CN1418191A - 新型硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为vanilloid受体(VR)调节剂的新硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物。与vanilloid受体活性有关的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、发热、胃一十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病。本发明还提供用于预防或者治疗这些疾病的药物组合物。

Description

新型硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型的硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物。更具体而言，本发明涉及作为vanilloid受体(VR)调节剂的新型硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物。在此，调节剂是指能够与所述受体结合而起到拮抗剂或者激动剂作用的物质。
背景技术
与vanilloid受体活性有关的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病。本发明提供预防或者治疗这些疾病的药物组合物。然而，上述疾病仅是用于举例说明，而绝不是对vanilloid受体调节剂之临床应用范围的限制。
辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)是辣椒中的主要刺激性成分。长期以来，辣椒不仅被用作调料，而且在胃病的治疗中被用作传统药物，并在局部使用时，用于缓解疼痛和炎症(Szallasi和Blumberg，1999，Pharm.Rev.51，159-211页)。辣椒素具有广泛的生理作用，不仅对心血管及呼吸系统有作用，而且还可在局部使用时诱发疼痛和刺激性。然而，在诱发疼痛后，辣椒素还可诱发脱敏作用，不仅对辣椒素本身，而且还包括其他有害刺激，使疼痛停止。基于该性质，辣椒素及其类似物如olvanil、nuvanil、DA-5018、SDZ-249482、resiniferatoxin已被用作镇痛剂、尿失禁或者皮肤疾病的治疗剂、或者正在研究开发中(Wriggleworth和Walpole，1998，Drugs of Future 23，531-538页)。
机械、热及化学有害刺激的传输主要是由细的无鞘神经(C-纤维)和细的有鞘纤维(A-纤维)的基本传入神经纤维产生，而辣椒素及其类似物的主要反应部位称为vanilloid，存在于传输有害刺激的神经纤维中。辣椒素作用于在这些神经元上存在的受体，通过产生单价及二价阳离子如钙和钠的强烈流入而诱发强效刺激，然后通过阻断神经功能而具有强效镇痛作用(Wood等人，1988，J.Neurosci，8，3208-3220页)。近来已有人克隆了vanilloid受体(VP-1)，而且其存在己变得清晰(Caterina等人，1997，Nature 389，816-824页)。已经澄清，该受体不仅传输辣椒素类似物产生的刺激(vanilloid)，而且还传输各种有害刺激如始基(proton)和热刺激(Tominaga等人，1998，Neuron 21，531-543)。基于此，人们认为vanilloid受体起到针对各种有害刺激的综合调节剂的作用，而且在疼痛和有害刺激的传输中起到关键的作用。近来已制造了其中缺失编码vanilloid受体的基因的剔除鼠(knock-out mouse)(Caterina等人，2000，Science 288，306-313页；Davis等人，2000，Nature 405，183-187页)。与正常鼠相比，发现这些剔除鼠对热刺激和热疼痛的反应大大降低，但总的行为没有差异，这再一次证实该受体在有害信号传输中的重要性。然而，除始基外，已知实际上在vanilloid受体处的有害刺激传输中不涉及其他的内原性配体(非外原性配体如辣椒素)。认为12-氢过氧基二十碳四烯酸(12-HPETE)代表的白三烯代谢物(Hwang等人，2000，PNAS 11，6155-6160页)以及花生四烯酸衍生物如anandamide(Zygmunt等人，2000，Trends Pharmocol.Sci.21，43-44页)对于该受体起到最有可能的内原性配体的作用，而始基则起到具有受体刺激活性的辅助因子的作用，而不是直接的配体。
对辣椒素敏感的传感神经细胞以及该细胞中存在的vanilloid受体分布在整个身体中，而且在有害刺激以及疼痛的传输中起着基础性的功能，并在神经原性炎症的表达中作为关键的因素，由此与神经病、神经损伤、中风、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、炎性肠疾病、发热、皮肤疾病以及炎性疾病的诱因有着紧密的关系。最近，已有人提示了它们与神经病的相互关系(WO 99/00125)。近来，人们已将注意力集中在传入传感神经在胃肠道损伤中应答辣椒素的作用上，而且有人提出传入神经有可能具有双重特性，一方面通过释放周围神经肽如CGRP(降钙素基因相关肽)改善胃的微循环并由此防止胃损伤，另一方面，通过刺激全身神经系统诱发胃损伤(Ren等人，2000，Dig.Dis.Sci.45，830-836页)。已经确定，vanilloid受体调节剂可调节具有多种功能的vanilloid受体的活性，由此在预防或者治疗所述各种疾病中具有非常大的潜力。
如上所述，临床上已广泛地研究了vanilloid受体激动剂的应用，而且可以理解的是，由本研究得到的激动剂将被研制用于临床应用中。虽然在理论上预期该受体的拮抗剂对于疼痛以及神经原性炎症具有很大程度的抑制作用，但是发现该受体目前几乎唯一已知的竞争性拮抗剂——capsazepine没有表现出显著的镇痛和抗炎作用(Perkins和Campbell，1992，Br.J.Pharmacol.107，329-333页)。因此，在该领域中没有取得很大的进展。然而，近来已有报道称capsazepine在动物研究中具有显著的镇痛作用(Kwak等人，1998，Neurosci.86，619-626页；Santos和Calixto，1997，Neurosci.Lett.235，73-76页)。具体而言，本发明的发明人已明确地证实在动物研究中，在实验室中通过试验鉴别的强效vanilloid受体拮抗剂具有镇痛和抗炎作用，并基于该发现强烈地提示vanilloid受体拮抗剂作为镇痛、抗炎和抗溃疡药具有研制潜力。虽然由本研究得到的vanilloid受体拮抗剂或者激动剂主要是基于其本身的拮抗剂或者激动剂活性，但其在吸收进入身体后通过代谢转化为激动剂或者拮抗剂并由此具有药理活性的可能性仍不能排除。
本发明提供作为vanilloid受体调节剂的新型化合物，该化合物具有优异的镇痛、抗炎以及抗溃疡作用。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物。
发明内容
为实现上述目的，本发明提供以下式(I)的新化合物：
Figure A0180435300171
其中：
X代表S、O或-NCN；
Y代表单键、NR3、O或S；
R1代表吡啶基甲基、吡咯基甲基、恶唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、蒽基甲基、萘基甲基、喹啉基甲基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基(其中，m是0、1、2、3或4；R4和R5独立地是氢、具有1-5个碳原子的低级烷基、羟基、甲磺酰基氨基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、烷氧基羰基氧基、苄氧基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁氧基烷基、三甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基甲基、或卤素；以及R6和R7独立地是氢、具有1-5个碳原子的低级烷基)；
R2代表R8-(CH2)n-
{其中，n是0、1、2、3或4；R8是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基氨基、甲酰基或卤素取代的苯甲酰基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、苯并咪唑基、色酮基(chromonyl)或苯并噻唑基，或
(其中，R9是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、-NR13R14、羧基；R10是氢、硝基、NHSO2R12、S(O)PR12或NR13R14；R11是氢或氰基；R12是具有1-5个碳原子的低级烷基、甲基苯基、NR13R14、三氟甲基或链烯基；R13和R14独立地是氢或具有1-5个碳原子的低级烷基；以及p是0或2)；或
Figure A0180435300182
或
(其中，Z是O、S、NH或-NCH3；R15是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、N，N-二甲基氨基甲基或烷氧基羰基氨基；以及p和R12与上述R9中的定义相同)；
或者
Figure A0180435300184
或
(其中W是O、S、NH、NR16、-N(SO2CH3)-或-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、甲磺酰基氨基或卤素取代的吡啶基或嘧啶基，或未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、羟基、硝基、甲磺酰基氨基或卤素取代的苄基或苯乙基)；
或者或
Figure A0180435300192
(其中，R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、烷氧基羰基、羟基、氨磺酰基、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲酰基、乙酰基、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)PR12、-NR13R14、硫代氨甲酰基、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、-PO(＝O)(OCH3)2、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3或胍；R22和R23独立地是氢、卤素、烷氧基或羟基；而p、R12、R13和R14与R9中的定义相同)；
或者羟基苯基烷基或(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及
R3代表氢、具有1-8个碳原子的烷基或环烷基、具有1-5个碳原子的低级烷基苯基、吡啶基乙基、联苯基甲基；或被具有1-5个碳原子的低级烷基、卤素或甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。
优选地，在上述式(I)中：
X代表S、O或-NCN；
Y代表NR3或O；
R1代表
(其中m是0、1或2；而R4和R5独立地是氢、具有1-4个碳原子的低级烷基、羟基、甲磺酰基氨基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、苄氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、或卤素)；
R2代表R8-(CH2)n-
{其中n是0、1、2或3；而R8是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基氨基、甲酰基或卤素取代的苯甲酰基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、恶唑基、苯并咪唑基或色酮基}；或
Figure A0180435300202
(其中R9是氢、卤素、具有1-4个碳原子的低级烷基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-NR13R14或羧基；R10是氢、硝基、NHSO2R12或-NR13R14；R11是氢或氰基；R12是具有1-4个碳原子的低级烷基、甲基苯基、-NR13R14或三氟甲基；R13和R14独立地是氢或具有1-4个碳原子的低级烷基；而p是0或2)；或者
Figure A0180435300203
或
(其中Z是O、S、NH或-NCH3；R15是氢、具有1-4个碳原子的低级烷基、硝基、氰基或NHSO2R12；而R12与R9中的定义相同)；或者或 (其中W是O、S、NH、NR16或-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-4个碳原子的低级烷基、硝基或甲磺酰基氨基取代的吡啶基或嘧啶基，或未取代或者被具有1-4个碳原子的低级烷基、烷氧基、羟基或甲磺酰基氨基取代的苄基或苯乙基)；
或者或
(其中R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、烷氧基羰基、羟基、氨磺酰基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲酰基、乙酰基、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲酰基、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23独立地是氢、烷氧基或羟基；而p、R12、R13和R14与R9中的定义相同)；
或者羟基苯基烷基或(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及
R3代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的低级烷基苯基、吡啶基乙基或联苯基甲基；或被具有1-4个碳原子的低级烷基、卤素或甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。
更优选地，在上述式(I)中：
X代表S、O或-NCN；
Y代表NR3或O；
R1代表：
Figure A0180435300221
(其中m是1或2；而R4和R5独立地是氢、叔丁基、羟基、甲磺酰基氨基、具有1-5个碳原子的烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、苄氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、或卤素)；
R2代表R8-(CH2)n-{其中n是1、2或3；R8是未取代或者被甲基、硝基或卤素取代的苯甲酰基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基或苯并咪唑基；
或者
Figure A0180435300222
(其中R9是氢、卤素、甲基、硝基或甲磺酰基氨基；R10是氢或硝基；而R11是氢或氰基)；
或者
Figure A0180435300231
或
(其中Z是O、S、NH或-NCH3；而R15是氢、甲基、硝基、氰基或甲磺酰基氨基)；
或者或 (其中W是O、S、NH、NR16或-CH2-；而R16是吡啶基、嘧啶基；或未取代或者被甲基、甲氧基或羟基取代的苄基或苯乙基)；
或者
Figure A0180435300235
或
Figure A0180435300236
(其中R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、具有1-4个碳原子的低级烷基、甲氧基、亚甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、甲氧基羰基、羟基、氨磺酰基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、甲氧基甲基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、乙酰基、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲酰基、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23独立地是氢、甲氧基或羟基；而p、R12、R13和R14与R9中的定义相同)；
或者羟基苯基烷基或(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及
R3代表氢、甲基、异丙基、异丁基、环己基、苄基、苯乙基或联苯基甲基；或被叔丁基、卤素或甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。
根据本发明的式(I)化合物的优选例子如下：1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨基-2，5-二氟苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氯-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-((3-N-羟基氨基羰基-4-甲磺酰基氨基)苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲氧基羧基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-羧基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-[(3-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，6-二氯-5-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-[2，6-二氟-3-(N-甲磺酰基氨基)苄基]硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-[3-(N-甲磺酰基氨基)苄基]硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-乙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-丙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-丁氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-异丙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-异丁氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-新戊氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基乙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-苄氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-吡啶-2-基乙基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，5-二氟苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟苯乙基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨磺酰基苯乙基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-吗啉基乙基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-噻吩-2-乙基]硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲；1-苄基-1-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；1-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基)-1-苯乙基-3-苯乙基硫脲；1-联苯基甲基-1-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；或N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(4-甲磺酰基氨基苄基)胍。
根据本发明之式(I)化合物的更优选例子如下：1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氯-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；或1-(4-叔丁基-2-异丁氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基)硫脲。
根据本发明的化合物可按照以下合成路线来化学地合成。然而，它们仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。【合成路线1】
Figure A0180435300261
如上述合成路线1中所示，腈化合物1-1或1-3用氢化铝锂或氢进行还原，得到胺1-2或1-4，然后与合适的异硫氰酸酯或者异氰酸酯反应，制备硫脲或脲化合物1-5～1-13。【合成路线2】
Figure A0180435300271
如上述合成路线2中所示，用氨溶液处理对碘苯磺酰氯得到化合物2-2，然后使用钯催化剂由上述化合物得到腈化合物2-3。使用钯和浓盐酸对化合物2-3进行催化还原处理，制得胺化合物2-4，然后根据合成路线1中描述的方法制备化合物2-5、2-6和2-7。【合成路线3】
Figure A0180435300272
如上述合成路线3所示，2-氟-4-碘苯基胺化合物3-1进行甲磺酰基化，然后在钯催化剂存在下引入氰基。化合物3-3还原得到伯胺化合物3-4。所得的中间体与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，合成化合物3-5～3-7。按照类似于化合物3-5～3-7的合成方法来合成它们的衍生物如化合物3-8～3-10(实施例16～18)以及4-6～4-13(实施例24～31)。【合成路线4】
Figure A0180435300281
如上述合成路线4所示，按照实施例19中描述的方法得到的化合物4-1与草酰氯反应得到酰氯，然后用酰氯进行各种反应制得化合物4-2～4-5。【合成路线5】
Figure A0180435300282
如上述合成路线5所示，胺化合物5-1进行甲磺酰基化，所得的化合物5-2再进行氢化得到胺化合物5-3，然后使4-叔丁基苄基异硫氰酸酯与其进行反应，合成化合物5-4～5-9。【合成路线6】
Figure A0180435300291
如上述合成路线6所示，4-硝基苄基胺盐酸盐化合物6-1的胺基被保护。还原硝基得到氨基，然后使氯硫醇甲酸甲酯与其反应制得化合物6-3，然后使4-叔丁基苄基异硫氰酸酯与其反应得到化合物6-5。【合成路线7】
Figure A0180435300292
如上述合成路线7所示，在4-碘苯胺7-1中引入胍基和氰基以制备化合物7-3，然后该化合物7-3在钯催化剂存在下还原为胺化合物7-4。化合物7-4与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应，然后脱保护，以合成化合物7-6。【合成路线8】
Figure A0180435300301
如上述合成路线8所示，4-氨基苄基胺选择性地用t-丁氧基羰基(Boc)进行保护以制备化合物8-1，甲磺酰氯与其上的NH2反应得到化合物8-2。在酸性条件下由其上脱除Boc基团，然后使2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基异氰酸酯与其反应，得到化合物8-4。【合成路线9】
Figure A0180435300302
使4-叔丁基苄基异硫氰酸酯分别与相应的苄基胺衍生物反应合成化合物9a～9h。【合成路线10】
Figure A0180435300311
如上述合成路线10所示，2-羟基-4-硝基苯甲醛的羟基用TBDPS进行保护，然后由其制备肟10-1。化合物10-1在钯催化剂存在下用氢还原并用Boc基团保护，制得化合物10-2和10-3。化合物10-2与叔丁基苄基异硫氰酸酯反应，然后由其中脱除TBDPS，以合成化合物10-4。化合物10-3的两个保护基可用三氟乙酸进行脱除，脱保护的化合物在三乙基胺存在下用Boc基团保护，以合成化合物10-5。由化合物10-5中脱除TBDPS和Boc基团，然后在三乙基胺存在下与叔丁基苄基异硫氰酸酯反应得到化合物10-6。【合成路线11】
如上述成路线11所示，还原2，6-二氟-3-硝基苄腈然后用Boc基团保护以合成化合物11-1。化合物11-1的氨基进行甲磺酰基化，然后脱除Boc基团，甲磺酰基化的化合物与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应得到化合物11-2。【合成路线12】
如上述合成路线12所示，将硝基苯甲醛的羰基转化为肟基，然后在Pd/C催化剂存在下用氢还原肟基和硝基，以制备胺化合物12-1。胺化合物12-1进行选择性的保护，然后甲磺酰基化，得到化合物12-2。由化合物12-2中脱除Boc基团，然后在三乙基胺存在下与叔丁基苄基异硫氰酸酯化合物反应，以合成化合物12-3a～12-3g。【合成路线13】
如上述合成路线13所示，作为起始物的4-叔丁基-2-羟基苄腈13-1进行O-烷基化，然后还原，以制备胺化合物13-3。使其与4-甲磺酰氨基苄基异硫氰酸酯反应，制得硫脲化合物13-4a～13-4k。化合物13-1与O-三氟甲磺酸酯(O-triflate)反应，然后在乙酸钯催化剂存在下与-氧化碳反应，制得酯13-6。酯13-6进行还原，然后与4-甲磺酰氨基苄基异硫氰酸酯反应以制备醇化合物13-8。所得的化合物13-8用酸进行缩合反应，得到相应的硫脲化合物13-9a和13-9b。【合成路线14】
Figure A0180435300331
如上述合成路线14所示，相应的化合物14-1和14-4分别由4-(甲硫基)苄基醇和4-甲基噻唑-5-乙醇在Mitsunobu条件下得到，或者通过分别在4-(甲硫基)苄基醇和4-甲基噻唑-5-乙醇中引入甲磺酰基得到，然后使其与苯邻二甲酰亚胺钾反应。用肼由化合物14-1和14-4中脱除苯邻二甲酰亚胺基团，分别得到胺化合物14-2和14-5。所得的胺化合物14-2和14-5分别与1当量的4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应，得到所希望的硫脲化合物14-3和14-6。2-氯-5-氯甲基吡啶与苯邻二甲酰亚胺钾反应得到化合物14-7，然后根据与化合物14-3和14-6相同的方法合成化合物14-9。【合成路线15】
硫代吗啉在碱存在下与2-(溴乙基)苯邻二甲酰亚胺反应得到化合物15-1。化合物15-1的邻苯二甲酰基用肼处理得到胺化合物15-2，然后与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应，以制备目标化合物15-3。【合成路线16】R2＝呋喃基甲基、2-吡啶基、2-噻吩甲基、2-噻吩乙基、
2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、
2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、
3，5-二氟苄基、2，5-二氟苄基、2，4-二氟苄基、
2，6-二氟苄基、2，3，4-三氟苄基、2，3，6-三氟苄基、
2-氟苯乙基、3-氟苯乙基、4-氟苯乙基、3，4-二氟苯乙基、
4-甲氧基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、2-甲氧基苯乙基、
3，4-二甲氧基苯乙基、3，4，5-三甲氧基苯乙基、
4-氨基磺酰基苯乙基、3，4-二羟基苯乙基、
3，4-亚甲二氧基苯基、4-吗啉基、4-吗啉基乙基、4-吗啉基丙基、
1-哌啶乙基、1H-咪唑基-4-乙基、1H-吲哚基-3-乙基、
苯并咪唑-2-基、5-硝基-吡啶-2-基氨基乙基、
1H-咪唑-1-基丙基、1-甲基吡咯烷-2-基乙基、
(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基R1＝4-叔丁基苄基、苯乙基、4-甲氧基苄基
如上述合成路线16所示，使用合适的条件(三乙基胺)使上述结构式的化合物A和异硫氰酸酯化合物B在合适溶剂(二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺)存在下相互反应，得到硫脲化合物C(实施例76～122)。【合成路线17】
如上述合成路线17所示，吡咯甲醛和5-硝基-2-噻吩甲醛分别转化为肟，该肟化合物进行还原，制备伯胺盐酸盐。所得的中间体与异硫氰酸酯反应分别得到化合物17-1～17-4。【合成路线18】
Figure A0180435300352
如上述合成路线18所示，还原乙基-2-甲基烟酸酯18-1制得醇，然后向其中引入胺。所得的中间体与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应得到化合物18-5。【合成路线19】
Figure A0180435300361
如上述合成路线19所示，还原5-硝基-1H-吲唑制得胺，然后与异硫氰酸酯反应得到化合物19-1和19-2。【合成路线20】
Figure A0180435300362
如上述合成路线20所示，2-氟-4-羟基苄腈在镍催化剂存在下用硼氢化钠还原，并用Boc基团保护，以制备经保护的胺化合物20-1a和20-1b。化合物20-1a的酚基进行甲磺酰基化，脱除Boc基团，然后与叔丁基苄基异硫氰酸酯反应得到化合物20-2a。按照与化合物20-2a类似的合成方法由化合物20-1b得到化合物20-2b。【合成路线21】
Figure A0180435300371
如上述合成路线21所示，2-氨基甲基吡啶与新戊酰氯反应得到化合物21-1。化合物21-1用NBS进行溴化制得化合物21-2，然后与苯邻二甲酰亚胺钾反应得到用邻苯二甲酰基保护的化合物21-3。在浓硫酸存在下由化合物21-3除去新戊酰基，然后与甲磺酰氯反应制备化合物21-5。所得的化合物21-5用肼进行处理，然后与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应得到化合物21-7。【合成路线22】
硝酸/乙酸酐的条件下向吡咯甲醛中引入硝基，然后用硼烷还原化合物22-1得到醇22-2。所得的化合物22-2与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯在氢化钠存在下反应得到化合物22-3。吡咯甲醛与盐酸羟胺在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)存在下反应制得化合物22-4，然后在与上述类似的条件下向其中引入硝基。还原硝基并进行甲磺酰基化以制备化合物22-7。在钯/碳存在下还原化合物22-7中的腈基，然后与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应合成化合物22-9。【合成路线23】
Figure A0180435300381
如上述合成路线23所示，4-硝基苄基胺盐酸盐转化为甲磺酰基衍生物23-1。用氯化锡(II)还原化合物23-1中的硝基，然后与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应得到化合物23-2。【合成路线24】
Figure A0180435300391
RKRLNH＝4-苄基-哌嗪
        4-吡啶-2-基-哌嗪
        4-嘧啶-2-基-哌嗪
        1，2，3，4-四氢异喹啉
        4-吡咯甲醛
R1＝4-叔丁基苄基、苯乙基
如上述合成路线24所示，胺化合物D与异硫氰酸酯化合物B在合适的溶剂中反应制得硫脲化合物E(实施例136～141)。【合成路线25】
如上述合成路线25所示，苯甲醛、苯乙醛和肉桂醛衍生物用烷基胺进行还原性胺化以分别制备相应的仲胺，然后与苯乙基异硫氰酸酯反应得到化合物25-1～25-26(分别为实施例142～167)。【合成路线26】
Figure A0180435300401
如上述合成路线26所示。用钯使2-氟-4-碘甲磺酰基苄基胺3-2进行交叉偶联，以制备化合物26-1，然后在钯/碳存在下氢化化合物26-1得到化合物26-2。化合物26-2与4-叔丁基苄基胺反应合成酰胺化合物26-3。【合成路线27】
Figure A0180435300402
4-叔丁基苯甲酰氯与3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(3-4)反应制备酰胺化合物27。【合成路线28】
Figure A0180435300403
如上述合成路线28所示，在碳酸铯存在下3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐3-4与4-叔丁基苄基溴和二硫化碳反应得到化合物28。【合成路线29】
Figure A0180435300411
如上述合成路线29所示，4-叔丁基苄基胺与三光气反应，制备异氰酸酯，然后与3-氟苯乙基胺反应得到化合物29。【合成路线30】
Figure A0180435300412
如上述合成路线30所示，2-氟苯甲酰氯顺序地与KSCN和4-叔丁基苄基胺反应得到最终化合物30。【合成路线31】
Figure A0180435300421
如上述合成路线31所示，按照两种方法合成氰基胍化合物。一种方法是，4-叔丁基苄基胺与N-氰基二硫代亚胺基碳酸二甲酯或者二苯基氰基carbonimidate反应，然后与胺反应得到最终化合物31-1～31-6(实施例173～178)。硫脲化合物与氨腈铅反应得到化合物31-7～31-9(实施例179～181)。【合成路线32】
Figure A0180435300422
