MXPA03001535A - Derivados de tiourea novedosos y las composiciones farmaceuticas que contienen los mismos. - Google Patents

Derivados de tiourea novedosos y las composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.

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MXPA03001535A
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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de tiourea novedosos como un modulador para el receptor de vainilloide (VR) y las composiciones farmaceuticas que contienen los mismos. Como enfermedades asociadas con la actividad del receptor de vainilloide, el dolor, dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor posoperativo, migrana, artralgia, neuropatias, dano nervioso, neuropatia diabetica, neurodegeneracion, trastorno cutaneo neurotico, apoplejia, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, sindrome del intestino irritable, un trastorno respiratorio como el asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica, irritacion de la piel, ojos o membranas mucosas, efervescencia, ulcera estomal-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedades inflamatorias pueden ser enumeradas. La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de esas enfermedades.

Description

DERIVADOS DE TIOUREA NOVEDOSOS Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS MISMOS.
Campo Técnico La presente invención se relaciona con derivados de tiourea novedosos y las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y de manera particular con compuestos de tiourea novedosos como un modulador para el receptor de vainilloide (VR) y las composiciones farmacéuticas de los mismos. Áquí, modulador significa la entidad que puede ser unida al receptor para actuar como un antagonista o un agonista .
Técnica Anterior Como enfermedades asociadas con la actividad del receptor de vainilloide, pueden ser enumeradas el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperativo, migraña, artralgia, nueropatías, daño nervioso, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastornos cutáneo neuróticos, apoplejía, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, un trastorno respiratorio como el asma o enfermedad pulmonar obstructiva irritación de la piel, de los ojos o membranas mucosas, e ervescencia, úlcera estomacal-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedades inflamatorias. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de esas enfermedades. Además las enfermedades descritas anteriormente son solo para enumeración, no limitan el alcance de la aplicación clínica del modulador del receptor de vainilloide. La capsaicina ( 8-metil-N-vainillil-6-nonenamida) es un componente picante principal de los chiles. Los chiles han sido utilizados, durante largo tiempo, no únicamente como especias sino también como medicina tradicional en el tratamiento de trastornos gástricos y cuando se aplican •localmente para el alivio del dolor e inflamación (Szallasi y Blumberg, 1999, Pharm, Rev. 51, ppl59-211) . La capsaicina tiene un amplio espectro de acciones biológicas, y no únicamente exhibe efectos sobre los sistemas cardiovasculares respiratorios sino que también induce dolor e irritación con la aplicación local. La capsaicina, sin embargo, después de tal inducción de dolor, induce desensibilización, tanto a la capsaicina en si, como también a otros estímulos nocivos para hacer que el dolor se detenga. Sobre la base de esta propiedad, la capsaicina y sus análogos como la olvalina, nuvalina, DA-5018, SDZ-249482, resiniferatoxina son utilizados como agentes analgésicos, agentes terapéuticos para la incontinencia urinaria o trastornos de la piel, o bajo desarrollo (Wriggleworth y alpole, 1998, Fármacos para el Futuro 23, pp 531-538) .
Las transmisiones mecánicas, estímulos térmicos y químicos nocivos ocurren principalmente por medio de las fibras nerviosas aferentes primarias de los nervios no mielinizados finos (fibras C) y el nervio mielinizado delgado (fibra A) , y el sitio de reacción principal de la capsaicina y su análogo llamado vainilloide está presente en la fibra nerviosa que transmite los estímulos nocivos. La capsaicina actúa en el receptor que existe sobre esas neuronas para inducir estímulos potentes produciendo el influjo potente de cationes- mono y bivalentes como el calcio y el sodio, exhibiendo entonces un efecto energésico potente al bloquear la función nerviosa (Wood et al., 1988, J. Neurosci, 8, pp3208-3220) . El receptor de vainilloide (VR-1) ha sido recientemente clonado y su existencia fue aclarada (Caterina et al., 1997, Nature 389, pp816-824). Se aclaró que este receptor transmite no únicamente estímulos por medio de análogos de la capsaicina (vainilloide) sino también varios estímulos nocivos como el estímulo protónico o térmico (Tominaga et al., 1998, Neuron 21, pp531-543) . Sobre la base de esto, se consideró que el receptor de vainilloide funciona como un modular integral contra varios estímulos nocivos y lleva a cabo un papel crítico en transmisiones de estímulos dolorosos y nocivos. Recientemente, se preparó un ratón inconsciente en el cual fue suprimido el gen que codifica para el receptor de vainilloide (Caterina et al., 2000, Science 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature 405, ppl83-187) . En comparación con los ratones normales, se encontró que el ratón exhibe una reacción muy reducida a los estímulos térmicos y dolor térmico, sin exhibir a la vez diferencia en el comportamiento general, reconfirmando la importancia del receptor en la transmisión de señales nocivas. Sin embargo, excepto por el protón, ningún otro, ligando endógeno, ni ligando exógeno como la capsaicina está realmente implicado en la transmisión de los estímulos nocivos -en el receptor de vainilloide que se conozca. Se '· consideró que el metabolito de leucotrieno representado por el ácido 12-hidroperoxieicosatetraenóico (12-HPETE) (Hwang et al., 2000, PNAS 11, pp6155-6160) y los derivados del ácido araquidónico como la anandamida (Zygmunt et al., 2000, Trends Pharmocol. Sci. 21, pp43-44) actúan como el ligando endógeno más probable para el receptor y el protón actúa como un cofactor con _ _ actividad estimulante receptora, más que como un ligando directo. Por lo tanto, una célula nerviosa sensorial sensible a la capsaicina y un receptor de vainilloide existente en la células están distribuidos en todo el cuerpo y juegan una función básica en la transmisión de estímulos nocivos y dolor, actuando además como factores cruciales en la expresión de la inflamación neurogénica, por lo que tienen una estrecha relación con las causas de las neuropatías, daño nervioso, apoplejía, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, efervescencia, trastornos de la piel y enfermedades inflamatorias. Finalmente, se sugiere también su correlación con la enfermedad neuropática (WO 99/00125) . Recientemente, la atención se ha enfocado hacia el papel del nervio sensorial aferente que responde a la capsaicina en el daño gastrointestinal, y se propuso que el nervio aferente puede tener un carácter doble que exhibe acción protectora contra el daño gástrico mejorando la microcirculación gástrica a través de la liberación de neuropéptido periférico, como el CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) , induciendo a la vez daño gástrico por el estímulo del sistema nervioso simpático (Ren et al., 2000, Dig. Dis. Sci. 45, pp830-836) . Se determinó que el modulador del receptor de vainilloide tiene un potencial muy alto para ser utilizado para la prevención o tratamiento de varias enfermedades debido a que la modulación de la actividad del receptor vainilloide conduce a una variedad de funciones . Como se describió anteriormente, ha sido ampliamente aplicada la aplicación clínica del agonista del receptor de vainilloide, y se sabe que existe la posibilidad de que el agonista derivado de los presentes estudios sea desarrollado para aplicación clínica. Aunque, teóricamente, puede anticiparse que el antagonista de este receptor exhibiría un grado sustancial de acción inhibidora contra el dolor y la inflamación neurogénica, se encontró que el antagonista competitivo de este receptor, la capsazepina, casi el único conocido hasta ahora, no exhibe efectos analgésicos y antiinflamatorios significativos (Perkins y Campbell, 1992, Br. J. Pharmacol. 107, pp329-333) . Por lo tanto, no se ha producido mucho progreso en este campo. Sin embargo, - recientemente, se han reportado resultados " significativos sobre la acción analgésica de la capsazepina en estudios con animales (Kwak et al., 1998, Neurosci. 86, pp619-626; Santos y Calixto, 1997, Neurosci. Lett . 235, pp73- 76) , en particular, los inventores de la presente invención demostraron claramente a través de estudios en animales los efectos analgésicos y antiinflamatorios de los antagonistas fuertes del receptor de vainilloide, los cuales fueron identificados a través de experimentos en nuestro laboratorio, y sobre la base de esto, se sugiere fuertemente el potencial de desarrollo de antagonistas del receptor de vainilloide como un agente analgésico, antiinflamatorio y antiulceroso. Además, aunque el antagonista o agonista del receptor de vainilloide derivado de los presentes estudios actuará principalmente sobre la base de la actividad antagonista o agonista de si mismo, no se excluye aún la posibilidad de que pudiera exhibir actividad farmacológica a través de una transformación de agonista o antagonista vía el metabolismo después de la absorción en el cuerpo. La presente invención proporciona compuesto novedosos los cuales actúan como moduladores del receptor de vainilloide y exhiben efectos analgésicos, antiinflamatorios y antiulcerosos excelentes, y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
- Descripción de la Invención Para lograr los objetos anteriores, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la siguiente fórmula (I) : donde, X representa S, 0 o -NCN; Y representa un enlace sencillo, NR , 0 o S; R1 representa piridinilmetilo, pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, antraceriilmetilo, naftilmetilo, quinolinilmetilo, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi (donde, m es 0, 1, 2, 3 ó 4; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, metansulfonilamino, alcoxi ' inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, metoxialcoxi, metoxialcoxialquilo, alcoxicarboniloxi , benciloxi, acetoximetilo, propinoiloximetilo, butoxialquilo, trimetilacetoxi, trimetilacetoximetilo o halógeno; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono) ; R2 representa R8 -(CH2)n- {donde, n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R8 es benzoilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, cromonilo o benzotiazolilo sustituidos o no con alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, amino, ciano, metansulfonilamino, formilo o halógeno, o (donde, R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, nitro, ciano, -NHSO2R12 , -S(0)PR12, -NR13R14, carboxilo; R10 es hidrógeno, nitro, NHSO2R12 , S(0)PR12 o NR13R14; R11 es hidrógeno o ciano; ' R12 es alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, metilfenilo, NR13R14, trifluorometilo o alquenilo; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y p es 0 ó 2.); o halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, ciano, -NHS02R12, -S(0)PR12, N,N-dimetilaminometilo o alcoxicarbonilamino; y p y R12 tienen los mismos significados que se definieron en R9) ; o (donde, es 0, S, NH, NR16, -N(S02CH3)- o -CH2-; y Rlc es piridinilo o pirimidinilo sustituido o no con alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, metansulfonilamino o halógeno; o bencilo o fenetilo sustituido o no con alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi, nitro, metansulfonilamino o halógeno) ; - o (donde, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi, metilendioxi, metansulfonilaminometilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, sulfamoilo, aminoalcoxi, alcoxicarbonilamino, -NHCH2CO2H , alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, nitro, formilo, acetilo, formilamino, acetoxiamino, ciano, -OS02CH3, -NHSO2R12 , -N (S02R12) CH3, -N(S02R12)2, -S(0)PR12, -NR13R14, tiocarbamoilo, -C(=0)NHNH2, -C(=0)NH0H, -C (=0) H0CH3, -P0(=0) (OCH3)2, carboxilo, NHBoc, -NHC(=0)SCH3 o guanidina; R22 y R23 son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; y p, R12, R13 y R1 tienen los mismos significados que se definieron R9) ; o hidroxifenilalquilo o (metansulfonilaminofenil ) alquilo } ; y R3 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilfenilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, piridiniletilo, bisfenilmetilo; o fenilalquilo sustituido con alquilo inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o metansulfonlamino . De manera preferible, en la fórmula (I) anterior, X representa S, 0 o -NCN; Y representa NR3 u 0; R1 representa (donde, m es 0, 1 ó 2; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, metansulfonilamino, alcoxi inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, metoxialcoxi, metoxialcoxialquilo, benciloxi, acetoximetilo, trimetilacetoximetilo o halógeno) ; R2 representa R8-(CH2)n- {donde, n es 0, 1, 2 ó 3; y R8 es benzoilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, bencimidazolilo o cromonilo sustituido o no con alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, amino, ciano, metansulfonilamino, formilo o halógeno, o (donde, R£ es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, -NHS02R12, -NR13R14 o carboxilo; R10 es hidrógeno, nitro, NHS02R12 o -NR13R14; R11 es hidrógeno o ciano; R12 es alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, metilfenilo, -NR13R14 o trifluorometilo; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y p es 0 ó 2) ; o (donde, Z es 0, S, NH o -NCH3; R15 es hidrógeno alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano o NHS02R12; y R12 tiene los mismos significados que s< definieron en R9) ; o ¦ (donde, W es 0, S, NH, NR16 o -CH2-; y R15 es -piridinilo o pirimidinilo sustituido o no con alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o metansulfonilamino; o bencilo o fenetilo sustituido o no con alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi o metansulfonilamino) / o (donde, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi, metilenedioxi, metansulfonilaminometilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, sulfamoilo, alcoxicarbonilamino , -NHCH2C02H, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, nitro, formilo, acetilo, formilamino, acetoxiamino, ciano, -OSO2CH3, -NHSO2R12, -N(S02R1 )CH3, -N(S02R12)2, -S(0)pR12, NR13R14, tiocarbamoilo, -C(=0)NHNH2, -C(=0)NHOH, -C (=0) NHOCH3, carboxilo, NHBoc, -NHC (=0) SCH3, guanidina; R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alcoxi o hidroxi y p, R12, R13 y R14 tienen los mismos significados que se definieron en R9) ; o hidroxifenilalquilo o (metansulfonilaminofenil) alquilo}; y - R3 representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilfenilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, piridiniletilo o bisfenilmetilo; o fenilalquilo sustituido con alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o metansulfonilamino . De manera más preferible, en la fórmula (I) , X representa S, 0 o -NCN; Y representa NR3 u 0; R1 representa (donde, m es 1 ó 2; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, t-butilo, hidroxi, metansulfonilamino, alcoxi inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, metoximetoxi, metoxietoxi, benciloxi, acetoximetilo, trimetilacetoximetilo o halógeno) ; R2 representa R8-(CH2)n- {donde, n es 1, 2 6 3; R8 es benzoilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, pirazolilo o bencimidazolilo sustituido o no con metilo, nitro o halógeno; o (donde, R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, nitro o metansulfonilamino; R10 es hidrógeno o nitro; y R11 es hidrógeno o ciano) ; o (donde, Z es 0, S, NH o -NCH3; y R es hidrógeno, metilo, nitro, ciano o metansulfonilamino) ; (donde, W es 0, S, NH, NR15 o -CH2-/ y R16 es piridinilo, pirimidinilo; o bencilo o fenetilo sustituido o no con metilo, metoxi o hidroxi) / (donde, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, metilendioxi, metansulfonilaminometilo, metoxicarbonilo, hidroxi, sulfamoilo, alcoxicarbonilamino, -NHCH2C02H, metoximetilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, nitro, acetilo, formilamino, acetoxiamino, ciano, -OSO2CH3, -NHS02R12, -N(S02R12)CH3, " -N(S02R12)2, -S(0)pR12, NR13R14, tiocarbamoilo, -C(=0)NHNH2, -C(=0)NH0H, -C (=0) H0CH3, carboxilo, NHBoc, -NHC (=0) SCH3, guanidina; R22 y R23 son independientemente hidrógeno, metoxi o hidroxi; y p, R12, R13 y R14 tienen los mismos significados que se definieron en R ) ; o hidroxifenilalquilo o (metansulfonilaminofenil ) alquilo}; y R3 representa hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo o bisfenilmetilo ; o fenilalquilo sustituido con t-butilo, halógeno o metansulfonilamino . Los ejemplos preferibles de los compuestos de fórmulas (I) de acuerdo a la presente invención son los siguientes : - 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -¦ etil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-amino-2, 5-difluorobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 4-sulfamoilbencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-fluoro-4-metansulfonil- aminobencil) tiourea; 1-fenetil-3- ( 3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-cloro-4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-metoxicarboxil-4-metan-sulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-carboxil-4-metansulfonil-aminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( ( 3-N-hidroxiaminocarbonil-4-metan- sulfonilamino) encil) tiourea; 1- ( 4-t-butilbencil ) -3- ( 3-metoxicarboxilbencil ) tiourea ; 1- ( 4-t-butilbencil) -3- (3-carboxilbencil) tiourea; 1- ( 4-t-butilbencil) -3- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-metan- sulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2, 5-difluoro-4-metan- sulfonilaminobencil) tiourea; . 1- (4-t-butilbencil) -3- [ ( 3-metansulfonilamino-6-"· piridinil ) metil] tiourea ; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2, 6-dicloro-5-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 4-metansulfonilaminofenetil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 4-metansulfonilaminobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2, 6-difluoro-3- (N-metan- sulfonilamino) bencil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [3- (N-metansulfonilamino ) - bencil ] tiourea ; 1- (4-t-butil-2-metoxibencil) -3- ( -metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-etoxibencil) -3- ( -metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-propoxibencil) -3- ( 4-metansulfonil- aminobencil) tiourea; 1- ( 4-t-butil-2-butoxibencil ) -3- ( 4-metansulfonil- aminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-isopropoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- ( 4-t-butil-2-isobutoxibencil) -3- ( 4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-neopentoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-metoximetoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil ) tiourea; 1- ( 4-t-butil-2-metoxietoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil } tiourea; 1- (4-t-butil-2-benciloxibencil) -3- ( 4-metansulfonilaminobencil ) tiourea ; 1- (2-acetoximetil-4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- ( -metiltiazol-5-il ) etil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( (2-cloro-5-piridinil) metil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2-piridin-2-iletil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2, 5-difluorobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 3-fluorofenetil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-sulfamoilfenetil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-morfoliniletil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- ( lH-imidazol-4-il) etil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2-tiofen-2-etil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilamino-1- metil-lH-pirrolo-2-il) tiourea; 1-bencil-l- (3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) ropil) -3- fenetiltiourea; • 1- (3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) propil) -1-fenetil-3-"fenetiltiourea ; 1-bisfenilmetil-1- (3- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) propil) -3-fenetiltiourea; o N"-ciano-N- (4-t-butilbencil) -N ' - ( 4-metansulfonilaminobencil) guanidina . Los ejemplos más preferibles de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención son lo siguientes: 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil ) tiourea ; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 3-cloro-4-metansulfonilaminobencil ) tiourea ; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 3-metoxicarboxil-4-metan-sulfonilaminobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea; o 1- (4-t-butil-2-isobutoxibencil) -3- (4-metansulfonil- amino) tiourea . Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden ser sintetizados químicamente por los siguientes esquemas de reacción. Sin embargo, esos se dan únicamente como ilustración de la invención y no pretenden limitarla.
• [ESQUEMA DE REACCION 1] 1-5, R1= PhCH2CH2-, R= 5-indolil-, X=S 1-6, R' = P CH2CH2-, R= 5-indolil-, X=0 1-7, R1 =4-t-BuPhCH2-, R= 5-indolil-, X=S 1-8, R -t-BuPhCH;»-, R= 4-(metilsulfonil)fen¡l-, X=S 1-9 R' =4-t-BuPhCH2-, R= N-metil-2-pirrolilmetil-, X=S De acuerdo a lo descrito en el Esquema de Reacción 1 anterior, el compuesto de nitrilo 1-1 ó 1-3 es reducido con hidruro de litio y aluminio o hidrógeno para dar una amina 1- 2 ó 1-4, y a continuación el isotiocianato o isocianato adecuado se hace reaccionar con ésta para preparar compuesto de tiourea o urea 1-5 ~ 1-13.
[ESQUEMA DE REACCION 2] Como se describió en el Esquema de Reacción 2 anterior, el cloruro de pipsilo es tratado con solución de amoniaco para dar el compuesto 2-2 y el compuesto de nitrilo 2-3 es obtenido del mismo utilizando catalizador de paladio. El compuesto 2-3 es sometido a reducción catalítica utilizando paladio y ácido clorhídrico concentrado para preparar el compuesto de amina 2-4, y los compuestos 2-5, 2-6 y 2-7 son sintetizados del mismo de acuerdo al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 1.
[ESQUEMA. DE REACCION 3] 3-5, R1 = 4-t-BuPhCH2-, X=S 3'4 3-6, R1 = PhCH2CH2-, X=0 3-7, R1 = PhCH2CH2-, X=S Como se describió en el .Esquema de Reacción 3 anterior, el compuesto de 2-fluoro-4-yodo fenilamina compuesto 3-1 es mesilado, y el grupo ciano es introducido en el en presencia de catalizador de paladio. Y el compuesto 3-3 es reducido para dar el compuesto de amina primaria 3-4. El intermediario obtenido se hace reaccionar con isocianato o isotiocianato para sintetizar los compuestos 3-5 ~ 3-7. Y sus derivados como los compuestos 3-8 ~ 3-10 (Ejemplos 16 ~ 18) y 4-6 ~ 4-13 (Ejemplos 24 ~ 31) son sintetizados de acuerdo al" procedimiento similar al método sintético de los compuestos 3-5 ~ 3-7.
[ESQUEMA DE REACCION 4] Como se describió en el Esquema de Reacción 4 anterior, el compuesto 4-1 obtenido de acuerdo al procedimiento como se describe en el Ejemplo 19 se hace reaccionar con cloruro de oxalilo para dar cloruro de ácido, y a continuación el cloruro de ácido es sometido a varias reacciones para producir ios compuestos 4-2 ~ 4-5.
[ESQUEMA DE REACCION 5] Como se describió en el Esquema de Reacción 5 anterior, los compuestos de amina 5-1 son mesilados y el compuesto 5-2 obtenido es hidrogenado para dar el compuesto de amina 5-3, y a continuación se hizo reaccionar 4-t- butilbencilisotiocianato con éste para sintetizar los compuestos 5-4 ~ 5-9.
[ESQUEMA DE REACCION 6] 0 Como se describió en el Esquema de Reacción 6 anterior, el grupo amina del compuesto de clorhidrato de 4- nitrobencilamina 6-1 es protegido. El grupo nitro del mismo reducido para dar un grupo amino y a continuación el formiato de metilclorotiol se hace reaccionar con este para preparar el compuesto 6-3, seguido por la reacción del 4-t- butilbencilisotiocianato con este para obtener el compuesto 6-5.
[ESQUEMA DE REACCION 7] Como se describió en el Esquema de Reacción 7 anterior, el grupo guanidina y el grupo ciano son introducidos en la 4-yodoanilina 7-1 para preparar el compuesto 7-3, y el compuesto 7-3 es reducido en presencia de catalizador de paladio para dar el compuesto de amina 7-4. El compuesto 7-4 se hace reaccionar con 4-t- butilbencilisotiocianato, seguido por desprotección para sintetizar el compuesto 7-6.
[ESQUEMA DE REACCION 8] 8-4 Como se describió en el Esquema de Reacción 8 anterior, la -aminobenci 1 amina es protegida selectivamente con el grupo t-butoxicarbonilo (Boc) para preparar el compuesto 8-1 y el cloruro de met ansulfonilo se hace reaccionar con el grupo NH2 del mismo para producir el compuesto 8-2. El grupo Boc es removido del mismo en condiciones ácidas, y a continuación el 2 - ( 1 -met il - ??-pirro 1 -2 -il ) etilisocianato se hace reaccionar con este para producir el compuesto 8-4.
[ESQUEMA. DE REACCION 9] 9a H H 9b H COCH3 9c S02CH3 SOzCH3 9d H S¾CH3 9e H S02 CF3 9f H CHO ¾ H CSNH2 Sh H C02CH2CH3 Los compuestos 9a ~ 9h son sintetizados haciendo reaccionar 4-t-butilbencilisotiocianato con los derivados de bencilamina correspondientes, respectivamente.
[ESQUEMA DE REACCION 10] OTBDPS NHBoc BocNH' Ji Como se describió en el Esquema de Reacción 10 anterior, el grupo hidroxi del 2-hidroxi-4-nitrobenzaldehído es protegido con TBDPS, y a continuación se prepara la oxima 10-1 del mismo. El compuesto 10-1 es reducido con nitrógeno en presencia de catalizador de paladio y protegido con el grupo Boc para dar los compuestos 10-2 y 10-3. El compuesto 10-2 se hace reaccionar con t-butilbencilisotiocinato y a continuación el TBDPS es removido del mismo para sintetizar el compuesto 10-4. Los grupos protectores del compuesto 10-3 son removidos utilizando ácido trifluoroacético y el compuesto desprotegido es protegido con el grupo Boc en presencia de trietilamina para sintetizar el compuesto 10-5. El TBDPS y el grupo Boc son removidos del compuesto 10-5 y el t-butibencilisotiocianato se hace reaccionar con este en presencia de trietilamina para dar el compuesto 10-6.
[ESQUEMA DE REACCION 11] Como se describió en el Esquema de Reacción 11 anterior, el 2 , 6-difiuoro-3-nitrobenzonitrilo es reducido y a continuación protegido con el grupo Boc para preparar el compuesto 11-1. El grupo amino del compuesto 11-1 es mesilado, y después de remover el grupo Boc del mismo, el compuesto mesilado se hace reaccionar butilbencilisotiocianato para dar el compuesto 11 [ESQUEMA DE REACCION 12] RG=NHMs o NMs2 Como se describió en el Esquema de Reacción 12 anterior, el grupo carbonilo de nitrobenzaldehido es convertido en el grupo oxima, y el grupo oxima y el grupo nitro son reducidos con hidrógeno en presencia de catalizador de Pd/C para preparar el compuesto de amina 12-1. El compuesto de amina 12-1 es protegido selectivamente y mesilado para dar el compuesto 12-2. El grupo Boc es removido del compuesto 12-2, y, en presencia de triet ilamina , el compuesto de t-butilbencilisot iocianato se hace reaccionar con este para sintetizar los compuestos 12-3a ~ 12-3g.
[ESQUEMA DE REACCION 13] Como se describió en el Esquema de Reacción 13 anterior, el 4 -t-butil-2-hidroxibenzonitrilo 13-1 como material inicial es alquilado en átomo de 0 y reducido para preparar el compuesto de amina 13-3. El 4-metansulfonaminobencilisot iocianato se hace reaccionar con este para producir los compuestos de tiourea 13-4a ~ 13-4k. Y el compuesto 13-1 se hace reaccionar con O-tri flato , y posteriormente con monóxido de carbono en presencia de catalizador de acetato de paladio para producir el éster 13-6. El éster 13-6 es reducido, y a continuación se hace reaccionar con 4 -met ansul fonaminobencilisot ioci anato para preparar el compuesto alcohólico 13-8. El compuesto preparado 13-8 es sometido a una reacción de condensación con un ácido para producir el comp de tiourea correspondiente 13-9a y 13-9b.
[ESQUEMA DE REACCION 14] RCH2OH o RCH2CI Como se describió en el Esquema de Reacción 14 anterior, los compuestos respectivos 14-1 y 14-4 son obtenidos a partir de 4 - ( me t i 11 i o ) b enci 1 a 1 coh o 1 y 4 -me t i 11 i a z o 1 - 5 -e t ano 1 , respectivamente, bajo la condición de Mitsunobu, u obtenido mediante la introducción del grupo mesilo en el 4- (metiltio ) bencilalcohol y -me t i 11 i a z o 1 - 5 - e t a no 1 , respectivamente, seguido por la reacción de ftalimida de potasio con estos. El grupo ftalimida es removida de los compuestos 14-1 y 14-4 con hidracina para dar los compuestos de amina 14-2 y 14-5, respectivamente. Los compuestos de amina obtenidos 14-2 y 14-5 se hacen reaccionar por separado con un equivalente c^e 4-t- butilbencilisotiocianato a los compuestos de tiourea objetivos 14-3 y 14-6, respectivamente. La 2 - c 1 o r o - 5 - el o rorne t i lp i r i di na se hace reaccionar con ftalimida de potasio para dar el compuesto 14-7 y a continuación el compuesto 14-9 es sintetizado de acuerdo al mismo procedimiento que el método sintético de los compuesto 14-3 y 14-6.
[ESQUEMA. DE REACCION 15] La tiomorfolina se hace reaccionar con 2- (bromoetil ) ftalimida en presencia de base para dar el compuesto 15-1. El grupo ftaloilo del compuesto 15-1 es tratado con hidracina para preparar el compuesto de amina 15-2 y el 4-t-butilbe cilisotiocianato se hace reaccionar con éste para dar el compuesto objetivo 15-3.
