SK284284B6 - Deriváty fenoxyalkylamínu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie - Google Patents

Deriváty fenoxyalkylamínu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie Download PDF

Info

Publication number
SK284284B6
SK284284B6 SK879-2000A SK8792000A SK284284B6 SK 284284 B6 SK284284 B6 SK 284284B6 SK 8792000 A SK8792000 A SK 8792000A SK 284284 B6 SK284284 B6 SK 284284B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
ethyl
compounds
dimethylphenoxy
amino
Prior art date
Application number
SK879-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8792000A3 (en
Inventor
Gyula Papp
Andr�S Varr�
P�Ter M�Tyus
Ildik Varga
Tivadar Rettegi
Alice Druga
Antal Simay
Imre Moravcsik
P�L Berzsenyi
Daniella Barlocco
Giorgio Cignarella
M�Rta P�Tfalusi
Original Assignee
IVAX Drug Research Institute Limited Liability Company
Szent-Gy�Rgyi Albert Orvostudom�Nyi Egyetem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IVAX Drug Research Institute Limited Liability Company, Szent-Gy�Rgyi Albert Orvostudom�Nyi Egyetem filed Critical IVAX Drug Research Institute Limited Liability Company
Publication of SK8792000A3 publication Critical patent/SK8792000A3/sk
Publication of SK284284B6 publication Critical patent/SK284284B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 nezávisle predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R3, R4 a R5 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R6 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, R7 predstavuje nitroskupinu alebo aminoskupinu, prípadne monosubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzoylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltiokarbaoylovou skupinou s 1 až 4 atómami, tak n, ako m znamená 0 alebo 1 pod podmienkou, že R2 je iný ako atóm vodíka, pokiaľ R1 je atóm vodíka, a ich stereomérov alebo zmesi stereizomérov, kyselinových adičných solí a hydrátov, prekurzorov a metabolitov všetkých týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny majú antiarytmický účinok.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových, antiarytmicky účinných fenoxyalkylamínových derivátov, ktoré majú dvojaký účinok. Vynález sa najmä týka nových fenoxyalkylaminových derivátov všeobecného vzorca (I)
a ich solí a rovnako tak farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Je známe, že srdcové arytmie predstavujú jednu z najvážnejších kardiovaskulárnych porúch. Najzávažnejšou z nich je ventrikuláma fibrilácia srdca, ktorá je najčastejšou príčinou náhleho srdcového zlyhania, a iba v USA dôjde každý rok približne k 400 000 úmrtiam. Vážne komplikácie rovnako sprevádzajú sieňovú fibriláciu, ktorá sa vyskytuje takmer u jedného milióna osôb.
Najrozšírenejšou liečebnou metódou je liečba pomocou medikamentov. Ale liečivá, ktoré sú v súčasnosti dostupné, sa nedajú zďaleka považovať za najlepšie riešenie vzhľadom na ich vážne vedľajšie účinky, ktoré podstatným spôsobom obmedzujú ich použitie. Z tohto pohľadu negatívne výsledky dvoch sérii verejne prístupných klinických vyšetrení (CAST I and CAST II, The CAST Investigators, N. Engl. J. Med. 321,406 (1989) a tiež 327, 227 (1992)) ukazujú, že niektoré antiarytmické činidlá, tzv. triedy IC s pomalou kinetikou regenerácie, ktoré inhibujú maximálnu rýchlosť repolarizácie akčného potenciálu srdca, t. j. sodný kanál, znižujú šance pacientov zotavujúcich sa zo srdcového infarktu na prežitie (súčasnú klasifikáciu antiarytmík možno nájsť v A. O. Grant, Jr. a N. C. Durham: Am. Heart J. 123, 1130 (1992)). Tieto nežiaduce výsledky možno spájať s proarytmickým (t. j. arytmiu vyvolávajúcim) účinkom a negatívne inotropným (t. j. zoslabujúcim výkon srdca) účinkom antiarytmických činidiel triedy IC. Neskoršie sa ukázalo, že podobne ako tieto činidlá, nie sú ani antiarytmické činidlá triedy III, ktorým bola venovaná zvýšená pozornosť na začiatku 90. rokov (ktoré predlžujú trvanie akčného potenciálu a teda účinnú refrakčnú periódu (skrátene ERP), bez nebezpečných vedľajších účinkov, a klinické testy uskutočnené s d-sotalolom (chemické označenie d-N-/4-/1 -hydroxy-2-( 1 -metyletylamino)-etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid) ako prototypom triedy III, boli pri ošetrovanej skupine prerušené z dôvodov rastúcej úmrtnosti, ktorá sa dala prirátať proarytmickému účinku (pozri napríklad P. Mátyus, A. Varró, J. Gy. Papp a kol.: Med. Res. Rev. 17, 427 (1997)). Použitie dvoch ďalších tried antiarytmických činidiel (II a IV) a rovnako dvoch ďalších podskupín (IA a IB) triedy 1 činidiel blokujúcich sodný kanál je spojený s vážnym nebezpečim alebo obmedzením (najmä v prípade antiarytmických činidiel, ktoré spadajú do triedy IV a IA).
Z uvedeného vyplýva, že v súčasnosti existuje vysoký dopyt po novom type bezpečného, ale súčasne dostatočne účinného antiarytmického činidla. Cieľ vynálezu je vyvinúť účinnú látku, respektíve kompozíciu, ktorá by splnila tieto požiadavky.
Celý rad fenoxyalkylaminových derivátov je známy z literatúry. Ale tieto deriváty sa tak svojou chemickou štruktúrou, ako biologickým účinkom odlišujú od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Nasleduje zhrnutie iba tých odkazov, ktoré opisujú látky, ktorých štruktúra najbližšie zodpovedá štruktúre zlúčenín podľa vynálezu.
EP 245, 997 sa týka antiarytmicky účinných bis(aralkyljamínov a fenoxyalkylaminových derivátov, z ktorých časť rovnako má pozitívny inotropný účinok. Podľa autorov sú tieto zlúčeniny selektívne antiarytmiká triedy III. Ako najúčinnejší sa ukázal derivát všeobecného vzorca (VI)
CH^SO^NH-íť V-»KSO2Cas (VI) obsahujúci v polohách 4 obidvoch fenylových kruhov metánsulfonamidovou skupinou.
Publikovaná japonská patentová prihláška č. 06, 107, 614 opisuje zlúčeniny, ktoré nespadajú do rozsahu vynálezu a ktoré možno charakterizovať všeobecným vzorcom (I), v ktorom R1, R2 a R3 značia atóm vodíka, tak n ako m značia 0 alebo jedno z nich značí 1, R6 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu, formylovú skupinu alebo alkyltiokarbamoylovú skupinu, a R7 značí aminoskupinu substituovanú p-chlorobenzénsulfonylovou skupinou, 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylovou skupinou, 8-chinolínsulfonylovou skupinou, 1-nafloylovou skupinou alebo 2-pyridínkarbonylovou skupinou. Z opisu týchto zlúčenín vyplývajú protivredové účinky.
V patentovej prihláške US 4 044 150 je opísaný 4'-/l-hydroxy-2-/( 1 -fenoxyetyl)amino/etyl/metánsulfonanilid všeobecného vzorca (VII)
a jeho solí, ktoré majú chemickú štruktúru veľmi podobnú štruktúre zlúčenín podľa vynálezu. Podľa autorov tohto vynálezu sú tieto látky ako činidlá blokujúce β-adrenergový receptor a ako činidlá, ktoré možno použiť ako antihypertenziva.
Fenoxyalkylamínové deriváty, ktoré majú chemické štruktúry podobné štruktúram zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých môže byť fenoxyskupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom vodíka, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou, zatiaľ kým fenylová skupina (fenylové skupiny) na druhom konci alkylaminoalkylového reťazca môže byť substituovaná alebo trisubstituovaná para-hydroxylovou skupinou alebo aminoskupinou, alebo metahalogénom (halogény) a rovnako tak trifluorometylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou (skupinami), sú rovnako známe z patentovej prihlášky GB 2 088 873. Podľa autorov pôsobia tieto zlúčeniny na srdce a krvný obeh, a konkrétnejšie majú antihypertenzné, antiarytmické alebo kardiotonické účinky. Ale biologické údaje, uvedené v opise, potvrdzujú iba kladne izotropnú účinnosť týchto zlúčenín.
Ako zaujímavosť sa dá na záver uviesť, že zlúčeniny analogické s látkami všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ktorých fenoxyskupina je substituovaná acylaminoskupinou a fenylová skupina na druhom konci alkylaminoalkylového reťazca je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aloxyskupinou, alebo atómom vodíka (ktoré teda obsahujú substitučnú inverziu na zlúčeniny podľa vynálezu), majú protinádorové účinky (EP 494 623).
V priebehu testov sa prekvapivo zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú silný antiarytmický účinok a nemajú žiadne nežiaduce vedľajšie účinky. Kombinovaný mechanizmus pôsobenia týchto látok prináša priaznivejšie výsledky, pokiaľ ide o antiarytmický účinok, a zasahuje do širšieho spektra ako účinok jednotlivých zložiek typu IB a
III. Súčasne sa ukázalo, že zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) nemajú vážne nežiaduce účinky, ktoré sú charakteristické pre zlúčeniny triedy I a III.
Tieto priaznivé farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú z pohľadu dát, uvádzaných v literatúre, veľkým prekvapením. Konkrétne, pokiaľ ide o požiadavky na chemickú štruktúru antiarytmík triedy IB a III, existuje stanovisko, že antiarytmický účinok triedy IB je charakteristický pre orto-disubstituované fenoxyalkylamino (alebo izoterické) systémy obsahujúce krátky alkylový reťazec a aminosubstituent s malými sterickými nárokmi (napríklad tocainid, lidocaín), zatiaľ kým zlúčeniny, majúce silný účinok triedy III, sú charakteristické štruktúrou obsahujúcou dve fenylové skupiny vzájomne spojené relatívne dlhým reťazcom, v ktorom sú obidve fenylové skupiny usporiadané v para-polohe, t. j. predstavujú symetricky situované substituenty poskytujúce elektróny (podrobnejšia analýza závislostí štruktúry a účinku sa dá nájsť napríklad v: P. Mátyus, A. Varró, J. Gy. Papp a kol.: Med. Res. Rev. 17,427(1997)).
Takže aj pre odborníka v danom obore je prekvapením, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ktoré sú štruktúrne celkom odlišné od typických predstaviteľov antiarytmík tak triedy IB ako triedy III, majú významný antiarytmický účinok spojovaný s účinkami tak typu IB ako III a súčasne sú bez proarytmických alebo negatívne inotropných účinkov.
Z literatúry je známe, že pre farmaceutickú chémiu sú veľmi dôležité zlúčeniny s dvojitým účinkom (pozri napríklad: „The Practice of Medicinal Chemistry“ str. 216 až 293, Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, London (1996)). V tomto prípade je kombinácia dvoch uvedených antiarytmických mechanizmov účinku dokonca výhodnejšia ako zvyčajný mechanizmus, pretože poskytuje kvalitatívne nové, extrémne priaznivé vlastnosti, konkrétne v dôsledku súčasnej prítomnosti obidvoch zložiek účinku nemajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) proarytmické ani negatívne inotropné účinky. Na druhej strane je táto kombinácia účinkov poskytovaných jednou a tou istou molekulou, z pohľadu farmakokinézy a rovnako bezpečnosti liečiv, výhodnejšia, ako kombinácia obidvoch individuálnych molekúl.
Pokiaľ sa rovnako zoberie do úvahy nízka toxicita zlúčenín všeobecného vzorca (I), možno tieto zlúčeniny považovať za bezpečné antiarytmické látky nového typu so širokým spektrom účinku.
Podstata vynálezu
R1
R’
(I) v ktorom
R1 a R2 nezávisle značia atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R3, R4 a R5 nezávisle značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R6 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami vodíka alebo benzylovú skupinu,
R7 značí nitroskupinu alebo aminoskupinu, pripadne monosubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzoylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 a tómami uhlíka alebo alkyltiokarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kde n tak m značia 0 alebo 1, za podmienky, že R2 je iný ako atóm vodíka, pokiaľ R! značí atóm vodíka, a ich stereoizomérov alebo zmesou stereoizomérov, kyselinových adičných solí a hydrátov, prekurzorov a metabolitov všetkých týchto zlúčenín.
Pri zlúčeninách podľa vynálezu môžu mať alkylové skupiny priamy alebo vetvený uhlíkový reťazec, a halogénom môže byť bróm, chlór alebo fluór.
