JP2003192659A - フェニル尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】活性成分としてのフェニルナフチル尿素誘導体
またはその塩を含有する医薬を開示する。 【解決手段】一般式（Ｉ）で表わされる化合物（例えば
N-（３，４−ジクロロフェニル）−N'-[２−（２−ヒド
ロキシエチル）フェニル]尿素）を有効成分とする本医
薬は、ＶＲ１アンタゴニストとして優れた活性を有し、
ＶＲ１活性に関する病気の予防および治療、特に切迫性
尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、
慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過
敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁および
／または炎症性疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬学的製剤の有効成
分として有用な尿素誘導体に関する。本発明の尿素誘導
体はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有し、ＶＲ
１活性に関する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、
膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節
リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経
損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁および／または
炎症性疾患の治療に有用である。

【０００２】

【従来の技術】バニロイド化合物は、バニリル基または
機能的に同一の基の存在により特徴づけられる。バニロ
イド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターのい
くつかの例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−ベンズアルデヒド）、グアイアコール（２−メトキ
シ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノ
ール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノー
ル）、およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル
−６−ノネンアミド）である。

【０００３】中でも、唐辛子の主な刺激成分でもあるカ
プサイシンは、Ｃ線維求心性ニューロンを脱感作させる
特異的な神経毒である。カプサイシンは、バニロイド受
容体（ＶＲ１）と相互作用し、前記ＶＲ１は、後根神経
節（ＤＲＧ）の細胞体内か、または、Ｃ線維神経末端を
含む求心性感覚線維の神経末端に主に発現する[Tominag
a M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert
H, Skinner K, RaumannBE, Basbaum AI, Julius D: Th
e cloned capsaicin receptor integrates multiple pa
in-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。
ＶＲ１は、最近クローン化され[Caterina MJ, Schumach
er MA, Tominaga M, Rosen TA, LevineJD, Juius D: Na
ture 389:816-824(1997)]そして構造的にＴＲＰ（トラ
ンジェント レセプター ポテンシャル）チャンネルフ
ァミリーに関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選
択性カチオンチャンネルであることが同定された。カプ
サイシンとＶＲ１の結合により、ナトリウム、カルシウ
ム、およびおそらくカリウムイオンは、その濃度勺配の
低い方へ流れ、最初に脱分極、そして神経末端からの神
経伝達物質の遊離を引き起こす。このため、ＶＲ１は、
病的状態または疾患時のニューロン性シグナルを誘起す
る化学的または物理的刺激物質の分子インテグレーター
と考えられている。

【０００４】ＶＲ１活性と、痛み、虚血症、および炎症
等の疾患との関係を示す直接または間接的な証拠が数多
く存在する（例えば、ＷＯ ９９／００１１５および０
０／５０３８７）。さらに、ＶＲ１は、ダメージを受け
たかまたは異常な脊髄反射経路を持つ患者の膀胱過活動
に関係する反射シグナルを伝達することが実証されてい
る[De Groat WC: A neurologic basis for the overac
tive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 199
7]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用する神
経伝達物質の枯渇による求心性神経の脱感作は、脊髄損
傷や多発性硬化症に関係する膀胱機能障害の治療に有意
な効果があることが示されている[(MaggiCA: Therapeu
tic potential of capsaicin-like molecules - Studie
s in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-17
81, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasg
upta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intraves
ical capsaicin as a treatment for refractory detru
sor hyperreflexia: A dual center study with long-
term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。

【０００５】ＶＲ１受容体の拮抗は、神経伝達物質の遊
離を阻害し、ＶＲ１活性に関連する症状や病気の予防ま
た治療に結びつくと期待される。

【０００６】その為、ＶＲ１受容体のアンタゴニスト
は、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ
痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚
血症、神経変性，脳卒中、失禁、炎症性疾患、切迫性尿
失禁（ＵＵＩ）、および／または膀胱過活動を含む症状
および病気の予防と治療に有用であると考えられる。

【０００７】ＷＯ ２０００／５０３８７は、下記の一
般式または薬学的に許容可能なその塩で表されるバニロ
イドアゴニスト活性を有する化合物を開示している。

【化２】 式中；Ｘ^Pは酸素または硫黄原子であり、Ａ^Pは−ＮＨＣ
Ｈ₂−または−ＣＨ₂−であり、Ｒ^aは置換または無置換
Ｃ_1-4アルキル基、あるいはＲ^alＣＯ−であり、式中、
Ｒ^alは、１から１８個の炭素原子を有するアルキル基、
２から１８個の炭素原子を有するアルケニル基、または
６から１０個の炭素原子を有する置換もしくは無置換ア
リール基であり、Ｒ^bは、水素原子、１から６個の炭素
原子を有するアルキル基、１から６個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、１から６個の炭素原子を有するハロア
ルキル基、またはハロゲン原子であり、Ｒ^cは、水素原
子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、アミノ
アルキル基、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸で
ある。また、星印＊はキラル炭素原子およびそれらの薬
学的に許容可能な塩を表す。

【０００８】ＷＯ ２０００／６１５８１は、下記の一
般式で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動
脈硬化症、および癌に有用な薬剤として開示している。

【化３】 式中（Ｒ’，Ｒ’’）は、（Ｆ，Ｆ）、（ＣＦ₃，Ｈ）
または（ｉＰｒ，ｉＰｒ）である。

【０００９】ＷＯ ２０００／７５１０６は、下記の一
般式で表される化合物を、ＭＭＰが介在する哺乳類の病
の治療に有用な物質として開示している。

【化４】 式中Ｚは、

【化５】 を表し、Ｒ⁹⁰は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_3-8シクロア
ルキル等であり、またＲ⁹¹はアミノ−Ｃ_1-6アルキル、
アミノカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、またはヒドロキシ
アミノカルボニル−Ｃ_1-6アルキルであり；そして、Ｒ
⁹⁰とＲ⁹¹は、Ｈ，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、
Ｃ_1-6アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
およびニトロからなる群から個別に選択される。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の文献はいずれも薬学的な活性を持つシンプルなフェニ
チル‐ナフチル尿素誘導体は開示していない。

【００１１】効果的なＶＲ１拮抗活性を有し、ＶＲ１活
性に関係した病気の予防および治療、特に、切迫性失禁
および／または膀胱過活動の治療に使用できる化合物の
開発が望まれてきた。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（Ｉ）
のフェニル尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異
性体、またはその塩を提供する。

