JP4621654B2

JP4621654B2 - ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体

Info

Publication number: JP4621654B2
Application number: JP2006501742A
Authority: JP
Inventors: 毅由良; 宗人茂木; 浩藤島; クラウス・ウアバーンス; 努桝田; 泰博月見; 政臣多治見; 倫行山本; 長弘吉田; 俊哉森脇
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2011-01-26
Anticipated expiration: 2024-02-05
Also published as: US7423175B2; DE602004009041T2; DE602004009041D1; ES2293217T3; CA2515418A1; WO2004072020A1; EP1594836B1; US20070027187A1; JP2006517556A; EP1594836A1

Description

発明の詳細な説明

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体に関する。本発明のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に過活動膀胱、急迫性尿失禁などの尿失禁、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、並びに喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性障害の処置に使用できる。

背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアヤコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）およびカプサイシン（８−メチ−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）である。

なかんずく、「辛い」唐辛子の主要な刺激性成分であるカプサイシンは、Ｃ線維求心神経を脱感作させる特異的神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体またはＣ線維神経終末を含む求心感覚線維の神経終末に支配的に発現するバニロイド受容体（ＶＲ１）と相互作用する［Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。ＶＲ１受容体は、最近クローニングされ [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルファミリーと構造的に関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選択的陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合は、ナトリウム、カルシウムおよび恐らくカリウムイオンをそれらの濃度勾配に沿って流れるようにし、初期脱分極および神経末端からの神経伝達物質の放出を引き起こす。従って、ＶＲ１は、病的状態または疾患において神経シグナルを誘起する化学および物理刺激の分子インテグレーター（integrator）と見ることができる。

ＶＲ１活性と、疼痛、虚血および炎症障害などの疾患との関連を示す直接または間接的証拠が豊富に存在する（例えば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。さらに、ＶＲ１が、脊髄反射経路が損なわれているかまたは異常である患者の過活動膀胱に関与する反射シグナルを伝達することが立証された［De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用して神経伝達物質を涸渇させることによる求心神経の脱感作は、脊髄損傷および多発性硬化症に伴う膀胱機能不全の処置において、有望な結果をもたらすと示された [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。

ＶＲ１受容体の拮抗作用は、神経伝達物質放出の遮断を導き、ＶＲ１活性に関連する症状および疾患の予防および処置をもたらすと思われる。

従って、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、炎症性障害、急迫性尿失禁（ＵＵＩ）などの尿失禁（ＵＩ）、および／または過活動膀胱を含む症状および疾患の予防および処置に使用できると期待される。

ＵＩは、非自発的な尿の損失である。ＵＵＩは、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）と共に、最も一般的なのタイプのＵＩの一つである。それは、通常、尿道閉鎖メカニズムの欠陥に起因する。ＵＵＩは、しばしば、痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病などの神経損傷を引き起こす神経性障害または疾患と関連するが、そのような障害のない個体でも起こる。ＵＵＩの通常の原因の１つは、過活動膀胱（ＯＡＢ）である。それは、排尿筋の異常な収縮と不安定さによりもたらされる頻繁かつ緊急の症状を表す病状である。

今日では、主にＵＵＩの処置を補助するために、いくつかの尿失禁用医薬品が市販されている。ＯＡＢの治療は、末梢神経の制御メカニズムに影響を与える薬物か、または膀胱の排尿平滑筋の収縮に直接作用するものに集中しており、抗コリン剤の開発に重きが置かれている。これらの物質は、膀胱の排尿を制御する副交感神経を阻害することができるか、または、膀胱の排尿筋に対して直接的鎮痙効果を発揮することができる。これは、膀胱内圧の低下、容量の増大、および膀胱収縮頻度の減少をもたらす。プロパンテリン（ProBanthine）、トルテロジン（tolterodine）酒石酸塩（Detrol）およびオキシブチニン（oxybutynin；Ditropan）などの経口活性抗コリン性薬物は、最も一般的に処方される薬物である。しかしながら、それらの最も深刻な欠点は、口の乾燥、視覚異常、便秘および中枢神経系の障害などの許容できない副作用である。これらの副作用は、低い服薬率（compliance）を導く。口の乾燥の症状のみで、オキシブチニンの非服薬率７０％の原因となっている。現行治療法の不適切さは、副作用がより少ない、新しい、有効な、安全な、経口摂取可能な薬物の必要性を強調している。