如上述合成路线32所示，四氢萘酮转化为肟，然后用镍催化剂和硼氢化钠还原肟，制备胺化合物32-1、32-3和32-5。这些化合物与各种的苄基异硫氰酸酯反应得到化合物32-2、32-4和32-6～32-10。用氢溴酸处理化合物32-3和32-5的甲氧基以形成羟基，所得的化合物与各种的苄基异硫氰酸酯在三乙基胺存在下反应得到化合物32-11和32-12。【合成路线33】
如上述合成路线33所示，2-氨基-3-甲酰基色酮33-1或3，5-二甲基吡唑-1-甲醇33-3分别与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯在碱存在下反应，得到化合物33-2或33-4。【合成路线34】
Figure A0180435300432
如上述合成路线34所示，4-叔丁基苯甲醛与膦酸酯反应制备化合物34-2，还原化合物34-2，然后水解得到4-叔丁基氢肉桂酸34-4。所得的化合物与按照实施例13中描述的方法制得的化合物3-4反应，以合成最终的化合物34-5。【合成路线35】
如上述合成路线35所示，N-t-丁氧基羰基-p-氨基苄基胺8-1与氨磺酰氯在碱性条件下反应制备化合物35-1。所得的化合物35-1用三氟乙酸脱保护得到胺，与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯进行缩合反应得到硫脲化合物35-2a、35-2b和35-2c。3-硝基-4-氨基苄腈进行甲磺酰基化得到化合物35-4，然后用硼烷还原化合物35-4的腈基得到胺。与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯进行缩合反应得到硫脲化合物35-5。【合成路线36】
Figure A0180435300451
如上述合成路线36所示，由4-氨基乙酰苯作为起始物制得的肟36-2进行还原得到化合物36-3。与异硫氰酸酯反应得到化合物36-4和36-5。化合物36-1用甲基胺还原得到苄基胺衍生物，然后与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应以合成化合物36-6。
根据本发明的式(I)化合物可以包含药物学上可接受的载体、辅剂或者稀释剂的药物组合物的形式提供。例如，本发明的化合物可溶解在油、丙二醇或者用于制备注射液时通常使用的其他溶剂中。载体的合适例子包括但不限于生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙基酯等。对于局部给药，本发明的化合物可配制成软膏或者乳膏的剂型。
包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物可用于预防或者治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病。
以下将描述配制方法以及赋形剂的种类，但本发明绝不仅限于这些具体的例子。
根据本发明的化合物还可以药物学上可接受的盐的形式使用，例如碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；胺如三乙醇胺或者铵盐；而且可单独或者与其他药物活性化合物组合或混合使用。
本发明的化合物可配制成注射液，其制备方法如下：将所述化合物溶解、悬浮或者乳化在水溶性溶剂如盐水和5％葡萄糖溶液或者非水溶性溶剂如植物油、合成脂肪酸甘油醚、高级脂肪酸酯和丙二醇中。本发明的制剂可包含任何常规的添加剂，如溶解剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
本发明化合物的优选剂量水平取决于各种因素，包括患者的条件和体重、具体疾病的严重程度、剂型、以及给药途径和时间，但本领域技术人员可适当地进行选择。本发明化合物的给药剂量优选为0.001-100mg/kg体重/天，更优选为0.01-30mg/kg体重/天。剂量可于每天一次性给药，也可分成多份每天多次给药。以药物组合物的总重量计，本发明的化合物在药物组合物中的量为0.0001-10重量％，优选为0.001-1重量％。
本发明的药物组合物可通过各种途径给药于哺乳动物患者如大鼠、小鼠、家畜、人等。容易想到的给药方法可包括口服和直肠给药；静脉内、肌肉内、皮下、子宫内、硬膜以及脑室内注射给药。
具体实施方式
通过以下实施例更具体地说明本发明。但是应理解到，本发明并不仅限于这些实施例。实施例1：合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(1-5)
Figure A0180435300471
步骤1：合成(1H-吲哚-5-基)甲基胺
向氯化铝(126mg)在醚(1.5ml)中的冰冷悬浮液中添加氢化铝锂(55mg)在醚(1.5ml)中的悬浮液，然后搅拌5分钟。向其中滴加5-氰基吲哚(103mg)在醚(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌6小时，然后向其中添加Rochel水溶液并搅拌5小时。所得的混合物用1M氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤，得到(1H-吲哚-5-基)甲基胺(93mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.46(d，1H，J＝1.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝3.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，6.34(dd，1H，J＝0.7，3.2Hz)，3.89(s，2H)步骤2：合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(1-5)
将步骤1中制备的(1H-吲哚-5-基)甲基胺(8.5mg)溶解在二甲基甲酰胺(100μl)中，溶液用二氯甲烷(1ml)稀释。向稀释的溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(40μl)，然后混合物在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩，所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱，得到1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(15mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.53(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.3Hz)，7.11-7.19(m，5H)，6.98-7.04(m，2H)，6.46(t，1H，J＝2.2Hz)，6.03(s，1H)，5.59(s，1H)，4.44(s，2H)，3.66(m，2H)，2.77(t，2H，J＝6.8Hz)实施例2：合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基脲(1-6)
按照与实施例1之步骤2中类似的方法使(1H-吲哚-5-基)甲基胺(12.5mg)与苯乙基异氰酸酯(30μl)反应，制得1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基脲(1-6)(19mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(s，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02-7.21(m，7H)，6.43-6.45(m，1H)，4.48(t，1H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，4.22(m，1H)，3.37(q，2H，J＝6.8Hz)，2.71(t，2H，J＝6.8Hz)实施例3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)
Figure A0180435300482
步骤1：合成4-叔丁基苄基异硫氰酸酯
将二-2-吡啶基硫羰碳酸酯(45mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后向溶液中添加4-叔丁基苄基胺(29mg)和三乙基胺(20μl)，然后在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/10)洗脱，得到4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(26mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，4.65(s，2H)，1.30(s，9H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)
按照与实施例1之步骤2中类似的方法使(1H-吲哚-5-基)甲基胺(15mg)与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(20mg)反应，以合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)(21mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.48(s，1H)，7.19-7.33(m，4H)，7.03-7.10(m，4H)，6.47(t，1H)，6.18(s，1H)，6.06(s，1H)，4.58(d，2H，J＝13Hz)，1.26(s，9H)实施例4：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基苄基)硫脲(1-8)
氢化铝锂(0.38g)溶解在无水乙醚(20ml)中。将该溶液冷却至0℃，然后缓慢地向其中滴加4-(甲基磺酰基)苄腈(1.81g)。搅拌混合物3小时，同时使其缓慢温热至室温，反应用20％氢氧化钠水溶液和水淬灭。用乙醚洗涤水层，而醚层与有机层混合。合并的有机层在无水硫酸镁上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱纯制(丙酮)，得到一液体(0.3g)。
将所得的液体溶解在二氯甲烷(10ml)中，并向其中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(0.33g)，然后在室温下搅拌19小时。浓缩反应混合物并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物1-8(0.02g)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85-7.81(m，2H)，7.41-7.30(m，4H)，7.27-7.23(m，2H)，6.25(brs，1H)，6.05(brs，1H)，4.88(d，2H，J＝6Hz)，4.60-4.55(m，2H)，3.01(s，3H)，1.31(s，9H)实施例5：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(1-9)
Figure A0180435300501
步骤1：合成(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基胺
将1-甲基-2-吡咯乙腈(2g)缓慢滴加至氢化铝锂(695mg)在醚(100ml)中的悬浮液内，同时将温度调节至-78。混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。用TLC证实反应完全后，滴加15％氢氧化钠水溶液(10ml)和水(20ml)，然后搅拌所得的混合物1小时。反应混合物用醚萃取3次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩得到胺化合物。胺化合物未经纯制即用于下一步反应中。步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(1-9)
将步骤1中制得的胺(250mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(420mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)，溶液在室温下搅拌12小时。所得的混合物减压浓缩以除去溶剂，而残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到液体化合物1-9(498mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，7.19(d，2H)，6.54(m，1H)，6.01(m，1H)，5.83(s，1H)，4.46(brs，2H)，3.72(brs，2H)，2.841(t，2H，J＝6.9Hz)，1.31(s，9H)实施例6：合成1-(4-氨基-3，5-二氯苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(1-10)
将4-氨基-3，5-二氯苄腈(260mg)溶解在甲醇(20ml)和少量浓盐酸中，然后向其中添加5％钯/碳催化剂。搅拌混合物15小时后，由celite中过滤反应混合物并浓缩。所得的混合物溶解在二氯甲烷(10ml)中，并向其中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(200mg)和三乙基胺(2ml)，然后在室温下搅拌15小时。所得的混合物用水和二氯甲烷萃取，而残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到液体化合物1-10(72mg，13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.00(m，6H)，5.92(brs，2H)，4.58(m，2H)，4.45(m，2H)，3.71(brs，2H)，1.31(s，9H)实施例7：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(吡嗪-2-基-甲基)硫脲(1-11)
Figure A0180435300512
将吡嗪腈(500mg)和10％钯/碳(450mg)溶解在无水甲醇(30ml)中，然后在氢气氛下搅拌混合物12小时。
所得的混合物过滤，而滤液减压浓缩。将所得的化合物(200mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(330mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。溶液搅拌12小时然后浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到化合物1-11(271mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.16(s，1H)，7.38(m，2H)，7.29(m，2H)，5.10(s，2H)，4.86(d，2H，J＝2.25Hz)，1.33(s，9H)实施例8：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氰基吡嗪-2-基甲基)硫脲(1-12)
Figure A0180435300521
将2，3-吡嗪二腈(200mg)和10％钯/碳(200mg)溶解在无水甲醇(30ml)，混合物在氢气氛下搅拌12小时。所得的混合物过滤，而滤液减压干燥得到胺。将所得的胺(150mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(180mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。溶液搅拌12小时使反应进行完全，然后通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到化合物1-12(77mg，25％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(m，1H)，8.67(m，1H)，7.38(m，4H)，5.38(s，2H)，4.98(d，2H，J＝2.7Hz)，1.32(s，9H)实施例9：合成1-(4-氨基-2，5-二氟苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(1-13)
Figure A0180435300522
步骤1：合成4-氨基-2，5-二氟苄基胺
将4-氨基-2，5-二氟苄腈(400mg)和Raney镍催化剂添加至甲醇(20ml)中，在室温下于氢气氛中搅拌混合物18小时。证实反应完全后，所得的混合物由celite过滤，而滤液进行减压浓缩。浓缩物未经纯制即用于以下步骤中。步骤2：合成1-(4-氨基-2，5-二氟苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(1-13)
将步骤1中得到的化合物(330mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(428mg)溶解在乙酸乙酯(40ml)中，然后在室温下搅拌溶液6小时。混合物减压浓缩，残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)得到化合物1-13(190mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(m，2H)，7.22(m，2H)，6.95(m，1H)，6.43(m，1H)，6.08(brs，1H)，5.90(brs，1H)，4.59(s，2H)，4.57(s，2H)，3.83(s，2H)，1.31(s，9H)实施例10：合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲(2-5)步骤1：合成4-碘-1-氨磺酰基苯(2-2)
对碘苯甲酰氯(100mg)溶解在28％氨溶液(4ml)中，然后溶液在室温下搅拌1小时。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物在柱色谱上进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱，得到化合物2-2(89mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.91(td，1H，J＝9.0Hz)，7.63(td，1H，J＝9.0Hz)步骤2：合成4-氰基-1-氨磺酰基苯(2-3)
将步骤1中制得的化合物2-2(58mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向该溶液中添加氰化锌[Zn(CN)2](58mg)和四苯基膦钯(10mg)，然后在80℃搅拌12小时。所得的混合物用碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(30ml)稀释，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱，得到化合物2-3(30mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92-7.96(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，6.47(s，2H)步骤3：合成4-氨磺酰基氨基苯(2-4)
将步骤2中制得的化合物2-3(52mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向该溶液中添加催化量的10％钯/碳和浓盐酸(10μl)，然后于室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物在醚中稀释，由celite过滤，用1N氢氧化钠水溶液中和，然后用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。所得的残留物在无水硫酸镁上干燥然后减压浓缩，得到化合物2-4(26mg，50％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.77(dd，2H，J＝1.7，6.6Hz)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，3.80(s，2H)步骤4：合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲(2-5)
将步骤3中制得的化合物2-4(10mg)溶解在二甲基甲酰胺(100μl)中。该溶液用二氯甲烷(2ml)稀释，并向该溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(1.0ml)，然后在室温下搅拌2小时。反应溶液减压浓缩，所得的残留物进行柱色谱分离，其中用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，得到化合物2-5(11mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.82-7.85(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16-7.30(m，5H)，4.78(brs，2H)，3.72(brs，2H)，2.88(t，2H，J＝7.1Hz)实施例11：合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基苄基)脲(2-6)
Figure A0180435300551
按照与实施例10之步骤4相同的方法合成化合物2-6(13mg，79％)，不同之处在于，化合物2-4(9mg)与苯乙基异氰酸酯(100μl)反应。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.82-7.84(m，2H)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15-7.32(m，5H)，4.35(s，2H)实施例12：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲(2-7)
按照与实施例10之步骤4相同的方法合成化合物2-7(7mg，96％)，不同之处在于化合物2-4(7mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(10mg)用作反应剂。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(dd，2H，J＝1.7，6.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，4.91(brs，2H)，4.75(brs，2H)，1.29(s，9H)实施例13：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(3-5)步骤1：合成2-氟-4-碘-1-甲磺酰基氨基苯(3-2)
将2-氟-4-碘苯基胺(1.50g)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后向该溶液中添加吡啶(1.02ml)和甲磺酰氯(700μl)。混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中添加1.5N盐酸水溶液使反应停止。所得的混合物用二氯甲烷萃取，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物3-2(1.89g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.47(dd，2H，J＝1.2，1.7Hz)7.30(t，1H，J＝8.3Hz)6.51(s，1H)3.01(s，3H)步骤2：合成4-氰基-2-氟甲磺酰基氨基苯(3-3)
将步骤1中制得的化合物3-2(1.81g)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，然后向该溶液中添加氰化锌(II)(845mg)和四苯基膦钯(187mg)，然后在80-90下搅拌1.5小时。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。残留的液体进行减压浓缩，而所得的残留物在柱色谱上进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱，得到化合物3-3(1.03g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(t，1H，J＝8.0Hz)7.41(d，1H，J＝9.8Hz)7.37(dd，1H，J＝9.5，1.7Hz)6.83(s，1H)3.07(s，3H)步骤3：合成3-氟-4-甲磺酰氨基苄基胺盐酸盐(3-4)
将步骤2中制得的化合物3-3(1.03g)溶解在甲醇(20ml)中，向该溶液中添加催化量的10％钯/碳和浓盐酸(3ml)，然后在室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物在醚中稀释，由celite过滤，减压浓缩，然后用乙酸乙酯洗涤，得到化合物3-4(1.13g，92％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.57(t，1H，J＝8.3Hz)7.33(dd，1H，J＝9.8，1.8Hz)7.27(d，1H，J＝8.5Hz)4.11(s，2H)3.02(s，3H)步骤4：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(3-5)
将步骤3中制得的化合物3-4(1.13g)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中，然后将该溶液在二氯甲烷(35ml)中稀释。向经稀释的溶液中按顺序添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(1.09g)和三乙基胺(1.2ml)，然后混合物在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。残留物在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱，得到化合物3-5(1.23g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(t，1H，J＝8.2Hz)7.34(d，2H，J＝8.0Hz)7.20(d，2H，J＝8.0Hz)7.01(d，1H，J＝11.9Hz)6.97(d，1H，J＝9.8Hz)6.69(brs，1H)4.68(s，2H)4.54(s，2H)2.97(s，3H)1.28(s，9H)实施例14：合成1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苄基)脲(3-6)
Figure A0180435300571
按照与实施例13之步骤4相同的方法合成化合物3-6(17mg，36％)，不同之处在于化合物3-4(28mg)与苯乙基异氰酸酯(38μl)反应。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.40(t，1H，J＝8.2Hz)7.28～7.06(m，7H)4.69(s，2H，CH2)3.87(t，2H)2.98(s，3H)2.87(t，2H，J＝7.1Hz)实施例15：合成1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(3-7)
Figure A0180435300581
按照与实施例13之步骤4相同的方法合成化合物3-7(8.3mg，24％)，不同之处在于化合物3-4(20mg)和苯乙基异硫氰酸酯(27μl)用作反应剂。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.40(t，1H，J＝8.2Hz)7.29～7.14(m，5H)7.10～7.03(m，2H)4.26(s，2H)3.36(t，2H)2.95(s，3H)2.76(t，2H，J＝7.1Hz)
按照与实施例13类似的方法合成化合物3-8、3-9和3-10，它们的NMR数据如下所示。
实施例   化合物     Ra     Rb                 光谱数据
16 3-8 NHSO2Me CH3 1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.32(d，2H，J＝8.0Hz)7.30(d，1H，J＝8.3Hz)7.17(d，2H，J＝8.3Hz)7.10(s，1H)7.04(d，1H，J＝8.0Hz)6.37(brs，1H)4.59(s，2H)4.55(s，2H)2.97(s，3H)2.25(s，3H)1.28(s，9H)
17 3-9 NHSO2Me Cl 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(d，1H，J＝8.3Hz)7.37(d，2H，J＝8.3Hz)7.35(d，1H，J＝2.0Hz)7.23(d，2H，J＝8.3Hz)7.13(d，1H，J＝7.1Hz)6.92(brs，1H)4.69(s，2H)4.58(s，2H)2.978(s，3H)1.30(s，9H)
18 3-10 NHSO2Me CO2Me 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.38(brs，1H)7.99(s，1H)7.57(d，1H，J＝8.5Hz)7.41(d，1H，J＝8.4Hz)7.36(d，2H，J＝8.0Hz)7.23(d，2H，J＝8.0Hz)4.71(s，2H)4.62(s，2H)3.93(s，3H)2.84(s，3H)1.31(s，9H)
Figure A0180435300591
实施例19：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(4-1)
将按照实施例13中所述的方法制备的化合物3-10(1.08g)溶解在丙酮(20ml)中，然后向该溶液中添加2.5M氢氧化锂水溶液(15ml)。混合物在室温下搅拌5小时，然后除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中，然后萃取，得到化合物4-1(980mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CD3CD)：δ8.07(d，1H，J＝2.2Hz)7.63(d，1H，J＝8.5Hz)7.51(d，1H)7.34(d，2H，J＝8.5Hz)7.20(d，2H，J＝8.0Hz)4.73(s，2H)4.66(s，2H)3.03(s，3H)1.29(s，9H)实施例20：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((3-N-甲氧基氨基羰基-4-甲磺酰基氨基)苄基)硫脲(4-2)
将按照实施例19中所述的方法制得的化合物4-1(50mg)溶解在苯(2ml)中，然后向该溶液中滴加草酰氯(100μl)，接着回流2小时。所得的混合物减压浓缩，向浓缩物中添加甲氧基胺(92mg)。混合物溶解在吡啶(2ml)中，该溶液在室温下搅拌24小时，然后减压浓缩。向浓缩物中添加乙醚，混合物过滤并减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离，其中用乙酸乙酯洗脱，得到化合物4-2(16mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.14(s，1H)9.38(s，1H)7.55(m，3H)7.32(m，4H)5.04(s，2H)5.01(s，2H)3.82(s，3H)3.00(s，3H)1.25(s，9H)
按照与实施例20类似的方法合成化合物4-3，其NMR数据如下所示。
实施例   化合物     R′     R″                光谱数据
21 4-3 NHSO2Me CONHOH 1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.09(d，1H，J＝2.0Hz)7.5 1(d，1H，J＝8.3Hz)7.44(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)7.31(m，4H)5.05(s，4H)2.92(s，3H)1.27(s，9H)
Figure A0180435300612
实施例22：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-酰肼基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(4-4)
Figure A0180435300613
将按照实施例19中所述的方法制得的化合物4-1(76mg)溶解在苯(3ml)中，然后向该溶液中滴加草酰氯(200μl)，并回流3小时。所得的混合物减压浓缩，并向浓缩物中添加肼(55mg)。混合物溶解在四氢呋喃(3ml)中，在0℃下搅拌溶液2小时，然后减压浓缩。所得的残留物在硅胶柱上进行色谱分离(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物4-4(5mg，6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.9(s，1H)，10.2(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41(s，4H)，5.04(s，2H)，5.00(s，2H)，3.14(s，3H)，1.20(s，9H)实施例23：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氰基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(4-5)