【化６】

【００１３】式中、−Ｘは、任意にR¹¹、R¹²,および R
¹³で置換されていてもよいフェニル、任意にR¹¹、R¹²,
および R¹³で置換されていてもよいベンジル、任意にR
¹¹、R¹²,および R¹³で置換されていてもよいピリジル、
任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されていてもよいカ
ルバゾリル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されて
いてもよいフルオレニル, 任意にR¹¹、R¹²,および R¹³
で置換されていてもよいチエニル, 任意にR¹¹、R¹²,お
よび R¹³で置換されていてもよいピリミジル、任意にR
¹¹、R¹²,および R¹³で置換されていてもよいベンゾジオ
キソリル, 任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されてい
てもよいインダゾリル, 任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で
置換されていてもよいキノリル, 任意にR¹¹、R¹²,およ
び R¹³で置換されていてもよいナフチル、あるいは任意
にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されていてもよいナフチ
ルで置換された直鎖あるいは分枝C_1-6アルキルを表し、
ここで、R¹¹、R¹²,および R¹³はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、直鎖もしくは分枝C_{1- 6}アルキル、モノ・ジ・もしく
はトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキ
ル、ニトロ,シアノ, 直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキ
シ、ヒドロキシ、ピペリジノ, フリル, チエニル, ベン
ジルオキシ, アニリノ, ナフチル、直鎖もしくは分枝C
_1-6アルキルカルバモイル, カルバモイル, カルボキシ
ル, アミノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルアミノ、ジ
（直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル）アミノ、直鎖もしく
は分枝C_1-6アルコキシカルボニル, ベンジル,フェノキ
シ, C_1-6アルキル置換されたフェニルオキシ、ピリジ
ル, ハロゲン置換されたフェニルオキシ,直鎖もしくは
分枝C_1-6アルキルチオ, 直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノ
イル,直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノイルアミノ,ヒドロ
キシ置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、モノ・
ジ・もしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝
C_1-6アルキルオキシを表し、または、任意に1個から3個
の置換基で置換されていてもよいフェニル（ここで、前
記置換基はそれぞれ異なるかまたは同一であり、そして
水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、直
鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ピリジル, モノ・ジ・
もしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C_1-6
アルキル、ニトロ,シアノ,ベンジルオキシ, チエニル,
C_1-6アルカノイル, C_1-6アルコキシカルボニル,
C_1-6アルキルチオ, ジ（C_1-6アルキル）アミノ、C_1-6
アルキルアミノ、そして モノ・ジもしくはトリハロゲ
ン置換されたC_1-6アルコキシからなる群から選択され
る。）‐R¹は水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C_1-6ア
ルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖
もしくは分枝C_1-6アルキル、ニトロ, シアノ,直鎖もし
くは分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖もしくは分
枝C_1-6アルキルカルバモイル, カルバモイル, カルボキ
シル, アミノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルアミノ、
ジ（直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル）アミノ、直鎖もし
くは分枝C_1-6アルコキシカルボニル, フェニル,ベンジ
ル,フェノキシ,ハロゲン置換されたフェノキシ, 直鎖も
しくは分枝C_1-6アルキルチオ, 直鎖もしくは分枝C_1-6ア
ルカノイル, 直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノイルアミ
ノ, ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキ
ル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もし
くは分枝C_1-6アルコキシを表す。

【００１４】前記式（I）のフェニル尿素誘導体、その
互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの塩は、
非常に優れたVR１拮抗活性を示す。それらは、それゆえ
にVR1活性に関係する病気の予防および治療、特に切迫
性尿失禁および/または膀胱過活動の治療に大変好適で
ある。

【００１５】好ましくは、前記式（I）のフェニル尿素
誘導体は、

【００１６】−R¹が水素、ハロゲン、直鎖または分枝C
_1-6アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換され
た直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、あるいは直鎖もしく
は分枝C_1-6アルコキシを表す。

【００１７】また、前記式（I）のフェニル尿素誘導体
は、式中、−Xは任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換され
ていてもよいフェニル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で
置換されていてもよいベンジル、任意にR¹¹、R¹²,およ
び R¹³で置換されていてもよいピリジル、任意にR¹¹、R
¹²,および R¹³で置換されていてもよいカルバゾリル、
任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されていてもよいフ
ルオレニル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されて
いてもよいチエニル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置
換されていてもよいベンゾジオキソリル、任意にR¹¹、R
¹²,および R¹³で置換されていてもよいインダゾリル、
任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されていてもよいキ
ノリル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されていて
もよいナフチル、あるいは任意にR¹¹、R¹²,および R¹³
で置換されていてもよいナフチルで置換されていてもよ
い直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルを表し、ここで、
R¹¹、R¹²,および R¹³はそれぞれ水素、ハロゲン、直鎖
もしくは分枝C_{1- 6}アルキル、モノ・ジ・もしくはトリハ
ロゲン置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、ニト
ロ,シアノ, 直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ、ピペリジノ, フリル, チエニル, ベンジルオキ
シ, アニリノ, ナフチル、ジ（直鎖もしくは分枝C_1-6ア
ルキル）アミノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシカル
ボニル, ベンジル,フェノキシ, C_1-6アルキル置換され
たフェニルオキシ,ピリジル,ハロゲン置換されたフェニ
ルオキシ,直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルチオ, 直鎖も
しくは分枝C_1-6アルカノイル, 直鎖もしくは分枝C_1-6ア
ルカノイルアミノ,ヒドロキシ置換された直鎖もしくは
分枝C_1-6アルキル、モノ・ジ・もしくはトリハロゲン置
換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルオキシを表し、
あるいは、任意に1個から3個の置換基で置換されていて
もよいフェニル（ただし、前記置換基はそれぞれ異なる
かまたは同一であり、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分
枝C_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ピ
リジル, モノ・ジ・もしくはトリハロゲン置換された直
鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、ニトロ, シアノ,ベンジ
ルオキシ, チエニル, C_1-6アルカノイル, C_1-6アルコキ
シカルボニル, C_1-6アルキルチオ, ジ（C_1-6アルキル）
アミノ、C_1-6アルキルアミノ、そして モノ・ジもしく
はトリハロゲン置換されたC_1-6アルコキシからなる群か
ら選択される。）を表すことができる。

【００１８】さらに好ましくは、前記式（I）のフェニ
ル尿素誘導体は、下記の物質からなる群から選択され
る：N-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−N'
-［４'−（メチルスルファニル）−１、１'−ビフェニ
ル−３−イル］尿素；N−［２−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニル］−N'−（４'−ニトロ−１、１'−ビフェ
ニル−３−イル）尿素；N-（４'−アセチル−１、１'−
ビフェニル−３−イル）−N'-［２−（２−ヒドロキシ
エチル）フェニル］尿素；エチル３'−［（｛[２−（２
−ヒドロキシエチル）フェニル]アミノ｝カルボニル）
アミノ］−１、１'−ビフェニル−４−カルボキシレー
ト；N-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−N'
−［２'−（トリフルオロメチル）−１、１'−ビフェニ
ル−３−イル］尿素；N−（２'−クロロ−１、１'−ビ
フェニル−３−イル）−N'−［２−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］尿素；N-［２−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニル］−N'-［３−（１−ナフチル）フェニ
ル］尿素；N-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル］−N'-［４'−（トリフルオロメチル）−１、１'−
ビフェニル−３−イル］尿素；N-（４'、６−ジクロロ
−１、１'−ビフェニル− ３−イル）−N'-［２−（２
−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；N-（２'、５'−
ジクロロ−１、１'−ビフェニル−３−イル）−N'-
［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；N-
（２'、４'− ジクロロ−１、１'−ビフェニル−３−イ
ル）−N'-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］
尿素；N-（３'、４'−ジフルオロ−１、１'−ビフェニ
ルー３−イル）−N'-［２−（２−ヒドロキシエチル）
フェニル］尿素；N-（４'−フルオロ−１、１'−ビフェ
ニル−３−イル）−N'−［２−(２−ヒドロキシエチル)
フェニル］尿素；N-［２−（２−ヒドロキシエチル）フ
ェニル］−N'-（３'−ニトロ−１、１'−ビフェニル−
３−イル）尿素；N-［４'−（ベンジルオキシ）−３'−
フルオロ−１、１'−ビフェニル−３−イル］−N'-［２
−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；N-（４'
−クロロ−１、１'−ビフェニル−３−イル）−N'−
［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；N-
（２'、５'−ジメチル−１、１'−ビフェニル−３−イ
ル）−N'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］
尿素；N-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−
N'-［４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１'−ビフ
ェニル−３−イル］尿素；N-（４'−クロロ−１、１'−
ビフェニル−３−イル）−N'-［２−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−メトキシフェニル］尿素；N-（３'−フ
ルオロ−１、１'−ビフェニル−３−イル）−N'-[２−
（２−ヒドロキシエチル）フェニル]尿素；N-(３'−ク
ロロー１，１'−ビフェニル−３−イル)−N'−［２−
（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；N−（２'、
５'−ジフルオロ−１，１'−ビフェニル−３−イル）−
N'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
およびN-（３'−クロロ−４'−フルオロ−１、１'−ビ
フェニル−３−イル）−N'-[２−（２−ヒドロキシエチ
ル)フェニル]尿素。

