具体实施方式
通过以下实施例更具体地说明本发明。但是应理解到,本发明并不仅限于这些实施例。实施例1:合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(1-5)
步骤1:合成(1H-吲哚-5-基)甲基胺
向氯化铝(126mg)在醚(1.5ml)中的冰冷悬浮液中添加氢化铝锂(55mg)在醚(1.5ml)中的悬浮液,然后搅拌5分钟。向其中滴加5-氰基吲哚(103mg)在醚(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌6小时,然后向其中添加Rochel水溶液并搅拌5小时。所得的混合物用1M氢氧化钠水溶液碱化,用乙酸乙酯(50ml)萃取2次,用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后过滤,得到(1H-吲哚-5-基)甲基胺(93mg,88%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.46(d,1H,J=1.0Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.14(d,1H,J=3.2Hz),7.02(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),6.34(dd,1H,J=0.7,3.2Hz),3.89(s,2H)步骤2:合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(1-5)
将步骤1中制备的(1H-吲哚-5-基)甲基胺(8.5mg)溶解在二甲基甲酰胺(100μl)中,溶液用二氯甲烷(1ml)稀释。向稀释的溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(40μl),然后混合物在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩,所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱,得到1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(15mg,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),7.53(s,1H),7.28(d,1H,J=8.3Hz),7.11-7.19(m,5H),6.98-7.04(m,2H),6.46(t,1H,J=2.2Hz),6.03(s,1H),5.59(s,1H),4.44(s,2H),3.66(m,2H),2.77(t,2H,J=6.8Hz)实施例2:合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基脲(1-6)
按照与实施例1之步骤2中类似的方法使(1H-吲哚-5-基)甲基胺(12.5mg)与苯乙基异氰酸酯(30μl)反应,制得1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基脲(1-6)(19mg,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ8.16(s,1H),7.44(s,1H),7.27(d,1H,J=8.3Hz),7.02-7.21(m,7H),6.43-6.45(m,1H),4.48(t,1H),4.31(d,2H,J=5.6Hz),4.22(m,1H),3.37(q,2H,J=6.8Hz),2.71(t,2H,J=6.8Hz)实施例3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)
步骤1:合成4-叔丁基苄基异硫氰酸酯
将二-2-吡啶基硫羰碳酸酯(45mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中,然后向溶液中添加4-叔丁基苄基胺(29mg)和三乙基胺(20μl),然后在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液,所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/10)洗脱,得到4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(26mg,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39(d,2H,J=8.5Hz),7.23(d,2H,J=8.3Hz),4.65(s,2H),1.30(s,9H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)
按照与实施例1之步骤2中类似的方法使(1H-吲哚-5-基)甲基胺(15mg)与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(20mg)反应,以合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)(21mg,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.48(s,1H),7.19-7.33(m,4H),7.03-7.10(m,4H),6.47(t,1H),6.18(s,1H),6.06(s,1H),4.58(d,2H,J=13Hz),1.26(s,9H)实施例4:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基苄基)硫脲(1-8)
氢化铝锂(0.38g)溶解在无水乙醚(20ml)中。将该溶液冷却至0℃,然后缓慢地向其中滴加4-(甲基磺酰基)苄腈(1.81g)。搅拌混合物3小时,同时使其缓慢温热至室温,反应用20%氢氧化钠水溶液和水淬灭。用乙醚洗涤水层,而醚层与有机层混合。合并的有机层在无水硫酸镁上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱纯制(丙酮),得到一液体(0.3g)。
将所得的液体溶解在二氯甲烷(10ml)中,并向其中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(0.33g),然后在室温下搅拌19小时。浓缩反应混合物并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物1-8(0.02g),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.85-7.81(m,2H),7.41-7.30(m,4H),7.27-7.23(m,2H),6.25(brs,1H),6.05(brs,1H),4.88(d,2H,J=6Hz),4.60-4.55(m,2H),3.01(s,3H),1.31(s,9H)实施例5:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(1-9)