[ESQUEMA DE REACCION 16] furanilmetilo, 2-piridínílo, 2-tiofenilmetilo, 2-tiofeniletilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridini Imetilo, 2-pirid¡niletilo, 2-fIuorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,4-diflurobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,3,4-tnfluorobencilo, 2,3,6-trifluorobencilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3,4-difluorofenetilo, 4-metpxifenetilo, 3-metox¡fenetilo, 2-metoxifenetilo, 3,4-dimetoxifenetilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 4-am¡nosulfonilfenetilo, 3,4-dihidroxifenetilo, 3,4-metilendioxifeniio, 4- morfolino-, 4-morfolinetilo, 4-morfolinpropilo, -piperidinetilo, 1 H-imidazolil-4-etilo, 1 H-indolil-3-etilo, bencimidazol-2-ilo, 5- nitro-piridin-2-ilam¡noetilo, 1 H-imidazolil-1 -propilo, 1 -m eti Ip i rro li d i ?-2-i leti lo (2-hidroxi-1-metil-2-fenil)etilo R1 = 4-t-butilbencilo, fenetilo, 4-metoxibencilo Como se describió en el Esquema de Reacción 16 anterior, el compuesto A y el compuesto de isotiocianato B de la fórmula anterior se hacen reaccionar entre si en presencia de un solvente adecuado (diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo, dimetilformamida) utilizando condiciones adecuadas (trietilamina) para dar el compuesto de tiourea C (Ejemplos 76 ~ 122) .
[ESQUEMA. DE REACCION 17] R' M 17-1. RJ=H. R'=¿-t-BuPhCH2- 17-2 , RJ=CH,. R'=¿-t-BuPhCH2- 17-3 . RJ=CH3. R'=PhCH2CH2- S ¾Nt ' —V 'CH0 NNaHOgA0cH. MHeCOI-H°2Nt ' —V '^°"-^ ¾?- ¾— " — ¾N ' —5 ' «AíR' 17-4. R'=4-t-BuPhCH2- Como se describió en el Esquema de Reacción 17 anterior, el jpirrolocarboxaldehído y el 5-nitro-2-tiofenaldehído son convertidos respectivamente a oximas, y las oximas son reducidas para preparar clorhidrato de amina primaria. Los intermediarios preparados se hacen reaccionar con isotiocianatos para dar los compuestos 17-1 ~ 17-4, respectivamente .
[ESQUEMA DE REACCION 18] Como se describió en el Esquema de Reacción 18 anterior, el nicotinato de etil-2-metilo 18-1 es reducido para preparar alcohol, y a continuación se introduce amina en este. El intermediario preparado se hace reaccionar con 4-t- butilbencilisotiocianato para producir el compuesto 18-5.
[ESQUEMA DE REACCION 19] Como se describió en el Esquema de Reacción 19 anterior, el 5-nitro-lH-indazol es reducido para preparar amina, y a continuación el isotiocianato se hace reaccionar con éste para dar los compuestos 19-1 y 19-2.
[ESQUEMA DE REACCION 20] Como se describió en el Esquema de Reacción 20 anterior, el 2-fluoro-4-hidroxiben?onitrilo es reducido con borohidruro de sodio en presencia de catalizador de níquel, y protegido con el grupo Boc para preparar compuestos de amina protegidos 20-la y 20-lb. El grupo fenol del compuesto 20-la es mesilado, y el grupo Boc es removido del mismo, seguido por la reacción con el t-butilbencilisotiocianato para dar el compuesto 20-2a. Y el ¦ compuesto 20-2b es obtenido del compuesto 20-lb, de acuerdo al procedimiento similar al método sintético del compuesto 20-2a.
[ESQUEMA DE REACCION 21] Como se describió en el Esquema de Reacción 21 anterior, la 2-aminopicolina se hace reaccionar con cloruro de pivaloilo para producir el compuesto 21-1. El compuesto 21-1 es bromado con NBS para preparar el compuesto 21-2 y la ftalimida de potasio se hace reaccionar con este para obtener el compuesto 21-3 protegido con el grupo ftaloilo. El grupo pivaloilo es removido del compuesto 21-3 en presencia de ácido sulfúrico concentrado, y el cloruro de meransulfonilo se hace reaccionar con este para preparar el compuesto 21-5. El compuesto preparado 21-5 es tratado con hidracina y se hace reaccionar con 4-t-butilbencilisotiocianato para producir el compuesto 21-7.
[ESQUEMA DE REACCION 22] El grupo nitro es introducido selectivamente en el pirrolocarboxaldehído . bajo condiciones con ácido nitrico/anhidrido acético y el compuesto 22-1 fue' reducido con borano para preparar el alcohol 22-2. El compuesto preparado 22-2 se hace reaccionar con 4-t-butilbencilisotiocianato en presencia de hidruro de sodio para producir el compuesto 22-3. Y el pirrolocarboxaldehído se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de l-metil-2-pirrolidinona ( MP) como un solvente para producir compuesto de nitrilo 22-4 y el grupo nitro es introducido en este bajo condiciones similares como anteriormente. El grupo nitro es reducido y mesxlado para dar el compuesto 22-7. El grupo nitrilo del compuesto 22-7 es reducido el presencia de paladio/carbono y el 4-t- butilbencilisotiocianato se hace reaccionar con este para sintetizar el compuesto 22-9.
[ESQUEMA. DE REACCION 23] Como se describió en el Esquema de Reacción 23 anterior, el clorhidrato de 4-nitrobencilamina es convertido a derivados de metansulfonilo 23-1. El grupo nitro del compuesto 23-1 es reducido con cloruro de estaño (II) y con el 4-t-butilbencilisotiocianato se hace reaccionar con este para dar el compuesto 23-2.
[ESQUEMA DE REACCION 24] RKRLNH R R NH = 4-Bencil-piperacina 4-P¡ridin-2-ü-piperacina 4-Pirimidin-2-il-p¡peracina 1 ,2,3,4-teírahidroisoquinolina ácido 4-pirazolcarboxílico R1 = 4-t-butilbencilo, fenetilo " Como se describió en el Esquema de Reacción ' anterior, el compuesto de amina D se hace reaccionar con compuesto de isotiocianato B en solvente adecuado pa producir el compuesto de tiourea E (Ejemplos 136 ~ 141) .
[ESQUEMA DE REACCION 25] , Como se describió en el Esquema de Reacción 25, los derivados de benzaldehido, fenilacetaldehido y cinamaldehido son sometidos a aminación reductiva con alquilamina para preparar las aminas secundarias correspondientes, respectivamente, y los fenetilisotiocianatos se hacen reaccionar con estos para obtener los compuestos 25-1 ~ 25-26 (Ejemplos 142 ~ 167, respectivamente) .
[ESQUEMA DE REACCION 26] Como se describió en el Esquema de Reacción 26 anterior, la 2-fluoro-4-yodo metansulfonilbencilamina 3-2 es sometida a acoplamiento cruzado utilizando paladio para preparar el compuesto 26-1 y el compuesto 26-1 es hidrogenado en presencia de paladio/carbono para dar el compuesto 26-2. El compuesto 26-2 se hace reaccionar con 4-t-butilbencilamina para sintetizar el compuesto de amida 26-3.
El cloruro de 4-t-butilbenzoilo se hace reaccionar con clorhidrato de 3-fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (3-4) para dar el compuesto de amida 27.
[ESQUEMA DE REACCION 28] Como se describió en el Esquema de Reacción 28 anterior, el clorhidrato de 3-fluoro-4- metansulfonilaminobencilamina 3-4 se hace reaccionar con bromuro de 4-t-butilbencilo y disulfuro de carbono en presencia de carbonato de cesio para producir el compuesto 28.
[ESQUEMA DE REACCION 29] NH2 Como se describió en el Esquema de Reacción 29 anterior, la 4-t-butilbencilamina se hace reaccionar con trifosgeno para preparar isocianato, y la 3- fluorofenetilamina se hace reaccionar con éste para dar el compuesto 29.
[ESQUEMA DE REACCION 30] Como se describió en el Esquema de Reacción 30 anterior, el cloruro de 2-fluorobenzoilo se hace reaccionar sucesivamente con KSCN y 4-t-butilbencilamina para obtener el compuesto final 30.
[ESQUEMA DE REACCION 31] 31-7, R = 2,6-d¡fluoro-3-metans-lfon¡laminofen^ 31-5, R = 2-flu_ro-5-metansulfonil_m¡nofenil- 31-9, R = R = 1-met¡l-1H-pirrol-2-¡lmelil- Como se describió en el Esquema de Reacción 31 anterior, los compuestos de cianoguanidina son sintetizados por dos métodos. En un método, la 4-t-butilbencilamina se hace reaccionar con N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo o cianocarbonimidato de difenilo, y a continuación la amina se hace reaccionar con estos para dar los compuestos finales 31- 1 ~ 31-6 (Ejemplos 173 ~ 178) . Y el compuesto de tiourea se hace reaccionar con cianamida de plomo para dar los compuestos 31-7 - 31-9 (Ejemplos 179 - 181) .
[ESQUEMA DE REACCION 32] 32-1, RR=6-0Me, RS=H 32-2, RR=6-OMe, RS=H, RT=CI 32-3, RR=5-0M«, RS=H 32-4, RR=5-O e, RS=H, Rr=CI 32-5, RR=7-0Me, RS=H 32-6, RR=7-OMe, RS=H, Rr=CI 32-7, RR=5-OMe, RS=H, R7=t-Bu 32-8, R"-6-0Me, RS=H, RT=t-Bu 32-9, RR=7-0Me, RS=H, R7=t-Bu 32-10, RH=S-OH«, Rs=7-OMe, RT=t-Bu 32-11, RR=5-OH, RS=H, RT=t-Bu 32-12, RR=7-OH, RS=H, RT=CI Como se describió en el Esquema de Reacción 32 anterior, la tetralona es convertida a oxima y la oxima es reducida con catalizador de níquel y borohidruro de sodio para preparar los compuestos de amina 31-1 , 32-3 y 32-5. Esos compuestos se hacen reaccionar con varios bencilisotiocianatos para dar los compuestos 32-2, 32-4 y 32-6 ~ 32-10. Y el grupo metoxi de los compuestos 32-3 y 32-5 son tratados con ácido bromhídrico para formar el grupo hidroxi y los compuestos resultantes se hacen reaccionar con varios bencilisotiocianatos en presencia de trietilamina para producir los compuestos 32-11 y 32-12.
[ESQUEMA DE REACCION 33] Como se describió en el Esquema de Reacción 33 anterior, la 2-amino-3-formilcromona 33-1 ó 3,5-dimetilpirazol-l-metanol 33-3 se hace, respectivamente, reaccionar con 4-t-butilbencilisotiocianato en presencia de base para dar los compuestos 33-2 ó 33-4.
[ESQUEMA DE REACCION 34] Como se describió en el Esquema de Reacción 34 anterior, se hace reaccionar 4-t-butilbenzaldehido con fosfonato para preparar el compuesto 34-2, y el compuesto 34-2 es reducido e hidrolizado para dar ácido 4-t- butilhidrocinámico 34-4. El compuesto obtenido se hace reaccionar con el compuesto 3-4 el cual es preparado de acuerdo al procedimiento que se describió en el Ejemplo 13, para sintetizar el compuesto final 34-5.
[ESQUEMA DE REACCION 35] 35-3 35-4 35-5 Como se describieron en el Esquema de Reacción 35 anterior, la N-t-butiloxicarbonil-p-aminobencilamina 8-1 se hace reaccionar con cloruro de sulfamoilo en condiciones básicas para preparar el compuesto 35-1. El compuesto preparado 35-1 es desprotejido con ácido trifluoroacético para dar amina, y el 4-t-butilbencilisotiocianato es sometido a una reacción de condensación con ésta para producir los compuestos de tiourea 35-2a, 35-2b y 35-2c. El 3-nitro-4- aminobenzonitrilo es mesilado para dar el compuesto 35-4, y a continuación el grupo nitrilo del compuesto 35-4 es reducido con borano para dar amina. El 4-t-butilbencilisotiocianato es sometido a una reacción de condensación con esta para sintetizar el compuesto de tiourea 35-5.
[ESQUEMA DE- REACCION 36] Como se describió en el Esquema de Reacción 36 anterior, la oxima 36-2, preparada de 4-aminoacetofenona como material inicial, es reducida para producir el compuesto 36-3. Los isotiocianatos se hacen reaccionar con éste para dar los compuestos 36-4 y 36-5. Y el compuesto 36-1 es reducido con metilamina para dar derivados de bencilamina, y el 4-t-butilbencilisotiocianato se hace reaccionar con estos para sintetizar el compuesto 36-6.
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención puede ser proporcionado como una composición farmacéutica que contenga portadores, adyuvantes, o diluentes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser disueltos en aceites, propilenglicol u otros solventes que puedan ser comúnmente utilizados para producir una inyección. Los ejemplos adecuados de portadores incluyen solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceites vegetales, miristato de isopropilo, etc, pero no se limitan a ellos. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en forma de ungüento o crema. La composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo puede ser utilizada para prevenir o tratar el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, daño nervioso, neuropatía diabética, neurodegeneración, transtornos cutáneos neuróticos, apoplejía, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, un transtorno respiratorio como el asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membranas mucosas, efervescencia, úlcera estomacal-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedades inflamatorias.
Aquí posteriormente, serán descritos los métodos de formulación y tipos de excipientes, pero la presente invención no se limita a ellos. El compuesto de acuerdo a la presente invención también puede ser utilizado en forma de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, sales de metal alcalino como las sales de sodio, sales de potasio y similares; sales de metal alcalinoterreo como las sales de calcio, sales de magnesio y similares; aminas como la trietanolamina o sales de amonio, y pueden ser utilizados "solos o en combinación o en mezcla con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en inyecciones disolviendo, suspendiendo o emulsificando el solvente soluble en agua, como lo es la solución salina y dextrosa al 5%, o en solventes insolubles en agua como aceites vegetales, glicéridos de ácido graso sintético, ésteres de ácido graso superiores y propilenglicol . Las formulaciones de la invención pueden incluir cualesquier aditivos convencionales como lo son agentes de disolución, agentes isotónicos, agentes suspensores, emulsificantes, estabilizadores y preservativos. El nivel de dosis preferible de los compuestos de acuerdo a la presente invención depende de una variedad de factores incluyendo la condición y peso corporal del paciente, la severidad de la enfermedad particular, la forma de dosificación, y la ruta y periodo de administración, pero puede ser elegida de manera apropiada por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención son administrados preferiblemente en una cantidad que fluctúa de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal por día, de manera más preferible de 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal por dia. Las dosis pueden ser administradas una vez al dia, o varias veces al dia con cada una de las porciones divididas. Los compuestos de la presente invención son utilizados en una composición farmacéutica en una cantidad del 0.001-10% en peso, y de manera preferible 0.001~1% en peso, sobre la base de la cantidad total de la composición. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada a un sujeto mamífero como una rata, ratón, animales doméstico, seres humanos y similares vía varias rutas. Los métodos de administración que se espera sean fáciles incluyen la administración oral y rectal, inyecciones intravenosas, intramuscular, subcutánea, intrauterina, duramatral e intracerebroventricular .
Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención La presente invención es explicada de manera más específica por los siguientes ejemplos.
Sin embargo, deberá comprenderse que la presente invención no se limita a esos ejemplos de ninguna manera.
Ejemplo 1: Síntesis de 1- (lH-indol-5-ilmetil) -3- fenetiltiourea (1-5) Paso 1: síntesis de (lH-indol-5-il) metilamina A una suspensión enfriada con hielo de cloruro de aluminio (126mg) en éter (1.5 mi) se agregó una suspensión de hidruro de litio y aluminio (55 mg) en éter (1.5 mi), seguida por agitación durante 5 minutos. Se agregó por goteo una solución de 5-cianoindol (103 mg) en éter (5 mi) a ésta. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, seguida por la adición de solución acuosa de Rochel a ésta y agitado a continuación durante 5 horas. La mezcla resultante fue basificada con solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, extraída dos veces con acetato de etilo (50 mi), lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio y a continuación filtrada para producir (lH-indol-5-il) metilamina (93 mg, 88 %).
¾ RMN (300MHz, CD3OD) : d 7.46(d, 1H, J=1.0Hz), 7.29(d, 1H, J=8.3Hz), 7.14(d, 1H, J=3.2Hz), 7.02(dd, 1H, J=1.7, 8.3Hz), 6.34(dd, 1H, J=0.7, 3.2Hz), 3.89(s, 2H) Paso 2: Síntesis de 1- ( lH-indol-5-ilraetil) -3- fenetiltiourea (1-5) La (lH-indol-5-il) metilamina (8.5 mg) preparada en el Paso 1 fue disuelta en dimetilformamida (100 µ?) y la solución fue diluida con diclorometano (1 mi) . A la solución diluida se agregó fenetilisotiocianato (40 µ?) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2/3) para producir 1- (lH-indol-5-ilmetil) -3-fenetiltiourea (15 mg, 83 %) . 1H RMN(300MHz, CDC13) : d 8.17 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.28(d, 1H, J=8.3Hz), 7.11-7.19 (m, 5H) , 6.98-7.04(m, 2H) , 6.46(t, 1H, J=2.2Hz), 6.03(s, 1H) , 5.59(s, 1H) , 4.44(s, 2H) , 3.66(m, 2H) , 2.77(t, 2H, J=6.8Hz) Ejemplo 2: Síntesis de 1- (lH-indol-5-ilmetil) -3- fenetilurea (1-6) Se hizo reaccionar (lH-indol-5-il) metilamina (12.5 mg) con fenetilisocianato (30 µ?) de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Paso 2 del Ejemplo 1, para dar 1-(1H- indol-5-ilmetil) -3-fenetilurea (1-6) (19 mg, 76 %). 1H RMN (300MHz, CDCI3) : d 8.16(s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.27(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02-7.21 (m, 7H) , 6.43-6.45(m, 1H) , 4.48(t, 1H), 4.31(d, 2H, J=5.6Hz), 4.22(m, 1H) , 3.37(c, 2H, J=6.8Hz), 2.71(t, 2H, J=6.8Hz) Ejemplo 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (1H-indol-5-ilmetil) iourea (1-7) Paso 1: síntesis de 4-t-butilbencilisotiocianato Se disolvió tionocarbonato de di-2-piridilo (45 mg) en cloruro de metileno (2 mi) y a la solución se agregaron 4-t-butilbencilamina (29 mg) y trietilamina (20 µ?) , seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/10) para producir 4-t-butilbencilisotiocianato (26 mg, 71%) . ½ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.39(d, 2H, J=8.5Hz), 7.23(d, 2H, J=8.3Hz), 4.65(s, 2H) , 1.30(s, 9H) Paso 2: Síntesis de 1- ( 4-t-butilbencil ) -3- ( 1H-indol-5-ilmetil) tiourea (1-7) Se hizo reaccionar (lH-indol-5-il)metilamina (15 mg) con 4-t-butilbencilisotiocianato (20 mg) de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Paso 2 del Ejemplo 1, para sintetizar la 1- (4-t-butilbencil) -3- (lH-indol-5-ilmetil) tiourea (1-7) (21 mg, 70 %). ¾ RM (300MHz, CDCl3) : d 8.33(s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.19-7.33 (m, 4H) , 7.03-7.10 (m, 4H) , 6.47(t, 1H) , 6.18(s, 1H) , 6.06(s, 1H), 4.58(d, 2H, J=13Hz) , 1.26(s, 9H) Ejemplo 4: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4- metansulfonilbencil) tiourea (1-8) Se disolvió hidruro de litio y aluminio (0.38 g) en éter anhidro (20 mi) . La solución fue enfriada a 0°C y se agregó ' lentamente por goteo a ésta 4- (metilsulfonil) benzonitrilo (1.81 g) . La mezcla fue agitada durante 3 horas mientras se dejaba calentar lentamente a temperatura ambiente y la reacción fue detenida con solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% y agua. La capa acosa fue lavada con éter, y a continuación la capa éterea fue mezclada con la capa orgánica. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetona) para producir un líquido (0.3 g) . El líquido obtenido fue disuelto en diclorometano (10 mi) y se agregó a éste 4-t-butilbencilisotiocianato (0.33 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y a continuación purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 1-8 (0.02 g) cene un sólido blanco. ¾ R (300MHz, CDC13) : d 7.85-7.81 (m, 2H) , 7.41- 7.30(m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H) , 6.25(s amplio, 1H) , 6.05(s amplio, 1H) , 4.88 (d, 2H, J= 6Hz), 4.60-4.55 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H), 1.31(s, 9H) Ejemplo 5: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- (1- metil-lH-pirrolo-2-il) etil] iourea (1-9) Paso 1: Síntesis de ( l-metil-lH-pirrol-2- il ) etilamina Se agregó lentamente por goteo l-metil-2-pirroloacetonitrilo (2 g) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (695 mg) en éter (100 mi) mientras la temperatura era ajustada a -78°C. La mezcla fue agitada durante 1 hora, y a continuación agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, se agregaron por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (10 mi) y agua (20 mi) y la mezcla resultante fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue extraída 3 veces con éter. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de scdic y concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto de amina. El compuesto de amina, el cual no fue purificado, fue utilizado en la siguiente reacción.
Paso 2: Síntesis de 1- ( 4-t-butiibencil ) -3- [2- ( 1- metil-lH-pirrolo-2-il) etil] tiourea (1-9) La amina (250 mg) preparada en el Paso 1 y el 4-t- butilbencilisotiocianato (420 mg) fueron disueltos en acetato de etilo.- (20 mi) y la solución fue agitada a temperatura -ambiente durante 12 horas. -La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para remover el solvente y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 1-9 (498 mg, 75 %) como un líquido. H R N (300MHz, CDC13) d 7.37 (d, 2H) , 7.19(d, 2H) , 6.54 (m, 1H), 6.01(m, 1H) , 5.83(s, 1H) , 4.46(s amplio, 2H) , 3.72(s amplio, 2H) , 2.841(t, 2H, J=6.9Hz), 1.31 {s, 9H) Ejemplo 6: Síntesis de 1- (4-amino-3 , 5-diclorobencil) -3- (4-t-butilbencil) iourea (1-10) Se disolvió 4-amino~3 , 5-diclorobenzonitrilo (260 mg) en metanol (20 mi) y se agregó a éste una pequeña cantidad de ácido clorhídrico concentrado y catalizador de paladio/carbono al 5%. Después de que la mezcla fue agitada durante 15 horas, la mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y concentrada. La mezcla obtenida fue disuelta en diclorometano (10 mi) , y se agregó a ésta 4-t- butilbencilisotiocianato (200 mg) y trietilamina (2 mi) seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla resultante fue extraída con agua y -diclorometano, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 1-10 (72 mg, 13 %) como un líquido. XH RMN (300MHz, CDC13) d 7.40-7.00(m, 6H) , 5.92(s amplio, 2H), 4.58 (m, 2H) , 4.45(m, 2H) , 3.71(s amplio, 2H) , 1.31(s, 9H) Ejemplo 7: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (piracin-2-il-metil) tiourea (1-11) Se disolvieron piracincarbonitrilo (500 mg) y paladio/carbono al 10% (450 mg) en metanol anhidro (30 mi) y la mezcla fue agitada bajo una mezcla de hidrógeno durante 12 horas . La mezcla resultante fue filtrada, y a continuación el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El compuesto obtenido (200 mg) y el 4-t-butilbencilisotiocianato (330 mg) fueron disueltos en acetato de etilo (30 mi) . La solución fue agitada durante 12 horas y a continuación concentrada. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 3/1) para producir el compuesto 1-11 (271 mg, 53 %) . H RMN (300MHz, CDC13) d 8.51(s, 1H) , 8.41(s, 1H) , 8.16(s, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 5.10(s, 2H) , 4.86(d, 2H, J=2.25Hz), 1.33(s, 9H) Ejemplo 8: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-cianopiracin-2-ilme il) iourea (1-12) Se disolvieron 2 , 3-piracindicarbonitrilo (200 mg) y paladio/carbono al 10% (200 mg) en metanol anhidro (30 mi) y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla resultante fue agitada, y a continuación el filtrado fue secado bajo presión reducida para dar una amina. La amina obtenida (150 mg) y 4-t- butilbencilisotiocianato (180 mg) fueron disueltos en acetato de etilo (30 mi) . La solución fue agitada durante 12 horas para completar la reacción y purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 3/1) para producir el compuesto 1-12 (77 mg, 25 %) como un sólido blanco. aH RMN (300MHz, CDC13) d 8.76(m, 1H) , 8.67 (m, 1H) , 7.38 (m, 4H), 5.38(s, 2H) , 4.98 (d, 2H, J=2.7Hz), 1.32(s, 9H) Ejemplo 9: Síntesis de 1- (4-amino-2 , 5-difluorobencil) -3- (4—t-bu ilbencil) iourea (1-13) Pas.o 1: Síntesis de 4-amino-2 , 5-difluorobencilamina Se agregaron 4-amino-2 , 5-difluorobenzonitrilo (400 mg) y catalizador de níquel de Raney (20 mi) y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Se llevó a cabo el siguiente procedimiento, utilizando el concentrado que no fue purificado.
