JP2007511479A - 二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体に関する。本発明の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体は、バニロイド受容体(VR1)アンタゴニスト活性を有し、VR1活性に関連する疾患の予防および処置、特に泌尿器系疾患または障害、例えば排尿筋過敏(過活動膀胱)、尿失禁、神経因性排尿筋過敏(排尿筋反射亢進)、特発性排尿筋過敏(排尿筋不安定)、良性前立腺肥大、および下部尿路症状;慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、並びに喘息および慢性閉塞性肺(または気道)疾患(COPD)などの炎症性障害の処置に使用できる。
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド)、グアヤコール(2−メトキシ−フェノール)、ジンゲロン(4−/4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル/−2−ブタノン)、オイゲノール(2−メトキシ4−/2−プロペニル/フェノール)およびカプサイシン(8−メチ−N−バニリル−6−ノナンアミド)である。
Xは、ベンゼンにより縮合されていることもあるC3−8シクロアルキル、置換されていることもあるナフチル、置換されていることもあるフェニル、置換されていることもあるフェニルC1−6直鎖アルキル、シクロアルキルにより縮合されているフェニルなどを表し;
Qaaは、CHまたはNを表し;
Raaは、水素またはメチルを表し;
Rbbは、水素またはメチルを表し;そして、
Yは、置換ナフチルを表す、
で表される化合物を、バニロイド受容体アンタゴニストとして開示している。
PおよびP'は、独立してアリールまたはヘテロアリールを表し;
Ra1およびRa2は、独立して水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し;
nは、0、1、2または3であり;pおよびqは、独立して0、1、2、3または4であり;rは、1、2または3であり;そして、sは、0、1または2である、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
Paは、フェニル、ナフチルまたは複素環を表し;
nは、2、3、4、5または6であり;pは、独立して0、1、2、3または4であり;
Rb1は、水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し;そして、
Ra2は、
を表す、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
Xc1は、NまたはCRc1を表し;Xc2は、NまたはCRc2を表し;Xc3は、N,NRc3またはCRc3を表し;Xc4は、結合、NまたはCRc4を表し;Xc5は、NまたはCを表し;但し、Xc1、Xc2、Xc3およびXc4の少なくとも1つはNであり;Zc1は、O、NHまたはSを表し;Zc2は、結合、NHまたはSを表し;Lcは、アルキレン、シクロアルキレンなどを表し;Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8a、Rc8bは、当該出願中で定義されており;そして、Rc9は、水素、アリール、シクロアルキルおよび複素環を表す、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
Ad、Bd、DdおよびEdは、各々CまたはNであり、但し、1つまたはそれ以上はNであり;Xdは、O、Sまたは=NCNであり;Ydは、アリール、ヘテロアリール、炭素環または縮合炭素環であり;nは、0、1、2または3であり;そして、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5およびRd6は、当該出願中で定義されている、
で表される、バニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。
本発明は、式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである:
Aは、
[Q1およびQ4は、独立して直接結合またはメチレンを表し;
Q2は、CHR2またはCOを表し、
Q3は、CHR3またはCOを表し
{ここで、R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表し;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
但し、
Q1およびQ4が同時に直接結合であることはできず;
R2およびR3が同時に水素であることはできず;
Q1が直接結合を表すとき、R3は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表し;
Q5は、CHまたはCR5を表し
{ここで、R5は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
Q6は、CHまたはCR6を表し
{ここで、R6は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、
または、C1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
但し、Q5およびQ6が同時にCHであることはできない];
mは、0ないし3の整数を表し;
pは、0または1の整数を表し;
−X−は、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;そして、
−Y−は、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1は、アリールまたはヘテロアリールを表す
[ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]。
Q1およびQ4が、メチレンを表し;
Q2が、CHR2またはCOを表し
{ここで、R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
Q3が、CHR3またはCOを表し
{ここで、R3は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
Q5が、CHを表し;
Q6が、CR6を表し
{ここで、R6は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−は、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
ものであり得る。
Aが、
[Q1は、メチレンを表し;
Q4は、直接結合を表し;
Q2は、CHR2またはCOを表し
{ここで、R2は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す};
Q3は、CHR3を表す
{ここで、R3は、水素を表す}];
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
ものである。
Aが、
[Q1およびQ4は、メチレンを表し;