步骤1:合成(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基胺
将1-甲基-2-吡咯乙腈(2g)缓慢滴加至氢化铝锂(695mg)在醚(100ml)中的悬浮液内,同时将温度调节至-78。混合物搅拌1小时,然后在室温下搅拌3小时。用TLC证实反应完全后,滴加15%氢氧化钠水溶液(10ml)和水(20ml),然后搅拌所得的混合物1小时。反应混合物用醚萃取3次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,然后减压浓缩得到胺化合物。胺化合物未经纯制即用于下一步反应中。步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(1-9)
将步骤1中制得的胺(250mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(420mg)溶解在乙酸乙酯(20ml),溶液在室温下搅拌12小时。所得的混合物减压浓缩以除去溶剂,而残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到液体化合物1-9(498mg,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(d,2H),7.19(d,2H),6.54(m,1H),6.01(m,1H),5.83(s,1H),4.46(brs,2H),3.72(brs,2H),2.841(t,2H,J=6.9Hz),1.31(s,9H)实施例6:合成1-(4-氨基-3,5-二氯苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(1-10)
将4-氨基-3,5-二氯苄腈(260mg)溶解在甲醇(20ml)和少量浓盐酸中,然后向其中添加5%钯/碳催化剂。搅拌混合物15小时后,由celite中过滤反应混合物并浓缩。所得的混合物溶解在二氯甲烷(10ml)中,并向其中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(200mg)和三乙基胺(2ml),然后在室温下搅拌15小时。所得的混合物用水和二氯甲烷萃取,而残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到液体化合物1-10(72mg,13%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.40-7.00(m,6H),5.92(brs,2H),4.58(m,2H),4.45(m,2H),3.71(brs,2H),1.31(s,9H)实施例7:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(吡嗪-2-基-甲基)硫脲(1-11)
将吡嗪腈(500mg)和10%钯/碳(450mg)溶解在无水甲醇(30ml)中,然后在氢气氛下搅拌混合物12小时。
所得的混合物过滤,而滤液减压浓缩。将所得的化合物(200mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(330mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。溶液搅拌12小时然后浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=3/1)得到化合物1-11(271mg,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.38(m,2H),7.29(m,2H),5.10(s,2H),4.86(d,2H,J=2.25Hz),1.33(s,9H)实施例8:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氰基吡嗪-2-基甲基)硫脲(1-12)
将2,3-吡嗪二腈(200mg)和10%钯/碳(200mg)溶解在无水甲醇(30ml),混合物在氢气氛下搅拌12小时。所得的混合物过滤,而滤液减压干燥得到胺。将所得的胺(150mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(180mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。溶液搅拌12小时使反应进行完全,然后通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=3/1)得到化合物1-12(77mg,25%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.76(m,1H),8.67(m,1H),7.38(m,4H),5.38(s,2H),4.98(d,2H,J=2.7Hz),1.32(s,9H)实施例9:合成1-(4-氨基-2,5-二氟苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(1-13)
步骤1:合成4-氨基-2,5-二氟苄基胺
将4-氨基-2,5-二氟苄腈(400mg)和Raney镍催化剂添加至甲醇(20ml)中,在室温下于氢气氛中搅拌混合物18小时。证实反应完全后,所得的混合物由celite过滤,而滤液进行减压浓缩。浓缩物未经纯制即用于以下步骤中。步骤2:合成1-(4-氨基-2,5-二氟苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(1-13)
将步骤1中得到的化合物(330mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(428mg)溶解在乙酸乙酯(40ml)中,然后在室温下搅拌溶液6小时。混合物减压浓缩,残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3)得到化合物1-13(190mg,25%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(m,2H),7.22(m,2H),6.95(m,1H),6.43(m,1H),6.08(brs,1H),5.90(brs,1H),4.59(s,2H),4.57(s,2H),3.83(s,2H),1.31(s,9H)实施例10:合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲(2-5)步骤1:合成4-碘-1-氨磺酰基苯(2-2)
对碘苯甲酰氯(100mg)溶解在28%氨溶液(4ml)中,然后溶液在室温下搅拌1小时。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取,用水及饱和氯化钠水溶液洗涤,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。残留物在柱色谱上进行纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱,得到化合物2-2(89mg,100%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.91(td,1H,J=9.0Hz),7.63(td,1H,J=9.0Hz)步骤2:合成4-氰基-1-氨磺酰基苯(2-3)