ＷＯ００／５０３８７は、一般式：

式中、
Ｘ^Ｐは、酸素または硫黄原子であり；
Ａ^Ｐは、−ＮＨＣＨ_２−または−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^ａは、置換または非置換Ｃ_１−４アルキル基、またはＲ^ａｌＣＯ−であり；
（ここで、Ｒ^ａｌは、１個ないし１８個の炭素原子を有するアルキル基、２個ないし１８個の炭素原子を有するアルケニル基、または６個ないし１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換アリール基である）；
Ｒ^ｂは、水素原子、１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１個ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１個ないし６個の炭素原子を有するハロアルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｒ^Ｃは、水素原子、１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、アミノアルキル、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸であり；そして、
アスタリスク記号＊は、不斉炭素原子を示す、
で表される、バニロイドアゴニスト活性を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を開示している。

ＷＯ２０００／６１５８１は、一般式：

式中、
（Ｒ'、Ｒ''）は、（Ｆ、Ｆ）、（ＣＦ_３、Ｈ）または（ｉＰｒ、ｉＰｒ）を表す、
で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症および癌に有用な物質として開示している。

ＷＯ００／７５１０６は、一般式：

式中、
Ｚは、

を表し；
ここで、Ｒ^９０は、水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルなどであり、Ｒ^９１は、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキルまたはヒドロキシアミノカルボニルＣ_１−６アルキルである；そして、
Ｒ^９０およびＲ^９１は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびニトロからなる群から独立して選択される、
で表される化合物を、哺乳動物におけるＭＭＰ介在性疾患の処置に有用な物質として開示している。

ＷＯ００／５５１５２は、一般式：

式中、
Ａｒ_１は、複素環であり；
Ａｒ_２は、テトラヒドロナフチルであり；
Ｘ^０は、ＯまたはＳであり；そして、
ＬおよびＱは、この明細書で定義の通りである、
で表される化合物を、炎症、免疫関連疾患、疼痛および糖尿病の処置に有用な物質として開示している。

しかしながら、これらの参考文献はいずれも、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有するヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体を開示していない。

有効なＶＲ１アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に尿失禁、急迫性尿失禁、過活動膀胱、並びに疼痛、および／または喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。

発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである：

式中、
ｎは１ないし６の整数を表し；
Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、複素環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、フェノキシ（ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルにより置換されていることもある）またはＣ_１−６アルキルチオ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^５を表し；そして、
Ｒ^５は、水素、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルを表す。

好ましくは、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式中；
ｎが１ないし４の整数を表し；
Ｒ^１が水素を表し；
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、複素環、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、フェノキシ（ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルにより置換されていることもある）またはＣ_１−６アルキルチオ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ^４が水素を表し；
ＸがＯまたはＮ−Ｒ^５を表し；そして、
Ｒ^５がＣ_１−６アルキルを表す、
ものである。

より好ましくは、該式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−尿素；
エチル２−フルオロ−６−｛２−［３−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ウレイド］エトキシ｝ベンゾエート；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−｛２−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２−（２−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）エチル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］尿素；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−｛２−［エチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−｛２−［メチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル｝尿素；
Ｎ−｛２−［エチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル｝−Ｎ'−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］尿素；
Ｎ−｛２−［エチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル｝−Ｎ'−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］尿素；および
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［３−（メチル−フェニル−アミノ）プロピル］尿素。