Figure A0180435300621
将按照实施例19中所述的方法制得的化合物4-1(50mg)溶解在苯(3ml)中，然后向该溶液中滴加草酰氯(100μl)，并回流3小时。所得的混合物减压浓缩，然后向浓缩物中添加磺酰胺(106mg)。混合物溶解在环丁砜(2ml)中，然后在120℃下回流溶液3小时。向反应混合物中添加1N氢氧化钠水溶液使反应停止。所得的混合物用醚萃取，用水洗涤数次，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物4-5(8mg，16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.8(s，1H)，7.65(m，2H)，7.58(m，1H)，7.33(d，4H)，5.05(s，4H)，3.01(s，3H)，1.24(s，9H)
按照与实施例13中所述的方法类似地合成化合物4-6～4-13，其NMR数据如下所示。
Figure A0180435300631
实施例 化合物      Rc   Rd            光谱数据
  24   4-6   NHCO2Me   F 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(t，1H)，7.35(d，2H)，7.68(d，2H)，6.95(d，2H)，6.82(s，1H)，4.62(s，2H)，4.46(s，2H)，3.76(s，3H)，1.26(s，9H)
  25   4-7   NHCOCH2OMe   F 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，8.07(t，1H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝11.2Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)6.66(brs，1H)4.67(s，2H)，4.62(s，2H)，3.49(s，3H)，1.32(s，9H)
  26   4-8   NHCO2Et   F 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)7.33(d，2H，J＝8.0Hz)7.17(d，2H，J＝8.0Hz)6.94(d，2H)6.77(s，1H)，4.60(s，2H)4.55(s，2H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，1.27(m，12H)
  27   4-9   NHCH2CO2Et   F 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，6.86(s，1H)，6.83(s，1H)，6.46(t，1H，J＝8.4Hz)，6.10(d，1H)，4.53(s，2H)，4.48(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，3.75(s，2H)，1.27(m，12H)
    28   4-10  NHCH2CO2Me   F 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，6.93(s，1H)，6.90(s，1H)，6.52(t，1H，J＝8.4Hz)，6.36(s，1H)，4.60(s，2H)，4.53(s，2H)，3.83(s，2H)，3.74(s，3H)，1.34(s，9H)
    29   4-11  NHCH2CO2H   F 1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(m，2H)，6.56(t，1H，J＝8.6Hz)，4.65(s，2H)，4.55(s，2H)，3.70(s，2H)，1.28(s，9H)
    30   4-12  H   CO2Me 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95-7.98(d，2H，J＝7.3Hz)，7.30-7.51(m，4H)，7.20-7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，4.75-4.79(d，2H，J＝5.4Hz)，4.61-4.64(d，2H，J＝4.4Hz)，3.92(s，3H)，1.33(s，9H)
    31   4-13  H   CO2H 1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.97-7.98(s，1H)，7.88-7.91(d，1H，J＝7.6Hz)，7.32-7.53(m，4H，)，7.18-7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，4.79(s，2H)，4.67(s，2H)，1.28(s，9H)
Figure A0180435300641
Figure A0180435300651
实施例32：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-4)
Figure A0180435300662
步骤1：合成4-氰基-2，3，5，6-四氟-1-甲磺酰基氨基苯
将4-氨基-2，3，4，5-四氟苄腈(105mg)溶解在四氢呋喃(4ml)中，然后将该溶液冷却至0。向该溶液中滴加1.6Mn-丁基锂，并搅拌混合物10分钟，然后滴加甲磺酰氯(100μl)。1小时后，反应物用1.5N盐酸水溶液淬灭。所得的混合物用乙酸乙酯萃取，然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，得到4-氰基-2，3，5，6-四氟-1-甲磺酰基氨基苯(20mg，10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.84(brs，1H)3.08(s，3H)步骤2：合成2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐
将步骤1中制得的4-氰基-2，3，5，6-四氟-1-甲磺酰基氨基苯(11mg)溶解在甲醇(5ml)中，然后向该溶液中添加催化量的10％钯/碳和浓盐酸(300μl)，然后在室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物在醚中稀释，由celite过滤，减压浓缩，然后用乙酸乙酯洗涤，得到2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(7.0mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.32(s，2H)3.18(s，3H)步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-4)
将步骤2中制得的2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(20mg)溶解在二甲基甲酰胺(800μl)中，溶液用二氯甲烷(6ml)稀释。向经过稀释的溶液中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(20mg)和三乙基胺(200μl)，然后在室温下搅拌混合物2小时。混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。所得的混合物在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，而所得的残留物进行柱色谱分离，其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱，得到化合物5-4(28mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.34(dd，2H，J＝1.8，6.5Hz)7.20(d，2H，J＝8.3Hz)4.87(s，2H)4.63(s，2H)3.13(s，3H)1.29(s，9H)实施例33：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-5)
Figure A0180435300671
步骤1：合成2，5-二氟-4-氰基-1-甲磺酰基氨基苯
通过注射器在搅拌下向4-氨基-2，5-二氟苄腈(1.0g)在无水四氢呋喃(50ml)中的冰冷溶液内缓慢添加n-丁基锂(2.6ml)，然后搅拌30分钟。向混合物中缓慢添加甲磺酰氯(550μl)，然后在室温下搅拌24小时。用TLC证实反应完全后，所得的混合物减压浓缩，用1N盐酸水溶液(100ml)稀释，用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到2，5-二氟-4-氰基-1-甲磺酰基氨基苯(1.2g，79.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(m，1H)，7.40(m，1H)，7.01(brs，1H)，3.18(s，3H)步骤2：合成2，5-二氟-4-甲磺酰氨基苄基盐酸盐
将2，5-二氟-4-氰基-1-甲磺酰基氨基苯(250mg)、催化量的10％钯/碳催化剂以及甲醇(20ml)添加至反应器中。反应器中注满氢气，同时搅拌混合物。通过注射器向其中缓慢添加浓盐酸(250μl)，然后搅拌18小时。反应混合物由celite过滤，滤液减压浓缩，得到固体状的化合物(250mg，85％)。所得的化合物用醚洗涤，然后使用经过洗涤的混合物进行以下的步骤。步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺酰氨基苄基)硫脲(5-5)
将步骤2中制得的2，5-二氟-4-甲磺酰氨基苄基盐酸盐(250mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(128μl)并同时搅拌，然后搅拌30分钟。向混合物中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(189mg)，然后搅拌6小时。反应完全后，所得的混合物用水(30ml)稀释，然后用萃取乙酸乙酯(30ml×3)。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到化合物5-5(264mg，52.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(m，2H)，7.31(m，1H)，7.23(m，2H)，7.17(m，1H)，6.69(brs，1H)，6.31(brs，1H)，6.04(brs，1H)，4.77(d，2H，J＝5.7Hz)，4.53(d，2H，J＝4.8Hz)，3.04(s，3H)，1.31(s，9H)实施例34：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(5-甲磺酰基氨基吡啶-2-基)甲基]硫脲(5-6)
Figure A0180435300691
步骤1：合成3-甲磺酰基氨基-6-氰基吡啶
5-氨基-2-氰基吡啶(5g)溶解在吡啶(30ml)中。溶液冷却至0℃，然后向该溶液中滴加甲磺酰氯(3.6ml)，并在室温下搅拌17小时。所得的混合物减压浓缩，用水和二氯甲烷萃取，然后干燥。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到橙色固体(6.4g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47-8.46(m，1H)，7.84-7.69(m，2H)，6.89(brs，1H)，3.16(s，3H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(5-甲磺酰基氨基吡啶-2-基)甲基]硫脲(5-6)
将步骤1中制得的化合物(1.97g)溶解在甲醇(50ml)中，然后向该溶液中添加浓盐酸(2ml)及催化量的5％钯/碳，接着在氢气氛下搅拌21小时。混合物由celite过滤，并减压浓缩滤液，得到泡沫状的化合物(3g)。将部分所得的化合物(135mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(101mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(100mg)，接着在室温下搅拌20小时。混合物减压浓缩，用水和二氯甲烷萃取，并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯)，得到棕色液体的化合物5-6(98mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33-8.31(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.40-7.26(m，5H)，6.99(brs，1H)，6.76(brs，1H)，4.77-4.60(m，4H)，3.04(s，3H)，1.32(s，9H)实施例35：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3，5-二氯-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-7)
4-氨基-3，5-二氯苄腈(1g)溶解在乙腈(50ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(890μl)和甲磺酰氯(670mg)，接着回流8小时。混合物用水和二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到液体化合物(80mg)。所得的化合物溶解在甲醇(10ml)中，然后在少量浓盐酸和5％钯/碳催化剂存在下搅拌溶液15小时，以使化合物氢化。反应溶液由celite过滤并浓缩。将浓缩物溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(54mg)和三乙基胺(500μl)，接着在室温下搅拌15小时。所得的混合物用水和二氯甲烷萃取，并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到液体化合物5-7(38mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42-7.23(m，6H)，6.23(brs，1H)，5.87(brs，1H)，4.85-4.82(m，2H)，4.58-4.56(m，2H)，3.57(s，3H)，1.31(s，9H)实施例36：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-8)步骤1：合成4-甲磺酰基氨基苄氰
向4-氨基苄氰(1g)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液内滴加三乙基胺(1.58ml)和甲磺酰氯(700μl)，然后在室温下搅拌12小时。通过TLC证实反应完全后，向混合物中添加1N盐酸水溶液(50ml)。所得的混合物用二氯甲烷(30ml×3)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。
减压浓缩滤液，所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到4-甲磺酰基氨基苄基氰(1.35g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，6.51(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.03(s，3H)步骤2：合成4-甲磺酰氨基苯乙基胺
将4-甲磺酰基苄基氰(200mg)和Raney镍(催化量)添加至甲醇(15ml)中，然后用注满氢气的反应器搅拌混合物6小时。证实反应完全后，所得的混合物由celite过滤，滤液减压浓缩。用未经纯制的浓缩物进行以下的步骤。步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-8)
将步骤2中制得的4-甲磺酰氨基苯乙基胺(200mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(190mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，该溶液进行反应6小时。反应完全后，所得的混合物减压浓缩，所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到化合物5-8(210mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(s，4H)，6.56(s，1H)，6.05(brs，1H)，5.69(brs，1H)，4.51(brs，2H)，3.72(d，2H，J＝4.8Hz)，2.99(s，3H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，1.32(s，9H)实施例37：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-9)步骤1：合成(2-甲磺酰基氨基苯基)乙腈
向2-氨基苯基乙腈(500mg)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液内添加三乙基胺(330μl)和甲磺酰氯(530μl)，并在氩气氛下搅拌混合物16小时。通过TLC证实反应完全后，所得的混合物用1N盐酸水溶液稀释(30ml)，然后用二氯甲烷(50ml×3)萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到(2-甲磺酰基氨基苯基)乙腈(573mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(m，1H)，7.37(m，3H)，6.55(brs，1H)，3.99(s，2H)，3.06(s，3H)步骤2：合成2-甲磺酰基氨基苯乙基胺
使(2-甲磺酰基氨基苯基)乙腈(300mg)与10％钯/碳(催化量)在甲醇(20ml)中混合，然后混合物在氢气氛下搅拌48小时。通过TLC证实反应完全后，所得的混合物由celite过滤并减压浓缩滤液。用未经纯制的浓缩物进行以下的步骤。步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-9)
将步骤2中制得的2-甲磺酰基氨基苯乙基胺(200mg)和叔丁基苯异硫氰酸酯(192mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后溶液搅拌6小时。证实反应完全后，所得的混合物减压浓缩，浓缩物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到化合物5-9(165mg，42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，8H)，6.38(brs，1H)，4.74(s，1H)，4.72(s，1H)，3.79(m，2H)，3.14(m，4H)，3.01(s，3H)，1.31(s，9H)实施例38：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫烷基羰基氨基苄基)硫脲(6-5)步骤1：合成(4-硝基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(6-2)
将4-硝基苄基胺盐酸盐(110mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后向该溶液中添加二甲基氨基吡啶(14mg)和二-叔丁基二碳酸酯(382mg)，然后向其中添加三乙基胺(200μl)，接着在室温下搅拌3小时。反应完全后，所得的混合物减压浓缩，而所得的残留物在柱色谱上进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，得到化合物6-2(88.3mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)4.40(d，2H，J＝6.3Hz)，1.45(s，9H)步骤2：合成(4-甲硫烷基羰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(6-3)
将步骤1中制得的化合物6-2(88.3mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向该溶液中添加催化量的10％钯/碳，接着在室温、氢气氛下搅拌30分钟。所得的混合物用醚稀释，然后由celite过滤。减压浓缩滤液，得到化合物(76mg)。所得的未经纯制的化合物溶解在二氯甲烷(1ml)中，然后向该溶液中添加甲基氯硫代甲酸酯(100μl)和吡啶(49μl)。在室温下搅拌混合物1小时后，所得的混合物用二氯甲烷萃取，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物6-3(22mg，22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(d，1H，J＝8.5Hz)，7.20-7.25(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，4.25(s，2H)，2.40(s，3H)，1.44(s，9H)步骤3：合成4-甲硫烷基羰基氨基苄基胺盐酸盐(6-4)
将步骤2中制得的化合物6-3(22mg)溶解在乙酸乙酯(1ml)中，然后向该溶液中添加5N盐酸水溶液(1ml)。混合物在60℃搅拌1小时，然后减压浓缩得到化合物6-4(15mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(d，1H，J＝8.3Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，4.05(s，2H)2.35(s，3H)步骤4：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫烷基羰基氨基苄基)硫脲(6-5)
将步骤3中制得的的化合物6-4(15mg)在二氯甲烷(1ml)中稀释，然后向该溶液中添加4-叔丁基异硫氰酸酯(20mg)和三乙基胺(100μl)，接着在室温下搅拌1小时。所得的混合物减压浓缩，所得的残留物在柱色谱上进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，得到化合物6-5(20mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16-7.35(m，8H)，4.56(br，4H)，2.35(s，3H)，1.26(s，9H)实施例39：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-胍基苄基)硫脲(7-6)
Figure A0180435300751
步骤1：合成4-(1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基)苯基碘(7-2)
将4-碘苯胺7-1(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向该溶液中添加1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(200mg)、氯化汞(II)(186mg)和三乙基胺(200μl)，接着搅拌1小时。反应完全后，所得的混合物在不超过50℃的温度下减压浓缩，所得的残留物进行色谱分离，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，得到化合物7-2(137mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.60(br，1H)10.33(br，1H)，7.58-7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.38(d，2H，J＝8.8Hz)，1.51(s，9H)，1.48(s，9H)步骤2：合成4-[1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基]苄腈(7-3)
将步骤1中制得的化合物7-2(137mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向该溶液中添加氰化锌(II)(40mg)和四苯基膦钯(14mg)，接着在80℃下搅拌1小时。反应物用水淬灭。所得的混合物用乙酸乙酯萃取，有机相在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上进行纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，得到化合物7-3(95mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.58(br，1H)10.62(br，1H)，7.76-7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58-7.61(dd，2H，J＝2.0，6.8Hz)，1.52(s，9H)，1.50(s，9H)步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[4-{1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基}苄基]硫脲(7-5)
将步骤2中制得的化合物7-3(20mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向该溶液中添加催化量的钯/碳，接着在室温、氢气氛下搅拌30分钟。所得的混合物用醚稀释，由celite过滤，然后减压浓缩得到化合物7-4。化合物7-4用二氯甲烷(3ml)稀释。向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(40mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。所得的混合物减压浓缩，所得的残留物进行色谱分离，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，得到化合物7-5(35mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.18-7.49(m，8H)，4.66-4.69(br，4H)，1.56(s，9H)，1.45(s，9H)，1.29(s，9H)步骤4：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-胍基苄基)硫脲(7-6)
将步骤3中制得的化合物7-5(35mg)溶解在乙酸乙酯(1.0ml)中，然后向该溶液中添加5N盐酸水溶液(1ml)。混合物在60℃下搅拌1小时，然后减压浓缩得到化合物7-6(18mg，100％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ7.07-7.37(m，8H)，4.73(s，2H)，4.66(s，2H)，1.17(s，9H)实施例40：合成1-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(8-4)
Figure A0180435300771
步骤1：合成(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(8-1)
将4-氨基苄基胺(1.02g)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，然后向该溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(2.002g)，接着在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩以除去溶剂。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到黄色固体的化合物8-1(1.78g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-7.05(m，2H)，6.6-6.62(m，2H)，4.70(brs，1H)，4.18(d，2H，J＝5.7Hz)，3.64(brs，2H)，1.45(s，9H)步骤2：合成(4-甲磺酰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(8-2)
将化合物8-1(1g)溶解在无水二氯甲烷中，然后将溶液冷却至0。向该溶液中按顺序添加三乙基胺(630μl)和甲磺酰氯(350μl)，并在室温下搅拌混合物24小时。通过TLC证实反应完全后，所得的混合物用盐酸水溶液中和，用稀释水，然后用二氯甲烷萃取3次。经萃取的有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压干燥。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物8-2(1.28g，95％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.1-7.3(m，4H)，6.77(s，1H)，4.88(brs，1H)，4.28(d，2H)，2.99(s，3H)，1.46(s，9H)步骤3：合成4-甲磺酰基氨基苄基三氟乙酸铵(8-3)
将(4-甲磺酰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯8-2(500mg)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中，然后将溶液冷却至0，接着向其中缓慢添加三氟乙酸(5ml)。混合物在0℃下搅拌1小时30分钟，通过TLC证实反应完全后，减压浓缩，得到橙色残留物。残留物用醚洗涤并过滤，得到化合物8-3(420mg，80％)，其为粉色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.14(brs，3H)，7.39(d，2H)，7.22(d，2H)，3.97(s，2H)，2.99(s，3H)步骤4：合成1-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(8-4)
将化合物8-3(500mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(230μl)，并搅拌1小时。向该混合物中添加2-(2-异硫氰基乙基)-1-甲基-1H-吡咯(280mg)，然后向其中添加乙酸乙酯(10ml)。搅拌混合物12小时，减压过滤，并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝4/1)，得到化合物8-4(146mg，25％)，其为红色固体。
1H NMR(300MHz，CH3COCH3-d6)：δ7.32(m，4H)，7.16(m，1H)，6.42(d，1H，J＝2.1Hz)，6.02(d，1H，J＝1.95Hz)，4.76(m，2H)，3.89(m，2H)，3.81(m，2H)，3.01(m，2H)，2.96(s，3H)实施例41：合成1-(4-氨基苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(9a)
将4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(100mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后冷却至0。向该溶液中添加4-硝基苄基胺(75mg)，然后在室温下搅拌6小时。反应完全后，由其中减压蒸发二氯甲烷，残留物溶解在甲醇(3ml)中。向该溶液中添加催化量的5％钯/碳，然后使混合物在大气压下进行氢化反应。反应完全后，减压蒸发甲醇，所得的残留物进行柱色谱分离(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物9a(137mg，85％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.70-7.40(m，8H)，6.00-6.40(br，2H)，4.55(br，2H)，4.45(br，2H)，1.28(s，9H)
MS(EI)m/e 327[M+]实施例42：合成1-(4-乙酰基氨基苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(9b)
将化合物9a(100mg)和三乙基胺(50mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后冷却至0。向该溶液中添加无水乙酸(35mg)。反应完全后，减压蒸发二氯甲烷，所得的残留物进行柱色谱分离(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物9b(107mg，95％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，7.87(br，2H)，7.50(d，2H，J＝8.40Hz)，7.32(d，2H，J＝8.25Hz)，7.16-7.17(m，4H)，4.59(br，4H)，2.01(s，3H)，1.25(s，9H)
MS(EI)m/e 369[M+]实施例43：合成1-(4-(N，N-二甲磺酰基)氨基苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(9c)
