KR20010032996A - 신규한 항부정맥 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬기; R3, R4및 R5는 , 서로 독립적으로, 할로겐 또는 C1-4알킬기; R6는 할로겐, C1-4알킬기 또는 벤질기; R7은 C1-4알킬기, 벤조일기, C1-4알킬카보닐기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬카바모일기 또는 C1-4알킬티오카바모일기로 임의로 단일치환된 니트로기 또는 아미노기; n 및 m은 모두 0 또는 1, 단, R1이 수소일 때, R2는 수소와는 다르다는 조건을 갖음.) 및 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 그의 산부가염 및 수화물, 모든 이들 화합물의 프로드럭 및 대사물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물로 구성되는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 화합물은 귀중한 항부정맥 효과를 갖는다.
Description
심부정맥이 심혈관 질환에서 가장 심각한 분야의 하나라는 것은 잘 알려져있다. 이중에서, 가장 중대한 것은 심실 세동이며, 이는 갑작스런 심장사의 가장 빈번한 직접적인 원인으로 미국에서만 해마다 약 400,000명을 사망에 이르게 한다. 심각한 합병증을 동반하는 심방 세동도 또한 거의 백만명의 사람에게서 일어난다.
부정맥 치료에 가장 널리 사용되는 방법은 약물 요법이다. 그럼에도 불구하고, 현재 이용할 수 있는 약제를 아직까지는 최고의 해결책으로 간주할 수는 없으며, 이들 약제의 사용은 그의 심각한 부작용에 의해 상당히 제한될 수 있다. 이러한 관점에서, 종합적인 임상 연구의 두가지 시리즈의 부정적인 결과[CAST I and CAST II. The CAST investigators, N. Engl. J. Med. 321, 406 (1989) and ibidem 327, 227 (1992)]는 심장 활동 전위 재분극, 즉, 나트륨 통로의 최대 속도를 저해하는, 느린 회복 동태를 갖는 몇몇의 소위 부류 IC의 항부정맥제가 심근 경색으로부터 회복되고 있는 환자의 생존 기회를 저하시키는 것을 밝혔다.[최근의 항부정맥제의 분류는, 예를 들면, 에리. 오. 그랜트., 주니어(A. O. Grant., Jr.) 및 엔. 씨. 더험(N. C. Durham)에 의해 Am. Heart J. 123, 1130 (1992)에 제시됨]. 이런 바람직하지 못한 결과는 부류 IC의 항부정맥제의 전부정맥(즉, 부정맥을 자극시키는) 효과 및 음성 변력(즉, 심장 성능(박출량)이 약한 것) 효과를 초래할 수 있다. 그 후에, 이것은, 마찬가지로 90년대 초에 관심을 증가시켰던, 부류 III의 항부정맥제[활동 전위의 지속 기간, 즉 유효 불응 기간(ERP로 약칭함)을 연장시킴]가 위험한 부작용이 없지 않았으며, 부류 III의 원형인 d-소탈롤(화학적으로 d-N-[4-[히드록시-2-(1-메틸에틸아미노)에틸]페닐]메탄술폰아미드-염산염)의 임상 시험은 전부정맥 효과에 기인하는 사망률의 증가 때문에 치료군에서 중단되기조차 했던 것으로 밝혀졌다.[예를 들면, 피. 매튜스(P. Matyus), 에이. 바로(A. Varro), 제이. 기. 파프(J. Gy. Papp) 등의 Med. Res. Rev. 17, 427 (1997)을 참조.] 나트륨 통로 억제 부류 I(특히, 부류 IV 및 부류 IA의 경우)의 두가지의 다른 하위군(IA 및 IB)과 마찬가지로 두가지의 추가 항부정맥 약품 부류(II 및 IV)의 사용에는 위험 및 제한이 존재한다.
상기된 것들에 기초해서도, 새로운 유형이며, 안전하지만, 동시에 적합한 활성이 있는 항부정맥제에 대한 높은 요구가 존재하는 것이 명백하다. 본 발명의 목적은 이들 요건을 충족시키는 활성 약제와 조성물을 각각 개발하는 것이다.
다수의 페녹시알킬아민 유도체들이 문헌에 알려졌다. 그러나, 이들의 화학적 구조 및 생물학적 효과는 모두 본 발명의 일반식 (I)의 화합물과 다르다.
이하에, 본 발명에 의한 것들과 가장 관련된 구조를 가진 물질을 기술한 문헌들만 요약했다.
유럽특허 제 245,997호는 항부정맥적으로 유효한 비스(아르알킬)아민 및 페녹시알킬아민 유도체에 관한 것이며,이 화합물 중 일부는 양성 변력 작용을 나타낸다. 이 특허의 발명자들에 의하면, 이러한 화합물은 부류 III의 선택적인 항부정맥제이다. 두개의 페닐 고리 4-위치에 메탄술폰아미도기를 갖는 일반식 (VI)의 유도체가 가장 활성이 있는 것으로 알려졌다.
일본특허출원 공개 제 06,107,614호에는 일반식 (I)(여기서, R1,R2및 R3는 수소를 의미하며, n 또는 m은 모두 0이거나, 또는 이들 중 하나는 1이고; R6은 수소, 알킬기, 포르밀기 또는 알킬티오카바모일기를 의미하고, 및 R7은 p-클로로벤젠술포닐기, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐기, 8-퀴놀린술포닐기, 1-나프토일기 또는 2-피리딘카보닐기에 의해 치환된 아미노기을 나타냄.)에 의해 특징지워질 수 있는 본 발명의 범위에 속하지 않는 화합물들이 기재되어있다. 기재 내용에 의하면, 이러한 화합물은 항궤양 효과가 있다.
미국특허 제 4,044,150호에는, 본 발명의 화합물의 일부와 유사한 화학 구조를 갖는, 하기 일반식 (VII)의 4'-[1-히드록시-2-[(1-페녹시에틸)아미노]에틸]메탄술폰-아닐리드 및 그의 염이 기재되어있다. 이 특허의 발명자들에 의하면, 이러한 화합물은 β-아드레날린 수용체 차단제이며, 그자체로서 이 화합물은 항고혈압제로서 유용하다.
본 발명의 화합물과 유사한 화학 구조를 갖는 페녹시알킬아민 유도체는 영국 특허 제 2,088,873호에 기재되어있으며, 여기에서 페녹시기는 수소 또는 할로겐, 히드록실기 또는 알콕시기에 의해 단일- 또는 이중 치환될 수 있으며, 한편, 알킬아미노알킬쇄의 다른 말단의 페닐기는 트리플로로메틸기, 시아노기 또는 니트로기와 마찬가지로 파라-히드록실기 또는 아미노기 및/또는 메타-할로겐에 의해 이중- 또는 삼중 치환될 수 있다. 이 특허의 발명자들에 의하면, 이러한 화합물은 심장 및 순환계에 작용하며, 더욱 구체적으로 항고혈압, 항부정맥 및/또는 강심성 효과를 발휘한다. 그러나, 명세서에 제시된 생물학적 자료는 단지 이 화합물의 양성 변력 효능만을 확인해 준다.
마지막으로, 본 발명의 일반식(I)의 물질과 유사한 화합물[여기서, 폐녹시기는 아실아미노기에 의해 치환되고, 알킬아미노알킬쇄의 다른 끝에서 페닐기는 C1-4알킬기 또는 알콕시기 및/또는 할로겐에 의해서 치환됨.(따라서, 이것은 본 발명의 화합물과 반대되는 치환을 가짐)]이 항종양 효과를 갖는 것을 관심사로 언급한다. (유럽특허 제 494,623호)
본 발명자들의 연구 결과, 일반식(I)의 화합물은 강력한 항부정맥 작용을 갖으며, 역효과를 나타내지 않는 것을 놀랍게도 발견했다. 이들의 작용 양상 중, IB 및 III 유형의 효과는 개별적 성분들의 작용을 특징짓는 것들보다 광범위의 매우 바람직한 항부정맥 작용을 초래하는 것과 관련되며, 이것은 기전 조합의 결과이다. 이와 동시에, 일반식(I)의 화합물은, 부류 I 또는 III의 특징인 심각한 역효과가 없는 것으로 알려졌다.
일반식(I) 화합물의 바람직한 약리학적 특성들은 문헌적 자료의 관점에서 특히 놀라운 것이다. 즉, 부류 IB 및 III의 항부정맥제의 화학 구조적 요건에 관해서, 부류 IB의 항부정맥 작용은 짧은 알킬쇄와 작은 입체성이 요구되는 아미노 치환체(예를 들면, 토카이니드(tocainide), 리도카인(lidocaine))를 갖는 ortho-이치환 폐녹시알킬아미노(또는 이소스테릭) 시스템의 특징이라는 견해가 있으며, 반면 부류 III의 강력한 효과를 나타내는 화합물은 비교적 장쇄에 의해 결합된 두개의 페닐기(여기서, 페닐기는 모두 전형적으로 para에 위치(즉, 대칭적으로 놓여져 있음.)한 전자유인 치환체임.)를 갖는 구조에 의해 특징지워진다. [구조-효과 관계의 상세한 분석은, 예를 들면, 피. 마티우스(P. Matyus), 에이. 바로(A. Varro), 제이. 기. 파프(J. Gy. Papp) 등의 Med. Res. Rev. 17, 427 (1997)을 참조.]
따라서, 항부정맥제의 전형적인 표본인 부류 IB 및 III 모두와 근본적으로 다른 구조를 갖는, 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물이 전부정맥 또는 음성 변력 효과는 없는 반면, 부류 IB 및 III 모두의 효과와 관련된 현저한 항부정맥 효과를 갖는다는 것은 당업자에게조차 놀라운 것이다.