式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１アンタゴニスト活性を示す。それ故に、それらは、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に尿失禁、急迫性尿失禁および／または過活動膀胱の処置にことさらに適する。

本発明の化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性および／または卒中からなる群から選択される疾患、並びに喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置または予防にも有効である。なぜなら、これらの疾患もＶＲ１活性に関連するからである。

本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および予防にも有用である。それは、帯状疱疹にしばしば伴う疼痛および疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、外傷後および術後神経痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所性疼痛症候群、感染性または傍感染性神経障害（ＨＩＶ感染に伴うものなど）、中枢神経系障害（多発性硬化症、またはパーキンソン病、または脊椎損傷、または外傷性脳損傷など）に伴う疼痛および卒中後疼痛の形態である。

さらに、本発明の化合物は、筋骨格疼痛、骨関節炎またはリウマチ性関節炎または他の形態の関節炎にしばしば伴う形態の疼痛、および背痛の処置に有用である。
加えて、本発明の化合物は、内臓の癌を含む癌に伴う疼痛、または癌もしくは癌の処置に伴う神経因性疼痛の処置に有用である。

本発明の化合物はさらに、例えば、胆石疝痛などの中空の内臓の閉塞症に伴う疼痛、過敏性大腸症候群に伴う疼痛、骨盤痛、陰門痛、睾丸痛または前立腺疼痛などの内臓痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性病変に伴う疼痛、口顔の疼痛、および、例えば偏頭痛または緊張型頭痛などの頭痛の処置に有用である。

さらに、本発明は、上記の化合物の１つおよび場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。

アルキル自体、並びにアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルカ（アルキ、アルケ、アルコ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、そして特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。

アルキルアミノは、例示的に、そして好ましくは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。

シクロアルキル自体並びにシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニル中のものは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。

複素環自体、および複素環カルボニル中のものは、一般的に４個ないし１０個、そして好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基が好ましい。

本発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な既知方法を組み合わせて製造できるが、それに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１個またはそれ以上の置換基を、当業者に既知の保護基により保護するのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｇ］または［Ｈ］により製造できるが、これらに限定されるわけではない。

［方法Ａ］

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）と式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）を反応させることにより製造できる。

この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。

この反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で実施できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、だいたい室温ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、既知技法を使用して製造できるか、または市販されている。

［方法Ｂ］

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより、製造できる。

反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
化合物（ＩＶ）は、市販されているか、既知技法の使用により製造でき、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩおよびＣＤＴは、市販されている。

［方法Ｃ］

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）と式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ_１は、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）を反応させ、次いで、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。

反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。

この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実施できる。
化合物（Ｖ）は、市販されているか、既知技法の使用により製造できる。

［方法Ｄ］

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより、製造できる。

［方法Ｅ］

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）と式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ_１は、上記定義と同義である）を反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。

この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。

［方法Ｆ］

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、以下の操作により２段階で得ることができる；
段階Ｆ−１で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎおよびＲ^１は、上記定義と同じであり、そしてＬ_２は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはベンゼンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基；およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどのＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ基などを含む脱離基を表す）は、方法［Ａ］に記載のやり方と同様に、式（ＶＩ）の化合物

（式中、ｎおよびＬ_２は、上記定義と同義である）を式（ＩＩＩ）の化合物の代わりに使用して、または、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］に記載のやり方と同様に、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、ｎおよびＬ_２は、上記定義と同義である）を式（ＩＶ）の化合物の代わりに使用して、製造できる。

段階Ｆ−２で、式（Ｉ）（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１およびＬ_２は、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）を反応させることにより、得ることができる。

反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１２０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし６０時間、好ましくは１ないし４８時間実行し得る。

この反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。

化合物（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）は、市販されているか、または既知技法を使用して製造できる。

［方法Ｇ］

式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、以下の操作により３段階で製造できる；
段階Ｇ−１において、式（ＸＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（Ｉ）の化合物の製造のために方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］または［Ｆ］で記載したものと同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）を使用して製造できる。