将4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(100mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后冷却至0。向该溶液中添加(N，N-二甲磺酰基-4-氨基)苄基胺(136mg)，然后在室温下搅拌6小时。反应完全后，减压蒸发二氯甲烷，所得的残留物进行柱色谱分离(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物9c(184mg，75％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.00-7.35(m，8H)，6.30(br，2H)，4.66(s，2H)，4.49(s，2H)，3.26(s，6H)，1.22(s，9H)；MS(EI)m/e 469[M+]
 实施例   化合物     RDRE                      光谱数据
  44     9d     H-CH3SO2- 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，2H)，7.1-7.3(m，6H)，6.39(s，1H)，5.99(brs，1H)，4.66(d，2H)，4.56(m，2H)，3.00(s，3H)，1.31(s，9H)MS(EI)m/e 405[M+]
  45     9e     H-CF3SO2- 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(br，1H)，7.25(m，8H)，4.50-4.70(br，4H)，1.25(s，9H)MS(EI)m/e 459[M+]
    46     9f     -H-CHO 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20-8.40(br，2H)，8.05(s，1H)，6.80-7.30(m，8H)，4.52(br，4H)，1.19(s，9H)MS(EI)m/e 355[M+]
    47     9g     -H-C(＝S)NH2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，7,86(br，2H)，7.20-7.40(m，8H)，4.61(br，4H)，1.26(s，9H)MS(EI)m/e 386[M+]
    48     9h     -H-CO2Et 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，7.81(br，2H)，7.15-7.45(m，8H)，4.58(br，4H)，4.10(q，2H，J＝7.05Hz)，1.25(s，9H)，1.23(t，3H，J＝7.05Hz)MS(EI)m/e 399[M+]
Figure A0180435300811
实施例49：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-羟基-4-(N-t-丁氧基羰基)氨基苄基]硫脲(10-4)
Figure A0180435300822
将2-羟基-4-硝基苯甲醛(1.67g)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)(2.65g)以及咪唑(681mg)溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后在室温下搅拌溶液18小时。过滤出沉淀物，并减压浓缩滤液。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物10-1(4.00g，99％)。在钯/碳催化剂存在下还原化合物10-1(3.00g)得到胺。将胺溶解在四氢呋喃(15ml)中，然后向该溶液中添加Boc2O(950mg)，接着在室温下搅拌18小时。向该混合物中添加水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)。由混合物中分离有机层，含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/l)，得到化合物10-2(380mg，20％)和10-3(764mg，41％)。将化合物10-2溶解在乙酸乙酯(10ml)中，然后向该溶液中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(150mg)，并在室温下搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩，所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到硫脲化合物(300mg，56％)。将该化合物(300mg)溶解在THF(5.0ml)中，然后向该溶液中添加四丁基氟化铵(131mg)，接着在室温下搅拌45分钟。反应物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物10-4(52mg，27％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.7Hz，1H)，6.01(bs，1H)，5.19(bs，1H)，4.83(d，J＝5.7Hz，2H)，4.15(d，J＝6.6Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.30(s，9H)实施例50：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-羟基-4-甲磺酰基氨基芐基]硫脲(10-6)步骤1：合成2-(N-t-丁氧基羰基氨基)甲基-4-甲磺酰基氨基-1-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基苯(10-5)
将实施例49中制得的化合物10-3(700mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后将溶液冷却至0，接着向其中添加三氟乙酸(2.0ml)。搅拌混合物2小时，然后减压浓缩。将所得的残留物(186mg)溶解在THF(2.0ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(90μl)，接着搅拌12小时。向该溶液中添加Boc2O(68mg)，混合物在室温下搅拌10小时。向所得的混合物中添加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分离有机层，含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到用Boc基团保护的烷基胺中间体(100mg，69％)。将该中间体和三乙基胺(40μl)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，并将溶液冷却至0。向该溶液中添加甲磺酰氯(20μl)，然后在室温下搅拌混合物2小时。向其中添加水以淬灭反应。分离有机层，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到化合物10-5(69mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68(m，4H)，7.40(m，6H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.94(bs，1H)，4.46(d，J＝5.4Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.48(s，9H)，1.11(s，9H).步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-羟基-4-甲磺酰基氨基苄基]硫脲(10-6)
将化合物10-5(90mg)溶解在THF(2.0ml)中，然后向该溶液中添加四丁基氟化铵(200μl)，接着在室温下搅拌45分钟。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到酚化合物(38mg，71％)。将该化合物溶解在二氯甲烷(3.0ml)中，然后将溶液冷却至0。向该溶液中添加三氟乙酸(500μl)，并搅拌混合物2小时，然后减压浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(2.0ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(16μl)，接着搅拌1小时。向该溶液中缓慢添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(25mg)在乙酸乙酯(1.0ml)中的溶液，混合物在室温下搅拌18小时，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到化合物10-6(37mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(bs，1H)，6.23(bs，1H)，4.80(d，J＝6.3Hz，2H)，4.49(bs，2H)，2.94(s，3H)，1.30(s，9H)实施例51：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(11-2)
Figure A0180435300851
步骤1：合成2，4-二氟-3-[N-(t-丁氧基羰基氨基)甲基]苯胺(11-1)
使2，6-二氟-3-硝基苄腈(921mg)和10％钯/碳(200mg)在甲醇(15ml)中混合，然后向该混合物中添加c-HCl(900μl)，接着在氢气氛下搅拌1天。混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后由celite垫上过滤。滤液用1N氢氧化钠水溶液中和，分离有机层。含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(甲醇/乙酸乙酯＝2/1)，得到胺盐(580mg，50％)。将所得的胺盐溶解在四氢呋喃(5.0ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(700μl)，接着在室温下搅拌12小时。向该溶液中添加Boc2O(548mg)，并在室温下搅拌混合物10小时。向所得的混合物中添加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，然后分离有机层。含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到用Boc保护的中间产物11-1(531mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67(m，2H)，4.86(bs，1H)，4.39(d，J＝4.8Hz，2H)，3.59(bs，2H)，1.44(s，9H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(11-2)
化合物11-1(531mg)进行甲磺酰基化，然后用三氟乙酸处理以脱除Boc保护基。使其与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应，得到化合物11-2(145mg，16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(dt，J＝5.7，9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(dt，J＝1.8，9.0Hz，1H)，6.41(bs，1H)，6.14(bs，1H)，6.02(bs，1H)，4.79(d，J＝5.7Hz，2H)，4.55(bs，2H)，3.00(s，3H)，1.32(s，9H)实施例52：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(12-3b)
Figure A0180435300861
步骤1：合成3-氨基甲基-苯基胺(12-1b)
将3-硝基苯甲醛(1.51g)和盐酸羟胺(1.29g)溶解在甲醇(100ml)中，然后在室温下向该溶液中缓慢添加吡啶(2.37g)，接着搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用水(10ml×2)及饱和硫酸铜水溶液(10ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到肟(1.66g)。将所得的肟溶解在甲醇(20ml)，然后向该溶液中添加10％钯/碳(414mg)，接着在室温、氢气氛下搅拌3天。过滤反应混合物除去沉淀物，并减压浓缩滤液，得到化合物12-1b(643mg，53％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.66(m，2H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，2.40(bs，2H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(12-3b)
将化合物12-1b(643mg)溶解在四氢呋喃(6.0ml)中，然后在室温下向该溶液中缓慢添加Boc2O(1.26g)，并搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩，所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到用Boc基团保护的中间体化合物(622mg)。将该中间体化合物和三乙基胺(500μl)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后将溶液冷却至0。向该溶液中添加甲磺酰氯(300μl)，并在室温下搅拌混合物50分钟。向其中添加水以淬灭反应。分离有机层，在硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物12-2b(871mg，47％)。将化合物12-2b溶解在二氯甲烷(15ml)中，然后使溶液冷却至0，接着向其中添加三氟乙酸(3.0ml)并搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，然后向其中添加三乙基胺(140μl)并搅拌1小时。向该溶液中缓慢添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(421mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液，然后在室温下搅拌混合物18小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物12-3b(385mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.31(bs，2H)，4.66(d，J＝5.1Hz，2H)，4.58(d，J＝4.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.29(s，9H).
按照上述方法合成实施例53～实施例59中的化合物12-3a和12-3c～12-3g。
Figure A0180435300881
  实施例   化合物     RF＝RG＝                       光谱数据
53 12-3a H2-NHMs 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(bs，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝5.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(m，2H)，4.87(d，J＝6.0Hz，2H)，4.47(bs，2H)，2.99(s，3H)，1.28(s，9H).
54 12-3c H2-NMs2 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，3H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.49(bs，1H)，6.31(bs，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，2H)，4.50(bs，2H)，3.43(s，6H)，1.29(s，9H).
55 12-3d H3-NMs2 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.16(bs，1H)，6.04(bs，1H)，4.78(d，J＝5.7Hz，2H)，4.57(bs，2H)，3.40(s，6H)，1.30(s，9H).
56 12-3e 4-F3-NHMs 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.50(bs，1H)，6.12(bs，1H)，5.97(bs，1H)，4.71(d，J＝5.4Hz，2H)，4.57(d，J＝4.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，1.31(s，9H).
57 12-3f 4-F3-NMs2 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝9.3Hz，1H)，6.20(bs，1H)，6.04(bs，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，4.55(d，J＝5.1Hz，2H)，3.43(s，6H)，1.31(s，9H).
58 12-3g 6-F3-NHMs 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(m，1H)，7.00(t，J＝9.2Hz，1H)，6.88(bs，1H)，6.34(bs，1H)，6.18(bs，1H)，4.76(d，J＝5.7Hz，2H)，4.55(d，J＝4.5Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.30(s，9H).
Figure A0180435300891
Figure A0180435300901
实施例59：合成1-(4-叔丁基-2-甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(13-4a)步骤1：合成4-叔丁基-2-甲氧基苄腈(13-2a)
将4-叔丁基-2-羟基苄腈(1.16g)和碳酸钾(376mg)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中，然后向该溶液中滴加碘甲烷(226μl)，接着在50℃下搅拌2小时。过滤所得的混合物以除去残留的碳酸钾，然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物13-2a(167mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(dd，1H，J＝1.7，8.2Hz)，6.94(d，1H，J＝1.5Hz)，3.92(s，3H)，1.31(s，9H)步骤2：合成4-叔丁基-2-甲氧基苄基胺(13-3a)
将氢化铝锂(50mg)悬浮在醚(2ml)中，然后将该悬浮液冷却至0。向悬浮液中滴加步骤1制得的化合物13-2a(167mg)在醚(2ml)中的溶液，然后使混合物回流2小时。反应完全后，反应溶液用5N氢氧化钠水溶液进行碱化，向其中添加Rochel水溶液，然后在室温下搅拌1小时。所得的混合物用醚(50ml×3)萃取，然后减压浓缩得到化合物13-3a(120mg，71％)。使用未纯制的化合物13-3a进行以下步骤。步骤3：合成1-(4-叔丁基-2-甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(13-4a)
将按照与步骤2相同的方法制得的化合物13-3a(132mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后向该溶液中顺序添加三乙基胺(143μl)和4-甲磺酰氨基苄基异硫氰酸酯(165mg)，然后在室温下搅拌3小时。反应溶液在减压下蒸发，所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物13-4a(190mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11-7.32(m，5H)，6.96(d，1H，J＝7.0Hz)，6.82(s，1H)，4.67(s，2H)，4.45(s，2H)，3.62(s，3H)，3.00(s，3H)，1.2(s，9H)；MS(FAB)m/e 436[M++1]
实施例60～69的化合物如合成路线13所示。在实施例的步骤1中，按照与实施例59之步骤1类似的方法合成化合物13-2b～13-2k，其性质及光谱数据示于以下表中。在各实施例的步骤2中，按照与实施例59之步骤2类似的方法合成胺，然后使用未纯制的胺化合物进行以下步骤。在实施例60～69中，按照与实施例59之步骤3类似的方法合成最终化合物13-4b～13-4k，不同之处在于使用步骤2中制得的胺，它们的性质及光谱数据示于以下表中。
Figure A0180435300921
  实施例-步骤   化合物    RH                 光谱数据
    60-1   13-2b   乙基    H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.7，8.1Hz)，6.92(d，1H，1.5Hz)，4.15(q，2H，J＝6.8Hz)，1.46(t，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)；MS(FAB)m/e 450[M++1]
    61-1   13-2c   n-丙基    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(dd，H，J＝1.7，8.2Hz)，6.91(d，1H，J＝1.7Hz)，4.02(t，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.92(m，2H)，1.30(s，9H)，1.07(t，3H，7.3Hz)
    62-1   13-2d   n-丁基    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝1.5Hz)，4.04(t，2H，J＝3.4Hz)，1.70-1.88(m，2H)，1.40-1.62(m，2H)，1.30(s，9H)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)
    63-1   13-2e   正戊基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，6.91(d，1H，J＝1.7Hz)，4.05(t，2H，J＝6.6Hz)，1.84(m，2H，J＝6.8Hz)，1.34-1.53(m，4H)，1.30(s，9H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)
    64-1   13-2f   异丙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(d，H，J＝8.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，6.94(d，1H，J＝1.7Hz)，4.65(m，1H，J＝5.9Hz)，1.38(d，6H，J＝6.1Hz)，1.29(s，9H)
    65-1   13-2g   异丁基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，1H，J＝8.3Hz)，6.8(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，6.90(d，1H，J＝1.5Hz)，3.81(d，2H，J＝6.4Hz)，2.08-2.20(m，1H)，1.30(s，9H)，1.06(d，6H，J＝6.8Hz)
    66-1   13-2h   新戊基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，6.89(d，1H，1.7Hz)，3.68(s，2H)，1.30(s，9H)，1.08(s，9H)
    67-1   13-2i   MOM 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(dd，1H，J＝1.5，5.2Hz)，7.10(d，1H，J＝1.6Hz)，5.31(s，2H)，3.56(s，3H)，1.34(s，9H)
    68-1   13-2j   甲氧基乙氧基甲基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.02(d，1H，J＝1.7Hz)，6.99(dd，1H，J＝1.7，3.0Hz)，4.23(t，2H，J＝4.6Hz)，3.80(t，2H，J＝4.5Hz)，3.47(s，3H)，1.29(s，9H)
    69-1   13-2k   苄基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50-7.27(m，6H)，7.02(d，1H，J＝0.7Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.7，5.3Hz)，5.21(s，2H)，1.25(s，9H)，3.47(s，3H)
Figure A0180435300941
 实施例-步骤 化合物    RH                        光谱数据
  60-3  13-4b   乙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01-7.10(m，5H)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，6.77(s，1H)，4.64(s，2H)，4.42(s，2H)，3.87(q，2H，J＝7.1Hz)，2.94(s，3H)，1.15-1.24(m，12H)；MS(FAB)m/e 450[M++1]
  61-3  13-4c   n-丙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06-7.20(m，5H)，6.95(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，6.1(d，1H，J＝1.5Hz)，4.68(s，2H)，4.44(s，2H)，3.80(t，2H，J＝6.6Hz)，2.98(s，3H)，1.52-1.74(m，2H)，1.29(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(FAB)m/e 464[M++1]
  62-3  13-4d   n-丁基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08-7.33(m，5H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.83(s，1H)，4.68(s，2H)，4.47(s，2H)，3.85(t，2H，J＝6.8Hz)，2.98(m，3H)，1.39-1.80(m，4H)，1.29(s，9H)，0.91(t，3H，J＝7.3Hz)；MS(FAB)m/e 478[M++1]
  63-3  13-4e   正戊基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ.05-7.35(m，5H)，6.75-7.00(m，2H)，4.61(s，2H)，4.49(s，2H)，2.96(s，3H)，1.55-1.70(m，2H)，1.10-1.48(m，13H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(FAB)m/e 492[M++1]
  64-3  13-4f   异丙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06-7.37(m，5H)，6.95(dd，H，J＝1.7，7.8Hz)，4.69(s，2H)，4.33-4.60(m，3H)，2.97(s，3H)，1.29(s，9H)，1.23(d，6H，J＝6.1Hz)；MS(FAB)m/e 464[M++1]
  65-3  13-4g   异丁基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06-7.33(m，5H)，6.95(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(d，1H，J＝1.7Hz)，4.68(s，2H)，4.48(s，2H)，3.62(d，2H，J＝6.3Hz)，2.98(s，3H)，1.30(s，9H)，0.96(d，6H，J＝6.8Hz)；MS(FAB)m/e 478[M++1]
  66-3  13-4h   新戊基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04-7.21(m，5H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(d，1H，J＝1.7Hz)，4.68(s，2H)，4.53(s，2H)，3.54(s，2H)，2.97(s，3H)，1.30(s，9H)，0.99(s，9H)；MS(FAB)m/e 492[M++1]
  67-3  13-4i   MOM 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96-7.30(m，7H)，5.06(s，2H)，4.66(s，2H)，4.51(s，2H)，3.39(s，3H)，2.98(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(FAB)m/e 466[M++1]
  68-3  13-4j   甲氧基乙氧基甲基 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10-7.37(m，5H)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，6.85(s，1H)，4.68(s，2H)，4.61(s，2H)，4.00-4.15(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，3.30(s，3H)，2.97(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(FAB)m/e480[M++1]
  69-3  13-4k   苄基 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50-6.95(m，12H)，5.01(s，2H)，4.68-4.40(m，4H)，3.00(s，3H)，1.33(s，9H)；MS(FAB)m/e 512[M++1]
Figure A0180435300961
Figure A0180435300971
实施例70：合成1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯)硫脲(13-9a)步骤1：合成4-叔丁基-2-三氟甲磺酰基氧基苄腈(13-5)
将4-叔丁基-2-羟基苄腈(800mg)溶解在二氯甲烷(16ml)中，然后冷却至0。向该溶液中顺序添加三乙基胺(663μl)和三氟甲磺酸酐(764μl)，然后搅拌1小时。减压蒸发反应溶液，所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物13-5(1.30g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，7.43(d，1H，J＝1.5Hz)，1.34(s，9H)步骤2：合成5-叔丁基-2-氰基苯甲酸甲酯(13-6)
使按照与步骤1中相同的方法制得的化合物13-5(1.30g)与乙酸钯(28mg)以及1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(141mg)混合，然后使反应器的气氛为一氧化碳。向该混合物中添加二甲基亚砜(25ml)以溶解混合物。向该溶液中顺序地添加三乙基胺(1.77ml)和甲醇(3.42ml)并同时搅拌，混合物在50℃下搅拌4小时。所得的混合物过滤以除去催化剂，然后减压蒸发滤液。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到化合物13-6(400mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(d，1H，J＝2.0Hz)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，3.99(s，3H)，1.34(s，9H)步骤3：合成(2-氨基甲基-5-叔丁基苯基)甲醇(13-7)
将氢化铝锂(105mg)悬浮在醚(3ml)中，然后将悬浮液冷却至0。向该悬浮液中滴加步骤2中制得的化合物13-6(140mg)在醚(4ml)中的溶液，然后使混合物回流2小时。反应完全后，反应混合物用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后添加Rochel水溶液，并搅拌1小时。所得的混合物然后用醚(50ml×3)萃取，接着减压浓缩得到化合物13-7(320mg，90％)。化合物13-7未经纯制即用于以下步骤4中。步骤4：合成1-(4-叔丁基-2-羟甲基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(13-8)