【００１９】好ましくは、本発明の医薬は一種以上の薬
学的に許容可能な添加物をさらに含む。

【００２０】前記式（I）のフェニル尿素誘導体、その
互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの塩は、
切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後
疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、
痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性および／または
脳卒中から選択される疾患の治療または予防に有用であ
る。これらの疾患もＶＲ１活性に関係するからである。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明の前記式（Ｉ）の化合物
は、下記の［Ａ］−［Ｃ］の方法で製造することができ
るが、これらの方法に限定されるものではない。いくつ
かの実施形態では、出発原料または中間体として使用さ
れる化合物におけるアミノ基、カルボキシル基およびヒ
ドロキシル基等の一以上の置換基は、当業者に公知の保
護基で保護することが有利である。前記保護基の例は、
Greene and Wutsの"Protective Groups in Organic Syn
thesis (2^nd Edition)"に記述されている。

【００２２】

【化７】 [方法Ａ]前記化合物[Ｉ]において、式中ＸおよびＲ¹は
上記で定義した通りであり、置換基を有する２−（２−
アミノフェニル）エタノールとイソシアネートとの反応
により調整することができる。 前記反応は、例えば、
ジオキサンおよびテトラヒドラフラン等のエーテルや、
ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素
や、アセトニトリル等のニトリルや、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド等のアミド
や、ジメチルスルホキシド等のスルホキシドや、その他
の溶媒を含む溶媒中で行うことができる。

【００２３】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
３０℃から１００℃である。前記反応は、通常３０分か
ら４８時間行われ、好ましくは１時間から２４時間行わ
れる。

【００２４】２−（２−アミノフェニル）エタノールと
イソシアネートは、市販ルートで入手するか、公知技術
の使用、または、実施例に記載されている方法に従って
調製することができる。

【００２５】

【化８】 [方法B]前記化合物［Ｉ］は、Ｘ置換されたフェニルカ
ルバメイトと置換された２−（２−アミノフェニル）エ
タノールの反応により調整することができる。前記反応
は、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類、ジオキサン、およびテトラヒドラフラン等のエーテ
ル類や、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族
炭化水素や、アセトニトリル等のニトリルや、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド等
のアミドや、その他の溶媒を含む溶媒中で行うことがで
きる。

【００２６】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
２０℃から５０℃である。前記反応は、通常３０分から
４０時間行われ、好ましくは１時間から２４時間行われ
る。

【００２７】X置換されたフェニルカルバメートおよび
置換された２−（２−アミノフェニル）エタノールは、
市販ルートで入手するか、または、公知技術の使用、あ
るいは下記に示す実施例の方法により調製することがで
きる。

【００２８】

【化９】 [方法C]前記化合物［Ｉ］は、（１）式X-NH₂で示される
アミンと１、１'−カルボニルジ（１，２，４−トリア
ゾール）（CDT）の反応と（２）置換基を有する２−
（２−アミノフェニル）エタノールを前記反応混合物に
加えることにより調製することができる。前記反応は、
例えば、ジオキサン、およびテリトラヒドラフラン等の
エーテルや、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳
香族炭化水素や、アセトニトリル等のニトリルや、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミ
ド等のアミドや、ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド、その他の溶媒を含む溶媒中で行うことができる。

【００２９】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
２０℃から５０℃である。前記反応は、通常３０分から
１０時間、好ましくは１時間から２４時間行われる。

【００３０】CDTおよびアミンは、市販ルートで入手す
るか、または、公知技術の使用により調製することがで
きる。

【００３１】前記式（Ｉ）で示した化合物またはそれら
の塩が、互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体
および配座異性体）を有するときは、それらの分離した
各異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

【００３２】式（Ｉ）の化合物またはその塩が、その構
造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およ
びラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

【００３３】式（Ｉ）で示される化合物の代表的な塩に
は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または有機
塩基もしくは無機塩基との反応によって製造される塩を
含む。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩とし
て、それぞれ知られている。

【００３４】酸付加塩を形成する酸は、特に限定されな
いが、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素
酸等の無機酸、および、特に限定されないが、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸等の有機酸を含む。

【００３５】塩基付加塩は、特に限定されないが、水酸
化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基、なら
びに、特に限定されないが、エタノールアミン、トリエ
チルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
等の有機塩基から誘導される塩を含む。無機塩基の例と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等を含
む。

【００３６】本発明の化合物またその塩は、その置換基
次第で、低級アルキルエステルまたは公知の他のエステ
ル、および／または水和物もしくは別の溶媒和物を形成
するように修飾しても良い。それらのエステル、水和
物、および溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。

【００３７】本発明の化合物は、特に限定されないが、
通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒
剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロッ
プ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等の経
口剤の形で投与して良い。また、本発明の化合物は、特
に限定されないが、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投
与、筋肉内投与のような薬学の分野の当業者によく知ら
れている形態等により非経口投与しても良い。本発明の
化合物は、当業者によく知られている適切な経鼻用ビヒ
クルの局所的使用を介した鼻腔内投与形態または経皮配
送システムを用いた経皮ルートを介した投与形態で投与
されうる。

【００３８】本発明の化合物の使用に関する投与計画
は、特に限定されないが、年齢、体重、性別、患者の医
学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレ
ベル、使用される剤形、投与される特定の化合物および
その塩を含む、種々の要素を考慮して、当業者によって
選定される。

【００３９】本発明の化合物は、投与に先立ち、１種以
上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤されるのが好
ましい。その添加物は、特に限定されないが、担体、希
釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合
剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材のような不活性物
質である。

【００４０】本発明のさらに他の実施形態は、本発明の
化合物と、１種以上の薬学的に許容される添加物であっ
て、製剤の他の成分と共存でき、患者に有害でない添加
物とからなる薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤
は、本発明の化合物の治療的有効量と１種以上の薬学的
に許容される添加物を混ぜて調製される。本発明の調合
物を作製するには、活性物質を希釈剤と混合しても担体
に封入しても良く、その担体は、カプセル、小袋、紙ま
たは他の容器の形でも良い。前記担体は希釈剤を兼ねて
もよく、固体、半固体、ビヒクルとして作用する液体で
もよく、または、例えば活性化合物を重量で１０％まで
含有する錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、
懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、
軟・硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包
装滅菌散剤の形になりうる。

【００４１】経口投与のために、活性成分は、経口用で
非毒性の薬学的に許容される担体（特に限定されない
が、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、
炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチル
セルロース等）と、そして必要に応じ、崩壊剤（特に限
定されないが、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギ
ン酸等）と、そして必要に応じ、結合剤（特に限定され
ないが、ゼラチン、天然糖、ベータラクトース、トウモ
ロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アラビアゴム、ト
ラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス
等）と、そして必要に応じ、滑沢剤（特に限定されない
が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タルク等）と共に混
合してもよい。

【００４２】散剤では、担体は細かく砕いた固体でもよ
く、それが細かく砕いた活性成分と混合される。活性成
分は、結合力を有する担体と適当な割合で混合し、所望
の形と大きさに圧縮し、錠剤にしてもよい。前記散剤お
よび錠剤は、好ましくは、本発明の新規組成物である活
性成分を約１〜約９９重量％含んでいる。適切な固体担
体は、カルボキシメチルセルロースマグネシウム、低融
点ワックスおよびカカオ脂である。

【００４３】滅菌溶液製剤は、懸濁液、乳濁液、シロッ
プ、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、薬学的に
許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそ
れらの混合物に溶解または懸濁することができる。

【００４４】活性成分はまた、適切な有機溶媒、例えば
プロピレングリコール水溶液に溶かすこともできる。他
の調合物は、細かく砕いた活性成分をデンプン水溶液、
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）ナトリウム水溶
液または適切なオイルに分散させて作製できる。