Z uvedeného vyplýva, že R1 a R2 môžu vo všeobecnom vzorci (I) nezávisle značiť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo butylovú skupinu a ďalej atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu. V prípade, kedy jeden z R1 a R2 značí atóm vodíka, by mal mať druhý substituent odlišný význam. Substituovanou fenoxyskupinou vo všeobecnom vzorci (I) môže teda byť napríklad 2,3-dimetylfenoxyskupina, 2,4-dimetylfenoxyskupina,
2.5- dimetylfenoxyskupina, 2,6-dimetylfenoxyskupina,
2.6- dietylfenoxyskupina, 2-etyl-6-metylfenoxyskupina, 2-chloro-6-metylfenoxyskupina, 2,6-dichlorofenoxyskupina, 2-bromo-6-metylfenoxyskupina, 2,6-dibromofenoxyskupina, 2-bromo-4-chlorofenoxyskupina, 2-metylfenoxyskupina, 2-etylfenoxyskupina, 2-izopropylfenoxyskupina, 2-chlorofenoxyskupina, 2-bromofenoxyskupina alebo 2-fluorofenoxyskupina.
R3, R4, R3, a R6 nezávisle značia atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo butylovú skupinu, a ďalej R6 môže rovnako značiť benzylovú skupinu, a R7 môže značiť napríklad nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, izopropionylaminoskupinu, butanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, metánsulfonamidoskupinu, etánsulfonamidoskupinu, n-propánsulfonamidoskupinu, izopropylsulfonamidoskupinu, butánsulfonamidoskupinu, metylureidoskupinu, ctylureidoskupinu, n-propylureidoskupinu, izopropylureidoskupinu, metyltioureidoskupinu alebo etyltioureidoskupinu.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je skupina reprezentovaná zlúčeninami, v ktorých R1 značí alkylovú skupinu, R2 až R7 a n majú definované významy a m značí 0.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých tak R1 ako R2 značí 2,6-dialkylovú skupinu, R3 alebo R6 značia alkylovú skupinu, R7 a n majú definované významy a m značí 0. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu možno pripraviť s použitím niekoľkých osebe známych spôsoboch.
a) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 značia alkylovú skupinu alebo atóm halogénu, alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R3, R4, R5, R6, n a m majú definované významy a R7 značí nitroskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (II)
Rx
R3 R’ / I
O-CH— CH-(CH) —(CHH-NHR· (II) ,
R4
R4 v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, n a m majú definované významy, uvedie do reakcie so 4-nitrofenetylbromidom. Táto reakcia sa dá uskutočniť za zohrievania a absencie rozpúšťadla alebo v rôznych rozpúšťadlách, napríklad v izopropanole, butanole alebo acetonitrile.
Časť aminozlúčenín všeobecného vzorca (II), použitých ako východiskový materiál, je známa z literatúry (napríklad BE626 725, US 3 659 019).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré neboli v literatúre dosiaľ opísané, možno pripraviť známymi spôsobmi. Ako východiskový materiál na prípravu nových zlúčenín všeobecného vzorca (II) možno použiť zlúčeniny všeobecného vzorca (V),
R1 ľ r
O-CH—CH-(<j:HÍ—(CH)—OH (V)
R*
R2 ktoré sú opísané v príkladovej časti.
b) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 značia alkylovú skupinu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R3, R4, R5, R6, n a m majú definované významy a R7 značí aminoskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6, n a m definované významy a R7 značí nitroskupinu, redukuje osebe známym spôsobom. K tejto redukcii sa dá použiť katalytická hydrogenácia, alebo katalytická prenosová hydrogenácia alebo iný, z literatúry, známy spôsob.
c) Prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 značia alkylovú skupinu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R3, R4, R5 n a m majú definovaný význam, R6 značí alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a R7 značí alkylsulfonamidoskupinu, benzamidoskupinu, alkyl(tio)ureidoskupinu alebo alifatickú alkylkarbonylaminoskupinu (napríklad acetylaminoskupinu), možno uskutočniť napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6, n a m definované významy a R7 značí aminoskupinu, s reakčným činidlom vhodným na zavedenie sulfonylovej skupiny alebo s acylačnými reakčnými činidlami v rôznych rozpúšťadlách.
Podľa výhodného uskutočnenia opísaného spôsobu c) sa uvedú zlúčeniny, v ktorých R7 značí alkylsulfonamidoskupinu, benzamidoskupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu, do reakcie s kyselinu viažucim reakčným činidlom (napríklad trietylamínom). Táto reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote alebo, pokiaľ je to nevyhnutné, za chladenia alebo zohrievania reakčnej zmesi.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia opísaného spôsobu c) sa zlúčeniny, v ktorých R7 značí alkyl(tio)ureidoskupinu, nechajú zreagovať v dioxáne bez prítomnosti kyselinu viažuceho činidla, a to za izbovej teploty alebo za zohrievania.
d) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 značia alkylovú skupinu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R3, R4, R5, n a m majú definované významy, R6 značí alkylovú skupinu a R7 značí alkylaminoskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6, n a m definované významy a R7 značí alkylkarbonylaminoskupinu, môže redukovať osebe známym spôsobom.
Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu d) sa táto reakcia uskutočňuje s použitím alumíniumlítiumhydridu pri teplote varu tetrahydrofuránu.
e) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 značia alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R3, R4, R5, n a m majú definované významy, R6 značí alkylovú skupinu, atóm vodíka alebo benzylovú skupinu a R7 značí metánsulfonamidoskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III),
v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n a m majú definované významy, zredukuje osebe známym spôsobom.
Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu e) sa táto redukcia uskutočňuje s použitím alumíniumlítiumhydridu v tetrahydrofuráne pri teplote zodpovedajúcej teplote varu tetrahydrofuránu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), použité pri spôsobe e), možno pripraviť napríklad uvedením amínov všeobecného vzorca (II) do reakcie s kyselinou (metánsulfonamido)fenyloctovou.
Podľa výhodného uskutočnenia uvedeného spôsobu použitého pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa reakcia uskutočňuje v Ν,Ν-dimetylformamide, za prítomnosti 4-metylmorfolínu, izobutylchloroformiátu a trietylamínu pri teplote - 10 °C a neskoršie 0 °C alebo v tetrahydrofuráne, za prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.
f) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 značia alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo jeden z nich značí atóm vodíka, R3, R4, R5, R6, n a m majú definované významy a R7 značí metánsulfonamidoskupinu, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, n a m majú definované významy, uvedie do reakcie s N-/4-(2-bromoetyl)-fenyl/-metánsulfonamidom.
Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu f) sa táto reakcia uskutočňuje za absencie akéhokoľvek rozpúšťadla a za zohrievania.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu možno priamo pripraviť pri reakcii vedúcej k príprave týchto zlúčenín alebo, pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) izolujú vo svojej bázickej forme, dajú sa soli pripraviť rozpustením získanej báze vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, etanole, izopropanole, etyléteri, etylacetáte alebo v ich zmesi, a nasledovným pridaním do roztoku vhodnej kyseliny rozpustenej vo vhodnom rozpúšťadle. Soli možno priamo izolovať filtráciou alebo prípadne vyzrážaním po pridaní vhodného rozpúšťadla, alebo celkovým, alebo čiastočným odparením rozpúšťadla.
Často sa stáva, že soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu obsahujú kyselinovú zložku v nestechiometrickom pomere alebo kryštalizujú vo forme hydrátu. Do rozsahu vynálezu spadajú aj tieto kryštalické formy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu môžu rovnako prípadne obsahovať asymetrické atómy uhlíka a tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať v opticky aktívnych a racemických modifikáciách. Opticky čisté zlúčeniny možno pripraviť z opticky čistých prekurzorov ako východiskových materiálov alebo možno racemický finálny produkt rozdeliť. V tomto druhom prípade možno optické izoméry izolovať tak, že sa racemická zlúčenina, napríklad v metanole, etanole, etylacetáte, acetóne alebo ďalšom rozpúšťadle, ošetrí opticky aktívnou kyselinou, napríklad 0,5 až 2,0 molámym množstvom kyseliny (vyrátané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I)), napríklad kyseliny D-vínnej, kyseliny O,O-dibenzoyl-L-vínnej, N,N-dimetylmonoamidu kyseliny Ο,Ο-dibenzoyI-D-vínnej, kyseliny L-tiazolidín-4-karboxylovej alebo ďalšej bežne opticky aktívnej kyseliny, za vzniku soli diastereoméru jedného optického izoméru v bezprostredne čistom stave alebo prípadne po niekoľkých rekryštalizáciach (v závislosti od použitej kyseliny), a ďalší izomér sa získa spracovaním materských lúhov v bázickej forme alebo vo forme ich solí (čo závisí od množstva použitej kyseliny), ktoré sa v prípade nutnosti ďalej čistí.
Potom sa dá v prípade nutnosti z takto získaných a izolovaných solí získať opticky aktívna báza reakciou kyselinovej adičnej soli s terapeuticky prijateľnou kyselinou.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu majú významné antiarytmické účinky.
V nasledujúcej časti budú diskutované farmakologické výsledky, ktoré prezrádzajú elektrofyziologické účinky zlúčenín všeobecného vzorca (I) na srdce, ktoré sú charakteristické pre zlúčeniny triedy IB a III, a absencii negatívne inotropného účinku a indukcie arytmie, t. j. proarytmického účinku, ktoré sú pre zlúčeniny triedy IB a III rovnako charakteristické. Na záver bude na troch modeloch arytmie demonštrované in vivo antiarytmické pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Mimobunkové elektrofyziologické merania
Použitá metóda v podstate zodpovedá metóde, ktorú opísal Varró a kol. (Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. 292, 157 až 165 (1988)).
Zo srdca psov zmiešanej rasy (z ktorých každý vážil 5 až 10 kg) sa vypreparovali pravé ventrikuláme trabekuly. Prežívajúce kúsky srdca sa umiestnili do kúpeľa pre orgány (37 °C) obsahujúce modifikované Tyrodeovo živné médium a excitovali sa bodovou stimuláciou pri bazálnej frekvencii 1 Hz. Na povrchu preparátu sa umiestnili mimobunkové bipoláme platinové elektródy, ktoré zaznamenávali propagáciu povrchových potenciálov a tak určovali čas prenosu impulzov, respektíve rýchlosť prenosu impulzov, a umožnili účinnú refrakčnú periódu (ERP). V priebehu experimentu sa frekvencia stimulácie dočasne zmenila z 0,5 Hz až na 3 Hz. Po nariedení zásobného roztoku podľa požadovanej finálnej koncentrácie sa testované zlúčeniny pridali priamo do kúpeľa pre orgány. Účinky zlúčenín sa pozorovali po uplynutí 30 až 40 minútovej inkubačnej periódy.
Výsledky mimobunkových in vitro elektrofyziologických meraní srdca sú znázornené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zistené účinky zlúčenín na prenos impulzov a účinnú refrakčnú periódu (ERP) na izolované pravé ventrikuláme trabekuly srdca psa __________________________________________________________________________________
Príklad (10 μΜ) N Predĺženie (%) času prenosu impulzu Predĺženie (%) ERP
1 Hz 3 Hz 1 Hz 3 Hz
9 (2 μΜ) 12 +38,0 ±3,5 +51,3 ±4,9 +31,8 ±2,5 +39,4 ±5,0
15 16 +42,0 ±7,5 +73,8 ±8,3 +22,8 ±1,3 ±31,3 ±1,6
15 (2 μΜ) 8 +11,1 ±2,2 +13,4 ±2,8 +11,6 ±1,2 +13,6 ±2,9
16 12 +26,9 ±3,1 +39,7 ±3,1 +10,7 ±0,7 +14,3 ±1,7
17 12 +32,5 ±6,0 ±35,1 ±5,9 +12,1 ±0,9 +17,1 ±2,1
18 12 ±18,5 ±2,4 +21,7 ±4,0 +9,9 ±0,8 +14,0±l,3
20 12 +20,3 ±2,7 +24,5 ±3,5 ±8,4 ±0,3 +12,6 ±0,6
22 12 +22,6 ±4,1 +28,3 ±5,3 +12,3 ±1,3 +18,1 ±1,8
23 12 +25,0 ±3,9 +25,0 ±4,2 +10,8 ±1,1 +14,9 ±1,4
24 12 +69,0 ±11,9 +82,9 ±11,0 +13,8 ±1,7 +18,4 ±1,2
25 12 +18,8 ±2,0 +18,8 ±3,1 +11,7 ±1,2 +17,0±l,3
Mexiletin(10 μΜ) 6 ±3,9 ±1,8 +18,8 ±2,5 ±1,9 ±1,7 +8,9 ±5,4
d-Sotalol (30 μΜ) 8 -4,5 ±5,1 -3,7 ±4,7 +12,4 ±2,3 +7,1 ±2,7
N: Celkový počet zvierat v skupine
Z testovaných zlúčenín to boli zlúčeniny z príkladu 9, 15, 16, 17 a 24, ktoré podstatným spôsobom predĺžili čas prenosu impulzu na frekvencii závislým spôsobom, t. j. spomalili prenos impulzu a súčasne predĺžili účinnú refrakčnú periódu (ERP). Mexiletín (chemické označenie 2-(2,6-dimetylfcnoxy)-l-metyletylamín-hydrochlorid), použitý ako refŕakčná látka, mal účinok najmä na prenos impulzov, zatiaľ kým d-sotalol mal veľký vplyv iba na ERP.