将按照与步骤3相同的方法制得的化合物13-7a(320mg)溶解在二氯甲烷(7ml)中，然后向该溶液中顺序地添加三乙基胺(231μl)和4-甲磺酰氨基苄基异硫氰酸酯(401mg)，然后在室温下搅拌3小时。减压蒸发反应溶液，所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物13-8(460mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38-7.00(m，7H)，4.75-4.60(m，4H)，4.50(s，2H)，2.92(s，3H)，1.25(s，9H)步骤5：合成1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯)硫脲(13-9a)
1，3-二环己基碳二亚胺(68mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中，然后溶液搅拌并冷却至0。向该溶液中滴加按照与步骤4相同的方法制得的化合物13-8(130mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(4mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合溶液，然后向其中添加乙酸(34μl)。混合物在室温下搅拌12小时并减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到化合物13-9a(52mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.06(m，7H)，5.10(s，2H)，4.68(s，4H)，2.30(s，3H)，2.01(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(FAB)m/e 478[M++1]实施例71：合成1-(2-三甲基乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯)硫脲(13-9b)
Figure A0180435301001
按照与实施例70之步骤5类似的方法，通过化合物13-8(130mg)与三甲基乙酸(45mg)的反应合成化合物13-9b(110mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43-7.07(m，7H)，5.10(s，2H)，4.72(s，2H)，4.66(s，2H)，2.97(s，3H)，1.29(s，9H)，1.12(s，9H)；MS(FAB)m/e 520[M++1]实施例72：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫基苄基)硫脲(14-3)步骤1：合成2-(4-甲硫基苄基)异吲哚-1，3-二酮(14-1)
将(4-甲硫基)苄基醇(1.54g)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺(1.47g)和三苯基膦(2.62g)。在室温下向该混合物中缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)(2.02g)在无水四氢呋喃(4ml)中的溶液，同时搅拌混合物。18小时后，浓缩反应混合物，而残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到白色固体(2.00g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86-7.68(m，4H)，7.38-7.35(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，4.79(s，2H)，2.44(s，3H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫基苄基)硫脲(14-3)
将2-(4-甲硫基苄基)异吲哚-1，3-二酮(14-1)(1.67g)溶解在乙醇(10ml)中，然后向该溶液中添加水合肼(300mg)，接着回流。24小时后，所得的混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，然后用2N盐酸水溶液洗涤。有机层用氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制，得到一液体(0.8g)。将所得的液体混合物(400mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(0.54g)，接着在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物，而残留物通过柱色谱纯制(二氯甲烷)，得到化合物14-3(0.52g，56％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37-7.15(m，8H)，6.00(brs，2H)，4.60-4.50(m，4H)，2.47(s，3H)，1.31(s，9H)实施例73：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲(14-6)步骤1：合成5-(2-甲基磺酰基氧基乙基)-4-甲基噻唑
将2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(5.01g)溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(5.06g)，接着将反应器的温度调节至0。向所得的溶液中滴加甲磺酰氯(4.58g)，并搅拌混合物21小时，同时温热至室温。反应溶液用水洗涤，减压浓缩，并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到5-(2-甲基磺酰基氧基乙基)-4-甲基噻唑(5.18g，67％)，其为淡黄色液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，4.37(t，3H，J＝6Hz)，3.23(t，3H，J＝6Hz)，2.97(s，3H)，2.43(s，3H)步骤2：合成2-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(14-4)
将5-(2-甲基磺酰基氧基乙基)-4-甲基噻唑(4.17g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺钾(3.84g)，接着在70℃下搅拌5小时。混合物减压浓缩，然后向其中添加水以形成沉淀。过滤所得的混合物收集沉淀物。将所得的沉淀物溶解在二氯甲烷中。溶液在无水硫酸镁上干燥，浓缩，然后结晶(二氯甲烷/石油醚)，得到化合物14-4(3.77g，74％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，7.86-7.70(m，4H)，3.91(t，3H，J＝6Hz)，3.18(t，3H，J＝6Hz)，2.38(s，3H)步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲(14-6)
将2-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(3g)溶解在甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，然后向该溶液中滴加水合肼(610mg)，接着搅拌20小时。向所得的溶液中添加2N盐酸水溶液(6ml)，搅拌混合物3小时，然后减压浓缩得到反应混合物(3.5g)，其为淡黄色固体。将所得的混合物(140mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(0.2g)以及少量的三乙基胺，并在室温下搅拌21小时。所得的混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥，减压浓缩，并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到液体的化合物14-6(0.07g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H)，7.38-7.18(m，4H)，6.25(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.49(s，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.08(t，2H，J＝6Hz)，2.36(s，3H)，1.31(s，9H)实施例74：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲(14-9)
Figure A0180435301031
步骤1：合成((2-氯-5-吡啶基)甲基)异吲哚-1，3-二酮(14-7)
将2-氯-5-氯甲基吡啶(5g)溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中，然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺(6.29g)，并在室温下搅拌17小时。减压除去反应溶液中的溶剂，残留物用水和二氯甲烷萃取，得到白色固体(6.2g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50-8.49(m，1H)，7.88-7.72(m，5H)，7.30-7.26(m，1H)，4.83(s，2H)，2.44(s，3H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲(14-9)
将((2-氯-5-吡啶基)甲基)异吲哚-1，3-二酮(4.7g)溶解在甲醇(100ml)中，然后向该溶液中添加水合肼(7.7ml)，并在室温下搅拌2小时。反应溶液用水和二氯甲烷萃取，然后压浓缩得到一液体(1.4g)。将所得的液体混合物(66mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(95mg)，并在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物，然后通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物14-9(45mg，28％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16-8.15(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.38-7.18(m，4H)，6.48(brs，2H)，6.21(brs，2H)，4.74(d，2H，J＝5.7Hz)，4.54(d，2H，J＝4.5Hz)，1.29(s，9H)实施例75：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-(硫代吗啉-4-基)乙基)硫脲(15-3)
Figure A0180435301041
步骤1：合成2-(2-硫代吗啉-4-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(15-1)
将硫代吗啉(3.75g)溶解在丙酮(100ml)中，然后向该溶液中添加无水碳酸钾(5.52g)和2-(溴乙基)苯邻二甲酰亚胺(9.22g)，接着回流26小时。所得的混合物过滤，浓缩，然后溶解在二氯甲烷中。溶液用水洗涤，干燥，减压浓缩，并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物15-1(2g，20％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87-7.70(m，4H)，3.80(t，2H，J＝6.6Hz)，2.79-2.57(m，10H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-(硫代吗啉-4-基)乙基)硫脲(15-3)
将2-(2-硫代吗啉-4-基乙基)异吲哚-1，3-二酮15-1(2.76g)溶解在甲醇(20ml)与四氢呋喃(20ml)的混合物中，然后向该溶液中滴加水合肼(550mg)，并搅拌21小时。向所得的溶液中添加2N盐酸水溶液(6ml)，搅拌混合物3小时，然后减压浓缩。向浓缩物中添加水(15ml)，然后过滤除去未溶解的物质。浓缩滤液得到固体的反应混合物(1.62g)。将所得的混合物(150mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(210mg)以及少量的三乙基胺，并在室温下搅拌23小时。所得的混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/3)得到化合物15-3(0.12g)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42-7.26(m，4H)，6.32(brs，1H)，4.60(s，2H)，3.40(s，2H)，2.62-2.20(m，10H)，1.32(s，9H)实施例76：合成1-(呋喃-2-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)硫脲(16-1)
将呋喃-2-基甲基胺(190mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(200mg)和4-甲氧基苄基异硫氰酸酯(360mg)，并在室温下搅拌24小时。所得的混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到液体的化合物16-1(0.5g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.32(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，6.32-6.23(m，2H)，6.20(brs，1H)，6.05(brs，1H)，4.67-4.64(m，2H)，4.55-4.53(m，2H)，3.80(s，3H)实施例77：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(呋喃-2-基甲基)硫脲(16-2)
Figure A0180435301061
将呋喃-2-基甲基胺(0.58g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(1.23g)，并在室温下搅拌8小时。所得的混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(二氯甲烷)，得到液体的化合物16-2(1.57g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37-7.20(m，5H)，6.31-6.29(m，1H)，6.21-6.19(m，1H)，6.10(brs，1H)，4.65-4.63(m，2H)，4.58-4.50(m，2H)，1.30(s，9H)实施例78～实施例121
实施例78～实施例121的化合物示于合成路线16中。按照与实施例76或者实施例77类似的方法合成这些化合物，它们的性质以及光谱数据示于下表中。
Figure A0180435301062
或 或 类型A                                 类型B                         类型C
Figure A0180435301072
Figure A0180435301081
Figure A0180435301091
Figure A0180435301092
Figure A0180435301101
Figure A0180435301111
Figure A0180435301112
Figure A0180435301121
Figure A0180435301122
Figure A0180435301131
Figure A0180435301142
Figure A0180435301151
实施例121：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-吡啶基)硫脲(16-46)
将2-氨基吡啶(86mg)溶解在乙腈(10ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(190mg)和三乙基胺(140μl)，然后回流27小时。所得混合物用水和二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，然后结晶(二氯甲烷/石油醚)，得到化合物(90mg，33％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.99(brs，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.41-7.27(m，4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，4.99-4.96(m，2H)，1.32(s，9H)实施例122：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基)硫脲(16-47)
将苯基丙醇胺盐酸盐(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(80μl)，接着搅拌30分钟。向所得的反应混合物中添加叔丁基苯异硫氰酸酯(135mg)，混合物搅拌4小时，用水(20ml)稀释，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，而所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物16-47(159mg，83.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(m，9H)，6.65(brs，1H)，5.69(d，1H，J＝7.8Hz)，4.92(s，1H)，4.57(s，2H)，2.66(s，1H)，1.58(s，1H)，1.31(s，9H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)实施例123：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吡咯-2-基甲基)硫脲(17-1)
Figure A0180435301162
步骤1：合成1H-吡咯-2-甲醛肟
吡咯-3-甲醛(120.4mg)溶解在甲醇(4ml)中，然后向该溶液中添加盐酸羟胺(106mg)和醋酸钠(127mg)，接着搅拌1小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后在无水硫酸镁上干燥。滤液减压浓缩，然后进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物(122mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.19(s，1H)，6.92(t，1H，J＝2.1Hz)，6.52(q，1H，J＝3.7Hz)，6.15(q，1H，J＝3.7Hz)步骤2：合成(1H-吡咯-2-基)甲基胺盐酸盐
将根据与步骤1中相同的方法制得的1H-吡咯-2-甲醛肟(60mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向该溶液中添加催化量的10％钯/碳和浓盐酸(100μl)，接着接着在室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物用醚稀释，然后由celite过滤。减压浓缩滤液得到(1H-吡咯-2-基)甲基胺盐酸盐(60mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.78(q，1H，J＝4.2Hz)，6.23(s，1H)，6.10(q，1H，J＝5.9Hz)，4.08(s，2H)步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吡咯-2-基甲基)硫脲(17-1)
将按照与步骤2类似的方法制得的(1H-吡咯-2-基)甲基胺盐酸盐(60mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(155mg)，接着在室温下搅拌1小时。所得的混合物减压浓缩，所得的残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物17-1(120mg，65％).
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.23-7.35(t，2H，J＝7.4Hz)，7.18-7.21(d，2H，J＝8.5Hz)，6.65(d，1H，J＝2.2Hz)，5.97-5.98(d，2H，J＝2.0Hz)，4.61(br，4H)，1.29(s，9H)实施例124：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基硫脲(17-2)步骤1：合成甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟
将甲基-2-吡咯甲醛(5g)、盐酸羟胺(9.55g)以及醋酸钠(11.28g)溶解在甲醇(100ml)中，溶液回流12小时。通过TLC证实反应完全后，所得的混合物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到化合物(5.01g，88％)，其为棕色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(s，1H)，7.31(m，1H)，6.70(m，1H)，6.23(m，1H)，3.74(s，3H)步骤2：合成(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺
硼氢化钠(310mg)在真空下干燥，然后通过注射器向其中添加无水四氢呋喃(30ml)，接着向下调节温度至-15℃。在-15℃下向混合物中添加甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟(500mg)和六水氯化镍(II)(催化量)在无水甲醇(30ml)中的溶液，然后搅拌混合物，接着在室温下搅拌12小时。证实反应完全后，过滤所得的混合物，所得的棕色油状物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯)，得到固体的(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(275mg，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.63(m，1H)，6.11(m，2H)，3.94(m，2H)，3.72(brs，2H)，3.64(s，3H)步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基硫脲(17-2)
将(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(65mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(120mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，然后搅拌该溶液12小时。反应完全后，所得的混合物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物17-2(140mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(m，2H)，7.19(m，2H)，6.58(m，1H)，6.18(brs，1H)，6.01(m，2H)，5.69(brs，1H)，4.63(d，2H，J＝2.1Hz)，4.52(d，2H，J＝2.4Hz)，3.52(s，3H)，1.31(s，9H)实施例125：合成1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-3-苯乙基硫脲(17-3)
Figure A0180435301191
将(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(65mg)和(2-异硫氰基乙基)苯(100mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后搅拌该溶液12小时。反应完全后，所得的混合物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到棕色液体的化合物17-3(97mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，5H)，6.60(m，1H)，6.02(m，1H)，5.97(s，1H)，4.51(brs，2H)，3.69(brs，2H)，2.87(t，2H，J＝6.9Hz)实施例126：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(5-硝基噻吩-2-基甲基)硫脲(17-4)步骤1：合成5-硝基噻吩-2-甲醛肟
按照与实施例124之步骤1类似的方法合成5-硝基噻吩-2-甲醛肟(产率：85％，淡黄色固体)，不同之处在于使用5-硝基噻吩-2-甲醛作为起始物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.1Hz)，7.85(d，1H，J＝2.25Hz)，7.76(s，1H)，7.26(s，1H)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz)步骤2：合成(5-硝基噻吩-2-基)甲基胺
真空干燥硼氢化钠(132mg)，然后通过注射器向其中添加无水四氢呋喃(30ml)，接着将温度向下调节至-15℃。于-15℃下向混合物中添加5-硝基噻吩-2-甲醛肟(200mg；步骤1中合成的)以及六水合氯化镍(II)(催化量)在无水甲醇(20ml)中的溶液，然后混合物搅拌12小时。证实反应完全后，过滤所得的混合物，以得到棕色液体的化合物。步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(5-硝基噻吩-2-基甲基)硫脲(17-4)
使步骤2中制得的化合物与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯按照与实施例124之步骤3类似的方法进行反应，由此制备化合物17-4(产率：40％，黄色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H，J＝1.95Hz)，7.37(m，2H)，7.23(m，2H)，6.85(d，1H，J＝1.95Hz)，6.59(brs，1H)，6.30(brs，1H)，4.96(d，2H，J＝3Hz)，4.55(brs，2H)，1.29(s，9H)实施例127：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)硫脲(18-5)
Figure A0180435301211
步骤1：合成(2-甲基吡啶-3-基)甲醇(18-2)
2-甲基烟酸乙酯18-1(257mg)与二氯甲烷(4ml)混合，然后于-78℃下向该混合物中滴加1M二异丁基氢化铝(4ml)，接着搅拌1小时。反应用甲醇淬灭，并向混合物中添加Rochel水溶液(20ml)，接着搅拌2小时，所得混合物用二氯甲烷萃取，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物18-2(166mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H，J＝3.4Hz)，7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.15(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝7.8Hz)，4.70(s，2H)，3.21(br，1H)，2.51(s，3H)步骤2：合成(2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基苯邻二甲酰亚胺(18-3)
将步骤1中制得的化合物18-2(166mg)溶解在四氢呋喃(4ml)中，然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺(401mg)和三苯基膦(716mg)，接着向其中添加二乙基偶氮二碳酸酯(0.24ml)并搅拌30分钟。反应完全后，所得的混合物减压浓缩，所得的残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物18-3(300mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝3.2Hz)，7.87-7.83(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝6.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.8Hz)4.80(s，2H)，2.72(s，3H)步骤3：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲基吡啶-3-基甲基)硫脲(18-5)
将步骤2中制得的化合物18-3(19mg)溶解在乙醇中，然后向该溶液中添加-滴甲基胺。在55℃下搅拌混合物30小时后，向其中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(62mg)，然后在室温下搅拌物混合1小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物进行柱色谱纯制(甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到化合物18-5(26.2mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56-8.55(m，1H)，8.37-8.30(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.40-7.10(m，4H)，4.74(s，2H)，4.44(s，2H)，3.05(s，3H)，1.30(s，9H)实施例128：合成1-(1H-吲唑-5-基)-3-苯乙基硫脲(19-1)
Figure A0180435301231
步骤1：合成5-氨基-1H-吲唑
将5-硝基-1H-吲唑(20mg)溶解在甲醇(1ml)中，然后向该溶液中添加催化量的钯/碳，并在氢气氛围和室温下搅拌30分钟。残留的混合物用乙醚稀释，由celite过滤，然后减压浓缩，得到5-氨基-1H-吲唑(16mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.78(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.01-6.95(m，2H)步骤2：合成1-(1H-吲唑-5-基)-3-苯乙基硫脲(19-1)
将按照与步骤1相同的方法制得的5-氨基-1H-吲唑(9mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中，然后在室温下搅拌该溶液3小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物进行柱色谱纯制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱，形成化合物19-1(10mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.99(d，1H，J＝1.0Hz)，7.51-7.47(m，2H)，7.27-7.13(m，6H)，3.78(t，2H，J＝6.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.3Hz)实施例129：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲唑基)硫脲(19-2)
Figure A0180435301241
按照与实施例128之步骤2类似的方法用5-氨基-1H-吲唑(15mg)和叔丁基苄基异硫氰酸酯(30mg)合成化合物19-2(25mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.33-7.21(m，5H)，4.73(brs，2H)，1.27(s，9H)实施例130：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟-4-甲磺酰氧基苄基)硫脲(20-2a)
Figure A0180435301242
步骤1：合成3-氟-4-(N-叔丁基氧基羰基氨基甲基)苯酚(20-1a)和3-氟-4-(N-叔丁基氧基羰基氨基甲基)苯酚叔丁基氧基羰基醚(20-1b)
将2-氟-4-羟基苄腈(686mg)、氯化镍(II)(1.18g)以及Boc2O(2.18mg)溶解在甲醇(40ml)中，然后将该溶液冷却至0℃。向该溶液中缓慢添加硼氢化钠(1.32g)，接着在0℃下搅拌混合物10分钟，然后在室温下搅拌24小时。所得的混合物减压浓缩，然后向浓缩物中添加乙酸乙酯(60ml)和硼氢化钠(300mg)，接着过滤。滤液用乙酸乙酯萃取2次。所有的滤液进行减压浓缩，然后通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物20-1a(134mg，11％)和20-1b(710mg，42％).
