UA61979C2 - Phenoxy alkylamine derivatives, a pharmaceutical composition and a method for treatment of mammals' diseases being accompanied by arrythmia - Google Patents

Phenoxy alkylamine derivatives, a pharmaceutical composition and a method for treatment of mammals' diseases being accompanied by arrythmia Download PDF

Info

Publication number
UA61979C2
UA61979C2 UA2000063362A UA2000063362A UA61979C2 UA 61979 C2 UA61979 C2 UA 61979C2 UA 2000063362 A UA2000063362 A UA 2000063362A UA 2000063362 A UA2000063362 A UA 2000063362A UA 61979 C2 UA61979 C2 UA 61979C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
dimethylphenoxy
group
compounds
methylethyl
Prior art date
Application number
UA2000063362A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA61979C2 publication Critical patent/UA61979C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових антиаритмічно активних похідних феноксіалкіламіну, які мають дві точки 2 ефективності, зокрема, нових похідних феноксіалкіламіну формули (І)
В в! т в (р о-енгеноюкенку тен ї» в в і їх солей, а також фармацевтичних композицій з цими сполуками.
Відомо, що серцеві аритмії є одними з найсерйозніших серцево-судинних розладів. З них найнебезпечнішою /5 є серцева вентрикулярна фібриляція, яка найчастіше є безпосередньою причиною несподіваної смерті і лише у одних США спричиняє приблизно 400000 захворювань на рік. Передсердна фібриляція, супроводжувана серйозними ускладненнями, спостерігається у майже 1 мільйона осіб.
Найбільш поширеним способом лікування аритмій є фармакологічний. Однак, існуючі агенти не можуть вважатись найкращим рішенням, оскільки їх ефективність суттєво обмежена серйозними побічними явищами. У 2о Зв'язку з цим негативні результати двох серій повних клінічних досліджень (СА5Т І апа САБТ ІІ. Тне САЗТ
Іпмезіїдайоге, М. Епаоі. У. Мей., 321, 406 (1989), 327, 227 (1992)) виявили, що так звані антиаритмічні агенти класу ІС з повільною кінетикою одужання, які інгібують максимальну частоту реполяризації потенціалу дії серця, тобто натрієвого каналу, знижують імовірність виживання пацієнтів після інфаркту міокарду (сучасну класифікацію антиаритміків наведено у А. 0. Огапі., дг. апа М. С. бигппат: Ат. Неагі .. 123, 1130 (1992)). Ці сч ов Несприятливі результати можна пов'язати з проаритмійною (тобто провокуючою аритмію) дією і негативною інотропною (тобто послаблюючою дію серця) дією антиа-ритмічних агентів. Пізніше виявилось, що антиаритмічні і) агенти класу І, які викликали до себе увагу на початку 90-х років (вони подовжують тривалість потенціалу дії і, отже, ефективний рефракторний період (ЕРП)), також не є вільними від небезпечних побічних дій.
Клінічні випробування д-солатолу (гідрохлориду Ге! зо У-м-І4-П1-гідрокси-2-(1-метилетиламіно)етил|феніл)-метансульфонаміду) як прототипу класу ПІ були навіть припинені у лікувальній групі внаслідок зростання смертності, спричиненої проаритмічними явищами (див,, - наприклад, Р. Маїйиз, А. Мао, у. (зу. Рарр еї а): Мед. Кевз. Кем., 17, 427 (1997)). Існують також обмеження Ге! на використання двох антиаритмічних препаратів класів ІЇ та ІМ, а також двох інших підгруп (ТА, 18) - блокувачів класу і натрієвого каналу (особливо у випадках класів ІМ та 1А). --
З наведеного можна зробити висновок, що існує нагальна потреба у активному і одночасно безпечному (а антиаритмічному агенті нового типу. Створення такого агенту і відповідної композиції є задачею винаходу.
У літературі описано багато похідних феноксіалкіламіну. Однак, їх хімічні структури і біологічна дія відрізняються від цих показників сполук формули (І) згідно з винаходом.
Далі оглянуто лише ті сполуки, структури яких є найбільш близькими до структур сполук згідно з винаходом. «
У ЕР 245 997 описано антиаритмічно активні похідні біс(аралкіл)амінів і феноксіалкіламіну, які під з с впливом деяких сполук можуть виявляти позитивну інотропну дію. Згідно з цим документом, ці сполуки є селективними антиаритміками класу ІІІ. Похідні формули (МІ) ;» . сн» (М) сніводн--()-о-сндгйеісног і У-тнворн, (22) які містять метансульфонамідну групу у 4-й позиції обох фенільних кілець, виявились найбільш активними. - У опублікованій заявці 06 107 614 на патент Японії описано сполуки, які лежать за межами цього винаходу.
Ге) Вони мають формулу (І), у якій К 1, в2, в - гідроген, п - т - 0 або одне з них 1, б - гідроген, алкільна, формільна або алкілтіокарбамоїльна група, а БК - аміногрупа, заміщена р-хлорбензолсульфонільною, і 2,4,6-трізолропілбензолсульфонільною, 8-хінолін-сульфонільною, 1-нафтоїльною або 2-піридинкарбонільною (Че) групою. Згідно з описом, ці сполуки мають антивиразкову дію.
У патенті США 4 044 150 описано 4-|/1-гідокси-2-К1-феноксіетил)аміно|Іетил|метан-сульфонанілід формули (МІ) он (М) о Фо о-снагн-снисн-Я З) ннворсн, іме) во і його солі хімічної структури, близької до деяких сполук винаходу. Згідно з описом, ці сполуки є блокуючими В-адренергічний рецептор агентами і тому можуть бути використані як протигіпертензійні ліки.
У ОВ 2 088 873 описано похідні феноксіалкіламіну хімічної структури, близької до сполук винаходу, у яких феноксигрупа може бути моно- або дизаміщена гідрогеном, галогеном, гідроксилом або алкільною групою, а фенільні групи на другому кінці алкіламіноалкільного ланцюга можуть бути ди- або тризаміщені 65 пара-гідроксильною або аміногрупою і/або мета-галогенами, а також трифторметильною, ціано- або нітрогрупою.
Згідно з описом, ці сполуки діють на серце і обіг, зокрема, вони мають протигіпертензійну, антиаритмічну і/або кардіотонічну дію. Однак, наведені біологічні дані підтверджують лише позитивну інотропну ефективність сполук.
Нарешті, варті уваги сполуки, аналогічні сполукам формули (І) винаходу, у яких феноксигрупа заміщена ациламіногрупою, а фенільна група на іншому кінці алкіламіноалкільного ланцюга заміщена Сі.лалкільною або алкосильною групою і/або галогеном (які, отже, містять заміщення, зворотні сполукам винаходу), і які виявляють антипухлинну дію (ЕР 494 623).
Під час наших досліджень було виявлено, що сполуки формули (1) мають сильну антиаритмічну дію і не викликають шкідливих побічних явищ. При застосуванні ефекти типів 18 і І разом виявляють дуже сприятливу 70 антиаритмічну дію більш широкого спектру, ніж дії індивідуальних компонентів, що Е наслідком об'єднання.
Одночасно було встановлено, що сполуки формули (І) не викликають серйозних шкідливих впливів, характерних для сполук класів І та ПІ.
Ці корисні фармацевтичні якості сполук формули (І) знаходяться у протиріччі з даними літератури, а саме, щодо хімічно-структурних вимог до антиаритмиків класів 18В та І існує точка зору, згідно з якою /5 антиаритмічна дія класу 18 є характерною для орто-двозаміщених феноксіалкіламінних (або ізостеричних) систем, що містять короткий алкільний ланцюг і аміно-замісник з низьким стеричним навантаженням (наприклад, токаїнид, лідокаїн), в той час, як обидві фенільні групи мають типові пара-позиційні, тобто симетрично розташовані, притягаючі електрони замісники (для детального ознайомлення з структурними співвідношеннями див., наприклад, Р. Майив, А. Маїто, 9. су. Рарр еї а|.: Мед. Кез. Кем., 17, 427 (1997).
Отже, всупереч думці фахівців, сполуки формули (І), маючи структуру, принципово відмінну від структури типових антиаритміків класів 18 та І, виявляють значну антиаритмічну дію, подібну дії типів 188 та І, без проаритмічної або негативної інотропної дії.
З літератури відомо, що сполуки з двома точками ефективності є дуже вижливими у фармакопеї (див., наприклад, "Те ргасіїсе ої Медісіпаї! Спетівігу (Практична медична хімія)", рр. 261-293, Еа. С. б. МУегтцй, сч дб Асадетіс Ргезв, Гопдоп (1996)). У цьому випадку комбінація згаданих вище двох антиаритмічних механізмів дії о дає переваги перед звичайним, оскільки породжує якісно нові, дуже сприятливі якості, а саме, завдяки одночасній присутності обох діючих компонентів сполуки формули (І) не виявляють ні проаритмічної, ні негативно інотропної дії. Крім того, сполучення якостей, втілене у одній молекулі, є більш бажаним з точки зору фармакокінетики і безпечності ліків порівняно з сполученням двох різних молекул. Ге! зо З наведеного вище можна зробити висновок, що завдяки низькій токсичності сполуки формули (І) можна розглядати як безпечні антиаритмічні ліки широкого спектру дії нового типу. -
Отже, винахід стосується сполук формули (І) Ге! е в е в! () - (ур е-енбнениєньючеюг |се)
В: м вк у яких «
В! та В? незалежно один від одного - гідроген, галоген або С. далкільна група; - с в В та В? - незалежно один від одного - гідроген або С. лалкільна група; "з во- гідроген, Сі.4алкільна або бензильна група; " В/ 0- онітро- або аміногрупа, як варіант, монозаміщена Со 4.лалкільною, бензоїльною,
С. далкілкарбонільною, Су лалкілсульфонільною, С. далкілкарбамоїльною або С). далкіл-тіокарбамоїльною б 35 групою; обидва п і т дорівнюють 0 або 1; - за умови, що якщо в'- гідроген, В2 не є гідрогеном, со а також її стереоізомерів або сумішей її стереоізомерів, солей приєднання кислот і гідратів і метаболітів 5р ЧИХ сполук. - У сполуках згідно з винаходом алкільні групи можуть мати лінійні або розгалужені карбонові ланцюги,
Ге галогеном може бути бром, хлор або фтор.