【００４５】製剤は単位用量形態、すなわちヒトまたは
他の哺乳類への投与に適した単位用量を含む物理的に分
割した単位でも良い。単位用量形態は１個のカプセルも
しくは錠剤、または多数のカプセルもしくは錠剤で良
い。「単位用量」とは、所望の治療効果を生みだすため
に計算された、１種以上の添加物と混合された本発明の
活性化合物の予め決められた量である。単位用量中の活
性成分の量は、関係する特定の処置に応じて、約０．１
から約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化または調整す
ることができる。

【００４６】本発明の典型的経口投与量は、指示された
効果のために使用するときは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ
／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好まし
くは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日
である。非経口投与の場合、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与すること
が一般的に有利であることが証明されている。本発明の
化合物は、一日一回のみ投与しても良く、または、１日
の全用量を、１日２回、３回またはそれ以上に分割して
投与しても良い。勿論、経皮形態を経由するときは、投
与は継続的である。

【００４７】

【実施例】本発明を以下に実施例の形態で記述するが、
これらは本発明の境界を何ら限定するように解釈される
べきではない。以下の実施例において、全ての量に関す
る値は、他に述べない限り、重量％である。マスペクト
ルは、電子スプレー（ES）イオン化法（micromass Plat
form LC）を使用して得た。 融点は未補正値である。
液体クロマトグラフィーマススペクトル（Liquid Chrom
atography - Mass spectroscopy, LC-MS）データは、S
himadzu Phenomenex ODS カラム（4.6 mmφ X 30 mm）
を装備した Micromass Platform LC を用い、アセトニ
トリルと水の混合溶媒（９：１から１：９）を１ｍ 1／
ｍｉｎの流動で流して記録した。 ＴＬＣは、プレコー
トされたシリカゲルプレート（Merck silica gel 60F-2
54）を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィ−
分離には、シリカゲル（WAKO-gel C-200 (75-150 (m)）
を用いた。 全ての化学物質は、試薬級であり、Sigma -
Aldrich、和光純薬化学工業株式会社、東京化成工業株
式会社、Arch corporation から購入した。

【００４８】全ての出発化合物は、市販ルートで入手す
るか、または文献に記載されている方法を使用し調製す
ることができる。

【００４９】本発明の化合物の効果は、以下のアッセイ
および薬理学テストで試験した。

【００５０】［ＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系中のカプサ
シン誘導Ｃａ²⁺流入の測定］（アッセイ１） （１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系の確立 ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡは、軸索切
断した後根神経節のライブラリーでクローン化した（Ｗ
Ｏ２０００／２９５７７）。前記クローン化したｈＶＲ
１ ｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３ベクターと共に構築さ
れ、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系に形質移入させた。前
記細胞系はエクオリンおよびＣＲＥ‐ルシフェラーゼレ
ポーター遺伝子を解読シグナルとして有する。前記形質
移入細胞は、１０％ ＦＣＳ、１．４ｍＭ ピルビン酸
ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５％ 炭酸
水素ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００
μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、
非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含む選
択培地(DMEM/F12 medium, Gibco BRL)中で、限定希釈法
によりクローニングした。Ｃａ²⁺流入は、カプサイシン
刺激されたクローンについて試験した。高応答クローン
は、このプロジェクトにおける更なる実験のために選択
し、使用した。前記ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ
細胞は、前記選択培地中で保持し、１〜２．５×１０⁵
細胞／フラスコ（７５ｍｍ²）で３〜４日に一度継代し
た。

【００５１】（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用したＣａ
²⁺流入の測定 ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、前記選択培
地からＧ４１８を除いた培地中で懸濁させ、ウェル当た
り１，０００細胞の密度で３８４−ウェルプレート(bla
ck walled clear-base/Nalge Nunc International)中に
接種した。４８時間培養後、前記培地を、２μＭ Ｆｌ
ｕｏ−３ ＡＭ(Molecular Probes)および０．０２％
Ｐｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含むアッセイ用緩衝液
（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭプロベネシッド、
０．１％ ＢＳＡ）と交換し、前記細胞を、２５℃で６
０分間インキュベートした。アッセイ用緩衝液で２回洗
浄した後、前記細胞を試験用化合物または媒体で、２５
℃において２０分間インキュベートした。細胞質中のＣ
ａ²⁺の移動は、ＦＤＳＳ−３０００（λ_ex＝４８８ｎ
ｍ、λ_em＝５４０ｎｍ／Hamamatsu Photonics）を用い
て、１０ｎＭ カプサイシンによる刺激後６０秒で測定
した。積分比を計算し、対照と比較した。

【００５２】［ラット後根神経節の初代培養神経細胞を
使ったカプサイシンによるＣａ²⁺流入誘導の測定］（ア
ッセイ２） （１）ラット後根神経節神経細胞の調製 ウィスター系ラットの新生児（生後５〜１１日）を殺
し、後根神経節（ＤＲＧ）を摘出した。ＤＲＧは、ＰＢ
Ｓ（−）(Gibco BRL)中０．１％ トリプシン(Gibco BR
L)を用いて３７℃で３０分間インキュベートし、次に、
半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加え、そして、細胞を
遠心分離により沈殿させた。前記ＤＲＧ神経細胞は、Ｈ
ａｍ Ｆ１２／５％ ＦＣＳ／５％ ウマ血清(Gibco B
RL)で再懸濁させ、ピペッティングの繰り返しおよび７
０μｍ メッシュ(Falcon)の通過により分散させた。培
養プレートは、混入Ｓｃｈｗａｎｎ細胞を除去するため
に３７℃で３時間インキュベートした。非付着細胞は、
回収し、ラミニンでコートした３８４ウェルプレート(N
unc)中、５０ｎｇ／ｍｌ 組換えラットＮＧＦ(Sigma)
および５０μＭ ５−フルオロデオキシウリジン(Sigm
a)の存在下、１×１０⁴細胞／５０μｌ／ウェルで２日
間さらに培養した。 （２）Ｃａ²⁺移動アッセイ ＤＲＧ神経細胞は、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）および０．１％ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで２回洗浄
した。２μＭ ｆｌｕｏ−３Ｍ(Molecular Probe)、
０．０２％ ＰＦ１２７(Gibco BRL)および１ｍＭ プ
ロベネシッド(Sigma)を用いて３７℃で４０分間インキ
ュベートした後、細胞を３回洗浄した。前記細胞は、Ｖ
Ｒ１アンタゴニストまたは溶媒（ジメチルスルホキシ
ド）と、続いて１μＭのカプサイシンでＦＤＳＳ−６０
００中（λ_ex＝４８０ｎｍ、λ_em＝５２０ｎｍ／Hamama
tsu Photonics）インキュベートした。４８０ｎｍでの
蛍光の変化は、２．５分間追跡した。積分比を計算し、
対照と比較した。

【００５３】［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するた
めのマグヌスアッセイ］（アッセイ３） オスのウィスター系ラット（生後１０週）をエーテルで
麻酔し、頚椎骨折により殺した。膀胱の全体を切除し、
酸素を通したModified Krebs-Henseleit溶液（ｐＨ７．
４）に浸した。前記溶液は、１１２ｍＭ ＮａＣｌ、
５．９ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１．２
ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、２．５ｍＭ
ＮａＨＣＯ₃、１２ｍＭ グルコースの組成を有す
る。前記膀胱の収縮反応は、すでに記述されているよう
にして研究した[Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 10
8: 801-805, 1993]。等尺性張力は、ラット排尿筋の縦
方向細片を使用して１ｇの負荷で記録した。膀胱細片
は、各刺激に先立って６０分間平衡化させた。８０ｍＭ
ＫＣｌに対する収縮反応は、反復可能な応答が得られ
るまで、１５分間隔で測定した。前記ＫＣｌに対する応
答は、カプサイシンに対する最大応答値を評価するため
の内部標準として使用した。前記化合物の効果は、前記
小片を、１μＭ カプサイシンによる刺激（媒体：８０
％ 生理塩水、１０％エタノール、および１０％ Ｔｗ
ｅｅｎ ８０）に先立って、化合物で３０分間インキュ
ベートすることにより調べた。同一の動物から作製され
た試料のうちの一つを対照として供し、その他を評価し
ようとする化合物のために使用した。内部標準（すなわ
ちＫＣｌ誘導収縮）に対する各々のカプサイシン誘導収
縮を計算し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物
の効果を評価した。