Q2は、CHR2を表し
{ここで、R2は水素を表す};
Q3は、CHR3を表す
{ここで、R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す}];
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
ものである。
Aが、
[Q1およびQ4は、メチレンを表し;
Q2は、CHR2を表し
{ここで、R2は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す};
Q3は、CHR3を表す
{ここで、R3は水素を表す}];
mが、1ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
ものである。
Aが、
[Q5は、CHを表し;
Q6は、CR6を表す
{ここで、R6は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシにより置換されていることもある)を表す}];
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、NH、OまたはCH2を表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、トリフルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、トリフルオロC1−6アルコキシおよびC1−6アルカノイルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていることもある]、
ものである。
Aが、
[Q1およびQ4は、メチレンを表し;
Q2は、CHR2を表し
{ここで、R2は、水素を表す};
Q3は、CHR3を表し
{ここで、R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す};
Q5は、CHを表し;
Q6は、CR6を表す
{ここで、R6はヒドロキシを表す}];
mが、整数2を表し;
pが、整数0を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は水素またはC1−6アルキルである}
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;そして、
−Y−が、NHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アセトアミドおよびプロピオニルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていることもある]、
ものである。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
4−(トリフルオロメチル)ベンジル(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−N'−(2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−N'−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}尿素;
2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;
2−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;
N−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;
N−{2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;
N−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)−N'−(6−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;および
N−{2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−N'−(6−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素
からなる群から選択される。
加えて、本発明の化合物は、内臓の癌を含む癌に伴う疼痛、または癌もしくは癌の処置に伴う神経因性疼痛の処置に有用である。
本発明の式(I)の化合物は、様々な既知方法を組み合わせて製造できるが、それに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの1個またはそれ以上の置換基を、当業者に既知の保護基により保護するのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
[方法A]
この反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で実施できる。
式(V)の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
式(VI)の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
式(VII)の化合物は、購入できるか、または、既知技法の使用により製造できる。
化合物(II−a)または(II−a')は、既知技法の使用により製造できる。
本発明を実施例の形態として記載するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
全出発物質は、市販されているか、または、文献に記載されている方法を使用して製造できる。
[ヒトVR1−形質移入CHO細胞株におけるカプサイシン誘導Ca2+流入の測定](アッセイ1)
(1)ヒトVR1−CHOluc9aeq細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体(hVR1)cDNAを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした(WO00/29577)。クローニングしたhVR1cDNAを、pcDNA3ベクターで構築し、CHOluc9aeq細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびCREルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして有する。形質移入体を、選択培地(10%FCS、1.4mMピルビン酸ナトリウム、20mM HEPES、0.15%重炭酸ナトリウム、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mMグルタミン、非必須アミノ酸および2mg/ml G418を添加したDMEM/F12培地(Gibco BRL))中での限界希釈によりクローニングした。Ca2+流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、本プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトVR1−CHOluc9aeq細胞を選択培地で維持し、3−4日毎に1−2.5x105細胞/フラスコ(75mm2)で植え継いだ。