Згідно з відзначеним вище, у формулі (І) КЕ! та БК? незалежно один від одного можуть бути метильною, етильною, п-пропільною, ізопропільною або бутильною групою. Якщо один з В", К2 - гідроген, другий не може бути гідрогеном. Отже, заміщеною феноксигрупою у формулі (І) може бути, наприклад, 2,3-диметилфенокси-, 2,4-диметилфенокси-, 2,5-диметилфенокси-, 2,6-диметилфенокси-, 2-етил-6-метилфенокси-,
Ф, 2-хлор-6-метилфенокси-, 2,6-дихлорфенокси, 2-бром-6-метилфенокси-, 2,6-дибромфенокси-, ко 2-бром-4-хлорфенокси-, 2-метилфенокси-, 2-етилфенокси-, 2-ізопропілфенокси-, 2-хлорфенокси-, 2-бромфенокси- або 2-фторфеноксигрупа. 6о0 ВЗ, 7, В? та КЗ незалежно один від одного - гідроген, метильна, етильна, п-пропільна, ізопропільна або бутильна група; крім того, БУ може бути також бензильною групою, а К' -нітро-, аміно-, метиламіно-, етиламіно-, пропіламіно-, ізопропіламіно-, бутиламіно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, ізопропіоніламіно-, бутаноїламіно-, бензоїламіно-, метансульфонамідо-, етансульфонамідо-, п-пропансульфонамідо-, ізопропілсульфонамідо-, бутансульфонамідо-, метилуреїдо-, етилуреїдо-, п-пропілуреїдо-, ізопропілуреїдо-, 65 метилтіоуреїдо- або етилтіоу-реїдогрупою.
Бажану групу сполук формули (І) утворюють ті, у яких В - алкільна група, Б - В" ії п такі, як визначено вище ат 0.
Інша бажана група сполук згідно з винаходом містить ті, у яких В! та В? разом є 2,6-діалкільною групою, ВЗ або БУ - алкільна група, К' і п такі, як визначено вище, а т - 0. Для приготування сполук формули (І) придатними є кілька відомих способів. а) Для приготування сполук формули (1), у яких В 7", В2 - алкільна група або галоген, або один з них - гідроген, ВЗ - 5, т і п такі, як визначено вище, а В - нітрогрупа, сполуку формули (ІІ) в в ве (У (ур -о-енін-оюкнянне в: к де ВК! - В, т і п такі, як визначено вище, уводять у реакцію з 4-нітрофенетилбромідом. Реакцію можна проводити з підігріванням без розчинника або у різних розчинниках, наприклад, ізопропанолі, бутанолі або ацетонітрилі.
Частина аміносполук формули (Ії), що є вихідними сполуками, відомі з літератури (наприклад, ВЕ 626 725, 2го 53659 019).
Сполуки формули (ІІ), не відомі з літератури, можуть бути одержані з використанням відомих способів.
Приготування нових сполук формули (ІІ), починаючи з сполук формули (М) в в во І сч 25 (уд -е-енгінчевкюжон о в" ке описано у Прикладах. іа 30 б) Для приготування сполук формули (1), у яких В", В2 - алкільна група або один з них -гідроген, В3-Б9б, т і п такі, як визначено вище, а БК" - аміногрупа, наприклад, сполуку формули (І), у якій В! - Вб, т і п такі, як Ф визначено вище, а в/- нітрогрупа, відновлюють у відомий спосіб. Відновлення можна здійснити каталітичним гідруванням або каталітичним переносним гідруванням або у інший спосіб, відомий з літератури. -- 35 в) Для приготування сполук формули (1), у яких В ", К2 - алкільна група або один з них -гідроген, КЗ - ВУ, т Ге)
Її п такі, як визначено вище, К б . алкільна або бензильна група, а в - алкілсульфонамідо-, бензамідо-, алкіл(тіо)ууреїдо- або аліфатична алкілкарбоніламіно-(наприклад, ацетиламіно-) група, можна, наприклад, увести сполуки формули (І), у яких В! - БУ, т і п такі, як визначено вище, а Б/ - аміногрупа, у реакцію з реагентом, « здатним увести сульфонільну групу, або адилюючими реагентами у різних розчинниках. 40 У бажаному втіленні операції в) реакцію сполук, у яких В" - алкілсульфонамідо-, бензамідо- або аліфатична о) с алкілкарбоніламіногрупа, проводять у присутності зв'язуючого кислоту агента (наприклад, тріетиламіну) при "» кімнатній температурі або, якщо необхідно, з охолодженням або підігріванням реакційної суміші. " Згідно з іншим бажаним втіленням операції в) реакцію сполук, у яких В / -алкіл(тіоууреїдогрупа, проводять у діоксані без зв'язуючого кислоту агента при кімнатній температурі або з підігріванням реакційної суміші. 75 г) Для приготування сполук формули (1), у яких В 7, 2 - алкільна група або один з них -гідроген, ВЗ - Б», т і
Ф п такі, як визначено вище, Б 5 - алкільна або бензильна група, а БК - алкіламіногрупа, наприклад, сполуку - формули (І), у якій Б! - КУ, т і п такі, як визначено вище, а Б - алкілкарбоніламіногрупа, можна відновити у со відомий спосіб.
Згідно з бажаним втіленням операції г), це відновлення здійснюють з використанням алюмогідриду літію при - температурі кипіння ТГФ. (Че) д) Для приготування сполук формули (1), у яких В", В2 - алкільна група, галоген або один з них - гідроген, ВЗ - ВУ, т і п такі, як визначено вище, К 6 . алкільна група, гідроген або бензильна група, а в - метансульфонамідогрупа, наприклад, сполуку формули (ЇЇ) о т т ж ю (др осенінчевінк сну т в т ! 60 у якій В1- в, т і п такі, як визначено вище, відновлюють у відомий спосіб. Згідно з бажаним втіленням операції д), це відновлення здійснюють з використанням алюмогідриду літію у ТГФ при температурі кипіння.
Сполуки формули (ІІ) для операції д) можна приготувати, наприклад, реакцією амінів формули (ІІ) з (метансульфонамідо)-фенілоцтовою кислотою. бо Згідно з бажаним втіленням операції приготування сполук формули (ІІІ), реакцію проводять у М,М-ДМФ у присутності 4-метилморфоліну, ізобутилхлорформату і тріетиламіну при температурі -107С, потім - 0"С; або реакцію проводять у ТГФ у присутності дициклогексилкар-бодіїміду. є) Для приготування сполук формули (1), у яких ВЕ", В2 - алкільна група, галоген або один з них - гідроген, КЗ - ВУ, т і п такі, як визначено вище, а В - метансульфонамідогрупа, наприклад, сполуку формули (ІІ), у якій В! - 5. ВУ, т і п такі, як визначено вище, уводять у реакцію з М-(4-(2-брометил)феніл|метансульфонамідом.
Згідно з бажаним втіленням операції д) цю реакцію проводять без розчинника, з підігріванням.
Солі сполук формули (І) утворюються безпосередньо під час реакції їх приготування, або, якщо сполуки формули (1) були відокремлені у формі основи, солі можуть бути приготовлені розчиненням основи у придатному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі, ізопропанолі, етиловому етері, етилацетаті або у їх 70 суміші, з доданням до розчину відповідної кислоти, розчиненої у придатному розчиннику. Солі можна відокремити безпосередньо фільтруванням, або, як варіант, осадженням після додання придатного розчинника, або повним або частковим випаровуванням розчинника.
Часто солі сполук формули (І) можуть містити кислотні компоненти у нестехіометричному співвідношенні і/або вони часто кристалізуються у формі гідрату. Винахід включає також ці кристалічні форми.
Сполуки формули (І) можуть містити також асиметричні атоми карбону і, отже, існувати у оптично активних і рацемічних формах. Оптично чисті сполуки можуть бути приготовлені з оптично чистих попередників як вихідних матеріалів; або розрізненням рацемічних кінцевих продуктів. У останньому випадку оптичні ізомери можуть бути відділені, наприклад, обробкою рацемічної сполуки у, наприклад, метанолі, етанолі, етилацетаті, ацетоні або іншому розчиннику, оптично активною кислотою, наприклад, 0,5 - 2,0-молярною кількістю (розрахованою для сполуки формули (І) О-винної кислоти, О,О-дибензоїл-Ї-винної кислоти, О,О-дибензоїл-О-винної кислоти-М,М-диметилмоноаміду, І -тіазолідин-4-карбонової кислоти або іншої, звичайно оптично чистої кислоти, для одержання діастереомерної солі одного оптичного ізомера безпосередньо у чистому стані, або, як варіант, після кількох рекристалізацій (залежно від використаної кислоти); інший ізомер одержують обробкою основного маточного середовища або його солі (залежно від кількості використаної кислоти) з подальшим очищенням, с якщо Це необхідно. о
Після цього оптично активні основи можуть бути вивільнені з їх розділених у цей спосіб солей для приготування, за бажанням, з одержаної основи солі приєднання кислоти обробкою терапевтично прийнятною кислотою.
Як уже відзначалось, сполуки формули (І) виявляють цінні антиаритмічні властивості. (є)
У подальшому обговорюються фармакологічні результати, які доводять наявність кардіоелектрофізичної дії їч- класів 188, Ш сполук формули (І) без негативної інотропної дії і викликаючої аритмію, тобто проаритмічної дії, характерних для класів 18, ІШ. Крім того, на трьох моделях аритмії іп міго показано антиаритмічну дію (о) сполук формули (1). «-
Позаклітинні електрофізіологічні вимірювання
Спосіб, по суті, узгоджується з способом Мао ей аїЇ. (Агсй. Іпі. РНПагтасодуп. Тпеп, 292, 157-165 (Се) (1988)). З серця дворових собак (масою від 5 до 10 кг кожна) були приготовлені праві вентрикулярні трабекули.
Частини серці, що вижили, були поміщені у ванну для органів (37"С) з живлячим середовищем Тайрода і збуджувались точковою стимуляцією з базальною частотою 1ГЦц. На поверхню препаратів були накладені « позаклітинні біполярні платинові електроди, через які здійснювалась реєстрація розповсюдження поверхневих потенціалів, завдяки чому можна було визначати час проведення імпульсу або частоту проведення імпульсів, а т с також ефективний рефракторний період (ЕРП). Під час експерименту частоту стимуляції варіювали від 0,5 до ч ЗГц. Сполуки, що тестувались, додавали до ванни після розведення початкового розчину до бажаної » концентрації. Дію сполук спостерігали після закінчення інкубаційного періоду (30 - 40 хвил.). Результати позаклітинних електрофізіологічних вимірювань іп міїго наведено у табл.1.