Paso 2: Síntesis de 1- ( 4-amino-2 , 5-difluorobencil ) - 3- ( -t-butilbencil) tiourea (1-13) El compuesto (330 mg) obtenido en el Paso 1 y el 4- t-butilbencilisotiocianato (428 mg) fueron disueltos en acetato de etilo (40 mi) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 1-13 (190 mg, 25 %) . ¾ RMN(300MHz, CDC13) : d 7.37 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 6.43 (m, 1H) , 6.08(s amplio, 1H) , 5.90(s amplio, 1H), 4.59(s, 2H), 4.57(s, 2H) , 3.83{s, 2H) , 1.31(s, 9H) Ejemplo 10: Síntesis de 1-fenetil-3- (4-sulfamoil-bencil) tiourea (2-5) Paso 1: Síntesis de 4-yodo-l-sulfamoilbenceno (2-2) Se disolvió cloruro de pipsilo (100 mg) en solución de amoniaco al 28 % (4 mi) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo (20 mi), lavada con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto 2-2 (89 rag, 100 %) . H RMN(300MHz, CD30D) : d 7.91(td, 1H, J=9.0Hz), 7.63(td, 1H, J=9.0Hz) Paso 2: Síntesis de 4-ciano-l-sulfamoilbenceno (2-3) El compuesto 2-2 (58 mg) preparado en el Paso 1 fue disuelto en dimetilformamida (2 mi) y a la solución se agregaron cianuro de zinc [Zn(CN)2] (58 mg) y tetracistrifenilfosfinpaladio (10 mg) , seguidos por agitación a 80 °C durante 12 horas. La mezcla resultante fue basificada con solución acuosa de bicarbonato de sodio, diluida con acetato de etilo (30 mi), lavada con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto 2-3 (30 mg, 80 %} . ¾ RMN(300 Hz, CDC13) : d 7.92-7.96 (m, 2H) , 7.69-7.73 (m, 2H), 6.47 (s, 2H) Paso 3: Síntesis de 4-sulfamoilaminobencer.o (2-4) El compuesto 2-3 (52 mg) preparado en el Paso 2 fue disuelto en metano! (2 mi) y a la solución se agregaron la cantidad catalítica de paladio/carbono al 10* y ácido clorhídrico concentrado (10 µ?) , seguidos por agitación bajo una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante fue diluida en éter, filtrada a través de celite, neutralizada con solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, y a continuación lavada con agua y solución " acuosa saturada de cloruro de sodio. El residuo obtenido fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto 2-4 (26 mg, 50 %) . 1H-R N (300MHz, CD30D) : d 7.77 (dd, 2H, J = 1.7, 6.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 3.80 (s, 2H) Paso 4: Síntesis de l-fenetil-3- (4-sulfamoil-bencil) tiourea (2-5) El compuesto 2-4 (10 mg) preparado en el Paso 3 fue disuelto en dimetilformamida (100 µ?) . La solución fue diluida con diclorometano (2 mi) y a la solución se agregaron isotiocianato de fenetilo (1.0 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre una columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir el compuesto 2-5 (11 mg, 59 %) . ¾ RMN (300MHz, CD3OD) : d 7.82-7.85 (m, 2H) , 7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.16-7.30 (m, 5H) , 4.78 [s amplio, 2H) , 3.72 (s amplio, 2H) , 2.88 (t, 2H, J = 7.1 Hz) Ejemplo 11: Síntesis de l-fenetil-3- (4- sulfamoilbencil) urea (2-6) El compuesto 2-6 (13 mg, 79 %) fue sintetizado de acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Paso 4 del Ejemplo 10, excepto que el compuesto 2-4 (9 mg) se hizo reaccionar con isocianato de fenetilo (100 µ?) . XH RM (300MHz, CD30D) : d 7.82-7.84 (m, 2H) , 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15-7.32 (m, 5H) , 4.35 (s, 2H) Ejemplo 12: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-sulfamoilbencil) iourea (2-7) El compuesto 2-7 (7 mg, 96 %) fue sintetizado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 4 del Ejemplo 10 excepto que el compuesto 2-4 (7 mg) y el 4-t- butilbencilisotiocianato (10 mg) fueron utilizados como reactivos . XH RMN(300MHz, acetona-d6) : d 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.36 (dd, 2H, J - 1.7, 6.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.91 (s amplio, 2H) , 4.75 (s amplio, 2H) , 1.29 (s, 9H) Ejemplo 13: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (3- fluoro-4-metansulfonilaminobencil) tiourea (3-5) Paso 1: Síntesis de 2-fluoro-4-yodo-l-metansulfonilaminobenceno (3-2) Se disolvió 2-fluoro-4-yodofenilamina (1.50 g) en diclorometano (40 mi) y a la solución se agregaron piridina (1.02 mi) y cloruro de metansulfonilo (700 µ?). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó a ésta ácido clorhídrico acuoso 1.5 N para detener la reacción. La mezcla resultante fue extraída con diclorometano, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 3-2 (1.89 g, 95%) . XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.47 (dd, 2H, J=1.2, 1.7Hz) 7.30(t, 1H, J=8.3Hz) 6.51(s, 1H) 3.01(s, 3H) Paso 2: Síntesis de 4-ciano~2-fluorometansulfonil- aminobenceno (3-3) El compuesto 3-2 (1.81 g) preparado en el Paso 1 fue disuelto en dimetilformamida (10 mi) y a la solución se agregaron cianuro de zinc (II) (845 mg) y tetracistrifenilfosfinpaladio (187 mg) , seguidos por agitación a 80-90°C durante 1.5 horas. La mezcla resultante fue diluida con acetato de etilo (20 mi) , lavada con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y a continuación secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El líquido restante fue concentrado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto 3-3 (1.03 g, 80 %) . 1ñ RM (300MHz, CDCl3) : d 7.65(t, 1H, J=8.0Hz) 7.41(d, 1H, J=9.8Hz) 7.37(dd, 1H, J=9.5, 1.7Hz) 6.83(s, 1H) 3.07(s, 3H) Paso 3: Síntesis de clorhidrato de 3-fluoro-4- metansulfonamino-bencilamina (3-4) El compuesto 3-3 (1.03 g) preparado en el Paso 2 fue disuelto en metanol (20 mi) y a la solución se agregó una solución catalítica de paladio/carbono al 10% y ácido clorhídrico concentrado (3 mi) , seguidos por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante fue diluida en éter, filtrada a través de celite, concentrada bajo presión reducida,- y a continuación lavada con acetato de etilo para "producir el compuesto 3-4 (1.13 g, 92 %) . XH RM (300MHz, CD3OD) : d 7.57 (t, 1H, J=8.3Hz) 7.33(dd, 1H, J=9.8, 1.8Hz) 7.27 (d, 1H, J=8.5Hz) 4.11(s, 2H) 3.02(s, 3H) Paso 4: Síntesis de 1- ( 4-t-butilbencil ) -3- ( 3- fluoro- -metansulfonilaminobencil ) tiourea (3-5) El compuesto 3-4 (1.13 g) preparado en el Paso 3 fue disuelto en dimetilformamida (6 mi) y la solución fue diluida en diclorometano (35 mi) . A la solución diluida se agregó 4-t-butilbencilisotiocianato (1.09 g) y trietilamina (1.2 mi) en ese orden, y a continuación la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida, diluida con acetato de etilo (20 mi) , y a continuación lavada con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El residuo fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (2/3) para producir el compuesto 3-5 (1.23 g, 65 %). ? RMN(300MHz, CDC13) : d 7.41(t, 1H, J=8.2Hz) 7.34(d, 2H, J=8.0Hz) 7.20(d, 2H, J=8.0Hz) 7.01(d, 1H, J=11.9Hz) 6.97(d, 1H, J=9.8Hz) 6.69(s amplio, 1H) 4.68(s, 2H) 4.54(s, 2H) 2.97(s, 3H) 1.28(s, 9H) Ejemplo 14: Síntesis de 1-fenetil-3- (3-fluoro-4-metansulfonaminobencil) urea (3-6) 3-6 El compuesto 3-6 (17 mg, 36 %) fue sintetizado de acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Paso 4 del Ejemplo 13, excepto que el compuesto 3-4 (28 mg) se hizo reaccionar con isocianato de fenetilo (38 µ?) . ¾ RM (300MHz, CD30D) : d 7.40 (t, 1H, J=8.2Hz) 7.28-7.06(m, 7H) 4.69(s, 2H, CH2) 3.87 (t, 2H) 2.98(s, 3H) 2.87(t, 2H, J=7.1Hz) Ejemplo 15: Síntesis de l-fenetil-3- (3-fluoro-4- metansulfonilaminobencil) tiourea (3-7) El compuesto 3-7 (8.3 mg, 24 %) fue sintetizado de acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Paso 4 del Ejemplo' 13, excepto que el compuesto 3-4 (20 mg) y el isotiocinanato de fenetilo (27 µ?) fueron utilizados como reactivos . XH R N(300 Hz, CD3OD) : d 7.40 (t, 1H, J=8.2Hz) 7.29-7.14 (m, 5H) 7.10~7.03(m, 2H) 4.26(s, 2H) 3.36 (t, 2H) 2.95(s, 3H) 2.76{t, 2H, J=7.1Hz) Los compuestos 3-8, 3-9 y 3-10 fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo 13, y los datos de RMN de los mismos se muestran a continuación .
Ejémplos Compuestos Rá RD. Datos Espectrales No. 16 3-8 NHSC Me CH3 ¾ RM (300MHz, CD3OD) : d 7.32 (d, 2H, J=8.0Hz) 7.30 (d, 1H, J=8.3Hz) 7.17 (d, 2H, J=8.3Hz) 7.10(s, 1H) 7.0 (d, 1H, J=8.0Hz) 6.37(s amplio, 1H) 4.59(s, 2H) 4.55(s, 2H) 2.97 (s, 3H) 2.25(s, 3H) 1.28 (s, 9H) 17 3-9 NHS02Me Cl ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.50(d, 1H, J=8.3Hz) 7.37 (d, 2H, J=8.3Hz) · 7.35(d, 1H, J=2.0Hz) 7.23 (d, 2H, J=8.3Hz) 7.13 (d, 1H, J=7.1Hz) 6.92(s amplio, 1H) 4.69(s, 2H) 4.58 (s, 2H) 2.978(s, 3H) 1.30(s, 9H) Ej ertplos Compuestos Ra Rb Datos Espectrales No. 18 3-10 NHS02Me C02Me 2H RM (400MHz, CCC13) : d 10.38 (s amplio, 1H) 7.99(s, 1H) 7.57(d, 1H, J=8.5Hz) 7.41(d, 1H, J=8.4Hz) 7.36(d, 2H, J=8.0Hz) 7.23 (d, 2H, J=8.0Hz) 4.71(s, 2H) 4.62(s, 2H) 3.93(s, 3H ) 2.84 (s, 3H) 1.31(s, 9H) Ejemplo 19: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (3- carboxil-4-metansul onilaminobencil) tiourea (4-1) El compuesto 3-10 (1.08 g) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 13 fue disuclto en acetona (20 mi) y a la solución se agregó solución acuosa de hidróxido' de litio 2.5 M (15 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas y el solvente fue removido de la misma. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y a continuación extraído para producir el compuesto 4-1 (980 mg, 94 %) . XH RMN(30CMHz, CD3CD) : d 8.07 (d, 1H, J=2.2Hz) 7.63(d, 1H, J=8.5Hz) 7.51(d, 1H) 7.34 (d, 2H, J=8.5Hz) 7.20(d, 2H, J=8.0Hz) 4.73(s, 2H) 4.66(s, 2H) 3.03(s, 3H) 1.29(s, 9H) Ejemplo 20: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- ( (3-N-metoxiaminocarbonil-4-metansulfonilamino)bencil) tiourea (4-2) El compuesto 4-1 (50 mg) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 19 fue disuelto en benceno (2 mi) y a la solución se agregó por goteo cloruro de oxalilo (100 µ?) , seguido por reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida, y al concentrado se agregó metoxiamina (92 mg) . La mezcla fue disuelta en piridina (2 mi) , y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación concentrada bajo presión reducida. Al concentrado se agregó etil éter y la mezcla fue filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto 4-2 (16 mg, 30 %) .
XH RMN (300MHz, CDC13) : d 10.14 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 7.'55(m, 3H) 7.32(m, 4H) 5.04(s, 2H) 5.01(s, 2H) 3.82(s, 3H) 3.00(s, 3H) 1.25(s, 9H) El compuesto 4-3 fue sintetizado de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo 20, y los datos de RMN de los mismos se muestran a continuación.
Ejemplo Compuesto R' R" Datos Espectrales No. 21 4-3 NHS02Me CONHOH ½ RMN (300MHz, CD3OD) : d 8.'09(d, 1H, J= =2.0Hz) 7. 51 (d, 1H, J=8.3Hz) 7.44 (dd, 1H, J=2.2, B.6Hz) 7.31 (m, 4H) _ 5.05(3, 4H) 2.92(s, 3H) 1.27(s, 9H) Ejemplo 22: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) hidrazido-4-metansulfonlaminobencil) tiourea (4-4) El compuesto 4-1 (76 mg) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 19 fue ' disuelto en benceno (3 mi) y a la solución se agregó por goteo cloruro de oxalilo (200 µ?) , seguido por reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y al concentrado se agregó hiracina (55 mg) . La mezcla fue disuelta en tetrahidrofurano (3 mi) , y la solución fue agitada a 0°C durante 2 horas y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue somerido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (acerato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 4-4 (5 mg, 6 %) . 1H RMN(30CMHz, DMSO-d6) : d 10.9(s, 1H) , 10.2(s, 1H) , 7.7'5(s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.55(d, 1H) , 7.41(3, 4H), 5.04(s, 2H) , 5.00(s, 2H) , 3.14(s, 3H) , 1.20(s, 9H) Ejemplo 23: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (3- ciano-4-metansulfonilaminobencil) tiourea (4-5) El compuesto 4-1 (50 mg) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 19 fue disuelto en benceno (3 mi) y a la solución se agregó por goteo cloruro de oxalilo (100 µ? ) , seguido por reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y al concentrado se agregó sulfamida (106 mg) . La mezcla fue disuelta en sulfolano (2 mi) y la solución fue sometida a reflujo a 120°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N para detener la reacción. La mezcla resultante fue extraída con éter, lavada varias veces con agua, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 4-5 (8 mg, 16 %-) . XH RMN(300MHz, CDC13) : d 10.8(s, 1H), 7.65 (m, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.33(d, 4H), 5.05(s, 4H), 3.01(s, 3H) , 1.24 (s, 9H) Los compuestos 4-6 ~ 4-13 fueron sintetizado de acuerdo al procedimiento similar descritos en e Ejemplo 13, y los datos de RMN de los mismos s muestran a continuación.
Ejemplos Compuestos Rc Ra Datos Espectrales No. 24 4-6 NHCCbMe F XH RMN (300MHz, CDC13) : 5 7.97(t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.68(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.82(3, 1H), 4.62(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.76(s, 3H), 1.26(s, 9H) 25 ¦ 4-7 NHCOCH2 F LH RM (300MHz, CDC13) : d OMe 8.49(s, 1H), 8.07(t, 1H, J=8.0Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.0Hz) 7.23 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.03(d, 1H, J=11.2Hz), 6.93(d, 1H, J=8.3Hz) 6.66(s amplio, 1H) 4.67(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.49(s, 3H), 1.32 (s, 9H) 26 4-8 NHC02Et F XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.95(s, 1H) 7.33(d, 2H, J=8.0Hz) 7.17 {d, 2H, J=8.0Hz) 6.94 id, 2H) 6.77 (s, 1H) , 4.60(s, 2H) 4.55(s, 2H) , 4.19(q, 2H, J=7.2Hz) , 1.27 (m, 12H) E j emplos Compuestos Rc Ra Datos Espectrales No. 27 4-9 NHCH2 F XH RM (300MHz, CDC13 ) : d C02Et 7.31(d, 2H, J=8. 5Hz) , 7.15(d, 2H, J=8. 3Hz) , 6.86(s, 1H) , 6.83(s, 1H) , 6.46(t, 1H, J=8. 4Hz) , 6.10(d, 1H) , 4.53(s, 2H) , 4.48(s, 2H) , 4.20(c, 2H, J=7.1Hz), 3.75(s, 2H) , 1.27(m, 12H) 28 4-10 NHCH2 F ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d C02Me 7.39(d, 2H, J=8.3Hz), 7 23 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.93(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.52(t, 1H, J=8.4Hz), 6.36{s, 1H), 4.60(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.74(s, 3H), 1.34 (s, 9H) Ejemplos Compuestos Rc Rd Datos Espectrales No. 29 4-11 NHCH2 F ¾ RMN (300MHz, CD3OD) : d C02H 7.32 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.90(m, 2H) , 6.56(t, 1H, J=8.6Hz), 4.65(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.70(s, 2H), 1.28 (s, 9H) 30 · 4-12 H C02Me ¾ RMN (300MHz, CDCI3) : d 7.95-7.98 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.30-7.51 (m, 4H) , 7.20- 7.25 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.75- 4.79 (d, 2H, J=5.4Hz), 4.61- 4.64 (d, 2H, J=4.4Hz), 3.92(s, 3H), 1.33 (s, 9H) 31 4-13 H C02H ¾ RM (300MHz, CD3OD) : d 7.97-7.98 (s, 1H), 7.88- 7.91(d, 1H, J=7.6Hz), 7.32- 7.53(p?, 4H,), 7.18-7.22(d, 2H, J=8.0Hz), 4.79 (s, 2H) , 4.67(s, 2H), 1.28 (s, 9H) Ejemplo 32: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2,3,5, 6-tetrafluoro-4-metansulfonilaminobencil) tiourea (5-4) Paso 1: Síntesis de 4-ciano-2 , 3 , 5 , ß-tetrafluoro-1-metansulfonilaminobenceno Se disolvió 4-amirio-2 , 3 , 4 , 5-tetrafluoronitrilo (105 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. A la solución se agregó por goteo n-butillitio 1.6 M y la mezcla fue agitada durante 10 minutos, seguido por la adición por goteo de cloruro de metansulfonilo (100 µ?) . Después de 1 hora, la reacción fue detenida con ácido clorhídrico acuoso 1.5 N. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo /hexano (1/1) para producir 4-ciano-2, 3, 5, 6-tetrafluoro-1- metansulfonilamínobenceno (20 mg, 10 %) . aH RMN (300MHz, CDC13) : d 6.84(s amplio, 1H) 3.08 (s, 3H) Paso 2: Síntesis de clorhidrato de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metansulfonilaminobencilamina El 4-ciano-2, 3, 5, 6-tetrafluoro-l-metansulfonilaminobenceno (11 mg) preparado en el Paso 1 fue disuelto en metanol (5 mi) y a la solución se agregaron una cantidad catalítica de paladio/carbono al 10% y ácido clorhídrico concentrado (300 µ?) , seguidos por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante fue diluida en éter, filtrada a través de celire, concentrada bajo presión reducida, y a continuación lavada con acetato de etilo para producir clorhidrato de 2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-metansulfonilaminobencilaniina (7.0 mg, 59 %) . ¾ RMN (300MHz, CD3OD) : 54.32(s, 2H) 3.18(s, 3H) Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2 , 3 , 5, 6- tetrafluoro-4-metansulfonilaminobencil) tiourea (5-4) Se disolvió clorhidrato de 2 , 3 , 5 , 6-tetrafluoro-4- metansulfonilaminobencilamina (20 mg) preparado en el Paso 2 en dimetilformamida (800 µ?) , y la solución fue diluida con diclorometano (6 mi) . A la solución diluida se agregaron t-butilbencilisotiocianato (20 mg) y trietilamina (200 µ?) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida, diluida con acetato de etilo (20 mi) , y a continuación lavada con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla resultante fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (2/3) para producir el compuesto 5-4 (28 mg, 91%) . 1H RMN (300MHz, CD3OD) : d 7.34 (dd, 2H, J = 1.8, 6.5Hz) 7.20 (d, 2H, J = 8.3Hz) 4.87 (s, 2H) 4.63 (s, 2H) 3.13 (s, 3H) 1.29 (s, 9H) .
Ejemplo 33: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- (2, 5-difluoro-4-metansulfonilaminobencil) tiourea (5-5) Paso 1: Síntesis de 2 , 5-difluoro-4-ciano-l-metan- sulfonilaminobenceno A una solución enfriada con hielo de 4-amino-2,5- difluorobenzonitrilo (1.0 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se agregó lentamente n-butil litio (2.6 mi) a través de "un inyector con agitación, seguido por 30 minutos de agitación. A la mezcla se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (550 µ?) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida, diluida con ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 mi), extraída con diclorometano (50 mi x3) . La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 2/3) para producir 2 , 5-difluoro-4 -ciano-1 -metansulfonilaminobenceno (1.2 g, 79.6%). ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.54 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.01 (s amplio, 1H) , 3.18 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de clorhidrato de 2 , 5-difluoro-4- metan-sulfonaminobencilo Se agregaron 2 , 5-difluoro-4 -ciano-l-metan- sulfonilaminobenceno (250 mg) , una cantidad catalítica de catalizador de paladio/carbono al 10% y metanol (20 mi) a un reactor. El reactor fue llenado con gas hidrógeno mientras la mezcla era agitada. Se agregó lentamente ácido clorhídrico (250 µ?) a éste a través de un inyector, seguido por agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar un compuesto (250 mg, 85%) como un sólido. El compuesto obtenido fue lavado con éter, y se llevo a cabo el siguiente procedimiento utilizando el compuesto lavado.
Paso 3: Síntesis de 1- (4- -butilbencil) -3- (2 , 5-dif1uoro-4 -metansulfonaminobenci1 ) tiourea ( 5 - 5 ) . El clorhidrato de 2 , 5-difluoro-4-metan-sulfonaminobencilo (250 mg) preparado por el Paso 2 fue disuelto en dimetilformamida (5 mi) y a la solución se agregó trietilamina (128 µ?) con agitación, seguido por agitación durante 30 minutos. A la mezcla se agregó t-butilbencilisotiocianato (189 mg) , seguido por agitación durante 6 horas. Después de concluida la reacción, la mezcla resultante fue diluida con agua (30 mi) , y extraída con acetato de etilo (30 mi x 3) . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/2) para producir el compuesto 5-5 (264 mg, 52.4%) . 2H RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.36 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 6.69 (s amplio, 1H) , 6.31 (s amplio, 1H) , 6.04 (s amplio, 1H) , 4.77 (d, 2H, J = 5.7Hz) , 4.53 (d, 2H, J = 4.8Hz), 3.04 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 34: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- [ (5-metansulfonilaminopiridin-2-il)metil] tiourea (5-6) Paso 1: Síntesis de 3-metansulfonilamino-6-cianopiridina Se disolvió 5-amino-2 -cianopiridina (5 g) en piridina (30 mi) . La solución fue enfriada a 0°C y a la solución se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (3.6 mi) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida, extraída con agua y diclorometano, y a continuación secada. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir un sólido de color anaranjado (6.4 g, 77%) . ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 8.47-8.46 (m, 1H) , 7.84- 7.69 (m, 2H) , 6.89 (s amplio, 1H) , 3.16 (s,3H).
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [ (5- metansulfonilaminopiridin-2-il) metil] tiourea (5-6) El compuesto (1.97 g) preparado en el Paso 1 fue disuelto en metanol (50 mi) y a la solución se agregaron ácido clorhídrico concentrado (2 mi) y una cantidad catalítica de paladio/carbono al 5%, seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 21 horas. La mezcla fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener un compuesto espumoso (3 g) . Parte (135 mg) del compuesto obtenido fue disuelta en dimetilformamida (5 mi) y a la solución se agregaron trietilamina (101 mg) y 4-t-butilbencilisotiocianato (100 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla fue concentrada baj.o presión reducida, extraída con agua y diclorometano, y a continuación purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo) para producir el compuesto 5-6 (98 mg, 48%) como un líquido marrón . ¾ RM (300MHz, CDC13) : d 8.33-8.31 (m, 1H) , 7.66- 7.62 (m, 1H) , 7.40-7.26 (m, 5H) , 6.99 (s amplio, 1H) , 6.76 (s amplio, 1H) , 4.77-4.60 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 1.32 (s,9H) .
Ejemplo 35: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- (3, 5-dicloro-4- metansulfonilaminobencil) tiourea (5-7) Se disolvió 4-amino-3 , 5 -diclorobenzonitrilo (1 g) en acetonitrilo (50 mi) y a la solución se agregaron trietilamina (890 µ?) y cloruro de metansul onilo (670 mg) , seguidos por reflujo durante 8 horas. La mezcla fue extraída con agua y dielorómetaño, secada, concentrada, y a continuación purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener un compuesto (80 mg) como un líquido. El compuesto obtenido fue disuelto en metanol (10 mi) , y a continuación la solución fue agitada durante 15 horas en presencia de una pequeña cantidad de ácido clorhídrico concentrado y catalizador de paladio/carbono al 5% para hidrogenar el compuesto. La solución de reacción fue filtrada a través de celite y concentrada. El concentrado fue disuelto en diclorometano (5 mi) y a la solución se agregaron 4- t-butilbencilisotiocianato (54 mg) y trietilamina (500 µ?) , seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla resultante fue extraída con agua y diclorometano, y a continuación purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir el compuesto 5-7 (38 mg) como un líquido . ¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.42-7.23 (m, 6H) , 6.23 (s amplio, 1H) , 5.87 (s amplio, 1H) , 4.85-4.82 (m, 2H) , 4.58-4.56 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 36: Síntesis de 1- ( - t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilaminofenetil) tiourea (5-8) Paso 1:. Síntesis de cianuro metansulfonilaminobencilo A una solución enfriada con hielo de cianuro de 4- aminobencilo (1 g) en diclorometano (30 mi) se agregaron por goteo trietilamina (1.58 mi) y cloruro de metansulfonilo (700 µ?) , seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, a la mezcla se agregó ácido clorhídrico acuoso 1 N (50 mi) . La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (30 mi x 3) , lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 2/3) para producir cianuro de 4-metansulfonilaminobencilo (1.35 g, 85%). ¾ RM (300MHz, CDCl3) : d 7.34 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.51 (s amplio, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.03 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de 4-metansulfonaminofenetilamina Se agregó cianuro de 4-metansulfonilbencilo (200 mg) y níquel de Raney (cantidad catalítica) a metanol (15 mi) y la mezcla fue agitada durante 6 horas con el reactor lleno con gas hidrógeno. Después de conformar la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida.
El siguiente procedimiento fue llevado a cabo utilizado el concentrado que no fue purificado.
Paso 3: Síntesis de 1- ( -t-butilbencil) -3- (4- metansulfonilaminofenetil) tiourea (5-8) La 4-metansulfonaminofenetilamina (200 mg) preparada en el Paso 2 y el 4-t-butilbencilisotiocianato (190 mg) fueron disueltos en acetato de etilo (30 mi) y la solución fue sometida a reacción durante 6 horas . Después de concluida la reacción, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/2) para producir el compuesto 5-8 (210 mg, 53%) . XH RM (300MHz, CDC13) : d 7.38 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.21 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.14 (s, 4H) , 6'.56 (s, 1H) , 6.05 (s amplio, 1H) , 5.69 (s amplio, 1H) , 4.51 (s amplio, 2H) , 3.72 (d, 2H, J = 4.8Hz), 2.99 (s, 3H) , 2.86 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 37: Síntesis de 1- ( -t-butilbencil) -3- (2-metansulfonilaminofenetil) tiourea (5-9) Paso 1: Síntesis de (2- metansulfonilaminofenil ) acetonitrilo A una solución enfriada con hielo de 2- aminofenilacetonitrilo (500 mg) en diclorometano (20 mi) se agregaron trietilamina (330 µ?) y cloruro de metansulfonilo (530 µ?) y la mezcla fue agitada durante 16 horas, bajo una atmósfera de gas argón. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, la mezcla resultante fue diluida con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (30 mi) , y extraída con diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/2) para producir (2-metansulfonilaminofenil ) acetonitrilo (573 mg, 72%) . ¾ RMN (300MHz, CDC13): d 7.56 (m, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 6.55 (s amplio, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.06 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de 2 -metansulfonilaminofenetilamina Fue mezclado (2-metansulfonilaminofenil) -acetonitrilo (300 mg) con paladio/carbono al 10% (cantidad catalítica) en metanol (20 mi) y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 48 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, la mezcla resultante fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El siguiente procedimiento se llevó a cabo utilizando el concentrado que no fue purificado.
Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2- metansulfonilaminofenetil ) tiourea (5-9) La 2-metansulfonilaminofenetilamina (200 mg) preparada- en el Paso 2 y t-butilbencenisotiocianato (192 mg) "fueron disueltos en acetato de etilo (20 mi) y la solución fue agitada durante 6 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el concentrado se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 2/3) para producir el compuesto 5-9 (165 mg, 42%) . ¾ MN (300MHz, CDC13) : d 7.28 (m, 8H) , 6.38 (s amplio, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.14 (m, 4H) , 3.01 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 38: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfanilcarbonilaminobencil) tiourea (6-5) Paso 1: Síntesis de t-butil éster del ácido (4- nitrobencil) carbámico (6-2) Se disolvió clorhidrato de -nitrobencilamina (110 mg) en dielorómetaño (2 mi) y a la solución se agregaron dimetilamlnopiridina (14 mg) y dicarbonato de di-t-butilo (382 mg) , seguidos por la adición de trietilamina (200 µ?) a estos, y agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concluida la reacción, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para producir el compuesto 6-2 (88.3 mg, 66%) . ¾ RMN (300MHz, - CDC13) : d 8.18 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.8Hz) 4.40 (d, 2H, J = 6.3Hz), 1.45 (s, 9H) .
Paso 2: Síntesis de t-butil éster del ácido (4-metilsulfanilcarbonilaminobencil ) carbámico (6-3) El compuesto 6-2 (88.3 mg) preparado en el Paso 1 fue disuelto en metanol (2 mi) y a la solución se agregó una cantidad catalítica de paladio/carbono al 10%, seguida por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla resultante fue diluida con éter, y filtrada a través de celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto (76 mg) . El compuesto obtenido, el cual no fue purificado, fue disuelto en diclorometano (1 mi) y a la solución ' se agregaron metilclorotiolformiato (100 µ?) y piridina (49 µ?) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 6-3 (22 mg, 22%) . ¾ R (300MHz, CDC13) : d 7.36 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.20-7.25 (m, 2H) , 7,03 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.25 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) .
Paso 3: Síntesis de clorhidrato de 4 -metilsulfañil -carbonilaminobencilamina (6-4) El compuesto 6-3 (22 mg) preparado en el Paso 2 fue disuelto en acetato de etilo (1 mi) y a la solución se agregó ácido clorhídrico acuoso 5 N (1 mi) . La mezcla fue agitada a 60 °C durante 1 hora y concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 6-4 (15 mg, 100%) . ¾ RMN (300MHz, CD30D) : d 7.65 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.38 (d, 1H, J- = 8.8Hz) , 4.05 (s, 2H) 2.35 (s, 3H) .
"Paso 4: Síntesis de 1- (4 -t-butilbencil) -3- (4-metilsulfanilcarbonilaminobencil) tiourea (6-5) El compuesto 6-4 (15 mg) preparado en el Paso 3 fue diluido en diclorometano (1 mi) y a la solución se agregaron 4-t-butilisotiocianato (20 mg) y trietilamina (100 µ?) , seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para producir el compuesto 6-5 (20 mg, 83%) . ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.16-7.35 (m, 8H) , 4.56 (amplio, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) .
Ejemplo 39: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- (4-guanidino-bencil) tiourea (7-6) Paso 1: Síntesis de 4- (1, 3-bis (t-butoxicarbonil) -2- guanidino) fenilyoduro (7-2) Se disolvió 4 -yodoanilina 7-1 (100 mg) en dimetilformamida (2 mi) y a la solución se agregaron 1,3-"bis (t-butoxicarbonil) -2-metil-2-tiopseudourea (200 mg) , cloruro de mercurio (II) (186 mg) y trietilamina (200 µ?) , seguidos por agitación durante 1 hora. Después de concluida la reacción, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida a una temperatura no mayor de 50 °G y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para producir el compuesto 7-2 (137 mg, 66%) . XH RMN (300MHz, CDCl3): d 11.60 (amplio, 1H) 10.33 (amplio, 1H) , 7.58-7.63 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.35-7.38 (d, 2H, J = 8.8Hz), 1.51 (s, 9H) , 1.48 (s, 9H) .