段階Ｇ−２において、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＸＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）を、塩酸などの酸と反応させることにより製造できる。

この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。

反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。

段階Ｇ−３において、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることにより製造できる。

この反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。

反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
化合物（Ｘ）は、市販されているか、既知技法の使用により製造できる。

［方法Ｈ］

化合物（Ｉ）の立体異性体のＲ型（Ｉ−ｉ）（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］または［Ｆ］で式（Ｉ）の化合物の製造のために記載したものと同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物の代わりに、式（ＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）を使用して、製造できる。

化合物（Ｉ）の立体異性体のＳ型（Ｉ−ｉｉ）（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、上記定義と同義である）は、方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］または［Ｆ］で式（Ｉ）の化合物の製造のために記載したものと同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物の代わりに、式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、上記定義と同義である）を使用して、製造できる。
化合物（ＩＩ−ｉ）または（ＩＩ−ｉｉ）は、既知技法を使用して製造できる。

式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。

式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物を、無機もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。かかる塩は、各々、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

酸付加塩を形成する酸には、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。

塩基付加塩には、限定されないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定されないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。

本発明の化合物またはその塩は、その置換基に依存して、低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成するように修飾され得る。それらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物は、限定されないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤並びに乳剤などの経口形態で投与し得る。それらはまた、限定されないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの、医薬分野の当業者に周知の非経腸形態で投与し得る。本発明の化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。

本発明の化合物の使用を伴う投薬法は、限定されないが、受容者の年齢、体重、性別および健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、採用する投与形態、採用する特定の化合物およびその塩などを含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。

本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、着香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。

本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成において、有効成分を希釈剤と混合してもよく、あるいは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入してもよい。担体は、媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であり得る希釈剤として役立ち得るか、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、軟膏（例えば１０重量％までの活性化合物を含有する）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。

経口投与のために、有効成分を、限定されないが、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定されないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギン酸などの崩壊剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−乳糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と、合わせ得る。

粉末形態では、担体は、微粉化した固体であり得、それを微粉化した有効成分と混合する。有効成分は、結合特性を有する担体と適切な割合で混合し得、錠剤を製造するのに望ましい形状とサイズに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。

滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの、医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。

有効成分はまた、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解することができる。他の組成物は、微粉化した有効成分を、水性デンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることにより作成できる。

製剤は、単位剤型であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に別個の単位である。単位剤型は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または数個のカプセル剤もしくは錠剤であり得る。「単位用量」は、１またはそれ以上の賦形剤と共に所望の治療効果を奏するために算出された、予め定めた本発明の活性化合物の量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する特定の処置に従い、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上の範囲で変動し得、またはそれに合わせ得る。

典型的な本発明の経口用量は、指示された効果のために使用するとき、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であることが、一般的に証明された。本発明の化合物は、一日量で投与してもよく、あるいは、総一日量を、一日に２回、３回またはそれ以上に分割された用量で投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。

実施例
本発明を実施例の形態として記載するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。

質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍφ Ｘ３０ｍｍ）を用いて Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (¹Hに300 MHz) 分光計またはBrucker 500 UltraShieled^（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広（broad）を意味する。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実施した。
全出発物質は、市販されているか、文献に記載されている方法を使用して製造できる。

本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ^２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした（ＷＯ００／２９５７７）。クローニングしたｈＶＲ１ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３ベクターで構築し、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびＣＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして有する。形質移入体を、選択培地（１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco BRL)）中での限界希釈によりクローニングした。Ｃａ^２＋流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、本プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を選択培地で維持し、３−４日毎に１−２.５ｘ１０^５細胞／フラスコ（７５ｍｍ^２）で植え継いだ。