М - повна кількість тварин у групі. (о) Можна відзначити, що для сполук Прикладів 9, 15, 16, 17, 24 спостерігалось значне подовження часу - проведення імпульсу залежно від частоти, тобто вони знижували частоту проведення імпульсів з одночасним подовженням ЕПР. Мексилетин (гідрохлорид 2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетиламіну), який використовували (се) як еталон, виявив дію лише на провідність імпульсів, а а-соталол - лише на ЕПР. - 20 Використання внутрішньоклітинних електродів
Спосіб, по суті, узгоджується з способом, запропонованим Рарр еї аї. (9. Сагаіомазсціаг Рпапгтасої. ТНег.,
Ме) 1, 287-296 (1996)). З серця дворових собак (масою від 5 до 10 кг кожна) були приготовлені праві вентрикулярні папілярні м'язи і волокна Пуркіньє. Препарати були поміщені у ванну для органів (37"С) з живлячим середовищем Тайрода і збуджувались точковою стимуляцією з базальною частотою 1Гц. Під час експерименту
Фо частоту стимуляції вірювали у широких межах за допомогою керованого комп'ютером стимулятора.
Ге! Внутрішньоклітинні потенціали дії реєструвались за допомогою капілярних мікроелектродів, заповнених ЗМ розчином хлориду калію (стандартна методика). Потенціал спокою (ПС), амплітуду потенціалу дії (АПД) і де тривалість потенціалу дії (ТПД) виміряли з використанням сумісного з ІВМ 360 комп'ютера і відповідного програмного забезпечення власної розробки. Сполуки, що тестувались, додавали до ванни після розведення 60 початкового розчину до бажаної концентрації. Дію сполук спостерігали після закінчення інкубаційного періоду (30 - 40 хвил.). Результати внутрішньоклітинних кардіоелектрофізіологічних вимірювань наведено у табл. 2. З таблиці можна бачити, що сполуки прикладів 9, 14 - 17, 22, 26, 27 подібно до мексилетину, інгібували Мах; ЩО можна пояснити відносно значною кінетикою швидкого відновлення разом з одночасним подовженням ТПД (подібно до дії дофетиліду б5 /(М-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-(4-метансульфонамідофенокси)-етилІіаміно|)етил|феніл|метансульфонамід)).. Не відзначено суттєвої різниці між дією сполуки прикладу 15 і її енантіомерів (Приклади 16, 17).
Дію тестованих сполук винаходу потенціал дії волокон Пуркінье, виділених з серця собаки, наведено для
Прикладу 15 у табл. З, 4.
Сполука Прикладу 15 (5 мкМ) подовжувала АПД у вентрикулярному м'язі і одночасно скорочувала АПД у
Волокнах Пуркіньє собаки при концентраціях 2 мкМ і 5 мкМ. Цей результат є дуже важливим, оскільки можна сподіватись, що сполука не збільшуватиме, а зменшуватиме неоднорідність вентрикулярної реполяризації (що є важливим проаритмічним фактором).
Дослідження дії на ранню після-деполяризацію (фіг, 1)
Одночасним застосуванням дофетиліду (1 мкМ) і Васі» (20 мкМ) була викликана рання після-деполяризація 7/0 (РПД) на волокнах Пуркіньє собаки. Цю ранню РПД припиняли доданням сполуки Прикладу 15 (2 мкМ).
Результати експерименту показують, що на відміну від д-соталолу можна сподіватись, що сполука Прикладу 15 не викликатиме тахікардії типу "югзаде де роїіпіез", тобто проаритмічних ускладнень, пов'язаних з подовженням реполяризації.
Вимірювання сили скорочень іп міго
Спосіб, по суті, узгоджується з способом, запропонованим Мігад еї аї. (Сеп. Рпагтас, 27, 551-556 (1996)).
З сердець кроликів (масою від 2 до З кг) були приготовлені папілярні м'язи і поміщені у ванну для органів (37"С) з живлячим середовищем Тайрода. Препарати стимулювались точковою стимуляцією з базальною частотою 1Гц. Силу скорочень виміряли методом аксіотонії. Сполуки, що тестувались, додавали до ванни після розведення початкового розчину до бажаної концентрації. Дію сполук спостерігали після закінчення інкубаційного періоду (30 - 45 хвил.).
Цей спосіб дозволяє одержати інформацію про пряму дію на серце тестованих сполук. Дію сполуки Прикладу 15 на силу скорочень правого вентрикулярного папілярного м'язу для частоти 1Гц ілюстровано фіг. 2.
Результати показують, що очікувана терапевтична концентрація сполуки Прикладу 15 не має негативної інотропної дії, оскільки сила скорочень папілярного м'язу не знижується при концентраціях нижче 30 мкМ. сч
Гостра токсичність. Визначення летальної дози ЛДоо на мишах
Тварини: самці миші лінії СОЇ (зголоднілі) масою від 20 до 22 г кожна на час експерименту. і)
Період спостережень - 2 тижні, носій - 1 - 295 Тмееп-80 у дистильованій воді або у фізіологічному розчині, дозування - 0,1 мл на 10 г маси тіла.
Результати наведено у табл. 5. Ге! зо Дослідження оклюзійних і реперфузійних аритмій, викликаних різким лігуванням коронарної артерії у анестезованих кроликів -
Спосіб, по суті, узгоджується з способом, описаним у Тпіетегтапп еї аї. (Вг. 9У. РНпагтасої., 97, 401-408 Ге! (1989)).
Після серцевої торакотомії у самців кроликів (масою від 2 до З кг), анестезованих пенто-барбіталом (30 -- мг/кг, внутрішньовенно), ліву огинаючу коронарну артерію охоплювали вільною петлею хірургічної нитки, і «о обидва її кінці були виводили з грудної клітини через еластичну трубку. Стандартну електрокардіограму записували з використанням голкових електродів, уведених під шкіру, кров'яний тиск виміряли безперервно через катетер, уведений у каротидну артерію. Після стабілізації кров'яного тиску і частоти серця, петлю затягували, створюючи локальну ішемію міокарда. Після 10-хвилинної ішемії лігатуру послаблювали і « забезпечували 10-хвилинну реперфузію і реєстрували виживання, частоту появи аритмій, час початку аритмії і з с тривалість зареєстрованих явищ. За 5 хвил. до закриття тваринам внутрішньовенно уводили фізіологічний розчин (контрольний, 2 мл/кг) або 0,03 мг/кг сполуки Прикладу 15 або З мг/кг д-соталолу. ;» Цей експеримент дозволяє визначити ефективність тестованої сполуки для захисту від аритмій, викликаних лігуванням коронарної артерії. Дані експериментів (табл. 6, 7) вказують, що сполуки Прикладу 15, уведені у дозі 0,03 мг/кг, мають сильну антиаритмічну дію у кроликів у випадку реперфузійної аритмії, викликаної б лігуванням.
Дослідження оклюзійних і реперфузійних аритмій, викликаних різким лігуванням коронарної артерії у - анестезованих собак
Ге) Спосіб, по суті, узгоджується з способом, описаним у Меодн еї а/!. (Вазіс Кев. Сагаїйо!., 82, 159-171 (1987)).
Дворові собаки обох статей масою від 10 до 20 кг кожна були анестезовані сумішшю хлоралози (60 мг/кг) і
Ш- уретану (200 мг/кг) з подальшим підтриманням штучного дихання. Після розкриття грудної клітини з першого
Ге) головного колатерального відгалуження лівої коронарної артерії було підготовлене відгалуження гативз дезсепдепз апіегог (КОА), навколо якого була укладена вільна петля з хірургічної нитки. Під час експериментів безперервно реєстрували кров'яний тиск (за допомогою канюлі, уведеної у ліву стегнову артерію) дв | параметри стандартної електрокардіограми (за допомогою голкових електродів). Аритмію викликали 25-хвилинним затягуванням петлі навколо КОА і реєстрували виживання після летальної аритмії і частоту появи
Ф) аритмій. 28 собак, використаних у експерименті, були розділені на З групи. 8 тваринам уводили сполуку ка Прикладу 15 у дозі 1 мг/кг, 10 тваринам уводили д-соталол у дозі З мг/кг внутрішньовенною ін'єкцією за 10 хвил. до стискання коронарної судини. 10 контрольних тварин одержували фізіологічний розчин. 60 Цей експеримент дозволяє встановити ефективність тестованої сполуки для захисту проти аритмій, спричинених закриттям коронарної артерії. Результати (табл. 8) показують, що доза 1 мг/кг сполуки Прикладу 15 захищає проти наслідків закриття і реперфузії коронарної артерії краще, ніж доза З мг/кг д-соталолу, що підтверджує високу антиаритмічну ефективність цієї сполуки.
Оклюзійна аритмія, викликана різким лігуванням коронарної артерії, у неанестезованих щурів. 65 Спосіб, по суті, узгоджується з способом, описаним у І ергап еї аї. (). Рнагтасої. Мейпоавз, 9,219-230,(1983)).
Під час попереднього експерименту у самців щурів масою від 340 до 360 г кожний навколо коронарної судини на відстані приблизно 2 мм від початку накладали вільну петлю з хірургічної нитки. Кінці нитки були виведені з грудної клітини під шкірою, після чого хірургічну рану закривали. Після повного одужання від попередньої операції (7 - 8 днів) затягуванням петлі викликали гостру ішемію міокарду у тварин, що могли вільно рухатись.
За допомогою грудних біполярних електродів ЕКГ реєстрували безперервно як перед лігуванням коронарної артерії, так і протягом перших 15 хвил. ішемії. Визначали відносну кількість виживань і розвинену аритмію оцінювали згідно з Ламбетською Конвенцією (УУаїЇКег еї зі., Сагаіїомазс. Кев., 22, 447-455, (1988)). Для оцінювання епізодів аритмії була використана бальна система (від О до 6). Як а-соталол, так і сполуку
Прикладу 15 суспендували у 195-ій метилцелюлозі і уводили орально через шлунковий зонд за 1 год. до 7/0 стискання коронарної артерії. Контрольні тварини одержували таку ж кількість (5 мг/кг) носія.
У неанестезованих щурів на моделі аритмії, викликаної гострою оклюзією коронарної артерії, було показано, що сполука Прикладу 15 (з змішаним механізмом дії) виявляє антиаритмічну дію навіть при оральному уведенні в той час, як подовжуючий реполяризацію а-соталол не виявив активності у цих експериментах (табл. 9). ІНШОЮ сприятливою особливістю сполуки Прикладу 15 Е те, що при дозі 25 мг/кг частота серцебиття статистично не 7/5 Змінювалась протягом 15 хвил. інфаркту міокарду в той час, як у контрольній групі ця частота підвищилась приблизно на 15965.
Сполуки згідно з винаходом можна використовувати для усунення аритмій у ссавців, включаючи людину.
У терапії сполуки винаходу і їх терапевтично прийнятні солі можна використовувати окремо або у вигляді фармацевтичних композицій. Винахід включає такі композиції.