ヒトVR1−CHOluc9aeq細胞を、G418以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、1ウェルにつき1,000個の細胞の密度で384ウェルプレート(黒壁、透明底/Nalge Nunc International)に播いた。48時間培養した後、培地を2μM Fluo−3AM(Molecular Probes) および0.02% Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、17mM HEPES(pH7.4)、1mMプロベネシド、0.1%BSA)に換え、細胞を60分間25℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で2回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体(vehicle)と20分間25℃でインキュベートした。10nMカプサイシンによる刺激の後、細胞質Ca2+の流動を、FDSS−3000(λex=488nm、λem=540nm/浜松ホトニクス)で、60秒間測定した。積分値Rを算出し、対照と比較した。
(1)ラット後根神経節ニューロンの調製
新生 Wister ラット(5−11日齢)を殺し、後根神経節(DRG)を取り出した。DRGを、0.1%トリプシン(Gibco BRL)を含むPBS(−)(Gibco BRL)と、30分間37℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清(FCS)を添加し、細胞を遠沈した。DRG神経細胞をHam F12/5%FCS/5%ウマ血清(Gibco BRL)に再懸濁し、ピペッティングと70μmメッシュ(Falcon)の通過を繰り返して分散させた。混入しているシュワン細胞を除去するために、培養プレートを3時間37℃でインキュベートした。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆384ウェルプレート(Nunc)中、1x104細胞/50μl/ウェルで、2日間、50ng/ml組換えラットNGF(Sigma)および50μM5−フルオロデオキシウリジン(Sigma)の存在下で、さらに培養した。
DRG神経細胞を、17mM HEPES(pH7.4)および0.1%BSAを添加したHBSSで2回洗浄した。2μM fluo−3AM(Molecular Probe)、0.02%PF127(Gibco BRL)および1mMプロベネシド(Sigma)と、40分間37℃でインキュベートした後、細胞を3回洗浄した。細胞をFDSS−6000(λex=480nm、λem=520nm/浜松ホトニクス)中で、VR1アンタゴニストまたは媒体(ジメチルスルホキシド)と、次いで1μMカプサイシンとインキュベートした。480nmでの蛍光の変化を2.5分間モニターした。積分値Rを算出し、対照と比較した。
雄の Wistar ラット(10週齢)を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて殺した。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成(112mM NaCl、5.9mM KCl、1.2mM MgCl2、1.2mM NaH2PO4、2mM CaCl2、2.5mM NaHCO3、12mMグルコース)の修正クレブス・ヘンゼライト液(pH7.4)に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993]。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、1g負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を60分間平衡化した。80mM KClに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、15分間隔で測定した。KClに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。1μMカプサイシンによる刺激に先立ち切片を化合物と30分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調べた(媒体:80%塩水、10%EtOHおよび10% Tween 80)。同じ動物から作成された標本の1つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準(即ち、KCl誘導収縮)に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
(1)ヒトP2X1形質移入CHOluc9aeq細胞株の調製
ヒトP2X1形質移入CHOluc9aeq細胞株を樹立し、7.5%FCS、20mM HEPES−KOH(pH7.4)、1.4mMピルビン酸ナトリウム、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mMグルタミン(Gibco BRL)および0.5ユニット/mlアピラーゼ(グレードI、Sigma)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM/F12)中で維持した。懸濁した細胞を、384ウェル光学底黒色プレート(Nalge Nunc International)の各ウェルに3x103/50μl/ウェルで播いた。続いて48時間細胞を培養し、プレートに接着させた。
P2X1受容体アゴニストに媒介される細胞質Ca2+レベルの上昇を、蛍光Ca2+キレート化染料であるFluo−3AM(Molecular Probes)を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液(HBSS、17mM HEPES−KOH(pH7.4)、0.1%BSAおよび0.5ユニット/mlアピラーゼ)で2回洗浄し、40μlのロード用(loading)緩衝液(洗浄緩衝液中、1μM Fluo−3AM、1mMプロベネシド、1μMシクロスポリンA、0.01%プルロニック(Molecular Probes))中、1時間、暗所でインキュベートした。プレートを40μlの洗浄緩衝液で2回洗浄し、35μlの洗浄緩衝液を、5μlの試験化合物または基準としての2',3'−o−(2,4,6−トリニトロフェニル)アデノシン5'−三リン酸(Molecular Probes)と共に、各ウェルに添加した。さらに10分間暗所でインキュベートした後、200nMα,β−メチレンATPアゴニストを添加し、Ca2+流動を開始させた。蛍光強度を、FDSS−6000(λex=410nm、λem=510nm/浜松ホトニクス)により250msec間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。
(1)動物
雌の Sprague-Dawley ラット(200〜250g/日本チャールズ・リバー)を使用した。
(2)カテーテル移植