【００５４】［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞系への
Ｃａ²⁺流入の測定］ （１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞
系の調製 ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系を確
立し、７．５％ ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯ
Ｈ（ｐＨ７．４）、１．４ｍＭ ピルビン酸ナトリウ
ム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ
ストレプトマイシン、２ｍＭ グルタミン(Gibco BRL)
および０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ（一級、Sigm
a)を含むダルベッコの修飾型イーグル培地（ＤＭＥＭ／
Ｆ１２）中で保持した。懸濁させた細胞を、384-well o
ptical bottom black plates (Nalge Nunc Internation
al)の各ウェルに、３×１０³／５０μｌ／ウェルで接種
した。前記細胞は、続いて４８時間培養し、前記プレー
トに接着させた。 （２）細胞内Ｃａ²⁺レベルの測定 Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストが媒介する細胞質中のＣａ²⁺
レベルの上昇は、蛍光性Ｃａ²⁺キレート色素Ｆｌｕｏ−
３ ＡＭ(Molecular Probes)を用いて測定した。プレー
トに接着した細胞は、洗浄用緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、０．１％ Ｂ
ＳＡおよび０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ）で２回
洗浄し、４０μｌの添加液（洗浄用緩衝液中１μＭ Ｆ
ｌｕｏ−３ ＡＭ、１ｍＭ プロベネシッド、１μＭ
シクロスポリン Ａ、０．０１％pluronic (Molecular
Probes)）中、暗所で１時間インキュベートした。前記
プレートは、４０μｌの洗浄用緩衝液で２回洗浄し、３
５μｌの洗浄用緩衝液を、各ウェルに、５μｌの試験用
化合物または対照用としての２’，３’−ｏ−（２，
４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン
酸(Molecular Probes)と共に加えた。さらに暗所で１０
分間インキュベートした後、２００ｎＭ α，β−メチ
レンＡＴＰアゴニストを添加して、Ｃａ²⁺移動を開始さ
せた。蛍光強度は、ＦＤＳＳ−６０００（λ_ex＝４１０
ｎｍ、λ_em＝５１０ｎｍ／HamamatsuPhotonics）によ
り、２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。そのデータから積
分比を計算し、対照と比較した。

【００５５】［麻酔下でのラットを使ったカプサイシン
により誘導される膀胱収縮の測定］（アッセイ４） （１）動物 雌のSprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ／Charle
s River Japan）を使用した。 （２）カテーテル植え込み ラットを、ウレタン(Sigma)の１．２ｇ／ｋｇ腹腔内投
与により麻酔した。正中線切開により開腹し、ポリエチ
レンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を、膀胱に、
その頂部を通じて植え込んだ。一方、鼠径部を切り込
み、生理食塩水(Otsuka)中２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（ノ
ボ・ヘパリン、Aventis Pharma）で満たしたポリウレタ
ンカテーテル(Hibiki，サイズ５)を、総腸骨動脈中に挿
入した。 （３）シストメトリー調査 前記膀胱カテーテルは、Ｔ−チューブを通じて圧力変換
器(Viggo-SpectramedPte Ltd, DT-XXAD)およびマイクロ
インジェクションポンプ(TERUMO)と接続した。生理食塩
水を、膀胱に、室温下、２．４ｍｌ／ｈｒの速度で注入
した。膀胱内圧力は、チャートペンレコーダー(Yokogaw
a)で連続的に記録した。２０分間に相当する、少なくと
も三回の反復可能な排尿サイクルを、試験化合物投与前
に記録し、それをベースライン値として用いた。 （４）試験化合物の投与と、カプサイシンによる膀胱刺
激 化合物投与前に、生理食塩水の注入を停止した。エタノ
ール、Ｔｗｅｅｎ ８０(ICN Biomedicals Inc.)および
生理食塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解
した試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇで動脈内投与した。
前記化合物の投与から２分後に、エタノールに溶解した
１０μｇのカプサイシン(Nacalai Tesque)を動脈内投与
した。 （５）シストメトリーパラメータの解析 カプサイシン誘導による膀胱内圧力上昇は、シストメト
リーデータから解析した。カプサイシン誘導による膀胱
圧力は、カプサイシン刺激が無いときの排尿中最大膀胱
圧力と比較した。試験化合物媒介による膀胱圧力上昇の
阻害は、Studentのｔ−テストを用いて評価した。５％
よりも小さい確率レベルは、有意差とみなした。

【００５６】ヒトＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系における
カプサイシン誘導Ｃａ²⁺流入のＩＣ ₅₀値の結果を、以下
の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成
法により得られ、したがって純度レベルが約４０から９
０％である化合物に対応する。実用上の理由から、前記
化合物は、以下の４クラスの活性に分類した。 ＩＣ₅₀＝Ａ≦０．１μΜ＜Ｂ≦０．５μＭ＜Ｃ≦１μΜ
＜Ｄ

【００５７】本発明の化合物はまた、優れた選択性を示
し、上記の他のアッセイ（２）〜（４）でも強い活性を
示す。

【００５８】出発化合物の調製：ビナフチル出発化合物
は、市販ルートで入手したか、または、下記の実施方法
の一つにより調製した。

【００５９】［出発化合物 １］

【化１０】 ３−ブロモアニリン（０．３４４ｇ、２．００ｍｍｏ
ｌ）および［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］（０．０６９ｇ、０．
０６mmol）とのＤＭＦ中溶液を攪拌しながら、炭酸ナト
リウム（１．５ｍｌ）２Ｎ溶液を加えた。４−アセチル
フェニルホウ酸（０．６５６ｇ、４．００mmol）を加
え、この混合物を９０℃で16時間攪拌した。その反応混
合物を、次に水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し
た。前記溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を
分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC
l₃）で精製し、１−（３′−アミノ−１、１′−ビフェ
ニル−４−イル）エタノン（０．２５ｇ、６０％）を得
た。

【００６０】［出発化合物 ２］

【化１１】 [Pd（PPh₃）₄]（０．０６９ｇ、０．０６mmol）、K₃PO₄
（０．６３６ｇ、３．００mmol）、および４−ヨードニ
トロベンゼン（０．４９８ｇ、２．００mmol）のDMF溶
液を攪拌しながら、フェニルホウ酸（０．２４３ｇ、
２．００mmol）を加え、そしてその混合物を１００℃で
６時間攪拌した。次に、この反応混合物を水で洗浄し、
MgSO₄で乾燥した。 前記溶液を減圧下で濃縮し、生じた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ AcO
Et-へキサン）で精製し、４−ニトロ−１、１′−ビフ
ェニル（０．２８ｇ、６９％）を得た。エタノール（30
ml）中、４-ニトロ−１，１−ビフェニル（０．２７５
ｇ、１．４０mmol）の溶液にPd/C（０．０５０ｇ、１０
％, 水５１．５％と共に）を加え、その混合物を室温水
素雰囲気下で5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濾
過し、4−アミノー１、１'−ビフェニル（０．２１ｇ、
８８％）を得た。

【００６１】［出発化合物 ３］

【化１２】 ３−ブロモアニソール（０．３７４ｇ、２．００mmol）
および[Pd(PPh₃)₄]（０．０６９ｇ、０．０６mmol）のD
MF中溶液を攪拌しながら、炭酸ナトリウム２N溶液
（１．５ｍｌ）を加えた。この混合物に３−アミノフェ
ニルホウ酸（０．５４８ｇ、４．００mmol）を加え、９
０℃で１６時間攪拌した。 次に反応混合物を水で洗浄
し、MgSO₄で乾燥した。前記溶液を減圧下で濃縮し、そ
の残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（CHCl
₃、IPE:ヘキサン＝１：１）で精製し、３′−メトキシ
−１、１′−ビフェニル−３−アミン（０．２８ｇ、９
２％）を得た。