Techniky intracelulámej elektródy
Použitý spôsob je v podstate zhodný so spôsobom, ktorý opísal Papp a kol (J. Cardiovascular Pharmacol. Ther. 1, 287-296(1996)).
Zo srdca psov zmiešanej rasy (z ktorých každý vážil 5 až 10 kg) sa vypreparoval pravý vcntrikulámy papilámy sval a Purkyneho vlákna. Prežívajúce kúsky srdca sa umiestnili do kúpeľa pre orgány (37 °C) obsahujúce modifikované Tyrodeovo živné médium a excitovali sa bodovou stimuláciou pri bazálnej frekvencii 1 Hz. V priebehu experimentu sa frekvencia stimulácie menila v širokom rozmedzí, pomocou počítačom riadeného stimulátora. Intraceluláme akčné potenciály sa zaznamenávali pomocou sklenených kapilárnych mikroelektród naplnených 3N roztokom chloridu draselného (štandardné intraceluláme mikroelektródové techniky). Ostávajúci potenciál (RP), amplitúda akčného potenciálu (APA) a rovnako čas trvania akčného potenciálu (APD) sa merali pomocou kompatibilného počítača IBM 386 a vlastnými silami vyvinutého softvéru. Po nariedení zásobných roztokov podľa požadovaných konečných koncentrácií sa testované zlúčeniny pridali priamo do orgánového kúpeľa. Účinky zlúčenín sa pozorovali po uplynutí 30 až 40 minútového inkubačného času. Výsledky intracelulámych elektrofyziologických meraní uskutočňovaných na srdcovom papilámom svale sú zhrnuté v tabuľke 2. Z testovaných zlúčenín mali zlúčeniny z príkladu 9, 14, 15, 16, 17, 22, 26, 27 inhibíciu podobnú mexiletínu, ktorá môže byť charakterizovaná pomocou relatívne vysokého stupňa rýchlej regeneračnej kinetiky a súčasným predĺžením času trvania akčného potenciálu (APD) (účinok podobný účinkom produktu dofetilidu, ktorého chemický názov je N-/4-/2-/N-metyl-N-/2-(4-metánsulfonamidofenoxy)etyl/amino/etyl fenyl/metánsulfonamid). Medzi účinkami zlúčeniny z príkladu 15 a ich enantiomérov (príklady 16 a 17) neboli pri tomto experimente pozorované žiadne podstatnejšie rozdiely.
Tabuľka 2
Účinky zlúčenín, pri teste sledujúcom parametre akčného potenciálu pravého ventrikulámeho papilámeho svalu psov
Príklad (5μΜ) RP mV APA mV apd50 ms apd9Q ms v * max V/s Regenerácia
T 1 regenerácia ms Ampl. V/s Plato V/s Ampl./Plato V/s
Kontrolný 9 (1 μΜ) -91 111 254 305 215
-91 110 285 342 200 307,4 (Gy) 132,4 216,5 0,61
Kontrolný 14 -88 113 214 247 244
-90 114 214 257 232 111,4 (Gy) 58,7 231,8 0,25
Kontrolný 15 -84 107 195 234 206 <30
-85 106 210 261 203 270,1 (Gy) 83,6 245,5 0,35
Kontrolný 16 -85 103 193 228 209 <30249,5 (Gy) - - -
-86 105 195 244 199 75,8 196,4 0,39
Kontrolný 17 -87 107 194 230 193
-87 106 203 249 169 390,4 (Gy) 85,2 173,7 0,52
Kontrolný 22 -84 102 211 250 183
-80 100 215 260 159 337,8 (Gy) 136,3 232,8 0,58
Kontrolný 26 -83 110 191 225 207
-80 105 200 250 195 199 (Gy) 120,9 195,9 0,62
Kontrolný 27 -72 90 196 232 146
-71 88 210 250 117 161,8 (Gy) 78 147,9 0,53
Kontrolný mexiletine (10 μΜ) -92 -92 115 115 236 244 264 270 216 193 214,1 (Gy) 84,0 186,5 0,45
Kontrolný -79 100 186 214 227
dofetilide (1 μΜ) -76 96 218 252 212
RP: Zvyškový potenciál APA: amplitúda akčného potenciálu APD: čas trvania akčného potenciálu APD50: čas 50 % repolarizácie APD90: čas 90 % repolarizácie W^: maximálna rýchlosť depolarizácie TrcScnerácia: konštanta času regenerácie Vmax Gy: kinetika rýchlej regenerácie
Účinky testovaných zlúčenín podľa vynálezu na akčný potenciál Purkyneho vlákien izolovaných zo srdca psa sú pre zlúčeninu z príkladu 15 zhrnuté v tabuľkách 3 a 4.
Zlúčenina z príkladu 15 (5 μΜ) predĺžila APD vo ventrikulámom svale psa a pri koncentráciách 2 μΜ a 5 μΜ súčasne skrátila APD na Purkyneho vláknach psa. Tento výsledok je veľmi dôležitý, pretože na jeho základe sa dá očakávať, že zlúčenina nebude zvyšovať, ale naopak bude skôr znižovať nehomogenitu ventrikulámej repolarizácie (ktoráje dôležitým proarytmickým faktorom).
Tabuľka 3
Účinok zlúčeniny z príkladu 15 na akčný potenciál Purkyneho vlákien izolovaných zo srdca psa
Parameter N Kontrolný Príklad 15 2 μΜ
MDP (mV) 3 -82,0 ±2,1 -81,7 ±2,4
APA (mV) 3 11,3 ±3,8 112,7 ±3,9
APDcn (ms) 3 261,7 ±36,2 180,7 ±14,8
APDon (ms) 3 468,0 ±81,1 400,0 ±47,4
V™ (V/s) 3 397,3 ±25,4 392,3 ±23,7
MDD: maximálny diastolický potenciál APA: amplitúda akčného potenciálu APD50: čas 50 % repolarizácie
APD90: čas 90 % repolarizácie
V „a/ maximálna rýchlosť depolarizácie N: celkový počet zvierat v skupine
Tabuľka 4
Účinok zlúčeniny z príkladu 15 (5 μΜ) na akčný potenciál na ventrikulámom svale a Purkyneho vláknach srdca psa pri stimulačnej frekvencii 1 Hz
Parameter Ventrikulámy sval Kontrolný | Príklad 15 Purkyneho vlákno Kontrolný | Príklad 15
N = 6 N = 6
RP(mV) APA (mV) APD5o (ms) APD90 (ms) V^ÍV/s) -84,3 ±1,4 106,8 ±2,2 195,0 ±6,7 234,2 ±9,4 203,0 ±3,5 -84,5 ±1,3 106,3 ±2,0 209.5 ±7,1* 260.5 ±6,5* 203,0 ±11,4 -87,7 ±1,3 118,7 ±0,9 313.5 ±26,0 461.5 ±26,5 575.5 ±35,9 -86,0 ±2,0 11,0 ±2,4* 121.3 ±13,8* 279,0 ±11,2* 439.3 ±34,4*
v ’ max Čas regenerácie T (m/s) <30ms 270,1 ±14,4 - -
v v max Amplitúda času regenerácie (V/s)- 83,6 ±13,5 (35 ±5 %) - -
v ’ max Fáza plato času regenerácie (V/s) - 245,5 ±28,0 - -
* p<0,05 N: Celkový počet zvierat v skupine
Určovanie účinku bezprostredne po depolarizácii (obr. 1) v skorom období po depolarizácii
Skoré obdobie po depolarizácii (EAD) sa na Purkyneho vláknach psa indukovalo súčasným použitím 1 μΜ dofetilídu a 20 μΜ chloridu bámatého. Táto EAD sa zrušila pridaním zlúčeniny (2 μΜ) z príkladu 15. Výsledok týchto experimentov naznačuje, že na rozdiel od d-sotalolu sa dá od zlúčeniny z príkladu 15 očakávať, že nebude indukovať tachykardiu, t. j. typu „torsade de pointes“, t. j. proarytmické komplikácie spojené s predĺžením repolarizácie.
Meranie kontrakčnej sily in vitro
Použitá metóda bola v podstate zhodná s metódou, ktorú opísal Virág a kol. (Gen. Pharmac, 27, str. 551 - 556 (1996)).
Zo srdca zajaca (z ktorých každý vážil 2 až 3 kg) sa vypreparoval ventrikulámy papilámy sval, ktorý sa umiestnil do kúpeľa pre orgány (37 °C) obsahujúceho modifikované Tyrodeovo živné médium a excitoval sa bodovou stimuláciou pri bazálnej frekvencii 1 Hz. Kontrakčná sila sa merala s použitím auxotónnej metódy. Po nariadení zásobného roztoku podľa požadovanej konečnej koncentrácie sa testo vané zlúčeniny priamo pridali do kúpeľa pre orgány. Účinky zlúčenín sa pozorovali po uplynutí 30 minútovej až 45 minútovej inkubačnej periódy.
Pomocou tejto metódy sa dá získať informácia týkajúca sa priameho vplyvu testovaných zlúčenín na srdce. Vplyv zlúčeniny z príkladu 15 na kontrakčnú silu pri frekvencii 1 Hz na obr. 2. Výsledky ukazujú, že očakávaná terapeutická koncentrácia zlúčeniny z príkladu 15 neindukuje žiadny negatívne inotropný účinok vzhľadom na to, že sa kontrakčná sila papilámeho svalu pri použití koncentrácie nižšej ako 30 μΜ neznížila.
Akútna toxicita
Stanovenie LD50 hodnoty pri myšiach Zviera; samčeky myší CDI (ktoré boli vyhladované) vážiace v čase ošetrenia 20 až 22 g.
Čas pozorovania: 2 týždne.
Vehikulum: 1 % až 2 % roztok Tween 80 v destilovanej vode, resp. fyziologickom soľnom roztoku.
Ošetrujúca dávka: 0,1 ml/10 g telesnej hmotnosti.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Akútna toxicita testovanej zlúčeniny z príkladu 15 a mexiletínu použitého ako referenčná látka
Zlúčenina Spôsob podania Koncentrácia (mg/kg) Úmrtnosť LDS0 (mg/kg) (príčina smrti)
Príklad 15 i· P· p. 0. 150 175 200 500 600 700 1/10 7/10 9/10 0/5 2/5 5/5 170,4(154,3 - 188,2) (respiračná paralýza) 550-650 (respiračná paralýza)
Mexiletín i.p. p. 0. 130 (respiračná paralýza) 300 (respiračná paralýza)
Hodnotenie oklúzií a reperfúzií indukovanej arytmie, ktorá nasleduje po akútnej koronárnej arteriálnej ligácii pri anestetikovaných zajacoch
Použitý spôsob je v podstate zhodný s metódou, ktorú opísal Thiemermann a kol. (Br. J. Pharmacol., 97, str. 401 až 408 (1989)).
Po uskutočnení torakotomie pri samčekoch zajaca (vážiacich 2 kg až 3 kg) anestetikovaných pentobarbitalom (30 mg/kg i. v.) sa okolo zahnutej ľavej srdcovej artérie obtočila voľná slučka chirurgickej nite, pričom obidva konce slučky sa z hrudníka vyviedli elastickou rúrkou. Pomocou ihlových elektród zavedených pod kožu sa zaznamenal štandardný elektrokardiogram. Krvný tlak zvierat sa neustále meral pomocou katétra umiestneného v krčnej artérii. Po stabilizácii krvného tlaku a srdcovej frekvencie sa voľná slučka utiahla, čím sa spôsobila miestna ischémia srdcového svalu. Po 10 minútach ischémie sa podviazanie uvoľnilo a počas 10 minút došlo k reperfúzií. Zaznačili sa prežitia, výskyt arytmií, čas začiatku arytmie a dĺžka jej trvania. Zvieratá 5 minút pred oklúziou intravenózne prijali fyziologický soľný roztok (kontrolný) (2 ml/kg) alebo 0,03 mg/kg zlúčeniny z príkladu 15 alebo 3 mg/kg d-sotalolu.