1.2g/kgのウレタン(Sigma)の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、2IU/mlのヘパリン(Novo Heparin, Aventis Pharma)を含む塩水(Otsuka)を満たしたポリエチレンカテーテル(Hibiki、サイズ5)を、総腸骨動脈に挿入した。
T管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)およびマイクロインジェクションポンプ(TERUMO)に連結した。塩水を室温で膀胱に2.4ml/時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー(Yokogawa)で継続的に記録した。20分間に相当する少なくとも3回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Tween 80(ICN Biomedicals Inc.)および塩水(1:1:8、v/v/v)の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に10mg/kgで投与した。化合物の投与から2分後、エタノールに溶解したカプサイシン(Nacalai Tesque)10μgを動脈内投与した。
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのt検定を使用して評価した。5%より小さい確率水準を、有意差と認めた。
(1)動物
雌の Sprague-Dawley ラット(180〜250g/日本チャールズ・リバー)を使用した。塩水に溶解したシクロホスファミド(CYP)を実験の48時間前に150mg/kgで腹腔内投与した。
1.25g/kgのウレタン(Sigma)の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、塩水(Otsuka)を満たしたポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を、大腿静脈に挿入した。膀胱が空になった後、手術からの回復のためにラットを1時間放置した。
T管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)およびマイクロインジェクションポンプ(TERUMO)に連結した。塩水を室温で膀胱に3.6ml/時の速度で20分間注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー(Yokogawa)で継続的に記録した。20分間に相当する少なくとも3回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録した。
エタノール、Tween 80(ICN Biomedicals Inc.)および塩水(1:1:8、v/v/v)の混合物に溶解した試験化合物を、静脈内に0.05mg/kg、0.5mg/kgまたは5mg/kgで投与した。化合物の投与から3分後、塩水(Nacalai Tesque)を室温で膀胱に3.6ml/時の速度で注入した。
膀胱計量パラメーターを以前に記載された通りに分析した [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]。排尿間隔から算出した排尿頻度と、最初の排尿までの塩水注入量から算出した膀胱容積を、膀胱計量データから分析した。試験化合物に媒介される頻度の阻害と、試験化合物に媒介される膀胱容積の増大を、対応のない(unpaired)スチューデントのt検定を使用して評価した。5%より小さい確率水準を、有意差と認めた。データを、4−7匹のラットの平均±SEMとして分析した。
急性疼痛は、ホットプレート上で、主にラットで測定する。ホットプレート試験の2つの変法を使用する:古典的変法では、動物を熱い表面(52ないし56℃)に置き、動物が足踏みしたり足をなめたりするなどの侵害受容行動を示すまで、潜時を測定する。他方の変法は、温度上昇ホットプレートであり、実験動物を中間的な温度の表面に置く。続いて、動物が後足をなめ始めるまで、この表面をゆっくりとしかし絶えず加熱する。後足をなめ始めた時に達する温度が、疼痛閾値の測定値である。
ホルマリンまたはカプサイシン試験で、持続性疼痛を主にラットで測定する。1ないし5%ホルマリンまたは10ないし100μgカプサイシンの溶液を実験動物の一方の後足に注射する。ホルマリンまたはカプサイシン適用の後、動物は、冒された足をひいたり、なめたり、噛んだりするなどの侵害受容反応を示す。90分間までの時間枠内における侵害受容反応の数が、疼痛強度の測定値である。
片側性坐骨神経損傷の様々な変法により、主にラットで神経因性疼痛を誘導する。手術は、麻酔下で実施する。坐骨神経損傷の第1の変法は、ゆるく収縮する結紮糸を総坐骨神経(common sciatic nerve)のまわりに配置することにより成す (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107)。第2の変法は、総坐骨神経の直径の約半分の緊密な結紮である (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218)。次の変法では、緊密な結紮または切断を、L5およびL6脊髄神経か、またはL5脊髄神経のみかのいずれかに施す一群のモデルを使用する (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363)。第4の変法は、坐骨神経の3本の末端枝のうちの2本(脛骨神経および総腓骨神経(common peroneal nerve))の軸索切断を含み、残りの腓腹神経はそのままにしておく。一方、最後の変法は、脛骨枝の軸索切断のみを含み、腓腹神経および総腓骨神経は無傷にしておく。対照動物は、偽手術処置する。
炎症性疼痛は、一方の後足に0.75mgカラゲナンまたはフロイントの完全アジュバントを注射することにより、主にラットで誘導する。動物は、機械誘発異痛を伴う浮腫および熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源 (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA)を利用して測定する。浮腫の測定のために、2つの方法を使用する。第1の方法では、動物を殺し、冒された後足を切片にし、重さを量る。第2の方法は、肢体容積計(plethysmometer;Ugo Basile, Comerio, Italy)における水との置き換えを測定することによる、後足体積の差異を含む。
50ないし80mg/kgストレプトゾトシンの単回腹腔内注射で処置したラットは、1ないし3週間の内に根深い高血糖および機械誘発異痛を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。
IC50=A(<または=)0.1μM<B(<または=)0.5μM<C(<または=)1μM<D
本発明の化合物はまた、上記のアッセイ2−5および疼痛に関するアッセイにおいて、優れた選択性と強い活性を示す。
MS(ESI)m/z160[M+H]+
1H NMR (CDCl3-d) δ 3.80 (brs, 2H), 4.82 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 6.83 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z204[M+H]+