【００６２】[出発化合物 ４]

【化１３】 [Pd（PPh₃）₄]（０．０６９ｇ、０．０６mmol）、K₃PO₄
（０．６３６ｇ、３．００mmol）および２−ブロモチオ
フェン（０．３４３ｇ、２．００mmol）のDMF中溶液を
攪拌しながら、３−ニトロフェニルホウ酸（０．３３５
ｇ、２．００mmol）を加え、この混合物を１００℃で６
時間攪拌した。次に反応混合物を、水で洗浄し、MgSO₄
で乾燥した。前記溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣
をエタノール（３０ｍｌ）で溶解した。Pd/C（０．０５
０g、１０％と51.5%水）を加え、その反応混合物を室温
で水素雰囲気下において5時間攪拌した。その反応混合
物を濾過し、生じた濾液を濃縮し、３−（２−チエニ
ル）アニリン（０．３５ｇ、８６％）を得た。

【００６３】出発化合物AおよびBは 下記の方法で調製
した。他の２−（２−アミノフェニル）エタノール誘導
体は市販ルートで入手するか、文献に記載されている方
法に従って調製することができる。

【００６４】[出発化合物 A]

【化１４】 ステップ１．６０％水素化ナトリウムのTHF/DMF（３０
ｍｌ、１：１）中懸濁液に、マロン酸ジメチル（２．０
００ｇ、９．５７ｇ）を０℃で加えた。その混合物を室
温まで加熱し、さらに３０分間攪拌した。４−フルオロ
ー３−ニトロベンゾトリフルオライドを加え、その反応
化合物を１６時間室温で攪拌した。飽和NH₄Cl溶液を加
え、その混合物をAcOEtで抽出した。有機層を塩水で洗
浄し、Na₂SO₄で乾燥した。前記溶液を減圧下で濃縮し、
生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：AcOEt＝７：１−３：１）で精製し、２−[２−
ニトロー４−（トリフルオロメチル）フェニル]マロン
酸ジメチル（１．７８４ｇ、５８％）を得た。

【００６５】

【化１５】 ステップ２．２−[２−ニトロー４−(トリフルオロメチ
ル)フェニル] マロン酸ジメチル（１．７８０ｇ、５．
５５mmol）、およびLiCl（０．４７ｇ、１１．１１mmo
l）のDMSO/水（DMSO１０ml、水０．１０ml）中混合物を
１００℃まで加熱し５時間攪拌した。 室温まで冷却
後、AcOEtを加え、その溶液を塩水で洗浄した。有機層
を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして次に減圧下で
濃縮した。前記溶液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をエ
チルエテール/へキサンで粉砕した。それらを収集し、
メチル[２−ニトロー４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル]アセテート（０．５４６ｇ、３７％）を得た。

【００６６】

【化１６】 ステップ3．メチル[２−ニトロ−4−（トリフルオロメ
チル）フェニル]アセテート（０．５４６ｇ、２．０７m
mol）のCH₂Cl₂（２５ml）中溶液にDIBAH（６．９０ml）
０．９Mへキサン溶液を−78℃で加えた。 その反応混合
物を0℃まで加熱させ、2時間攪拌した。次にiPrOH/H₂O
で反応を停止させ、そしてAcOEtで希釈した。 その混合
物にSiO₂を加え、さらに1時間攪拌し続けた。その混合
物をセライトパッドに通し、そして濾液は減圧下で濃縮
した。得られた未精製の残渣（０．４５４ｇ、９３％）
は、このまま次のステップで使用した。

【００６７】

【化１７】 ステップ4．２−[２−ニトロ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル]エタノールのメタノール（２０ｍｌ）中
溶液にPd/C（０．０５０ｇ、１０％）を加え、水素雰囲
気下において室温で２０時間攪拌した。その反応混合物
を濾過し、濾液は減圧下で濃縮した。得られた生成物
は、これ以上精製せずに、出発化合物として使用した。

【００６８】[出発化合物 B]

【化１８】 ステップ1．５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．
３００ｇ、１．９３mmol）およびパラホルムアルデヒト
（０．０２３ｇ、０．７７mmol）のDMSO（３．０ml）中
混合物を攪拌しながら、ナトリウムフェノキシド三水和
物（０．０１０ｇ、０．０６mmol）を加えた。その反応
混合物を６０℃まで加熱し、１時間攪拌した。 得られ
た混合物をAcOEtで希釈し、そして希塩酸,水、そして次
に塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、前記溶液
を減圧下で濃縮し、そして生じた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt＝３：１）で
精製し、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）エ
タノールを得た。

【００６９】

【化１９】 ステップ2. ２−（５−フルオロ −２−ニトロフェニ
ル）エタノール（０．１２３ｇ、０．６６４mmol）、鉄
粉（０．３００ｇ、５．３７mmol）およびNH４Cl（０．
１００ｇ、１．８６mmol）のEtOH/水（EtOH８ml、水
０．４ml）中混合物を９０℃で１時間攪拌した。室温ま
で冷却後、その混合物にAcOEtを加え、セライトパッド
に通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣はAcOEt
中で溶解し、水で洗浄し、次に塩水で洗浄後、MgSO₄で
乾燥した。前記溶液は減圧下で濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOE
t＝１：２）で精製し、２−（５−フルオロ−２−アミ
ノフェニル）エタノール（０．０９ｇ、８７％）を得
た。

【００７０】その他の出発化合物は、市販ルートで入手
するか、文献に報告されている方法に従って調製するこ
とができる。

【００７１】実施例１ N-（３，４−ジクロロフェニル）−N'-[２−（２−ヒド
ロキシエチル）フェニル]尿素

【化２０】

【００７２】本実施例は前記一般的方法Aに従って行っ
た。２−（２−アミノフェニル）エタノール（３０．０
ｍｇ、０．２２mmol）および３，４−ジクロロフェニル
イソシアネート（４１．１ｍｇ、０．２２mmol）の１，
４−ジオキサン（２．０ｍL）中溶液を５０℃で１８時
間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そし
て、ジイソプロピルエテールで希釈した。得られた沈殿
物を集め、そして次にⁱPr₂Oで洗浄し、N-(3,4−ジクロ
ロフェニル)−N'−[２−(２−ヒドロキシエチル)フェニ
ル]尿素（４８．９mg、６９％）を得た。 融点：１８８−１９０℃ 分子量：３２５．２０ 活性度：A

【００７３】実施例２ N- [２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル]−N'-[３
（トリフルオロメトキシ）フェニル]尿素

【化２１】

【００７４】本実施例は一般的方法Bに従って行った。
２−（２−アミノフェニル）エタノール（８０．１ｍ
ｇ、０．５８mmol）およびフェニル３−（トリフルオロ
メトキシ）フェニルカルバメイト（１６５．３mg、０．
５６mmol）のDMSO（２．０ml）中溶液を９０℃で１時間
攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてAc
OEtで希釈した。その溶液を１N HCl、１NNaOHおよび塩
水で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。この溶液を、次
に減圧下で濃縮し、そして残渣をジイソプロピルエテー
ルで粉砕し、N-[２−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル]−N'-[３（トリフルオロメトキシ）フェニル]尿素
（７０．５mg、３７％）を得た。 融点：１６０−１６１℃ 分子量：３４０．３０ 活性度：A