将步骤1中制得的化合物2-2(58mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中,然后向该溶液中添加氰化锌[Zn(CN)2](58mg)和四苯基膦钯(10mg),然后在80℃搅拌12小时。所得的混合物用碳酸氢钠水溶液碱化,用乙酸乙酯(30ml)稀释,用水及饱和氯化钠水溶液洗涤,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物在硅胶上进行色谱分离,其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱,得到化合物2-3(30mg,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92-7.96(m,2H),7.69-7.73(m,2H),6.47(s,2H)步骤3:合成4-氨磺酰基氨基苯(2-4)
将步骤2中制得的化合物2-3(52mg)溶解在甲醇(2ml)中,然后向该溶液中添加催化量的10%钯/碳和浓盐酸(10μl),然后于室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物在醚中稀释,由celite过滤,用1N氢氧化钠水溶液中和,然后用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。所得的残留物在无水硫酸镁上干燥然后减压浓缩,得到化合物2-4(26mg,50%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.77(dd,2H,J=1.7,6.6Hz),7.41(d,2H,J=8.5Hz),3.80(s,2H)步骤4:合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲(2-5)
将步骤3中制得的化合物2-4(10mg)溶解在二甲基甲酰胺(100μl)中。该溶液用二氯甲烷(2ml)稀释,并向该溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(1.0ml),然后在室温下搅拌2小时。反应溶液减压浓缩,所得的残留物进行柱色谱分离,其中用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱,得到化合物2-5(11mg,59%)。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.82-7.85(m,2H),7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.16-7.30(m,5H),4.78(brs,2H),3.72(brs,2H),2.88(t,2H,J=7.1Hz)实施例11:合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基苄基)脲(2-6)
按照与实施例10之步骤4相同的方法合成化合物2-6(13mg,79%),不同之处在于,化合物2-4(9mg)与苯乙基异氰酸酯(100μl)反应。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.82-7.84(m,2H),7.39(d,2H,J=8.3Hz),7.15-7.32(m,5H),4.35(s,2H)实施例12:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨磺酰基苄基)硫脲(2-7)
按照与实施例10之步骤4相同的方法合成化合物2-7(7mg,96%),不同之处在于化合物2-4(7mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(10mg)用作反应剂。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.81(d,2H,J=8.3Hz),7.48(d,2H,J=8.3Hz),7.36(dd,2H,J=1.7,6.3Hz),7.26(d,2H,J=8.3Hz),4.91(brs,2H),4.75(brs,2H),1.29(s,9H)实施例13:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(3-5)步骤1:合成2-氟-4-碘-1-甲磺酰基氨基苯(3-2)
将2-氟-4-碘苯基胺(1.50g)溶解在二氯甲烷(40ml)中,然后向该溶液中添加吡啶(1.02ml)和甲磺酰氯(700μl)。混合物在室温下搅拌1小时,然后向其中添加1.5N盐酸水溶液使反应停止。所得的混合物用二氯甲烷萃取,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物3-2(1.89g,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.47(dd,2H,J=1.2,1.7Hz)7.30(t,1H,J=8.3Hz)6.51(s,1H)3.01(s,3H)步骤2:合成4-氰基-2-氟甲磺酰基氨基苯(3-3)
将步骤1中制得的化合物3-2(1.81g)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中,然后向该溶液中添加氰化锌(II)(845mg)和四苯基膦钯(187mg),然后在80-90下搅拌1.5小时。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释,用水及饱和氯化钠水溶液洗涤,然后在无水硫酸镁上干燥。残留的液体进行减压浓缩,而所得的残留物在柱色谱上进行纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱,得到化合物3-3(1.03g,80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(t,1H,J=8.0Hz)7.41(d,1H,J=9.8Hz)7.37(dd,1H,J=9.5,1.7Hz)6.83(s,1H)3.07(s,3H)步骤3:合成3-氟-4-甲磺酰氨基苄基胺盐酸盐(3-4)
将步骤2中制得的化合物3-3(1.03g)溶解在甲醇(20ml)中,向该溶液中添加催化量的10%钯/碳和浓盐酸(3ml),然后在室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物在醚中稀释,由celite过滤,减压浓缩,然后用乙酸乙酯洗涤,得到化合物3-4(1.13g,92%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.57(t,1H,J=8.3Hz)7.33(dd,1H,J=9.8,1.8Hz)7.27(d,1H,J=8.5Hz)4.11(s,2H)3.02(s,3H)步骤4:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(3-5)