Paso 2: Síntesis de 4 - [1 , 3 -bis (t-butoxicarbonil) -2 -guanidino] benzonitrilo (7-3) El compuesto 7-2 (137 mg) preparado en el Paso 1 fue disuelto en dimetilformamida (2 mi) y a la solución se agregaron cianuro de zinc (II) (40 mg) y tetracistrifenilfosfin paladio (14 mg) , seguidos por agitación a 80 °C durante 1 hora. La reacción fue detenida con agua. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo, y la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para ¦producir el compuesto 7-3 (95 mg, 89%) . 1H M (300MHz, CDC13) : d 11.58 (amplio, 1H) 10.62 (amplio, 1H) , 7.76-7.79 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.58-7.61 (dd, 2H, J = 2.0, 6.8Hz), 1.52 (s, 9H) , 1.50 (s, 9H) .
Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [4- {l , 3-bis (t-butoxicarbonil) -2-guanidino}bencil] tiourea (7-5) El compuesto 7-3 (20 mg) preparado en el Paso 2 fue disuelto en metanol (2 mi) y a la solución se agregó una cantidad catalítica de paladio/carbono, seguida por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla resultante fue diluida con éter, filtrada a través de celite, y a continuación concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 7-4. El compuesto 7-4 fue diluido con diclorometano (3ml) .
A la solución se agregó 4 -t-butilbencilisotiocianato (40 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para producir el compuesto 7-5 (35 mg, 95%) . 1H RMN (300MHz, CD30D) : d 7.18-7.49 (m, 8H) , 4.66- 4.69 (amplio, 4H) ,· 1.56 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) , 1.29 (s, 9H) .
-Paso 4: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-'guanidinobencil ) tiourea (7-6) El compuesto 7-5 (35 mg) preparado en el Paso 3 fue disuelto en acetato de etilo (1.0 mi) y a la solución se agregó ácido clorhídrico acuoso 5 M (1 mi) . La mezcla fue agitada a 60 °C durante 1 hora y concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 7-6 (18 mg, 100%) . ¾ RMN (300MHz, acetona-d6) : d 7.07-7.37 (m, 8H) , 4.73 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 1.17 (s, 9H) .
Ejemplo 40: Síntesis de 1- [2- (l-metil-lH-pirrolo-2-il) etil] -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea (8-4) Paso 1: Síntesis de t-butil éster del ácido (4- aminobencil) carbámico (8-1) Se disolvió 4-aminobencilamina (1.02 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y a la solución se agregó ' di-t-butildicarbonato (2.002 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 2/3) para producir el compuesto 8-1 (1.78 g, 96%) como un sólido amarillo . XH MN (300MHz, CDCl3) : d 7.09-7.05 (m, 2H) , 6.6-6.62 (m, 2H) , 4.70 (s amplio, 1H) , 4.18 (d, 2H, J = 5.7Hz) , 3.64 (s amplio, 2H) , 1.45 (s, 9H) .
Paso 2: Síntesis de t-butil éster del ácido (4-metansulfonilaminobencil ) carbámico (8-2) El compuesto 8-1 (1 g) fue disuelto en diclorometano anhidro y la solución fue enfriada a 0°C. A la solución se agregó trietilamina (630 µ?) y cloruro de metansulfonilo (350 µ?) en ese orden, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, la mezcla resultante fue neutralizada con solución de ácido clorhídrico, diluida con agua, y a continuación extraída tres veces con diclorometano . La capa orgánica extraída fue lavada con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación secada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir el compuesto 8-2 (1.28 g, 95%) como un sólido blanco. ¾ RM (300MHz, CDCl3) : d 7.1-7.3 (m, 4H) , 6.77 (s, 1H) , 4.88 (s amplio, 1H) , 4.28 (d, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) .
Paso 3 : Síntesis de trifluoroacetato de 4-metansulfonilaminobencilamonio ( 8 - 3 ) Se disolvió t-butil éster del ácido (4-metansulfonilaminobencil) carbámico 8-2 (500 mg) en diclorometano anhidro (30 mi) y la solución fue enfriada a 0°C, seguido por la adición lenta de ácido trifluoroacético (5 mi) a ésta. La mezcla fue agitada a 0°C durante 1 hora y 30 minutos y a continuación, después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, se concentró bajo presión reducida para producir un residuo de color anaranjado. El residuo fue lavado con éter y filtrado para producir el compuesto 8-3 (420 mg, 80%) como un sólido rosa. ¾ RMN (300MHz, DMS0-d6) : d 8.14 (s amplio, 3H) , 7.39 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 2.99 (s, 3H) .
Paso 4: Síntesis de 1- [2- (l-metil-lH-pirrolo-2-il) etil] -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea (8-4) El compuesto 8-3 (500 mg) fue disuelto en dimetilformamida (2 mi) y a la solución se agregó trietilamina (230 µ?) , seguida por agitación durante 1 hora. A la mezcla se agregó 2- (2-isotiocianatoetil) -1-metil-lH-pirrol (280 mg) , seguido por la adición acetato de etilo (10 mi) a ésta. La mezcla fue agitada durante 12 horas, filtrada bajo presión reducida, y a continuación purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 4/1) para producir el compuesto 8-4 (146 mg, 25%) como un sólido rojo. ¾ RMN (300MHz, CH3C0CH3-ds) : d 7.32 (m, 4H) , 7.16 (m, 1H) , 6.42 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.02 (d, 1H, J = 1.95Hz) , 4.76 (m, 2H) , 3.89 (m, 2H) , 3.81 (m, 2H) ,' 3.01 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) .
Ejemplo 41: Síntesis de 1- (4-aminobencil) -3 - (4-1- butilbencil) tiourea (9a) Se disolvió 4- -butilbencilisotiocianato (100 mg) en diclorometano (3 mi) y a continuación se enfrió a 0°C. A la solución se agregó 4-nitrobencilamina (75 mg) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de concluida la reacción, el diclorometano fue evaporado de la misma bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en metanol (3 mi) . A la solución se agregó una cantidad catalítica de platino/carbono al 5% y la mezcla fue sometida a reacción de hidrogenación bajo presión atmosférica. Después de la conclusión de la reacción, el metanol fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 9a (137 mg, 85%) como un sólido blanco. XE RMN (300MHz, CDC13) : d 6.70-7.40 (m, 8H) , 6.00-6.40 (amplio, 2H) , 4.55 (amplio, 2H) , 4.45 (amplio, 2H) , 1.28 (s, 9H) . EM (El) m/e 327 [M+] .
Ejemplo 42: Síntesis de 1- (4-acetilaminobencil) -3 - (4-t- butilbencil) tiourea (9b) Se disolvieron el compuesto 9a (100 mg) y trietilaraina (50 mg) en diclorometano (3 mi) y se enfriaron a 0°C. A la solución se agregó ácido acético anhidro (35 mg) . Después de la conclusión de la reacción, el diclorometano fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = l/l) para producir el compuesto 9b (107 mg, 95%) como un sólido blanco. 2H RM (300MHz, DMSO-d6) : d 8.31 (s, 1H) , 7.87 (amplio, 2H) , 7.50 (d, 2H, J = 8.40 Hz) , 7.32 (d, 2H, J = 8.25 Hz) , 7.16-7.17 (m, 4H) , 4.59 (amplio, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.25 (s, 9H) . EM (El) m/e 369 [M+] .
Ejemplo 43: Síntesis de 1- (4 - (N, N-dimetansulfonil) -aminobencil) -3- (4- t-butilbencil) tiourea (9c) Se disolvió 4-t-butilbencilisotiocianato (100 mg) en diclorometano (3 mi) y se enfrió a 0°C. A la solución se agregó (N,N-dimetilsulfonil-4-amino) bencilamina (136 mg) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la conclusión de la reacción, el diclorometano fue "evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 9c (184 mg, 75%) como un sólido blanco. ¾ R N (300MHz, CDC13) : d 7.00-7.35 (ra, 8H) , 6.30 (amplio, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 3.26 (s, 6H) , 1.22 (s, 9H) ; EM (El) m/e 469 [M+] .
Ej emplos Compuestos RU Datos Espectrales No. RE ' 44 9d H- ?? RMN (300MHz, CDC13) : d CH3S02- 7.37 (d, 2H) , 7.1-7.3 (m, 6H) , 6.39 (s, 1H) , 5.99 (s amplio, 1H) , 4.66 (d, 2H) , 4.56 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) EM (EI)' m/e 405 [M+] 45 9e H~ AH RMN (300MHz, DMSO-d6) : d CF3S02- 7.90 (amplio, 1H) , 7.25 (m, 8H) , 4.50-4.70 (amplio, 4H) , 1.25 (s, 9H) EM (El) m/e 459 [M+] 46 9f -H ·¾ RMN (300MHz, CDC13) : d -CHO 8.20-8.40 (amplio, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 6.80-7.30 (m, 8H) , .52 (amplio, 4H) , 1.19 (s, 9H) EM (El) m/e 355 [M+] Ej emplos Compuestos RD Datos Espectrales No. RE 47 -H XB RMN (300MHz, DMSO-d6) : d -C(=S)NH2 9.64 (s, 1H) , 7,86 (amplio, 2H) , 7.20-7.40 (m, 8H) , 4.61 (amplio, 4H) , 1.26 (s, 9H) EM (EI) m/e 386 [M+] 48 9h -H ¾ RMN (300MHz, DMS0-ds) : d -C02Et 9.56 (s, 1H) , 7.81 (amplio, 2H) , 7.15-7.45 (m, 8H) , 4.58 (amplio, 4H) , 4.10 (c, 2H, J = 7.05 Hz) , 1.25 (s, 9H) , 1.23 (t, 3H, J = 7.05 Hz) EM (El) m/e 399 [M+] Ejemplo 49: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- [2-hidroxi-4- (N-t-butoxicarbonil) aminobencil] tiourea (10-4) 10-4 Se disolvieron 2 -hidroxi- -nitrobenzaldehído (1.67 g) , cloruro de t-butildifenilsililo (TBDPSC1) (2.65 g) e imidazol '(681 mg) en diclorometano (100 mi) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado fue filtrado y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir el compuesto 10-1 (4.00 g, 99%). El compuesto 10-1 (3.00 g) fue reducido en presencia de catalizador de paladio/carbono para producir una amina. La amina fue disuelta en tetrahidrofurano (15 mi) y a la solución se agregó Boc20 (950 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se agregó agua (20 mi) y acetato de etilo (10 mi) . De la mezcla, se separó la capa orgánica y se extrajo una capa acuosa con acetato de etilo (10 mi x2) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir el compuesto 10-2 (380 mg, 20%) y 10-3 (764 mg, 41%) . El compuesto 10-2 fue disuelto en acetato de etilo (10 mi) y a la solución se agregó t- butilbencilisotiocianato (150 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir el compuesto de tiourea compuesto' (300 mg, 56%) . El compuesto (300 mg) fue disuelto "en THF (5.0 mi) y a la solución se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (131 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción fue detenida con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo una capa de solución acuosa con acetato de etilo (10 mi x2) . La capa orgánica combinada fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 10-4 (52 mg, 27%) . ¾ RM (300MHz, CDCl3) : d 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.07 (dd, J = 2.7, 8.4Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 2.7Hz, 1H) , 6.01 (s amplio, 1H) , 5.19 (s amplio, 1H) , 4.83 (d, J = 5.7Hz, 2H) , 4.15 (d, J" = 6.6Hz, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.30 (s, 9H) Ejemplo 50: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3 - [2 -hidroxi-4- metansulfonilaminobencil] tiourea (10-6) 10-6 Paso 1: Síntesis de 2 - (N- -butiloxicarbonil -amino) metil-4 -metansulfonilamino-l-t-butil-difenilsililoxi-benceno (10-5) El compuesto 10-3 (700 mg) preparado por el Ejemplo 49 fue disuelto en diclorometano (10 mi) y la solución fue enfriada a 0°C, seguido por la adición ácido trifluoroacetico (2.0 mi) a ésta. La mezcla fue agitada durante 2 horas y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido (186 mg) fue disuelto en THF (2.0 mi) y a la solución se agregó trietilamina (90 µ?) , seguida por agitación durante 12 horas. A la solución se agregó Boc20 (68 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla resultante se agregaron agua (10 mi) y acetato de etilo (10 mi) . La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (10 mi x2) . La capa orgánica combinada fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/2) para producir una alquilamina intermedia (100 mg, 69%), protegida con el grupo Boc . El intermediario y la trietilamina (40 µ?) fueron disueltos en diclorometano (2.0 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. A la solución se agregó cloruro de metansulfonilo (20 µ?) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó agua a ésta para enfriar la reacción. Se separó una capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/2) para producir el compuesto 10-5 (69 mg, 60%) . ¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.68 (m, 4H) , 7.40 (m, 6H) , 7.12 (d, J = 3.0Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 3.0, 8.7Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 4.94 (s amplio, 1H) , 4.46 (d, J" = 5.4Hz, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.11 (s, 9H) .
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- hidroxi-4-metansulfonilaminobencil] tiourea (10-6) El compuesto 10-5 (90 mg) fue disuelto en THF (2.0 mi) y a la solución se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (200 µ?) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción fue detenida con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (10 mi x2) . La capa orgánica combinada fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir un compuesto fenólico (38 mg, 71%) . El compuesto fue disuelto en diclorometano (3.0 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. A la solución se agregó ácido trifluoroacético (500 µ?) , y la mezcla fue agitada durante 2 horas y concentrada bajo presión reducida. El concentrado fue disuelto en acetato de etilo (2.0 mi) y a la solución se agregó trietilamina (16 µ?) , seguido por agitación durante 1 hora. A la solución se agregó lentamente una solución de t-butilbencilisotiocianato (25 mg) en acetato de etilo (1.0 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/3) para producir el compuesto 10-6 (37 mg, 73%) . XH (300MHz, CDC13) : d 7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 6.31 (s amplio, 1H) , 6.23 (s amplio, 1H) , 4.80 (d, J = S.3Hz, 2H) , 4.49 (s amplio, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) .
Ejemplo 51: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- (2 , 6-difluoro-3-metansulfonilaminobencil) tiourea (11-2) butoxicarbonilamino) metil] anilina (11-1) Fueron mezclados 2 , 6-difluoro-3-nitrobenzonitrilo (921 mg) y paladio/carbono al 10% (200 mg) en metanol (15 mi) y a la mezcla se agregó HCl-c (900 µ?) , seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 día. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (30 mi) y filtrada a través de una almohadilla de celite. El filtrado fue neutralizado con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (10 mi x2) . La capa orgánica combinada fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (metanol/acetato de etilo = 2/1) para producir una sal de amina (580 mg, 50%) . La sal de amina obtenida fue disuelta en tetrahidrofurano (5.0 mi) y a la solución se agregó trietilamina (700 µ?) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución se agregó Boc20 (548 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla resultante se agregaron agua (10 mi) y acetato de etilo (10 mi) a continuación la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (10 mi x2) . La capa orgánica combinada fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el material intermedio 11-1 (531 mg, 82%) protegido con Boc. ¾ RM (300MHz, CDC13) d 6.6.7 (m, 2H) , 4.86 (s amplio, 1H) , 4.39 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 3.59 (s amplio, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2 , 6- difluoro- 3 -metansulfonilaminobencil) tiourea (11-2) El compuesto 11-1 (531 mg) fue mesilado y tratado con ácido trifluoroacético para remover el grupo Boc del mismo. El 4-t-butilbencilisotiocianato se hizo reaccionar con éste para producir el compuesto 11-2 (145 mg, 16%) . ¾ RM (300MHz, CDC13) : d 7.50 (dt, J = 5.7, 9.0Hz, 1H) , 7.38 (d, J- = 8.1Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 6.90 (dt, J = 1.8, 9.0Hz, 1H) , 6.41 (s amplio, 1H) , 6.14 (s amplio, 1H) , 6.02 (s amplio, 1H) , 4.79 (d, J = 5.7Hz, 2H) , 4.55 (s amplio, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 52: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- (3-metansulfonilaminobencil) tiourea (12 -3b) 12-3b Paso 1: Síntesis del 3-aminometil-fenilamina (12-lb) Se disolvieron 3 -nitrobenzaldehído (1.51 g) y clorhidrato de hidroxilamina (1.29 g) en metanol (100 mi), y a la solución se agregó lentamente piridina (2.37 g) a temperatura ambiente, seguida por agitación durante 18 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (30 mi) , lavado con agua (10 mi x2) y solución acuosa saturada de sulfato de cobre (10 mi) , secada sobre sulfato de magnesio, concentrada bajo presión reducida, y a continuación el residuo fue ¦ purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir oxima (1.66 g) . La oxima obtenida fue disuelta en metanol (20 mi) y a la solución se agregó paladio/carbono al 10% (414 mg) , seguido por agitación a •temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 días . La mezcla de reacción fue filtrada para remover el precipitado y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto 12 -Ib (643 mg, 53%) . ¾ RM (300MHz, DMSO-d6) : d 7.08 (t, J" = 8.1Hz, 1H) , 6.66 (m, 2H) , 6.55 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 2.40 (s amplio, 2H) .
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (3- ¦ metansulfonilaminobencil) tiourea (12-3b) El compuesto 12-lb (643 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (6.0 mi) y a la solución se agregó lentamente Boc20 (1.26 g) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 18 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir un compuesto intermedio (622 mg) protegido con el grupo Boc . El compuesto intermediario y la trietilamina (500 µ?) fueron disueltos en diclorometano (20 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. A la solución se agregó cloruro de metansulfonilo (300 µ?) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se agregó agua a ésta para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, concentrada bajo presión reducida, y a continuación el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = l/l) para producir el compuesto 12-2b (871 mg, 47%) . El compuesto 12 -2b fue disuelto en diclorometano (15 mi) y la solución fue enfriada a 0°C, seguido por la adición de ácido trifluoroacético (3.0 mi) a ésta, y agitación durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (10 mi) , seguidos por la adición de trietilamina (140 µ?) a ésta y agitación durante 1 hora. A la solución se agregó lentamente una solución de t-butilbencilisotiocianato (421 mg) en acetato de etilo (2 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 12 -3b (385 mg, 95%) .
XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.25 (t, J = 8.1Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 6.31 (s amplio, 2H) , 4.66 (d, J = 5.1Hz, 2H) , 4.58 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) . Los compuestos 12 -3a y 12 -3c ~ 12 -3g del Ejemplo 53 ~ Ejemplo 59 fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento de síntesis descrito anteriormente.
Ej emplos Compuestos Datos Espectrales No. RG= XH RMN (300MHz, CDC13) : d 53 12 -3a H 8.13 (s amplio, 1H) , 7.46 2 -NHMs (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.31 (d, J" = 8.4Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 6.34 (m, 2H) , 4.87 (d, J = 6.0Hz, 2H) , 4.47 (s amplio, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) .
Ejemplos Compuestos Datos Espectrales Mo. RG= LR RMN (300MHz, CDC13) : d 53 12-3a H 8.13 (s amplio, 1H) , 7.46 2-NHMs (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 6.34 (m, 2H) , 4.87 (d, J = 6.0Hz, 2H) , 4.47 (s amplio, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) . LE RMN (300MHz, .CDC13) : d 54 12-3c H 7.62 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 2 -NMs2 7.47 (t, J = 7.5Hz, 1H) , 7.40 (t, J- = 8.4Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.4Hz, 3H) , 7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 6.49 (s amplio, 1H) , 6.31 (s amplio, 1H) , 4.86 (d, J = 4.2Hz, 2H) , 4.50 (s amplio, 2H) , 3.43 (s, 6H) , 1.29 (s, 9H) . mpuestos Datos Espectrales No. RG= H RMN (300MHz, CDC13) : d 12 -3d H 7.43 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 3-NMs2 7.38 (m, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 6.16 (s amplio, 1H) , 6.04 (s amplio, 1H) , 4.78 (d, J = 5.7Hz, 2H) , 4.57 (s amplio, 2H) , 3.40 (s, 6H) , 1.30 (s, 9H) . ·¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 12-3e 4-F 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 3-NHMs 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 6.50 (s amplio, 1H) , 6.12 (s amplio, 1H) , 5.97 (s amplio, 1H) , 4.71 (d, J = 5.4Hz, 2H) , 4.57 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplos Compuestos Datos Espectrales No. RG= ?? RMN (300MHz, CDC13) : d 57 12-3f 4-F 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 3-NMs2 7.36 (m, 2H) , 7.24 (d, <J = 8.4Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 6.20 (s amplio, 1H) , 6.04 (s amplio, 1H) , 4.74 (d, J = 5.4Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 5.1Hz, 2H) , 3.43 (s, 6H) , 1.31 (s, 9H) . XH RMN (300MHz, CDC13) : d 58 12 -3g 6-F 7.36 (d, J" = 8.1Hz, 2H) , 3-NHMs 7.28 (dd, J = 2.4, 6.4Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7.00 (t, J" = 9.2Hz, 1H) , 6.88 (s amplio, 1H) , 6.34 (s amplio, 1H) , 6.18 (s amplio, 1H) , 4.76 (d, J = 5.7Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 4.5Hz, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) . 12-3a 15 20 25 NHS<¾CH3 12-3g Ejemplo 59: Síntesis de 1- (4- t-butil-2-metoxibencil) -3 - (4· metansulfonilaminobencil) tiourea (13-4a) Paso 1: Síntesis del 4-t-butil-2 -metoxibenzonitrilo (13-2a) Se disolvieron 4-t-butil-2-hidroxibenzonitrilo (1.16 g) y carbonato de potasio (376 mg) en dimetilformamida (4 mi) y a la solución se agregó por goteo yodometano (226 µ?) , seguido por agitación a 50°C durante 2 horas. La mezcla resultante fue filtrada para remover el carbonato de potasio remanente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 10/1) para producir el compuesto 13-2a (167 mg, 97%) .
XH RMN (300MHz, CDC13)': d 7.45 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 1.7, 8.2Hz), 6.94 (d, 1H, J" = 1.5 Hz) , 3.92 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Paso 2: Síntesis del 4-t-butil-2-metoxibencilamina (13-3a) Se suspendió hidruro de litio y aluminio (50 mg) en éter (2 mi) y la suspensión fue enfriada a 0°C. A la suspensión se agregó por goteo una solución de compuesto 13 -2a (167 mg) preparado por el Paso 1 en éter (2 mi) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Después de concluida la reacción, la solución de reacción fue basificada con solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N. A continuación se agregó a ésta solución acuosa de Rochel y se agitó durante 1 hora, a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante fue extraída con éter (50 mi x 3 ) y concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 13-3a (120 mg, 71%) . El siguiente Paso 3 procedió utilizando el compuesto 13 -3a el cual no fue purificado.
Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butil-2-metoxibencil) -3-(4 -metansulfonilamínobencil) tiourea (13 -4a) El compuesto 13-3a (132 mg) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 2 fue disuelto en diclorometano (5 mi) y a la solución se agregó trietilamina (143 µ?) y -metansulfonaminobencilisotiocianato (165 mg) en ese orden, seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir el compuesto 13-4a (190 mg, 70%) , ' ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.11-7.32 (m, 5H) , 6.96 (d, 1H, «7 = 7.0Hz), 6.82 (s, 1H), 4.67 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 1.2 (s, 9H) ; EM (BAR) m/e 436 [M++l] . Los compuestos de los Ejemplos 60 ~ 69 son mostrados en el Esquema 13. En el Paso 1 de los Ejemplos, los compuestos 13-2b ~ 13 -2k fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento similar al descrito en el Paso 1 del Ejemplo 59, y las propiedades y datos espectrales de los mismos son mostrados en la siguiente tabla. Y en el Paso 2 de los ejemplos respectivos, las aminas fueron sintetizadas de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Paso 2 del Ejemplo 59, y el siguiente Paso 3 procedió utilizando los compuestos de amina obtenidos que no fueron purificados. En los Ejemplos 60 ~ 69, los compuestos finales 13 -4b - 13 -4k fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento similar al descrito en el Paso 3 del Ejemplo 59 excepto que fueron utilizadas las aminas preparadas por el Paso 2,' y las propiedades y datos espectrales de los mismos se muestran en la siguiente tabla. 13-2b~ 3-2k Ejemplos Compuestos RH Datos Espectrales -paso 60-1 13 -2b etilo H RMN (300MHz, CDC13) : d 7.45 (d, 1H, J = 8.1Hz) , 6.98 (dd, 1H, J = 1.7, 8.1Hz) , 6.92 (d, 1H, 1.5Hz) , 4.15 (c, 2H, J = 6.8Hz) , 1.46 (t, 3H, J = 7.1Hz) , 1.30 (s, 9H) ; EM (BAR) -m/e 450 [M++l] E emplos Compuestos Datos Espectrales -paso 61-1 13-2c n-propilo XH RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.45 (d, 1H, J 8.3Hz) , 6.98 (dd, H, J = 1.7, 8.2Hz) , 6.91 (d, 1H, J = 1.7Hz) , 4.02 (t , 2H, J = 6.6Hz) , 1.78-1.92 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) , 1.07 (t , 3H, 7.3Hz) 62-1 13 -2d n-butilo E RMN (300MHz, CDC13) : d 7.44 (d, 1H, J 8.0Hz) , 6.98 (dd, 1H, J = 1.7, 8.0Hz) , 6.92 (d, 1H, J = 1.5Hz) , 4.04 ( t , 2H, J = 3.4Hz) , 1.70-1.88 (m, 2H) , 1.40-1.62 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) , 0.97 (t , 3H, J = 7.3Hz) emplos Compuestos Datos Espectrales -paso 63-1 13-2e n-pentilo a? RMN (300MHz, CDC13) : d 7.44 (d, 1H, J = 8.0Hz) , 6.98 (dd, 1H, J = 1.7, 8.0Hz) , 6.91 (d, 1H, J 1.7Hz) , 4.05 (t , 2H, J = 6.6Hz) , 1.84 (m, 2H, J = 6.8Hz ) , 1.34-1.53 (m, 4H) , 1. 0 (s , 9H) , 0.92 (t , 3H, J = 7.1Hz) 64-1 13 -2 f isopropilo RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.44 (d, H, J 8.0Hz) , 6.97 (dd, 1H, J 1.7, 8.0Hz) , 6.94 (d, 1H, J = 1.7Hz) , 4.65 (m, 1H, J 5.9Hz ) , 1.38 (d, 6H, J" = 6.1Hz) , 1.29 (s, 9H) emplos Compuestos RH Datos Espectrales -paso 65-1 13-2g isobutilo AH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.45 (d, 1H, J = 8.3Hz) , 6.8 (dd, 1H, J = 1.7, 8.0Hz) , 6.90 (d, 1H, J = 1.5Hz) , 3.81 (d, 2H, J = 6.4Hz), 2.08-2.20 (m, 1H) , 1.30 (s, 9H) , 1.06 (d, 6H, J = 6.8Hz) 66-1 13-2h neo-pentilo l RMN (300MHz, CDC13) : d 7.45 (d, 1H, J = 8.0Hz) , 6.98 (dd, 1H, J = 1.7, 8.0Hz) , 6.89 (d, 1H, 1.7Hz) , 3.68 (s, 2H) , 1.30 (s, 9H) , 1.08 (s, 9H) 7-1 13-2Í MOM ?? RMN (400MHz, CDC13) : d 7.51 (d, 1H, J = 8.1Hz) , 7.19 (dd, 1H, J = 1.5, 5.2Hz) , 7.10 (d, 1H, J = 1.6Hz) , 5.31 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) emplos Compuestos RH Datos Espectrales -paso 68-1 13-2j metoxietoxi- ?? RMN (300MHz, CDCl3) : d metilo 7.45 (d, 1H, J" = 7.8Hz) , 7.02 (d, 1H, J" = 1.7Hz) , 6.99 (dd, 1H, J = 1.7, 3.0Hz) ( .23 (t, 2H, J = 4.6Hz) , 3.80 (t , 2H, J = 4.5Hz) , 3.47 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) 69-1 13-2k bencilo XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.50-7.27 (m, 6H) , 7.02 (d, 1H, J = 0.7Hz) , 6.98 (dd, 1H, J = 1.7 , 5.3Hz) , 5.21 (s, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 3.47 (s, 3H) emplos Compuestos Datos Espectrales -paso 60-3 13 -4b etilo ? RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.01-7.10 (m, 5H) , 6.91 (d, 1H, J 1.6Hz) , 6.77 (s , 1H) , 4.64 (s , 2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.87 (c , 2H, J = 7.1Hz) , 2.94 (s , 3H) , 1.15-1.24 (ra, 12H) ; EM (BAR) m/e 450 [M++l] 61-3 13-4c n-propilo XE RMN (300MHz, CDC13) : d 7.06-7.20 (ro, 5H) , 6.95 (dd, 1H, J ' = 1.7, 7.9Hz) , 6.1 (d, 1H, J" = 1.5Hz) , 4.68 ( s , 2H) , 4.44 (S , 2H) , 3.80 (t , 2H, J = 6.6Hz) , 2.98 (s , 3H) , 1.52 -1.74 (m, 2H) , 1.29 (s , 9H) , 0.95 (t , 3H, J = 7.6Hz) ; EM (BAR) ra/e 464 [M++l] emplos Compuestos Datos Espectrales -paso 64-3 13 -4f isopropilo XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.06-7.37 (m, 5H) , 6.95 (dd, H, J" = 1.7, 7.8Hz) , 4.69 (s, 2H) , 4.33-4.60 (m, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.1Hz); EM (BAR) m/e 464 [M++l] 65-3 13-4g isobutilo XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.06-7.33 (m, 5H) , 6.95 (d, 1H, <J = 8.0Hz) , 6.81 (d, 1H, J = 1.7Hz) , 4.68 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.62 (d, 2H, J = 6.3Hz), 2.98 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) , 0.96 (d, 6H, J = 6.8Hz); EM (BAR) m/e 478 [M++l] emplos Compuestos RH Datos Espectrales -paso 66-3 13-4h neo-pentilo XH RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.04-7.21 (ra, 5H) , 6.95 (d, 1H, J = 8.1Hz) , 6.82 (d, 1H, J = 1.7Hz) , 4.68 (s, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) , 0.99 (s, 9H) ; EM (BAR) m/e 492 [M++l] 67-3 13-4i MOM XH RMN (300MHz, CDCl3) : d 6.96-7.30 (m, 7H) , 5.06 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 4.51 (3, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) ; EM (BAR) m/e 466 [M++l] emplos Compuestos Rti Datos Espectrales -paso 68-3 13-4j metoxietoxi- XH R N (300MHz, CDCl3) : metilo d 7.10-7.37 (m, 5H) , 6.98 (d, 1H, J = 7.8Hz) , 6.85 (s, 1H) , 4.68 (a, 2H) , . SI ( s , 2H) , 4.00-4.15 (m, 2H) , 3.60-3.75 (m, 2H) , 3.30 (s , 3H) ; 2.97 ( s , 3H) , 1.28 (s, 9H) ; EM (BAR) m/e 480 [M++l] 69-3 13-4k bencilo ?? RMN (400MHz, CDCl3) : d 7.50-6.95 (m, 12H) , 5.01 (S, 2H) , 4 .68- 4.40 (m, 4H) , 3.00 (s , 3H) , 1.33 (s, 9H) ; EM (BAR) m/e 512 [M++l] Ejemplo 70: Síntesis del 1- (2 -acetoximetil-4- t-butilbencil) 3- (4 -metansulfonilaminobenceno) tiourea (13-9a) Paso 1: Síntesis de 4-t-butil-2-trifluoro-metansulfoniloxibenzonitrilo ( 13 - 5 ) Se disolvió 4-t-butil-2-hidroxibenzonitrilo (800 mg) en dielorómeta o (16 mi) y se enfrió 0°C. A la solución se agregaron trietilamina (663 µ?) y anhídrido trifluorometansul fónico (764 µ?) en ese orden, seguidos por agitación durante 1 hora. La solución de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 10/1) para producir el compuesto 13-5 (1.30 g, 93%) . ¾ R N (300MHz, CDC13) : d 7.67 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 1.7, 8.3Hz), 7.43 (d, 1H, J = 1.5Hz), 1.34 (s, 9H) .