20-1a：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，6.62(bs，1H)，6.61(d，J＝9.6Hz，2H)，4.91(bs，1H)，4.24(d，J＝4.8Hz，2H)，1.46(s，9H)
20-1b：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(t，J＝8.3Hz，1H)，6.93(m，2H)，4.88(bs，1H)，4.32(d，J＝5.7Hz，2H)，1.55(s，9H)，1.44(s，9H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟-4-甲磺酰氧基苄基)硫脲(20-2a)
将步骤1中制得的化合物20-1a(134mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后于0℃下向该溶液中滴加甲磺酰氯(44μl)和吡啶(45μl)，接着在室温下搅拌24小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到甲磺酰基化合物(55mg，31％)。将所得的化合物溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，然后将该溶液冷却至0℃，接着向其中添加三氟乙酸(100μl)，并搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩，然后溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中。向该溶液中添加三乙基胺(30μl)，并搅拌混合物1小时。向所得的溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(40mg)，然后在室温下搅拌混合物18小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物20-2a(61mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，J＝8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(m，2H)，6.20(bs，1H)，6.00(bs，1H)，4.79(d，J＝5.4Hz，2H)，4.53(d，J＝4.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，1.31(s，9H).实施例131：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟-4-羟基)硫脲(20-2b)
将实施例130之步骤1中制得的化合物20-1b(710mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后将该溶液冷却至0℃，接着向其中添加三氟乙酸(1.0ml)，并搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩，并将一部分所得的残留物(211mg)溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中。向该溶液中添加三乙基胺(120μl)，然后搅拌混合物1小时。向所得的溶液中缓慢添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(170mg)，然后在室温下搅拌混合物18小时。所得的混合物减压浓缩，并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物20-2b(196mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.54(m，2H)，6.08(bs，1H)，6.02(bs，1H)，5.75(bs，1H)，4.59(m，4H)，1.31(s，9H)实施例132：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(6-甲磺酰基氨基吡啶-2-基)甲基]硫脲(21-7)
Figure A0180435301271
步骤1：合成2，2-二甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丙酰胺(21-1)
将2-氨基-6-甲基吡啶(26g)溶解在二氯甲烷(280ml)中，然后将反应器冷却至0℃，接着向其中添加三乙基胺(30g)。向所得的溶液中缓慢滴加三甲基乙酰氯(31.8g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，然后在室温下搅拌混合物3小时。所得的混合物过滤，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后结晶(二氯甲烷/石油醚)，得到淡黄色固体(38g，82％)。步骤2：合成N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺(21-2)
将2，2-二甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丙酰胺(21-1)(32g)和N-溴琥珀酰亚胺(29.6g)添加至四氯化碳(300ml)中，然后向该混合物中添加AIBN(15mg)，接着在500W灯所发出的光线下回流20小时。所得的混合物冷却至室温，过滤，然后减压浓缩。残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物21-2(1.94g，5％)，其为纯白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20-8.17(m，1H)，8.00(brs，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，4.42(s，2H)，1.34(s，9H)步骤3：合成N-[6-{(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基}-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺(21-3)
将N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺(21-2)(1.9g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺钾(1.43g)，接着在室温下搅拌24小时。所得的混合物减压浓缩，并用水和二氯甲烷萃取。有机层减压浓缩，得到化合物21-3(2.27g，96％)，其为亮黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15-8.12(m，1H)，7.92-7.74(m，4H)，7.66-7.60(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.90(s，2H)，1.29(s，9H)步骤4：合成2-[(2-氨基-6-吡啶基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(21-4)
将N-[6-{(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基}-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺21-3溶解在乙醇(20ml)中，然后向该溶液中添加浓硫酸(2ml)，接着回流6小时。所得的溶液用氨溶液碱化，用二氯甲烷萃取，然后在无水硫酸镁上干燥。残留物减压浓缩并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物21-4(400mg，23％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90-7.71(m，4H)，7.38-7.32(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，6.37-6.33(m，1H)，4.83(s，2H)，4.36(brs，2H)步骤5：合成2-[(2-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(21-5)
将在步骤4中制得的化合物21-4(200mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(130μl)和甲磺酰氯(67μl)，接着在室温下搅拌24小时。所得混合物用水和二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，然后结晶(二氯甲烷/石油醚)，得到化合物21-5(260mg，99％)，其为白色固体。步骤6：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(2-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]硫脲(21-7)
将在步骤5中制得的化合物21-5(220mg)溶解在甲醇(5ml)中，然后向该溶液中添加水合肼(270μl)，接着在室温下搅拌2小时。所得的反应溶液减压浓缩，以得到化合物21-6。将化合物21-6(690mg)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(370mg)，接着在100℃下搅拌7小时。浓缩反应混合物，并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到化合物21-7(58mg，23％)，其为绿色泡沫状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69-7.63(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.31-7.25(m，3H)，7.04-6.65(m，3H)，4.76-4.60(m，4H)，3.07(s，3H)，1.31(s，9H)实施例133：合成(4-叔丁基苄基)硫代氨基甲酸(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-基)甲基酯(22-3)
Figure A0180435301291
步骤1：合成N-甲基-4-硝基-吡咯-2-甲醛(22-1)
将N-甲基吡咯-2-甲醛(5g)溶解在无水醋酸(50ml)中，然后在冰冷和搅拌下向该溶液中缓慢滴加硝酸(1.84ml)。在该温度下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌18小时。证实反应完全后，向混合物中添加冰-水(200ml)，接着向其中缓慢添加氢氧化钠水溶液(20g)并搅拌1小时。所得的混合物用醚(150ml×3)萃取。所得的有机层用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到化合物22-1(3.5g，49.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.63(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43(s，1H)，4.03(s，3H)步骤2：合成2-羟甲基-N-甲基-4-硝基-吡咯(22-2)
将化合物22-1(550mg)溶解在无水四氢呋喃(30ml)中，然后冷却至0℃。向该溶液中缓慢滴加1M硼烷-四氢呋喃(3.25ml)，接着在80℃下回流3小时。反应完全后，减压蒸发除去溶剂，然后残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到化合物22-2(500mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51(s，1H)，6.65(s，1H)，4.59(s，2H)，3.75(s，3H)步骤3：合成(4-叔丁基苄基)硫代氨基甲酸(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-基)甲基酯(22-3)
将化合物22-2(100mg)溶解在无水四氢呋喃(15ml)中，然后冷却至0℃。在搅拌下向该溶液中缓慢添加氢化钠(190mg)，接着搅拌30分钟。向混合物中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(130mg)，接着搅拌6小时。减压蒸发除去溶剂，然后残留物用水(20ml)稀释。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压蒸发滤液，而所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物22-3(130mg，56.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51(m，1H)，7.31(m，3H)，7.10(m，1H)，6.83(m，1H)，6.47(brs，1H)，5.44(s，2H)，4.71(d，2H，J＝5.7Hz)，3.68(s，3H)，1.31(s，9H)实施例134：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲(22-9)
Figure A0180435301311
步骤1：合成2-氰基-N-甲基吡咯(22-4)
使N-甲基-2-吡咯甲醛(5g)和盐酸羟胺(3.82g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中混合，然后使该混合物在110℃下回流2小时。证实反应完全后，向反应混合物中缓慢添加冰-水(200ml)，并用乙酸乙酯(150ml×3)萃取所得混合物，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到化合物22-4(3.5g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.79(m，2H)，6.16(m，1H)，3.78(s，3H)步骤2：合成4-硝基-2-氰基-N-甲基吡咯(22-5)
将化合物22-4(1g)溶解在无水醋酸(100ml)中，然后冷却至0℃。在搅拌下向该溶液中缓慢滴加硝酸(380μl)，接着在相同温度下搅拌1小时，并随后在室温下搅拌18小时。证实反应完全后，向混合物中添加冰-水(200ml)，接着向其中缓慢添加固体氢氧化钠(20g)并搅拌1小时。所得的混合物用醚(50ml×3)萃取。所得的有机层用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物22-5(1.05g，73.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.32(s，1H)，3.88(s，3H)步骤3：合成2-氰基-4-氨基-N-甲基吡咯(22-6)
将化合物22-5(500mg)和10％钯/碳(50mg)倾倒在反应器中，溶解于甲醇(10ml)中，然后在氢气氛下反应2小时。证实反应完全后，所得的混合物由celite过滤，减压浓缩滤液，然后通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到化合物22-6(310mg，77.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.36(d，1H，J＝2.1Hz)，6.30(d，1H，J＝4.2Hz)，3.66(s，3H)步骤4：合成4-甲磺酰基氨基-2-氰基-N-甲基吡咯(22-7)
将化合物22-6(310mg)溶解在二氯甲烷(30ml)中，然后冷却至0℃。向该溶液中顺序地通过注射器添加三乙基胺(430μl)和甲磺酰氯(210μl)，接着在室温下搅拌24小时。所得的混合物用1N盐酸水溶液稀释，而有机层在硫酸镁上干燥并过滤。减压浓缩滤液，所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物22-7(400mg，78.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.78(d，1H，J＝1.8Hz)，6.53(d，1H，J＝1.8Hz)，5.95(brs，1H)，3.92(s，3H)，2.97(s，3H)步骤5：合成(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(22-8)
将化合物22-7(150mg)和10％钯/碳(催化量)与甲醇(10ml)一起倾倒在反应器中，该反应器注有氢气，接着在室温下搅拌24小时。反应完全后，所得的混合物由celite过滤，然后减压浓缩。所得的残留物未经纯制即用于以下步骤中。步骤6：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲(22-9)
将步骤5中制得的化合物22-8(95mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(96mg)添加至乙酸乙酯(20ml)中，并搅拌混合物16小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝3/2)，得到化合物22-9(105mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，6.61(d，1H，J＝1.8Hz)，5.95(d，1H，J＝2.1Hz)，6.26(brs，1H)，5.87(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.64(d，2H，J＝4.8Hz)，4.54(d，2H，J＝3.9Hz)，3.48(s，3H)，2.91(s，3H)，1.31(s，9H)实施例135：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(4-甲磺酰基氨基甲基)苯基]硫脲(23-2)
Figure A0180435301341
步骤1：合成(4-甲磺酰基氨基甲基)-1-硝基苯(23-1)
将4-硝基苄基胺盐酸盐(3.77g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后于0℃下向该溶液添加三乙基胺(6.14ml)，接着向其中滴加甲磺酰氯(1.7ml)，并在室温下搅拌23小时。反应完全后，所得的混合物用水和二氯甲烷萃取，减压浓缩，然后结晶(二氯甲烷/石油醚)，得到赭石色的固体(1.2g，26％)。步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(4-甲磺酰基氨基甲基)苯基]硫脲(23-2)
将步骤1中制得的化合物23-1溶解在乙酸乙酯(30ml)中，然后向该溶液中添加氯化锡(II)二水合物(6.1g)，接着在50℃下回流2小时。冷却至室温后，所得的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用水和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩得到黄色固体(610mg，59％)。所得的化合物(107mg)未经纯制，溶解在乙腈(10ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(100μl)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(110mg)，接着回流24小时。所得的混合物减压浓缩并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到固体的化合物23-2(73mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(brs，1H)，7.46-7.18(m，8H)，6.26(brs，1H)，5.00-4.81(m，3H)，4.31-4.28(m，2H)，2.92(s，3H)，1.29(s，9H)实施例136～实施例141
按照与实施例76或者77类似的方法合成在合成路线24中所示的实施例136～实施例141的化合物，其性质及光谱数据示于以下表中。或
                                         类型B
Figure A0180435301353
实施例142：合成1-苄基-1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-3-苯乙基硫脲(25-1)
Figure A0180435301371
将香草醛(200mg)和苄基胺(129mg)溶解在甲醇(3ml)中，然后搅拌该溶液30分钟。向该溶液中添加催化量的10％铂/碳，进行氢化反应(1大气压)。反应完全后，所得的混合物过滤，然后减压蒸发以除去甲醇。所得的残留物溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后向该溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(196mg，1.2mmol)，接着在室温下搅拌5小时。减压蒸发二氯甲烷，所得的残留物进行柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物25-1(400mg，82％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，10H)，6.94(m，3H)，6.69(m，2H)，5.69(s，1H)，5.51(t，1H，J＝4.68Hz)，4.88(s，2H)，4.75(s，2H)，3.89(m，2H)，3.75(s，3H)，2.78(t，2H，J＝6.57Hz)：MS(EI)m/e 406[M+]实施例143～实施例167
按照与实施例142类似的方法合成在合成路线25中所示的实施例143～实施例167的化合物，其性质及光谱数据示于以下表中。
实施例 化合物  RM，RN，RP，m               光谱数据
143   25-2  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-(CH2)2Phm＝1 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.04Hz)，6.66(s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.04Hz)5.59(s，1H)，5.30(t，1H)，4.59(s，2H)，3.88(m，4H)，3.81(s，3H)，2.84(m，6H)；MS(EI)m/e 420[M+]
144   25-3  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-(CH2)3Phm＝1 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(m，10H)，6.83(d，1H，J＝8.04Hz)，6.72(s，1H)，6.57(d，1H，J＝8.04Hz)5.58(s，2H)，5.21(t，1H，J＝4.62Hz)，4.72(s，2H)，3.85(t，2H，J＝6.57Hz)，3.8 1(s，3H)，2.82(t，2H，J＝7.68Hz)2.51(t，2H，J＝8.55Hz)MS(EI)m/e 434[M+]
145   25-4  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-(CH2)4Phm＝1 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(m，10H)，6.70(m，3H)，5.58(s，1H)4.69(s，2H)，3.79(s，3H)，3.87(m，2H)，3.38(m，2H)，2.84(t，2H，J＝6.6Hz)，2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.55(m，4H)；MS(EI)m/e 448[M+]
146   25-5  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-C8H17m＝1 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(m，5H)，6.74(m，3H)，5.63(s，1H)5.36(t，1H)，4.77(s，2H)，3.94(m，2H)，3.85(s，3H)，3.49(t，2H，J＝7.8Hz)，2.89(t，2H，J＝6.57Hz)，1.48(t，2H)，1.28(m，2H)，0.90(t，3H)MS(EI)m/e 428[M+]
实施例  化合物  RM，RN，RP，m           光谱数据
  147   25-6   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝异丙基m＝1   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.86(m，8H)，5.75(s，1H)，5.59(s，1H)5.35(s，1H)，4.32(s，2H)，3.80(s，3H)，3.85(m，3H)，2.74(t，2H，J＝6.71Hz)，1.18(d，6H)；MS(EI)m/e 358[M+]
  148   25-7   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝环己基m＝1   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(m，5H)，6.67(m，3H)，5.56(s，2H)5.34(m，4H)，4.37(s，2H)，3.86(m，2H)，3.79(s，3H)，2.74(t，2H，J＝6.71Hz)，1.43(m，10H)；MS(EI)m/e 398[M+]
  149   25-8   RM＝-OHRN＝-OHRP＝-(CH2)3Phm＝1   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08(m，10H)，6.46(m，3H)，6.38(s，1H)3.70(t，2H，J＝7.23Hz)，3.42(t，2H，J＝7.61Hz)，2.78(t，2H，J＝7.32Hz)，1.70(m，2H)；MS(EI)m/e 420[M+]
  150   25-9   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-(CH2)2Phm＝2   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(m，10H)，6.82(d，1H，J＝8.04Hz)，6.64(s，1H)6.56(d，1H，J＝7.56Hz)，5.53(s，1H)，5.10(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(d，2H，J＝5.13Hz)，3.63(d，2H，J＝5.13Hz)，2.80(m，6H)；MS(EI)m/e 434[M+]
151   25-10  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-异丙基m＝2 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，5H)，6.70(m，3H)，5.56(m，2H)5.20(m，1H)，3.95(m，2H)，3.88(s，3H)，3.45(m，1H)，2.94(t，2H)，2.69(t，2H，J＝7.53Hz)，1.18(d，2H，J＝6.57Hz)MS(EI)m/e 372[M+]
152   25-11  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-苄基m＝3 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(m，10H)，6.66(m，3H)，5.47(s，1H)5.20(m，1H)，4.77(s，2H)，3.83(s，3H)，3.83(m，2H)，3.54(t，2H，J＝7.68Hz)，2.79(t，2H，J＝6.825Hz)，2.46(t，2H，J＝744Hz)，1.82(m，2H)；MS(EI)m/e 434[M+]
153   25-12  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-(CH2)2Phm＝3 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(m，10H)，6.69(m，3H)，5.51(s，1H)5.07(t，2H，J＝7.30Hz)，3.85(m，5H)，3.71(t，2H，J＝7.68Hz)，3.33(t，2H，J＝7.80Hz)，2.84(m，4H)，2.47(t，2H，J＝7.30Hz)，1.79(m，2H)；MS(EI)m/e 448[M+]
Figure A0180435301411
实施例  化合物 RM，RN，RP，m                光谱数据
  154   25-13  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-(CH2)3Phm＝3 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22(m，5H)，6.73(m，3H)，5.55(s，1H)5.04(t，1H，J＝4.96Hz)，3.88(s，3H)，3.83(m，2H)，3.48(m，4H)，3.88(t，2H，J＝6.80Hz)，2.56(t，2H，J＝7.58Hz)，2.51(t，2H，J＝7.45Hz)，1.85(m，4H)；MS(EI)m/e 462[M+]
  155   25-14  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-Hm＝3 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，5H)，6.74(m，3H)，3.84(m，5H)3.61(m，2H)，3.27(m，2H)，2.87(m，2H)，2.59(t，2H，J＝7.94Hz)，2.83(m，2H)；MS(EI)m/e 344[M+]
  156   25-15  RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-CH3m＝3 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，5H)，6.70(m，3H)，5.28(s，2H)3.86(m，5H)，3.64(m，2H)，3.02(s，3H)，2.92(t，2H，J＝6.69Hz)，2.52(t，2H，J＝7.43Hz)，1.84(m，2H)；MS(EI)m/e 358[M+]
 157   25-16   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-C8H17m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，5H)，6.73(m，3H)，5.50(s，1H)5.12(m，1H)，3.91(m，5H)，3.55(t，2H，J＝7.34Hz)，2.93(m，2H)，2.53(t，2H，J＝7.50Hz)，1.87(m，2H)，1.44(m，2H)，1.25(m，10H)，0.91(m，3H)；MS(EI)m/e 456[M+]
 158   25-17   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-异丁基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(m，5H)，6.70(m，3H)，3.88(m，5H)5.59(m，2H)，5.25(m，2H)，3.11(m，4H)，2.75(m，1H)，2.56(m，2H)，1.83(m，2H)，0.86(m，2H)，0.79(d，6H)MS(EI)m/e 400[M+]
 159   25-18   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-异丙基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(m，5H)，6.67(m，3H)，5.53(s，m，2H)5.02(t，1H)，3.85(m，2H)，3.80(m，2H)3.09(t，2H，J＝8.28Hz)，2.85(t，2H，J＝6.81Hz)，2.45(t，2H，J＝6.95Hz)，2.72(m，2H)，1.09(d，6H)；MS(EI)m/e 386[M+]
 160   25-19   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-环己基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，5H)，6.65(m，3H)，5.50(s，1H)4.93(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83(m，2H)，3.13(t，2H，J＝7.8Hz)，2.83(t，2H，J＝6.82Hz)，2.42(t，2H，J＝7.07Hz)，1.65(m，9H)，1.18(m，5H)；MS(EI)m/e 426[M+]
 16l   25-20   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-CH(Ph)2m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.23(m，15H)，6.52(m，3H)5.48(s，1H)，5.25(t，1H，J＝5.00Hz)，3.85(m，5H)，3.33(t，2H，J＝8.30Hz)，2.83(t，2H，J＝6.823Hz)，2.07(t，2H，J＝4.49Hz)，1.26(m，2H)；MS(EI)m/e 510[M+]
实施例 化合物 RM，RN，RP，m                 光谱数据
  162   25-21   RM＝-OHRN＝-OCH3RP＝-对叔丁基苄基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(m，9H)，6.68(m，3H)，5.49(s，1H)5.22(m，1H)，4.71(s，2H)，3.85(m，5H)，3.61(m，2H)，2.81(t，2H，J＝6.83Hz)，2.50(t，2H，J＝7.44Hz)，1.88(m，2H)，1.31(s，9H)；MS(EI)m/e 490[M+]
  163   25-22   RM＝-OHRN＝-OHRP＝-异丙基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，5H)，6.73(m，3H)，6.45(t，2H，J＝8.04Hz)3.80(m，4H)，3.05(m，4H)，2.88(m，2H)，2.54(m，1H)，2.39(t，2H，J＝6.83Hz)，1.71(m，4H)，1.11(d，6H)MS(EI)m/e 372[M+]
  164   25-23   RM＝-OCH3RN＝-OCH3RP＝-异丙基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，5H)，6.69(m，3H)，5.31(s，1H)3.85(m，5H)，3.11(t，2H，J＝7.32)，2.85(t，2H，J＝6.71Hz)，2.46(t，2H，J＝6.83Hz)，1.75(m，2H)，1.90(m，1H)，1.09(d，6H，J＝3.32Hz)；MS(EI)m/e 400[M+]
  165   25-24   RM＝-OHRN＝-HRP＝-异丙基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(m，5H)，6.77(m，4H)，3.77(m，7H)3.10(m，2H)，2.88(m，1H)，0.83(m，10H)；MS(EI)m/e 356[M+]
  166   25-25   RM＝-HRN＝-OCH3RP＝-异丙基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，5H)，6.69(m，3H)，5.32(m，1H)3.77(m，5H)，3.11(t，2H，J＝7.07Hz)，2.87(t，2H，J＝6.60Hz)，2.49(t，2H，J＝7.20Hz)，2.73(m，2H)，1.91(m，1H)，1.08(d，6H，J＝6.84Hz)；MS(EI)m/e 370[M+]
 167   25-26   RM＝-HRN＝-HRP＝-异丙基m＝3   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(m，10H)，5.48(m，1H)，5.038(m，1H)3.83(m，2H)，3.11(t，2H，J＝8.30Hz)，2.89(t，2H，J＝6.83Hz)，2.54(t，2H，J＝7.19Hz)，1.78(m，2H)，1.11(d，2H，J＝6.81Hz)；MS(EI)m/e 340[M+]
Figure A0180435301481
实施例168：合成N-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)丙酰胺(26-3)
Figure A0180435301492
