Ｎ-[２-(２-クロロフェノキシ)-１-メチルエチル]-Ｎ-メチル-２-(４-メタンス ルフォンアミド-フェニル)-アセトアミド 実施例５０の方法により、Ｎ−メチル−２−(２−クロロフェノキシ)−１−メ
チルエチルアミン(ＦＲ Ｍ５，９１２)を、出発物質として用いて、題目の化合
物を製造し、６０％の収率で、非晶質の形状として得られる。
【０１６５】 1ＨＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１.２５〜１.４０(ｍ，３Ｈ.Ｃ-ＣＨ3)；２.９０〜３.
００(ｍ)及び３.１２(ｓ)(全部で６Ｈ，Ｎ-ＣＨ3及びＳ-ＣＨ3)；３.７０(ｓ)及
び３.８５〜４.２０(ｍ，全部で、４Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＯ及びＣＯ-ＣＨ2-Ａｒ)；
４.５２(ｍ)及び５.０８(ｍ)(全部で、１Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ-Ｎ)；６.８５〜７.４
０(ｍ，８Ｈ，Ａｒ)，７.４５〜７.６０(ｍ，１Ｈ，Ａｒ-ＮＨ-Ｓ).
【図面の簡単な説明】
【図１】 対照薬剤と実施例１５の化合物の効果の比較グラフである。
【図２】 各々の薬剤の薬効を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 Ｃ０７Ｃ 233/43 Ｃ０７Ｃ 233/43 233/80 233/80 275/40 275/40 311/08 311/08 335/20 335/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バルロ，アンドラシュ ハンガリー国 ハー−6720 セゲド コラ ーニ ファソール ３ (72)発明者 マーティシュ，ペーター ハンガリー国 ハー−1032 ブダペスト バルヨグ ウッツア 12 (72)発明者 バルガ，イルディコ ハンガリー国 ハー−1135 ブダペスト フランゲパーン ウッツア 69 (72)発明者 レテッジ，ティバダール ハンガリー国 ハー−1085 ブダペスト ヂュライ パル ウッツア 12 (72)発明者 ドルガ，アリス ハンガリー国 ハー−1121 ブダペスト アルニアシュ ウッツア エル・エー (72)発明者 シメイ，アンタル ハンガリー国 ハー−1124 ブダペスト パゴニー ウッツア 30 (72)発明者 モラビシュク，イムレ ハンガリー国 ハー−1095 ブダペスト メステール ウッツア 38 (72)発明者 ベルツェニィ，パル ハンガリー国 ハー−1174 ブダペスト バルヨヴィスキー ウッツア 12 (72)発明者 バルロッコ，ダニエラ イタリア国 アイ−20133 ミラノ ヴィ ア ヴァンヴィテリ 49 (72)発明者 シグナレラ，ジョルジオ イタリア国 アイ−20146 ミラノ ヴィ ア ジー フルア 20 (72)発明者 パトファルシ，マルタ ハンガリー国 ハー−1117 ブダペスト ベルクセーニ ウッツア 22／ベー Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 FA08 FA21 GA31 HA30 JA11 MA01 MA04 ZA36 4H006 AA01 AB24 BJ50 BP30 BU26 BU32 BU46 BV22 BV72 TN30 TN50

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 （但し、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、ハロゲン或いはＣ1〜4アルキルで
    あり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立に、水素或いはＣ1〜4アルキルであり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜4アルキル或いはベンジル基であり、 Ｒ7は、ニトロ基或いはアミノ基であり、任意に、Ｃ1〜4アルキル、ベンゾイル 、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスフォニル、Ｃ1〜4アルキルカル
    バモ イル或いはＣ1〜4アルキルチオカルバモイル基により、１置換ができ、ｎ 及びｍ の両方は、０或いは１であり、Ｒ1が水素の場合には、Ｒ2が水素と異な る条件である）の式(Ｉ)の化合物、その立体異性体或いはその混合物、その酸付
    加塩、及びそれらのすべての化合物の水和物、プロドラッグ及び代謝物。
  2. 【請求項２】Ｎ-(４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１- メチルエチル]-アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド、 (Ｓ)-Ｎ-(４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエ
    チル]-アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド、 (Ｒ)-Ｎ-(４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエ
    チル]-アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド、 Ｎ-(４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２-メチルフェノキシ)エチル]-アミノ]エチル]
    フェニル]メタンスルフォンアミド、 Ｎ-(４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]
    -アミノ]エチル]フェニル]アセトアミド、 Ｎ-(４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メチルエチル]
    -アミノ]エチル]フェニル]メタンスルフォンアミド、 １-メチル-３-(４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メ
    チルエチル]-アミノ]エチル]フェニル]チオウレア、 ２-[４-アミノフェニル-[Ｎ-メチル-Ｎ-[２-(２,６-ジメチルフェノキシ)-１-メ
    チルエチル]エチルアミン、及びこれらの化合物の酸付加塩からなる群から選択
    された、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式（Ｉ）（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎ 及び
    ｍは、請求項１に記載の通りである）の化合物及びその治療的に受け入れられる
    塩或いは水和物を、溶媒、希釈剤、担体及び薬剤製造に通常使用される添加剤を
    混合して、活性剤として含有することを特徴とする製薬学的組成物。
  4. 【請求項４】薬剤としての用途の請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】心臓不整脈治療に適する薬剤の製造のための請求項１に記載の化合
    物の用途。
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