이중 공격 지점을 갖는 화합물이 약제 화학에서 매우 중요하다 것은 문헌에 잘 알려져 있다[예를 들면, "The Practice of Medicinal Chemistry" 261~293쪽, 씨. 쥐. 워무쓰(C. G. Wermuth) 편집, Academic Press, London (1996) 참조]. 이 경우에 있어서, 상기 두가지 항부정맥 작용 기전의 조합은 질적으로 신규한, 지극히 유리한 성질을 초래하기 때문에 통상의 것보다 더욱 유리한데, 즉, 두가지 성분의 작용의 공존에 기인해서, 일반식(I)의 화합물은 전부정맥 또는 음성 변력 효과를 모두 나타내지 않는다. 이와 다르게, 동일 분자 중의 구체화된 이 효과의 조합은, 또한, 두가지의 개별적인 분자의 조합과 비교했을 때, 약물 동력학 및 약물 안전성의 관점에서 더욱 바람직하다.
그의 독성이 낮다는 것을 고려했을 때, 일반식(I)의 화합물은 광범위 활성을 갖는 신규 유형의 안전한 항부정맥 약품 후보로서 고려될 수 있다.
본 발명은 이중 공격 지점을 갖는 신규한, 항부정맥적으로 활성인 페녹시알킬아민 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 페녹시알킬아민 유도체 및 그의 염과 이들 화합물을 합유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 초기 후기-탈분극에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 수축력에 대한 실시예 15의 화합물의 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 그의 산부가염 및 수화물, 모든 이러한 화합물의 프로드럭(prodrug) 및 대사물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2은, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬기를 의미하고; R3, R4및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고; R6는 수소, C1-4알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7은 C1-4알킬기, 벤조일기, C1-4알킬카보닐기, C1-4알킬술포닐기, C1-4알킬카바모일기 또는 C1-4알킬티오카바모일기로 임의로 단일 치환된 니트로기 또는 아미노기이고; n 및 m은 모두 0 또는 1이고; 단, R1이 수소일때, R2는 수소 이외의 것이다.
본 발명의 화합물 중, 알킬기는 곧은 또는 가지달린 탄소쇄를 갖을 수 있으며; 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소를 의미한다.
상기한 것들에 의해, 일반식(I)에서 R1및 R2는, 서로 독립적으로, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기, 또한, 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다. R1및 R2중 하나가 수소를 의미할 때, 다른 것은 수소 이외의 것이어야 한다. 그러므로, 일반식(I) 중의 치환된 페녹시기는 예를 들면, 2,3-디메틸페녹시기, 2,4-디메틸페녹시기, 2,5-디메틸페녹시기, 2,6-디메틸페녹시기, 2,6-디에틸페녹시기, 2-에틸-6-메틸페녹시기, 2-클로로-6-메틸페녹시기, 2,6-디클로로페녹시기, 2-브로모-6-메틸페녹시기, 2,6-디브로모페녹시기, 2-브로모-4-클로로페녹시기, 2-메틸페녹시기, 2-에틸페녹시기, 2-이소프로필페녹시기, 2-클로로페녹시기, 2-브로모페녹시기 또는 2-플루오로페녹시기일 수 있다.
R3, R4, R5및 R6는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기를 나타내고; 덧붙여서, R6는 또한 벤질기를 의미하고; R7은 예를 들면, 니트로기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아마노기, 이소프로필아미노기, 부틸아마노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 이소프로피오닐아미노기, 부타노일아미노기, 벤조일아미노기, 메탄술폰아미도기, 에탄술폰아미도기, n-프로판술폰아미도기, 이소프로필술폰아미도기, 부탄술폰아미도기, 메틸우레이도기, 에틸우레이도기, n-프로필우레이도기, 이소프로필우레이도기, 메틸티오유레이도기 또는 에틸티오우레이도기를 나타낸다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물의 이로운 기는, R1이 알킬기를 의미하고, R2-R7및 n이 위에서 정의한 바와 같으며, m이 0인 물질에 의해 나타내어진다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 기는 R1및 R2는 모두 2,6-디알킬기를 나타내며, R3및/또는 R6는 알킬기를 의미하고, R7및 n은 위에서 정의한 바와 같으며, m은 0인 일반식(I)의 화합물을 구성한다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 원래 알려진 여러가지 방법을 사용해서 제조할 수 있다.
a) 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 알킬기 또는 할로겐을 의미하고, 또는 이들 중 하나는 수소를 의미하며, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같으며, R7은 니트로기를 나타냄.)을 제조하기 위해, 예를 들면, 하기 일반식(II)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의한 바와
같음.)을 4-니트로펜에틸 브로마이드와 반응시켰다. 이 반응은 어떤 용매도 없이, 또는 다양한 용매(예를 들면, 이소프로파놀, 부탄올 또는 아세토니트릴) 중의 가열하에서 행할 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 일반식(II)의 아미노 화합물의 일부는 문헌에 알려져 있다.(예를 들면, 벨기에특허 제 626,725호; 미국특허 제 3,659,019호.)
아직까지 문헌에 기재되지 않았던 일반식(II)의 화합물은 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(V)의 화합물로부터 출발하는 일반식(II)의 신규한 화합물의 제조는 실시예에 기재했다.
b) 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 알킬기를 나타내거나, 또는 이들 중 하나는 수소이고, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같으며, R7은 아미노기를 나타냄.)의 제조를 위해, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같고, R7은 니트로기를 의미한다.)을 원래 알려진 방식으로 환원시켰다. 이 환원 반응은 촉매적 수소첨가 또는 촉매적 전이 수소첨가 또는 문헌에 알려진 다른 방법으로 행할 수 있다.
c) 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 알킬기를 의미하거나, 또는 이들 중 하나는 수소를 나타내며, R3, R4, R5, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같으며, R6는 알킬기 또는 벤질기를 의미하고, R7은 알킬술폰아미도기, 벤즈아미도기, 알킬(티오)우레이도기 또는 지방족 알킬카보닐아미노(예를 들면, 아세틸아미노)기임.)의 제조는, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의된 바와 같으며, R7은 아미노기를 의미함.)을 술포닐기 도입에 적합한 약품, 또는 다양한 용매 중에서 아실화제로 반응시켜 성취할 수 있다.
상기 방법 c)의 바람직한 구현예에 의해서, 화합물(여기서, R7은 알킬술폰아미도기, 벤즈아미도기 또는 알킬카보닐아미노기를 의미함.)은 산결합제(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에 반응시켰다. 이 반응은 실온에서 수행했고, 또는, 필요에 따라서, 반응 혼합물을 냉각 또는 가열했다.
상기 방법 c)의 다른 바람직한 구현예에 의해서, 화합물(여기서, R7은 알킬(티오)우레이도기를 의미함)을 실온 또는 가열하에 어떠한 산결합제도 없이 디옥산 중에서 반응시켰다.
d) 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 알킬기를 의미하거나, 또는 이들 중 하나는 수소이고, R3, R4, R5, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같으며, R6은 알킬기를 나타내고, R7은 알킬아미노기를 나타냄)의 제조를 위해서, 예를 들면 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같고, R7은 알킬카보닐아미노기를 의미함)을 원래 알려진 방법으로 환원시켰다.
방법 d)의 바람직한 구현예에 의해, 이 환원 반응은 테트라히드로푸란의 비점에서 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 행했다.
e) 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 알킬기, 할로겐를 의미하거나, 또는 이들 중 하나는 수소이고, R3, R4, R5, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같으며, R6는 알킬기, 수소 또는 벤질기를 나타내고, R7은 메탄술폰아미도기를 나타냄.)의 제조를 위해, 예를 들면, 일반식(III)의 화합물(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같음.)을 원래 알려진 방식으로 환원시켰다.
방법 e)의 이로운 구현예에 의해서, 이 환원 반응은 비점에서 테트라히드로푸란 중의 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 행했다.
방법 e)에서 사용된 일반식(III)의 화합물은 예를 들면, 일반식(II)의 아민을 (메탄술폰아미도)-페닐아세트산으로 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물의 제조에 사용한 상기 방법의 바람직한 구현예에 의해서, 반응은 -10℃ 및 이후 0℃의 온도에서 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드 중에서 행하거나, 또는 반응을 디시클로헥실카보디이미드의 존재하에 테트라히드로푸란 중에서 행했다.
f) 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 알킬기, 할로겐를 의미하거나, 또는 이들 중 하나는 수소이고, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같으며, R7은 메탄술폰아미도기를 나타냄.)을 제조하기 위해, 예를 들면, 일반식(II)의 화합물(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 위에서 정의된 바와 같음.)을 N-[4-(2-브로모에틸)페닐]메탄술폰아미드와 반응시켰다.
방법 f)의 바람직한 구현예에 의해서, 이 반응은 가열하에서, 용매 없이 행할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 염은 그의 제조 반응 중에서 직접적으로 형성하거나, 또는 일반식(I)의 화합물을 그의 염 형태로 분리할 때, 염기를 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트 등의 적당한 용매 또는 그의 혼합물 중에 용해시키고, 이어서, 이 용액에 적당한 용매 중에 용해시킨 적당한 산을 첨가해서 얻은 염기로 부터 염을 제조할 수 있다. 염은 여과시키거나, 임의로, 적당한 용매를 첨가한 후 침전시켜서, 또는 용매를 완전히 또는 부분적으로 증발시켜서 직접적으로 분리했다.
빈번하게, 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물의 염은 비화학양론비로 산 성분을 함유하거나, 및/또는 빈번하게 수화물 형태로 결정화되었다. 본 발명은, 또한 이러한 결정형에도 관한 것이다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 또한 임의로 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 그래서 이 화합물들은 임의로 광학적인 활성이고, 라세미 변형이 일어날 수 있다. 광학적으로 순수한 화합물은 출발 물질로서 광학적으로 순수한 전구체로부터 제조할 수 있고, 또는 라세미 최종 생성을 분할할 수도 있다. 후자의 경우에서, 광학적 이성질체는, 다음과 같이해서 분리시킬 수 있는데, 즉 라세미 화합물을 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 다른 용매 중에서 광학적으로 활성인 산, 예를 들면, 0.5~2.0 몰(일반식(I)의 화합물에 대해서 산출함)의 예를 들면, D-타르타르산, O,O-디벤조일-L-타르타르산, O,O-디벤조일-D-타르타르산 -N,N-디메틸모노아미드, L-티아졸리딘-4-카르복실산 또는 기타 광학적으로 활성인 산으로 처리하여 즉시로 순수한 상태로 또는 임의로 수차례 재결정(사용하는 산에 의존함) 후에 광학 이성질체의 부분이성질체염을 얻고, 다른 이성질체는 모액을 염기 형태로 또는 그의 염의 형태(사용하는 산의 양에 의존함)로 처리하여 얻으며, 이것은 필요에 따라서 더욱 정제한다.