1H NMR (CDCl3-d) δ 1.53 (s, 9H), 5.22 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H).
MS(ESI)m/z232[M+H]+
1H NMR (CDCl3-d) δ1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).
MS(ESI)m/z206[M+H]+
1H NMR (CDCl3-d) δ 1.52 (s, 9H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.30 (brs, 1H), 6.41 (brs, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H).
MS(ESI)m/z164[M+H]+
1H NMR (アセトン-d6) δ1.69 - 1.75 (m, 2H), 2.64 - 2.95 (m, 5H), 3.60 - 3.80 (m, 1H), 4.02 (brs, 1H), 6.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール(エナンチオマー)
(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素
MS(ESI)m/z385[M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 - 1.63 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 7.9, 16.1 Hz, 1H), 2.65 (dq, J = 9.5, 16.7 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 5.4, 16.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 5.4, 16.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
Claims (25)
- 式(I):
Aは、
[Q1およびQ4は、独立して直接結合またはメチレンを表し;
Q2は、CHR2またはCOを表し、
Q3は、CHR3またはCOを表し
{ここで、R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表し;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
但し、
Q1およびQ4が同時に直接結合であることはできず;
R2およびR3が同時に水素であることはできず;
Q1が直接結合を表すとき、R3は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表し;
Q5は、CHまたはCR5を表し
{ここで、R5は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
Q6は、CHまたはCR6を表し
{ここで、R6は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、
または、C1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
但し、Q5およびQ6が同時にCHであることはできない];
mは、0ないし3の整数を表し;
pは、0または1の整数を表し;
−X−は、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;そして、
−Y−は、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1は、アリールまたはヘテロアリールを表す
[ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 式中;
Aが、
[Q1およびQ4は、メチレンを表し;
Q2は、CHR2またはCOを表し
{ここで、R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
Q3は、CHR3またはCOを表し
{ここで、R3は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す};
Q5は、CHを表し;
Q6は、CR6を表す
{ここで、R6は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルキル(モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある)を表す}];
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−は、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 式中;
Aが、
[Q1は、メチレンを表し;
Q4は、直接結合を表し;
Q2は、CHR2またはCOを表し
{ここで、R2は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す};
Q3は、CHR3を表す
{ここで、R3は、水素を表す}];
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 式中;
Aが、
[Q1およびQ4は、メチレンを表し;
Q2は、CHR2を表し
{ここで、R2は水素を表す};
Q3は、CHR3を表す
{ここで、R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す}];
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 式中;
Aが、
[Q1およびQ4は、メチレンを表し;
Q2は、CHR2を表し
{ここで、R2は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す};
Q3は、CHR3を表す
{ここで、R3は水素を表す}];
mが、1ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、CH2、OまたはNHを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、スルホンアミド、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、C3−8シクロアルキル、複素環、
C1−6アルキル{ここで、該アルキルは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルコキシ{ここで、該アルコキシは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
C1−6アルキルチオ{ここで、該アルキルチオは、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある}、