（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用するＣａ^２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００個の細胞の密度で３８４ウェルプレート（黒壁、透明底／Nalge Nunc International）に播いた。４８時間培養した後、培地を２μＭＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes) および０.０２％ Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）に換え、細胞を６０分間２５℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体（vehicle）と２０分間２５℃でインキュベートした。細胞質Ｃａ^２＋の流動を、ＦＤＳＳ−３０００（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）で、１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、６０秒間測定した。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。

［初代培養したラット後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導Ｃａ^２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生Ｗｉｓｔｅｒラット（５−１１日齢）を犠牲にし、後根神経節（ＤＲＧ）を取り出した。ＤＲＧを、０.１％トリプシン（Gibco BRL）を含むＰＢＳ（−）（Gibco BRL）と、３０分間３７℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加し、細胞を遠沈した。ＤＲＧ神経細胞をＨａｍＦ１２／５％ＦＣＳ／５％ウマ血清（Gibco BRL）に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ（Falcon）の通過を繰り返して分散させた。混入しているシュワン細胞を除去するために、培養プレートを３時間３７℃でインキュベートした。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆３８４ウェルプレート（Nunc）中、１ｘ１０^４細胞／５０μｌ／ウェルで、２日間、５０ｎｇ／ｍｌ組換えラットＮＧＦ（Sigma）および５０μＭ５−フルオロデオキシウリジン（Sigma）の存在下で、さらに培養した。

（２）Ｃａ^２＋流動アッセイ
ＤＲＧ神経細胞を、１７ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probe）、０.０２％ＰＦ１２７（Gibco BRL）および１ｍＭプロベネシド（Sigma）と、４０分間３７℃でインキュベートした後、細胞を３回洗浄した。細胞をＦＤＳＳ−６０００（λ_ｅｘ＝４８０ｎｍ、λ_ｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）中で、ＶＲ１アンタゴニストまたは媒体（ジメチルスルホキシド）と、次いで１μＭカプサイシンとインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光の変化を２.５分間モニターした。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。

［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するための器官浴アッセイ］（アッセイ３）
雄のＷｉｓｔａｒラット（１０週齢）を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて犠牲にした。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成（１１２ｍＭＮａＣｌ、５.９ｍＭＫＣｌ、１.２ｍＭＭｇＣｌ_２、１.２ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、２ｍＭＣａＣｌ_２、２.５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１２ｍＭグルコース）の修正クレブス・ヘンゼライト液（ｐＨ７.４）に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993］。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、１ｇ負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を６０分間平衡化した。８０ｍＭＫＣｌに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、１５分間隔で測定した。ＫＣｌに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。１μＭカプサイシンによる刺激に先立ち切片を化合物と３０分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調べた（媒体：８０％塩水、１０％ＥｔＯＨおよび１０％Ｔｗｅｅｎ８０）。同じ動物から作成された標本の１つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準（即ち、ＫＣｌ誘導収縮）に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。

［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞株におけるＣａ^２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を樹立し、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン（Gibco BRL）および０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ（等級Ｉ、Sigma）を添加したダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で維持した。懸濁した細胞を、３８４ウェル光学底黒色プレート（Nalge Nunc International）の各ウェルに３ｘ１０^３／５０μｌ／ウェルで播いた。続いて４８時間細胞を培養し、プレートに接着させた。

（２）細胞内Ｃａ^２＋レベルの測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストに媒介される細胞質Ｃａ^２＋レベルの上昇を、蛍光Ｃａ^２＋キレート化染料であるＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍＭＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌのロード用（loading）緩衝液（洗浄緩衝液中、１μＭＦｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１μＭシクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック（Molecular Probes））中、１時間、暗所でインキュベートする。プレートを４０μｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、３５μｌの洗浄緩衝液を、５μｌの試験化合物または基準としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−三リン酸（Molecular Probes）と共に、各ウェルに添加した。さらに１０分間暗所でインキュベートした後、２００ｎＭα,β−メチレンＡＴＰアゴニストを添加し、Ｃａ^２＋流動を開始させた。蛍光強度を、ＦＤＳＳ−６０００（λ_ｅｘ＝４１０ｎｍ、λ_ｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）により２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。