将步骤3中制得的化合物3-4(1.13g)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中,然后将该溶液在二氯甲烷(35ml)中稀释。向经稀释的溶液中按顺序添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(1.09g)和三乙基胺(1.2ml),然后混合物在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩,用乙酸乙酯(20ml)稀释,然后用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。残留物在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱,得到化合物3-5(1.23g,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.41(t,1H,J=8.2Hz)7.34(d,2H,J=8.0Hz)7.20(d,2H,J=8.0Hz)7.01(d,1H,J=11.9Hz)6.97(d,1H,J=9.8Hz)6.69(brs,1H)4.68(s,2H)4.54(s,2H)2.97(s,3H)1.28(s,9H)实施例14:合成1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苄基)脲(3-6)
按照与实施例13之步骤4相同的方法合成化合物3-6(17mg,36%),不同之处在于化合物3-4(28mg)与苯乙基异氰酸酯(38μl)反应。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.40(t,1H,J=8.2Hz)7.28~7.06(m,7H)4.69(s,2H,CH2)3.87(t,2H)2.98(s,3H)2.87(t,2H,J=7.1Hz)实施例15:合成1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(3-7)
按照与实施例13之步骤4相同的方法合成化合物3-7(8.3mg,24%),不同之处在于化合物3-4(20mg)和苯乙基异硫氰酸酯(27μl)用作反应剂。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.40(t,1H,J=8.2Hz)7.29~7.14(m,5H)7.10~7.03(m,2H)4.26(s,2H)3.36(t,2H)2.95(s,3H)2.76(t,2H,J=7.1Hz)
按照与实施例13类似的方法合成化合物3-8、3-9和3-10,它们的NMR数据如下所示。
实施例 |
化合物 |
Ra |
Rb |
光谱数据 |
16 | 3-8 | NHSO2Me | CH3 | 1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.32(d,2H,J=8.0Hz)7.30(d,1H,J=8.3Hz)7.17(d,2H,J=8.3Hz)7.10(s,1H)7.04(d,1H,J=8.0Hz)6.37(brs,1H)4.59(s,2H)4.55(s,2H)2.97(s,3H)2.25(s,3H)1.28(s,9H) |
17 | 3-9 | NHSO2Me | Cl | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50(d,1H,J=8.3Hz)7.37(d,2H,J=8.3Hz)7.35(d,1H,J=2.0Hz)7.23(d,2H,J=8.3Hz)7.13(d,1H,J=7.1Hz)6.92(brs,1H)4.69(s,2H)4.58(s,2H)2.978(s,3H)1.30(s,9H) |
18 | 3-10 | NHSO2Me | CO2Me | 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.38(brs,1H)7.99(s,1H)7.57(d,1H,J=8.5Hz)7.41(d,1H,J=8.4Hz)7.36(d,2H,J=8.0Hz)7.23(d,2H,J=8.0Hz)4.71(s,2H)4.62(s,2H)3.93(s,3H)2.84(s,3H)1.31(s,9H) |
实施例19:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-羧基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(4-1)
将按照实施例13中所述的方法制备的化合物3-10(1.08g)溶解在丙酮(20ml)中,然后向该溶液中添加2.5M氢氧化锂水溶液(15ml)。混合物在室温下搅拌5小时,然后除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中,然后萃取,得到化合物4-1(980mg,94%)。
1H NMR(300MHz,CD3CD):δ8.07(d,1H,J=2.2Hz)7.63(d,1H,J=8.5Hz)7.51(d,1H)7.34(d,2H,J=8.5Hz)7.20(d,2H,J=8.0Hz)4.73(s,2H)4.66(s,2H)3.03(s,3H)1.29(s,9H)实施例20:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((3-N-甲氧基氨基羰基-4-甲磺酰基氨基)苄基)硫脲(4-2)
将按照实施例19中所述的方法制得的化合物4-1(50mg)溶解在苯(2ml)中,然后向该溶液中滴加草酰氯(100μl),接着回流2小时。所得的混合物减压浓缩,向浓缩物中添加甲氧基胺(92mg)。混合物溶解在吡啶(2ml)中,该溶液在室温下搅拌24小时,然后减压浓缩。向浓缩物中添加乙醚,混合物过滤并减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离,其中用乙酸乙酯洗脱,得到化合物4-2(16mg,30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H)9.38(s,1H)7.55(m,3H)7.32(m,4H)5.04(s,2H)5.01(s,2H)3.82(s,3H)3.00(s,3H)1.25(s,9H)
按照与实施例20类似的方法合成化合物4-3,其NMR数据如下所示。
实施例 |
化合物 |
R′ |
R″ |
光谱数据 |
21 | 4-3 | NHSO2Me | CONHOH | 1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.09(d,1H,J=2.0Hz)7.5 1(d,1H,J=8.3Hz)7.44(dd,1H,J=2.2,8.6Hz)7.31(m,4H)5.05(s,4H)2.92(s,3H)1.27(s,9H) |