그 다음, 광학적으로 활성인 염기는, 이와 같이해서 얻은 그의 염으로 부터 유리시킬 수 있으며, 필요에 따라서, 염기로 부터 치료학적으로 허용되는 산을 가지고 산부가염을 제조하기 위해 분리될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 귀중한 항부정맥 효과를 갖는다.
다음에서 약리학적 결과를 논의하며, 이 약리학적 결과는 각각 부류 IB 및 III의 특징인 음성 변력 작용 및 부정맥-유도(즉, 전부정맥) 효과가 없는 일반식(I)의 화합물의 부류 IB 및 III의 심장 전기생리학적 효과를 입증해 준다. 최종적으로, 일반식(I)의 화합물의 생체내 항부정맥 작용을 세가지 부정맥 모델에서 나타낼 것이다.
세포외 전기생리학적 측정
사용한 방법은 기본적으로 바르로(Varro) 등의 방법에 의한다. [Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 292, 157-165 (1998).]
우심실주는 잡종개(각각 체중 5 내지 10 kg)의 심장으로부터 조제됐다. 살아있는 심장 절편을 변형 티로드 영양 배지(Tyrode's nutrient medium)가 들어있는 기관 욕조(37℃)안에 넣고, 1 Hz의 기본 진동수로 점 자극해 흥분시켰다. 세포외 이중극자 백금 전극을 제조물의 표면에 배치시켜, 표면 전위의 전달을 기록하였으며, 이로써 충격 전도의 시간 또는 충격 전도의 비율 및 유효 불응 기간(ERP)의 결정이 가능해졌다. 실험하는 동안, 자극의 진동수는 0.5 Hz로부터 최대로 3 Hz까지 임의로 변화시켰다. 피시험 화합물을 필요한 최종 농도로 원액을 희석한 후에 기관 욕조에 직접 첨가했다. 30 내지 40 분 동안 배양한 후 화합물의 효과를 관찰했다.
생체외에서의 세포외 심장 전기생리학 측정의 결과를 표 1에 나타냈다.
표 1
단리된 개 심장의 우심실주에서 충격 전도 및 유효 불응 기간(ERP)에 관해 조사한 화합물의 효과
| 실시예 | 충격 전도 시간의 연장(%) | ERP의 연장(%) | |||
| (10μM) | N | 1 Hz | 3 Hz | 1 Hz | 3 Hz |
| 9 (2μM) | 12 | +38.0±3.5 | +51.3±4.9 | +31.8±2.5 | +39.4±5.0 |
| 15 | 16 | +42.0±7.5 | +73.8±8.3 | +22.8±1.3 | +31.3±1.6 |
| 15 (2μM) | 8 | +11.1±2.2 | +13.4±2.8 | +11.6±1.2 | +13.6±2.9 |
| 16 | 12 | +26.9±3.1 | +39.7±3.1 | +10.7±0.7 | +14.3±1.7 |
| 17 | 12 | +32.5±6.0 | +35.1±5.9 | +12.1±0.9 | +17.1±2.1 |
| 18 | 12 | +18.5±2.4 | +21.7±4.0 | +9.9±0.8 | +14.0±1.3 |
| 20 | 12 | +20.3±2.7 | +24.5±3.5 | +8.4±0.3 | +12.6±0.6 |
| 22 | 12 | +22.6±4.1 | +28.3±5.3 | +12.3±1.3 | +18.1±1.8 |
| 23 | 12 | +25.0±3.9 | +25.0±4.2 | +10.8±1.1 | +14.9±1.4 |
| 24 | 12 | +69.0±11.9 | +82.9±11.0 | +13.8±1.7 | +18.4±1.2 |
| 25 | 12 | +18.8±2.0 | +18.8±3.1 | +11.7±1.2 | +17.0±1.3 |
| 멕실레틴 (10μM) | 6 | +3.9±1.8 | +18.8±2.5 | -1.9±1.7 | +8.9±5.4 |
| d-소탈롤 (30μM) | 8 | -4.5±5.1 | -3.7±4.7 | +12.4±2.3 | +7.1±2.7 |
N: 군 중의 동물의 총수
연구한 화합물로부터, 실시예 9, 15, 16, 17 및 24의 화합물은 진동수-의존 방식으로 현저하게 충격 전도 시간을 연장했다.(즉, 이 화합물은 유효 불응 기간(ERP)의 동시 연장과 함께 충격 전도의 비율을 감소시킴.) 참고 물질로서 사용된 멕실레틴(Mexiletine: 화학적으로 2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸아민 염산염)은 주로 충격 전도에 대해서 효과를 나타냄에 반하여 d-소탈롤은 ERP에만 상당한 효과를 나타냈다.
세포내 미소전극 기술
사용한 방법은 기본적으로 팝프(Papp) 등의 방법에 의한다.[J. Cardiovascular Pharmacol. Ther. 1, 287-296 (1996)]
우심실 유두근 및 퍼킨예 섬유(Purkinje's fiber)를 잡종개(각각 체중 5 내지 10 kg)의 심장으로부터 조제했다. 조제물을 변형 티로드 영양 배지가 들어있는 기관 욕조(37℃)에 넣었다. 조제물을 1 Hz의 기본 진동수로 흥분시켰다. 실험 동안, 자극의 진동수는 컴퓨터-안내 자극기에 의한 넓은 제한 아래에서 변화시켰다. 세포내 활동 전위는 3 N 염화칼륨 용액으로 채운 유리 모세관 미소전극을 사용하여 기록했다.(표준 세포내 미소전극 기술) 휴지 전위(RP), 활동 전위의 진폭(APA)와 활동 전위의 지속기간(APD)을 자체 개발한 소프트웨어로 IBM 386 호환성 컴퓨터를 사용해 측정했다. 피시험 화합물을 원하는 최종 농도로 모액을 희석한 후, 기관 욕조에 직접 첨가했다. 30 내지 40분 배양 후, 화합물의 효과를 관찰했다.
유두근에서의 세포내 심장 전기생리학적 측정 결과를 표 2에 나타냈다. 피시험 화합물에서, 실시예 9, 14, 15, 16, 17, 22, 26 및 27의 화합물은 활동 전위 지속 기간(APD)(도페틸리드양 효과(dofetilide-like effect; 화학적으로, 도페틸리드는 N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(4-메탄술폰아미도페녹시)에틸]아미노]에틸]페닐]메탄술폰-아미드임.)의 동시 연장을 함께 갖는 빠른 회복 동태의 비교적 현저한 정도로 특징지워지는 Vmax의 멕실레틴양 억제를 유도한다. 이 실험에서, 실시예 15 및 그의 에난티오머(실시예 16 및 17) 화합물의 효과 사이에는 어떠한 기본적인 차이점도 관찰되지 않았다.
개 심장에서 분리한 퍼킨예 섬유의 활동 전위에 대한 본 발명에 의한 피시험 화합물의 효과는 표 3 및 4에서 실시예 15의 화합물로 요약했다.
실시예 15의 화합물(5μM)은 개의 심실 근육 중의 ADP를 연장시켰고, 동시에 2μM 및 5μM 농도에서 개의 퍼킨예 섬유에서 APD를 단축시켰다. 이 결과는 화합물이 심실 재분극의 불균일성(중요한 전부정맥 인자임.)을 증가시키기 보다는 감소시킬 것을 기대할 수 있기 때문에, 대단히 중요하다.
표 3
개 심장에서 분리된 퍼킨예 섬유에서의 활동 전위에 대한 실시예 15 화합물의 효과.
| 변수 | N | 비교예 | 실시예 15 (2 μM) |
| MDP (mV) | 3 | -82.0 + 2.1 | -81.7 ±2.4 |
| APA (mV) | 3 | 111.3 ±3.8 | 112.7 ±3.9 |
| APD50(ms) | 3 | 261.7 ±36.2 | 180.7 ±14.8 |
| APD90(ms) | 3 | 468.0 ±81.1 | 400.0 ±47.4 |
| Vmax(V/s) | 3 | 397.3 ±25.4 | 392.3 ±23.7 |
MDP: 최고 확장기 전위;
APA: 활동 전위의 진폭;
APD50: 50% 재분극 시간;
APD90: 90% 재분극 시간;
Vmax: 탈분극의 최고 속도;
N: 군 중의 동물의 총수.
표 4
1 Hz의 자극 진동수에서 개 심장의 심실 근육 및 퍼킨예 섬유에서의 활성 전위에 대한 실시예 15(5 μM) 화합물의 효과
| 변수 | 심실 근육 | 퍼킨예 섬유 | |||
| 비교예 | 실시예 15 | 비교예 | 실시예 15 | ||
| N = 6 | N = 6 | ||||
| RP (mV) | -84.3 ±1.4 | -84.5 ±1.3 | -87.7 ±1.3 | -86.0 ±2.0 | |
| APA (mV) | 106.8 ±2.2 | 106.3 ±2.0 | 118.7 ±0.9 | 111.0 ±2.4* | |
| APD50(ms) | 195.0 ±6.7 | 209.5 ±7.1* | 313.5 ±26.0 | 121.3 ±13.8* | |
| APD90(ms) | 234.2 ±9.4 | 260.5 ±6.5* | 461.5 ±26.5 | 279.0 ±11.2* | |
| Vmax(V/s) | 206.0 ±3.5 | 203.0 ±11.4 | 577.5 ±35.9 | 439.3 ±34.4* | |
| Vmax | 회복시간 T (ms) | 〈 30ms | 270.1 ±14.4 | - | - |
| Vmax | 진폭 회복 시간(V/s) | - | 83.6 ±13.5(35 ±5%) | - | - |
| Vmax | 편평기 회복 시간(V/s) | - | 245.5 ± | - | - |
*p 〈 0.05 N: 군의 동물의 총 수
초기 후기-탈분극에 대한 효과 연구(도 1)
초기 후기-탈분극(EDA)을 개 퍼킨 섬유를 1μM 도페틸리드 및 20 μM BaCl2로 자극시켜 유도했다. 이러한 EAD-s는 실시예 15의 화합물(2 μM)의 첨가에 의해 사라졌다. d-소탈롤의 경우와는 반대인, 이 실험의 결과로 실시예 15의 화합물이 "torsade de pointes" 유형의 빈맥(즉, 재분극의 지연과 관련된 전부정맥성 합병증)을 유도하지 않을 것을 기대할 수 있다.