［麻酔ラットにおけるカプサイシン誘導膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）カテーテル移植
１.２ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（Novo Heparin, Aventis Pharma）を含む塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（Hibiki、サイズ５）を、総腸骨動脈に挿入した。

（３）膀胱計量（cystometric）調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に２.４ｍｌ／時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。

（４）試験化合物の投与とカプサイシンによる膀胱刺激
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から２分後、エタノールに溶解したカプサイシン（Nacalai Tesque）１０μｇを動脈内投与した。

（５）膀胱計量パラメーターの分析
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。

［麻酔した膀胱炎のラットにおける過活動膀胱の測定］（アッセイ５）
（１）動物
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。塩水に溶解したシクロホスファミド（ＣＹＰ）を実験の４８時間前に１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。

（２）カテーテル移植
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を、大腿静脈に挿入した。膀胱が空になった後、手術からの回復のためにラットを１時間放置した。

（３）膀胱計量調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で２０分間注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録した。

（４）試験化合物の投与
エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、静脈内に０.０５ｍｇ／ｋｇ、０.５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から３分後、塩水（Nacalai Tesque）を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で注入した。

（５）膀胱計量パラメーターの分析
膀胱計量パラメーターを以前に記載された通りに分析した [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]。排尿間隔から算出した排尿頻度と、最初の排尿までの塩水注入量から算出した膀胱容積を、膀胱計量データから分析した。試験化合物に媒介される頻度の阻害と、試験化合物に媒介される膀胱容積の増大を、対応のない（unpaired）スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。データを、４−７匹のラットの平均±ＳＥＭとして分析した。

［急性疼痛の測定］
急性疼痛は、ホットプレート上で、主にラットで測定する。ホットプレート試験の２つの変法を使用する：古典的変法では、動物を熱い表面（５２ないし５６℃）に置き、動物が足踏みしたり足をなめたりするなどの侵害受容行動を示すまで、潜時を測定する。他方の変法は、温度上昇ホットプレートであり、実験動物を中間的な温度の表面に置く。続いて、動物が後足をなめ始めるまで、この表面をゆっくりとしかし絶えず加熱する。後足をなめ始めた時に達する温度が、疼痛閾値の測定値である。

化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。

［持続性疼痛の測定］
ホルマリンまたはカプサイシン試験で、持続性疼痛を主にラットで測定する。１ないし５％ホルマリンまたは１０ないし１００μｇカプサイシンの溶液を実験動物の一方の後足に注射する。ホルマリンまたはカプサイシン適用の後、動物は、冒された足をひいたり、なめたり、噛んだりするなどの侵害受容反応を示す。９０分間までの時間枠内における侵害受容反応の数が、疼痛強度の測定値である。

化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。ホルマリンまたはカプサイシン投与に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。

［神経因性疼痛の測定］
片側性坐骨神経損傷の様々な変法により、主にラットで神経因性疼痛を誘導する。手術は、麻酔下で実施する。坐骨神経損傷の第１の変法は、ゆるく収縮する結紮糸を総坐骨神経（common sciatic nerve）のまわりに配置することにより成す (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107）。第２の変法は、総坐骨神経の直径の約半分の緊密な結紮である (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218）。次の変法では、緊密な結紮または切断を、Ｌ５およびＬ６脊髄神経か、またはＬ５脊髄神経のみかのいずれかに施す一群のモデルを使用する (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363）。第４の変法は、坐骨神経の３本の末端枝のうちの２本（脛骨神経および総腓骨神経（common peroneal nerve））の軸索切断を含み、残りの腓腹神経はそのままにしておく。一方、最後の変法は、脛骨枝の軸索切断のみを含み、腓腹神経および総腓骨神経は無傷にしておく。対照動物は、偽手術処置する。