【００７５】実施例３ N-（１，１'−ビフェニル−３−イル）−N'- [２−（２
−ヒドロキシエチル）フェニル]尿素

【化２２】

【００７６】本実施例は、一般的方法Cに従って行っ
た。１、１'−ビフェニル−３−アミン（３７．０mg、
０．２２mmol）のTHF（２．０ｍＬ）中溶液に、１'−カ
ルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（３５．９m
g、０．２２mmol）を加えた。その混合物に２−（２−
アミノフェニル）エタノール（３０．０mg、０．２２mm
ol）を加え、そして５５℃で１８時間攪拌した。室温ま
で冷却後、その混合物を水およびエチルアルコールで希
釈し、生じた沈殿を集め、そして洗浄し、N-（１，１'
−ビフェニルー３−イル）−N'-[２−（２−ヒドロキシ
エチル）フェニル]尿素（２０．８mg、２９％）を得
た。 融点：１９６−１９８℃ 分子量：３３２．４１ MS:（M+H）：３３３ 活性度：A

【００７７】上記実施例１から３のうちいずれかと同様
の方法に従って、下記の化合物を合成し試験した。

【００７８】表１（化２３〜化７２）

【化２３】

【００７９】

【化２４】

【００８０】

【化２５】

【００８１】

【化２６】

【００８２】

【化２７】

【００８３】

【化２８】

【００８４】

【化２９】

【００８５】

【化３０】

【００８６】

【化３１】

【００８７】

【化３２】

【００８８】

【化３３】

【００８９】

【化３４】

【００９０】

【化３５】

【００９１】

【化３６】

【００９２】

【化３７】

【００９３】

【化３８】

【００９４】

【化３９】

【００９５】

【化４０】

【００９６】

【化４１】

【００９７】

【化４２】

【００９８】

【化４３】

【００９９】

【化４４】

【０１００】

【化４５】

【０１０１】

【化４６】

【０１０２】

【化４７】

【０１０３】

【化４８】

【０１０４】

【化４９】

【０１０５】

【化５０】

【０１０６】

【化５１】

【０１０７】

【化５２】

【０１０８】

【化５３】

【０１０９】

【化５４】

【０１１０】

【化５５】

【０１１１】

【化５６】

【０１１２】

【化５７】

【０１１３】

【化５８】

【０１１４】

【化５９】

【０１１５】

【化６０】

【０１１６】

【化６１】

【０１１７】

【化６２】

【０１１８】

【化６３】

【０１１９】

【化６４】

【０１２０】

【化６５】

【０１２１】

【化６６】

【０１２２】

【化６７】

【０１２３】

【化６８】

【０１２４】

【化６９】

【０１２５】

【化７０】

【０１２６】

【化７１】

【０１２７】

【化７２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 ４Ｃ２０４ 31/381 31/381 ４Ｃ２０６ 31/403 31/403 ４Ｈ００６ 31/416 31/416 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/451 31/451 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 13/02 13/02 13/10 13/10 19/02 19/02 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 41/00 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 275/34 Ｃ０７Ｃ 275/34 275/36 275/36 275/38 275/38 275/40 275/40 275/42 275/42 323/44 323/44 Ｃ０７Ｄ 209/88 Ｃ０７Ｄ 209/88 213/40 213/40 213/75 213/75 215/38 215/38 231/56 231/56 Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 307/52 307/52 317/66 317/66 333/20 333/20 333/36 333/36 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 池上 由香 京都府京都市伏見区西奉行町伏見合同宿舎 942 (72)発明者 桝田 努 奈良県奈良市神功３−15−６−６Ａ (72)発明者 小久保 利雄 奈良県奈良市神功３−15−18Ｂ (72)発明者 ウアバーンズ クラウス 兵庫県神戸市灘区楠丘町６−３−１−301 (72)発明者 吉田 長弘 京都府相楽郡木津町相楽台５−18−15 (72)発明者 丸茂 真紀子 奈良県奈良市西大寺南町４−９−307 (72)発明者 城尾 昌宏 奈良県生駒市鹿ノ台南１−３−17 (72)発明者 多治見 政臣 京都府相楽郡精華町桜が丘１−８−17 (72)発明者 竹下 慶亮 京都府京都市下京区七条通大宮東入大工町 118−405 (72)発明者 森脇 俊哉 奈良県生駒市北大和２−25−４ (72)発明者 月見 泰博 兵庫県尼崎市久々知２−10−１ Ｆターム(参考） 4C023 GA03 4C031 JA09 4C037 HA27 4C055 AA01 BA01 BA03 BA39 CA01 CA02 CA08 CA28 CB17 DA01 DA53 DB17 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA13 BB02 BC17 BC21 BC27 BC28 BC37 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA08 ZA15 ZA21 ZA36 ZA81 ZA96 ZB11 ZB15 ZC42 4C204 BB01 CB25 EB01 FB03 GB32 4C206 AA01 AA02 AA03 HA30 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA08 ZA15 ZA21 ZA36 ZA81 ZA96 ZB11 ZB15 ZC42 4H006 AA01 AB21 TA04