생체내에서의 수축력의 측정
사용한 방법은 기본적으로 비래그(Virag) 등의 방법에 의한다.[Gen. Pharmac. 27, 551-556 쪽 (1996)].
토끼(각각 체중 2 내지 3 kg) 심장의 유두근을 준비하고, 변형 티로드 영양 배지가 들어있는 기관 욕조(37℃)에 넣었다. 조제물을 1 Hz의 기본 진동수로 점자극하여 자극시켰다. 수축력은 긴장촉진법(auxotonic method)으로 측정했다. 원하는 최종 농도로 모액을 희석시킨 후에, 피시험 화합물을 기관 욕조에 직접 첨가했다. 화합물의 효과는 30 내지 45분 배양 후 관찰했다.
사용된 이 방법을 이용할때, 정보는 연구된 화합물의 직접적인 심장 효과와 관련해 얻을 수 있다. 수축력에 대한 실시예 15의 화합물의 효과는 도 2에서 1 Hz의 진동수로 우심실 유두근을 가지고 설명했다. 유두근의 수축력이 30 μM 이하의 농도에 의해 감소되지 않으므로, 결과는 기대했던 실시예 15의 치료 농도가 어떠한 음성 변력 작용도 유도하지 않는다는 것을 보여준다.
급성 독성
마우스에서의 LD50의 결정
동물: 치료시 각각 체중 20 내지 22 g인 수컷 CDI 마우스(절식된 것).
관찰 기간: 2주
부형제: 증류수 및 바람직하기는, 생리 식염수 중의 트윈 80(Tween-80)
1~ 2%.
치료 용적: 체중당 0.1 ml/10g.
결과는 표 5에 나타냈다.
표 5
실시예 15의 시험 화합물 및 참고 물질로서 멕실레틴의 급성 독성 자료
| 화합물 | 투여 경로 | 농도 (mg/kg) | 몰농도 | LD50(mg/kg)(사인) |
| 실시예 15 | i.p | 150175200 | 1/107/109/10 | 170.4(154.3-188.2)(호흡 마비) |
| p.o | 500600700 | 0/52/55/5 | 550-650(호흡 마비) | |
| 멕실레틴 | i.p | 130(호흡마비) | ||
| p.o | 300(호흡 마비) |
마취시킨 토끼의 급성 관상 동맥 결찰에 따른 폐색 및 관류에서 유도된 부
정맥의 연구
사용한 방법은 기본적으로 티머만(Thiemermann) 등의 방법에 의한다.[Br. J. Pharmacol. 97, 401-408쪽 (1989)].
페노바르비탈(30 mg/kg i.v.)로 마취시킨 수컷 토끼(체중 2 내지 3 kg)를 개흉시킨 다음 느슨한 외과용 실 고리를 심장의 좌측 구부러진 관상 동맥 주위에 두었다. 실 고리의 두 끝을 유연한 관을 통해 가슴으로부터 끌어냈다. 표준 심전도를 피부 아래의 바늘 전극을 사용해 기록했다. 동물의 혈압을 보통의 경동맥에 놓아둔 카테터를 사용해 계속적으로 측정했다. 혈압 및 심장 진동수가 안정화된 후, 느슨한 고리를 국소 심근 허혈을 일으키기 위해 죄었다. 10분 동안 허혈시킨 후, 봉합사를 풀고, 10분 동안 관류시켰다. 생존률, 부정맥의 발병률, 부정맥 개시 시간 및 에피소드의 길이를 기록했다. 동물에 폐색 5분 전에 정맥내로 생리 식염수액(비교예; 2 ml/kg) 또는 실시예 15의 화합물 0.03 mg/kg 또는 d-소탈롤 3 mg/kg 용량을 주었다.
이 방법을 사용함에 의해, 시험 화합물이 관상 동맥 결찰에 따른 부정맥의 예방에 효과적인지를 언급할 수 있다. 수행된 실험은 0.03 mg/kg의 용량으로 투여한 실시예 15의 화합물이 폐색에 의해 유도된 관류 부정맥이 있는 토끼에 대해 강한 부정맥 효과를 가짐을 나타낸다.(표 6 및 7 참조)
마취시킨 개에서의 급성 관상 결찰에 따른 폐색 및 관류 부정맥의 연구
사용한 방법은 기본적으로 바흐(Vegh) 등의 방법에 의한다.[Basic Res. Cardiol. 82, 159-171 (1987)].
각각 체중 10 내지 20 kg의 두가지 성별의 잡종개를 클로랄로스(60 mg/kg) 및 우레탄(200 mg/kg)의 혼합물로 마취시키고, 동물을 인공 호흡으로 유지시켰다. 개흉 후, 심장의 좌측 관상 동맥의 하행성 전방가지(the ramus descendens anterior-LAD) 분지를 첫번째 주측부 분지로부터 제조하고, 외과용 실로된 느슨한 고리를 이것 주위에 두었다. 실험 동안, 동물의 혈압을 좌측 대퇴 동맥에 도입시킨 캐뉼러(cannule)를 사용해 측정했고, 바늘 전극을 사용해 표준 ECG 변수를 계속적으로 기록했다. 부정맥은 LAD 주위에 둔 고리로 25분 동안 폐색시켰을 때 일어났다. 치명적인 부정맥 후의 생존률 및 부정맥의 빈도를 기록했다. 실험에 사용한 개 28마리는 3군으로 나누었다. 실시예 15의 화합물을 1 mg/kg의 용량으로 8마리에 투여했다; d-소탈롤은 관상 혈관을 압박하기 10분 전에 단일 정맥내 주사로 3 mg/kg의 용량으로 10마리에 주었다. 비교예의 개(10마리)에게는 치료한 동물과 같은 방법으로 생리 식염수액 5 ml을 주었다.
방법을 사용하여, 연구 물질이 관상 동맥 결찰에 따른 부정맥을 보호하는데 효과적인지를 말할 수 있다. 수행된 실험은 실시예 15의 물질 1 mg/kg 용량이 d-소탈롤 3 mg/kg의 용량보다 높은 정도로 관상 동맥의 결찰 및 관류의 부정맥 효과로 부터 보호하고, 이 화합물의 현저한 항부정맥 효과성을 증명함을 나타낸다.(표 8)
표 8
마취시킨 개의 급성 압박에 따른 폐색 및 관류 부정맥의 조사
| 화합물 | N | 폐색 | 관류 VF | 최종 생존률 | ||
| ES | VT | VF | ||||
| 비교예 | 10 | 327±22 | 10/10100% | 6/1060% | 4/4100% | 0/70% |
| d-소탈롤(3 mg/kg) | 10 | 128±14 | 5/1050% | 3/1030% | 2/729% | 5/1050% |
| 실시예 15(1 mg/kg) | 8 | 36.6±84.1 | 1/812.5% | 1/812.5% | 0/70% | 7/887.5% |
ES: 엑스트라시스톨(extrasystole); VT: 심실 심계 항진; VF: 심실 세동; N: 군의 동물의 총 수
의식있는 래트에서의 급성 관상 동맥 결찰에 따른 폐색 부정맥
사용한 방법은 기본적으로 레프란(Lepran) 등의 방법에 의한다.[J. Pharmocol. Methods 9, 219-230 쪽 (1983)].
선행 조작 동안, 각각 체중 340 내지 360 g인 수컷 래트는 그의 기점으로부터 약 2 mm되는 지점에서 좌측 하행성 관상 혈관 주위를 느슨한 외과용 실 고리로 고정시켰다. 고리 실의 말단을 흉부로부터 피부아래로 끌어내고, 그 다음 외과적 상처를 봉합했다. 선행 조작으로부터 완전히 회복된 후(7 내지 8일), 의식있고, 자유로이 돌아다니는 동물 중의 느슨한 결찰을 수축시켜 급성 심근 허혈을 유도했다. ECG를 관상 동맥을 결찰하기 전 및 허혈의 최초 15분 동안에 쌍극 흉부 전극판을 사용해 계속적으로 기록했다. 생존률을 결정하고, 발현된 부정맥을 람베쓰 컨벤션(The Lambeth Convention)에 따라 계산했다.[월커(Walker) 등: Cardiovasc. Res. 22, 447-455 (1998)]. 부정맥 에피소드를 계산하기 위해서, 0에서 6까지의 기본 스코어 시스템에 에피소드의 결렬도를 고려해 스코어 시스템을 사용했다. d-소탈롤 및 실시예 15의 물질 모두를, 각각, 1% 메틸셀룰로스 중에 현탁시키고 및 관상 혈관을 압박하기 1시간 전에 위 소식자를 통해 경구적으로 투여했다. 비교 동물은 같은 용적, 즉, 부형제 5 ml/kg으로 처리했다.
급성 관상 동맥 폐색에 따른 부정맥 모델 중의 의식있는 래트에서, 단지 재분극을 지연시키는 d-소탈롤이 이러한 실험에서는 불활성화되는 것으로 판명된 반면, 실시예 15의 화합물은 경구 투여 후에서조차 항부정맥 효과를 보였다.(표 9) 실시예 15 화합물의 사용의 다른 바람직한 효과는 25 mg/kg의 용량을 사용함에 의하고, 심박률은 심근 경색의 최초 15분 동안엔 계속적으로 변화되지 않았다; 반면, 비처리 비교군의 심박률은 약 15% 감소된다.
본 발명에 의한 화합물은 심부정맥을 제거하기위해 인간을 포함한 포유동물에 사용할 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명에 의한 화합물 및 치료학적으로 허용되는 그의 염은 단독 또는 제약 조성물의 형태로 적합하게 사용할 수 있다.