实施例22:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-酰肼基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(4-4)
将按照实施例19中所述的方法制得的化合物4-1(76mg)溶解在苯(3ml)中,然后向该溶液中滴加草酰氯(200μl),并回流3小时。所得的混合物减压浓缩,并向浓缩物中添加肼(55mg)。混合物溶解在四氢呋喃(3ml)中,在0℃下搅拌溶液2小时,然后减压浓缩。所得的残留物在硅胶柱上进行色谱分离(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物4-4(5mg,6%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6):δ10.9(s,1H),10.2(s,1H),7.75(s,1H),7.64(d,1H),7.55(d,1H),7.41(s,4H),5.04(s,2H),5.00(s,2H),3.14(s,3H),1.20(s,9H)实施例23:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氰基-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(4-5)
将按照实施例19中所述的方法制得的化合物4-1(50mg)溶解在苯(3ml)中,然后向该溶液中滴加草酰氯(100μl),并回流3小时。所得的混合物减压浓缩,然后向浓缩物中添加磺酰胺(106mg)。混合物溶解在环丁砜(2ml)中,然后在120℃下回流溶液3小时。向反应混合物中添加1N氢氧化钠水溶液使反应停止。所得的混合物用醚萃取,用水洗涤数次,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物4-5(8mg,16%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.8(s,1H),7.65(m,2H),7.58(m,1H),7.33(d,4H),5.05(s,4H),3.01(s,3H),1.24(s,9H)
按照与实施例13中所述的方法类似地合成化合物4-6~4-13,其NMR数据如下所示。
实施例 |
化合物 |
Rc |
Rd |
光谱数据 |
24 |
4-6 |
NHCO2Me |
F | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(t,1H),7.35(d,2H),7.68(d,2H),6.95(d,2H),6.82(s,1H),4.62(s,2H),4.46(s,2H),3.76(s,3H),1.26(s,9H) |
25 |
4-7 |
NHCOCH2OMe |
F | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),8.07(t,1H,J=8.0Hz),7.36(d,2H,J=8.0Hz)7.23(d,2H,J=8.0Hz),7.03(d,1H,J=11.2Hz),6.93(d,1H,J=8.3Hz)6.66(brs,1H)4.67(s,2H),4.62(s,2H),3.49(s,3H),1.32(s,9H) |
26 |
4-8 |
NHCO2Et |
F | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H)7.33(d,2H,J=8.0Hz)7.17(d,2H,J=8.0Hz)6.94(d,2H)6.77(s,1H),4.60(s,2H)4.55(s,2H),4.19(q,2H,J=7.2Hz),1.27(m,12H) |
27 |
4-9 |
NHCH2CO2Et |
F | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(d,2H,J=8.5Hz),7.15(d,2H,J=8.3Hz),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.46(t,1H,J=8.4Hz),6.10(d,1H),4.53(s,2H),4.48(s,2H),4.20(q,2H,J=7.1Hz),3.75(s,2H),1.27(m,12H) |
28 |
4-10 |
NHCH2CO2Me |
F | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39(d,2H,J=8.3Hz),7.23(d,2H,J=8.3Hz),6.93(s,1H),6.90(s,1H),6.52(t,1H,J=8.4Hz),6.36(s,1H),4.60(s,2H),4.53(s,2H),3.83(s,2H),3.74(s,3H),1.34(s,9H) |
29 |
4-11 |
NHCH2CO2H |
F | 1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.32(d,2H,J=8.5Hz),7.18(d,2H,J=8.3Hz),6.90(m,2H),6.56(t,1H,J=8.6Hz),4.65(s,2H),4.55(s,2H),3.70(s,2H),1.28(s,9H) |
30 |
4-12 |
H |
CO2Me | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95-7.98(d,2H,J=7.3Hz),7.30-7.51(m,4H),7.20-7.25(d,2H,J=8.3Hz),4.75-4.79(d,2H,J=5.4Hz),4.61-4.64(d,2H,J=4.4Hz),3.92(s,3H),1.33(s,9H) |
31 |
4-13 |
H |
CO2H | 1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.97-7.98(s,1H),7.88-7.91(d,1H,J=7.6Hz),7.32-7.53(m,4H,),7.18-7.22(d,2H,J=8.0Hz),4.79(s,2H),4.67(s,2H),1.28(s,9H) |
实施例32:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2,3,5,6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-4)
步骤1:合成4-氰基-2,3,5,6-四氟-1-甲磺酰基氨基苯