フェニル、ベンジルおよびフェノキシ{ここで、該フェニル、該ベンジルのフェニル部分または該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C3−8シクロアルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルにより置換されていることもある}
からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある]、
請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 式中;
Aが、
[Q5は、CHを表し;
Q6は、CR6を表す
{ここで、R6は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシにより置換されていることもある)を表す}];
mが、0ないし3の整数を表し;
pが、0または1の整数を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は、水素またはC1−6アルキルを表す}、
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、NH、OまたはCH2を表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルは、ハロゲン、ニトロ、C1−6アルキル、トリフルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、トリフルオロC1−6アルコキシおよびC1−6アルカノイルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていることもある]、
請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 式中;
Aが、
[Q1およびQ4は、メチレンを表し;
Q2は、CHR2を表し
{ここで、R2は、水素を表す};
Q3は、CHR3を表し
{ここで、R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC1−6アルカノイルオキシを表す};
Q5は、CHを表し;
Q6は、CR6を表す
{ここで、R6はヒドロキシを表す}];
mが、整数2を表し;
pが、整数0を表し;
−X−が、結合、−O−または−N(R4)−を表し
{ここで、R4は水素またはC1−6アルキルである}
但し、mが0であるとき、−X−は結合を表し;
−Y−が、NHまたはOを表し;そして、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルを表す
[ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アセトアミドおよびプロピオニルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていることもある]、
請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 該二環式アミド、カルバメートまたは式(I)の尿素誘導体が、
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
4−(トリフルオロメチル)ベンジル(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−N'−(2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−N'−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}尿素;
2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;
2−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;および
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;
N−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;
N−{2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;
N−(2−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)−N'−(6−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素;および
N−{2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−N'−(6−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその塩。 - 請求項1に記載の式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
- 1種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬。
- 該式(I)の二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がVR1アンタゴニストである、請求項9に記載の医薬。
- 泌尿器系障害または疾患の処置および/または予防のための、請求項9に記載の医薬。
- 該泌尿器系障害または疾患が、急性尿失禁または過活動膀胱である、請求項12に記載の医薬。
- 疼痛の処置および/または予防のための、請求項9に記載の医薬。
- 該疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛または関節リウマチ痛である、請求項14に記載の医薬。
- 疼痛に関連する障害または疾患の処置および/または予防のための、請求項9に記載の医薬。
- 該疼痛に関連する障害または疾患が、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性または卒中である、請求項16に記載の医薬。
- 炎症性障害または疾患の処置および/または予防のための、請求項9に記載の医薬。
- 該炎症性障害または疾患が、喘息またはCOPDである、請求項18に記載の医薬。
- 泌尿器系障害または疾患の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 疼痛の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 炎症性障害または疾患の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- VR1アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系障害または疾患の制御方法。
- VR1アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における疼痛の制御方法。
- VR1アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における炎症性障害または疾患の制御方法。
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