이러한 제약 조성물은, 유효 성분으로서 일반식(I)의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 그의 염의 효과를 발휘하기위해 요구되는 양과 부형제, 충진제, 희석제 및/또는 약품의 제제에 통상으로 사용하는 기타 제약 보조제와 혼합시킨다.
적합한 담체, 희석제 또는 충전제는 예를 들면, 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)뿐 아니라, 물, 알콜, 젤라틴, 락토스, 사카로스, 전분, 펙틴, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크, 여러가지 동물성 또는 식물 성유일 수 있다. 제약 보조제는 예를 들면, 안정화제, 항산화제, 다양한 천연 또는 합성 유화제, 분산제 또는 습윤제, 착색제, 풍미제, 완충제, 붕해제 및 활성 약제의 생체내 이용률을 촉진시킬 수 있는 기타 물질이다.
본 발명에 의한 제약 조성물은 통상의 약물 투약 형태일 수 있다. 이러한 통상의 투약 형태는 예를 들면, 제약 보조제를 사용해 제제된 경구용 조성물(경구 경로를 통해 투여됨)이고; 이것들은 예를 들면, 정제, 캡슐제, 분말제, 환제, 당의정 또는 과립제 등의 고체 형태; 또는 시럽제, 유화제 또는 현탁액제 등의 액제 조성물; 좌약(직장 경로로 투여됨) 등의 직장용 조성물; 및 주사 또는 주입 등의 비경구용 조성물(위-장관계 외로 투여됨)이다.
비록 치료 작용을 위해 필요한 본 발명의 화합물의 투여량이 개인의 상태 및 환자의 연령에 의존하고, 부정맥에 의한 질병 치료를 위해서는, 최종적으로 의사에 의해 결정될지라도, 화합물의 일일 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥내) 투여량은 체중 1kg에 대해 약 0.1 mg 및 5.0 mg 사이, 바람직하기는, 약 0.1 mg 및 2.0 mg으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 의한 화합물 및 그의 제조 방법을 다음의 비제한 실시예에서 설명한다.
실시예 1
N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민-
염산염
이소프로판올 40 ml 중의 N-메틸-2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸아민(벨기에특허 제 626,752호) 12.0 g(62 mmol)의 용액에, 브롬화 4-니트로펜에틸 7.13 g(31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 끓였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml로 처리했다. 침전된 아민 브롬산염을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 용액을 증발시킨 후, 얻어진 조생성물(염기)을 칼럼 크로마토그라피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 9:0.1)로 정제했다. 총수득량(HCl 염)은 백색의 결정성 생성물 0.88 g(7.5%)이었다; m.p.:135-138℃ .
1HMR (CDCl3, 매우 묽은 용액): 1.15 (m, 3H, C-CH3); 2.25 (s, 6H, Ar-
o-CH3); 2.90-4.20 (m, 10H, O-CH2-CH-N, N-CH3, N-CH2-CH2-Ar); 6.85-7.10 (m, 3H, Ar); 7.48 (d, 2H) 및 8.20 (d, 2H)(Ar); 13.0 (br.1H,NH+)
실시예 2
N-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민 염산염
표제 화합물을 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 N-메틸-2-(2,6-디메틸페녹시)에틸아민(벨기에특허 제 626,725호)을 출발 물질로서 사용하여, 백색의 결정성 생성물로서 표제화합물을 수율 30%(HCl 염)로 얻었다; m.p. 147-149℃.
1HMR(DMSO-d6):2.22 (s, 6H, Ar-CH3); 2.96 (d, 3H, N-CH3); 3.20-3.80 (m, 6H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar); 4.05-4.25 (m, 2H, O-CH2-CH2); 6.80-7.00 (m, 3H, Ar); 7.55 (d, 2H) 및 8.15 (d, 2H) (p-니트로페닐); 11.54 (br. 1H, NH+).
실시예 3
N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)에틸]-2-(4-니트로페닐)에틸아민 염산염
표제 화합물을 실시예 1한 바와 같이 제조하되, 예외로 N-메틸-2-(2-메틸페녹시)에틸아민(실시예 43)을 출발 물질로서 사용하여, 백색 결정성 생성물을 수율 28%(HCl 염)로 얻었다: m.p. 137-138℃
1HMR (DMSO-d6) 2.12 (s, 3H, Ar-CH3); 2.95 (s, 3H, N-CH3); 3.28 (t, 2H, CH2-CH2-Ar); 3.35-3.80 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4.42 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6.80-7.20 (m, 4H, Ar); 7.60 (d, 2H) 및 8.22 (d, 2H)(p-니트로페닐); 11.25 (br. 1H, NH+)
실시예 4
(S)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)-
에틸아민
표제 화합물을 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 (S)-N-메틸-2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸아민(실시예 47)을 사용하여, 유상 물질을 수율 17%(염기)로 얻었으며, 이것은 키랄 HPLC 실험 (Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, R-에난티오머 1%를 함유했다 ; Rf= 0.7 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
실시예 5
(R)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)-
에틸아민
표제 화합물을 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 (R)-N-메틸-2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸아민(실시예 46)을 사용하여, 유상물을 수율 17%(염기)로 얻었으며, 이것은 키랄 HPLC 시험(Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, S-에난티오머를 함유하지 않았다; Rf= 0.7 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
실시예 6
N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)-1-메틸에틸]-2-(4-니트로페닐)에틸아민
염산염
표제 화합물을 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-메틸-2-(2-메틸페녹시)-1-메틸에틸아민(실시예 48)을 사용하여, 백색 결정을 수둘률 14%(HCl 염)로 얻었다; m.p.: 140-142℃
1HMR (DMSO-d6): 1.45 (m, 3H, C-CH3); 2.10 (s) 및 2.20 (s)(전체 3H, Ar-CH3); 2.88 (m, 3H, N-CH3); 3.20-3.60 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.92 (m, 1H, CH2-CH-N); 4.35 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.80-7.20 (m, 4H, Ar); 7.60 (m, 2H) 및 8.22 (d, 2H)(Ar); 11.20 (br. s, 1H, NH+).
실시예 7
N-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)에틸아민
이소프로판올 7 ml 중의 N-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민(실시예 2) 0.40 g(1.23 mmol)의 용액을 이소프로판올 7 ml 중의 10% 탄소 기재 팔라듐 촉매 0.1 g의 현탁액에 첨가했다. 이 현탁액을 대기압 하에서 수소 첨가했다. 반응 종결후, 촉매를 여과시키고, 이소프로판올로 세척했다. 여액을 감압하에서 질량이 일정해질 때까지 증발시켜, 유상 염기(76%) 0.37 g을 얻었다. Rf= 0.35 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1).
실시예 8
N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)에틸]-2-(4-아미노페닐)에틸아민
표제 화합물을 실시예 7에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-[2-(2-메틸페녹시)에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민(실시예 3)을 사용하여, 염기(오일)를 수율 82%로 얻었다. Rf= 0.35 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1).
실시예 9
N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)에틸아민
표제 화합물을 실시예 7에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민(실시예 1)을 사용하여, 유상 염기를 수율 90%로 얻었다.
1HMR (CDCl3): 1.25 (d, 3H, C-CH3); 2.32 (s, 6H, Ar-CH3); 2.48 (s, 3H, N-CH3); 2.65-2.85 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.28 (n, 1H, CH2-CH-N); 3.2-3.8 (br. s, 2H, NH2); 3.65 (dd, J = 9.2 및 6.7 Hz, 1H) 및 3.92 (dd, J = 9.2 및 5.7 Hz, 1H)(O-CH2-CH); 6.66 (d, 2H, Ar); 6.9-7.10 (m, 5H, Ar).
실시예 10
(S)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)-
에틸아민
표제 화합물은 실시예 7에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 (S)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민(실시예 4)을 사용하여, 백색 오일(염기)을 수율 93%로 얻었으며, 이것은 키랄 HPLC 시험(Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, R-에난티오머 1 내지 2%를 함유했다; Rf= 0.35 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1).
실시예 11
(R)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)-
에틸아민
표제 화합물은 실시예 7에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 (R)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민(실시예 5)을 사용하여, 백색 유상 염기를 수율 89%로 얻었으며, 이것은 키랄 HPLC 시험(Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, R-에난티오머 1%를 함유했다. Rf= 0.35 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1).
실시예 12
N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)-1-메틸에틸]-2-(4-아미노페닐)에틸아민
표제 화합물을 실시예 7에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)-1-메틸에틸]-2-(4-니트로페닐)에틸아민(실시예 6)을 사용하여, 유상 염기를 수율 89%로 얻었다.
1HMR (CDCl3):1.16 (d, 3H, C-CH3); 2.20 (s, 3H, Ar-CH3); 2.40 (s, 3H, N-CH3); 2.60-2.80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.30-3.70 (br. s, 2H, NH2); 3.70 (m, 1H, CH2-CH2-N); 3.82 (dd, 1H) 및 4.02 (dd, 1H)(O-CH2-CH); 6.60 (d, 2H) 및 7.00 (d, 2H)(p-아미노페닐); 6.72-6.90 (m, 2H) 및 7.08-7.20 (m, 2H)(Ar).
실시예 13
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노]에틸]페닐]-
메탄술폰아미드 염산염
디클로로메탄 50 ml 중의 N-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]-N-메틸-2-(4- 아미노페닐)에틸아민(실시예 7) 1.44 g(4.82 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 0.50 g(4.95 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화메탄술포닐 0.63 g(5.5 mmol)을 동일 온도에서 0℃로 냉각시킨 용액에 적하했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 더 교반하고, 탄산수소나트륨 포화용액 30 ml로 세척한 후, 수용성층을 디클로로메탄 20 ml으로 각각 2회 추출했다. 합한 유기상을 물 30 ml로 각각 2회 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 유상 염기를 수득량 0.44 g(94%)으로 얻었다. HCl 염의 수득량은 백색 결정 0.244 g(47%)이다; m. p.: 168-169℃.