将4-氨基-2,3,4,5-四氟苄腈(105mg)溶解在四氢呋喃(4ml)中,然后将该溶液冷却至0。向该溶液中滴加1.6Mn-丁基锂,并搅拌混合物10分钟,然后滴加甲磺酰氯(100μl)。1小时后,反应物用1.5N盐酸水溶液淬灭。所得的混合物用乙酸乙酯萃取,然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上进行纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱,得到4-氰基-2,3,5,6-四氟-1-甲磺酰基氨基苯(20mg,10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.84(brs,1H)3.08(s,3H)步骤2:合成2,3,5,6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐
将步骤1中制得的4-氰基-2,3,5,6-四氟-1-甲磺酰基氨基苯(11mg)溶解在甲醇(5ml)中,然后向该溶液中添加催化量的10%钯/碳和浓盐酸(300μl),然后在室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物在醚中稀释,由celite过滤,减压浓缩,然后用乙酸乙酯洗涤,得到2,3,5,6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(7.0mg,59%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.32(s,2H)3.18(s,3H)步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2,3,5,6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-4)
将步骤2中制得的2,3,5,6-四氟-4-甲磺酰基氨基苄基胺盐酸盐(20mg)溶解在二甲基甲酰胺(800μl)中,溶液用二氯甲烷(6ml)稀释。向经过稀释的溶液中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(20mg)和三乙基胺(200μl),然后在室温下搅拌混合物2小时。混合物减压浓缩,用乙酸乙酯(20ml)稀释,然后用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。所得的混合物在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩,而所得的残留物进行柱色谱分离,其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱,得到化合物5-4(28mg,91%)。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.34(dd,2H,J=1.8,6.5Hz)7.20(d,2H,J=8.3Hz)4.87(s,2H)4.63(s,2H)3.13(s,3H)1.29(s,9H)实施例33:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2,5-二氟-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-5)
步骤1:合成2,5-二氟-4-氰基-1-甲磺酰基氨基苯
通过注射器在搅拌下向4-氨基-2,5-二氟苄腈(1.0g)在无水四氢呋喃(50ml)中的冰冷溶液内缓慢添加n-丁基锂(2.6ml),然后搅拌30分钟。向混合物中缓慢添加甲磺酰氯(550μl),然后在室温下搅拌24小时。用TLC证实反应完全后,所得的混合物减压浓缩,用1N盐酸水溶液(100ml)稀释,用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并的有机层在硫酸镁上干燥,过滤,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=2/3),得到2,5-二氟-4-氰基-1-甲磺酰基氨基苯(1.2g,79.6%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.54(m,1H),7.40(m,1H),7.01(brs,1H),3.18(s,3H)步骤2:合成2,5-二氟-4-甲磺酰氨基苄基盐酸盐
将2,5-二氟-4-氰基-1-甲磺酰基氨基苯(250mg)、催化量的10%钯/碳催化剂以及甲醇(20ml)添加至反应器中。反应器中注满氢气,同时搅拌混合物。通过注射器向其中缓慢添加浓盐酸(250μl),然后搅拌18小时。反应混合物由celite过滤,滤液减压浓缩,得到固体状的化合物(250mg,85%)。所得的化合物用醚洗涤,然后使用经过洗涤的混合物进行以下的步骤。步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2,5-二氟-4-甲磺酰氨基苄基)硫脲(5-5)
将步骤2中制得的2,5-二氟-4-甲磺酰氨基苄基盐酸盐(250mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(128μl)并同时搅拌,然后搅拌30分钟。向混合物中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(189mg),然后搅拌6小时。反应完全后,所得的混合物用水(30ml)稀释,然后用萃取乙酸乙酯(30ml×3)。有机层在硫酸镁上干燥,过滤,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/2),得到化合物5-5(264mg,52.4%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.36(m,2H),7.31(m,1H),7.23(m,2H),7.17(m,1H),6.69(brs,1H),6.31(brs,1H),6.04(brs,1H),4.77(d,2H,J=5.7Hz),4.53(d,2H,J=4.8Hz),3.04(s,3H),1.31(s,9H)实施例34:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(5-甲磺酰基氨基吡啶-2-基)甲基]硫脲(5-6)
步骤1:合成3-甲磺酰基氨基-6-氰基吡啶
5-氨基-2-氰基吡啶(5g)溶解在吡啶(30ml)中。溶液冷却至0℃,然后向该溶液中滴加甲磺酰氯(3.6ml),并在室温下搅拌17小时。所得的混合物减压浓缩,用水和二氯甲烷萃取,然后干燥。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到橙色固体(6.4g,77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.47-8.46(m,1H),7.84-7.69(m,2H),6.89(brs,1H),3.16(s,3H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(5-甲磺酰基氨基吡啶-2-基)甲基]硫脲(5-6)