Ці композиції містять сполуку формули (1) або її терапевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт у ефективній кількості у суміші з носіями, заповнювачами, розріджувачами і/або іншими допоміжними фармацевтичними добавками, які використовують при виготовленні ліків.
Придатними носіями, розріджувачами або заповнювачами можуть бути, наприклад, вода, спирти, желатин, лактоза, сахароза, крохмаль, пектин, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, різні рослинні та тваринні с об масла, гліколі, наприклад, пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Допоміжними фармацевтичними добавками є, наприклад, стабілізатори, антиоксиданти, різні природні або синтетичні емульгуючи, диспергуючі або змочуючі і) агенти, забарвлювачі, ароматизуючі агенти, буфери, дезінтегратори і інші речовини, що сприяють біологічній проникності активних агентів.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть існувати у звичайних фармацевтичних дозованих Ге! зо формах. Такими формами є, наприклад, оральні композиції (їх уводять орально), які готують з використанням звичайних допоміжних агентів. Ними можуть бути тверді форми, наприклад, таблетки, капсули, порошки, пілюлі, - драже або гранули, або рідкі композиції, наприклад, сиропи, емульсії або суспензії; ректальні композиції, Ге! наприклад, супозиторії (які уводять ректально); і парентеральні композиції, наприклад, ін'єкції або інфузії (їх уводять, уникаючи шлунково-кишкової системи). --
Хоча дози сполук винаходу, необхідні для терапії, залежать від стану і віку пацієнта і визначаються «о лікарем для лікування захворювань, що супроводжуються аритмією, бажані денні дози сполуки для орального або парентерального (наприклад, внутрішньовенного) уведення становлять приблизно від 0,1 мг до 5,0 мг, більш бажано приблизно від 0,1 мг до 2,0 мг на 1 кг маси тіла.
Сполуки згідно з винаходом і їх приготування ілюстровано наведеними далі прикладами, які не обмежують « об'єму винаходу. в с Приклад 1. Гідрохлорид М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил/|-М-метил-2-(4-нітрофеніл)етиламін . До розчину 12,0 г (62 ммоль) М-метил-2-(2,6--диметилфенокси)-1-метилетиламіну (ВЕ 626 725) у 40 мл и?» ізопропанолу додають 7,13 г (31 ммоль) 4-нітрофенетилброміду. Реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 год. Після випарювання розчинника залишок розтирають з 20 мл етилацетату, осаджений амінгідробромід фільтрують і промивають етилацетатом. Після випарювання розчинника сиру
Ге» речовину (основу) очищують колонною хроматографією (елюент дихлорметан/метанол - 9:0,1), повний вихід (сіль НС) - 0,88 г (7,595) у вигляді білої кристалічної речовини, точка плавл. 135-138". - ТЯМР (СОСІз, дуже розбавлений розчин): 1,15 (т, ЗН, С-СНу); 2,25 (в, 6Н, Аг-о-СНу); 2,90-4,20 (т, 1ОН, се) 0-СН.-СН-Н, М-СНуз) МА-СНо-СН»-Аг); 6,85-7,10 (т, ЗН, Аг); 7,48 (д, 2Н) та 8,20 (а, 2НХАг); 13,0 (Бг, 1Н, МН"). - 20 Приклад 2. Гідрохлорид ІЧ-(2-(2,6-диметилфенокси)етил|-М-метил-2-(4-нггрофент)-етиламіну
Цю сполуку готують, як у Прикладі 1, з М-метил-2-(2,6-диметилфенокси)етиламіну (ВЕ 626 725). Вихід - 3090
Ме) (сіль НС) у вигляді білої кристалічної речовини, точка плавл. - 147-149.
ТЯМР (ОМ8О-йв): 2,22 (в, 6Н, Аг-СНа); 2,96 (а, ЗН, М-СНуз); 3,20-3,80 (т, 6Н, СНо-СНо-Мо-СНо-СН»-Аг); 4,05-4,25 (т, 2Н, 0-СНо-СН»); 6,80-7,00 (т, ЗН, Аг); 7,55 (д, 2Н) і 8,15 (д, 2Н) (р-нітрофеніл); 11,54 (Бг, 1Н, МН).
Приклад 3. Гідрохлорид М-метил-М-І(2-(2-метилфенокси)етил|-2-(4-нітрофеніл)-етиламіну
ГФ) Цю сполуку готують, як у Прикладі 1, з М-метил-2-(2-метилфенокси)етиламіну (Приклад 43). Вихід - 3090 кю (сіль НС) у вигляді білої кристалічної речовини, точка плавл. - 137-138".
ТЯМР (О0М5О-йв): 2,12 (в, ЗН, Аг-СНа); 2,95 (в, ЗН, М-СНу); 3,28 ( 2Н, СНо-СНо-Аг); 3,35-3,80 (т, 4Н, во СН.-М-СНо); 442 (6 2Н, О-СНо-СН»о); 6,80-7,20 (т, 4Н, Аг); 7,60 (98, 2Н) ї 8,22 (8, 2Н) (р-нітрофеніл); 11,25 (Бг, ІН, МН).
Приклад 4. (5)-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-нітрофент)-етиламін
Цю сполуку готують, як Прикладі 1, з (5)-М-метил-2-(2,6-диметилфенокси)-1-метил-етиламіну (Приклад 47).
Вихід - 1795 (основа) у вигляді маслянистої речовини, яка містить 195 К-енантіомера, що визначено хіральною 65 ВЕРХ (колонка СпігаїЇсе! 0); КГ - 0,7 (етилацетат/метанол - 9:1).
Приклад 5. (К)-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-нітрофеніл)-етил-амін
Цю сполуку готують, як у Прикладі 1, з (К)-М-метил-2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил-аміну (Приклад 46).
Вихід (основа) - 1790 у вигляді масла, яке не містить 5-енантіомера, що визначено ВЕРХ (колонка СпПігаїЇсе! О.));
КГ: 0,7 (етил ацетат/метанол - 9:1).
Приклад 6. Гідрохлорид М-метил-М-(2-(2-метилфенокси)-1-метилетил/|-2-(4-нітрофеніл)етиламіну.
Цю сполуку готують, як у Прикладі 1, з М-метил-2-(2-метилфенокси)-1-метилетиламіну (Приклад 48). Вихід - 1496 (сіль НС) у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 140-142".
ТЯМР (ОМ5О-дв); 1,45 (т, ЗН, С-СН»У); 2,10 (в) і 2,20 (в) (повний ЗН, Аг-СНа); 2,88 (т, ЗН, М-СНу); 3,20-3,60 (т, 4Н, М-СНо-СНО-Аг)і| 3,92 (т, 1ІН, СНО-СН-М); 4,35 (т, 2Н, 0-СНО-СН); 6,80-7,20 (т, 4Н, Аг); 7,60 (т, 2Н) і 70. 8,22 (8, 2Н) (Аг); 11,20 (г, в, ІН, МН.
Приклад 7. М-(2-(2,6-диметилфенокси)етил/|-М-метил-2-(4-аміно-феніл)етиламін
Розчин 0,40 г (1,23 ммоль) М-(2-(2,6-диметилфенокси)етил|-М-метил-2-(4-нітрофент)-етиламіну (Приклад 2) у 7 мл ізопропанолу додають до суспензії О,1г 1095 каталізатора паладій на карбоні у 7мл ізопропанолу і суспензію гідрогенують при атмосферному тиску. Після завершення реакції, каталізатор фільтрують і 75 промивають ізопропанолом, фільтрат випарюють до постійності маси під зниженим тиском. Вихід - 0,37г (7690) маслянистої основи. КІ - 0,35 (етилацетат/метанол - 9:1).
Приклад 8. М-метил-М-(2-(2-метилфенокси)етил|-2-(4-амінофеніл)-етиламін
Цю сполуку готують, як у Прикладі 7, з М-(2-(2-метилфенокси)етил|-М-метил-2-(4-нітрофеніл)етиламіну (Приклад 3). Вихід - 8295 основи (масло), КІ - 0,35 (етилацетат/метанол - 9:1).
Приклад 9. М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-амінофеніл)етиламін Цю сполуку готують, як у Прикладі 7, з М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-нітрофеніл)етиламіну (Приклад 1).
Вихід - 9095 (масляниста основа).
ТЯМР (СОСІз): 1,25 (а, ЗН, С-СН»); 2,32 (в, 6Н, Аг-СН»); 2,48 (в, ЗН, ІЧ-СН»); 2,65-2,85 (т, 4Н, М-СНо-СНо-Ак); 3,28 (т, 1Н, СНо-СН-М); 3,2-3,8 (Бг, 8, 2Н, МН»); 3,65 (д4,974 -92і 6,7Ггц, 1Н) і 3,92 (д4,94.- 92 і 5,7Гц, їн). ЦСЄ (0-СНО-СН); 6,66 (9, 2Н, Аг); 6,9-7,10 (т, 5Н, Аг). о
Приклад 10. (5)-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-амінофеніл)-етиламін
Цю сполуку готують, як у Прикладі 7, з (5)-М-(2--2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-нітрофеніл)етиламіну (Приклад 4). Вихід - 9395. ту вигляді білого масла (основи), яке містить 1 - 295 К-енантіомера, що визначається хіральною ВЕРХ (колонка б» СпПігаІсе! 0); КГ - 0,35 (етилацетат/метанол - 9:1). їч-
Приклад 11. (К)-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил/|-М-метил-2-(4-амінофеніл)-етиламін
Цю сполуку готують, як у Прикладі 7 з (22) (К)-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-нітрофеніл)етиламіну (Приклад 5). Вихід 8995 у вигляді «- білого масла (основи), яке містить 195 З-енантіомера, що визначається хіральною ВЕРХ (колонка СпігаїІсеї 0);
Р - 0,35 (етилацетат/метанол - 9:1). (Се)
Приклад 12. М-метил-Іч-(2-(2-метилфенокси)-1-метилетил|/|-2-(4-амінофеніл)етиламін
Цю сполуку готують, як у Прикладі 7, З
М-метил-м-(2-(2-метилфенокси)-1-метилетил|/|-2-(4-нітрофеніл)етиламіну (Приклад 6). Вихід - 8995 (масляниста « основа).