1HMR (DMSO-d6): 2.25 (s, 6H, Ar-CH3); 2.95 (s, 6H, N-CH3및 S-CH3중복); 3.10 (t, 2H, CH2-CH2-Ar); 3.25-3.75 (m, 4H, CH2-N-CH2); 4.15 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6.85-7.05 (m, 3H, Ar); 7.14 (d, 2H) 및 7.24 (d, 2H)(4-메탄술폰아미도-페닐); 9.75 (s, 1H, Ar-NH-S); 11.20 (br, 1H, NH+).
실시예 14
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)에틸]아미노]에틸]페닐-
메탄술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 13에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)에틸]-2-(4-아미노페닐)에틸아민(실시예 8)을 사용하여, 백색 결정을 수율 71%(HCl 염)로 얻었다; m. p.:180-181℃ .
1HMR (DMSO-d6): 2.15 (s, 3H, Ar-CH3); 2.90 (d, 3H, N-CH3); 2.95 (s, 3H, S-CH3); 3.10 (t, 2H, CH2-CH2-Ar); 3.25-3.80 (m, 4H,
CH2-N-CH2); 4.44 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6.80-7.00 (m, 2H, Ar) 및 7.15-7.30 (m, 6H)(Ar); 9.75 (s, 1H, Ar-NH-S); 11.20 (br. 1H, NH+).
실시예 15
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]메탄술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 13에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)에틸아민(실시예 9)을 사용하여, 백색 결정을 수율 56%(HCl 염)로 얻었다; m.p.:224-227℃.
1HMR (DMSO-d6, 실온에서): 1.45 (m, 3H, C-CH3); 2.28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2.90 (m, 3H, N-CH3); 2.96 (s, 3H, S-CH3); 3.00-3.50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.90 (m, 1H, CH2-CH-N); 3.98-4.16 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.90-7.10 (m, 3H, Ar); 7.14-7.32 (m, 4H, Ar); 9.75 (s, 1H, Ar-NH-S); 10.90 (br. s, 1H, NH+).
실시예 16
(S)-N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]메탄술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 13에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 (S)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)에틸아민(실시예 10)을 사용하여, 백색 결정을 수율 63%(HCl 염)로 얻었다; m.p.:192-193℃.
키랄 HPLC 분석(Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, 이 생성물은 R-에난티오머를 함유하지 않았다.
1HMR (DMSO-d6, 실온에서): 1.45 (m, 3H, C-CH3); 2.28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2.90 (m, 3H, N-CH3); 2.96 (s, 3H, S-CH3); 3.00-3.50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.90 (m, 1H, CH2-CH-N); 3.98-4.16 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.90-7.10 (m, 3H, Ar); 7.14-7.32 (m, 4H, Ar); 9.70 (s, 1H, Ar-NH-S); 10.75 (br. s, 1H, NH+).
1HMR (DMSO-d6, 100℃): 1.45 (d, 3H, C-CH3); 2.28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2.88 (s, 3H, N-CH3); 2.96 (s, 3H, S-CH3); 3.00-3.50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.85 (m, 1H, CH2-CH-N); 4.04 (dd, J = 10.6 및 5.1 Hz, 1H) 및 4.14 (dd, J = 10.6 및 5.6 Hz, 1H)(O-CH2-CH); 6.90-7.06 (m, 3H, Ar); 7.16-7.30 (m, 4H, Ar); 9.35 (s, 1H, Ar-NH-S); 11.00 (br.s, 1H, NH+).
실시예 17
(R)-N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]메탄술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 13에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 (R)-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)에틸아민(실시예 11)을 사용하여, 백색 결정을 수율 55%(HCl 염)로 얻었다; m.p.: 190-191℃.
키랄 HPLC 분석(Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, 이 생성물은 S-에난티오머를 함유하지 않았다.
1HMR (DMSO-d6, 실온에서): 1.45 (m, 3H, C-CH3); 2.28 (s, 6H, Ar-o-CH3); 2.90 (m, 3H, N-CH3); 2.96 (s, 3H, S-CH3); 3.00-3.50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.90 (m, 1H, CH2-CH-N); 3.98-4.16 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.90-7.10 (m, 3H, Ar); 7.14-7.32 (m, 4H, Ar); 9.70 (s, 1H, Ar-NH-S); 10.75 (br.s, 1H, NH+).
실시예 18
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]
-메탄술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 13에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)-1-메틸에틸]-2-(4-아미노페닐)에틸아민(실시예 12)을 사용하여, 백색 결정을 수율 60%(HCl 염)로 얻었다; m.p.:165-167℃.
1HMR (DMSO-d6): 1.38-1.52 (m, 3H, C-CH3); 2.10 (s) 및 2.20 (s)(전체 3H, Ar-CH3); 2.85 (m, 3H, N-CH3); 2.96 (s, 3H, S-CH3); 3.05-3.50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.94 (m, 1H, CH2-CH-N); 4.20-4.40 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.80-7.00 (m, 2H) 및 7.10-7.35 (m, 6H)(Ar); 9.72 (s, 1H, Ar-NH-S); 10.70-11.00 (br. 1H, NH+).
실시예 19
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,3-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]
-메탄술폰아미드 염산염
무수 테트라히드로푸란 20 ml 중의 N-[2-(2,3-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-메탄술폰아미도페닐)아세트아미드(실시예 50) 0.82 g(2 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(LAH) 0.10 g을 교반하에 소량씩 첨가하고, 이어서 반응을 종료하기 위하여, 혼합물을 약 한시간 동안 끓였다. 그 다음, 박층 크로마토그라피(TLC)를 했다. 종료 후, 과량의 시약을 에틸 아세테이트로 분해시키고, 이어서, 10% 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이드로 추출했다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 이어서, 2 N 염산 수용액으로 추출했다. 산성층을 10% 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 9로 알칼리화하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 및 감압하에 증발시켜서 잔류물로서 진한 오일 0.56 g을 얻었다. 필요에 따라서, 조생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트, 각각, 2:1 또는 1:1 비율의 혼합물을 사용해서 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. HCl 무정형 백색 박편으로서 수득량 0.38 g(45%)을 얻었다.
1HMR (DMSO-d6): 1.40-1.50 (m, 3H, C-CH3); 2.00 (s) 및 2.08 (s) 및 2.22(전체 6H, Ar-CH3); 2.80-2.90 (m, 3H, N-CH3); 2.95 (s, 3H, S-CH3); 3.00-3.50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.92 (m, 1H, CH2-CH-N); 4.25-4.35 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.75-7.30 (m, 7H, Ar); 9.75 (s, 1H, Ar-NH-S); 10.8-11.1 (m. 1H, NH+).
실시예 20
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,5-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]메탄술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 19에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-[2-(2,5-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-메탄술폰아미도-페닐)아세트아미드(실시예 51)을 사용하여, 무정형 백색 침전인 HCl 염을 수율 40%로 얻었다.
1HMR (DMSO-d6): 1.40-1.50 (m, 3H, C-CH3); 2.00 (s), 2.10 (s), 2.25 (s) 및 2.26 (s)(전체 6H, Ar-CH3); 2.80-2.90 (m, 3H, N-CH3); 2.95 (s, 3H, S-CH3); 3.00-3.50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.92 (m, 1H, CH2-CH-N); 4.20-4.35 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.60-7.30 (m, 7H, Ar); 9.75 (s, 1H, Ar-NH-S); 10.65-11.00 (m. 1H, NH+).
실시예 21
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]메탄술폰아미드 푸마르산염
표제 화합물을 실시예 19에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-[2-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-메탄술폰아미도-페닐)아세트-아미드(실시예 52)를 사용하여, 푸마레이트 염을 수율 46%로 얻었다; m.p.:152-153℃.
1HMR (DMSO-d6): 1.12 (d, 3H, C-CH3); 2.40 (s, 3H, N-CH3); 2.60-2.90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 2.92 (s, 3H,S-CH3); 3.24 (m, 1H, CH2-CH-N); 3.96 (dd, J = 10.0 및 6.0 Hz, 1H) 및 4.10 (dd, j = 10.0 및 5.6 Hz, 1H); (O-CH2-CH); 6.60 (s, 2H, 푸마르산); 6.90-7.45 (m. 7H, Ar); 9.58 (s, 1H, Ar-NH-S).
실시예 22
N-[4-[2-[N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]메탄-
술폰아미드 염산염
2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸아민(미국특허 제 3,659,019호) 0.58 g(2.08 mmol) 및 N-[4-(2-브로모에틸)페닐]메탄술폰아미드(영국특허 제 971,041호) 0.3 g(1.08 mmol)을 함유하는 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 녹였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 9:0.2 비율의 혼합물로 용출하는 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 얻어진 생성물을 헥산으로 처리하고, 여과하여 염기를 백색 결정으로서 수율 64%로 얻었다; m.p.:81-84℃.
1HMR (CDCl3): 1.14 (d, 3H, C-CH3); 2.18 (s, 6H, Ar-CH3); 2.86 (s, 3H, S-CH3); 2.70-3.20 (m, 5H, CH2-CH-N-CH2-CH2-Ar); 3.64 (d, 2H, O-CH2-CH); 4.0-4.6 (br., 2H, NH); 6.80-7.00 (m, 3H, Ar); 7.10-7.25 (m. 4H, Ar).
백색 결정으로서 HCl 염은 수율 60%로 얻었다; m.p.: 210-211℃.
실시예 23
N-[4-[2-[N-메틸-N-[3-(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]메탄-
술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 22에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-메틸-3-(2,6-디메틸페녹시)프로필 아민(영국특허 제 626,725호)을 사용하여, 유상 염기를 수율 59%로 얻었다.
1HMR (CDCl3, 염기): 1.96 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 2.26 (s, 6H, Ar-CH3); 2.35 (s, 3H, N-CH3); 2.58-2.82 (m, 6H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar); 2.92 (s, 3H, S-CH3); 3.75 (t, 2H, O-CH2-CH2); 6.00-6.60 (1H, NH); 6.82-7.02 (m. 3H, 2,6-디메틸- 페녹시기); 7.16(s, 4H, 4-메탄술폰아미도-페닐기).