将步骤1中制得的化合物(1.97g)溶解在甲醇(50ml)中,然后向该溶液中添加浓盐酸(2ml)及催化量的5%钯/碳,接着在氢气氛下搅拌21小时。混合物由celite过滤,并减压浓缩滤液,得到泡沫状的化合物(3g)。将部分所得的化合物(135mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(101mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(100mg),接着在室温下搅拌20小时。混合物减压浓缩,用水和二氯甲烷萃取,并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯),得到棕色液体的化合物5-6(98mg,48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.40-7.26(m,5H),6.99(brs,1H),6.76(brs,1H),4.77-4.60(m,4H),3.04(s,3H),1.32(s,9H)实施例35:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3,5-二氯-4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(5-7)
4-氨基-3,5-二氯苄腈(1g)溶解在乙腈(50ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(890μl)和甲磺酰氯(670mg),接着回流8小时。混合物用水和二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=4/1),得到液体化合物(80mg)。所得的化合物溶解在甲醇(10ml)中,然后在少量浓盐酸和5%钯/碳催化剂存在下搅拌溶液15小时,以使化合物氢化。反应溶液由celite过滤并浓缩。将浓缩物溶解在二氯甲烷(5ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(54mg)和三乙基胺(500μl),接着在室温下搅拌15小时。所得的混合物用水和二氯甲烷萃取,并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到液体化合物5-7(38mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42-7.23(m,6H),6.23(brs,1H),5.87(brs,1H),4.85-4.82(m,2H),4.58-4.56(m,2H),3.57(s,3H),1.31(s,9H)实施例36:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-8)步骤1:合成4-甲磺酰基氨基苄氰
向4-氨基苄氰(1g)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液内滴加三乙基胺(1.58ml)和甲磺酰氯(700μl),然后在室温下搅拌12小时。通过TLC证实反应完全后,向混合物中添加1N盐酸水溶液(50ml)。所得的混合物用二氯甲烷(30ml×3)萃取,用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后过滤。
减压浓缩滤液,所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=2/3),得到4-甲磺酰基氨基苄基氰(1.35g,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34(d,2H,J=8.4Hz),7.24(d,2H,J=8.7Hz),6.51(bs,1H),3.74(s,2H),3.03(s,3H)步骤2:合成4-甲磺酰氨基苯乙基胺
将4-甲磺酰基苄基氰(200mg)和Raney镍(催化量)添加至甲醇(15ml)中,然后用注满氢气的反应器搅拌混合物6小时。证实反应完全后,所得的混合物由celite过滤,滤液减压浓缩。用未经纯制的浓缩物进行以下的步骤。步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-8)
将步骤2中制得的4-甲磺酰氨基苯乙基胺(200mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(190mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中,该溶液进行反应6小时。反应完全后,所得的混合物减压浓缩,所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/2),得到化合物5-8(210mg,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(d,2H,J=8.4Hz),7.21(d,2H,J=8.4Hz),7.14(s,4H),6.56(s,1H),6.05(brs,1H),5.69(brs,1H),4.51(brs,2H),3.72(d,2H,J=4.8Hz),2.99(s,3H),2.86(t,2H,J=6.9Hz),1.32(s,9H)实施例37:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-9)步骤1:合成(2-甲磺酰基氨基苯基)乙腈
向2-氨基苯基乙腈(500mg)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液内添加三乙基胺(330μl)和甲磺酰氯(530μl),并在氩气氛下搅拌混合物16小时。通过TLC证实反应完全后,所得的混合物用1N盐酸水溶液稀释(30ml),然后用二氯甲烷(50ml×3)萃取。有机层用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,然后过滤。减压浓缩滤液,所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/2),得到(2-甲磺酰基氨基苯基)乙腈(573mg,72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.56(m,1H),7.37(m,3H),6.55(brs,1H),3.99(s,2H),3.06(s,3H)步骤2:合成2-甲磺酰基氨基苯乙基胺
使(2-甲磺酰基氨基苯基)乙腈(300mg)与10%钯/碳(催化量)在甲醇(20ml)中混合,然后混合物在氢气氛下搅拌48小时。通过TLC证实反应完全后,所得的混合物由celite过滤并减压浓缩滤液。用未经纯制的浓缩物进行以下的步骤。步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲磺酰基氨基苯乙基)硫脲(5-9)