術後、神経損傷動物は、慢性の機械誘発異痛（mechanical allodynia）、冷感異痛（cold allodynia）、並びに熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hoerby, Sweden) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源（Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy）を利用するか、または、５ないし１０℃のコールドプレートを利用して測定し、冒された後足の侵害防御反応を疼痛強度の測定値として計測する。冷感誘導疼痛のさらなる試験は、冒された後脚にアセトンを足底投与した後の、侵害防御反応または侵害防御反応の期間の計測である。一般に、慢性疼痛は、活動の概日リズムを記録することにより（Surjo and Arndt, Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany）、そして、歩行の差異をスコア付けすることにより (足跡パターン; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54）、評価する。

化合物を、偽手術対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。

［炎症性疼痛の測定］
炎症性疼痛は、一方の後足に０.７５ｍｇカラゲナンまたはフロイントの完全アジュバントを注射することにより、主にラットで誘導する。動物は、機械誘発異痛を伴う浮腫および熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器（electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源 (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA）を利用して測定する。浮腫の測定のために、２つの方法を使用する。第１の方法では、動物を犠牲にし、冒された後足を切片にし、重さを量る。第２の方法は、肢体容積計（plethysmometer；Ugo Basile, Comerio, Italy）における水との置き換えを測定することによる、後足体積の差異を含む。

化合物を、非炎症対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。

［糖尿病性神経因性疼痛の測定］
５０ないし８０ｍｇ／ｋｇストレプトゾトシンの単回腹腔内注射で処置したラットは、１ないし３週間の内に根深い高血糖および機械誘発異痛を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。

化合物を、糖尿病および非糖尿病の媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。

ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ^２＋流入アッセイ（アッセイ１）の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。実用的な理由から、化合物を以下の通りに活性に基づき４つのクラスにグループ分けする：
ＩＣ_５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ
本発明の化合物はまた、上記のアッセイ２−５および疼痛に関するアッセイにおいて、優れた選択性と強い活性を示す。

出発化合物の製造方法
［出発化合物Ａ］
７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン

テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の８−アミノ−２−ナフトール（５０.０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６８.６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣に酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム水性溶液で、次いで水で洗浄した。抽出した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アミノ−２−ナフトール（６４.２ｇ、収率７９％）を得た。

次に、３００ｍＬ無水ＤＭＦ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アミノ−２−ナフトール（６４.０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（４２.３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。水を混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿を回収し、乾燥させ、（７−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７.９ｇ、６７.５％収率）を得た。

次に、１００ｍＬ無水１,４−ジオキサン中の（７−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７.９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）に、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＮＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを反応混合物に添加し、沈殿を濾過した。得られた固体に飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、７−エトキシ−ナフタレン−１−イルアミン（２７.０ｇ、８６.３％収率）を得た。

次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−エトキシ−ナフタレン−１−イルアミン（１.８０ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（２.１３ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の混合物の入ったフラスコに、液体アンモニア（３００ｍＬ）を−７８℃で回収した。混合物にリチウム（０.２００ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、−７８℃で１時間撹拌した。メタノールおよび水を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、アンモニアを蒸発させた。得られた残渣に酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン（１.３７ｇ、７６％収率）を得た。

［出発化合物Ｂ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン（１.０７ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）の溶液を添加し、４０℃で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの添加により中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０.７１ｇ、７８％収率）を得た。

次に、メタノール（１０ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０.０５０ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０３０ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（０.０３７ｇ、７１％収率）を得た。

［出発化合物Ｃ］
キラル８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールエナンチオマー

脱気イソプロパノール中の塩化ベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー（３.１０ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（３.７ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃で２０分間、アルゴン下で加熱した。混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（５０ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）溶液に室温で添加した。イソプロパノール（１ｍＬ）中の水酸化カリウム（３.４８ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、キラル８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールエナンチオマー（３３.０ｍｇ、６５％収率）を得た。