步骤1：合成(3-氟-4-甲磺酰基氨基)肉桂酸甲基酯(26-1)
将2-氟-4-碘甲磺酰基氨基苯3-2(200mg)溶解在二甲基甲酰胺(16ml)中，然后向该溶液中添加乙酸钯(7.2mg)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(20mg)、三乙基胺(200μl)和丙烯酸甲酯(550mg)，接着在60℃下搅拌1天。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(40ml)稀释，然后用水和盐酸水溶液洗涤。所得的混合物在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物26-1(214mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)：δ7.62(d，1H，J＝16.3Hz)，7.55(t，1H，J＝8.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.0，11.7Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，6.50(d，1H，J＝15.8Hz)，3.77(s，3H)，3.03(s，3H)步骤2：合成3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)丙酸甲酯(26-2)
将按照与步骤1相同的方法制得的化合物26-1(78mg)溶解在甲醇(10ml)中，然后向该溶液中添加催化量的10％钯/碳，接着在室温、氢气氛下搅拌2小时。所得的混合物用醚稀释，由celite过滤，然后减压浓缩得到化合物26-2(68mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(t，1H，J＝8.2Hz)，6.98(d，2H)，6.46(s，1H)，3.66(s，3H)，3.00(s，3H)，2.91(t，2H，J＝7.6Hz)，2.60(t，2H，J＝7.6Hz)步骤3：合成N-(4-叔丁基苄基)3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)丙酰胺(26-3)
将步骤2中制得的化合物26-2(30mg)溶解在甲苯(4ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基胺(150μl)，并回流3小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物在硅胶柱上进行色谱分离(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物26-3(28mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(t，1H，J＝8.3Hz)7.29(d，2H)，7.07(d，2H)，6.95(m，2H)，6.33(s，1H)，5.54(s，1H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，2.93(s，3H)，2.92(t，2H，J＝7.4Hz)，2.41(t，2H，J＝7.6Hz)，1.24(s，9H)实施例169：合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)4-叔丁基苯甲酰胺(27)
Figure A0180435301511
将按照与实施例13相同的方法制得的盐酸盐3-4(100mg)溶解在二氯甲烷(6ml)中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苯甲酰氯(85mg)和三乙基胺(60μl)，接着在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物27(110mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz)7.43(d，2H)，7.13(m，2H)，6.54(s，1H)，4.59(d，2H，J＝5.9Hz)，2.93(s，3H)，2.99(s，3H)，1.31(s，9H)实施例170：合成(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)二硫代氨基甲酸4-叔丁基苄基酯(28)
将实施例13中制得的化合物3-4(15.4mg)溶解在二甲基甲酰胺(1ml)中，然后向该溶液中添加四丁基碘化铵(67mg)、碳酸铯(I)(59mg)以及二硫化碳(7μl)，接着在0℃下搅拌1小时。向混合物中添加4-叔丁基苄基溴(34μl)，并在室温下搅拌1小时。反应完全后，所得的混合物减压浓缩，所得的残留物在硅胶柱上进行色谱分离，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，得到化合物28(12mg，52％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.43(t，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.34(m，4H)，7.10-7.16(t，2H，J＝8.3Hz)，4.88(s，2H)，4.55(s，2H)，2.97(s，3H)，1.30(s，9H)实施例171：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟苯乙基)脲(29)
Figure A0180435301521
将4-叔丁基苄基胺(3.2g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后向该溶液中添加三乙基胺(2.79ml)，接着冷却至0C，并缓慢滴加三光气(1.98g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌5小时，然后向其中添加水(10ml)。所得混合物用二氯甲烷萃取，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到固体的4-叔丁基苄基异氰酸酯(880mg)。将所得的化合物(400mg)和3-氟苯乙基胺(290mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并在室温下搅拌该溶液22小时。由其中除去溶剂，残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到固体的化合物29(400mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-6.82(m，8H)，4.91(s，1H)，4.39(d，2H，J＝5.4Hz)，3.60-3.48(m，2H)，2.79(t，2H，J＝6.9Hz)，1.31(s，9H)实施例172：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟苯甲酰基)硫脲(30)
Figure A0180435301531
将硫氰酸钾(KSCN)(240mg)溶解在丙酮(5ml)中，然后使该溶液温热至50℃。向该溶液中添加2-氟苯甲酰氯(330mg)，而混合物在50℃下搅拌4小时。过滤除去所产生的氯化钾，并向所得的溶液中添加4-叔丁基苄基胺(330mg)，接着在室温下搅拌24小时。浓缩所得的混合物，残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到液体的化合物30(156mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18-8.11(m，1H)，7.50-7.07(m，8H)，7.02(brs，1H)，4.70-4.65(m，2H)，1.31(s，9H)实施例173：合成N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(2-吡啶基乙基)胍(31-1)
将N-(4-叔丁基苄基)N′-氰基-S-甲基异硫脲(180mg)溶解在二甲苯(10ml)中，然后向该溶液中添加2-(2-氨基乙基)吡啶(86mg)，并回流7小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物在柱色谱上纯制(丙酮/乙酸乙酯＝1/1)，得到液体的化合物31-1(70mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(brs，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，7.14-7.03(m，2H)，6.42(brs，1H)，4.34(d，2H，J＝5.1Hz)，3.71-3.65(m，2H)，3.03-2.98(m，2H)，1.32(s，9H)实施例174～实施例178
按照与实施例173类似的方法合成在合成路线31中所示的实施例174～实施例178的化合物，其性质及光谱数据示于下表中。
Figure A0180435301552
Figure A0180435301553
Figure A0180435301561
实施例179：合成N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)胍(31-7)
将1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(44mg)和氨腈铅(30mg)添加至乙酸乙酯(10ml)中，然后回流混合物18小时。所得的混合物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物31-7(35mg，78％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.47(dt，J＝5.7，8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，1H)，6.67(bs，1H)，6.28(bs，1H)，6.16(bs，1H)，4.78(d，J＝5.4Hz，2H)，4.55(d，J＝4.2Hz，2H)，3.00(s，3H)，1.31(s，9H)实施例180：合成N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(2-氟-5-甲磺酰基氨基苄基)胍(31-8)
Figure A0180435301571
按照与实施例179类似的方法合成化合物31-8。
1H NMR(CDCl3)：δ7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(m，1H)，6.98(t，J＝9.0Hz，1H)，6.48(bs，1H)，6.34(bs，1H)，4.74(d，J＝5.7Hz，2H)，4.56(d，J＝4.2Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.29(s，9H)实施例181：合成N″-氰基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-N′-[1-(4-叔丁基苄基)]胍(31-9)
将1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(0.2g)和氨腈铅(170mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后回流该溶液12小时。证实反应完全后，所得的混合物过滤以除去黄色固体，所得的残留物减压浓缩并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到化合物31-9(174mg，85％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，2H)，7.21(d，2H)，7.15(m，2H)，6.05(d，1H，J＝2.1Hz)，4.48(m，2H)，3.86(m，2H)，2.99(t，2H，J＝6.9Hz)，1.31(s，9H)实施例182：合成1-(4-氯苄基)-3-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)硫脲(32-2)
Figure A0180435301581
步骤1：合成6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(32-1)
将6-甲氧基-1-四氢萘酮(881mg)和盐酸羟胺(1.19g)溶解在甲醇(50ml)中，然后在室温下向该溶液中缓慢添加吡啶(645mg)，接着搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩。浓缩物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用水(10ml×2)以及饱和硫酸铜水溶液(10ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到中间产物肟(886mg，93％)。
将所得的肟(586mg)溶解在甲醇(50ml)中，然后将该溶液冷却至-30℃，接着向其中添加六水氯化镍(II)(1.46g)。固体完全溶解后，向该溶液中缓慢添加硼氢化钠(1.16g)，并在-30℃下搅拌混合物30分钟。混合物接着在室温下搅拌90分钟，然后减压浓缩。所得的残留物溶解在10％盐酸(30ml)中，然后用1N氢氧化钠水溶液使该溶液碱化。所得的溶液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，然后收集有机层。总的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱纯制(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到化合物32-1(385mg，71％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.75(m，2H)，1.96(m，2H)，1.73(bs，2H)，1.70(m，2H)
按照与以上相同的方法合成类似的化合物32-3和32-5。
实施例-步骤 化合物  RR＝                     光谱数据
183-1  32-3  5-OMe 1H NMR(CDCl3)：δ7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(t，J＝5.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.65(m，2H)，1.94(m，2H)，1.76(bs，2H)，1.73(m，2H).
184-1  32-5  7-OMe 1H NMR(CDCl3)：δ7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.70(m，2H)，2.00(m，1H)，1.90(m，1H)，1.80(bs，2H)，1.77(m，2H).
步骤2：合成1-(4-氯苄基)-3-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)硫脲(32-2)
将按照与步骤1相同的方法制得的化合物32-1(100mg)溶解在乙酸乙酯(4ml)中，然后向该溶液中添加4-氯苄基异硫氰酸酯(123mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液，接着在室温下搅拌18小时。所得的反应混合物减压浓缩并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物32-2(201mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(bs，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(bs，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.50(bs，2H)，3.53(s，3H)，2.52(m，2H)，1.71(m，1H)，1.55(m，3H)
按照与上述相同的方法合成类似的化合物32-4和32-6～32-10。
 实施例  化合物   RR＝RS＝RT＝                   光谱数据
  183  32-4   RR＝5-OMeRT＝Cl   1H NMR(DMSO-d6)：δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.54(bs，1H)，4.68(bs，2H)，3.76(s，3H)，2.56(m，2H)，1.88(m，2H)，1.73(m，2H).
  184  32-6   RR＝7-OMeRT＝Cl   1H NMR(CDCl3)：δ7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(m，3H)，6.23(bs，1H)，5.92(bs，1H)，5.40(bs，1H)，4.56(bs，2H)，3.72(s，3H)，2.67(m，2H)，2.05(m，1H)，1.77(m，3H).
  185  32-7   RR＝5-OMeRT＝叔丁基   1H NMR(丙酮-d6)：δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(bs，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(bs，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(bs，1H)，4.77(d，J＝5.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，1.89(m，1H)，1.80(m，3H)，1.30(s，9H).
  186  32-8   RR＝6-OMeRT＝叔丁基   1H NMR(丙酮-d6)：δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(bs，1H)，7.05(bs，1H)，6.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，5.65(bs，1H)，4.76(d，J＝5.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.73(m，2H)，2.02(m，1H)，1.81(m，3H)，1.31(s，9H).
 187   32-9   RR＝7-OMeRT＝叔丁基   1H NMR(丙酮-d6)：δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(bs，1H)，7.11(bs，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，5.71(bs，1H)，4.77(d，J＝4.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.67(m，2H)，2.06(m，1H)，1.81(m，3H)，1.30(s，9H).
 188   32-10   RR＝6-OMeRS＝7-OMeRT＝叔丁基   1H NMR(CDCl3)：δ7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.50(d，1H)，6.32(bs，1H)，5.96(bs，1H)，5.40(bs，1H)，4.52(bs，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，2.63(m，2H)，1.92(m，2H)，1.70(m，2H)，1.29(s，9H).
实施例189：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(5-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)硫脲(32-11)
Figure A0180435301631
将实施例183之步骤1中制得的化合物32-3(570mg)溶解在48％氢溴酸(10ml)中，然后回流混合物24小时。混合物冷却至室温，然后减压浓缩以除去氢溴酸(残留物：766mg，97％)。将部分的残留物(500mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后使该溶液冷却至0℃。向所得的混合物中添加5M氢氧化钠(800μl)，接着搅拌15分钟得到溶液。向该溶液中缓慢添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(421mg)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，并在室温下搅拌混合物48小时。向所得的溶液中添加水，而混合物用醚(50ml×3)萃取。收集萃取的有机层，用1N盐酸、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物32-11(550mg，73％)。
1H NMR(丙酮-d6)：δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(bs，1H)，7.03(bs，1H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，5.70(bs，1H)，4.77(d，J＝5.1Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.00(m，1H)，1.81(m，3H)，1.30(s，9H)
按照与以上相同的方法合成类似的化合物32-12。
实施例   化合物   RR＝RT＝                  光谱数据
  190   32-12   RR＝7-OHRT＝Cl 1H NMR(CD3OD)：δ7.32(s，4H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.54(bs，1H)，4.75(bs，2H)，2.65(m，2H)，2.03(m，1H)，1.79(m，3H).
Figure A0180435301642
实施例191：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲酰基色酮)硫脲(33-2)
Figure A0180435301651
将2-氨基-3-甲酰基色酮33-1(100mg)溶解在无水四氢呋喃(15ml)中，然后搅拌该溶液。在0℃下向该溶液中添加氢化钠(15mg)并搅拌混合物30分钟。向混合物中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(130mg)，接着搅拌6小时。所得的混合物用冰水中和，然后减压浓缩。残留物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，在硫酸镁上干燥，然后过滤。滤液在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝3/2)，得到化合物33-2(25mg，10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.14(m，1H)，7.77(m，1H)，7.42(m，6H)，5.73(s，2H)，1.33(s，9H)实施例192：合成(4-叔丁基苄基)硫代氨基甲酸-O-(3，5-二甲基吡唑-1-基甲基)酯(33-4)
将3，5-二甲基吡唑-1-甲醇33-3(200mg)和氢化钠(42mg)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中，然后搅拌该溶液1小时。向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(330mg)，并在室温下搅拌混合物12小时。所得的混合物减压过滤，然后由其中除去溶剂。残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到固体的化合物33-4(253mg，48％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.29(m，4H)，7.09(m，1H)，6.30(s，2H)，4.68(d，2H，J＝2.85Hz)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，1.30(s，9H)实施例193：合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(34-5)步骤1：合成4-叔丁基肉桂酸乙基酯(34-2)
将4-叔丁基苯甲醛(34-1)(69mg)溶解在乙腈(16ml)中，然后向该溶液中添加二异丙基乙基胺(84mg)和三乙基膦酰基乙酸酯(117mg)，接着在室温下搅拌1小时。所得的混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水和盐酸水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/5)，得到化合物34-2(64mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(d，1H，J＝16.1Hz)，7.46～7.34(m，4H)，6.38(d，1H，J＝16.1Hz)，4.24(q，2H，J＝7.2Hz)，1.31(m，12H)步骤2：合成3-(4-叔丁基苯基)丙酸乙酯(34-3)
将按照与步骤1相同的方法制得的化合物34-2(64mg)溶解在甲醇(10ml)中，然后向该溶液中添加催化量的10％钯/碳，接着在室温、氢气氛下搅拌2小时。所得的混合物用稀释醚，由celite过滤，然后减压浓缩得到化合物34-3(60mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.0Hz)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，2.90(t，2H，J＝7.6Hz)，2.59(t，2H，J＝7.6Hz)，1.29(s，9H)，1.21(t，3H，J＝6.8Hz)步骤3：合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(34-5)
将按照与步骤2相同的方法制得的化合物34-3(60mg)溶解在50％四氢呋喃水溶液(10ml)中，然后向该溶液中添加氢氧化锂(24mg)。混合物在室温下搅拌5小时以水解化合物34-3，然后由其中除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中，然后萃取以得到化合物34-4(43mg，81％)。将化合物34-4溶解在苯(2ml)中，然后向该溶液中滴加草酰氯(100μl)，接着回流2小时。将减压下浓缩所得到的物质而形成的反应混合物以及在实施例13中制得的盐酸盐化合物3-4(67mg)添加至二氯甲烷(6ml)中，然后向混合物中添加三乙基胺(60μl)，接着在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩，而残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物34-5(34mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(t，1H，J＝8.2Hz)7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(m，2H)，6.49(s，1H)，5.68(s，1H)，4.30(d，2H，J＝5.6Hz)，2.93(s，3H)，2.89(t，2H，J＝7.6Hz)，2.47(t，2H，J＝7.4Hz)，1.19(s，9H)实施例194：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2a)步骤1：合成N-叔丁基氧基羰基-4-甲基氨基磺酰基氨基苄基胺(35-1a)
将氢化钠(18mg)悬浮在二甲基甲酰胺中，然后向该悬浮液内添加N-叔丁基氧基羰基-p-氨基苄基胺(150mg)和甲基氨基磺酰氯(97mg)在二甲基甲酰胺中的溶液，同时将温度控制在0℃，接着在室温下搅拌3小时。反应溶液减压蒸发，残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和盐水洗涤，然后减压蒸发。所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物35-1a(170mg，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(m，2H)，4.18(s，2H)，3.29(s，3H)，1.43(s，9H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2a)
将步骤1中制得的化合物35-1a(170mg)溶解在无水二氯甲烷(4ml)中，然后向该溶液中添加过量的三氟乙酸，同时将温度控制为0℃，接着搅拌30分钟。所得的混合物减压蒸发以除去过量的三氟乙酸，残留物溶解在无水二氯甲烷(4ml)中。向该溶液中添加三乙基胺(98μl)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(144mg)，然后在室温下搅拌混合物3小时。反应溶液减压蒸发，残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释，用水以及饱和盐水洗涤，然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物35-2a(157mg，69％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d5)：δ7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.17(m，2H)，4.65(s，4H)，2.55(s，3H)，1.25(s，9H)
MS(FAB)m/e 421[M++1]实施例195：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-N，N-二甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2b)步骤1：合成N-叔丁基氧基羰基-4-N，N-二甲基氨基磺酰基氨基苄基胺(35-1b)
根据实施例194所述的方法，添加二甲基氨磺酰氯(266μl)，然后温热至60℃，由此制备化合物35-1b(393mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(m，8H)，4.16(s，4H)，2.77(s，3H)，1.45(s，9H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-N，N-二甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2b)
按照与实施例194类似的方法合成化合物35-2b(337mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(m，8H)，4.56(s，4H)，3.92(s，3H)，1.27(s，9H)
MS(FAB)m/e 435[M++1]实施例196：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2c)步骤1：合成N-叔丁基氧基羰基-4-N-(叔丁基氧基羰基氨基磺酰基)氨基苄基胺(35-1c)
按照实施例194的方法，添加N-(叔丁基氧基羰基)-N-[4-(二甲基azaniumylidene)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基]azanide(464mg)，然后温热至60℃，由此制备化合物35-1c(333mg，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.12(m，4H)，4.06(d，2H，J＝5.9Hz)，1.37(s，9H)，1.33(s，9H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2c)
按照与实施例194类似的方法合成化合物35-2c(257mg，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.18(m，8H)，4.58(s，4H)，1.25(s，9H)
MS(FAB)m/e 407[M++1]实施例197：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-3-硝基苄基)硫脲(35-5)
Figure A0180435301711
步骤1：合成4-甲磺酰基氨基-3-硝基苄腈(35-4)
将3-硝基-4-氨基苄腈(150mg)和双三甲基甲硅烷基酰胺钠(2ml)溶解在无水四氢呋喃(6ml)中，然后在0℃下向该溶液中添加甲磺酸酐(191mg)，接着搅拌3小时。反应溶液减压蒸发，残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释，用稀盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及盐水洗涤，然后减压蒸发。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物35-4(120mg，54％)。
1H NMR(300MHz，吡啶-d5)：δ8.60(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.76Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.95，8.79Hz)，3.48(s，3H)步骤2：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-3-硝基苄基)硫脲(35-5)
将按照与步骤1相同的方法制备的化合物35-4(90mg)溶解在无水四氢呋喃中，然后向该溶液中添加硼烷(1M，1.1ml)，接着搅拌6小时。所得的混合物减压蒸发，残留物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水和盐水洗涤，然后减压蒸发得到胺。所得的胺未经纯制即溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后在0℃下向该溶液中添加三乙基胺(57μl)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(8.4mg)，接着在室温下搅拌3小时。反应溶液减压蒸发。残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释，然后用水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，然后所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝30/1)，得到化合物35-5(56mg，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.76Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.95，8.79Hz)，7.40(m，4H)，4.80(d，2H，J＝5.13Hz)，4.55(s，2H)，3.10(s，3H)，1.27(s，9H)
MS(FAB)m/e 451[M++1]实施例198：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)硫脲(36-4)步骤1：合成4-甲磺酰基氨基乙酰苯(36-1)
将4-氨基乙酰苯(300mg)溶解在二氯甲烷中，然后在0℃下向该溶液中添加甲磺酸酐(2.44mmol)和吡啶(53.85μl)，接着在室温下搅拌3小时。用TLC证实反应完全后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩得到固体。该固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到淡黄色晶体(293.2mg，61.95％)。
mp：155.1-161.2℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，3.11(d，3H，J＝1.6Hz)，2.59(d，3H，J＝1.6Hz)
IR(KBr片，cm-1)：3290.93，3003.59，2928.38，1667.16，1600.63，1469.49，1330.64，1279.54，1146.47步骤2：合成4-甲磺酰基氨基苯乙酮肟(36-2)
将4-甲磺酰基氨基乙酰苯(36-1)(360.2mg)溶解在乙醇中，然后向该溶液中添加盐酸羟胺(129.11mg)和醋酸钠(249.40mg)在少量水中的溶液。向混合物中添加乙醇，直至该溶液变为澄清，然后回流该溶液20小时，由此透明黄色转变为透明无色。用TLC证实反应完全后，除去乙醇，而残留物用乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩得到固体。用乙酸乙酯和己烷重结晶该固体，得到淡黄色晶体(289.6mg，75.11％)。
mp：181.5-182.1℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H，J＝7.2Hz)，7.26(d，2H，J＝7.4Hz)，2.96(s，3H)，2.21(s，3H).