Pomocou tejto metódy sa dá stanoviť, či bude testovaná zlúčenina poskytovať účinnú ochranu pred arytmiou, nasledujúcou po koronárnej arteriálnej ligácii. Uskutočnené experimenty naznačili (pozri tabuľka 6 a 7), že zlúčenina z príkladu 15, podaná v dávke 0,03 mg/kg, má silný antiarytmický účinok pri zajacoch, ktorý pôsobí oproti reperfúznym arytmiám indukovaných ligáciou.
Tabuľka 6 a 7
Hodnotenie oklúznej a reperfúznej arytmie nasledujúcej po akútnej kompresii vencovej cievy pri anestetikovaných zajacoch
Oklúzia Negatívne VF VT Salvo Bigemíny VEB S+B+VEB Brady Smrt
Kontrolný 2/11 (18%) 5/11 (45%) 1/11 (9%) 3/11 (27%) 6/11 (55 %) 8/11 (73 %) 9/11 (82 %) 0/11 (0%) 5/11 (45 %)
d-Sotalol* 5/11 (45 %) 1/11 (9%) 0/11 (0%) 2/11 (18%) 6/11 (55 %) 3/11 (27%) 6/11 (55 %) 1/11 (9%) 0/11 (0%)
Príklad 15 2/11 (18%) 3/11 (27 %) 2/11 (18%) 1/11 (9%) 4/11 (36 %) 9/11 (82 %) 9/11 (82 %) 0/11 (0%) 0/11 (°¾)
Oklúzia Negatívne VF VT Salvo Bigemíny VEB S+B+VEB Brady Smrt
Kontrolný 0/6 (0 %) 4/6 (67 %) 4/6 (67 %) 0/6 (0 %) 0/6 (0 %) 3/6 (50 %) 3/6 (50 %) 0/6 (0 %) 3/6 (50 %)
d-Sotalol* 3/11 (27%) 2/11 (18 %) 4/11 (36%) 7/11 (64 %) 6/11 (55%) 8/11 (73%) 8/11 (73%) 0/11 (0%) 2/11 (18%)
Príklad 15 3/11 (27%) 3/11 (27 %) 4/11 (36 %) 1/11 (9 %) 2/11 (18%) 5/11 (45 %) 6/11 (55%) 1/11 (9%) 3/11 (27 %)
*: 3,0 mg/kg; **: 0,03 mg/kg;
Negatívne: nedošlo k žiadnej arytmii VT: ventrikuláma tachykardia
VF: ventrikuláma fibrilácia VEB: sporadická ventrikuláma extrasystola S: salvo B: bigemíny Brady: bradykardie
Hodnotenie oklúznej a reperfúznej arytmie, ktorá nasleduje po akútnej koronárnej ligácii pri anestetikovaných psoch
Použitý spôsob je v podstate zhodný s metódou, ktorú opísal Végh a kol. (Basic Res. Cardiol. 82, 159 - 171 (187)).
Psi zmiešanej rasy obidvoch pohlaví vážiace 10 až 20 kg sa anestetikovali zmesou chloralózy (60 mg/kg) a uretánu (200 mg/kg) a udržiavali sa na umelom dýchaní. Po otvorení hrudníka sa z prvej hlavnej kolaterálnej vetvy vypreparovala predná vetva dole smerujúceho ramena (LAD) ľavej koronárnej artérie a okolo nej sa obtočila voľná slučka z chirurgickej nite. V priebehu experimentov sa krvný tlak zvierat meral s použitím kanyly zavedenej do ľavej femorálnej artérie a pomocou ihlových elektród sa dokonca kontinuálne zaznamenávali štandardné ECG parametre. Arytmie sa indukovali 25 minútovou oklúziou spôsobenou utiahnutím slučky obtočenej okolo LAD. Prežitie po smrtiacich arytmiach a frekvencie arytmií sa zaznačili. 28 psov použitých v experimentoch sa rozdelilo do troch skupín. Ôsmim zvieratám sa v dávke 1 mg/kg podala zlúčenina z príkladu 15, desiatim zvieratám sa formou jedinej intravenóznej injekcie, aplikovanej 10 minút pred kompresiou koronárnej artérie, podal d-sotalol v dávke 3 mg/kg. Desiatim kontrolným zvieratám sa podalo 5 ml fyziologického soľného roztoku rovnakým spôsobom ako ošetreným zvieratám.
Použitím tejto metódy bolo možné stanoviť, či bude testovaná látka účinná pri ochrane oproti arytmiám nasledujúcim po ligácii koronárnej artérie. Uskutočnené experimenty naznačili (tabuľka 8), že ochrana, ktorú poskytuje dávka 1 mg/kg látky z príkladu 15 pred arytmickými účinkami ligácie a reperfúzie koronárnej artérie, je vyššia ako ochrana, ktorú poskytuje dávka 3 mg/kg d-sotalolu, z čoho vyplýva, že táto zlúčenina má vysokú antiarytmickú účinnosť.
Tabuľka 8
Hodnotenie oklúznej a reperfúznej arytmie nasledujúcej po akútnej kompresii pri anestetikovaných psoch
Zlúčenina N ES Oklúzia VT VF Reperfúzia VF Celkové prežitie
Kontrolná 10 327 ±22 10/10 100% 6/10 60% 4/4 100% 0/7 0%
d-Sotalol (3 mg/kg) 10 128 ±14 5/10 50% 3/10 30% 2/7 29% 5/10 50%
Príklad 15 (1 mg/kg) 8 36,6 ±84,1 1/8 12,5% 1/8 12,5 % 0/7 0% 7/8 87,5 %
ES: extrasystola, VT: ventrikuláma tachykardia,
VF: ventrikuláma fibrilácia, N: celkový počet zvierat v skupine
Oklúzna arytmia, ktorá nasleduje po akútnej ligácii koronárnej artérie pri potkanoch pri vedomí
Použitá metóda sa v podstate zhoduje s metódou, ktorú opísal Leprán a kol. (J. Pharmacol. Methods 9, str. 219 až 230(1983)).
Počas operácie, ktorá predchádza testovaniu, sa samčekom potkana vážiacim 340 až 360 g obtočila okolo ľavej klesajúcej koronárnej cievy, v mieste približne 2 mm od jej začiatku, voľná slučka z chirurgickej nite. Konce slučky, ktoré sa vyviedli z hrudníka pod kožu, sa nasledovne prekryli chirurgickým obväzom. Po celkovom zotavení z tejto operácie (7 až 8 dní) sa pri voľne pohybujúcich zvieratách pri vedomí utiahnutím voľného podviazania indukovala akútna ischémia srdcového svalu. ECG sa nepretržite zaznamenávalo pomocou bipolámych hrudných elektród ako pred podviazaním koronárnej artérie, tak počas prvých 15 minút ischémie. Stanovil sa pomer prežitia a vyvinuté arytmie sa hodnotili podľa Lambethovej konvencie (Walker a kol.: Cardiovasc. res. 22, str. 447 - 455 (1988)). Pri hod notení arytmických epizód sa rovnako použil systém hodnotenia, kde sa jednotlivé epizódy hodnotili na základe závažnosti od 0 do 6. Tak d-sotalol, ako látka z príkladu 15 sa suspendovali v 1 % roztoku metylcelulózy a boli podané orálne pomocou žalúdočnej sondy jednu hodinu pred kompresiou koronárnej artérie. Kontrolné zvieratá boli ošetrené rovnakým objemom, t. j. 5 ml/kg vehikulá.
Na potkanoch pri vedomí, ktoré predstavovali model arytmie nasledujúci po akútnej oklúzii koronárnej artérie, ukázala zlúčenina z príkladu 15 (ktorá má kombinovaný mechanizmus účinku) antiarytmický účinok aj po orálnom podaní, zatiaľ kým d-sotalol, ktorý iba predĺžil «polarizáciu, sa javil pri týchto experimentoch ako neúčinný (tabuľka 9). Ďalšou výhodou použitia zlúčeniny z príkladu 15 je to, že sa pri dávke 25 mg/kg srdcová frekvencia v priebehu prvých 15 minút infarktu myokardu štatisticky nemenila, zatiaľ kým pri skupine neošetrených kontrolných zvierat sa spomalila približne o 15 %.
Tabuľka 9
Účinky na prežitie a výskyt arytmií pri modeloch potkanov pri vedomí, ktoré boli vopred ošetrené d-sotalolom alebo zlúčeninou z príkladu 15 počas prvých 15 minút ischémie, ktorá nasledovala po oklúzii koronárnej artérie
Skupina N Prežitie Výskyt arytmií, n/% Arytmie
15 min. n/% 16 hod. n/% Negatívny VF VT Ostatné Brady Hodnotenie
Kontrolný 16 4/25 3/19 0/0 15/94 15/94 8/50 3/19 5,6 ±0,27
Zlúčenina z príkladu 15 p. o. 25 mg/kg 16 8/50 7/44 3/19 10/63* 12/75 9/56 2/12 3,94 ±0,64*
d-Sotalol p. o. 25 mg/kg 7 2/29 2/29 0/0 7/100 7/100 3/43 2/29 5,71 ±0,18
d-Sotalol p. o. 50 mg/kg 10 1/10 0/0 0/0 1/100 10/100 4/40 1/10 5,90 ±0,10
N: celkový počet zvierat v skupine n: počet zvierat poskytujúcich adekvátnu odozvu
Negatívny: neboli pozorované žiadne arytmie VF: ventrikuláma fibrilácia VT: ventrikuláma tachykardia, Ostatné: ventrikuláma extrasystola, bigemíny, salvo, Brady: bradykardie
Hviezdička značí štatisticky významnú odchýlku: p<0,05
Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť u cicavcov vrátane ľudí k eliminácii srdcových arytmií.
Na terapeutické účely možno zlúčeniny podľa vynálezu a ich terapeuticky prijateľné soli použiť samotné alebo vo forme farmaceutických kompozícií. Vynález sa rovnako týka týchto kompozícií.
Tieto farmaceutické kompozície obsahujú účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej terapeuticky prijateľné soli ako účinnú látku v zmesi s vehikulmi (nosičmi), plnivami, riediacimi činidlami alebo ďalšími farmaceutickými prísadami, ktoré sa pri výrobe liečiv zvyčajne používajú.
Vhodnými nosičmi, riediacimi činidlami alebo plnivami môžu byť voda, alkoholy, želatína, laktóza, sacharóza, škrob, pektín, stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec, rôzne oleje rastlinného alebo živočíšneho pôvodu a rovnako tak glykoly, napríklad propylénglykol alebo polyetylénglykol. Pomocné farmaceutické prísady sú napríklad stabilizátory, antioxidanty, rôzne prírodné alebo syntetické emulgačné, dispergačné alebo zmáčacie činidlá, farbivá, aromatizujúce činidlá, pufre, dezintegračné činidlá a ďalšie látky podporujúce biologickú dostupnosť účinných látok.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu možno použiť vo zvyčajných farmaceutických dávkových formách. Takýmito vhodnými dávkovými formami sú napríklad orálne kompozície (podávané orálnou cestou), pripravené s použitím farmaceutických pomocných prísad. Tieto kom pozície majú buď pevnú formu, napríklad tablety, kapsuly, prášky, pilule, dražé alebo granuly, alebo kvapalnú formu, napríklad sirupy, emulzie alebo suspenzie. Ďalšou formou kompozícií sú rektálne kompozície, napríklad čapíky (ktoré možno podávať rektálnou cestou) a parentálne kompozície (podávané tak, že sa obchádza gastrointestinálny systém, napríklad injekcie alebo infúzie).