ТЯМР (СОСІ»): 1,16 (а, ЗН, С-СН»); 2,20 (в, ЗН, Аі-СН»); 2,40 (в, ЗН, М-СН»); 2,60-2,80 (т, 4Н, МА-СНо-СНО-Ак); З с 3,30-3,70 (Бг, в, 2Н, МН»); 3,70 (т, 1Н, СНО-СНО-СНОо-М); 3,82 (аа, 1н) ії 4,02 (ад, 1н) (О-СНО-СН), 6,60 (а, 2Н) і "» 7,00 (ад, 2Н) (р-амінофеніл); 6,72-6,90 (т, 2Н) і 7,08-7,20 (т, 2Н) (Аг). " Приклад 13. Гідрохлорид
ІМ-І(4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)етиліаміно|-етил|-феніл|метансульфонаміду
До охолодженого до с розчину 1,44 г (4,82 ммоль)
Ме. ІМ-(2-(-2,6-диметилфенокси)етил/|-М-метил-2-(4-амінофеніл)етиламіну (Приклад 7) у 50 мл дихлорметану додають - 0,50 г (4,95 ммоль) тріетиламіну і потім краплями 0,63 г (5,5ммоль) метансульфонілхлориду. Після 1-годинного перемішування при 0"С реакційну суміш промивають ЗОмл розчину насиченого гідрокарбонату натрію і водну ік фазу двічі екстрагують (2 х 20мл) ДХМ. Об'єднані органічні фази двічі промивають (2 х 30 мл) водою, висушують -і 20 ії випарюють, одержуючи 0,44 г (9495) маслянистої основи, вихід солі НСІ-ї 0,244 г (47965) у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 168-16976. с ТЯМР (ОМ5О-йав): 2,25 (в, 6Н, Аг-СНУ); 2,95 (в, 6Н, М-СНьз і 5-СНуз перекриття); 3,10 (ї, 2Н, СН о-СН»О-Аї); 3,25-3,75 (т, 4Н, СНо-М-СН»а) 4,15 (65 2Н, О-СНО-СНо); 6,85-7,05 (т, ЗН, Аг); 7,14 (а, 2Н) ї 7,24 (а, 2Н) (4-метансульфонамідофеніл); 9,75 (в, 1Н, Аг-МН-5); 11,20 (бг, ІН, МН). 59 Приклад 14. Гідрохлорид
ГФ) ІМ-І4-(2-І(М-метил-М-(2-(2-метилфенокси)етиліаніліно|Іетил|-феніл|метансульфонаміду 7 Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з (М-метил-М-(2-(2-метилфенокси)етил|-2-(4-амінофеніл)етиламіну (Приклад 8). Вихід - 7190 (сіль НС) у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 1800-1816. во ТЯМР (ОМ5О-йв): 2,15 (в, ЗН, Аг-СНу); 2,90 (4, ЗН, М-СНУз);2,95 (в, ЗН, 5-СНу); 3,10 (ї, 2Н, СНо-СН»о-Аг); 3,25-3,80 (т, 4Н, СНо-М-СН»о-, 4,44 (1, 2Н, О-СНо-СН»о); 6,80-7,00 (т, 2Н, Аг) і 7,15-7,30 (т, 6Н) (Аг); 9,75 (8, 1ТН, Аі-МН-5); 11,20 (г, 1Н, МН.
Приклад 15. Гідрохлорид
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2--2,6-диметилфенокси)-1-метил-етилІ-аміно|Іетил|феніл|метансульфонаміду 65 Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з
ІМ-(2-(-2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-амінофеніл)етиламіну (Приклад 9). Вихід - 5695 (сіль НС)
у вигляді білих кристалів, точка ллавл. - 224-22776.
ТЯМР (ОМ50О-йв) при кімнатній температурі): 1,45 (т, ЗН, С-СН»); 2,28 (в, 6Н, Аг-о-СН»3); 2,90 (т, ЗН. М-СН»); 2,96 (в, ЗН, 5-СН»з); 3,00-3,50 (т, 4Н, М-СНо-СНо-Аг| 3,90 (т, 1Н, СНО-СН-М); 3,98-4,16 (т, 2Н, О-СНо-СН); 6,90-7,10 (т, ЗН, Аг); 7,14-7,32 (т, АН, Аг); 9,75 (в, 1Н, Аг-МН-5); 10,90 (Бг,в, 1Н, МН).
Приклад 16. Гідрохлорид (5)-М-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метил-етилІаміно)етил|феніл|Іметансульфонаміду
Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з (5)-М-(2--2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-амінофеніл)етиламіну (Приклад 10). Вихід - 6390 (сіль 70 НС) у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 192-1937С. Згідно з аналізом хіральною ВЕРХ (колонка
СпігаїІсеї), ця речовина не містить К-енантіомеру.
ТЯМР (0М50О-д5, при кімнатній температурі): 1,45 (т, ЗН, С-СНу), 2,28 (в, 6Н, Аг-о-СН»3); 2,90 (т, ЗН, М-СН»); 2,96 (в, ЗН, 5-СНз); 3,00-3,50 (т, 4Н, Н-СНО-СНО-Аг)) 3,90 (т, 1Н, СНо-СН-М); 3,98-4,16 (т, 2Н, О-СНО-СН); 6,90-7,10 (т, ЗН, Аг); 7,14-7,32 (т, АН, Аг); 9,70 (в, 1Н, Аг-МН-5); 10,75 (Бг.5, 1ТН, МН").
ТЯМР (ОМ5О-дв, 1002): 1,45 (д, ЗН, СН»), 2,28 (в, 6Н, Аг-о-СН»У); 2,88 (в, ЗН, М-СН»У); 2,96 (в, ЗН, 8-СН»); 3,00-3,50 (т, 4Н, Н-СН»-Аг); 3,85 (т, 1Н, СНо-СНо-М); 4,04 (ад, 9 - 10,61 5,1 20 Гц, 1Н) ї 4,14 (аа, - 10,6 і 5,6 Гц, 1Н) (0-СНо-СН); 6,90-7,06 (т, ЗН, Аг); 7,16-7,30 (т, 4Н, Аг); 9,35 (в, 1Н, Аг-МН-5); 11,00 (бг.в, 1ТН, МН.
Приклад 17. Гідрохлорид (кО)-ІЧ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-аміно|Іетил|Іфеніл|метансульфонаміду
Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з (К)-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-амінофеніл)етиламіну (Приклад 11), Вихід - 5596 (сіль
НОЇ) у вигляді білих кристалів, точка плавл. -190-1917С. Згідно з аналізом хіральною ВЕРХ (колонка
СпігаїІсеї), ця речовина не містить З-енантіомеру. ре ТЯМР (ОМ50О-дв, при кімнатній температурі): 1,45 (т, ЗН, С-СНа);2,28 (в, ЄН, Аг-о-СН»У); 2,90 (т, ЗН, М-СН»); см 2,96 (в, ЗН, 5-СН35);3,00-3,50 (т, 4Н, М-СНЬ-СНо-Аг); 3,90 (т, 1Н, СНо-СН-М); 3,98-4,16 (т, 2Н, О-СНО-СН); (о) 6,90-7,10 (т, ЗН, Аг); 7,14-7,32 (т, АН, Аг); 9,70 (в, 1Н, Аг-МН-5), 10,75 (г, в, ІН, МНУО
Приклад 18. Гідрохлорид
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2-метилфенокси)-1-метилетилі|аміно|-етилІфеніл|метансульфонаміду Ге! зо Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з
М-метил-м-(2-(2-метилфенокси)-1-метилетил|/|-2-(4-амінофеніл)етиламіну (Приклад 12). Вихід - 6090 (сіль НСІ) у - вигляді білих кристалів, точка плавл. 165-167". Ге!
ТЯМР (О0М0О-айв): 1,38-1,52 (т, ЗН, С-СНа); 2,10 (в) і 2,20 (в) (повний ЗН, Аг-СНа); 2,85 (т, ЗН, М-СНу); 2,96 (8, ЗН, 5-СН3);3,05-3,50 (т, 4Н, М-СНо-СНО-Аг): 3,94 (т, 1Н, СНЬ-СН-М); 4,20-4,40 (т, 2Н, О-СНоО-СН); 6,80-7,00 - (т, 2Н) і 7,10-7,35 (т, 6Н) (Аг); 9,72 (в, 1Н, Аг-МН-5); 10,70-11,00 (Бг, 1Н, МН). (Се)
Приклад 19. Гідрохлорид
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,3-диметилфенокси)-1-метилетил|-аміно|Іетил|Іфеніл|метансульфонаміду
До розчину 0,82 г (2 ммоль) «
ІМ-(2-(-2,3-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-метансульфонамідофеніл)ацетаміду (Приклад 50) у 20мл абсолютного ТГФ з перемішуванням малими порціями додають 0,10г алюмогідриду літію, суміш кип'ятять - с протягом приблизно год. для завершення реакції. Проведення реакції супроводжують ТШХ. Після завершення а надлишок реагента розкладають доданням етилацетату, потім додають 1095-й розчин гідроксиду натрію і суміш "» екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивають водою, екстрагують 2М водною гідрохлоридною кислотою, кислотну фазу підлужують до рН 9 доданням 1095-го гідрохлориду натрію і екстрагують етилацетатом, екстракт промивають водою, висушують і випарюють під зниженим тиском, (о) одержуючи 0,56 г густого масла. Цю сиру речовину очищують, за бажанням, колонною хроматографією, - використовуючи суміш гексану і етилацетату у співвідношенні 2:1 або 1:1, що дає сіль НС (вихід 0,38г (4595) у вигляді білих пластівців). іс) ТЯМР (0М0О-йв): 1,40-1,50 (т, ЗН, С-СНа); 2,00 (5), 2,08 (в) і 2,22 (в) (повнийІу 6Н, Аг-СНа); 2,80-2,90 (т, -1 20 ЗН, М-СНУ); 2,95 (в, ЗН, 5-СН»); 3,00-3,50 (т, 4Н, Н-СНо-СН»О-Аг)| 3,92 (т, 1Н, СНО-СН-М); 4,25-4,35 (т, 2Н,
О-СНо-СН); 6,75-7,30 (т, 7Н, Аг); 9,75 (в, 1Н, Аг-МН-5); 10,8-11,1 (т, 1Н, МН. с Приклад 20. Гідрохлорид
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,5-диметилфенокси)-1-метилетил|-аміно|Іетил|Іфеніл|метансульфонаміду
Цю сполуку готують, як у Прикладі 19, з 99 М-І(2-(2,5-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-метансульфонамідофеніл)ацетаміду (Приклад 51). Вихід -
ГФ) 4090 (сіль НСІ) у вигляді аморфного білого осаду.