IR(KBr片，cm-1)：3495.35，3255.25，3023.84，2926.38，1605.45，1323.89，1155.15；步骤3：合成1-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙基胺(36-3)
将4-甲磺酰基氨基苯乙酮肟(36-2)(279mg)溶解在甲醇中，然后向该溶液中添加钯/碳(55.8mg)，接着在氢气氛下搅拌。用TLC证实反应完全后，过滤除去钯/碳，然后减压浓缩滤液除去甲醇，由此得到一透明黄色液体(251.1mg，95.89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，4.09(q，1H，J＝6.6Hz)，2.95(s，3H)，1.35(d，3H，J＝6.4Hz)
IR(NaCl净，cm-1)：3350.71，3270.69，3136.65，3023.84，2965.98，1610.27，1512.88，1325.82，1153.22；步骤4：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)硫脲(36-4)
将在步骤3中制得的化合物36-3(56.3mg)溶解在二氯甲烷中，然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(64.7mg)，接着在室温下搅拌12小时。通过TLC证实反应完全后，减压蒸发二氯甲烷，残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到白色固体(41.9mg，38.01％)。
mp：177.8-178.5℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H)，7.28(m，8H)，5.51(s，1H)，4.68(s，2H)，4.08(q，1H，J＝4.8Hz)，2.93(s，3H)，1.48(d，3H，J＝4.8Hz)，1.31(s，9H).
IR(KBr片，cm-1)：3356.50，3262.97，3057.58，3025.76，2964.05，2868.59，1544.70，1512.88，1325.82实施例199：合成1-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)-3-苯乙基硫脲(36-5)
化合物36-3(50mg)在二氯甲烷中的溶液与苯乙基异硫氰酸酯(65.7mg)混合，该混合物在室温下搅拌12小时，接着用TLC证实反应完全。蒸发二氯甲烷，残留物进行柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到白色固体(12.8mg，14.53％)。
mp：190.8-192.1℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，7.78(s，1H)，7.19(m，9H)，5.34(s，1H)，3.56(s，1H)，2.92(s，2H)，2.74(t，2H，J＝6.6Hz)，2.47(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.6Hz).
IR(NaCl净，cm-1)：3365.17，3229.22，3020.94，1731.76，1523.49，1374.03；实施例200：合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)-3-甲基硫脲(36-6)
Figure A0180435301751
将化合物36-1(200mg)溶解在甲醇中，然后向该溶液中添加钯/碳(30.0mg)，接着向反应器中充入氢气。向该溶液中添加甲基胺溶液(2M)，并使该混合物反应5天。用TLC证实反应完全后，过滤除去钯/碳过滤，滤液在柱色谱上纯制，其中用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，以除去中性物质，随后再用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到一黄色液体(70mg，32.70％)。将所得的化合物(70mg)溶解在二氯甲烷中，然后向该溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(75.5mg)，接着在室温下搅拌4小时。用TLC证实反应完全后，所得的混合物用二氯甲烷稀释，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩得到固体。该固体在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到无色液体(42.6mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27(m，8H)，6.90(q，1H，J＝7.2Hz)，5.53(s，1H)，4.84(d，2H，J＝4.4Hz)，2.98(s，3H)，2.66(s，3H)，1.58(s，1H)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，1.29(s，3H).
IR(NaCl净，cm-1)：3386.39，3267.79，2963.09，1512.88，1326.79；实验例：生物效力实验(1)45Ca流入量实验
1)新生大鼠中脊背根神经节(spinal dorsal root ganglia，DRG)的分离及其原代培养物
新生(2日龄或者更小的)SD大鼠放入冰中5分钟使其麻木，然后用70％乙醇消毒。解剖脊索所有部分的DRG(Wood等人，1988，J.Neurosci.8.pp3208-3220)，并收集在DME/F12培养基中，该培养基中添加有1.2g/l的碳酸氢钠、50mg/l的庆大霉素。DRG分别顺序地在200U/ml的胶原酶和2.5mg/ml的胰蛋白酶中于37℃下保温30分钟。神经节用添加有10％马血清的DME/F12培养基洗涤2次，通过烧边的Pasteur移液管进行研磨，由Nitex 40膜中过滤，以得到单细胞悬浮液。该悬浮液进行离心，然后以一定水平的细胞密度重新悬浮在细胞培养基中。作为细胞培养基，可使用添加有10％马血清并用相同但经过C6神经胶质瘤细胞(在融合单层上2天)调节的培养基以1∶1稀释的DME/F12培养基，然后添加NGF(神经生长因子)至最终浓度为200ng/ml。细胞在培养基(其中添加阿糖胞苷(Ara-C，100M)了以杀死分化的非神经元细胞)中生长2天后，将培养基更换为没有Ara-C的培养基。以1500-1700神经元/孔的密度将重新悬浮的细胞铺板在预先涂敷了10g/ml聚-D-鸟氨酸的Terasaki板上。
2)45Ca流入量实验
由2-3天原代培养物中得到的DRG神经细胞用经过HEPES(10mM，pH7.4)缓冲且无的Ca2+、Mg2+的HBSS(H-HBSS)洗涤4次，由此使DRG神经细胞平衡。除去每个孔中的溶液。将在H-HBSS中包含测试化合物以及辣椒素(最终浓度为0.5μM)和45Ca(最终浓度为10Ci/ml)的培养基添加至各孔中，然后在室温下温育10分钟。Terasaki板用H-HBSS洗涤6次，然后在炉中干燥。在每个孔中添加0.3％SDS(10μl)以洗脱45Ca。在各孔中添加2ml的闪烁鸡未酒后，通过计数放射活性来测量45Ca在神经元中的流入量。测试化合物对vanilloid受体的拮抗活性是以辣椒素浓度为0.5μM时的最大应答的抑制百分率来计算的，其结果以IC50给出(表1a、1b和1c)。
测试化合物对vanilloid受体的激动活性是与使用3μM辣椒素时的45Ca最大流入量相比，测试化合物表现50％的45Ca流入量时的浓度，其结果以EC50给出(表1d)。(2)通道活性测定
测试化合物的拮抗活性是基于与vanilloid受体相连的阳离子通道的电变化来测定的，而且实验是根据文献中的方法进行的(Oh等人，1996，J.Neuroscience 16，pp1659-1667)(表1a、1b和1c)。
        表1a：钙流入量以及膜片夹实验的结果
实施例 钙摄入实验(IC50)     膜片夹实验(拮抗活性)
    5     1.1
    9     0.23
    13     0.037     ++
    15     1.2
    17     0.0084     ++
    18     0.72
    19     0.0058     ++
    30     1.5
    32     0.031     +
    33     0.11
    36     1.1
    44     0.11     +
    51     0.7
NR：无反应+： 拮抗效力等于capsazepine++：拮抗效力比capsazepine高10倍
           表1b：钙流入量以及膜片夹实验的结果
  实施例     钙摄入实验(IC50) 膜片夹实验(拮抗活性)
    60     1.14     +
    61     0.25     +
    62     0.06     +
    64     0.35     +
    65     0.019     +
    66     0.25     +
    67     0.5     +
    68     0.063     +
    69     0.77     +
    70     0.58     +
    73     1.2
    83     1.1
    90     0.42
    96     0.59
+：拮抗效力等于capsazepine
           表1c：钙流入量以及膜片夹实验的结果
    实施例      钙摄入实验(IC50) 膜片夹实验(拮抗活性)
    134      0.81
    152      0.95     +
    153      0.38
    161      0.46
    178      0.11
    193      0.21
    194      0.31
    196      0.15
    Capsazepine      0.59     +
+：拮抗效力等于capsazepine
      表1d：钙流入量实验的结果
  实施例     钙摄入实验(EC50)
    6     14.6
    24     8.2
    41     7.0
    46     2.6
    82     2.8
(3)镇痛活性实验：对苯醌诱发的鼠扭曲
将雄性ICR小鼠(平均体重25g)饲养在受控的光照环境(12小时开/12小时关)中用于实验。动物腹膜注射0.3ml的化学刺激剂对苯醌(溶解在包含5％乙醇的盐水中，剂量为4.5mg/kg)，6分钟后，计数在随后的6分钟内腹部发生收缩的数量。在注射对苯醌前30分钟，动物(10只动物/组)腹膜注射0.2ml的测试化合物在载体乙醇/Tween 80/盐水(10/10/80)中的溶液。相对于盐水对照组中的扭曲数量，测试化合物所产生的扭曲减少作为镇痛效果的指标。镇痛作用是按以下等式计算的百分抑制作用：
％抑制作用＝(C-T)/C×100其中C和T分别代表对照组和化合物处理组的扭曲数量(表2)。
实验结果证实，该实验中所用的化合物的镇痛效果与吲哚美辛(非常强效的抗炎和镇痛剂)一样都是强效的。具体而言，显著地表明vanilloid受体拮抗剂具有非常强效的镇痛作用，而且结果提示vanilloid受体拮抗剂具有镇痛剂的潜力。
      表2：对对苯醌诱发的扭曲的镇痛活性的结果
实施例 剂量(mg/kg)     镇痛效果(％抑制作用)
    5     10     53
    13     10     82
    17     10     98
    44     3     92
    52     10     94
    73     10     88
    83     10     85
    96     10     58
    104     10     95
    107     10     44
    153     1     57
    161     1     73
    吲哚美辛     3     94
(4)抗炎活性实验：TPA(12-O-十四烷酰基佛波醇13-乙酸酯)诱发的鼠耳浮肿实验
雄性ICR小鼠(体重25-30g)每组10只，右耳局部用30μl的TPA(2.5μg)在丙酮中的溶液处理，15分钟后，局部施用30μl的丙酮或者测试化合物在丙酮中的溶液。6小时后，再进行相同的处理。在TPA处理24小时后，杀死动物，并用直径为6mm的钻孔器取下耳组织。所得的耳组织在电子天平上进行称重，精度为0.1mg。与对照组相比，耳组织重量的增加作为炎症指数。百分抑制作用用以下等式定义：
％抑制作用＝(C-T)/C×100其中C和T分别代表TPA处理组和TPA+药物处理组的耳重量增加(表3)。
上述实验表明，vanilloid受体拮抗剂与吲哚美辛(非常强效的抗炎和镇痛剂)具有相同水平的抗炎作用。该现象可理解为vanilloid受体拮抗剂在神经原性炎症中的活性，而且提示vanilloid受体拮抗剂在各种炎性疾病(特别是神经原性炎性疾病)中具有潜在的应用性。
           表3：TPA诱发的鼠耳浮肿实验
    实施例     剂量(mg/耳)   抗炎作用(％抑制作用)
    13     1     74
    17     1     80
    33     1     66
    44     1     83
    73     1     77
    107     1     75
    吲哚美辛     1     74
(5)溃疡实验：乙醇诱发的抗溃疡实验
雄性SD大鼠(体重180-200g)每组5只，禁食24小时，并使胃发生损坏。向大鼠口服给药10ml/kg的测试药物，该药物悬浮在1％甲基纤维素中，1小时后，口服给药1ml的99％乙醇。在不给食物和水的情况下1小时后，断颈杀死大鼠，并取出胃。沿胃大弯切开所取出的胃。然后根据以下作为评估标准的溃疡指数对胃损伤程度分级，并与对照组(1％甲基纤维素)相比计算测试药物对溃疡的百分抑制作用(表4)。％抑制作用＝[(对照组的溃疡指数-药物治疗组的溃疡指数)/(对照组的溃疡指数)]×100
根据使用乙醇诱发的溃疡模型的本研究，发现vanilloid受体拮抗剂具有优异的抗溃疡活性，与之相反，代表性的抗溃疡剂雷尼替丁在本研究中却没有表现出抗溃疡活性。该研究首先证实了vanilloid受体拮抗剂的抗溃疡效力。基于该结果，提示vanilloid受体拮抗剂具有作为抗溃疡剂来研制发展的可能性。
    级数     溃疡指数(UI)
    0     无损伤
    1     1个长度低于5mm而且薄的出血性溃疡
    2     1个长度不低于5mm而且薄的出血性溃疡
    3     1个以上的2级溃疡
    4     1个长度不低于5mm而且宽度不低于2mm的溃疡
    5     2或3个4级溃疡
    6     4或5个4级溃疡
    7     6个以上的4级别溃疡
    8     粘膜全部损伤
           表4：乙醇诱发的抗溃疡实验
实施例 剂量(mg/kg)     抗溃疡作用(％抑制作用)
    13     30     30
    17     30     58
    33     30     31
    44     30     36
    73     30     22
    107     30     18
    雷尼替丁     30     4
工业实用性
根据本发明的化合物可用于预防和治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病等。

Claims (10)

1、以下式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐：
Figure A0180435300021
其中：
X代表S、O或者-NCN；
Y代表单键、NR3、O或者S；
R1代表
Figure A0180435300022
吡啶基甲基、吡咯基甲基、恶唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、蒽基甲基、萘基甲基、喹啉基甲基、烷氧基羰基或者烷基羰基氧基(其中m是0、1、2、3或者4；R4和R5独立地是氢、具有1-5个碳原子的低级烷基、羟基、甲磺酰基氨基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、烷氧基羰基氧基、苄氧基、乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁氧基烷基、三甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基甲基或者卤素；而R6和R7独立地是氢、具有1-5个碳原子的低级烷基)；
R2代表R8-(CH2)n-
{其中，n是0、1、2、3或者4；R8是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基氨基、甲酰基或者卤素取代的苯甲酰基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、苯并咪唑基、色酮基或者苯并噻唑基，或者
Figure A0180435300031
(其中，R9是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、-NR13R14、羧基；R10是氢、硝基、NHSO2R12、S(O)PR12或者NR13R14；R11是氢或氰基；R12是具有1-5个碳原子的低级烷基、甲基苯基、NR13R14、三氟甲基或者链烯基；R13和R14独立地是氢或者具有1-5个碳原子的低级烷基；而p是0或者2)；或者或者
(其中Z是O、S、NH或者-NCH3；R15是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、N，N-二甲基氨基甲基或者烷氧基羰基氨基；而p和R12与上述R9中的定义相同)；
或者或
Figure A0180435300035
(其中，W是O、S、NH、NR16、-N(SO2CH3)-或者-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、甲磺酰基氨基或者卤素取代的吡啶基或者嘧啶基，或者未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、羟基、硝基、甲磺酰基氨基或卤素取代的苄基或者苯乙基)；
或者或
(其中R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、烷氧基羰基、羟基、氨磺酰基、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲酰基、乙酰基、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)PR12、-NR13R14、硫代氨甲酰基、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、-PO(＝O)(OCH3)2、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3或者胍；R22和R23独立地是氢、卤素、烷氧基或者羟基；而p、R12、R13和R14与上述R9中的定义相同)；
或者羟基苯基烷基或者(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及
R3代表氢、烷基或者具有1-8个碳原子的环烷基、具有1-5个碳原子的低级烷基苯基、吡啶基乙基、二苯基甲基；或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、卤素或甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。
2、如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，
X代表S、O或者-NCN；
Y代表NR3或者O；
R1代表
(其中，m是0、1或者2；而R4和R5独立地是氢、具有1-4个碳原子的低级烷基、羟基、甲磺酰基氨基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、苄氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基或者卤素)；
R2代表R8-(CH2)n-
{其中n是0、1、2或者3；R8是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基氨基、甲酰基或卤素取代的苯甲酰基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、恶唑基、苯并咪唑基或者色酮基；或者
(其中，R9是氢、卤素、具有1-4个碳原子的低级烷基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-NR13R14或者羧基；R10是氢、硝基、NHSO2R12或者-NR13R14；R11是氢或者氰基；R12是具有1-4个碳原子的低级烷基、甲基苯基、-NR13R14或者三氟甲基；R13和R14独立地是氢或者具有1-4个碳原子的低级烷基；而p是0或者2)；
或者
Figure A0180435300061
或
(其中，Z是O、S、NH或者-NCH3；R15是氢、具有1-4个碳原子的低级烷基、硝基、氰基或者NHSO2R12；而R12与R9中的定义相同)；或者
Figure A0180435300063
或
Figure A0180435300064
(其中，W是O、S、NH、NR16或者-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-4个碳原子的低级烷基、硝基或甲磺酰基氨基取代的吡啶基或者嘧啶基，或者未取代或者具有1-4个碳原子的被低级烷基、烷氧基、羟基或者甲磺酰基氨基取代的苄基或者苯乙基)；
或者
Figure A0180435300065
或
(其中R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、烷氧基羰基、羟基、氨磺酰基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲酰基、乙酰基、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲酰基、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23独立地是氢、烷氧基或者羟基；而p、R12、R13和R14与上述R9中的定义相同)；
或者羟基苯基烷基或者(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及
R3代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的低级烷基苯基、吡啶基乙基或者二苯基甲基；或者未取代或被具有1-4个碳原子的低级烷基、卤素或甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。
3、如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，
X代表S、O或者-NCN；
Y代表NR3或者O；
R1代表
Figure A0180435300071
(其中m是1或2；而R4和R5独立地是氢、叔丁基、羟基、甲磺酰基氨基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、苄氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基或卤素)；
R2代表R8-(CH2)n-
{其中，n是1、2或者3；R8是未取代或者被甲基、硝基或卤素取代的苯甲酰基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基或者苯并咪唑基；
或者
Figure A0180435300081
(其中R9是氢、卤素、甲基、硝基或者甲磺酰基氨基；R10是氢或者硝基；而R11是氢或者氰基)；
或者
Figure A0180435300082
或
(其中，Z是O、S、NH或-NCH3；而R15是氢、甲基、硝基、氰基或者甲磺酰基氨基)；
或者
Figure A0180435300084
或 (其中W是O、S、NH、NR16或-CH2-；而R16是吡啶基、嘧啶基，或者未取代或被甲基、甲氧基或者羟基取代的苄基或苯乙基)；
或者
Figure A0180435300091
或
Figure A0180435300092
(其中R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、具有1-4个碳原子的低级烷基、甲氧基、亚甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、甲氧基羰基、羟基、氨磺酰基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、甲氧基甲基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、乙酰基、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲酰基、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23独立地是氢、甲氧基或者羟基；而p、R12、R13和R14与R9中的定义相同)；
或者羟基苯基烷基或者(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及
R3代表氢、甲基、异丙基、异丁基、环己基、苄基、苯乙基或者二苯基甲基，或者被叔丁基、卤素或者甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。
4、如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中式(I)代表：
1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨基-2，5-二氟苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氯-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-((3-N-羟基氨基羰基-4-甲磺酰基氨基)苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲氧基羧基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-羧基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-[(3-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，6-二氯-5-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-[2，6-二氟-3-(N-甲磺酰基氨基)苄基]硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-[3-(N-甲磺酰基氨基)苄基]硫脲；
1-(4-叔丁基-2-甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-乙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-丙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-丁氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-异丙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-异丁氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-新戊氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-甲氧基甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-甲氧基乙氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基-2-苄氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-吡啶-2-基乙基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(2，5-二氟苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟苯乙基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨磺酰基苯乙基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-吗啉基乙基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-噻吩-2-乙基]硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲；
1-苄基-1-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；
1-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基)-1-苯乙基-3-苯乙基硫脲；
1-二苯基甲基-1-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；或者
N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(4-甲磺酰基氨基苄基)胍。
5、如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中式(I)代表：
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氯-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；
1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲；或者
1-(4-叔丁基-2-异丁氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基)硫脲。
6、一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物及其药物学上可接受的盐作为活性成分以及药物学上可接受的载体。
7、如权利要求6所述的组合物，其中作为活性成分的如权利要求1所述的化合物及其药物学上可接受的盐A在药物学上可接受的载体中的含量应可有效地预防或者治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病。
8、一种预防或者治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病的方法，其中该方法包括给药有效量的选自式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐。
9、选自式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐作为vanilloid受体拮抗剂的用途。
10、选自式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐作为vanilloid受体激动剂的用途。
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