Aj keď dávky zlúčenín podľa vynálezu, potrebné na dosiahnutie terapeutického účinku, závisia od individuálneho stavu a veku pacienta a sú nakoniec stanovené lekárom, pohybuje sa denná dávka zlúčeniny, ktorá je potrebná na liečenie chorôb doprevádzaných arytmiou, a ktorá je podávaná orálne alebo parentálne, napríklad intravenózne, približne od 0,1 mg do 5,0 mg, výhodne približne od 0,1 mg do 2,0 mg, vyrátané na 1 kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu a spôsoby ich prípravy budú názorne ilustrované v nasledujúcich príkladoch. Je potreba upozorniť, že tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl)-etylamín-chlorid
SK 284284 Β6
Do roztoku obsahujúceho 12,0 g (62 mmol) N-metyl-2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletylamínu (BE 626,725) v 40 ml izopropanolu sa pridá 7,13 g (31 mmol) 4-nitrofenetylbromidu a reakčná zmes sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok trituruje s 20 ml etylacetátu. Vyzrážaný amin-bromid sa odfiltruje a preplákne etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla sa získa surový produkt (báza), ktorý sa purifikuje pomocou stĺpcovej chromatografie (elučná sústava : dichlórmetán a metanol = 9 : 0,1). Celkom sa získa (hydrochloridová soľ) 0,88 g (7,5 %) bieleho kryštalického produktu, 1.1.: 135 až 138 °C. 'HMR (CDC13, veľmi nariedený roztok): 1,15 (m, 3H, C-CHj), 2,25 (s, 6H, Ar-O-CHj), 2,90 - 4,20 (m, 10H, O-C/Z,-C//-N, N-O/j, N-Cff2-CH2-Ar), 6,85 - 7,10 (m, 3H, Ár), 7,48 (d, 2H) a 8,20 (d, 2H) (Ar), 13,0 (br. IH, NH+).
Príklad 2 N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)etyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl)-etylamín-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-2-(2,6-dimetylfenoxy)etylamín (BE 626 725). Týmto spôsobom sa získa titulná zlúčenina (HCL soľ) vo forme bieleho kryštalického produktu v 30 % výťažku, 1.1.: 147 -149 °C.
‘HMR (DMSO-rf6): 2,22 (s, 6H, Ar-CH3), 2,96 (d, 3H, N-CHj), 3,20 - 3,80 (m, 6H, CR2-CH2-H-CHrCHrAr), 4,05 - 4,25 (m, 2H, O-C//,-CH,), 6,80 - 7,00 (m, 3H, Ar), 7,55 (d, 2H) a 8,15 (d, 2H) (p-nitrofenyl), 11,54 (br. IH, NH+).
Príklad 3 N-Metyl-N-/2-(2,6-metylfenoxy)etyl/-2-(4-nitrofenyl)-etylamín-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-2-(2-metylfenoxy)etylamín (príklad 43). Týmto spôsobom sa získa titulná zlúčenina (hydrochloridová soľ) vo forme bieleho kryštalického produktu v 28 % výťažku, 1.1.: 137 - 138 °C.
'HMR (DMSO-íZí): 2,12 (s, 6H, Ar-CHj), 2,95 (d, 3H, N-CH3), 3,28 (t, 2H, CH2-C/f,-Ar), 3,35 - 3,80 (m, 4H, CH2-N-CH,), 4,42 (t, 2H, O-C//,-CH2), 6,80 - 7,20 (m, 4H, Ar),
7,60 (d,2H) a 8,22 (d, 2H) (p-nitrofenyl), 11,25 (br. IH, NH+).
Príklad 4 (S)-N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl)-etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije (S)-N-metyl-2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletylamín (príklad 47). Týmto spôsobom sa pripraví olejová látka v 17 % výťažku (báza), ktorá obsahuje 1 % R-enantioméru, stanovené pomocou chirálnej HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona), Rf = 0,7 (etylacetát/metanol = 9 : 1).
Príklad 5 (R)-N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl)-etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije (R)-N-metyl-2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletylamín (príklad 46). Týmto spôsobom sa pripraví olej v 17 % výťažku (báza), ktorý neobsahuje žiadny S-enan tiomér, stanovené pomocou chirálnej HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona), Rf = 0,7 (etylacetát/metanol = 9:1).
Príklad 6
N-Metyl-N-/2-(2-metylfenoxy) 1 -metyletyl/-2-(4-nitrofenyl)-etylamín-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-2-(2-metylfenoxy)-l-metyletylamín (príklad 48). Týmto spôsobom sa získa titulná zlúčenina (HCL soľ) vo forme bielych kryštálov v 14 % výťažku, 1.1.: 140 - 142 °C.
'HMR (DMSO-dó): 1,45 (m, 3H, C-CH3), 2,10 (s) a 2,20 (s) (celkom 3H, AR-CH3), 2,88 (m, 3H, N-CH3), 3,20 až
3,60 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,92 (m, IH, CH2-CH-N), 4,35 (m, 2H, O-CH2,-CH), 6,80 - 7,20 (m, 4H, Ar), 7,60 (m, 2H) a 8,22 (d, 2H) (Ar), 11,20 (br. s, IH, NH*).
Príklad 7 N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)etyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyl)-etylamín
Roztok obsahujúci 0,40 g (1,23 mmol) N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)etyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl)etylamínu (príklad 2) v 7 ml izopropanolu sa pridá do suspenzie 0,1 g 10 % paládia na uhlíka ako katalyzátora v 7 ml izopropanolu. Suspenzia sa hydrogenuje za atmosférického tlaku. Po ukončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje a preplákne izopropanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku na konštantnú hmotnosť, čím sa získa 0,37 g olejovej bázy (76 % výťažok), Rf = 0,35 (etylacetát/metanol = 9:1).
Príklad 8 N-Metyl-N-/2-(2-metylfenoxy)etyl/-2-(4-amino)-etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 7 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-/2-(2-metylfenoxy)etyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl/etylamín (príklad 3). Týmto spôsobom sa získa báza (olej) v 82 % výťažku, Rf = 0,35 (etylacetát/metanol 9:1).
Príklad 9 N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyl)-etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 7 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl/ etylamín (príklad 1). Týmto spôsobom sa získa olejová báza v 90 % výťažku.
'HMR (CDClj): 1,25 (d, 3H, C-CH3), 22,32 (s, 6H, AR-CH3), 2,48 (s, 3H, N-CH3), 2,65 - 2,85 (m, 4H, N-CHr -CffrAr), 3,28 (m, IH, CH2-Cff-N-), 3,2 - 3,8 (br, S, 2H, NH2), 3,65 (dd, J = 9,2 a 6,7 Hz, IH) a 3,92 (dd, J = 9,2 a 5,7 Hz, IH) (O-C/A-CH), 6,66 (d, 2H, Ar), 6,9 - 7,10 (m, 5H, Ar).
Príklad 10 (S)-N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-aminofenylj-etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 7 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije (S)-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl)etylamín (príklad 4). Týmto spôsobom sa pripraví biely olej v 93 % výťažku (báza), ktorý obsahuje 1 % až 2 % R-enantioméru, stanoveného pomocou chirálnej HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona), Rf = 0,35 (etylacetát/metanol = 9 : 1).
SK 284284 Β6
Príklad 11 (R)-N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyl)-etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 7 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije (R)-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-nitrofenyl)etylamín (príklad 5). Týmto spôsobom sa pripraví biela olejová báza v 89 % výťažku, ktorá obsahuje 1 % S-enantioméru, stanoveného pomocou chirálnej HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolóna), Rf = 0,35 (etylacetát/metanol = 9 : 1).
Príklad 12 N-metyl-N-/2-(2-metylfenoxy)-l-metyletyl/-2-(4-aminofenyl)-etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 7 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-N-/2-(2-metylfenoxy)-l-metyletyl/-2-(4-nitro-fenyl)etylamín (príklad 6). Týmto spôsobom sa získa olejová báza v 89 % výťažku.
'HMR (CDClj): 1,16 (d, 3H, C-CH3), 2,20 (s, 3H, AR-CHj), 2,40 (s, 3H, N-CHj), 2,60 - 2,80 (m, 4H, N-C/Λ-C773-Ar|, 3,30 - 3,70 (br. s, 2H, NH2), 3,70 (m, IH, CH2-CWrN), 3,82 (dd, IH) a 4,02 (dd, IH) (O-CH2-CH), 6,60 (d, 2H) a 7,00 (d, 2H) (p-aminofenyl), 6,72 - 6,90 (m, 2H) a 7,08 - 7,20 (m, 2H) (Ar).
Príklad 13 N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)etyl/amino/-etyl/fenyl/metánsulfónamid-hydrochlorid
Do roztoku obsahujúceho 1,44 g (4,82 mmol) N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)etyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyl)etylamínu (príklad 7) v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 0,50 g (4,95 mmol) trietylamínu a nasledovne sa do tohto roztoku, ochladeného na 0 °C, pri rovnakej teplote po kvapkách pridá 0,63 g (5,5 mmol) metánsulfonylchloridu. Po jednohodinovom miešaní reakčnou zmesou pri 0 °C a prepláknutí 30 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa vodná fáza dvakrát extrahuje 20 ml dichlórmetánu. Zlúčená organická fáza sa dvakrát preplákne vždy 30 ml vody, vysuší a po odparení rozpúšťadla poskytne 0,44 g (94 % výťažok) olejovej báze. Výťažok hydrochloridovej soli predstavuje 0,244 g (47 % výťažok) bielych kryštálov, t. t. 168 až 169 °C.
‘HMR (DMSO-rf,,): 2,25 (s,6H, Ar-CHj), 2,95 (s, 6H, N-CHj a S-CH3 prekryv), 3,10 (t, 2H, CH2-CH2-Ar), 3,25 až 3,75 (m, 4H, C/A-N-CHJ, 4,15 (t, 2H, O-CH,-CH2), 6,85 až 7,05 (m, 3H, Ár), 7,14 (d, 2H) a 7,24 (d, 2H) (4-metánsulfonamido-feny/), 9,75 (s, IH, Ar-NH-S) , 11,20 (br. IH, NH+).
Príklad 14 N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2-metylfenoxy)etyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-N/2-(2-metylfenoxy)etyl/-2-(4-aminofenyl)etylamín (príklad 8). Týmto spôsobom sa získa hydrochloridová soľ vo forme bielych kryštálov v 71 % výťažku, t. t. 180-181 °C.
‘HMR (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H, Ar-CHj), 2,90 (d, 3H, N-CHj), 2,95 (s, 3H, S-CH3), 3,10 (t, 2H, CH2-CH2-Ar), 3,25 až 3,80 (m, 4H, CH2-N-CH2), 4,44 (t, 2H, O-C/A-CH2),
6,80 - 7,00 (m, 2H, Ar) a 7,15 - 7,30 (m, 6H) (ar), 9,75 (s, IH, Ar-NH-S), 11,20 (br. 1H,NH+).
Príklad 15
N -/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyl)etylamín (príklad 9). Týmto spôsobom sa získa hydrochloridová soľ vo forme bielych kryštálov v 56 % výťažku, 1.1. 224 - 227 °C.
’HMR (DMSO-<4 pri izbovej teplote): 1,45 (m, 3H, C-CH3), 2,28 (s, 6H, Ar-O-CH3), 2,90 (m, 3H, N-CH3),2,96 (s, 3H, S-CHj), 3,00 - 3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,90 (m, IH, CH2-CT/-N), 3,98 - 4,16 (m, 2H, O-C7A-CH), 6,90 až 7,10 (m, 3H, Ar), 7,14 - 7,32 (m, 4H, Ar), 9,75 (s, IH, Ar-AW-S), 10,90 (br. s, IH, NH+).
Príklad 16 (S)-N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije (S)-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-ammofenyl)etylamín (príklad 10). Týmto spôsobom sa získa hydrochloridová soľ vo forme bielych kryštálov v 63 % výťažku, t. t. 192 - 193 °C. Chirálna HPLC analýza (Ciralcel OJ kolona) ukázala, že tento produkt neobsahuje žiadny R-enantiomér.
‘HMR (DMSO-Úí pri izbovej teplote): 1,45 (m, 3H, C-CHj), 2,28 (s, 6H, Ar-O-CH3), 2,90 (m, 3H, N-CH3), 2,96 (s, 3H, S-CH3), 3,00 - 3,50 (m, 4H, N-CHrCHrAr), 3,90 (m, IH, CH2-CH-N), 3,98 - 4,16 (m, 2H, 0-CH,-CH), 6,90 - 7,10 (m, 3H, Ar), 7,14 - 7,32 (m, 4H, Ar), 9,70 (s, IH, ArNH-S), 10,75 (br. s, 1H,NH+).
’HMR (DMSO-J, 100 °C): 1,45 (m, 3H, C-CH3), 2,28 (s, 6H, Ar-O-CH3), 2,88 (s 3H, N-CH3), 2,96 (s, 3H, S-CH3), 3,00 - 3,50 (m, 4H, N-C/A-CTA-Ar), 3,85 (m, IH, CH2-CH-N), 4,04 (dd, J = 10,6 a 5,1 Hz, IH) a 4,14 (dd, J = = 10,6 a 5,6 Hz, IH) (O-CH,-CH), 6,90 - 7,06 (m, 3H, Ar), 7,16 - 7,30 (m, 4H, Ar), 9,35 (s, IH, Ar-NH-S), 11,00 (br. s, 1H,NH+).