ТЯМР (ОМ5О-дв): 1,40-1,50 (т, ЗН, С-СНу); 2,00 (в), 2,10 (в), 2,25 (в) і 2,26 (в) (повний ЄН, Аг-СНу); 2,80-2,90 по (т, ЗН, М-СНЗ);2,95 (в, ЗН, 5-СН»); 3,00-3,50 (т, 4Н, М-СНо-СН»О-Аг); 3,92 (т, 1Н, СНО-СН-М); 4,20-4,35 (т, 2Н,
О-СНо-СН), 6,60-7,30 (т, 7Н, Аг); 9,75 (в, 1Н, Аг-МН-5); 10,65-11,00 (т, 1Н, МН). 60 Приклад 21. Гідрофумарат
ІМ-І(4-(2-(М-метил-М-(2-(2-спіогофенокси)-1-метилетил|-аміно|-етилІфеніл|Іметансульфонаміду
Цю сполуку готують, яко у Прикладі 19, з
ІМ-(2-(2-хлорфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-метансульфонамідофеніл)ацетаміду (Приклад 52). Вихід (фумарат) - 4696, точка плавл. - 152-15370.
ТЯМР (ОМ5О-йв): 1,12 (9, ЗН, С-СНа); 2,40 (в, ЗН, М-СНз);2,60-2,90 (т, 4Н, Н-СНо-СНо-Аг)І| 2,92 (в, ЗН,
8-СНУ); 3,24 (т, 1Н, СНО-СН-М); 3,96 (да, - 100160 Гу, 1Н) ї 4,10 (аа, ) - 10,0 ї 5,6 Гц, 1Н) (О-СНО-СН); 6,60 (85, 2Н, фумарова кислота); 6,90-7,45 (т, 7Н, Аг); 9,58 (в, 1Н, Аг-МН-5).
Приклад 22. Гідрохлорид 85000 М-І4-(2-(М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетилі|аміно|етил|-феніл|метансульфонаміду
Суміш 0,58 г (2,08 ммоль) 2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетиламіну (05 З 659 019) ї 0,3 г (1,08 ммоль)
ІМ-(4-(2-брометил)феніл|метансульфонаміду (ЗВ 971 041) плавлять при 1207С протягом 4 год., суміш очищують колонною хроматографією з елюентом дихлорметан/метанол (9:0,2), одержану речовину розтирають з гексаном і фільтрують, одержуючи основу (вихід 6495 у вигляді білих кристалів), точка плавл. - 81-847С.
ТЯМР (СОСІЗв): 1,14 (д, ЗН, С-СН»); 2,18 (в, БН, Аг-СН»); 2,86 (в, ЗН, 5-СН3); 2,70-3,20 (т, 5Н, СНо-СН-М-
СН.-СН»-Аг); 3,64 (а, 2Н, О-СНо-СН); 4,0-4,6 (Ьг, 2Н, МН); 6,80-7,00 (т, ЗН, Аг); 7,10-7,25 (т, 4Н, Аг).
Вихід солі НСІ - 6095 у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 2110-2116.
Приклад 23. Гідрохлорид
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(3-(2,6-диметилфенокси)пропіл|аміно|етил|-феніл|метансульфонамід
Цю сполуку готують, як у Прикладі 22, з М-метил-3-(-2,6-диметилфенокси)пропіламіну (ВЕ 626 725). Вихід (масляниста основа) - 59905.
ТЯМР (СОСІ», основа): 1,96 (т, 2Н, СНо- СНо-СН»); 2,26 (в, 6Н, Аг-СН»з); 2,35 (в, ЗН, М-СНаз); 2,58-2,82 (т, вн, СНо-СНо-М-СНо-СН»е-Аг); 2,92 (в, ЗН, 5-СН»У); 3,75 (І, 2Н, О-СНО-СН»), 6,00-6,60 (1Н, МН); 6,82-7,02 (т, ЗН, 2,6-диметилфеноксигрупа); 7,16 (в, 4Н, 4-метан-сульфонамідофенільна група).
Вихід солі НС - 4995 у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 115-117".
Приклад 24. Гідрохлорид
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(4-(2,6-диметилфенокси)бутиліІаміно|етил|-феніл|метансульфонаміду
Цю сполуку готують, як у Приклад 22, з М-метил-4-(2,6-диметилфенокси)бутиламіну (ВЕ 626 725). Вихід (масляниста основа) - 5790. с 29 ТЯМР (СОСІз, основа): 1,62-1,88 (т, 4Н, СНо-СНо-СНо-СНоЇ 2,26 (в, 6Н, Аг-СНаз), 2,32 (в, ЗН, М-СН»а); Ге) 2,45-2,85 (т, 6Н, СНо-СНО-М-СНо-СН»о-Аг), 2,95 (в, ЗН, 5-СНаз); 3,75 (Її, 2Н, О-СНо-СН»о): 5,30-6,30 (1Н, МН); 6,82-7,02 (т, ЗН, 2,6-диметилфеноксигрупа); 7,16 (5, 4Н, 4-метансульфонамідофенільна група).
Вихід солі НСІ - 42,095 у вигляді сильно гігроскопічних білуватих кристалів. Приклад 25. Гідрохлорид
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил/|-аміно|етилІ|Іфеніл|бензаміду б
До розчину 0,2 г (0,64 ммоль) Іч-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-амінофеніл)етиламіну -|ч« (Приклад 9) у 1,7мл ацетонітрилу з перемішуванням додають 0,11мл (0,768 ммоль) тріетиламіну, потім 0,082 мл (7,04 ммоль) бензоїлхлориду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній (або нижчій, або вищій, якщо о необхідно) температурі і після завершення реакції випарюють під зниженим тиском. До залишку додають 10 мл «- води і рН доводять до лужності доданням розчину гідроксиду натрію, тричі екстрагують (З х 20 мл)
Зо етилацетатом, органічну фазу промивають 50 мл води, висушують і випарюють, одержуючи 0,24 г масла (9095). і-й
ТЯМР (СОСІ»): 1,16 (д, ЗН, С-СНу); 2,25 (в, 6Н, Агі-СН»); 2,45 (в, ЗН, М-СН»); 2,65-2,85 (т, 4Н, МА-СН»-СН»-Аг); 3,26 (вх, 1Н, СНоО-СН-М); 3,64 (аа, - 9,51 6,1 Гц, 1Н) і 3,84 (да, 0 - 9,5 і 5,6 Гц, 1Н) (0-СНО-СН); 6,80-7,00 (т,
ЗН, Аг; 7,10 (а, 2Н) ї 7,80 (ай, 2Н) (р-бензоїламінофенільна група); 7,25-7,45 (гл, ЗН) і 7,56 (а, 2Н) « дю (бензоільна група); 8,70 (в, 1Н, МН). з
Вихід солі НОЇ - 0,19 г (6695) у вигляді білих кристалів, точка ллавл. - 108-111". с Приклад 26. Моногідросескігідрохлорид ; з» ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|аміно|етил|феніл|асегатіде
Цю сполуку готують, як у Прикладі 25, з адетилхлориду як адилюючого агенту. Вихід (сіль) - 6895 у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 104-106". б 75 Аналіз для С22НзоМ20201,5НС10Н2О (молекулярна маса 427,20): за розрахунком: С 61,85; Н 7,90; М 6,56;
С112,44; НоЩ 4,22 96; одержано: С 61,79; Н 7,74; М 6,34; СІ 13,96; НоО 4,70 95. - ТЯМР (ОМ8О-дв): 1,40-1,50 (т, ЗН, С-СН»); 2,05 (в, ЗН, Ас); 2,15 (в, ЄН, Аі-СНз); 2,80-2,90 (т, ЗН, М-СН»); со 2,90-3,60 (т, 4Н, М-СНо-СН»о-Аг); 3,85 (т, 1Н, СНо-СНГЬІ); 4,05-4,15 (т, 2Н, О-СНО-СН); 6,80-7,05 (т, ЗН, Аг); 500715-7,25 (т, 2Н) і 7,55-7,65 (т, 2Н) (р-ацетамінофеніл,), 10,15 (в, 1Н, Аг-МН-СО); 11,22 (бБг, 1Н, МН.
Ш- Приклад 21. Напівгідрат сескігідрохлориду
Ге) 1-метил-3-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметил-фенокси)-1-метилетиліаміно|етил|феніл)тіомочевини
До розчину 0,30 г (0,96 ммоль) М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-амінофеніл)етиламіну (Приклад 9) у 2,5 мл діоксану додають 0,077 г (1,05 ммоль) метилізотіо-ціанату, реакційну суміш перемішують ов при кімнатній (або нижчій, або вищій, якщо необхідно) температурі. Після завершення реакції розчинник випарюють під зниженим тиском, залишок очищують колонною хроматографією або перетирають з невеликою (Ф) кількістю п-гексану, декантують, до масла додають 10 мл води і доводять рН до лужності доданням розчину ка (якщо необхідно) гідроксиду натрію. Одержану речовину тричі екстрагують (З х 20 мл) етилацетатом, об'єднану органічну фазу промивають 50 мл води, висушують і випарюють, одержуючи 0,18 г (48 95) маслянистої основи. во 7 ЯМР (СОСІЗ): 1,16 (9, ЗН, С-СН3); 2,26 (в, 6Н, Аі-СНз); 2,42 (в, ЗН, М-СНуз); 2,65-2,90 (т, 4Н, н-СН.-СН.-Аг)) 3,10 (а, ЗН, МН-СН»); 3,25 (т, 1Н, СНо-СН-М); 3,62 (аа, У- 93 61 Гу, 1Н); і 3,85 (ад, у - 9,3 їі 5,9 Гу, 1) (0-СНо-СН); 6,04 (а, С5-МН-СН»з); 6,85-7,00 (т, ЗН, Аг); 7,12 (а, 2Н) ї 7,26 (а, 2нН) (р-тіоуреїдофенільна група), 8,00 (в, 1Н, Аг-МН-С5).
Вихід солі - 0,136 г (31905) у вигляді гігроскопічних білих кристалів, точка плавл. - 120-12276. 65 Аналіз для С 22Н31М30О50П1,5НСІ00,5Н850 (молекулярна маса 449,17): за розрахунком: С 58,82; Н 7,52; М 9,3590;
одержано: С 58,87; Н 7,61; М 8,6690.
Приклад 28. 1-етил-3-І4-(2-(ІМ-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетилі|аміно|-етил|-феніл|мочевина
Цю сполуку готують, як у Прикладі 27, з етилізоціанату. Вихід (масляниста основа) - 59905.
ТЯМР (СОСІ»): 1,05 (ї, ЗН, СНо-СН»); 1,15 (а, ЗН, СН-СН»);2,28 (8, 6Н, Аг-СН»); 2,40 (в, ЗН, МА-СН»); 2,60-2,80 (т, 4Н, М-СНо-СНо-Аг); 3,08-3,28 (т, ЗН, М-СНоО-СНз і СНо-СН-М); 3,58 (да, 9- 9,1 ї 6,5 Гц, 1Н) і 3,86 (аа, у - 9,1 і 5,8 Гц, 1Н) (0-СНо-СН); 6,00 (6 1н, СО-МН-СН»), 6,82-7,02 (т, ЗН, о-диметилфеноксигрупа); 7,05 (а, 2Н) і 7,22 (й, 2Н) (р-етилуреїдофенільна група); 7,90 (в, 1Н, Аг-МН-СО).