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）のフェニル尿素誘導体、そ
   の互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 【化１】 式中、−Ｘは、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換され
   たフェニル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換された
   ベンジル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されたピ
   リジル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されたカル
   バゾリル、任意にR¹¹、R^{1 2},および R¹³で置換されたフ
   ルオレニル, 任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換された
   チエニル, 任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されたピ
   リミジル、任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換されたベ
   ンゾジオキソリル, 任意にR¹¹、R¹²,および R^{1 3}で置換
   されたインダゾリル, 任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置
   換されたキノリル, 任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で置換
   されたナフチル、または任意にR¹¹、R¹²,および R¹³で
   置換されたナフチルで置換された直鎖もしくは分枝C_1-6
   アルキルを表し、ここで、R¹¹、R¹²,および R¹³はそれ
   ぞれ水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C_{1- 6}アルキル、
   モノ・ジ・もしくはトリハロゲン置換された直鎖もしく
   は分枝C_1-6アルキル、ニトロ,シアノ, 直鎖もしくは分
   枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ピペリジノ, フリル,
   チエニル, ベンジルオキシ, アニリノ, ナフチル、直鎖
   もしくは分枝C_1-6アルキルカルバモイル, カルバモイ
   ル, カルボキシル, アミノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アル
   キルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル）アミ
   ノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシカルボニル, ベン
   ジル,フェノキシ, C_1-6アルキル置換されたフェニルオ
   キシ,ピリジル, ハロゲン置換されたフェニルオキシ,直
   鎖もしくは分枝C_1-6アルキルチオ, 直鎖もしくは分枝C
   _1-6アルカノイル,直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノイルア
   ミノ,ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アル
   キル、モノ・ジ・もしくはトリハロゲン置換された直鎖
   もしくは分枝C_1-6アルキルオキシ、または、任意に1個
   から3個の置換基で置換されていてもよいフェニル。こ
   こで、前記置換基はそれぞれ異なるかまたは同一であ
   り、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、
   直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ピリジル, モノ・ジ
   ・もしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C
   _1-6アルキル、ニトロ, シアノ,ベンジルオキシ, チエニ
   ル, C_1-6アルカノイル, C_1-6アルコキシカルボニル,C
   _1-6アルキルチオ, ジ（C_1-6アルキル）アミノ、C_1-6ア
   ルキルアミノ、そしてモノ・ジもしくはトリハロゲン置
   換されたC_1-6アルキルオキシからなる群から選択され
   る。‐R¹は水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C_1-6アル
   キル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖も
   しくは分枝C_1-6アルキル、ニトロ, シアノ,直鎖もしく
   は分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝
   C_1-6アルキルカルバモイル, カルバモイル, カルボキシ
   ル, アミノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルアミノ、ジ
   （直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル）アミノ、直鎖もしく
   は分枝C_1-6アルコキシカルボニル, フェニル,ベンジル,
   フェノキシ,ハロゲン置換されたフェノキシ, 直鎖もし
   くは分枝C_1-6アルキルチオ, 直鎖もしくは分枝C_1-6アル
   カノイル, 直鎖もしくは分枝C_1-6アルカノイルアミノ,
   ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、
   モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは
   分枝C_1-6アルコキシを表す。
2. 【請求項２】‐R¹が水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝
   C_1-6アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換され
   たC_1-6アルキル、あるいは直鎖もしくは分枝C_1-6アルコ
   キシを表す請求項１に記載されているフェニル尿素誘導
   体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれら
   の塩。
3. 【請求項３】‐Xは任意にR¹¹,R¹²およびR¹³で置換され
   ていてもよいフェニル、任意にR¹¹,R ¹²およびR¹³で置換
   されていてもよいベンジル, 任意にR¹¹,R¹²およびR¹³で
   置換されていてもよいピリジル、任意にR¹¹,R¹²およびR
   ¹³で置換されていてもよいカルバゾイル, 任意にR¹¹,R
   ¹²およびR¹³で置換されていてもよいフルオレニル, 任
   意にR¹¹,R¹²およびR¹³で置換されていてもよいチエニ
   ル, 任意にR¹¹,R¹²およびR ¹³で置換されていてもよいベ
   ンゾジオキソリル, 任意にR¹¹,R¹²およびR¹³で置換され
   ていてもよいインダゾリル, 任意にR¹¹,R¹²およびR¹³で
   置換されていてもよいキノリル, 任意にR¹¹,R¹²およびR
   ¹³で置換されていてもよいナフチル、または任意にR¹¹,
   R¹²およびR¹³で置換されていてもよいナフチルで置換さ
   れた直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルを表し、ここで、R
   ¹¹,R¹²およびR¹³はそれぞれ水素、ハロゲン、直鎖もし
   くは分枝C_1-6アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン
   置換された直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル、ニトロ, シ
   アノ, 直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、
   ピペリジノ, フリル, チエニル, ベンジルオキシ, アニ
   リノ, ナフチル、 ジ（直鎖もしくは分枝C_1-6アルキ
   ル）アミノ、直鎖もしくは分枝C_1-6アルコキシカルボニ
   ル,ベンジル, フェノキシ, C_1-6アルキル置換されたフ
   ェニルオキシ, ピリジル,ハロゲン置換されたフェニル
   オキシ, 直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルチオ, 直鎖もし
   くは分枝C_1-6アルカノイル, 直鎖もしくは分枝C_1-6アル
   カノイルアミノ, ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分
   枝C_1-6アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換さ
   れた直鎖もしくは分枝C_1-6アルキルオキシ、もしくは、
   任意に一個から3個の置換基で置換されていてもよいフ
   ェニル（ただし前記の置換基は、それぞれ異なるかまた
   は同一であり、そして水素、ハロゲン、直鎖もしくは分
   枝C_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝アルコキシ, ピリジ
   ル, モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もし
   くは分枝C_1-6アルキル、ニトロ, シアノ, ベンジルオキ
   シ, チエニル, C_1-6アルカノイル, C_1-6アルコキシカル
   ボニル, C_1-6アルキルチオ,ジ（C_1-6アルキル）アミ
   ノ、C_1-6アルキルアミノ、およびモノ・ジもしくはトリ
   ハロゲン置換されたC_1-6アルキルオキシからなる群から
   選択される。）を表す請求項１または２に記載されてい
   るフェニル尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異
   性体、またはそれらの塩。
4. 【請求項４】前記式（I）のフェニル尿素誘導体が下記
   物質からなる群から選択される請求項１に記載のフェニ
   ル尿素誘導体、それらの互変異性体もしくは立体異性
   体、またはそれらの塩。N‐[２−（２−ヒドロキシエチ
   ル）フェニル]−N'−［４'−（メチルスルファニル）−
   １、１'−ビフェニル−３−イル］尿素；N-[２−（２−
   ヒドロキシエチル）フェニル]−N'-（４'−ニトロー
   １、１'−ビフェニル−３−イル）尿素；N-（４'−アセ
   チル−１、１'−ビフェニル−３−イル）−N'−[２−
   （２−ヒドロキシエチル）フェニル]尿素；エチル３'−
   [（[［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミ
   ノ]カルボニル）アミノ]−１、１'−ビフェニル−４−
   カルボキシレート；N-［２−（２−ヒドロキシエチル）
   フェニル］−N'-［２'−（トリフルオロメチル）−１，
   １'−ビフェニル−３−イル］尿素；N-(2'-クロロ−
   １、１'−ビフェニル−３−イル)−N'-［２−（２−ヒ
   ドロキシエチル）フェニル］尿素；N-［２−（２−ヒド
   ロキシエチル）フェニル］−N'-［３−（１−ナフチ
   ル）フェニル］尿素；N-［２−（２−ヒドロキシエチ
   ル）フェニル］−N'-［４'−（トリフルオロメチル）−
   １、１'−ビフェニルー３−イル］尿素；N-［４'、６−
   ジクロロ−１、１'−ビフェニル−３−イル］−N'−
   ［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；N−
   （２'、５'− ジクロロ−１、１'−ビフェニル−３−イ
   ル）−N'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］
   尿素；N-（２'、４'− ジクロロ−１、１'−ビフェニル
   −３−イル）−N'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フ
   ェニル］尿素；N-（３'、４'−ジフルオロ−１、１'−
   ビフェニル−３−イル）−N'−［２−（２−ヒドロキシ
   エチル）フェニル］尿素；N-（４'−フルオロ−１、１'
   −ビフェニル−３−イル）−N'-［２−（２−ヒドロキ
   シエチル）フェニル］尿素；N-［２−（２−ヒドロキシ
   エチル）フェニル］−N'-（３'−ニトロ−１、１'−ビ
   フェニル−３−イル）尿素；N-［４'−（ベンジルオキ
   シ）−３'−フルオロー１、１'−ビフェニル−３−イ
   ル］−N'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］
   尿素；N-［４'−クロロ−１、１'−ビフェニル−３−イ
   ル］−N'-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］
   尿素；N-（２'、５'−ジメチル−１、１'−ビフェニル
   −３−イル）−N'-［２−（２−ヒドロキシエチル）フ
   ェニル］尿素；N-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェ
   ニル］−N'-［４'−（トリフルオロメトキシ）−１、
   １'−ビフェニル−３イル］尿素；N-（４'−クロロ−
   １、１'−ビフェニル−３−イル）−N'-［２−（２−ヒ
   ドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］尿素；N-
   （３'−フルオロ−１、１'−ビフェニル−３−イル）−
   N'-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；N
   -（３'−クロロ−１、１'−ビフェニル−３−イル）−
   N'−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］尿素；
   N−（２'、５'−ジフルオロ１、１'−ビフェニル−３−
   イル）−N'-［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
   ル］尿素；およびN-（３'−クロロ−４'−フルオロ−
   １、１'−ビフェニル−３−イル）−N'-［２−（２−ヒ
   ドロキシエチル）フェニル］尿素。
5. 【請求項５】疾患の治療および/または予防に有用な請
   求項１から３のいずれかに記載されている前記式（I）
   のフェニル尿素誘導体、それらの互変異性体もしくは立
   体異性体、またはそれらの塩。
6. 【請求項６】請求項１から５に記載されている少なくと
   も一つの化合物、それらの互変異性体もしくは立体異性
   体、またはそれらの塩と、少なくとも一種の薬学的に許
   容可能な担体および／あるいは添加物を含む医薬。
7. 【請求項７】前記式（I）のフェニル尿素誘導体、その
   互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩がVR
   1アンタゴニストである請求項６に記載の医薬。
8. 【請求項８】切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経
   障害痛、術後疼痛、慢性関節リュウマチ痛、神経痛、ニ
   ューロバチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変
   性、脳卒中、失禁および炎症性疾患からなる群から選択
   される疾患の治療および/もしくは予防に有用な請求項
   ６に記載の医薬。