Príklad 17 (R)-N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije (R)-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyl)etylamín (príklad 11). Týmto spôsobom sa získa hydrochloridová soľ vo forme bielych kryštálov v 55 % výťažku, 1.1.190 -191 °C.
Chirálna HPLC analýza (Chiralcel OJ kolona) ukázala, že tento produkt neobsahuje žiadny S-enantiomér.‘HMR (DMSO-d6 pri izbovej teplote): 1,45 (m, 3H, C-CH3), 2,28 (s, 6H, Ar-O-CH3), 2,90 (m, 3H, N-CH3), 2,96 (s, 3H, S-CH3), 3,00 - 3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,90 (m, IH, CH,-CW-N), 3,98 - 4,16 (m, 2H, Ο-ΟΛ-CH), 6,90 - 7,10 (m, 3H, Ar), 7,14 - 7,32 (m, 4H, Ar), 9,70 (s, IH, Ar-NH-S), 10,75 (br. s, 1H,NH+).
Príklad 18
N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2-metylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/ metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-N-/2-(2-metylfenoxy)-l-metyletyl/-2-(4-aminofenyl) etylamín (príklad 12). Týmto spôsobom sa získa hydrochloridová soľ vo forme bielych kryštálov v 60 % výťažku, 1.1. 160 - 167 °C.
‘HMR (DMSO-d6): 1,38 - 1,52 (m, 3H, C-CH}), 2,10 (s) a 2,20 (s), (celkom 3H, Ar-o-CH3), 2,85 (m, 3H, N-CH3), 2,96 (s, 3H, S-CH3), 3,05 - 3,50 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,94 (m, IH, CHrCH-^), 4,20 - 4,40 (m, 2H, 0-CH2-CH),
6,80 - 7,00 (m, 2H) a 7,10 - 7,35 (m, 6H)(Ar), 7,92 (s, IH, Ar-NH-S), 10,70 - 11,00 (br. IH, NH+).
Príklad 19 N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2,3-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/amino/etyl/fenyl/ metánsulfonamid-hydrochlorid
Do roztoku obsahujúceho 0,82 g (2 mmol) N-/2-(2,3-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-metánsulfonamidofenyljacetamidu (príklad 50) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,10 h hydridu hlinitolítneho (LAH) a zmes sa varí približne 1 hodinu s cieľom dokončiť reakciu. Priebeh reakcie sa sleduje pomocou chromatografie na tenkej vrstve (TLC). Po ukončení reakcie sa prebytok reakčného činidla rozloží pridaním etylacetátu, nato sa pridá 10 % roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčená organická fáza sa preplákne vodou a nasledovne extrahuje 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá fáza sa alkalizuje na pH 9 pridaním 10 % roztoku hydroxidu sodného a nasledovne extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa preplákne vodou, vysuší a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 0,56 g hustého oleja ako zvyšku. Tento surový produkt sa v prípade potreby purifikuje pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím elučnej sústavy tvorenej hexánom a etylacetátom v pomere 2 : 1 alebo 1 : 1. 0,38 g hydrochloridovej soli sa získa vo forme amorfných bielych vločiek (45 % výťažok). ‘HMR (DMSO-d6): 1,40 - 1,50 (m, 3H, C-CH3), 2,00 (s) a 2,08 (s) a 2,22 (s) (celkom 6H, Ar-CH3), 2,80 - 2,90 (m, 3H, N-CH3), 2,95 (s, 3H, S-CH3), 3,00 - 3,50 (m, 4H, N-CHrCHrAi\ 3,92 (m, IH, CH2-CH-N), 4,25 - 4,35 (m, 2H, O-C/A-CH), 6,75 - 7,30 (m, 2H, O-C7/,-CH,), 6,75 až 7,30 (m, 7H, Ar), 7,95 (s, IH, Ar-AW-S), 10,8 - 11,1 (m, IH, NH*).
Príklad 20 N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2,5-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 19 s tou výnimkou, že sa ako východisková surovina použije N-/2-(2,5-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-metánsulfonamidofenyl)acetamid (príklad 51). Týmto spôsobom sa získa hydrochloridová soľ vo forme amorfnej bielej zrazeniny, v 40 % výťažku.‘HMR (DMSO-d6\. 1,40 - 1,50 (m, 3H, C-CH3), 2,00 (s) ,2,10 (s), 2,25 (s) a 2,26 (s) (celkom 6H, Ar-CH3), 2,80 - 2,90 (m, 3H, N-CHj), 2,95 (s, 3H, S-CH3), 3,00 - 3,50 (m, 4H, N-C//r -CHrAx), 3,92 (m, IH, CH2-CH-N), 4,20 - 4,35 (m, 2H, O-CH2-CH), 6,60 - 7,30 (m, 7H, Ar), 7,95 (s, IH, Ar-AW-S), 10,65 - 11,00 (m, 1H,NH+).
Príklad 21 N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2-chlorofenoxy)-l-metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrogenfumarát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 19 s tou výnimkou, že sa ako východisková surovina použi je N-/2-(2-chlorofenoxy)-l -metyletyl/-N-metyl-2-(4-metánsulfonamidofenyl)acetamid (príklad 52). Týmto spôsobom sa získa fumarátová soľ v 46 % výťažku, 1.1. 152- 153 °C.
‘HMR (DMSO-d6): 1,12 (d, 3H, C-CH3), 2,40 (s, 3H, N-CH3), 2,60 - 2,90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 2,92 (s, 3H, S-CH,), 3,24 (m, IH, CH2-CH-N), 3,96 (dd, J = 10,0 a 6,0 Hz, IH) a 4,10 (dd, J = 10,0 a 5,6 Hz, 1 H)(O-OT,-CH),
6,60 (s, 2H, kyselina fumarová), 6,90 - 7,45 (m, 7H, Ar), 9,58 (s, IH, Ar-NH-S).
Príklad 22
N-/4-/2-/N-/-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/-etylfenyl/ metánsulfonamid-hydrochlorid
Zmes obsahujúca 0,58 g (2,08 mmol) 2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletylamínu (US 3 659 019) a 0,3 g (1,08 mmol) N/4-(2-bromoetyl)fenyl/metánsulfonamidu (GB 971 041) sa taví 4 hodiny pri 120 °C. Získaná zmes sa purifikuje pomocou stĺpcovej chromotagrafie, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 0,2. Získaný produkt sa trituruje s hexánom a po prefiltrovaní poskytne bázu vo forme bielych kryštálov v 64 % výťažku, 1.1. 81 - 84 °C.
'HMR (CDClj): 1,14 (d, 3H, C-CH3), 2,18 (s, 6H, Ar-CH3),
2,86 (s, 3H, S-CHj), 2,70 - 3,20 (m, 5H, CH2-CH-N-CH,-C/6-Ar), 3,64 (d, 2H, 0-CH,-CH), 4,0 - 4,6 (br., 2H, NH),
6,80 - 7,00 (m, 3H, Ar), 7,10 - 7,25 (m, 4H, Ar).
Hydrochloridová soľ sa získa vo forme bielych kryštálov, v 60 % výťažku, 1.1. 210 - 211 °C.
Príklad 23 N-/4-/2-/N-Metyl-N/-/3-(2,6-dimetylfenoxy)propyl/amino/-etylfenyl/ metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 22 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-3-(2,6-dimetylfenoxy)propylamín (BE 626,725). Týmto spôsobom sa získa olejová báza v 59 % výťažku.
'HMR (CDClj, báza): 1,96 (m, 2H, CH--OT,-CH2), 2,26 (s, 6H, Ar-CHj), 2,35 (s, 3H, N-CHj), 2,58 - 3,82 (m, 6H, CH2-CHrN-CHrCffrAr), 2,92 (s, 3H, S-CH}), 3,75 (t, 2H, O-Ck-CH2j, 6,00 - 6,60 (IH, NH), 6,82 - 7,02 (m, 3H, dimetylfenoxyskupina), 7,16 (s, 4H, 4-metánsulfonamidofenylová-skupina).
Hydrochloridová soľ sa získa vo forme bielych kryštálov, v 49 % výťažku, 1.1. 115 -117 °C.
Príklad 24 N-/4-/2-/N-Metyl-N/-/4-(2,6-dimetylfenoxy)butyl/amino/-etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 22 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-4-(2,6-dimetylfenoxy)butylamín (BE 626 725). Týmto spôsobom sa získa olejová báza v 57 % výťažku.
'HMR (CDClj, báza): 1,62 - 1,88 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH2), 2,26 (s, 6H, Ar-CHj), 2,32 (s, 3H, N-CH3), 2,45 - 2,85 (m, 6H, CH2-CÄrN-CH2-C7/rAr), 2,95 (s, 3H, S-CH3), 3,75 (t, 2H, O-CH2-CH2), 5,30 - 6,30 (IH, NH), 6,82 - 7,02 (m, 3H, dimetyl/enoxyskupina), 7,16 (s, 4H, 4-metánsulfonamidofeny/ová skupina).
Hydrochloridová soľ sa získa vo forme silne hygroskopických, nie celkom bielych kryštálov, v 42 % výťažku.
Príklad 25 N-/4-/2-N-Metyl-N-/4-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl-amino/etyl/fenyl/benzamid-hydrochlorid
Do roztoku obsahujúceho 0,2 g (0,64 mmol) N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyl)etylamínu (príklad 9) v 1,7 ml acetonitrilu sa za miešania pridá 0,11 ml (0,768 mmol) trietylamínu a nasledovne
0,082 ml (7,04 mmol) benzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote (v prípade potreby sa chladí alebo zohrieva). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes zbaví prchavých látok odparením za zníženého tlaku a do zvyšku po odparení sa pridá 10 ml vody a v prípade potreby sa pridaním roztoku hydroxidu sodného nastaví alkalická pH hodnota. Produkt sa trikrát extrahuje, vždy 20 ml etylacetátu. Organická fáza sa preplákne 50 ml vody, vysuší, a po odparení poskytne 0,24 g (90 % výťažok) oleja.
'HMR (CDClj): 1,16 (d, 3H, C-CH3), 2,25 (s, 6H, Ar-CHj), 2,45 (s, 3H, N-CH3), 2,65 - 2,85 (m, 6H, N-CH2-CHrAŕ), 3,26 (sx, IH, CHj-CH-N), 3,64 (dd, J = 9,5 a 6,1 Hz, IH) a 3,84 (dd, J = 9,5 a 5,6 Hz, IH) O-C//,-CH2), 6,80 - 7,00 (m, 3H, Ar), 7,10 (d, 2H) a 7,80 (d, 2H), (p-benzoylaminofenylová skupina), 7,25 - 7,45 (m, 3H) a 7,56 (d, 2H) benzoylová skupina), 8,70 (s, IH, NH).
Hydrochloridová soľ sa získa vo forme bielych kryštálov (0,19 g, 66 % výťažok), 1.1. 108 -111 °C).
Príklad 26 N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-amino/etyl/fenyl/acetamid-seskvihydrochlorid, monohydrát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 25 s tou výnimkou, že sa ako acylačné činidlo použije acetylchlorid. Týmto spôsobom sa získa soľ vo forme bielych kryštálov v 68 % výťažku, 1.1. 104 - 106 °C.
Analýza pre C22H3oN202.l,5Cl.H20 (molekulová hmotnosť 427,20):
Vyrátané: C 61,85 H 7,90 N 6,56 Cl 12,44 H2O 4,22 % Nájdené: C 61,79 H 7,74 N 6,34 Cl 13,96 H2O 4,70 % 'HMR (DMSO-íZí): 1,40 - 1,50 (m, 3H, C-CH3), 2,05 (s) 3H, Ac), 2,15 (s, 6H, Ar-CH3), 2,80 - 2,90 (m, 3H, N-CH3), 2,90 - 3,60 (m, 4H, ^-CHrCHrAr), 3,85 (m, IH, CH2-C//-N), 4,05 - 4,15 (m, 2H, O-CH2-CH), 6,80 - 7,05 (m, 3H, Ar), 7,15 - 7,25 (m, 2H) a 7,55 - 7,65 (m, 2H) (p-acetamino/eny/), 10,15 (s, IH, Ar-Mŕ-CO), 11,22 (br. IH, NH+).