Приклад 29. М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-(М-етиламіно)феніл|-етиламін 70 Цю сполуку готують, як у Прикладі 19, з
ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|аміно|етил|феніл|Іацетаміду (Приклад (26). Вихід (масляниста основа) - бО9р.
ТЯМР (СОСІ», основа): 1,17 (д, ЗН, СН-СН»); 1,21 (ї, ЗН, СНо-СНу) 2,30 (в, 6Н, Аг-СН3); 2,42 (в, ЗН, М-СН»); 2,60-2,80 (т, 4Н, М-СНО-СН2-Аг); 3,11 (а, 2Н, М-СНо-СН3); 3,01 (т, 1Н, СНо-СН-М); 3,59 (да, - 9111 6,7 Гу, 75. 1Н) ії 3,86 (аа, 0. - 9,1 ї 56 Гу, 1н) (0-СН.-СН); 6,54 (а, 2Н) ії 7,01 (а, 2Н) (р-етиламінофенільна група); 6,86-7,06 (т, ЗН, о-диметилфеноксигрупа).
Приклад 30. М-І4-(2-ІМ-пропіл-М-(2-(2,6-диметилфенокси)етиліаміно|-етил|феніл|-метан-сульфонамід
Цю сполуку готують, як у Прикладі 22, з М-(2-(2,6-диметилфенокси)етил|пропіламіну (ЕР 152 131). Вихід (масляниста база) - 2590.
ТЯМР (СОС, основа): 0,88 (Її, ЗН, М-СНо-СН»-СН»); 1,52 (т, 2Н, М-СНо-СНо-СН»); 2,27 (в, ЄН, Аі-СН3); 2,60 (6 2Н, М-СНо-СНо-СН»); 2,70-2,90 (т, 4Н, М-СНо-СН»-Аг); 2,95 (в, ЗН, 5-СН»); 2,99 (Ії, 2Н, О-СНО-СНО-М); 3,85 (ї, 2Н, О-СНО-СНо-М); 6,85-7,05 (т, ЗН, 2,6-диметил-феноксигрупа); 7,16 (в, 4Н, р-метансульфонамідофенільна група).
Приклад 31. Гідрохлорид.й СМ
М-І4-(2-ІМ-метил-М-(2-(2-ізопроптфенокси)-1-метилетил|-аміно|етил|феніл|метансульфонаміду о
Цю сполуку готують, як у Прикладі 22, з М-метил-2-(2-ізопропілфенокси)-1-метил-етиламіну (Приклад 49).
Вихід (масляниста основа) - 52905.
ТЯМР (СОСІ», основа): 1,12-1,22 (т, 9Н, СН-СНз і Аг-СН-(СН3з)»; 2,41 (в, ЗН, М-СНу); 2,70-2,80 (т, 4Н,
М-СН.-СН2-Аг); 3,15-3,40 (т, 2Н, СНо-СН-М ії Аг-СНАСНУ)»); 3,81 (ад, - 93 і 64 Гу, 1Н) ї 4,00 (да, у - б» 9з3іБа Гц, 18) (0-СНО-СН); 6,77 (аа, 9 -8,011,0 Гц, 1Н); 6,92 (а, 9У-7,5 11,0 Гц, 1Н); 7,10-7,25 (т, 6Н) (Аг). -
Вихід солі НОСІ - 3895 у вигляді білих кристалів, точка плавл. - 86-89".
Приготування вихідних матеріалів о
Приклад 32. 4-(метансульфонамідо)фенілоцтова кислота «-
У розчині 5,44 г (53 ммоль) карбонату натрію у Зб мл води, розчиняють 3,2 г (20 ммоль)
Зо 4-амінофенілоцтової кислоти і одною порцією додають 1,7 мл (2,48 г, 22 ммоль) метансуль-фонілхлориду. Суміш о гріють при 85"7С протягом 4 год. і після охолодження і підкислення концентрованою гідрохлоридною кислотою до рН З охолоджують у холодильнику протягом ночі, фільтрують, промивають водою і висушують, одержуючи 2,7 г сирої речовини, яку рекристалізують з 6 мл гарячої води, одержуючи 2,40 г бажаної сполуки у вигляді бежевих « пластинчастих кристалів (5390), точка плавл. - 145-14776. З то ТЯМР (0М5О-дйв): 2,95 (в, ЗН, 8-СНз); 3,48 (в, 2Н, Аг-СНо-СО), 7,10 (й, 2Н) ї 7,18 (й, 2Н) (Аг); 9,65 (бБг, с 1Н, МН); 12,25 (Бг, ІН, СООН). :з» Приготування сполук формули (М)
Приклад 33. 1-(2,5-диметилфенокси)-2-пропанол
До розчину 3,67 г (30 ммоль) 2,5-диметилфенолу у 16 мл 96б90о-го етанолу, додають 2,61 г (45 ммоль) б 15 пропіленоксиду і 0,44 г (3,2 ммоль) карбонату калію і утворену суспензію кип'ятять з перемішуванням протягом 6 год. Після фільтрування реакційну суміш промивають етанолом, і під зниженим тиском випарюють розчинник, - одержуючи сиру речовину (вихід 10095), яку очищують дистиляцією під зниженим тиском і одержують безбарвну рідину (вихід 8595) з точкою кипіння 104-107" (при 0,26 кПа); КЕ 0,1 (толуол). се)
Приклад 34. (К)-1-(2,6-диметилфенокси)-2-пропанол -і 20 Цю сполуку готують, як у Прикладі 33, з 2,6-диметилфенолу і К(ж)-пропіленоксиду. Вихід сирої речовини - с 10095. За даними хіральної ВЕРХ (колонка СпігаІсеІ 0), ця речовина має хімічну чистоту 74,4905 і не містить зЗ-енантіомеру.
Приклад 35. (5)-1--2,6-диметилфенокси)-2-пропанол
Цю сполуку готують, як у Прикладі 33, з 2,6-диметилфенолу і 5(-)-пропіленоксиду. Вихід сирої речовини - 59 10095. За даними хіральної ВЕРХ (колонка СпПігаІсеІ 03), ця речовина має хімічну чистоту 78905 і не містить
ГФ) В-енантіомеру. 7 Приклад 36.1-(2-ізопропілфенокси)-2-пропанол
Цю сполуку готують, як у Прикладі 33, з 2-ізопропілфенолу і пропіленоксиду. Вихід сирої речовини - 10090;
КГ: 01 (толуол), 60 Приготування сполук формули (ІМ)
Загальний спосіб:
До розчину ЗОммоль сполуки формули (М) у 10 мл піридину з перемішуванням при кімнатній температурі додають 7,63 г (40 ммоль) 4-толуолсульфонілхлориду. Після З-годинного перемішування реакційну суміш вливають у 55 мл води, речовину двічі екстрагують (2 х 40 мл) етилацетатом, органічну фазу двічі промивають бо (2 х 25 мл) 2 М гідрохлоридною кислотою, двічі (2 х 20 мл) водою, двічі (2 х 20 мл) 1М розчином карбонату натрію і нарешті тричі (3 х 20 мл) водою. Після випарювання розчинника (якщо це необхідно) залишок кристалізують з суміші гексану і діїізопропілового етеру. У цей спосіб готують сполуки формули (ІМ) е в в (М (дре-ененчениснях те е у яких В", В2, ВЗ наведено у табл. 10, т - п - 0, а Х - А-толуолсульфонілоксигрупа. то Приготування сполук формули (ІЇ)
Загальний спосіб:
Після проведення реакції 30 ммоль належним чином заміщених сполук формули (ІМ) (у яких Х - галоген або 4-толуолсульфонілоксигрупа) з 60 мл 3395-го етанольного метиламіну або заміщеного аміну при 100"С у закритій 75 трубці протягом 5 год. реакційну суміш піддають випарюванню, одержане масло вносять у 40 мл 2М водної гідрохлоридної кислоти і промивають етилацетатом (10 мл). рН водної фазу доводять до 5 розчином 1М гідроксиду натрію, суміш тричі екстрагують (З х 50 мл) ДХМ, органічну фазу двічі промивають (2 х 40 мл) водою, висушують і фільтрують. Після випарювання розчинника одержане масло перетворюють у сіль або очищують дистиляцією під зниженим тиском або використовують у сирій формі.
У цей спосіб готують сполуки формули (ІІ), у яких 2", 2, ВУ, В5 наведено у табл. 11, ат - по.
Приготування сполук формули (ПІ)
Приклад 50. М-(2-(2,3-диметилфенокси)-1-метилетил/|-М-метил-2-(4-метансульфонамідофеніл)ацетамід
До розчину 0,80 г (3,5 ммоль) 4-метансульфонамідофенілоцтової кислоти (Приклад 32) у 20 мл М,М-ДМФ додають 0,46 мл (0,42 г, 4,2 ммоль) 4-метилморфоліну, суміш охолоджують до -107С і додають 0,65 мл (0,70 г, 5 сч ммоль) ізобутилхлорформату. Через 10 хвил. додають охолоджений до -107"С розчин 0,68 г (3,5 ммоль)
М-метил-2-(2,3-диметилфенокси)-1-метил-етиламіну (Приклад 44) у З мл ДМФ, рН суміші доводять до 8,5 (о) доданням тріетиламіну, реакційну суміш при -10"С перемішують протягом 1 год., і при 0"С протягом 1 год., після чого розчинник випарюють під зниженим тиском. Твердий залишок підлужують доданням водного розчину аміаку і розділяють між водою і етилацетатом, водну фазу двічі промивають етилацетатом, об'єднану органічну о зо фазу промивають водою, висушують над сульфатом натрію і випарюють, що дає 1,13 г аморфної речовини, яку можна використовувати у подальших реакціях без подальшого очищення. Вихід - 80905. в.