백색 결정으로서 HCl 염을 수율 49%로 얻었다; m.p.: 115-117℃
실시예 24
N-[4-[2-[N-메틸-N-[4-(2,6-디메틸페녹시)부틸]아미노]에틸]페닐]메탄-
술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 22에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-메틸-4-(2,6-디메틸페녹시)부틸아민(영국특허 제 626,725호)을 사용하여, 유상 염기를 수율 57%로 얻었다.
1HMR (CDCl3, 염기): 1.62-1.88 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH2); 2.26 (s, 6H, Ar-CH3); 2.32 (s, 3H, N-CH3); 2.45-2.85 (m, 6H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar); 2.95 (s, 3H, S-CH3); 3.75 (t, 2H, O-CH2-CH2); 5.30-6.30 (1H, NH); 6.82-7.02 (m. 3H, 2,6-디메틸페녹시기); 7.16 (s, 4H, 4-메탄술폰아미도-페닐기).
HCl 염을 흡습성이 강한 회백색 결정으로 수율 42.0%로 얻었다.
실시예 25
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]벤즈아미드 염산염
아세토니트릴 1.7 ml 중의 N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)에틸아민(실시예 9) 0.2 g(0.64 mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.11 ml(0.768 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화 벤질 0.082 ml(7.04 mmol)을 교반하에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다(필요에 따라, 냉각 또는 가열시킴).교반 종료 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 물 10 ml을 증발 잔류물에 첨가하고, 필요하다면, 수산화나트륨 용액을 첨가해 pH 값을 알칼리성으로 조정했다. 생성물을 에틸 아세테이트 20 ml로 각각 3회 추출했다. 유기층을 물 50 ml로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 오일 0.24 g(90%)을 얻었다.
1HMR (CDCl3): 1.16 (d, 3H, C-CH3); 2.25 (s, 6H, Ar-CH3); 2.45 (s, 3H, N-CH3); 2.65-2.85 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.26 (sx, 1H, CH2-CH-N); 3.64 (dd, J = 9.5 및 6.1 Hz, 1H) 및 3.84 (dd, J = 9.5 및 5.6 Hz,1H) (O-CH2-CH); 6.80-7.00 (m, 3H, Ar); 7.10 (d, 2H) 및 7.80 (d, 2H)(p-벤조일아미노-페닐기); 7.25-7.45 (m, 3H) 및 7.56 (d, 2H)(벤조일기); 8.70 (s, 1H, NH).
백색 결정으로서 HCl 염을은 수득량 0.19 g(66%)으로 얻었다; m.p.: 108-111℃.
실시예 26
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]아세트아미드 1.5염산염 1수화물
표제 화합물을 실시예 25에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 아실화제로 염화아세틸을 사용해, 백색 결정으로서 염을 수율 68%로 얻었다; m.p.: 104-106℃
C22H30N2O2·1.5HCl·H2O(분자량 427.20)의 분석
이론치: C 61.85; H 7.90; N 6.56; Cl 12.44; H2O 4.22%;
실측치: C 61.79; H 7.74; N 6.34; Cl 13.96; H2O 4.70%.
1HMR (DMSO-d6): 1.40-1.50 (m, 3H, C-CH3); 2.05 (s, 3H, Ac); 2.15 (s, 6H, Ar-CH3); 2.80-2.90 (m, 3H, N-CH3); 2.90-3.60 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.85 (m, 1H, CH2-CH-N) 4.05-4.15 (m, 2H, O-CH2-CH); 6.80-7.05 (m, 3H, Ar); 7.15-7.25 (m, 2H) 및 7.55-7.65 (m, 2H)(p-아세트아미노-페닐기); 10.15 (s, 1H, Ar-NH-CO); 11.22 (br. 1H, NH+).
실시예 27
1-메틸-3-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]-
에틸]페닐]티오우레아 1.5염산염 0.5수화물
디옥산 2.5 ml 중의 N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-아미노페닐)에틸아민(실시예 9) 0.30 g의 용액에, 이소티오시안산 메틸염 0.077 g(1.05 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반했다(필요에 따라서, 가열하거나 또는 이소티오시안산메틸을 더 첨가함). 반응이 종결된 후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 증발 잔류물을 컬럼 크로마토그라피로 정제하거나 또는, 소량의 n-헥산으로 처리하고, 따라버리고, 물 10 ml을 오일에 첨가하고, 수산화나트륨 용액을 첨가해서 pH값을 알칼리성으로 조정하고(필요할 때), 그 다음 생성물을 에틸 아세테이트 20 ml로 각각 3회 추출했다. 합한 유기층을 물 50 ml로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 유상 염기 0.18 g(48%)을 얻었다.
1HMR (CDCl3): 1.16 (d, 3H, C-CH3); 2.26 (s, 6H, Ar-CH3); 2.42 (s, 3H, N-CH3); 2.65-2.90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.10 (d, 3H, NH-CH3); 3.25 (m, 1H, CH2-CH-N); 3.62 (dd, J = 9.3 및 6.1 Hz, 1H); 및 3.85 (dd, J = 9.3 및 5.9 Hz, 1H)(O-CH2-CH); 6.04 (d, CS-NH-CH3); 6.85-7.00 (m, 3H, Ar); 7.12 (d, 2H) 및 7.26 (d, 2H)(p-티오우레이도-페닐기); 8.00 (s, 1H, Ar-NH-CS).
흡습성 백색 결정으로서 염을 수득량 0.136 g(31%) 얻었다; m.p.: 120-122℃.
C22H31N3OS·1.5HCl·0.5H2O (분자량 449.27)의 분석:
이론치: C 58.82; H 7.52; N 9.35%;
실측치: C 58.87; H 7.61; N 8.66%.
실시예 28
1-에틸-3-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]-
에틸]페닐]우레아
표제 화합물을 실시예 27에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 시약으로서이소시안산 에틸을 사용해, 유상 염기를 수율 59%로 얻었다.
1HMR (CDCl3, 염기): 1.05 (t, 3H, CH2-CH3); 1.15 (d, 3H, CH-CH3); 2.28 (s, 6H, Ar-CH3); 2.40 (s, 3H, N-CH3); 2.60-2.80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.08-3.28 (m, 3H, N-CH2-CH3및 CH2-CH-N); 3.58 (dd, J = 9.1 및 6.5 Hz, 1H) 및 3.86 (dd, J = 9.1 및 5.8 Hz, 1H)(O-CH2-CH); 6.00 (t, 1H, CO-NH-CH2); 6.82-7.02 (m. 3H, o-디메틸-페녹시기); 7.05 (d, 2H) 및 7.22 (d, 2H)(p-에틸우레이도-페닐기); 7.90 (s, 1H, Ar-NH-CO).
실시예 29
N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-[4-(N'-에틸아미노)-
페닐]에틸아민
표제 화합물을 실시예 19에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아세트아미드(실시예 26)을 사용하여, 유상 염기를 수율 60%로 얻었다.
1HMR (CDCl3, 염기): 1.17 (d, 3H, CH-CH3); 1.21 (t, 3H, CH2-
CH3); 2.30 (s, 6H, Ar-CH3); 2.42 (s, 3H, N-CH3); 2.60-2.80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.11 (q, 2H, N-CH2-CH3); 3.01 (m, 1H, CH2-CH-N); 3.59 (dd, J = 9.1 및 6.7 Hz, 1H) 및 3.86 (dd, J = 9.1 및 5.6 Hz, 1H)(O-CH2-CH); 6.54 (d, 2H) 및 7.01 (d, 2H)(p-에틸아미노-페닐기); 6.86-7.06 (m, 3H, o-디메틸페녹시기).
실시예 30
N-[4-[2-[N-프로필-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노]에틸]페닐]-
메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 22와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]프로필아민(유럽특허 제 152,131호)을 사용하여 유상 염기를 수율 25%로 얻었다.
1HMR (CDCl3, 염기): 0.88 (t, 3H, N-CH2-CH2-CH3); 1.52 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH3); 2.27 (s, 6H, Ar-CH3); 2.60 (t, 2H, N-CH2-CH2-CH3); 2.70-2.90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 2.95 (s, 3H, S-CH3); 2.99 (t, 2H, O-CH2-CH2-N); 3.85 (t, 2H, O-CH2-CH2-N); 6.85-7.05 (m, 3H, 2,6-디메틸페녹시기); 7.16 (s, 4H, p-메탄술폰아미도-페닐기).
실시예 31
N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2-이소프로필페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-
페닐]메탄술폰아미드 염산염
표제 화합물을 실시예 22와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로 N-메틸-2-(2-이소프로필페녹시)-1-메틸에틸아민(실시예 49)을 사용하여, 유상 염기를 수율 52%로 얻었다.
1HMR (CDCl3, 염기): 1.12-1.22 (m, 9H, CH-CH3및 Ar-CH-(CH3)2); 2.41 (s, 3H, N-CH3); 2.70-2.80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar); 3.15-3.40 (m, 2H, CH2-CH-N 및 Ar-CH-(CH3)2); 3.81 (dd, J = 9.3 및 6.4 Hz, 1H) 및 4.00 (dd, J = 9.3 및 5.4 Hz, 1H)(O-CH2-CH); 6.77 (dd, J = 8.0 및 1.0 Hz, 1H); 6.92 (td, J = 7.5 및 1.0 Hz, 1H); 7.10-7.25 (m, 6H)(Ar).
백색 결정으로서 HCl 염을 총수율 38%로 얻었다; m.p.: 86-89℃.
출발 물질의 제조
실시예 32
4-(메탄술폰아미도)페닐아세트산
물 36 ml 중의 탄산나트륨 5.44 g(53 mmol)의 용액 중에, 4-아미노페닐아세트산 3.2 g(20 mmol)을 용해시키고, 염화 메탄술포닐 1.7 ml(2.48 g, 22 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산을 사용해 pH 3으로 산성화한 후, 혼합물을 냉각 장치 중에서 철야 냉각하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조생성물 2.7 g을 얻었고, 이것을 열수 6 ml로 재결정화시켜 베이지색의 박층 결정으로서 표제 화합물 2.4 g을 얻었다; 수율: 53%, m.p.: 145-147℃.