Paso 2: Síntesis de 5-t-butil-2-cianobenzoato de metilo (13-6) El compuesto 13-5 (1.30 g) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 1 fue mezclado con acetato de paladio (28 mg) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (141 mg) , y la atmósfera del reactor fue llevada a una atmósfera de monóxido de carbono. A la mezcla se agregó dimetilsulfóxido (25 mi) para disolver la mezcla. A la solución se agregó trietilamina (1.77 mi) y metanol (3.42 mi) sucesivamente con agitación, y la mezcla fue agitada a 50 °C durante 4 horas. La mezcla resultante fue filtrada para remover el catalizador y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 20/1) para producir el compuesto 13-6 (400 mg, 44%) . XH RMN (300MHz, CDC13) : d 8.13- (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.72 (d, 1H, J" = 8.1Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2Hz), 3.99 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) .
Paso 3: Síntesis del (2-aminometil-5-t- butilfenil ) metanol (13-7) Se suspendió hidruro de litio y aluminio (105 mg) en éter (3 mi) y la suspensión fue enfriada a 0°C. ? la suspensión se agregó por goteo una solución del compuesto 13- 6 (140 mg) preparado por el Paso 2 en éter (4 mi) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Después de concluida la reacción, la mezcla de reacción fue basificada con solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N, seguida por la adición de solución acuosa de Rochel a ésta, y a continuación agitando durante 1 hora. A continuación, la mezcla resultante fue extraída con éter (50 mi x 3) y concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 13-7 (320 mg, 90%) . El siguiente Paso 4 procedió utilizando el compuesto 13-7 el cual no fue purificado.
Paso 4: Síntesis de 1- (4-t-butil-2-hidroxi-metilbencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil ) tiourea (13-8) El compuesto 13 -7a (320 mg) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 3 fue disuelto en diclorometano (7 mi) y a la solución se agregaron trietilamina (231 µ?) y 4 -metansulfonaminobencilisotiocianato (401 mg) sucesivamente, seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas . La solución de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 13-8 (460 mg, 64%) . ¾ R N (300MHz, CDCI3) : d 7.38-7.00 (m, 7H) , 4.75- 4.60 (m, 4H) , 4.50 (s, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 1.25 (s, -9H) .
Paso 5: Síntesis del 1- (2-acetoximetil-4-t- butilbencil) -3- (4-metansulfonilaminobenceno) tiourea (13 -9a) Se disolvió 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (68 mg) en diclorometano (1 mi) , y la solución fue agitada y enfriada a O°C. A la solución se agregaron por goteo una solución mezclada del compuesto 13-8 (130 mg) preparada de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 4 y 4- (dimetilamino) piridina (4 mg) en diclorometano (3 mi), seguidos por la adición ácido acético (34 µ?) a ésta. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/2) para producir el compuesto 13 -9a (52 mg, 37%) . XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.40-7.06 (m, 7H) , 5.10 (s, 2H) , 4.68 (s, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) ; EM (BAR) m/e 478 [M++l] .
Ejemplo 71: Síntesis de 1- (2 - trimetilacetoximetil-4-t- butilbencil) -3- (4-metans lfonilaminobencil) tiourea (13-9b) El compuesto 13-9b (110 mg, 71%) fue sintetizado haciendo 'reaccionar el compuesto 13-8 (130 mg) con ácido trimetilacético (45 mg) de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Paso 5 del Ejemplo 70. XH RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.43-7.07 (m, 7H) , 5.10 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) , 1.12 (s, 9H) ; EM (BAR) m/e 520 [M++l] .
Ejemplo 72: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metiltiobencil) tiourea (14-3) Paso 1: Síntesis de 2- (4-metiltiobencil) isoindol - 1, 3-diona (14-1) Se disolvió (4-metiltio) bencilalcohol (1.54 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y a la solución se agregaron ftalamida (1.47 g) y trifenilfosfina (2.62 g) . A la mezcla se agregó lentamente por goteo una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (2.02 g) en tetrahidrofurano anhidro (4 mi) , mientras la mezcla era agitada a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue 'purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir un sólido blanco (2.00 g, 71%) . XH MN (300MHz, CDCl3) : d 7.86-7.68 (m, 4H) , 7.38- 7.35 (m, 2H) , 7.22-7.18 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metiltiobencil) tiourea (14-3) Se disolvió 2- (4-metiltiobencil) isoindol-1, 3-diona (14-1) (1.67 g) en etanol (10 mi) y a la solución se agregó hidrato de hidracina (300 mg) , seguido por reflujo. 24 horas después, la mezcla resultante fue diluida con diclorometano (50 mi) y lavada con solución de ácido clorhídrico 2 N. Una capa orgánica fue lavada con solución acuosa de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna para obtener un líquido (0.8 g) . La mezcla líquida obtenida (400 mg) fue disuelta en diclorometano (20 mi) y a la solución se agregó 4-t- butilbencilisotiocianato (0.54 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (diclorometano) para producir el compuesto 14-3 (0.52 g, 56%) como un sólido blanco. ¾ RM (300MHz, CDC13) : d 7.37-7.15 (m, 8H) , 6.00 (s amplio, 2?) , 4.60-4.50 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 73: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- [2- (4-metiltiazol-5-il) etil] tiourea (14-6) Paso 1: Síntesis de 5- (2-metilsulfoniloxietil) -4-metiltiazol Se disolvió 2- (4-metiltiazol-5-il) etanol (5.01 g) en diclorometano (100 mi) y a la solución se agregó trietilamina (5.06 g) , seguida por el ajuste de la temperatura del reactor a 0°C. A la solución obtenida se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (4.58 g) , y la mezcla fue agitada durante 21 horas mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. La solución de reacción fue lavada con agua, concentrada bajo presión reducida, y a continuación purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/3) para producir 5- (2- metilsulfoniloxietil) -4-metiltiazol (5.18 g, 67%) como un líquido amarillo pálido. 1H R N (300MHz, CDCl3) : d 8.63 (s, 1H) , 4.37 (t, 3H, J = 6Hz) ,- 3.23 (t, 3H, J = 6Hz) , 2.97 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de 2- [2- (4~metiltiazol-5- il) etil] isoindol-1 , 3-diona (14-4) Se disolvió 5- (2-metilsulfonxloxiétil) -4-metiltiazol (4.17 g) en dimetilformamida (20 mi) y a la solución se agregó ftalamida de potasio (3.84 g) , seguida por agitación a 70 °C durante 5 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y se agregó agua a ésta para formar un precipitado. La mezcla resultante fue filtrada para recolectar el precipitado. El precipitado obtenido fue disuelto en dielorómetano . La solución fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, concentrada, y a continuación cristalizada (diclorometano/éter de petróleo) para producir el compuesto 14-4 (3.77 g, 74%) como un sólido amarillo pálido.
? RM (300MHz, CDCl3) : d 8.57 (s, 1H) , 7.86-7.70 (m, 4H) , 3.91 (t, 3H, J = 6Hz) , 3.18 (t, 3H, J = 6Hz), 2.38 (s, 3H) .
Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- (4- metiltiazol-5-il) etil] tiourea (14-6) Se disolvió 2- [2~ (4-metiltiazol-5-il) etil] isoindol- 1,3-diona (3 g) en una mezcla de metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) y a la solución se agregó por goteo hidrato de hidracina (610 mg) , seguido por agitación durante '20 horaa . A la solución obtenida se agregó solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (6 mi) , y la mezcla fue agitada durante 3 horas y concentrada bajo presión reducida para obtener la mezcla de reacción (3.5 g) como un sólido amarillo. La mezcla obtenida (140 mg) fue disuelta en dimetilformamida (5 mi) y a la solución se agregaron 4-t-butilbencilisotiocianato (0.2 g) y una pequeña cantidad de trietilamina, seguida por agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla resultante fue diluida con diclorometano, lavada con agua, secada, concentrada bajo presión reducida, y a continuación purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 14-6 (0.07 g) como un líquido. XH RMN (300MHz, CDCl3) : d 8.53 (s, 1H) , 7.38-7.18 (m, 4H) , 6.25 (s amplio-, 1H) , 5.77 (s amplio, 1H) , 4.49 (s,2H), 3.78-3.73 (m, 2H) , 3.08 (t, 2H, J = 6Hz) , 2.36 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 74: Síntesis de 1- (4- -butilbencil) -3- ( (2-cloro piridinil) metil) tiourea (14-9) 14-9 Paso 1: Síntesis de ( (2-cloro-5-piridinil) metil) isoindol-1, 3-diona (14-7) Se disolvió 2 -cloro-5 -clorometilpiridina (5 g) en dimetilformamida (60 mi) y a la solución se agregó ftalamida (6.29 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente de la reacción solución fue removido bajo presión reducida y el residuo fue extraído con agua y diclorometano para producir un sólido blanco (6.2 g, 74%) . ¾ R N (300MHz, CDCl3) : d 8.50-8.49 (m, 1H) , 7.88-7.72 (m, 5H) , 7.30-7.26 (t?,' 1H) , 4.83 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- ( (2-cloro-5-piridinil) metil) tiourea (14-9) Se disolvió ( (2 -cloro-5 -piridinil ) metil) isoindol- 1,3-diona (4.7 g) en metanol (100 mi) y a la solución se agregó hidrato de hidracina (7.7 mi), seguido por agitación a temperatura ambienue durante 2 horas. La solución de reacción fue extraída con agua y diclorometano y concentrada bajo presión reducida para obtener un líquido (1.4 g) . La mezcla líquida obtenida (66 mg) fue disuelta en diclorometano (5 mi) y a la solución se agregó 4-t-butilbencilisotiocianato (95 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas.- La mezcla de reacción fue concentrada y purificada por cromatografía e columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir el compuesto 14-9 (45 mg, 28%) como un sólido blanco. ¾ MN (300MHz, CDCl3) : d 8.16-8.15 (m, 1H) , 7.61-7.57 (m, 1H) , 7.38-7.18 (m, 4H) , 6.48 (s amplio, 2H) , 6.21 (s amplio, 2H) , 4.74 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.54 (d, 2H, J = 4.5Hz) , 1.29 (s, 9H) .
Ejemplo 75: Síntesis de 1- ( -t-butilbencil) -3- (2-(tiomorfolin-4-il) etil) tiourea (15-3) 15-3 Paso 1: Síntesis del 2- (2 -tiomorfolin-4- il) etil) isoindol-1 , 3 -diona (15-1) Se disolvió tiomorfolina (3.75 g) en acetona (100 mi) y a la solución se agregaron carbonato de potasio anhidro (5.52 g) y 2 - (bromoetil ) ftalamida (9.22 g) , seguidos por reflujo durante 26 horas. La mezcla obtenida fue filtrada, concentrada, y a continuación- disuelta en diclorometano . La solución fue lavada con agua, secada, concentrada bajo presión reducida, y a continuación purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = l/l) para "producir el compuesto 15-1 (2 g, 20%) como un sólido amarillo . ¾ RMN (3G0MHz, CDC13) : d 7.87-7.70 (m, 4H) , 3.80 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.79-2.57 (m, 10H) .
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2- (tiomorfolin-4-ii) etil) tiourea (15-3) Se disolvió 2 - (2 - tiomorfolin-4 -iletil ) isoindol-1,3-diona 15-1 (2.76 g) en una mezcla de metanol (20 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) y a la solución se agregó por goteo hidrato de hidracina (550 mg) , seguido por agitación durante 21 horas. A la solución obtenida se agregó solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (6 mi) , y la mezcla fue agitada durante 3 horas y a continuación concentrada bajo presión reducida. Al concentrado se agregó agua (15 mi) y el material no disuelto fue filtrado. El filtrado fue concentrado para obtener una mezcla de reacción (1.62 g) como un sólido. La mezcla obtenida (150 mg) fue disuelta en dimetilformamida (5 mi) y a la solución se agregó -t-butilbencilisotiocianato (210 mg) y una pequeña cantidad de trietilamina , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla resultante fue diluida con diclorometano , lavada con agua, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna ¦ (hexano/acetato de etilo - 1/3) hasta el compuesto 15-3 (0.12 g) como un sólido blanco. 1H RM (300MHz, CDC13) : d 7.42-7.26 (m, 4H) , 6.32 (s amplio, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 2.62-2.20 (m, 10H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 76: Síntesis del 1- (furan-2 -ilmetil) -3- (4-metoxibencil) tiourea (16-1) 16-1 Se disolvió furan-2-ilmetilamina (190 mg) en dimetilformamida (5 mi) y a la solución se agregaron trietilamina (200 mg) y 4-metoxibencilisotiocianato (360 mg) , seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, la mezcla resultante fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua, secada, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 16-1 (0.5 g, 90%) como un líquido. XH MN (300MHz, CDC13) : d 7.33-7.32 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 2H) , 6.89-6.85 (m, 2H) , 6.32-6.23 (m, 2H) , 6.20 (s amplio, 1H) , 6.05 (s amplio, 1H) , 4.67-4.64 (m, 2H) , 4.55-4.53 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) .
Ejemplo 77: Síntesis de 1- (4 -t-butilbencil) -3- (furan-2-ilmetil) tiourea (16-2) Se disolvió furan-2-ilmetilamina (0.58 g) en 1orómetaño (50 mi) y a la solución se agregó 4-t- butilbencilisotiocianato (1.23 g) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. A continuación, la mezcla resultante fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua, secada, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (diclorometano) para producir el compuesto 16-2 (1.57 g, 87%) como un líquido. 2H RMN (300MHz, CDC13) : d 7.37-7.20 (m, 5H) , 6.31-6.29 (m, 1H) , 6.21-6.19 (m, 1H) , 6.10 (s amplio, 1H) , 4.65-4.63 (m, -2H) , 4.58-4.50 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) .
Ejemplo 78 ~ Ejemplo 121 Los compuestos del Ejemplo 78 ~ Ejemplo 121 se muestran en el Esquema 16. Los compuestos fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo.76 o en el Ejemplo 77, y las propiedades y datos espectrales se muestran en la siguiente tabla.
Tipo A Tipo B Tipo C Ejemplos Compuestos R= Tipos Datos Espectrales 86 16-11 A XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.38-6.88 (m, 8H) , 6.14 (s amplio, 1H) , 5,96' (s amplio, 1H) , 4.70- 4.67 (m, 2H) , 4.57- 4.55 (m, 2H) , 1.31 (S, 9H) . 161 i65 16-28 Ejernplos Compuestos R= Tipos Datos Espectrales 117 16-42 A 1H RMN (300MH2, CDC13) : d 7.50 (s, 1H) , 7.32 (dd, 2H, J= 1.9, 6.3 Hz) , 7.22 (d, 2H, J= 8.5 Hz) , 7.05 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.66 (s amplio, 2H) , 4.01 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 3.50 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 1.99- 2.08 (m, 2H) , 1.24 (s, 9H) . 118 16-43 A ¾ RMN (300MHz, CDCI3) : d 7.32-7.35 (m, 2H) , 7.11-7.18 (m, 3H) , 6.88 (dd, 1H, J= 3.4, 5.1 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 2.9 Hz) , 6.09 (s amplio, 1H) , 5.75 (s amplio, 1H) , ??? Ejemplo 121: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3 - (2 - piridinil) tiourea (16-46) Se disolvió 2 -aminopiridina (86 mg) en acetonitrilo (10 mi) y a la solución se agregaron 4-t-butilbencilisotiocianato (190 mg) y trietilamina (140 µ? ) , seguidos por reflujo durante 27 horas. La mezcla resultante fue extraída con agua y diclorometano , secada, concentrada bajo presión reducida, y a continuación cristalizada (diclorometano/éter de petróleo) para producir el compuesto (90 mg, 33%) como un sólido blanco. XH RMN (300MHz, CDC13) : d 11.99 (s amplio, 1H) , 8.13-8.11 (m, 1H) , 7.67-7.61 (m, 1H) , 7.41-7.27 (m, 4H) , 6.96-6.92 (m, 1H) , 6.68-6.64 (m, 1H) , 4.99-4.96 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 122: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3 -( (2-hidroxi-l-metil-2-fenil) etil) tiourea (16-47) Se disolvió clorhidrato de fenilpropanolamina (100 mg) en dimetilformamida (5 mi) y a la solución se agregó trietilamina (80 µ?) , seguida por agitación durante 30 minutos. ' A la mezcla de reacción obtenida, se agregó t-butilbencenisotiocianato (135 mg) , y la mezcla fue agitada durante 4 horas, diluida con agua (20 mi) , extraída con diclorometano (30 mi x3) , secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 16-47 (159 mg, 83.7%) . ¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.32 (m, 9H) , 6.65 (s amplio, 1H) , 5.69 (d, 1H, J = 7.8Hz), 4.92 (s, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 2.66 (s, 1H) , 1.58 (s, 1H) , 1.31 (s, 9H) , 0.98 (d, 3H, J = 6.9Hz) .
Ejemplo 123: Síntesis de 1- (4- t-butilbencil) -3- (lH-pirrolo-2 -ilmetil ) tiourea ( 17 - 1 ) Paso 1: Síntesis del lH-pirrolo-2 -carboxaldehído oxima Se disolvió pirrolo-3 -carboxaldehído (120.4 mg) en metanol (4 mi) y a la solución se agregaron clorhidrato de ' hidroxilamina (106 mg) y acetato de sodio (127 mg) , seguidos por agitación durante 1 hora. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo, y a continuación secada, sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y a continuación sometido a cromatrografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto (122 mg, 100%) . ¾ RMN (300MHz, CD30D) : d 7.19 (s, 1H) , 6.92 (t, 1H, J = 2.1 Hz) , 6.52 (c, 1H, J = 3.7 Hz) , 6.15 (c, 1H, J = 3.7 Hz) .
Paso 2 : Síntesis de clorhidrato de (lH-pirrolo-2-il ) metilamina La lH-pirrolo-2 -carboxaldehído oxima (60 mg) preparada de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 1 fue disuelta en metanol (2 mi) y a la solución se agregaron una cantidad catalítica de paladio/carbono al 10% y ácido clorhídrico concentrado (100 µ?) , seguidos por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante fue diluida con éter, y a continuación filtrada a través de celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir clorhidrato de (lH-pirrolo- 2 -il) metilamina (60 mg, 100%) . " ¾ RMN (300MHz, CD3OD) : d 6.78 (c, 1H, J = 4.2 Hz) , 6.23 (s, 1H) , 6.10 (c, 1H, J = 5.9 Hz) , 4.08 (s, 2H) .
Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (lH-pirrolo-2 -ilmetil) tiourea (17-1) El clorhidrato de (lH-pirrolo-2-il) metilamina (60 mg) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Paso 2 fue disuelto en diclorometano (2. mi) y a la solución se agregó 4-t-butilbencilisotiocianato (155 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 17-1 (120 mg, 65%) .
¦"¦H-RM (300MHz, CD3OD) : d 7.23-7.35 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 7.18-7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 6.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 5.97-5.98 (d, 2H, J = 2.0 Hz) , 4.61 (amplio, 4H) , 1.29 (s, 9H) .
Ejemplo 124: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3 - (1-metil-lH- pirrolo-2-il)metiltiourea (17-2) 17-2 Paso 1: Síntesis de metil-lH-pirrolo-2 -carboxaldehído oxima Se disolvieron metil-2-pirrolocarboxaldehído (5 g) , clorhidrato de hidroxilamina (9.55 g) y acetato de sodio (11.28 g) en metanol (100 mi) y la solución fue sometida a reflujo durante 12 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, la mezcla resultante fue purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 3/1) para producir el compuesto (5.01 g, 88%) como un sólido marrón. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.40 (s, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.23 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de (l-metil-lH-pirrolo-2- il) metilamina Se secó borohidruro de sodio (310 mg) bajo vacío y se agregó tetrahidrofurano anhidro (30 mi) a éste a través de un inyector, seguido por el ajuste de la temperatura a -15°C. A la mezcla a -15°C se agregó una solución de metil - lH-pirrolo-2 - carboxaldehído oxima (500 mg) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (cantidad catalítica) en metanol anhidro (30 mi) y la -mezcla fue agitada, seguida por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue filtrada y el aceite marrón obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo) para producir (l-metil-lH-pirrolo-2-il) metilamina (275 mg, 62%) como un sólido. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 6.63 (m, 1H) , 6.11 (m, 2H 3.94 (m, 2H) , 3.72 (s amplio, 2H) , 3.64 (s, 3H) .
Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (1-metil-lH-pirrolo-2-il) metiltiourea (17-2) Se disolvieron (l-metil-lH-pirrolo-2-il) metilamina (65 mg) y 4-t-butilbencilisotiocianato (120 mg) en acetato de etilo (30 mi) y la solución fue agitada durante 12 horas.
Después de concluida la reacción, la mezcla resultante fue purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 17-2 (140 mg, 75%) . ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.36 (m, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 6.58 (m, 1H) , 6.18 (s amplio, 1H) , 6.01 (m, 2H) , 5.69 (s amplio, 1H) , 4.63 (d, 2H, J = 2.1Hz), 4.52 (d, 2H, J = 2.4Hz), 3.52 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 125: Síntesis de 1- (l-metil-lH-pirrolo-2-ilmetil) -3 - fenetiltiourea (17-3) 17-3 Se disolvieron (l-metil-lH-pirrolo-2 -il) metilamina (65 mg) y (2-isotiocianatoetil) benceno (100 mg) en acetato de etilo (20 mi) y la solución fue agitada durante 12 horas. Después de concluida la reacción, la mezcla resultante fue purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 17-3 (97 mg, 60%) como un líquido marrón.
¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.25 (m, 5H) , 6.60 (m, 1H) , 6.02 (m, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 4.51 (s amplio, 2H) , 3.69 (s amplio, 2H) , 2.87 (t, 2H, J = 6.9Hz). Ejemplo 126: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (5- nitrotiofen.-2-ilmetil) tiourea (17-4) Paso l: Síntesis del 5-nitrotiofen-2-carboxaldehído oxima La 5-nitrotiofen-2 -carboxaldehído oxima (rendimiento: 85%, sólido amarillo pálido) fue sintetizado de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Paso 1 del Ejemplo 124, excepto que se utilizó 5 -nitrotiofen-2-carboxaldehído como material inicial. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 8.21 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2.25Hz), 7.76 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H, J = 2.1Hz) .
Paso 2: Síntesis de , ( 5-nitrotiofen-2 -il ) metilamina Se secó borohidruro de sodio (132 mg) bajo vacío y a continuación se agregó tetrahidrofurano anhidro (30 mi) a éste a través de un inyector, seguido por el ajuste de la temperatura a -15 °C. A la mezcla a -15 °C se agregó una solución de 5-nitrotiofen-2 -carboxaldehído oxima (200 mg; sintetizada en el Paso 1) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (cantidad catalítica) en metanol anhidro (20 mi) , y la mezcla fue agitada durante 12 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue filtrada para obtener el compuesto como un líquido marrón.
• Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (5--nitrotiofen-2-ilmetil) iourea (17-4) El compuesto 17-4 (rendimiento: 40%, sólido amarillo) fue sintetizado haciendo reaccionar el compuesto preparado en el Paso 2 con 4-t-butilbencilisotiocianato de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Paso 3 del Ejemplo 124. ¾ RM (300MHz, CDCl3) : d 7.71 (d, 1H, J = 1.95Hz) , 7.37 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H, J = 1.95Hz), 6.59 (s amplio, 1H) , 6.30 (s amplio, 1H) , 4.96 (d, 2H, J = 3Hz) , 4.55 (s amplio, 2H) , 1.29 (s, 9H) .