Príklad 27
-Metyl-3-/4-/2-/N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/tiomočovina-seskvihydrochlorid, hemihydrát
Do roztoku obsahujúceho 0,30 g (0,96 mmol) N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-aminofenyljetylamínu (príklad 9) v 2,5 ml dioxánu sa pridá 0,077 g (1,05 mmol) metylizotiokyanátu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote (a pokiaľ je to nevyhnutné, zohreje sa alebo sa k nej pridá ďalší izotiokyanát). Po ukončení reakcie sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok po odparení sa puriftkuje pomocou stĺpcovej chromatografie alebo trituruje s malým množstvom n-hexánu, dekantuje a do získaného oleja sa pridá 10 ml vody, jeho pH hodnota sa v prípade nutnosti nastaví pridaním roztoku hydroxidu sodného na alkalickú hodnotu a potom sa produkt trikrát extrahuje, vždy 20 ml etylacetátu. Zlúčená organická fáza sa preplákne 50 ml vody, vysuší a po odparení poskytne 0,18 g (48 % výťažok) olejovej bázy.
1HMR (CDClj): 1,16 (d, 3H, C-CHj), 2,26 (s, 6H, Ar-CHj), 2,42 (s, 3H, N-CH3), 2,65 - 2,90 (m, 4H, N-CHr -CH:-Ar), 3,10 (d, 3H, NH-CH3), 3,25 (m, IH, CH2-CH-N), 3,62 (dd, J = 9,3 a6,1 Hz, IH), a 3,85 (dd, J = 9,3 a 5,9 Hz, IH) (O-CHj-CH), 6,04 (d, CS-NH-CH3), 6,85 - 7,00 (m, 3H, Ar), 7,12 (d, 2H) a 7,26 (d, 2H) (p-tioureidofenylová skupina), 8,00 (s, IH, Ar-AW-CS).Soľ sa získa vo výťažku 0,136 g (31 %), vo forme hygroskopických bielych kryštálov, 1.1. 120 - 122 °C.
Analýza pre C22H31N3OS.l,5HC1.0,5H2O (molekulová hmotnosť 449,27):
Vyrátané: C 58,82 H 7,52 N 9,35 % Nájdené: C 58,87 H 7,61 N 8,66 %.
Príklad 28
-Etyl-3-/4-/2-/N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/ amino/etyl/fenyl/močovina
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 27 s tou výnimkou, že sa ako reakčné činidlo použije etylizokyanát. Týmto spôsobom sa získa olejová báza v 59 % výťažku.
'HMR (CDClj): 1,05 (t, 3H, CH2-CH3), 1,15 (d, 3H, CH-CH3\ 2,28 (s, 6H, Ar-CH3), 2,40 (s, 3H, N-CH3), 2,60 -
- 2,80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,08 - 3,28 (m, 3H, N-C/L-CHj a CH2-CH-N), 3,58 (dd, J = 9,1 a 6,5 Hz, IH) a 3,86 (dd, J = 9,1 a 5,8 Hz, IH) (O-CffrCH), 6,00 (t, IH, CO-NH-CH2), 6,82 - 7,02 (m, 3H, o-dimetyl /enoxyskupina), 7,05 (d, 2H) a 7,22 (d, 2H) (p-etylureido/eny/ονά skupina), 7,90 (s, IH, Ar-NH-CO).
Príklad 29
N-/2-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-/N'-etylamino)fenyl/etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 19 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-/4-/2-/N-mctyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/amino/etyh fenyl/acetamid (príklad 26). Týmto spôsobom sa získa olejová báza v 60 % výťažku.
‘HMR (CDClj): 1,17 (t, 3H, CH-CHj), 1,21 (t, 3H, CH2-CH3), 2,30 (s, 6H, Ar-CHj), 2,42 (s, 3H, N-CH3), 2,60 -
- 2,80 (m, 4H, N-CH2-C/f,-Ar), 3,11 (q, 2H, N-CHj-CHj), 3,01 (m, IH, CH2-CH-N), 3,59 (dd, J = 9,1 a 6,7 Hz, IH) a
3,86 (dd, J = 9,1 a 5,6 Hz, IH) (O-CH2-CH), 6,54 (d, 2H) a
3,86 (dd, J = 9,1 a 5,6 Hz, IH) (O-CH2-CH), 6,54 (d, 2H) a 7,01 (d, 2H) (p-etylamino/enytová skupina), 6,86 - 7,06 (m, 3H, o-dimetyl/efloxyskupína).
Príklad 30 N-/4-/2-/N-Propyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)etyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 22 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)etyl/propylamín (EP 152 131). Týmto spôsobom sa pripraví olejová báza vo 25 % výťažku.'HMR (CDC13): 0,88 (t, 3H, N-CH2-CH2,-CWj), 1,52 (m, 2H, N-CH2-C//2-CH,). 2,27 (s, 6H, Ar-CH3), 2,60 (t, 2H, N-C/7,-CH2-CH3), 2,70 - 2,90 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 2,95 (t, 3H, S-CH3), 2,99 (t, 2H, O-CH2-CH,-N) a 3,85 (t, 2H, 0-CH,-CH2-N), 6,85 - 7,05 (m, 3H,2,6-dimetyl/é/íoxyskupina), 7,16 (s, 4H, p-metánsulfonamidq/eny/ová skupina).
Príklad 31
N-/4-/2-/N-Metyl-N-/2-(2-izopropylfenoxy) 1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamid-hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 22 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-2-(2-izopropylfenoxy)-l-metyletylamín (príklad 49). Týmto spôsobom sa pripraví olejová báza v 52 % výťažku.
'HMR (CDC13, báza): 1,12 - 1,22 (m, 9H, CH-C772 a Ar-CH-(CH3)2), 2,41 (s, 3H, N-CH3), 2,70 - 2,80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,15 - 3,40 (m, 2H, CH2-CT/-N a Ar-CH-(CH3)2), 3,81 (dd, J = 9,3 a 6,4 Hz, IH) a 4,00 (dd, J = 9,3 a 5,4 Hz, IH) (O-CH2-CH), 6,77 (dd, J = 8,0 a 1,0 Hz, IH), 6,92 (td, J = 7,5 a 1,0 Hz, 1 H), 7,10 - 7,25 (m, 6H)(Ar).
Hydrochloridová soľ sa získa v celkovom výťažku 38 % vo forme bielych kryštálov, 1.1. 86 - 89 °C. Príprava východiskových materiálov
Príklad 32
Kyselina 4-(metánsulfonamido)fenyloctová
V roztoku obsahujúcom 5,44 g (53 mmol) uhličitanu sodného v 36 ml vody sa rozpustí 3,2 g (20 mmol) kyseliny 4-aminofenyloctovej a do zmesi sa naraz pridá 1,7 ml (2,48 g, 22 mmol) metánsulfonylchloridu a zmes sa zohrieva 4 hodiny na 85 °C. Po ochladení a okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 sa zmes nechá cez noc chladiť v chladničke, prefiltruje, preplákne vodou a po vysušení poskytne 2,7 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 6 ml horúcej vody a poskytne 2,40 g titulnej látky vo forme svetlohnedých laminámych kryštálov (53 % výťažok), 1.1. 145 - 147 °C.
'HMR (DMSO-d(1): 2,95 (s, 3H, S-CH3), 3,48 (s, 2H, Ar-CHrCO), 7,10 (d, 2H) a 7,18 (d, 2H) (Ar), 9,65 (br. IH, NH), 12,25 (br. 1 H, COOH).
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (V) Príklad 33
1-(2,5 -Dimetylfenoxy)-2-propanol
Do roztoku obsahujúceho 3,67 g (30 mmol) 2,5-dimetylfenolu v 16 ml 96 % roztoku etanolu sa pridá 2,61 g (45 mmol) propylénoxidu a 0,44 g (3,2 mmol) uhličitanu draselného a získaná suspenzia sa potom varí za stáleho miešania počas 6 hodín. Po preflltrovaní reakčnej zmesi a prepláknutí etanolom sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Surový produkt (získaný v 100 % výťažku) sa purifikuje destiláciou za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 85 % bezfarebnej kvapaliny s teplotou varu 104 až 107 °C/0,26 KPa, Rf=0,l (toluén).
Príklad 34 (R)-1 -(2,6-Dimetylfenoxy)-2-propanol
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 33 s tou výnimkou, že sa ako východiskové materiály použijú 2,6-dimetylfenol a R(+)propylénoxid, ktoré poskytnú surový produkt v 100 % výťažku. Na základe chirálnej HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona) sa ukázalo, že produkt má 74,4 % chemickú čistotu bez obsahu S-enantioméru.
Príklad 35 (S)-1 -(2,6-Dimetylfenoxy)-2-propanol
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 33 s tou výnimkou, že sa ako východiskové materiály použijú 2,6-dimetylfenol a S(-)propylénoxid, ktoré poskytnú surový produkt v 100 % výťažku. Na základe chirálnej HPLC analýzy (Chiralcel OJ kolona) sa ukázalo, že produkt má 78 % chemickú čistotu bez obsahu R-enantioméru.
Príklad 36 l-(2-Izopropylfenoxy)-2-propanol
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 33 s tou výnimkou, že sa ako východiskové materiály použijú 2-izopropylfenol a propylénoxid, ktoré poskytnú surový produkt v 100 % výťažku, Rf = 0,1 (toluén).
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (IV) Všeobecná metóda
Do roztoku obsahujúceho 30 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca (V) v 10 ml pyridinu sa za miešania pri izbovej teplote pridá 7,63 g (40 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu. Po trojhodinovom miešaní sa reakčná zmes vleje do 55 ml vody. Produkt sa dvakrát extrahuje, vždy 40 ml etylacetátu, organická fáza sa dvakrát preplákne, vždy 25 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát vždy 20 ml vody, dvakrát vždy 20 ml IN roztoku uhličitanu sodného a nakoniec trikrát vždy 20 ml vody, potom sa v prípade potreby odparením odstráni rozpúšťadlo a zvyšok po odparení sa vykryštalizuje zo zmesi hexánu a diizopropyléteru.
S použitím opísanej všeobecnej metódy sa pripravili nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
R1
R’ R“
O-CH—CH-(CH) —(CH)—X (IV) ,
R*
R3 v ktorých R1, R2 a R3 majú významy uvedené v tabuľke 10, n a m značí O a X značí 4-toluénsulfonyloxyskupinu.
Tabuľka 10
Príklad R1 R2 R3 Východiskový materiál Výťažok (%) 1.1. (°C) Ostatné
37 2-CH3 5-CH3 CH3 1-(2,5-Dimetylfenoxy)-2propanol (príklad 33) 60 58-59
38 2-CH3 3-CH3 ch3 1-(2,3 -Dimetylfenoxy)-2propanoľ 80 71-72
39 2-CH3 6-CH3 (R)-ch3 (R)-1 -(2,6-Dimetylfenoxy)- 2-propanol (príklad 34) 64 78-80 Ad 2O = +33,8° (c = 1, metanol)
40 2-CH3 6-CH3 (S)-ch3 (S)-1 -(2,6-Dimetylfenoxy)- 2-propanol (príklad 35) 64 78-80 Ad 2O=-33,8° (c = 1, metanol)
41 2-CH3 H ch3 1 -(2-Metylfenoxy)-2propanolb 79 51-62 dlhodobý
42 2-CH- (CH3)2 H ch3 1 -(2-Izopropylfenoxy)-2propanol (príklad 36) 29 36-37
a: S. Honma akol., Chem. Pharm. Bull. 25, 1843 - 1850 (1977) b: FR 1 386 347
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II)
Všeobecná metóda
Produkt reakčnej zmesi, získaný pri 100 °C v uzavretej skúmavke uvedením 30 mmol vhodne substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) (v ktorých X značí atóm halogénu alebo 4-toluénsulfonyloxyskupinu) do reakcie so ml 33 % roztoku metylamínu alebo substituovaného amínu v etanole, ktorá sa nechá prebiehať 5 hodín, sa odparením zbaví rozpúšťadla. Získaný olej sa vyberie v 40 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a preplákne 10 ml etylacetátu. Hodnota pH vodnej fáze sa pridaním 5N roztoku hydroxidu sodného nastaví na hodnotu 10 a zmes sa nasledovne trikrát extrahuje, vždy 50 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa dvakrát preplákne, vždy 40 ml vody, vysuší, prefiltruje a zahustí odparením. Získaný olej sa prevedie na soľ alebo purifikuje destiláciou za zníženého tlaku alebo sa ďalej použije v surovej forme.
S použitím opísanej všeobecnej metódy sa pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom majú R1, R2, R3 a R6 významy definované v tabuľke 11 a n a m značia 0.