1HMR (DMSO-d6): 2.95 (s, 3H, S-CH3); 3.48 (s, 2H, Ar-
CH2-CO); 7.10 (d, 2H) 및 7.18 (d, 2H)(Ar); 9.65 (br, 1H, NH); 12.25 (br, 1H, COOH).
일반식(V) 화합물의 제조
실시예 33
1-(2,5-디메틸페녹시)-2-프로판올
96% 에탄올 16 ml 중의 2,5-디메틸페놀 3.67 g(30 mmol)의 용액에 산화 프로필렌 2.61 g(45 mmol) 및 탄산칼륨 0.44 g(3.2 mmol)을 첨가하고, 이어서, 형성된 현탁액을 6시간 동안 교반하면서 끓였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 필요에 따라서, 조생성물(수율 100%)을 감압하에 증류해서 정제했다. 무색 액체를 수율 85%로 얻었다; 끓는점 104-107℃/0.26 kPa; Rf= 0.1(톨루엔).
실시예 34
(R)-1-(2,6-디메틸페녹시)-2-프로판올
표제 화합물을 실시예 33에 기술한와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 2,6-디메틸페놀 및 R(+)-산화 프로필렌을 출발 물질로 사용해, 조생성물을 수율 100%로 얻었다. 키랄 HPLC 분석(Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, 이 생성물을 S-에난티오머를 함유하지 않으며, 74.4%의 화학적 순도를 갖었다.
실시예 35
(S)-1-(2,6-디메틸페녹시)-2-프로판올
표제 화합물을 실시예 33에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 2,6-디메틸페놀 및 S(-)-산화 프로필렌을 출발 물질로 사용해서, 조생성물을 수율 100%로 얻었다. 키랄 HPLC 분석(Chiralcel OJ 칼럼)에 근거할 때, 이 생성물은 S-에난티오머를 함유하지 않고, 78%의 화학적 순도를 갖었다.
실시예 36
1-(2-이소프로필페녹시)-2-프로판올
표제 화합물을 실시예 33에 기술한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 2-이소프로필페놀 및 산화 프로필렌을 사용하여, 수율 100%로 조생성물을 얻었다; Rf= 0.1 (톨루엔).
일반식(IV) 화합물의 제조
일반적인 방법:
피리딘 10 ml 중의 일반식(V)의 화합물 30 mmol의 용액에, 염화 4-톨루엔술포닐 7.63 g(40 mmol)을 교반하면서 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 물 55 ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 40 ml로 각각 2회 추출하고, 유기상을 2 N 염산 25 ml로 각각 2회, 물 20 ml로 각각 2회, 1N 탄산나트륨 용액 20 ml로 각각 2회 및 마지막으로 물 20 ml로 각각 3회 세척하고, 용매를 증발시킨 후, 필요에 따라서, 증발 잔류물을 헥산 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화했다.
상기 일반적인 방법을 사용함으로써, 다음의 일반식(IV)의 화합물(여기서 R1, R2및 R3는 표10에 나타낸 바와 같으며, n 및 m은 0이고, X는 4-톨루엔술포닐옥시기를 의미함)을 제조했다.
일반식(II)의 화합물의 제조
일반적인 방법:
적당하게 치환된 일반식(IV)의 화합물(여기서, X는 할로겐 또는 4-톨루엔술포닐옥시기를 의미함.) 30 mmol과 33% 에탄올성 메틸아민 또는 치환 아민 60 ml를 밀폐관 중에서 100℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 얻어진 오일을 2 N 염산 수용액 40 ml로 용해시키고, 에틸 아세테이트 10 ml로 세척했다. 수용성 층의 pH치를 5 N 수산화나트륨 용액을 첨가해 10으로 조정하고, 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 50 ml로 각각 3회 추출했다. 유기층을 물 40 ml로 각각 2회 세척하고, 건조하고, 여과하고, 이어서, 용액을 증발시켰다. 얻어진 오일을 염으로 변환시키거나 또는 감압하에서 증류시켜 정제하거나, 또는 원래 형태로 좀 더 사용했다.
다음의 일반식(II)의 화합물(여기서, R1, R2, R3및 R6는 표 11에 정의된 바와 같으며, n 및 m은 0임)을 상기 일반적인 방법으로 제조했다.
일반식(III)의 화합물의 제조
실시예 50
N-[2-(2,3-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-메탄술폰아미도-페닐)
-아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 4-메탄술폰아미도-페닐아세트산(실시예 32) 0.80 g(3.5 mmol)의 용액에, 4-메틸모르폴린 0.46 ml(0.42 g, 4.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 0.65 ml(0.70 g, 5 mmol)을 첨가했다. 10분 후, -10℃로 미리 냉각시킨 DMF 3 ml 중의 N-메틸-2-(2,3-디메틸페녹시)-1-메틸-에틸아민(실시예 44) 0.68 g(3.5 mmol)을 함유하는 용액을 첨가하고, 이어서, 트리에틸아민을 첨가해 혼합물의 pH 치를 8.5로 조정했다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에서 증발시키고, 암모니아 수용액을 첨가해 고체 잔류물을 알칼리화하고 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 수용성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 합한 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 그리하여, 표제 화합물을 무정형 물질로서 1.13 g 얻었고, 이것은 더 이상의 정제없이도 다음 단계에 적합하다. 수율: 80%.
1HMR (CDCl3): 1.18-1.38 (m, 3H, C-CH3); 2.10-2.20 (m, 3H) 및 2.25-2.35 (m, 3H)(Ar-CH3); 2.85-3.05 (m, 6H, N-CH3및 S-CH3); 3.72-4.05 (m, 4H, O-CH2-CH 및 CO-CH2-Ar); 4.45 (m) 및 5.15 (m)(전체 1H, CH2-CH-N); 6.70 (dd, 1H), 6.83 (t, 1H) 및 7.05 (dd, 1H)(2,3-디메틸페녹시기); 7.10-7.22 (m, 4H, 4-메탄술폰아미도-페닐기); 7.50 (s, 1H, Ar-NH-S).
실시예 51
N-[2-(2,5-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-메틴술폰아미도-페닐)
-아세트아미드
테트라히드로푸란 15 ml 중의 N-메틸-2-(2,5-디메틸페녹시)-1-메틸에틸아민(실시예 45) 0.52 g(2.7 mmol)의 용액에 4-메탄술폰아미도-페닐아세트산(실시예 32) 0.63 g(2.7 mmol) 및 디시클로헥실카보디이미드 0.63 g(3.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압하에 증발시키고, 얻어진 약 4.5 g의 담황색 수지를 용출제로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용해서 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 이로서, 표제 화합물을 무결절성 물질로서 0.76 g(70%) 얻었다.
1HMR (CDCl3): 1.18-1.36 (m, 3H, C-CH3); 2.10-2.18 (m, 3H) 및 2.25-2.35 (m, 3H)(Ar-CH3); 2.84-3.04 (m, 6H, N-CH3및 S-CH3); 3.66 (s) 및 3.80 (s)(전체 2H, CO-CH2-Ar); 3.85-4.05 (m, 2H, O-CH2-CH); 4.44 (m) 및 5.10 (m)(전체 1H, CH2-CH-N); 6.56-6.62 (m, 1H), 6.62-6.74 (m, 1H) 및 6.96-7.04 (m, 1H)(2,5-디메틸페녹시기); 7.05-7.20 (m, 4H, p-메탄술폰아미도-페닐기); 7.50-7.80 (m, 1H, Ar-NH-S).
실시예 52
N-[2-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-N-메틸-2-(4-메탄술폰아미도-페닐)-
아세트아미드
표제 화합물을 실시예 50에 기재한 바와 같이 제조하되, 예외로 출발 물질로서 N-메틸-2-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸아민 (프랑스특허 M. 제 5,912호)를 출발 물질로 사용하여 무정형 물질의 형태를 수율 68%로 얻었다.
1HMR (CDCl3): 1.25-1.40 (m, 3H, C-CH3); 2.90-3.00 (m) 및 3.12 (s), (전체 6H, N-CH3및 S-CH3); 3.70 (s) 및 3.85-4.20 (m, 전체 4H, O-CH2-CH 및 CO-CH2-Ar); 4.52 (m) 및 5.08 (m)(전체 1H, CH2-CH-N); 6.85-7.40 (m, 8H, Ar); 7.45-7.60 (m, 1H, Ar-NH-S).
Claims (6)
- 하기 일반식(I)로 표현되는 화합물 및 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 그의 산부가염 및 수화물, 이러한 화합물의 프로드럭 및 대사물.상기 식에서, R1및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬기를 의미하고; R3, R4및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고, R6는 수소, C1-4알킬기 또는 벤질기를 나타내고; R7은 C1-4알킬기, 벤조일기, C1-4알킬카보닐기, C1-4알킬술포닐기, C1-4알킬카바모일기 또는 C1-4알킬티오카바모일기로 임의로 일치환된 니트로기 또는 아미노기를 의미하고; n 및 m은 모두 0 또는 1이고, 단, R1이 수소일 때, R2는 수소 이외의 것이다.
- 제 1항에 있어서, 화합물이 N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드, (S)-N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드, (R)-N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)에틸]아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아세트아미드, N-[4-[2-[N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드, 1-메틸-3-[4-[2-[N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]티오우레아, 2-[4-아미노페닐]-N-메틸-N-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]에틸아민 및 이들 화합물의 산부가염으로 이루어진 군으로 부터 선택된 화합물.
- 유효 성분으로서 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n 및 m은 제 1항에서 정의된 바와 같음.) 또는 치료학적으로 허용되는 그의 염 또는 수화물과 용매, 희석제, 담체 및 의약 제조에 일반적으로 사용되는 첨가제로 이루어지는 제약 조성물.
- 제 1항의 화합물로 이루어지는 의약.
- 제 1항의 화합물로 이루어지는 심부정맥 치료제.
- 제 1항의 화합물의 부정맥 치료량을 부정맥 치료를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것으로 되는 포유 동물의 부정맥 치료 방법.
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