Ejemplo 127: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3 - (2 -metil-piridin-3 -ilmetil) tiourea (18-5) Paso 1: Síntesis de (2-metilpiridin-3-il) metanol (18-2) Se mezcló 2 -metilnicotinato de etilo 18-1 (257 mg) con diclórometano (4 mi) y a la mezcla a -78 °C se agregó por goteo hidruro de diisobutil aluminio 1 M (4 mi) , seguido por agitación durante 1 hora. La reacción fue detenida con metanol y a la mezcla se agregó solución acuosa de Rochel (20 mi) , seguida por agitación durante 2 horas. La mezcla resultante fue extraída con diclórometano, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = l/l) para producir el compuesto 18-2 (166 mg, 87%) . ¾ RMN (300MHz, CDCl3) : d 8.34 (d, 1H, J" = 3.4 Hz) , 7.74 (d, 1H, J" = 7.6 Hz) , 7.15 (dd, 1H, J" = 5.1 Hz , J" = 7.8 Hz), 4.70 (s, 2H) , 3.21 (amplio, 1H) , 2.51 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de (2-metilpiridin-3- il) metilaminoftalimida (18-3) El compuesto 18-2 (166 mg) preparado en el Paso 1 fue disuelto en tetrahidrofurano (4 mi) y a la solución se agregaron ftalimida (401 mg) y trifenilfosfina (716 mg) , seguidos por la adición de dietilazodicarbonato (0.24 mi) a éste y agitando durante 30 minutos. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilto/hexano = 1/1) para producir el compuesto 18-3 (300 mg, 88 %) . XH R N (300 MHz, CDCI3) : d 8.40 (dd, 1H, J= 1.7 Hz, J = 3.2 Hz), 7.87-7.83 (m, 2H) , 7.76-7.72 (m, 2H) , 7.61 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.8 Hz) 4.80 (s, 2H), 2.72 (s, 3H) Paso 3: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2-metilpiridin-3-ilmetil) tiourea (18-5) El compuesto 18-3 (19 mg) preparado en el Paso 2 fue disuelto en etanol y a la solución se agregó una gota de metilamina. Después de agitar la mezcla a 55 °C durante 30 horas, se agregó t-butilbencilisotiocianato (62 mg) a ésta, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (metanol/diclorometano = 1/10) para producir el compuesto 18-5 (26.2 mg, 100 %) . 1H RMN (300 MHz , CDC13) : d 8.56-8.55 (m, 1H) , 8.37- 8.30 (m, 1H), 7.75-7.67(m, 1H) , 7.40-7.10 (m, 4H) , 4.74 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.05 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) Ejemplo 128: Síntesis de 1- (lH-indazol-5-á.l) -3- fenetiltiourea (19-1) Paso 1: Síntesis de 5-amino-lH-indazol Fue disuelto 5-nitro-lH-indazol (20 mg) en metanol (1 mi) y a la solución se agregó una cantidad catalítica de paladio/carbono, seguida por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla resultante fue diluida con éter, filtrada a través de celite, y a continuación concentrada bajo presión reducida para producir 5-amino-lH-indazol (16 mg, 100 %) . 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.73 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.01-6.95 (m, 2H) Paso 2: Síntesis de 1- ( lH-indazol-5-il ) -3- fenetiltiourea (19-1) El 5-amino-lH-indazol (9 mg) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que el descrito en el Paso 1 fue disuelto ·ß? diclorometano (1 mi) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir el compuesto 19-1 (10 mg, 60 %) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.99 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.51-7.47 (m, 2H) , 7.27-7.13 (m, 6H) , 3.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.90 (t, 2H, J = 7.3 Hz) Ejemplo 129: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (1H-indazolil) tiourea (19-2) Se sintetizó el compuesto 19-2 (25 mg, 65%) utilizando 5-amino-lH-indazol (15 mg) y t-butilbenciliso- tiocianato (30 mg) de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Paso 2 del Ejemplo 128. ½ RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.99(s, 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.33-7.21 (m," 5H) , 4.73 (s amplio, 2H) , 1.27 (s, 9H) Ejemplo 130: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2- fluoro-4-metansulfoniloxibencil) iourea (20-2a) Paso 1: Síntesis de 3-fluoro-4- (N-t-butiloxicarbonilaminometil) fenol (20-la) y 3-fluoro-4- (N-t-butiloxicarbonilaminometil) fenol t-butiloxicarbonil éter (20-lb) Se disolvieron 2-flüoro-4-hidroxibenzonitrilo (686 mg) , cloruro de níquel (II) (1.18 g) y Boc20 (2.18 mg) en metanol (40 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. A la solución se agregó lentamente bromohidruro de sodio (1.32 g) , y la mezcla fue agitada a 0°C durante 10 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante fue concentada bajo presión reducida y al concentrado se agregaron acetato de etilo (60 mi) y brorohidruro de sodio (300 mg) , seguidos por filtración. El filtrado fue extraído dos veces con acetato de etilo. El filtrado total fue concentrado bajo presión reducida, y a continuación purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir el compuesto 20-la (134 mg, 11 %) y 20-lb (710 mg, 42 %) . 20-la: XH RMN (300 MHz , CDC13) d 7.11(t, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.62 (s amplio, 1H) , 6.61(d, J = 9.6 Hz, 2H) , 4.91(s amplio, 1H) , 4.24 (d, J= 4.8Hz, 2H) , 1.46(s, 9H) 20-lb: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.37(t, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.93(m, 2H) , .88(s amplio, 1H) , 4.32(d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.55(s, 9H) , 1.44(s, 9H) Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2-fluoro-4-metansulfoniloxibencil) tiourea (20-2a) El compuesto 20-la (134 mg) preparado en el Paso 1 fue disuelto en diclorometano (2 mi) y a la solución a 0°C se agregaron por goteo cloruro de metansulfonilo (44 µ?) y piridina (45 µ?) , seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener compuesto de metansulfonilo (55 mg, 31%) . El compuesto obtenido fue disueito en diclorometano (2.0 mi) y la solución fue enfriada a 0°C, seguida por la adición de ácido trifluorocético (100 µ?) a ésta y agitación durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida ' y disuelta en dimetilformamida (5.0 mi). A la solución se agregó rietilamina (30 µ?) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. ? la solución obtenida se agregó 4-t-butilbencilisotiocianato (40 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/aceto de etilo = 2/1) para producir el compuesto 20-2a (61 mg, 85 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.43 (t, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.02 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H) , 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.53 (d, J= 4.2 Hz, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 131: Síntesis de 1- (4-t-b tilbencil) fluoro-4-hidroxi) iourea (20-2b) ' El compuesto 20-lb (710 mg) preparado en el Paso 1 del Ejemplo 130 fue disuelto en diclorometano (10 mi) y la •solución fue enfriada a 0°C, seguido por la adición de ácido trifluoroacético (1.0 mi) a ésta y agitando durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y parte (211 ' mg) del residuo obtenido fue disuelto en dimetilformamida (5.0 mi). A la solución se agregó trietilamina (120 µ?) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. A la solución obtenida se agregó lentamente 4-t-butilbencilisotiocianato (170 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 20-2b (196 mg, 68 %) . 2H RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.54 (m, 2H) , 6.08 (s amplio, 1H) , 6.02 (s amplio, 1H) , 5.75 (s amplio, 1H), 4.59 (m, 4H) , 1.31 (s, 9H) Ejemplo 132: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [ (6- metansulfonilaminopiridin-'2-il)metil] tiourea (21-7) Paso 1: Síntesis de 2, 2-dimetil-N- ( 6-metil-2- piridinil ) ropanamida (21-1 ) Se disolvió 2-amino-6-picolina (26 g) en diclorometano (280 mi) y el reactor fue enfriado a 0°C, seguido por la adición de trietilamina (30 g) a éste. A la solución obtenida se agregó lentamente por goteo una solución de trimetilacetilcloruro (31.8 g) en diclorometano (20 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante fue filtrada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, concentrada bajo presión reducida y a continuación cristalizada (diclorometano/éter de petróleo) para producir un sólido amarillo pálido (38 g, 82%) .
Paso 2: Síntesis de N- [6- (bromometil) -2-piridinil] - 2, 2-dimetilpropanamida (21-2) Se agregaron 2 , 2-dimetil-N- ( 6-metil-2- piridinil) propanamida (21-1) (32 g) y N-bromosuccinímida (29.6 g) a tetracloruro de carbono (300 mi) y a la mezcla se agregó AIBN (15 mg) , seguidos por reflujo 20 horas bajo la luz emitida por una lámpara de 500 . La mezcla resultante fue enfriada ,a temperatura ambiente, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo= 10/1) para producir el compuesto 21-2 (1.94 g, 5 %) como un sólido blanco puro. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.20-8.17 (m, 1H) , 8.00 (s amplio, 1H), 7.72-7.66(m, 1H) , 7.16-7.13(m, 1H) , 4.42(s, 2H) , 1.34(s, 9H) Paso 3: Síntesis de N- [ 6- { ( 1 , 3-dihidro-l , 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) metil} -2-piridinil] -2, 2-dimetilpropanamida (21-3) Se disolvió N- [ 6- (bromometil) -2-piridinil ] -2 , 2-dimetilpropan-amida (21-2) (1.9 g) en dimetilfor amida (20 mi) y a la solución ftalimida de potasio (1.43 g) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y extraída con agua y diclorometano . Una capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 21-3 (2.27 g, 96 %) como un sólido amarillo brillante. 1H RMN (300MHz, CDC13) : d 8.15-8.12 (m, 1H) , 7.92- 7.74 {m, 4H) , 7.66-7.60 (m, 1H) , 7.00-6.97 (m, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 1.29 (s, 9H) Paso 4: Síntesis de 2- [ (2-amino-6-piridinil ) metil] - lH-isoindol-1,3 (2H) -diona (21-4) Se disolvió N-[6-{ (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H- isoindol-2-il ) metil } -2-piridinil] -2, 2-dimetilpropanamida 21-3 en etanol (20 mi) y a la solución se agregó ácido sulfúrico concentrado (2 mi), seguido por reflujo durante 6 horas. La solución obtenida fue gasificada con solución de amoniaco, extraída con diclorometano, y a continuación secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo fue concentrado bajo presión reducida y concentrado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 21-4 (400 mg, 23 %) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.90-7.71 (m, 4H) , 7.38-7.32 (m, 1H) , 6.59-6.56 (m, 1H) , 6.37-6.33 (m, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 4.36 (s amplio, 2H) Paso 5: Síntesis de 2- [ (2-metansulfonilamino-6- piridinil)metil]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona (21-5) El compuesto 21-4 (200 mg) preparado en el Paso 4 fue disuelto en diclorometano (10 mi) y a la solución se agregaron trietilamina (130 µ?) y cloruro de metansulfonilo (67 µ?) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante fue extraída con agua y diclorometano, secada, concentrada bajo presión reducida, y a continuación cristalizada (diclorometano/éter de .petróleo) para producir el compuesto 21-5 (260 mg, 99 %) como un sólido blando.
Paso 6: Síntesis de 1- ( 4-t-butilbencil) -3- [ (2-metansulfonilamino-6-piridinil ) metil] tiourea (21-7) El compuesto 21-5 (220 mg) preparado en el Paso 5 fue disuelto en metanol (5 mi) y a la solución se agregó hidrato de hidracina (270 µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción obtenida fue concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto 21-6. El compuesto 21-6 (690 mg) fue disuelto en dimetilformamida (20 mi) y a la solución se agregó 4-t-butilbencilisotiocianato (370 mg) , seguido por agitación a 100°C durante 7 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/2) para producir el compuesto 21-7 (58 mg, 23%) como un sólido espumoso verde. - ' ti RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.69-7.63 (m, 1H) , 7.42- 7.38 (m, 2H) , 7.31-7.25 (m, 3H) , 7.04-6.65 (m, 3H) , 4.76-4.60 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) Ejemplo 133: Síntesis (l-metil-4-nxtro-lH- pirrolo-2—il)metil ester ácido (4-t-butilbencil) tiocarbámico (22-3) Paso 1: Síntesis de N-metil-4-nitro-pirrolo-2-carboxaldehído (22-1) Se disolvió N-metilpirrolo-2-carboxaldehido (5 g) en ácido acético anhidro (50 mi), y a una solución enfriada con hielo se agregó lentamente por goteo ácido nítrico (1.84 mi) con agitación. La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 1 hora, y a continuación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, a la mezcla se agregó agua de hielo (200 mi), seguido por la adición lenta de hidróxido de sodio sólido (20 g) a ésta y agitando durante 1 hora. La mezcla obtenida fue extraída con éter (150 mi x 3) . La capa orgánica obtenida fue lavada con solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio y a continuación filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/4) para producir el compuesto, 22-1 (3.5 g, 49.6 %) . 2H RMN (300MHz, CDC13) : d 9.63 (s, 1H) , 7.68 (s, ,1H), 7.43 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de 2-hidroximetil-N-metil-4-nitro-pirrol (22-2) El compuesto 22-1 (550 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano anhidro (30 mi) y enfriado a 0 °C. A la solución. se agregó lentamente por goteo borano-tetrahidrofurano 1 M (3.25 mi), seguido por reflujo a 80°C durante 3 horas. Después de la conclusión de la reacción, el solvente fue evaporado bajo presión reducida para ser removido, y a continuación el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 2/1) para producir el compuesto 22-2 (500 mg, 90 %) . ¾ RMN (300 MHz , CDCI3) : d 7.51 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) Paso 3: Síntesis de ( l-metil-4-nitro-lH-pirrolo-2- il)metil éster del ácido ( 4-t-butilbencil ) tiocarbámico (22-3) El compuesto 22-2 (100 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) y enfriado a 0 °C. A la solución se agregó lentamente hidruro de sodio (190 mg) con agitación, seguido por agitación durante 30 minutos. ? la mezcla se agregó t-butilbencilisotiocianato (130 mg) , seguido por agitación durante 6 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para ser removido, y a continuación el residuo fue diluido con agua (20 mi) . La mezcla obtenida fue extraída con acetato de etilo (20 mi X 3) , secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación filtrada. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 22-3 (130 mg, 56.2 %) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.51 (m, 1H) , 7.31 (m, 3H), 7.10 (m, 1H) , 6.83 (m, 1H) , 6.47 (s amplio, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 4.71 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.68 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) Ejemplo 134: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- tansulfonilamino-l-metil-lH-pirrolo-2-il) tiourea (22-9) 22-9 Paso 1: Síntesis de 2-ciano-N-metilpirrol (22-4) . Se mezclaron N-metil-2-pirrolocarboxaldehído (5 g) •y clorhidrato de hidroxilamina (3.82 g) en l-metil-2-pirrolidinona (50 mi) y la mezcla fue sometida a reflujo a 110°C durante 2 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó lentamente agua de hielo (200 mi) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (150 mi X 3) , lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, y a continuación filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/4) para producir el compuesto 22-4 (3.5 g, 72 %) . ½ RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.79 (m, 2H) , 6.16 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) .
Paso 2: Síntesis de 4-nitro-2-ciano-N-metilpirrol (22-5) El compuesto 22-4 (1 g) fue disuelto en ácido acético (100 mi), y enfriado a 0 °C. A la solución se agregó lentamente por goteo ácido nítrico (380 µ?) con agitación, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, a la mezcla se agregó agua de hielo (200 mi) , seguida por la adición lenta de hidróxido de sodio sólido (20 g) a ésta y agitación durante 1 hora. La mezcla obtenida fue extraída con éter (50 mi X 3) . La capa orgánica obtenida fue lavada con solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio y a continuación filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir el compuesto 22-5 (1.05 g, 73.7 %) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.65 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) Paso 3: Síntesis de 2-ciano-4-amino-N-metilpirrol (22-6) Se virtieron el compuesto 22-5 (500 mg) y paladio/carbono al 10% (50 mg) en el reactor y se disolvieron en metanol (10 mi) , y a continuación se hicieron reaccionar bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 2 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue filtrada a través de celite, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida y purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 3/1) para producir el compuesto 22-6 (310 mg, 77.4 %) . ti RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.36 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 4.2 Hz) , 3.66(s, 3H) .
Paso 4: Síntesis de 4-metansulfonilamino-2-ciano-N-metilpirrol (22-7) El compuesto 22-6 (310 mg) fue disuelto en diclorometano (30 mi) y enfriado a 0 °C. A la solución se agregaron trietilamina (430 µ?) y cloruro de metansulfonilo (210 µ?) sucesivamente a través de un inyector, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante fue diluida con ácido clorhídrico acuoso 1 N, y una capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 22-7 (400 mg, 78.5 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.78 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 6.53 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 5.95 (s amplio, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) .
¦ Paso 5: Síntesis de (4-metansulfonilamino-l-metil- lH-pirrolo-2-il) metilamina (22-8) El compuesto 22-7 (150 mg) y paladio/carbono al 10% (cantidad catalítica), junto con metanol (10 mi), fueron vertidos en el reactor y el reactor fue llenado con gas hidrógeno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue filtrada a través de celite y concentrada bajo presión reducida. El siguiente procedimiento se llevó a cabo utilizando el residuo obtenido el cual no fue purificado .
Paso 6: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilamino-l-metil-lH-pirrolo-2-il ) tiourea (22-9) El compuesto 22-8 (95 mg) preparado en el Paso 5 y 4-t-butilbencilisotiocianato (96 mg) fueron agregados a acetato de etilo (20 mi) y la mezcla fue agitada durante 16 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 3/2) para producir el compuesto 22-9 (105 mg, 55 %) . 1H RMN (300 Hz, CDC13) : d 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.61(d, 1H, J = 1.8 Hz) , 5.95(d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.26(s amplio, 1H) , 5.87· (s amplio, 1H) , 5.77 (s amplio, 1H) , 4.64(d, 2H, J = 4.8 Hz) , 4.54 (d, 2H, J= 3.9 Hz), 3.48 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 135: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [ (4-metansulfonilaminometil) fenil] iourea (23-2) Paso 1: Síntesis de ( -metansulzonilaminometil) -1-nitrobenceno (23-1) Se disolvió clorhidrato de 4-nitrobencilamina (3.77 g) en diclorometano (20 mi) y a la solución a 0°C se agregó trietilamina (6.14 mi), seguida por la adición por goteo de cloruro de metansulfonilo (1.7 mi) a ésta y agitando a temperatura ambiente durante 23 horas. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue extraída con agua y diclorometano, concentrada bajo presión reducida y a continuación cristalizada (diclorometano/éter de petróleo) para dar un sólido ocre (1.2 g, 26%) .
Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- [ (4- metansulfonilaminometil) fenil] tiourea (23-2) , El compuesto 23-1 preparado en el Paso 1 fue disuelto en acetato de etilo (30 mi) y a la solución se agregó hidrato de cloruro de estaño (II) (6.1 g) , seguido por reflujo a 50 °C durante 2 horas. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante fue basificada con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, lavada con agua y salmuera, secada, y a continuación concentrada bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo (610 mg, 59%). El compuesto obtenido (107 mg) , el cual no fue purificado, fue disuelto en acetonitrilo (10 mi) y a la solución se agregaron trietilamina (100 µ?) y 4-t-butilbencilisotiocianato (110 mg) , seguido por reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y purificada por cromátografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/2) para producir el compuesto 23-2 (73 mg, 34 %) como un sólido. 1ti RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.84 (s amplio, 1H) , 46-7.18 (m, 8H) , 6.26 (s amplio, 1H) , 5.00-4.81 (m, 3H) , 31-4.28 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) Ejemplo 136 ~ Ejemplo 141 Los compuestos del Ejemplo 136 ~ Ejemplo 141, que se muestran en el Esquema de Reacción 24, fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo 76 o el Ejemplo 77, y las propiedades y datos espectrales de los mismos se muestran a continuación en la Tabla.
E emplos Compuestos R= Tipos Datos espectrales 136 24-1 ? XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.39-7.26 (m, 9H) , 5.55 (s amplio, 1H) , 4.81 (d, 2H, J=4.8 Hz) , 3.83-3.79 (m, 4H) , 3.53 (s," 2H) , 2.51-2.47 (m, 4H), 1.32 (s, 9H) Ejemplos Compuestos R= Tipos Datos espectrales 140 24-5 A -H RMN (300 MHz, CDC12) : d 9.15 (s, 1H) , 9.10 (m, H02C- 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.34 (d, 2H, J= 8. S Hz) , .25 (d, 2H, J= 8.6 Hz) , 4.84 (d, 2H, J= 5.6 Hz) , 1.25 (s, 9H) 141 24-6 A XH RMN (300 MHz, CDCl,) : d 7.35 (m, 2H), 7.18 (m, 4H) , 5.62 (s amplio, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.87 (d, 2H, d= 2.25 Hz) , 3.98 (m, 2H), 2.94 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) 213 Ejemplo 142: Síntesis de 1-bencil-l- (4-hidroxi-3- metoxibencil) -3-fenetiltiourea (25-1) Se disolvieron vainillina (200 mg) y bencilamina (129 mg) en metanol (3 mi) y la solución fue agitada durante 30 minutos. A la solución se agregó una cantidad catalítica de platino/carbono al 10% para ser sometida a la reacción de hidrogenación (1 atm) . Después de concluida la reacción, la mezcla resultante fue filtrada y evaporada bajo presión reducida para remover el metanol. El residuo obtenido fue disuelto en diclorometano (3 mi) y a la solución se agregó fenetilisotiocianato (196 mg, 1.2 mmol) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se evaporó** el diclorometano bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 25-1 (400 mg, 82 %) como un sólido blanco. ½ RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.25 (m, 10H) , 6.94 (m, 3H) , 6.69 (m, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 5.51 (t, 1H, J = 4.68 Hz), 4.88 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3.89 (m, 2H) , 3.75(s, 3H) , .78 (t, 2H, J=6.57 Hz) : EM (El) m/e 406 [M+] 5 25-9 Ejemplo 143 ~ Ejemplo 167 Los compuestos 25-2 ~ 25-26 del Ejemplo 143 Ejemplo 167, que se muestran en el Esquema 25, fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo 142, y las propiedades y datos espectrales de los mismos se muestran a continuación en la Tabla.
Ejemplos Compuestos Ri-!,RN,RP, m Datos espectrales No. 143 25-2 RM= -OH ¾ RM (300MHz, CDC13) : d 7.20 (m, RN= -OCH3 1H), 6.82(d, 1H, ^8.0 Hz) , Rp=- 6.66(s, 1H), 6.58(d, 1H, < 8.04 Hz) (CH2) 2P 5.59(s, 1H), 5.30(t, 1H) , 4.59(s, m = 1 2H), 3.88 (m, 4H) , 3.81(s, 3H) , 2.84 (m, 6H); EM (El) m/e 420 [M+] 25-10 25 226 5 10 25 25-26 Ejemplo 168: Síntesis de N- (4-t-butilbencil) -3- (3- fluoro-4-metansulfonilaminofenil) propionamida (26-3) Paso 1: Síntesis del metil éster del ácido (3- fluoro-4-metansulfonilamino) cinámico (26-1) Se disolvió 2-fluoro-4-yodometansulfonilaminobenceno 3-2 (200 mg) en dimetilformamida (16 mi) y a la solución se agregaron acetato de paladio (7.2 mg) , 1, V -bis (difenilfosfin) ferroceno (20 mg) , trietilamina (200 µ?) y acrilato de metilo (550 mg) , seguidos por agitación a 60°C durante un día. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con diclorometano (40 mi) y a continuación lavada con agua y solución acuosa de ácido clorhídrico. La mezcla obtenida fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, concentrada bajo presión reducida, y a continuación sometida a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 26-1 (214 mg, 70 %) . *H RMN (300MHz, CDC13 + CD30D) : d 7.62(d, 1H, J"=16.3Hz), 7.55(t, 1H, J=8.3Hz), 7.46(dd, 1H, J=2.0, 11.7Hz), 7.41 (ddf 1H, J=2.0, 8.3Hz), 6.50 (d, 1H, J=15.8Hz), 3.77(s, 3H), 3.03(s, 3H) Paso 2: Síntesis de metil 3- (3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) propionato (26-2) El compuesto 26-1 (78 mg) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 1 fue disuelto en metanol (10 mi) y a la solución se agregó una cantidad catalítica de paladio/carbono al 10%, seguida por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla resultante fue diluida con éter, filtrada a través de celite, y a continuación concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 26-2 (68 mg, 86 %) . ¾ RMN (300MHz, CDCI3) : d 7.45 (t, 1H, J=8.2Hz), 6.98(d, 2H) , 6.46(s, 1H) , 3.66(s, 3H) , "3.00(s, 3H) , 2.91(t, H, J=7.6Hz), 2.60(t, 2H, J=7.6Hz) Paso 3: Síntesis de N- (4-t-butilbencil) 3-(3-1 fluoro-4-metansulfonilaminofenil) propionamida (26-3) El compuesto 26-2 (30 mg) preparado en el Paso 2 fue disuelto en tolueno (4 mi) y a la solución se agregó 4-t- butilbencilamina (150 µ?) , seguida por reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 26-3 (28 mg, 58 %) . ½ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.39(t, 1H, J"=8.3Hz) 7.29(d, 2H), 7.07(d, 2H) , 6.95(m, 2H) , 6.33(s, 1H) , 5.54(s, 1H), 4.31 (d, 2H, J=5.6Hz), 2.93(s, 3H) , 2.92(t, 2H, J"=7.4Hz), 2.41(t, 2H, J=7.6Hz), 1.24(5, 9H) Ejemplo 169: Síntesis de N- (3-fluoro-4-> metansulfonilaminobencil) 4-t-butilbenzamida (27) 27 La sal de clorhidrato 3-4 (100 mg) preparada de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 13 fue disuelta en diclorometano (6 mi) y a la solución se agregaron cloruro de 4-t-butilbenzoílo (85 mg) y trietilamina (60 µ?) ,. seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 27 (110 mg, 72 %) . XH RMN (300MHz, CDC13) : d 7.72(d, 2H) , 7.49(t, 1H, J=8.0Hz) '7.43(d, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.54(s, 1H) , 4.59(d, 2H, J=5.9Hz), 2.93(s, 3H), 2.99(s, 3H) , 1.31(s, 9H) Ejemplo 170: Síntesis del 4-t-butilbencil éster del ácido (3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) ditiocarbámico (28) El compuesto 3-4 (15.4 mg) preparado por el Ejemplo 13 fue disuelto en dimetilformamida (1 mi) y a la solución se agregaron yoduro de tetrabutilamonio (67 mg) , carbonato de cesio (I) (59 mg) y bisulfuro de carbono (7 µ?) , seguidos por agitación a 0°C durante 1 hora. A la mezcla se agregó cloruro de 4-t-butilbencilbromida (34 µ?) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue sometido a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3) para producir el compuesto 28 (12 mg, 52%) . XH R N (300MHz, CD3OD) : d 7.43 (t, 1H, J=8.3Hz), 7.25-7.34- (m, 4H) , 7.10-7.16 (t, 2H, J=8.3Hz), 4.88 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H), 2.97 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) Ejemplo 171: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (3- fluorofenetil) urea (29) Se disolvió 4-t-butilbencilamina (3.2 g) en diclorometano (10 mi) y a la solución se agregó trietilamina (2.79 mi), seguida por enfriamiento a 0°C y la adición lenta por goteo de una solución de trifosgeno (1.98 g) en diclorometano (5 mi) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas y se agregó agua (10 mi) a ésta. La mezcla resultante fue extraída con diclorometano, secada sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 20/1) para producir 4-t-butilbencilisocianato (880 mg) como un sólido. El compuesto obtenido (400 mg) y 3-fluorofenetilamina (290 mg) fueron disueltos en diclorometano (20 mi) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. El solvente fue removido de éste y el solvente purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) para producir el compuesto 29 (400 mg, 58 %) como un sólido. ¾ MN (300MHz, CDC13) : d 7.35-6.82 (m, 8H) , 4.91(s, 1H) , 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.60-3.48(m, 2H) , 2.79(t, 2H, J = 6.9Hz), 1.31(s, 9H) Ejemplo 172: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (2-fluorobenzoil) tiourea (30) Se disolvió tiocianato de potasio (KSCN) (240 mg) en acetona (5 mi) y la solución se dejó calentar hasta 50°C. A la solución se agregó cloruro de 2-fluorobenzoilcloruro (330 mg) y la mezcla fue agitada a 50°C durante 4 horas. El cloruro de potasio producido fue filtrado y la solución obtenida fue 4-t-butilbencilamina (330 mg) , seguida por agitación a - temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante fue concentrada y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir el compuesto 30 (156 mg, 23 %) como un líquido. XH RMN (300MHz, CDC13) : d 8.18-8.11 (m, 1H) , 7.50- 7.07(1X1 8H) , 7.02(s amplio, 1H) , 4.70-4.65 (m, 2H) , 1.31(s,9H) Ejemplo 173: Síntesis de N" -ciano-N- (4-t-butilbencil) -N1 - (2-piridiniletil) guanidina (31-1) Se disolvió N- (4-t-butilbencil) N'-ciano-S-metilisotiourea (180 mg) en xileno (10 mi) y a la solución se agregó 2- (2-aminoetil) piridina (86 mg) , seguida por reflujo durante 7 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetona/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 31-1 (70 mg, 30 %) como un líquido . ½ RMN (300MHz, CDC13) : d 8.01(s amplio, 1H) , 7.62- 7.56(m, 1H) , 7.39-7.35(m, 2H) , 7.26-7.20(m, 3H) , 7.14-7.03 (m, 2H) , 6.42(s amplio, 1H) , 4.34(d,2H, J=5.1Hz), 3.71-3.65(m, 2H) , 3.03-2.98(m, 2H) , 1.32(s, 9H) Ejemplo 174 ~ Ejemplo 178 Los compuestos del Ejemplo 174 ~ Ejemplo 178, que se muestran en el Esquema de Reacción 31, fueron sintetizados de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo 173, y las propiedades y datos espectrales de los mismos se muestran en la siguiente tabla.