ТЯМР (СОСІЗ): 1,18-1,38 (т, ЗН, С-СНа); 2,10-2,20 (т, ЗН) і 2,25-2,35 (т, ЗН) (Аг-СН»у); 2,85-3,05 (т, 6Н, М-СНУ б і 5-СН»У); 3,72-4,05 (т, 4Н, О-СНО-СН і СО-СН»О-Аг); 4,45 (т) і 5,15 (т) (повний 1Н, СНО-СН-М); 6,70 (аа, 1 Н), 6,83 (ї, 1Н) і 7,05 (ад, 1Н) (2,3-диметилфеноксигрупа); 7,10-7,22 (т, 4Н, 4-метансульфонамідофенільна група); ї"7 357,50 (в, 1Н, Аі-МН-). Ге
Приклад 51. М-(2-(2,5-диметилфенокси)-1-метилетил-М-метил-2-(4-метансульфонамщо-феніл)ацетамід
До розчину 0,52г (2,7 ммоль) М-метил-2-(2,5-диметилфенокси)-1-метилетиламіну (Приклад 45) у 15мл тетрагідрофурану додають 0,63 г (2,7 ммоль) 4-метансульфонамідофенілоцтової кислоти (Приклад 32) і 0,63 г (3,05 ммоль) дициклогексилкарбодіїміду і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 « год. Після фільтрування суміші фільтрат випарюють під зниженим тиском і одержану блідожовту смолу шщ с (приблизно 4,5 г) очищують колонною хроматографією з елюентом етилацетат/гексан і одержують 0,76 г (70905) . аморфної речовини. "» ТЯМР (СОСІ»): 1,18-1,36 (т, ЗН, С-СН»); 2,10-2,18 (т, ЗН) і 2,25-2,35 (т, ЗН) (Аг-СНа); 2,84-3,04 (т, 6Н, М-СНу і 5-СН»); 3,66 (в) і 3,80 (в) (повний 2Н, СО-СН»о-Аг); 3,85-4,05 (т, 2Н, О-СНО-СН); 4,44 (т) і 5,10 (т) (повний 1Н, СНо-СН-М); 6,56-6,62 (т, 1Н), 6,62-6,74 (т, 1Н) і 6,96-7,04 (т, 1Н) (2,5-диметилфеноксигрупа); 7,05-7,20 (т,
Ге) 4Н, р-метансульфонамідофенільні група); 7,50-7,80 (т, 1Н, Аг-МН-5). -3з Приклад 52. М-І(2-(2-хлорфенокси)-1-метилетил|-М-метил-2-(4-метансульфоніламідофеніл)ацетамід
Цю сполуку готують, як у Прикладі 50, з М-метил-2-(2-хлорфенокси)-1-метилетиламіну (ЕК. М. 5 912). Вихід (Со) - 6895 у вигляді аморфної речовини. -1 50 ТЯМР (СОСІз): 1,25-1,40 (т, ЗН, С-СНу); 2,90-3,00 (гл) і 3,12 (5) (повний ЄН, М-СНу і 8-СН»У); 3,70 (в) і 3,85-4,20 (т, повний 4Н, О-СНО-СН і СО-СН»о-Аг); 4,52 (т) і 5,08 (т) (повний 1Н, СНО-СН-М); 6,85-7,40 (т, 8Н, іЧе) Аг); 7,45-7,60 (т, 1Н, Аг-МН-5).

Claims (6)

  1. Формула винаходу і) 1. Похідні феноксіалкіламіну формули (І) іме) 1 Що), й в ху в! 6о | І (ур о-енгентрювенювеюг У 4 6 д? Кк іч бо у яких
    В! та В2 - незалежно один від одного - гідроген, галоген або Су .далкільна група; в В та В? - незалежно один від одного - гідроген або С. лалкільна група; во- гідроген, Сі.4алкільна або бензильна група; В/ 0- онітро- або аміногрупа, як варіант, монозаміщена Со 4.лалкільною, бензоїльною,
    С. далкілкарбонільною, Сі далкілсульфонільною, Сі лалкілкарбамоїльною або С). алкілтіокарбамоїльною групою; обидва п і т дорівнюють 0 або 1; 70 причому, якщо в'- гідроген, В? не є гідрогеном, а також їх стереоіїзомери або суміші їх стереоізомерів, солі приєднання кислот і гідрати, пропрепарати і метаболіти цих сполук.
  2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, яку утворюють ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|аміно|)етил|феніл|метансульфонамід, /5 (5)-М-І4-(2-І(ІМ-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетилі|аміно|етил|феніл|метансульфонамід, (гкО)-ІЧ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|аміно|)етил|феніл|метансульфонамід, ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2-метилфенокси)-1-метилетил|аміно|етил|феніл|метансульфонамід, ІМ-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|аміно|етил|феніл|ацетамід, ІМ-(4-(2-(9Ч-(2-(-2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|аміно|ІетилІфеніл)метансульфонамід, 1-метил-3-І4-(2-(М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетилі|аміно|етил|феніл|)гіомочевина, 2-(4-амінофеніл|-М-метил-М-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|етиламін, і солі приєднання кислот цих сполук.
  3. 3. Фармацевтична композиція, яка включає як активний інгредієнт сполуку формули (1), у якій В", 22, ВУ, В, 85, 29 та В", т і п визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрат у суміші з розчинниками, сч ов розріджувачами, носіями і добавками, які звичайно використовують при виготовленні медикаментів.
  4. 4. Композиція за п. З, яка відрізняється тим, що її призначено для використання як медикаменту. і)
  5. 5. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що її призначено для приготування медикаменту, придатного для лікування серцевої аритмії.
  6. 6. Спосіб лікування у ссавців захворювань, що супроводжуються аритмією, який відрізняється тим, що Ге! зо уводять ссавцю, що потребує такого лікування, антиаритмічної кількості сполуки, за п. 1. ча (22) «- (Се) -
    с . и? (22) - се) - 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA2000063362A 1997-12-11 1998-10-12 Phenoxy alkylamine derivatives, a pharmaceutical composition and a method for treatment of mammals' diseases being accompanied by arrythmia UA61979C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9702411A HUP9702411A2 (hu) 1997-12-11 1997-12-11 Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények
PCT/HU1998/000101 WO1999029655A1 (en) 1997-12-11 1998-12-10 Novel antiarrhythmic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61979C2 true UA61979C2 (en) 2003-12-15

Family

ID=89995855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000063362A UA61979C2 (en) 1997-12-11 1998-10-12 Phenoxy alkylamine derivatives, a pharmaceutical composition and a method for treatment of mammals' diseases being accompanied by arrythmia

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6265445B1 (uk)
EP (1) EP1037871B1 (uk)
JP (1) JP2001525388A (uk)
KR (1) KR100576905B1 (uk)
CN (1) CN1140498C (uk)
AT (1) ATE220058T1 (uk)
AU (1) AU738672B2 (uk)
BR (1) BR9814270A (uk)
CA (1) CA2313191A1 (uk)
DE (1) DE69806411T2 (uk)
DK (1) DK1037871T3 (uk)
ES (1) ES2179547T3 (uk)
HK (1) HK1033937A1 (uk)
HU (1) HUP9702411A2 (uk)
IL (1) IL136659A (uk)
NO (1) NO20002946L (uk)
NZ (1) NZ504982A (uk)
PL (1) PL190788B1 (uk)
PT (1) PT1037871E (uk)
RU (1) RU2193024C2 (uk)
SK (1) SK284284B6 (uk)
UA (1) UA61979C2 (uk)
WO (1) WO1999029655A1 (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030119406A1 (en) 2001-12-20 2003-06-26 Abuto Francis Paul Targeted on-line stabilized absorbent structures
WO2003091205A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Sulfamidophenylalkylamines, production et utilisation de ces dernieres
CN102603543B (zh) * 2012-04-09 2014-07-02 佛山普正医药科技有限公司 一种盐酸美西律的生产方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
JPH06107614A (ja) * 1992-09-26 1994-04-19 Arakusu:Kk アリールスルホン酸アミド類またはアリールカルボン酸アミド類及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1140498C (zh) 2004-03-03
SK8792000A3 (en) 2001-02-12
IL136659A (en) 2004-08-31
RU2193024C2 (ru) 2002-11-20
US6265445B1 (en) 2001-07-24
KR100576905B1 (ko) 2006-05-03
NO20002946D0 (no) 2000-06-08
JP2001525388A (ja) 2001-12-11
NO20002946L (no) 2000-08-07
HUP9702411A2 (hu) 2000-03-28
KR20010032996A (ko) 2001-04-25
AU1678999A (en) 1999-06-28
CN1284941A (zh) 2001-02-21
ES2179547T3 (es) 2003-01-16
NZ504982A (en) 2002-07-26
HK1033937A1 (en) 2001-10-05
BR9814270A (pt) 2001-10-16
HU9702411D0 (en) 1998-03-02
CA2313191A1 (en) 1999-06-17
DE69806411D1 (de) 2002-08-08
EP1037871A1 (en) 2000-09-27
AU738672B2 (en) 2001-09-20
PT1037871E (pt) 2002-11-29
PL341107A1 (en) 2001-03-26
DK1037871T3 (da) 2002-10-14
ATE220058T1 (de) 2002-07-15
DE69806411T2 (de) 2003-03-20
WO1999029655A1 (en) 1999-06-17
SK284284B6 (sk) 2005-01-03
IL136659A0 (en) 2001-06-14
EP1037871B1 (en) 2002-07-03
PL190788B1 (pl) 2006-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
US6656971B2 (en) Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US5449689A (en) Naphthylethylureas and naphthylethylthioureas
PL144346B1 (en) Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide
PT91931B (pt) Processo de preparacao de derivados de acido fenilalcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO1994027591A1 (en) Therapeutic substituted guanidines
EP1032556B1 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
JP3875731B2 (ja) ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
DE69102503T2 (de) N-Phenyl-N'-alkylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antitumorzusammensetzungen.
US20030191323A1 (en) Hypoglycemic agent
CA2338968C (en) Glucocorticoid-selective agents
US6812252B2 (en) Acylsulfonamide derivatives
UA61979C2 (en) Phenoxy alkylamine derivatives, a pharmaceutical composition and a method for treatment of mammals' diseases being accompanied by arrythmia
PT98684A (pt) Processo de preparacao de derivados da difenilureia e de composicoes farmaceuticas contendo os mesmos
US5677328A (en) Ethylamino carbazole melatonergic agents
MXPA00005768A (en) Novel antiarrhythmic compounds
BRPI0708818A2 (pt) 1-amino-4-fenil-diidroisoquinolinas substituÍdas, mÉtodo para a produÇço das mesmas, uso das mesmas como um medicamento e medicamento contendo-as
CZ296071B6 (cs) Antiarytmické fenoxyalkylaminové deriváty
MX2008011589A (es) 2-amino-4-fenildihidroquinolinas sustituidas, metodo para su produccion, su uso como medicamento y medicamentos que las contienen.
JPH0357892B2 (uk)
AU695337C (en) Therapeutic substituted guanidines
JPH10505829A (ja) 抗不整脈活性を有する４−（４−メタンスルホンアミドフェニル）ブチルアミン誘導体