Tabuľka 11
Pr. R' R2 R3 R6 Východiskový materiál Výťažok (%) T. t. (°C)
43 2-CH3 H H ch3 1 -(2-Metylfenoxy)-etylbromida 87 báza 177-178 bromovodíková soľ
44 2-CH3 3-CH3 CH3 ch3 [2-(2,3-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl]-4-toluen- sulfonát (príklad 38) 70 fumarát 146-149 fumarát
45 2-CH3 5-CH3 ch3 ch3 [2-(2,5-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl]-4-toluensulfonát (príklad 37) 65 hydrochloridová soľ 100-102 hydrochloridová soľ
46b 2-CH3 6-CH3 (R)-ch3 ch3 (S)-[2-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl] -4-toluensulfonát (príklad 40) 88 báza 187- 188* hydrobromidová soľ
47b 2-CH3 6-CH3 (S)-ch3 ch3 (R)-[2-(2,6-Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl]-4- -toluensulfonát (príklad 39) 84 báza 188 - 189** hydrobromidová soľ
48 2-CH3 H ch3 ch3 [2-(2-Metylfenoxy)-1 -metyletyl]-4-toluensulfonát (príklad 41) 89 báza 106-107 hydrobromidová soľ
49 2-CH- (CH3)2 H CHj ch3 [2-(2-Izopropylfenoxy)-l-metyletyl]-4-toluensulfonát (príklad 42) 96 báza 81 -83 hydrochloridová soľ
a: Beilstein 6, 352;b: DE 2 524 363 *: 46. aD 20 = -5,0 °C (c = 1, metanol); ** 47. aD 20 = +4,0 °C (c = 1, metanol).
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (III) Príklad 50
N-/2-(2,3 -Dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-metánsulfonamidofenyl)acetamid
Do roztoku obsahujúceho 0,80 g (3,5 mmol) kyseliny 4-metánsulfonamídofenyloctovej (príklad 32) v 20 ml N,N-dimetylformamidu (DMF) sa pridá 0,46 ml (0,42, g, 4,2 mmol) 4-metylmorfolínu, zmes sa ochladí na -10 °C a pridá sa 0,65 ml (0,70 g, 5 mmol) izobutylchloroformiátu. Po 10 minútach sa pridá roztok obsahujúci 0,68 g (3,5 mml) N-metyl-2-(2, 3-dimetylfenoxy)- 1-metyletylamínu (príklad 44) v 3 ml DMF, predchladeného na -10 °C, a pridaním trietylamínu sa pH hodnota zmesi nastaví na 8,5. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -10 °C a potom ďalšiu hodinu pri 0 °C. Potom sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo a pevný zvyšok sa pridaním vodného roztoku amoniaku prevedie na alkalické pH a rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza sa dvakrát preplákne etylacetátom, zlúčená organická fáza sa raz preplákne vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí odparením. Týmto spôsobom sa získa 1,13 g titulnej látky vo forme amorfnej látky, ktorá je vhodná na použitie v nasledujúcom kroku bez ďalšej purifikácie. Výťažok 80 %.
'HMR (CDClj): 1,18 - 1,38 (m, 3H, CH-CH3), 2,10 - 2,20 (m, 3H) a 2,25 - 2,35 (m, 3H (Ar-CHj), 2,85 - 3,05 (m, 6H, N-CHj a S-CHj), 3,72 - 4,05 (m, 4H, O-CH.-CH a CO-C//2-Ar), 4,45 (m) a 5,15 (m) (celkom IH, CH2-C//-\), 6,70 (dd, IH), 6,83 (t, IH) a 7,05 (dd, IH) (2,3-dimetyl/čnoxyskupina), 7,10 - 7,22 (m, 4H, 4-metánsulfonamidofenylová skupina), 7,50 (s, IH, Ar-ÄW-S)
Príklad 51
N-/2-(2,5-Dimetylfenoxy)-l-metyletyl/-N-metyl-2-(4-metánsulfonamidofenyl)acetamid
Do roztoku obsahujúceho 0,52 g (2,7 mmol) N-metyl-2-(2,5-dimetylfenoxy)-l-metyletylamínu (príklad 45) v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,63 g (2,7 mmol) kyseliny 4-metánsulfonamidofenyloctovej (príklad 32) a 0,63 g (3,05 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Po prefiltrovaní zmesi sa filtrát zahustí za zníženého tlaku a získaná svetložltkastá živica (približne 4,5 g) sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu, Týmto spôsobom sa získa 0,76 g (70 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme amorfného materiálu. 'HMR (CDClj): 1,18-1,36 (m, 3H, CH-CH3), 2,10 - 2,18 (m, 3H) a 2,25 - 2,35 (m, 3H (Ar-CH3), 2,84 a 3,04 (m, 6H, N-CH3 a S-CH3), 3,66 (s) a 3,80 (s)(celkom 2H, CO-CH,-Ar), 3,85 - 4,05 (m, 2H, O-C7T-CH), 4,44 (m) a 5,10 (m) (celkom IH, CH2-Cff-N), 6,56 - 6,62 (m, IH), 6,62 - 6,74 (m, IH) a 6,96 - 7,04 (m, lH)(2,5-dimetyl/enoxyskupina), 7,05 - 7,20 (m, 4H, p-metánsulfonamido/eray/ová skupina), 7,50 - 7,80 (m, IH, Ar-NH-S).
Príklad 52
N-/2-(2-Chlorofenoxy)-1 -metyletyl/-N-metyl-2-(4-metánsulfonamidofenyl)acetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 50 s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije N-metyl-2-(2-chlorofenoxy)-l-metyletylamín (FR. M. 5 912). Týmto spôsobom sa pripraví titulná zlúčenina vo forme amorfného materiálu v 68 % výťažku.
'HMR (CDClj): 1,25 - 1,40 (m, 3H, C-CH3), 2,90 - 3,00 (m) a 3,12 (s) (celkom 6H, N-CH3 a S-CH3), 3,70 (s) a 3,85 až 4,20 (m, celkom 4H, O-C7/?-CH a CO-C/H-Ar;, 4,52 (m) a 5,08 (m) (celkom IH, CP^-CTAN), 6,85 - 7,40 (m, 8H, Ar), 7,45 - 7,60 (m, IH, Ar-Mŕ-S).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty fenoxyalkylamínu všeobecného vzorca (1)
    R' v ktorom
    R1 a R2 nezávisle značia atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R3, R4 a R5 nezávisle značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R6 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami vodíka alebo benzylovú skupinu,
    R7 značí nitroskupinu alebo aminoskupinu, prípadne monosubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzoylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltiokarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kde n tak m značia 0 alebo 1, za podmienky, že R2 je iný ako atóm vodíka, pokiaľ R1 značí atóm vodíka, a ich stereoizomérov alebo zmesou stereoizomérov, kyselinových adičných solí a hydrátov, prekurzorov a metabolitov všetkých týchto zlúčenín.
  2. 2. Deriváty fenoxyalkylamínu podľa nároku 1 zvolené z množiny pozostávajúcej z
    N/4-/2-/N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamidu, (S)-N/4-/2-/N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamidu, (R)-N/4-/2-/N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamidu,
    N/4-/2-/N -metyl-N-/2-(2-metylfenoxy)etyl/amino/etyl/fenyl/metánsulfonamidu,
    N/4-/2-/N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/acetamidu,
    N74-/2-/N-/2-(2,6-dirnetylfenoxy)-l-metyletyl/ammo/etyl/fenyl/metánsulfonamidu,
    1 -metyl-3-/4-/2-/N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl/amino/etyl/fenyl/tiomočoviny, 2-/4-aminofenyl/-N-metyl-N-/2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl/etylamínu kyselinových adičných solí týchto zlúčenín.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n a m významy definované v nároku 1, alebo jej terapeuticky prijateľnú soľ alebo hydrát v zmesi s rozpúšťadlami, riediacimi činidlami, nosičmi a aditivami zvyčajne používanými pri príprave liečiv.
  4. 4. Deriváty fenoxyalkylamínu podľa nároku 1 na použitie ako liečiva.
  5. 5. Použitie derivátov fenoxyalkylamínu podľa nároku 1 na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie.
SK879-2000A 1997-12-11 1998-12-10 Deriváty fenoxyalkylamínu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie SK284284B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9702411A HUP9702411A2 (hu) 1997-12-11 1997-12-11 Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények
PCT/HU1998/000101 WO1999029655A1 (en) 1997-12-11 1998-12-10 Novel antiarrhythmic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8792000A3 SK8792000A3 (en) 2001-02-12
SK284284B6 true SK284284B6 (sk) 2005-01-03

Family

ID=89995855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK879-2000A SK284284B6 (sk) 1997-12-11 1998-12-10 Deriváty fenoxyalkylamínu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6265445B1 (sk)
EP (1) EP1037871B1 (sk)
JP (1) JP2001525388A (sk)
KR (1) KR100576905B1 (sk)
CN (1) CN1140498C (sk)
AT (1) ATE220058T1 (sk)
AU (1) AU738672B2 (sk)
BR (1) BR9814270A (sk)
CA (1) CA2313191A1 (sk)
DE (1) DE69806411T2 (sk)
DK (1) DK1037871T3 (sk)
ES (1) ES2179547T3 (sk)
HK (1) HK1033937A1 (sk)
HU (1) HUP9702411A2 (sk)
IL (1) IL136659A (sk)
NO (1) NO20002946L (sk)
NZ (1) NZ504982A (sk)
PL (1) PL190788B1 (sk)
PT (1) PT1037871E (sk)
RU (1) RU2193024C2 (sk)
SK (1) SK284284B6 (sk)
UA (1) UA61979C2 (sk)
WO (1) WO1999029655A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030119406A1 (en) 2001-12-20 2003-06-26 Abuto Francis Paul Targeted on-line stabilized absorbent structures
AU2002357560A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Sulfamidophenylalkylamines and their production and use
CN102603543B (zh) * 2012-04-09 2014-07-02 佛山普正医药科技有限公司 一种盐酸美西律的生产方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
JPH06107614A (ja) * 1992-09-26 1994-04-19 Arakusu:Kk アリールスルホン酸アミド類またはアリールカルボン酸アミド類及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE220058T1 (de) 2002-07-15
RU2193024C2 (ru) 2002-11-20
HU9702411D0 (en) 1998-03-02
BR9814270A (pt) 2001-10-16
NO20002946D0 (no) 2000-06-08
AU1678999A (en) 1999-06-28
US6265445B1 (en) 2001-07-24
ES2179547T3 (es) 2003-01-16
IL136659A0 (en) 2001-06-14
HUP9702411A2 (hu) 2000-03-28
AU738672B2 (en) 2001-09-20
KR20010032996A (ko) 2001-04-25
CN1140498C (zh) 2004-03-03
UA61979C2 (en) 2003-12-15
NO20002946L (no) 2000-08-07
IL136659A (en) 2004-08-31
NZ504982A (en) 2002-07-26
KR100576905B1 (ko) 2006-05-03
CN1284941A (zh) 2001-02-21
SK8792000A3 (en) 2001-02-12
HK1033937A1 (en) 2001-10-05
WO1999029655A1 (en) 1999-06-17
PL341107A1 (en) 2001-03-26
JP2001525388A (ja) 2001-12-11
EP1037871B1 (en) 2002-07-03
DE69806411D1 (de) 2002-08-08
PL190788B1 (pl) 2006-01-31
DE69806411T2 (de) 2003-03-20
PT1037871E (pt) 2002-11-29
DK1037871T3 (da) 2002-10-14
EP1037871A1 (en) 2000-09-27
CA2313191A1 (en) 1999-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
EP0245997B1 (en) N-substituted p-aminoethylsulphon anilides as antiarrhythmic agents, and intermediates therefor
SK3542003A3 (en) Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds
JPH07119193B2 (ja) 心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体
EP0290377B1 (en) Substituted 4-[1H-Imidazol-1-yl] benzamides as antiarrhythmic agents
EP0324791B1 (en) Aryl-n-aminoalkyl-4-(sulfonamido)benzamides, antiarrhytmic agents and compositions thereof
US4500529A (en) Method of treating cardiac disorders with N-(aryloxyalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas
EP0306440A2 (en) 1-(4-substituted phenyl)-1H-imidazoles as cardiovascular agents
US4596827A (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
US4277501A (en) Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions
US4558155A (en) N-(Aryloxyalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)thioureas
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
EP0221958B1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK284284B6 (sk) Deriváty fenoxyalkylamínu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva vhodného na liečenie srdcovej arytmie
JP2003192659A (ja) フェニル尿素誘導体
EP0066987B1 (en) N-(aryloxyalkyl)-n&#39;-(amino-alkyl) ureas
CZ20002112A3 (cs) Antiarytmické sloučeniny
US4920116A (en) N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
MXPA00005768A (en) Novel antiarrhythmic compounds
CA1296727C (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101210