Ejemplo 179: Síntesis de . N" -ciano-N- (4-t-butilbencil) -N* - (2 , 6-difluoro-3-metansulfonilaminobencil) guanidina (31-7) Se agregaron 1- (4-t-butilbencil) -3- (2, 6-difluoro-3-metansulfonilaminobencil) tiourea (44 mg) y cianamuro de plomo (30 mg) a acetato de etilo (10 mi) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante fue purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 31-7 (35 mg, 78 %) . XH RMN (CDC13) : d 7.47 (dt, J=5.7, 8.7Hz, 1H) , 7.37(d, J=8.4Hz, 2H) , 7.21(d, J=8.4Hz, 2H) , 6.90(t, J=8.7Hz, 1H), 6.67(bs, 1H) , 6.28(s amplio, 1H) , 6.16(bs, 1H) , 4.78(d, J=5.4Hz, 2H), 4.55(d, J=4.2Hz, 2H), 3.00(s, 3H) , 1.31(s, 9H) .Ejemplo 180: Síntesis de N"-ciano-N- (4-t-butilbencil) -N' - (2-fluoro-5-metansulfonilaminobencil) guanidina (31-8) El compuesto 31-8 fue sintetizado de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo 179. ¾ RMN (CDCI3) : d 7.3 (d, J=8.1Hz, 2H) , 7.28 (dd, J=2.4, 6.0Hz, 1H) , 7.20(d, J=8.1Hz, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 6.98(t, <J=9.0Hz, 1H), 6.48(s amplio, 1H) , 6.34 (bs, 1H) , 4.74 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.56(d, J=4.2Hz, 2H) , 2.95(s, 3H) , 1.29(s, 9K) Ejemplo 181: Síntesis de N" -ciano-N- [2- (1-metil-lH- pirrolo-2-il)etil]-N'-[l- (4-t-butilbencil) ] guanidina (31-9) ¦ Se disolvieron 1- ( 4-t-butilbencil ) -3- [2- ( 1-metil- lH-pirrolo-2-il) etiljtiourea (0.2 g) y cianamuro de plomo (170 mg) en acetato de etilo (20 mi) y la solución fue sometida a reflujo durante 12 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción, la mezcla resultante fue filtrada para remover el sólido amarillo, y el residuo obtenido fue concentrado bajo presión reducida y purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 2/3) para producir el compuesto 31-9 (174 mg, 85 %) como un sólido amarillo . 1H RMN (300MHz, CDCl3) : d 7.38 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.15(m, 2H), 6.05(d, 1H, J=2.1Hz), 4.48(m, 2H) , 3.86(m, 2H) , 2.99(t, 2H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H) Ejemplo 182: Síntesis de 1- (4-clorobencil) -3- (6- metoxi-1 ,2,3, 4-tetrahidronaf alen-l-il) tiourea (32-2) Paso 1: Síntesis de 6-metoxi-l, 2, 3, -tetrahidronaftalen-l-ilamina (32-1) Se disolvieron 6-metoxi-l-tetralona (881 mg) y -clorhidrato de hidroxilamina (1.19 g) en metanol (50 mi) y a la solución se agregó lentamente por goteo piridina (645 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 18 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida. El concentrado fue disuelto en acetato de etilo (30 mi), lavado con agua (10 mi x 2) y solución acuosa saturada de sulfato de cobre (10 mi), secado sobre sulfato de magnesio, y a continuación concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir un material intermediario, oxima (886 mg, 93%) . La oxima obtenida (586 mg) fue disuelto en metanol (50 mi) y la solución fue enfriada a -30°C, seguida por la adición de hexahidrato de cloruro de níquel (II) (1.46 g) a ésta.
Después de que el sólido se disolvió completamente, a la solución se agregó lentamente borohidruro de sodio (1.16 g) y la mezcla fue agitada a -30 °C durante 30 minutos. A continuación, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos y concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue disuelto en ácido clorhídrico al 10% (30 mi) y la solución fue basificada lentamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La solución obtenida fue extraída con acetato de etilo (50 mi X 3) _ y las capas orgánicas fueron recolectadas. La capa orgánica total fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, concentrada bajo presión reducida y a continuación purificada por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para producir el compuesto 32-1 (385 mg, 71%) . ½ RMN (CDC13) : d 7.31 (d, J=8.7Hz, 1H) , 6.75(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H) , 6.61(d, J=2.4Hz, 1H) , 3.94(t, J=5.4Hz, 1H) , 3.78(5, 3H), 2.75(m, 2H) , 1.96(m, 2H) , 1.73(s amplio, 2H) , 1.70(m, 2H) Los compuestos similares 32-3 y 32-5 fueron sintetizados de acuerdo al mismo procedimiento que se describió anteriormente.
Paso 2: Síntesis de 1- (4-clorobencil) -3- (6-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) tiourea (32-2) El compuesto 32-1 (100 mg) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 1 fue disuelto en acetato de etilo (4 mi) y a la solución se agregaron una solución de 4-clorobencilisotiocianato (123 mg) en acetato de etilo (2 mi) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción obtenida fue concentrada bajo presión reducida y purificada por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir el compuesto 32-2 (201 mg, 99 %) . 1H RMN (DMSO-d6) : d 7.62 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.52 (s amplio, 1H) , 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.92(bs, 1H) , 6.55(d, J=8.7Hz, 1H) , 6.47(s, 1H) , 5.30(s amplio, 1H) , 4.50 (s amplio, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 2.52 (m, 2H) , 1.71(m, 1H) , 1.55(m, 3H) Los compuestos similares 32-4 y 32-6 ~ 32-10 fueron sintetizados de acuerdo al mismo procedimiento que se describió anteriormente.
Ejemplo 189: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (5-hidroxi-1 ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) tiourea (32-11) El compuesto 32-3 (570 mg) preparado por el Paso 1 del Ejemplo 183 fue disuelto en ácido bromhidrico al 48% (10 mi) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y a continuación concentrada bajo presión reducida para remover el ácido bromhidrico (residuo: 766 mg, 97%) . Parte (500 mg) del residuo fue disuelto en dimetilformamida (5 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. ? la mezcla obtenida se agregó hidróxido de sodio 5 M (800 µ?) , seguido por agitación durante 15 minutos para obtener una solución. A la solución se agregó lentamente una solución de 4-t-butilbencilisotiocianato (421 mg) en dimetilformamida (5 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación, a la solución obtenida se agregó agua y la mezcla resultante fue extraída con éter (50 mi X 3). La capa orgánica extraída fue recolectada, lavada con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir el compuesto 32-11 (550 mg, 73 %) . ½ R N (acetona-de): d 7.38 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.29(d, J=8.4Hz, 2H) , 7.15(s amplio, 1H) , 7.03(s amplio, 1H) , 6.95(t, J=7.8Hz, 1H) , 6.81(0, J=7.8 Hz, 1H) , 6.69(d, J=7.8Hz, 1H) , 5.70(s amplio, 1H) , 4.77(d, J=5.1Hz, 2H) , 2.63(t, J=6.0Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.81(m, 3H) , 1.30(s, 9H] El compuesto similar 32-12 fue sintetizado de acuerdo al mismo procedimiento descrito anteriormente. 32-12 Ejemplo 191: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (3- formilcromon) tiourea (33-2) Se disolvió 2-amino-3-formilcromona 33-1 (100 mg) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) y la solución fue agitada. A la solución se agregó hidruro de sodio (15 mg) a 0°C y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. A la mezcla se agregó 4-t-butilbencilisotiocianato (130 mg) , seguido por agitación durante 6 horas. La mezcla resultante fue neutralizada con agua de hielo y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue extraído con acetato de etilo (30 mi X 3) , secado sobre sulfato de magnesio, y a continuación filtrado. El filtrado fue purificado por cromatografía en columna (acetato de ' etilo/hexano = 3/2) para producir el compuesto 33-2 (25 mg, 10 %) . xñ RMN (300MHz, CDC13) : d 8.75(s, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H), 7.42 (m, 6H) , 5.73(s, 2H) , 1/33 (s, 9H) Ejemplo 192: Síntesis de (4-t-butilbencil) ácido tiocarbámico -0- (3,5-dimetilpirazol-l-ilmetil) éster (33-4) . Se disolvieron 3, 5-dimetilpirazol-l-metanol 33-3 (200 mg) e hidruro de sodio (42 mg) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) y la solución fue agitada durante 1 hora. A la solución se agregó 4-t-butilbencilisotiocianato (330 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante fue filtrada bajo presión reducida y el solvente fue removido de la misma. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/2) para producir el compuesto 33-4 (253 mg, 48 %) como un sólido. ½ RMN (300MHz, acetona-d6) d 7.29 (m, 4H) , 7.09(m, 1H), 6.30(s, 2H), 4.68(d, 2H, J=2.85Hz), 2.33(s, 3H) , 2.22(s, H) , 1.30(s, 9H) Ejemplo 193 : Síntesis de N- (3-fluoro-4- metansulfonilaminobencil) -3- (4-t-butilfenil)propionamida (34-5) Paso 1: Síntesis de etil éster del ácido 4-t- butilcinámico (34-2) Se disolvió 4-t-butilbenzaldehído (34-1) (69 mg) en _ acetonitrilo (16 mi) y a la solución se agregaron diisopropiletilamina (84 mg) y fosfonoacetato de trietilo (117 mg) , seguidos por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante fue diluida con diclorometano (20 mi) , lavada con agua y solución acuosa de ácido clorhídrico, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/5) para producir el compuesto 34-2 (64 mg, 65%) XH R N (300MHz, CDC13) : d 7.65(d, 1H, J=16.1Hz), 7.46-7.34 (m, 4H) , 6.38(d, 1H, J=16.1Hz), 4.24(c, 2H, J=7.2Hz), 1.31 (ra, 12H) Paso 2: Síntesis de etil 3-(4-t- butilfenil) propionato (34-3) El compuesto 34-2 (64 mg) de acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Paso 1 fue disuelto en metanol (10 mi) y a la solución se agregó una cantidad catalítica de paladio/carbono al 10%, seguida por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 2 horas. La mezcla resultante fue diluida con éter, filtrada a través de celite y a continuación concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto 34-3 (60 mg, 93 %) XH R N (300MHz, CDCI3) : d 7.28 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.0Hz), 4.11(c, 2H, J=7.1Hz), 2.90(t, 2H, J=7.6Hz), 2.59(t, 2H, J=7.6Hz), 1.29(3, 9H) , 1.21(t, 3H, J=6.8Hz) Paso 3: Síntesis de N- ( 3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -3- (4-t-butilfenil) propionamida (34-5) El compuesto 34-3 (60 mg) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 2 fue disuelto en solución acuosa de tetrahidrofurano al 50% (10 mi) y a la solución se agregó hidróxido de litio (24 mg) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas para hidrolizar el compuesto 34-3 y el solvente fue removido de la misma. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído para obtener el compuesto 34-4 (43 mg, 81 %) . El compuesto 34-4 fue disuelto en benceno (2 mi) y a la solución se agregó por goteo cloruro de oxalilo (100 µ?) , seguido por reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se obtuvo concentrando el resultado bajo presión reducida y el compuesto de clorhidrato 3-4 (67 mg) preparado en el Ejemplo 13 fueron agregados al diclorometano (6 mi), y a la mezcla se agregó trietilamina (60 µ?) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/1) para producir el compuesto 34-5 (34 mg, 38%) . XR R N (300MHz, CDCl3) : d 7.40 (t, 1H, J=8.2Hz) 7.23 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.06(d, 2H, J=8.3Hz), 6.90(m, 2H) , 6.49(s, 1H) , 5.68(3, 1H) , 4.30(d, 2H, J=5.6Hz), 2.93(s, 3H) , 2.89(t, 2H, J=7.6Hz), 2.47(t, 2H, J=7.4Hz ), 1.19(s, 9H) Ejemplo 194: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metilaminosulfonilaminobencil) tiourea (35-2a) Paso 1: Síntesis de N-t-butiloxicarbonil-4- metilarainosulfonilaminobencilamina (35-la) Se suspendió hidruro de sodio (18 mg) en dimetilformamida, y a la suspensión se agregó una solución de N-t-butiloxicarbonil-p-aminobencilamina (150 mg) y cloruro de metilaminosulfa oilo (97 mg) en dimetilformamida mientras la temperatura era controlada a 0°C, seguida por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción fue evaporada bajo presión reducida, y el residuo fue diluido con acetato de etilo. (70 mi), lavado con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada, y a continuación evaporado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir el compuesto 35-la (170 mg, 79%) . ¾ RMN (300MHz, DMSO) : d 7.27 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 7.10(m, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 3.29(s, 3H) , 1.43(s, 9H) Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metilaminosulfonilaminobencil) tiourea (35-2a) El compuesto 35-la (170 mg) preparado en el Paso 1 fue disuelto en diclorometano (4 mi), y a la solución se agregó un exceso de ácido trifluoroacético mientras la temperatura era controlada a 0°C, seguida por agitación durante 30 minutos. La mezcla resultante fue evaporada bajo presión reducida para remover el exceso de ácido trifluoroacético y el residuo fue disuelto en diclorometano anhidro (4 mi) . A la solución se agregaron trietilamina (98 µ?) y 4-t-butilbencilisotiocianato (144 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción fue evaporada bajo presión reducida, y el resto fue diluido con acetato de etilo (70 mi), lavado con agua y solución salina saturada, y a continuación concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 10/1) para producir el compuesto 35-2a (157 mg, 69%) . ½ RMN (300MHz, eOH-d5) : d 7.33(d, 2H, <J=8.5 Hz), 7.17(m, 2H), 4.65(s, 4H) , 2.55(s, 3H) , 1.25(s, 9H) ES (FAB) m/e 421[M++1] Ejemplo 195: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4- ?,?-dimetilaminosulfonilaminobencil) iourea (35-2b) Paso 1: Síntesis de N-t-butiloxicarbonil-4-?, - dimetilaminosulfonilaminobencilamina (35-Ib) El compuesto 35-lb (393 mg, 53%) fue sintetizado agregando cloruro de dimetilsulfamoilo (266 µ?) y a continuación dejando calentar a 60 °C de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 194. ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.18(m, 8H) , 4.16(s, 4H) , 2.77(sf 3?), 1.45(s, 9H) Paso 2: Síntesis de 1- ( -t-butilbencil ) -3- ( 4-N, N-dimetilaminosulfonilaminobencil) tiourea (35-2b) El compuesto 35-2b (337 mg, 65%) fue sintetizado de acuerdo al procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 194. ¾ RMN (300MHz, CDC13) : d 7.18 (mr 8H) , 4.56(s, 4H) , 3.92(s, 3H), 1.27(s, 9H) EM (BAR) m/e 4'35[M++1] Ejemplo 196: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-aminosulfonilaminobencil) tiourea (35-2c) Paso 1: Síntesis de N-t-butiloxicarbonil-4-?- (t- butiloxicarbonilaminosulfonil) aminobencilamina (35-lc) El compuesto 35-lc (333 mg, 54%) fue sintetizado agregando N- (t-butiloxicarbonil) -N- [4- (dimetilaza- niomilideno) -1, 4-di idropiridin-l-ilsulfonil] azanida (464 mg) y dejándose a continuación calentar hasta 60°C de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 194. . XH RMN (300MHz, DMSO) : d 7.12(m, 4H) , 4.06(d, 2H, J=5.9 Hz), 1.37(s, 9H), 1.33(s, 9H) Paso 2: Síntesis de 1- ( 4-t-butilbencil) -3- ( - aminosulfonilaminobencil) tiourea (35-2c) El compuesto 35-2c (257 mg, 69%) fue sintetizado de acuerdo al procedimiento similar descrito en el Ejemplo 194. XH RMN (300MHz, DMSO): d 7.18 (m, 8H) , 4.58 (s, 4H) , 1.25(s, 9H) EM (BAR) m e 407[M++1] Ejemplo 197: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilamino-3-nitrobencil) tiourea (35-5) 35-5 Paso 1: Síntesis de -metansulfonilamino-3- nitrobenzonitrilo (35-4) Se disolvieron 3-nitro-4-aminobenzonitrilo (150 mg) y bistrimetilsililamida de sodio (2 mi) en tetrahidrofurano anhidro (6 mi), y a la solución se agregó anhídrido • metansulfónico (191 mg) a 0°C, seguida por agitación durante 3 horas. La solución de reacción fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue diluido con acetato de etilo (70 mi) , lavado con solución acuosa diluida de ácido clorhídrido, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y a continuación evaporada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir el compuesto 35-4 (120 mg, 54 %) 1ñ R N (300MHz, Piridina-d5) : d 8.60(s, 1H) , 8.17 (d, 1H, J=8.76 Hz), 7.88(dd, 1H, J L.95, 8.79 Hz), 3.48(s, 3H) Paso 2: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilamino-3-nitrobencil) tiourea (35-5) El compuesto 35-4 (90 mg) preparado de acuerdo al mismo procedimiento que se describió en el Paso 1 fue disuelto en tetrahidrofurano anhidro y a la solución se agregó borano (1 M, 1.1 mi) r seguido por agitación durante 6 horas. La mezcla resultante fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue diluido con acetato de etilo (50 mi) , lavado con agua y salmuera y a continuación evaporado bajo presión reducida para obtener una amina. La amina obtenida, la cual no fue purificada, fue disuelta en diclorometano (2 mi) y a la solución se agregaron trietilamina (57 µ?) y 4-t-butilbencilisotiocianato (8.4 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo (70 mi), y lavado con agua y salmuera. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y a continuación el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 30/1) para producir el compuesto 35-5 (56 mg, 33%) . 1B RMN (300MHz, CDC13) : d 8.60(s, 1H) , 8.17 (d, 1H, J=8.76 Hz), 7.88(dd, 1H, J=1.95, 8.79 Hz) , 7.40 (m, 4H) , 4.80 (d, 2H, J=5.13 Hz), 4.55(s, 2H) , 3.10(s, 3H) , 1.27(s, 9H) EM (BAR) m/e 451[M++1] Ejemplo 198: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) -3- (1- (4-metansulfonilfenil) etil) tiourea (36-4) 36-4 ¦ Paso 1: Síntesis de 4-metansulfonilaminoacetofenona (36-1) Se disolvió 4-aminoacetofenona (300 mg) en diclorometano, y a la solución se agregaron anhídrido metansulfónico (2.44 mmol) y piridina (53.85 µ?) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, la reacción fue retenida con solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano, lavada con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida para obtener un sólido. El sólido fue recristalizado con acetato de etilo y hexano, para producir un cristal amarillo pálido (293.2 mg, 61.95%). pf: 155.1-161.2°C; lH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.27(d, 2H, J=8.8 Hz) , 3.11 (d, 3H, J=1.6 Hz),2.59(d, 3H, J=l.6 Hz) IR (pastilla de KBr , cm"1) : 3290.93, 3003.59, 2928.38, 1667.16, 1500.63, 1469.49, 1330.64, 1279.54, 1146.47 Paso 2: Síntesis de 4- metansulf.onilaminoacetofenonoxima (36-2) La 4-metansulfonilaminoacetofenona (36-1) (360.2 mg) fue disuelta en etanol y a la solución se agregó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (129.11 mg) y acetato de sodio (249.40 mg) en la cantidad mínima de agua. A la mezcla se agregó etanol hasta que la solución se volvió clara y a continuación la solución fue sometida a reflujo durante 20 horas, por lo que cambió de amarillo transparente a incoloro transparente. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, el etanol fue removido de la misma, y el residuo fue obtenido con acetato de etilo, lavado con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida para obtener un sólido. El sólido fue recristalizado con acetato de etilo y hexano para producir un cristal amarillo pálido. (289.6 mg, 75.11%) . pf: 181.5 - 182.1°C; :? RMN (400MHz, CDC13) : d 7.60(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.26(d, 2H, J=7.4 Hz) , 2.96(s, 3H) , 2.21(s, 3H) . IR (pastilla de KBr, cm"1) : 3495.35, 3255.25, 3023.84, 2926.38, 1605.45, 1323.89, 1155.15; Paso 3: Síntesis de 1- (4-metansulfonilaminofenil) etilamina (36-3) ¦ Se disolvió 4-metansulfonilaminoacetofenonoxima (36-2) (279 mg) en metanol y a la solución se agregó paladio/carbono (55.8 mg) , seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, el paladio/carbono fue filtrado y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para remover el metanol, para producir por lo tanto un líquido amarillo transparente (251.1 mg, 95.89%) . XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.28 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.15(d, 2H, J=8.8 Hz) , 4.09(c, 1H, J=6.6 Hz) , 2.95 (s, 3H) , 1.35 (d, 3H, J=6.4 Hz) IR(NaCl puro, cm"1) : 3350.71, 3270.69, 3136.65, 3023.84, 2965.98, 1610.27, 1512.88, 1325.82, 1153.22; Paso 4: Síntesis de 1- ( -t-butilbencil) -3- ( 1- ( 4- metansulfonilfenil) etil) tiourea (36-4) El compuesto 36-3 (56.3 mg) preparado en el Paso 3 fue disuelto en diclorometano y a la solución se agregó 4-t- butilbencilisotiocianato (64.7 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCFr el diclorometano fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) para producir un sólido blanco (41.9 mg, 38.01%). pf: 177.8-178. RMN ( 4C0 Hz, CDC13) : d 9.33 (sr 1H) , 7.28 (m, 8H) 5.51(s, 1H), 4.68(s, 2H) , 4.08(c, 1H, J=4.8Hz), 2.93(s, 3H) , 1.48(d, 3H, J=4.8Hz), 1.31(s, 9H) .' IR (pelotillas de KBr, cm"1) : 3356.50, 3262.97, 3057.58, 3025.76, 2964.05, 2868.59, 1544.70, 1512.88, 1325.82 Ejemplo 199: Síntesis de l-(l-(4-metansulfonilfenil) etil) -3-fenetiltiourea 36-5 La solución de compuesto 36-3 (50 mg) en diclorometano fue mezclada con fenetilisotiocianato (65.7 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas, seguida por la confirmación de la conclusión de la reacción utilizando CCF. Se evaporó el diclorometano y el residuo fue sometido a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir un sólido blanco (12.8 mg, 14.53%). pf: 190.8-192.1°C XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 9.63(s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.19(m, 9H), 5.34(s, 1H) , 3.56(s, 1H) , 2.92(s, 2H) , 2.74(t, 2H, J=6.6Hz), 2.47(s, 3H) , 1.33(d, 3H, J=6.6Hz). IR(NaCl puro, crrf1) : 3365.17, 3229.22, 3020.94, 1731.76, 1523.49, 1374.03; Ejemplo 200: Síntesis de 1- (4-t-butilbencil) (4-metansulfonilfenil) etil) -3-metiltiourea (36-6) 36-6 El compuesto 36-1 (200 mg) fue disuelto en mecanol y a la solución se agregó paladio/carbono (30.0 mg) , seguido por el paso de llevar la atmósfera del reactor a una atmósfera de gas hidrógeno. A la' solución se agregó solución de metilamina (2 M) y la mezcla se dejó reaccionar durante 5 días . Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, el paladio/carbono fue filtrado y el filtrado fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) para remover material neural y eluyendo posteriormente con diclorometano/etanol (10/1) para obtener un líquido amarillo (70 mg, 32.70%) . El compuesto obtenido (70 mg) fue disuelto en diclorometano y a la solución se agregó isotiocianato de fenetilo (75.5 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de confirmar la conclusión de la reacción utilizando CCF, la mezcla resultante fue diluida con diclorometano, lavada con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuación concentrada bajo presión reducida para obtener un sólido. El sólido fue purificado por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir un líquido incoloro (42.6 mg, 32 ).
¾ RMN (400MHz, CDC13) : d 7.27 (m, 8H) , 6.90(c, 1H, J=7.2Hz), 5.53(s, 1H) , 4.84(d, 2H, J=4.4Hz), 2.98(s, 3H) , 2.66(s, 3H) , 1.58(s, 1H) , 1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 1.29(s, 3H) . IR (NaCl puro, cm"1) : 3386.39, 3267.79, 2963.09, 1512.88, 1326.79; Ejemplo Experimental. Prueba de potencia biológica (1) Prueba de Influjo de 5Ca 1) Separación de los ganglios de la raíz dorsal espinal (DRG) en ratas neonatas y cultivo primario de los mismos . Ratas neonatas (de 2 días de edad o más jóvenes de 2 dias de edad) SD fueron colocadas en hielo durante 5 minutos para ser anestesiadas y desinfectadas con etanol al 701. Los DRG de toda la parte de la médula espinal fueron disecados (Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pag 3208-3220) y recolectados en medio DME/F12 al cual se agregaron 1.2 g/1 de bicarbonato de sodio, 50 mg/1 de gentamicina. Los DRG fueron incubados secuencialmente a 37°C durante 30 minutos en 200 U/ml de colagenasa y 2.5 mg/ml de tripsina, por separado.
Los ganglios fueron lavados dos veces con medios DME/F12 suplementado con 10% de suero de caballo, triturados a través de la pipeta de Pasteur pulida al fuego, filtrados a través de una membrana Nitex 40 para obtener una suspensión de células solas. Esta fue sometida a centrifugación, a continuación resuspendida en medio de cultivo celular a cierto nivel de densidad celular. ' Como el medio de cultivo celular, se utilizó medio DME/F12 suplementado con suero de caballo al 10%, diluido 1:1 con medio idéntico acondicionado por células de glioma C6 (2 días sobre una monocapa confluente), y se agregó NGF(Factor del Crecimiento Nervioso) hasta una concentración final de 200 ng/ml. Después de que las células crecieron durante 2 días en medio donde se había agregado arabinósido de citosina (Ara-C, 100 µ?) para matar las células no neuronales en división, el medio fue cambiado a uno sin Ara-C. Las células resuspendidas fueron cultivadas a una densidad de 1500-1700 neuronas/pozo en placas de Terasaki previamente recubiertas con 10 g/ml de poli-D-ornitina . 2) Experimentos de Influjo 45Ca Las células nerviosas de DRG del cultivo primario de 2-3 días fueron equilibradas lavando 4 veces con HEPES (lOm , pH 7.4) HBSS libre de Ca2+, Mg2+-amortiguado (H-HBSS) .
La solución en cada pozo fue removida del pozo individual. Se agregó medio que contenía el compue-sto más capsaicina (concentración final de 0.5 µ?) y 45Ca (concentración final de 10 pCi/ml) en H-HBSS a cada pozo y se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las placas de Terasaki fueron lavadas seis veces con H-HBSS y secadas en un horno. ? cada pozo, se agregó SDS al 0.3% (10 µ?) para eluir el 45Ca. Después de la adición de 2 mi de coctel de destellos en cada pozo, se midió la cantidad de influjo de 5Ca hacia la neurona contando la radioactividad. Las actividades antagonísticas de los compuestos de prueba contra el receptor vainilloide se calcularon como el por ciento de la inhibición de la respuesta, máxima de la capsaicina de la concentración de 0.5 µ? y los resultados se dan como CI50 (Tablas la, Ib y le) . Las actividades agonistas de los compuestos de prueba para el receptor de vainilloide fueron determinadas como una concentración del compuesto de prueba que mostró el 50% del influjo de 43Ca, en comparación con la cantidad máxima de influjo de 45Ca en caso de utilizar capsaicina 3 µ? y los resultados se dan como CE50 (Tabla Id) . (2) Ensayo de actividad del canal Las actividades antagonistas de los compuestos de prueba fueron ensayados sobre la base del cambio eléctrico del canal de cationes conectado al receptor de vainilloide y los experimentos se condujeron de acuerdo al método de referencia (Oh et al., 1996, J. Neuroscience 16, pág. 1659-1667) (Tablas la, Ib y le) .
Tabla la. Resultado del Influjo de Calcio y Pruebas de Patchclamp NR: sin respuesta +: potencia antagonista igual a la de la capsacepina ++: potencia antagonista 10 veces mayor que la de la capsacepina Tabla Ib. Resultados del Influjo de Calcio y Pruebas Patchclamp +: potencia antagonista igual a la capsacepina Tabla le. Resultados del Influjo de Calcio y Pruebas Patchclamp +: potencia antagonista igual a la de la capsacepina Tabla Id. Resultados del Influjo de la Prueba de Calcio (3) Prueba de Actividad Analgésica: Prueba de angustia de ratón por inducción con fenil-p-quinona Ratones ICR macho (peso corporal promedio de 25g) fueron mantenidos en un ambiente de luz controlado (12 h encendido/12 h apagada) para el experimento. Los animales recibieron una inyección intraperitoneal de 0.3 mi del irritante químico fenil-p-quinona (disuelta en solución salina que contenía 5% de etanol para ser dosificada a 4.5 mg/kg) y 6 minutos más tarde, se contó el número de constricciones abdominales en el periodo de 6 minutos posterior. Los animales (10 animales /grupo) recibieron 0.2 mi de solución de compuestos de prueba en vehículo de etanol/Tween 80/solución salina (10/10/80) intraperitonealmente 30 minutos antes de la inyección de fenil-p-quinona . Una reducción en el número de respuestas a la angustia al compuesto de prueba en relación al número de respuesta en el grupo control con solución salina fue considerada indica-iva de un efecto analgésico. El efecto analgésico se calculó por medio de la ecuación del por ciento de inhibición (% de inhibición= ( C-T ) /C x 100), donde C y T representan el número de eventos de angustia en el grupo control y tratado con compuesto, respectivamente (Tabla 2) . Los resultados de prueba demostraron que el efecto analgésico de los compuestos utilizados en este experimento es tan potente como el de la indometacina la cual es un agente antiinflamatorio y analgésico muy potente. En particular, es significativo aclarar que el antagonista del receptor de vainilloide puede exhibir ese efecto analgésico potente, y los resultados sugieren que el antagonista de receptor de vainilloide tiene potencial como un agente analgésico .