［出発化合物Ｄ］
（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸フェニルエステル

ＴＨＦ１.０ｍＬ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（３０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１.８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート（３０.２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。生成物混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートし、（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（２５.２ｍｇ、４８％収率）を得た。

［出発化合物Ｅ］
２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミンＨＣｌ塩

無水ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のＢｏｃ−グリシノール（２５.０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２.４ｍｌ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１９.５ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）を、氷水による冷却下で滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を混合物に添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルエステルを粗製油状物（３７ｇ、９９.７％収率）として得、それをさらに精製せずに次の段階に使用した。

次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（０.４７ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２.７２ｇ、８.３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を外界温度で１５分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルエステル（１.００ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を真空で濃縮した。生成物混合物を酢酸エチルに溶解し、水で、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：１ないし４：１）により精製し、［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物（０.６１ｇ、５７.４％収率）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 3.52 (dd, 2H, J = 5.04 Hz, 10.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.04 Hz), 4.98 (broad s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz).
MS [FAB]: 256 [M+H].

次に、氷浴中で冷却したジオキサン（２０ｍＬ）中の［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７.０ｇ、２７.４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミンＨＣｌ塩（４.２４ｇ、８０.７％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.20 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.09 (broad s, 2H).

実施例１−１
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素

２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミン（２７.４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）に、１.５ｍＬジメチルスルホキシド中の（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（５０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を４０分間撹拌し、次いで水に注いだ。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させた（５４.２ｍｇ、８９.２％収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.50-1.65 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 2.62-2.88 (m, 3H), 3.45 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94-7.04 (m, 3H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
分子量：３４４.３９
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４５
Ｍｐ１６７−１６９℃.
活性等級：Ａ

実施例１−１に記載のやり方と同様に、表１に示す通りの実施例１−２ないし１−１３の化合物を合成した。

Claims

式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩：

式中、
ｎは１ないし６の整数を表し；
Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、複素環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、フェノキシ（ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルにより置換されていることもある）またはＣ_１−６アルキルチオ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^５を表し；そして、
Ｒ^５は、水素、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルを表す。
式中、
ｎが１ないし４の整数を表し；
Ｒ^１が水素を表し；
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、複素環、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、フェノキシ（ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルにより置換されていることもある）またはＣ_１−６アルキルチオ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｒ^４が水素を表し；
ＸがＯまたはＮ−Ｒ^５を表し；そして、
Ｒ^５がＣ_１−６アルキルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
該式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体が、
Ｎ−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−尿素；
エチル２−フルオロ−６−｛２−［３−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−ウレイド］エトキシ｝ベンゾエート；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−｛２−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２−（２−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）エチル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］尿素；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ'−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−｛２−［エチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−｛２−［メチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル｝尿素；
Ｎ−｛２−［エチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル｝−Ｎ'−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］尿素；
Ｎ−｛２−［エチル（ｍ−トリル）アミノ］エチル｝−Ｎ'−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］尿素；および
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［３−（メチル−フェニル−アミノ）プロピル］尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬。
該式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がＶＲ１アンタゴニストである、請求項４に記載の医薬。
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項４に記載の医薬。
該泌尿器系障害または疾患が急迫性尿失禁または過活動膀胱である、請求項７に記載の医薬。
疼痛の処置および／または予防のための、請求項４に記載の医薬。
該疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛または関節リウマチ痛である、請求項９に記載の医薬。
疼痛に関連する障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項４に記載の医薬。
該疼痛に関連する障害または疾患が、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性または卒中である、請求項１１に記載の医薬。
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項４に記載の医薬。
該炎症性障害または疾患が、喘息またはＣＯＰＤである、請求項１３に記載の医薬。
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
疼痛の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトを除く動物における泌尿器系障害または疾患の制御方法。
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトを除く動物における疼痛の制御方法。
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトを除く動物における炎症性障害または疾患の制御方法。