Tabla 2. Resultados de prueba de la actividad analgésica para la angustia producida por fenil-p-quinona (4' Prueba de actividad antiinflamatoria: Prueba de edema en la oreja de ratón inducido por TPA(13- acetato de 12-0-tetradecanoilforbol) Ratones ICR macho (con un peso corporal de 25-30 g) , 10 animales/grupo, fueron tratados tópicamente en la oreja derecha con 30 µ? de solución de TPA (2.5 µg) en acetona y 15 minutos después, se aplicaron tópicamente 30 µ? de acetona o solución de compuesto de prueba en acetona. Después de seis horas, se aplicó un tratamiento idéntico nuevamente. 24 horas después del tratamiento con TPA, los animales ' fueron sacrificados y el tejido de la oreja fue disectado utilizando un punzón de 6 mm de diámetro. Cada tejido disecado fue pesado con una aproximación de 0.1 mg en una electrobalanza . El incremento del peso del tejido comparado con el grupo control fue considerado como un índice de inflamación. El por ciento de inhibición es definido por la siguiente ecuación: % de inhibición =(C-T)/C x 100, donde C y T representan un incremento del peso de la oreja en el grupo tratado con TPA y el grupo tratado con TPA+fármaco, respectivamente (Tabla 3) . El experimento anterior muestra que el antagonista del receptor de vainilloide exhibe efectos antiinflamatorios del mismo nivel con indometacina, el cual es un agente antiinflamatorio y analgésico muy potente. Este fenómeno puede ser comprendido con relación de la acción del receptor de vainilloide en la inflamación neurogénica y sugiere una aplicabilidad potencial del antagonista del receptor de vainilloide en varias enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades inflamatorias neurogénicas.
Tabla 3. Prueba de edema en oreja de ratón inducido por TPA (5) Prueba de úlcera: prueba antiúlcera inducida con etanol . Ratas SD macho (con un peso corporal de 180-200 g) , 5 animales/grupo, fueron mantenidas en ayuno durante 24 horas, y sus estómagos fueron dañados. ? las ratas se administraron 10 ml/kg de fármaco de prueba suspendido en metilcelulosa al 1% oralmente, después de 1 hora, 1 mi de etanol al 99% oralmente. Después de 1 hora sin alimento y agua, las ratas fueron sacrificadas por dislocación cervical y los estómagos de las mismas fueron removidos. Los estómagos removidos fueron cortados a lo largo de la curvatura mayor y abiertos, a continuación, se registró el grado de daño gástrico sobre la base del siguiente índice de úlcera el cual es un criterio de evaluación y se calculó el por ciento de inhibición del fármaco de prueba contra la úlcera comparando con el grupo control (metilcelulosa al 1%) (tabla 4). % de inhibición =[ (Índice de úlcera del grupo control - índice de úlcera del grupo tratado con fármaco) / (índice de úlcera del grupo control)] x 100. De acuerdo al estudio de la presente utilizando el modelo de úlcera inducido por etanol, se encontró que el antagonista del receptor de vainilloide exhibe actividad antiulcerosa significativa, contraria a la ranitidina, la cual es un antiulcerante representativo pero que no muestra actividad antiúlcera en el presente estudio. Este estudio es el primero para demostrar el potencial antiulceroso del antagonista del receptor de vainilloide. Sobre la base de los resultados, se desarrollará la sugerencia de que el antagonista del receptor de vainilloide sea un antiulcerante.
Puntaje (grado) Indice de Ulcera (IU) 0 Sin lesión 1 Una úlcera hemorrágica con una longitud de menos de 5 mm y delgada 2 Una úlcera hemorrágica con una longitud no menor de 5 mm y delgada 3 Más de una úlcera de grado 2 4 Una úlcera con una longitud no menor de 5 mm y con un ancho no menor de 2 mm 5 Dos o tres úlceras de grado 4 6 Cuatro o cinco úlceras de grado 4 7 Más de seis úlceras de grado 4 8 Lesión completa de la mucosa Tabla 4. Prueba antiúlcera inducida por etanol Ej emplos Dosis (mg/kg) Efecto antiulceroso (% de inhibición) 13 30 30 17 30 58 33 30 31 44 30 36 Tabla 4. (continuación) Aplicabilidad Industrial Los compuestos de acuerdo a la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento del dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperativo, migraña, artralgia, neuropatías, daño nervioso, neorpatia diabética, neurodegeneración, trastorno cutáneo neurótico, apoplejía, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, un trastorno respiratorio como el asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, irritación en la piel, ojos o membranas mucosa, úlcera estomacoduodenal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias, etc.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I)
X (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque: X representa S, O o -NCN; Y representa un enlace simple, NR3, 0 o S; R1 representa piridinilmetilo, pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, , antracenilmetilo, naftilmetilo, quinolinilmetilo, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi (donde, m es 0, 1, 2, 3 ó 4; R4 y RD son independientemente hidrógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, metansulfonilamino, alcoxi inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono, metoxialcoxi, metcxialcoxialquil , alcoxicarboniloxi, benciloxi, acetoximetilo, propinoiloximetilo, butoxialquilo, trimetilacetoxi, trimetilacetoximetilo o halógeno; y R° y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono) ; R2 representa R8-(CH2)n- {donde, n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R8 es benzoilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, cromonilo o benzotiazolilo sustituido o no con un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, amino, ciano, metansulfonilamino, formilo o halógeno, o (donde, R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, nitro, ciano, -NHS02R12, -S(0)PR12, -NR13R14, carboxilo; R10 es hidrógeno, nitro, NHS02R12, S(0)PR12 o NR13R14/ R11 es hidrógeno o ciano; R12 es alquilo inferior que tiene de 1 a ''5 átomos de carbono, metilfenilo, NR13R14, trifluorometilo o alquenilo; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y p es 0 ó 2.); o (donde, Z es 0, S, NH o -NCH3; R es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, , nitro, ciano, -NHS02R12, -S(0)PR12, N,N- dimetilaminometilo o alcoxicarbonilamino; y p y R12 tienen los mismos significados definidos en R9) ; (donde, W es 0, S, NH, NR16, -N(S02CH3)- o -CH2-; y R16 es piridinilo o pirimidinilo sustituido o no con un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, metansulfonilamino o halógeno; o bencilo o fenetilo sustituido o no con alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi, nitro, metansulfonilamino o halógeno) ; o (donde, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de_ 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi, metilendioxi , metansulfonilaminometilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, sulfamoilo, aminoalcoxi, alcoxicarbonilamino, - HCH2C02H, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, nitro, formilo, acetilo, formilamino, acetoxiamino, ciano, OSO2CH3, -NHSO2R12 , -N(S02R12)CH3, -N(S02R12)2, -S (0) PR12, -NR13R14, tiocarbamoilo, -C(=0)NHNH2, -C(=0)NH0H, -C (=0) NHOCH3, P0(=0) (OCH3)2, carboxilo, NHBoc, -NHC(=0)SCH3 o guanidina; R22 y R23 son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; y p, R12, R13 y R14 tienen los mismos significados como el definido en R9) ; o hidroxifenilalquilo o (metansulfonilaminofenil ) alquilo}; y R3 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilfenilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, piridiniletilo, bisfenilmetilo; o fenilalquilo sustituido con alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o metansulfonilamino. 2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa S, 0 o -NCN; Y representa N.R3 o 0; R1 representa (donde, m es 0, 1 ó 2 ; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, metansulfonilamino, alcoxi inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, metoxialcoxi, metoxialcoxialquilo, benciloxi, acetoximetilo, trimetilacetoximetilo o halógeno) ; R2 representa R8-(CH2)n- {donde, n es 0, 1, 2 ó 3; R8 is benzoilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, bencimidazolilo o cromonilo sustituido o no con un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, amino, ciano, metansulfonilamino, formilo o halógeno, o (donde, R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, -NHS02R12, -NR13R14 o' carboxilo; R10 es hidrógeno, nitro, NHS02R12 o -NR13R1<!; . R11 es hidrógeno o ciano; R12 es alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, metilfenilo, -NR13R14 o trifluorometilo; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y p es 0 ó 2) ; (donde, Z es 0, S, NH o -NCH3; R15 es hidrógeno alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, nitro ciano o NHS02R12; y R12 tiene los mismos significados como s definieron en R9) ; o o (donde, W es 0, S, NH, NR16 o -CH2-; y R16 es piridinilo o pirimidinilo sustituido o no con un alquilo inferior , que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o metansulfonilamino; o bencilo o fenetilo sustituido o no con un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi o metansulfonilamino) ; o o (donde, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi, metilendioxi, metansulfonilaminometilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, sulfamoilo, alcoxicarbonilamino, -NHCH2CO2H, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, nitro, formilo, acetilo, formilamino, acetoxiamino, ciano, -OS02CH3, -NHS02R , -N (S02R12) CH3, -N(S02R12)2, -S(0)pR^, NRiJRx\ tiocarbamoilo, -C(=0)NHNH2, -C(=0)NHOH, -C (=0) NHOCH3, carboxilo, NHBoc, -NHC (=0) SCH3, guanidina; R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alcoxi o hidroxi; y p, R12, Rlj y R14 tienen los mismos significados como se definieron en R9); o hidroxifenilalquilo o (metansulfonilaminofenil) a1quilo} , y R3 representa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilfenilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, piridiniletilo o bisfenilmetilo; o fenilalquilo sustituido con alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o metansulfonilamino .
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque, X representa S, 0 o -NCN; Y representa NR3 o 0; R1 representa (donde, m es 1 ó 2; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, t-butilo, hidroxi, metansulfonilamino, alcoxi inferior que tiene de 1 a 5 átomos de, carbono, metoximetoxi, metoxietoxi, benciloxi, acetoximetilo, trimetilacetoximetilo o halógeno) ; R2 representa R8-(CH2)n- {donde, n es 1, 2 ó 3; R8 es benzoilo, imidazolilo, indolilo,, indazolilo, tiazolilo, pirazolilo o bencimidazolilo sustituido o no con metilo, nitro o halógeno; o (donde, R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, nitro o metansulfonilamino; R10 es hidrógeno o nitro; y R11 es hidrógeno o ciano) ; o o (donde, Z es 0, S, NH o -NCH3; y R15 es hidrógeno, metilo, nitro, ciano o metansulfonilamino) ; , (donde, W es 0, S, NH, NR16 o -CH2-/ y R16 es piridinilo, pirimidinilo; o bencilo o fenetilo sustituido o no con metilo, metoxi o hidroxi) ; o o (donde, R17, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, metilendioxi, metansulfonilaminometilo, metoxicarbonilo, hidroxi, sulfamoilo, alcoxicarbonílamino, -NHCH2C02H, metoximetilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, nitro, acetilo, formilamino, acetoxiamino, ciano, -OSO2CH3, -NHSO^R12, -N (S02R12) CH3, -N(S02R12)2, -S(0)pR12, NR13R14, tiocarbamoilo, -C(=0)NHNH2, -C(=0)NHOH, -C (=0) NHOCH3, carboxilo, NHBoc, -NHC (=0) SCH3, guanidina; R22 y R23 son independientemente hidrógeno, metoxi o hidroxi; y , R12, R13 y R14 tienen el mismo significado como se definió en R9) ; o hidroxifenilalquilo o (metansulfonilaminofenil) - alquilo}; y , R representa hidrogeno, metilo, xsopropilo, isobutilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo o bisfenilmetilo; o fenilalquilo sustituido con t-butilo, halógeno o metansulfonilamino .
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fórmula (I) representa 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- (l-metil-lH-pirrolo-2-il) etil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-amino-2, 5-difluoro-bencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-sulfamoilbencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-fluoro-4-metansulfonil-aminobencil) tiourea; l-fenetil-3- (3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -tiourea ; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 3-cloro-4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-metoxicarboxil-4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 3-carboxil- -metansulfonilaminobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( ( 3-N-hidroxiaminocarbonil-4- metansulfpnilamino) bencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-metoxicarboxilbencil) - tiourea ; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-carboxilbencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2,3,5, 6-tetrafluoro-4-metansulfonilaminobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2 , 5-difluoro-4-metan-sulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [ (3-metansulfonilamino-6-piridinil) metil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2, 6-dicloro-5-metansulfonil aminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( -metansulfonil-aminofenetil ) tiourea ; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2, 6-difluoro-3- (N-metan- sulfonilamino) encil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [3- (N-metansulfonilamino) - bencil] tiourea; 1- ( 4-t-butil-2-metoxibencil) -3- ( -metansulfonil- aminobencil) tiourea; 1- ( -t-butil-2-etoxibencil) -3- (4-metansulfonil- aminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-propoxibencil) -3- (4-metansulfonil- aminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-butoxibencil) -3- (4-metansulfonil-aminobencil ) tiourea ; 1- (4-t-butil-2-isopropoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-isobutoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea ; 1- (4-t-butil-2-neopentoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil ) tiourea; 1- (4-t-butil-2-metoximetoxibencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea ; 1- (4-t-butil-2-metoxietoxibenci.l) -3- (4-metansulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butil-2-benciloxibencil) -3- (4-metansulfonil-aminobencil) tiourea; 1- (2-acetoximetil-4-t-butilbencil) -3- (4-metan- sulfonilaminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- (4-metiltiazol-5-il) - etil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( (2-cloro-5-piridinil)metil) - tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2-piridin-2-iletil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (2, 5-difluorobencil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-fluorofenetil ) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-sulfamoilfenetil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-morfoliniletil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- [2-tiofen-2-etil] tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- ( 4-metansulfonilamino-1-metil-lH-pirrolo-2-il) tiourea; 1-bencil-l- (3- ( -hidroxi-3-metoxifenil) propil) -3-fenetiltiourea ; ¦ 1- (3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) propil) -1-fenetil-3-fenetiltiourea ; 1-bisfenilmetil-1- (3- (4-hidroxL-3-metoxifenil) -propil) -3-fenetiltiourea; o N"-ciano-N- (4-t-butilbencil) - ' - ( 4-metansulfonil-aminobencil) guanidina .
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fórmula (I) representa 1- ( 4-t-butilbencil) -3- ( 3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil ) tiourea; 1- (4-t-bu~ilbencil) -3- (3-cloro-4-metansulfonil- aminobencil) tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (3-metoxicarboxil-4-metan- sulfonilaminobencil i tiourea; 1- (4-t-butilbencil) -3- (4-metansulfonilaminobencil) - tiourea; o 1- (4-t-butil-2-isobutoxibencil) -3- ( 4-metansulfonil- amino) tiourea.
6. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad efectiva para prevenir o tratar el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperativo, migraña, artralgía, neuropatías, daño nervioso, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastorno cutáneo neurótico, apoplejía, ipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, trastorno respiratorio como el asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membranas mucosas, úlcera estomaco-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino o enfermedades inflamatorias .
8. Un método para prevenir o tratar el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperativo, migraña, artralgía, neuropatías, daño nervioso, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastorno cutáneo neurótico, apoplejía, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, trastorno respiratorio como el asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membranas mucosas, úlcera estomaco-duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino o enfermedades inflamatorias, donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista del receptor de vainilloide.
10. El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista del receptor de vainilloide.
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Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030203944A1 (en) * 2000-08-21 2003-10-30 Suh Young Ger Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
US7378432B2 (en) 2001-09-14 2008-05-27 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP2003192587A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
WO2003055848A2 (en) * 2001-12-26 2003-07-10 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as vr1- antagonists
RS63204A (en) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
DK1472225T3 (da) 2002-02-01 2010-08-09 Euro Celtique Sa 2-Piperazinpyridiner, som er anvendelige til behandling af smerte
TW200403223A (en) 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003241453A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
AU2003247829A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Euro-Celtique, S.A. Therapeutic piperazine derivatives useful for treating pain
CL2003001415A1 (es) 2002-07-12 2005-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos d derivados de naftil, quinolinil e isoquinolinil urea; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de condiciones de dolor y en el sibndrome del colon irritable y condiciones asociadas.
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004028440A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Bayer Healthcare Ag Vr1 antagonists for the treatment of urological disorders
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
KR100556158B1 (ko) * 2002-10-17 2006-03-06 (주) 디지탈바이오텍 신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US7507717B2 (en) 2002-12-02 2009-03-24 Xenome Ltd. Type II chi-conotoxin peptides (noradrenaline transporter inhibitors)
AU2003286411A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
ES2293217T3 (es) * 2003-02-12 2008-03-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea.
WO2004103281A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Georgetown University Vanilloid receptor antagonists, and methods of making and using them
JP5279987B2 (ja) 2003-05-20 2013-09-04 味の素株式会社 アミド誘導体
JP2007527859A (ja) * 2003-06-27 2007-10-04 テル アヴィヴ ユニヴァーシティ フューチャー テクノロジー ディヴェロップメント エル．ピー． グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤
KR100707123B1 (ko) * 2003-07-02 2007-04-16 그뤼넨탈 게엠베하 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 4-(메틸설포닐아미노)페닐 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물
EP1648892B1 (en) * 2003-07-10 2007-06-20 Neurogen Corporation Aryl-substituted benzo[d]isothiazol-3-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322016D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PT1670458E (pt) * 2003-10-08 2007-03-30 Schering Ag Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação
DE10347386B4 (de) * 2003-10-08 2006-05-24 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
WO2005035471A1 (ja) 2003-10-14 2005-04-21 Ajinomoto Co., Inc. エーテル誘導体
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
KR20050039573A (ko) * 2003-10-23 2005-04-29 주식회사 태평양 티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된약제학적 조성물
ES2315716T3 (es) * 2003-11-08 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Derivados de amida, carbamato o urea biciclica como moduladores del receptor vanilloide.
US20050165004A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Staffan Skogvall Bronchorelaxing compounds
EA013790B1 (ru) * 2004-02-05 2010-06-30 Пробиодруг Аг Новые ингибиторы глутаминилциклазы
KR101099206B1 (ko) * 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
ITMI20041231A1 (it) * 2004-06-18 2004-09-18 Pharmeste Srl Antagonisti del recettore dei vanilloidi trpv1
US20060035939A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-16 Japan Tobacco Inc. 3-Aminobenzamide compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
RU2392278C2 (ru) 2004-07-15 2010-06-20 Джапан Тобакко Инк. Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)
KR20060017571A (ko) * 2004-08-19 2006-02-24 주식회사 태평양 티오우레아 유도체를 함유하는 소양성 또는 자극성피부질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2006040136A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-phenylmethylamide derivatives as cold menthol receptor-1 (cmr-1) antagonists for the treatment of urological disorder
ITMI20042042A1 (it) 2004-10-26 2005-01-26 Pharmeste Srl Derivati solfonammidici antagonisti del recettore dei vanilloidi trpv1
ES2308562T3 (es) * 2004-11-10 2008-12-01 Pfizer, Inc. Compuestos de n-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
CN101087771A (zh) 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
CA2600409C (en) * 2005-03-10 2011-07-05 Pfizer Inc. Substituted n-sulfonylaminophenylethyl-2-phenoxy acetamide compounds
EA200701745A1 (ru) 2005-03-17 2008-06-30 Пфайзер, Инк. Циклопропанкарбоксамидные производные
CN101142174B (zh) * 2005-03-19 2012-05-09 株式会社Amorepacific 作为香草素受体拮抗剂的新化合物，其异构体或其药用盐；和包含其的药物组合物
EA200702020A1 (ru) 2005-03-19 2008-02-28 Эморпасифик Корпорейшн Новые соединения, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли в качестве антагонистов ваниллоидных рецепторов и содержащие их фармацевтические композиции
EP1866278A1 (en) * 2005-03-28 2007-12-19 Pfizer, Inc. Substituted aryloxoethyl cyclopropanecarboxamide compounds as vr1 receptor antagonists
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
DE102005017286B3 (de) * 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018191A1 (de) * 2005-04-19 2006-10-26 Grünenthal GmbH Substituierte zyklische Harnstoff-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
WO2007009798A2 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Schwarz Pharma Ag Process of sulfonating 4-aminobenzonitriles
WO2007022964A2 (de) * 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2007042906A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2007047575A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pharmacological treatments for sleep-related breathing disorders
BRPI0618417A2 (pt) 2005-10-19 2012-07-31 Gruenenthal Chemie novos ligandos de receptores de vanilàide e seu uso para produzir medicamentos
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
WO2007094605A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Amorepacific Corporation Topical preparation composition containing a thiourea derivative for preventing or treating pruritic or irritant skin diseases
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TW200808780A (en) * 2006-04-13 2008-02-16 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
WO2007120012A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
EP1862454A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-05 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
US8188048B2 (en) 2006-06-23 2012-05-29 Xenome Limited Combination therapy
KR101410318B1 (ko) 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
EP1882687A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-30 Amorepacific Corporation Heterocyclic compounds useful as vanilloid receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
ATE509925T1 (de) 2006-11-17 2011-06-15 Pfizer Substituierte bicyclocarbonsäureamidverbindungen
EP1939173A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Pharmeste S.r.l. O-substituted-dibenzyl urea- or thiourea- derivatives as trpv1 receptor antagonists
US8153651B2 (en) * 2007-11-13 2012-04-10 Evotec Ag Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
BRPI0820632A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Neuraxon Inc Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral
WO2009081222A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
KR101619341B1 (ko) 2008-01-28 2016-05-11 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물
JP5438103B2 (ja) 2008-07-02 2014-03-12 アモーレパシフィック コーポレイション バニロイド受容体アンタゴニストとしての新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物
KR20110137941A (ko) * 2010-06-18 2011-12-26 (주) 에빅스젠 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물
US9676721B2 (en) * 2010-09-03 2017-06-13 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
WO2012045729A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Glaxo Group Limited Imidazo [1, 2 -a] pyridine and pyrazolo [1, 5 -a] pyridine derivatives as trpv1 antagonists
WO2012072512A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Glaxo Group Limited N-cyclobutyl-imidazopyridine or -pyrazolopyridine carboxamides as trpv1 antagonists
JP2014510768A (ja) 2011-04-11 2014-05-01 グラクソ グループ リミテッド Ｔｒｐｖ１アンタゴニストとしてのｎ−シクロブチルイミダゾピリジンメチルアミン
ES2392915B1 (es) * 2011-06-03 2013-09-13 Univ Sevilla Compuestos bioactivos polifenolicos conteniendo azufre o selenio y sus usos
KR101663864B1 (ko) * 2013-04-19 2016-10-07 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
GB201312492D0 (en) * 2013-07-12 2013-08-28 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
CN105820079A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-甲基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820076A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-[2,5-二乙氧基-4-（3-对-甲苯基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820074A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-[4-（3-苄基-脲基甲基）-2,5-二乙氧基苯基]甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820069A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丁氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820073A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820087A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-对甲苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820088A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-（4-溴-苯基）-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN106344552B (zh) * 2015-07-15 2021-04-30 齐鲁工业大学 新型磺酰胺类化合物、制备方法及其作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂的用途
CN106397225A (zh) * 2016-09-04 2017-02-15 王际菊 一种手性化合物的制备方法
JP6999112B2 (ja) * 2016-11-29 2022-02-04 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ２，５－ビス（アミノメチル）フラン二ハロゲン化水素塩及びその製造方法並びに２，５－ビス（アミノメチル）フランの製造方法
WO2018215070A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Dual modulators of farnesoid x receptor and soluble epoxide hydrolase
US10696638B2 (en) * 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
MX2021004659A (es) 2018-10-23 2021-05-28 Step Pharma S A S Derivados de aminopirimidina/pirazina como inhibidores de ctps1.
EP3980410A1 (en) * 2019-06-04 2022-04-13 Step Pharma S.A.S. N-(4-(5-chloropyridin-3-yl)phenyl)-2-(2-(cyclopropanesulfonamido)pyrimidin-4-yl) butanamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US10995066B1 (en) * 2019-11-26 2021-05-04 Therasid Bioscience Inc. Method for preparing novel crystalline forms of 1-(4-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-thiourea
CN113200898B (zh) * 2021-04-28 2022-12-06 沈阳有研矿物化工有限公司 一种烯丙基异硫氰酸酯生产废水回收处理方法
CN116656064A (zh) * 2023-06-09 2023-08-29 安徽鸿海电缆有限公司 一种环保型防蚁鼠电缆

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117994A (en) * 1959-12-03 1964-01-14 Monsanto Canada Ltd Nu, nu', nu'-trisubstituted guanidines
GB1031165A (en) 1965-08-18 1966-05-25 Wellcome Found Guanidines, isoureas and isothioureas
CH490003A (de) 1966-03-08 1970-05-15 Ciba Geigy Molluskizides Mittel
JPS5390222A (en) * 1977-01-21 1978-08-08 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Urea or thioureas, process for their preparation and fungicides for agriculture and horticulture contg. the same as active constituents
US4460602A (en) 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
JPS5855417A (ja) * 1981-09-27 1983-04-01 Nitto Electric Ind Co Ltd 医薬組成物
GB2168975A (en) 1984-12-20 1986-07-02 Procter & Gamble Amides and compositions thereof having anti-inflammatory and analgesic activity
GB8715357D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Sandoz Inst For Medical Resear Organic compounds
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2884412B2 (ja) * 1988-10-21 1999-04-19 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性シアノ化合物
HU206082B (en) * 1988-12-23 1992-08-28 Sandoz Ag Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5403868A (en) * 1988-12-23 1995-04-04 Sandoz Ltd. Capsaicin derivatives
JPH0395153A (ja) 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
HU210683B (en) 1990-06-18 1995-06-28 Sandoz Ag Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0459709A (ja) * 1990-06-25 1992-02-26 Nitto Kasei Co Ltd 海棲生物付着防止剤
HUT62558A (en) * 1991-07-01 1993-05-28 Sandoz Ag Process for producing n-phenylthiourea derivaties and pharmaceutical compositions comprising same
WO1995013387A1 (en) 1993-11-12 1995-05-18 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Tie-2, a novel receptor tyrosine kinase
JPH07206822A (ja) * 1994-01-25 1995-08-08 Nippon Paper Ind Co Ltd 新規な非対称チオ尿素化合物及びそれを有効成分とする抗ヒト免疫不全症ウイルス剤
GB9402354D0 (en) 1994-02-08 1994-03-30 Ici Plc Polyhaloalkanoates
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
DK0871619T3 (da) * 1995-12-29 2003-03-03 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylthiazolderivater med antiherpesvirusegenskaber
US6265564B1 (en) 1996-08-02 2001-07-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Expressed ligand-vascular intercellular signalling molecule
WO1998018914A1 (en) 1996-10-31 1998-05-07 Duke University Soluble tie2 receptor
GB9713484D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
JPH1135545A (ja) 1997-07-22 1999-02-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd ウレタン誘導体
CA2309903C (en) * 1998-01-22 2012-03-27 The Regents Of The University Of California Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor
JPH11206378A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Fuso Pharmaceutical Industries Ltd 組換えヒトマンナン結合タンパク質およびその製造方法
GB9804121D0 (en) 1998-02-26 1998-04-22 Cancer Res Campaign Tech Anti-angiogenic vaccines: materials and methods relating thereto
CA2331299A1 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
DE69917673T2 (de) * 1998-12-09 2005-06-09 Wyeth Alpha-methylbenzyl-enthaltende thioharnstoffe als inhibitoren von herpes-viren mit einer phenylenediamingruppe
US6476076B1 (en) 1999-02-22 2002-11-05 Pacific Corporation Vanilloid analogues containing resinferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
CA2367857A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Fatih M. Uckun Thiourea and urea liquid-phase combinatorial libraries: synthesis and apoptosis induction
JP2000281659A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd チオウレア誘導体
US6207688B1 (en) * 1999-06-23 2001-03-27 Parker Hughes Institute Phenethyl-thiourea compounds and use
KR20010011698A (ko) * 1999-07-30 2001-02-15 김선진 라스 변이세포의 성장을 억제하는 티오우레아 유도체 또는 이들의 무독성염
MXPA02007632A (es) * 2000-02-07 2004-08-23 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 2-benzotiazolil urea y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
EP1303503B1 (en) * 2000-07-18 2010-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aniline derivatives
KR20030024799A (ko) 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
DE60120421T2 (de) * 2000-08-21 2006-12-28 Pacific Corp. Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
US20030203944A1 (en) 2000-08-21 2003-10-30 Suh Young Ger Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1377576A2 (en) 2001-03-26 2004-01-07 Novartis AG Pyridine derivatives
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
AU2002325381A1 (en) 2001-07-31 2003-02-24 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists

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CA2417507A1 (en) 2002-02-28

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