将步骤2中制得的2-甲磺酰基氨基苯乙基胺(200mg)和叔丁基苯异硫氰酸酯(192mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中,然后溶液搅拌6小时。证实反应完全后,所得的混合物减压浓缩,浓缩物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=2/3),得到化合物5-9(165mg,42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(m,8H),6.38(brs,1H),4.74(s,1H),4.72(s,1H),3.79(m,2H),3.14(m,4H),3.01(s,3H),1.31(s,9H)实施例38:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫烷基羰基氨基苄基)硫脲(6-5)步骤1:合成(4-硝基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(6-2)
将4-硝基苄基胺盐酸盐(110mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中,然后向该溶液中添加二甲基氨基吡啶(14mg)和二-叔丁基二碳酸酯(382mg),然后向其中添加三乙基胺(200μl),接着在室温下搅拌3小时。反应完全后,所得的混合物减压浓缩,而所得的残留物在柱色谱上进行纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱,得到化合物6-2(88.3mg,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.8Hz)4.40(d,2H,J=6.3Hz),1.45(s,9H)步骤2:合成(4-甲硫烷基羰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(6-3)
将步骤1中制得的化合物6-2(88.3mg)溶解在甲醇(2ml)中,然后向该溶液中添加催化量的10%钯/碳,接着在室温、氢气氛下搅拌30分钟。所得的混合物用醚稀释,然后由celite过滤。减压浓缩滤液,得到化合物(76mg)。所得的未经纯制的化合物溶解在二氯甲烷(1ml)中,然后向该溶液中添加甲基氯硫代甲酸酯(100μl)和吡啶(49μl)。在室温下搅拌混合物1小时后,所得的混合物用二氯甲烷萃取,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物进行柱色谱分离(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物6-3(22mg,22%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(d,1H,J=8.5Hz),7.20-7.25(m,2H),7.03(d,1H,J=8.3Hz),4.25(s,2H),2.40(s,3H),1.44(s,9H)步骤3:合成4-甲硫烷基羰基氨基苄基胺盐酸盐(6-4)
将步骤2中制得的化合物6-3(22mg)溶解在乙酸乙酯(1ml)中,然后向该溶液中添加5N盐酸水溶液(1ml)。混合物在60℃搅拌1小时,然后减压浓缩得到化合物6-4(15mg,100%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.65(d,1H,J=8.5Hz),7.57(d,1H,J=8.3Hz),7.49(d,1H,J=8.5Hz),7.38(d,1H,J=8.8Hz),4.05(s,2H)2.35(s,3H)步骤4:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫烷基羰基氨基苄基)硫脲(6-5)
将步骤3中制得的的化合物6-4(15mg)在二氯甲烷(1ml)中稀释,然后向该溶液中添加4-叔丁基异硫氰酸酯(20mg)和三乙基胺(100μl),接着在室温下搅拌1小时。所得的混合物减压浓缩,所得的残留物在柱色谱上进行纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱,得到化合物6-5(20mg,83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.16-7.35(m,8H),4.56(br,4H),2.35(s,3H),1.26(s,9H)实施例39:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-胍基苄基)硫脲(7-6)
步骤1:合成4-(1,3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基)苯基碘(7-2)
将4-碘苯胺7-1(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中,然后向该溶液中添加1,3-二(t-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(200mg)、氯化汞(II)(186mg)和三乙基胺(200μl),接着搅拌1小时。反应完全后,所得的混合物在不超过50℃的温度下减压浓缩,所得的残留物进行色谱分离,其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱,得到化合物7-2(137mg,66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.60(br,1H)10.33(br,1H),7.58-7.63(d,2H,J=8.8Hz),7.35-7.38(d,2H,J=8.8Hz),1.51(s,9H),1.48(s,9H)步骤2:合成4-[1,3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基]苄腈(7-3)
将步骤1中制得的化合物7-2(137mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中,然后向该溶液中添加氰化锌(II)(40mg)和四苯基膦钯(14mg),接着在80℃下搅拌1小时。反应物用水淬灭。所得的混合物用乙酸乙酯萃取,有机相在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上进行纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱,得到化合物7-3(95mg,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.58(br,1H)10.62(br,1H),7.76-7.79(d,2H,J=8.8Hz),7.58-7.61(dd,2H,J=2.0,6.8Hz),1.52(s,9H),1.50(s,9H)步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[4-{1,3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基}苄基]硫脲(7-5)
将步骤2中制得的化合物7-3(20mg)溶解在甲醇(2ml)中,然后向该溶液中添加催化量的钯/碳,接着在室温、氢气氛下搅拌30分钟。所得的混合物用醚稀释,由celite过滤,然后减压浓缩得到化合物7-4。化合物7-4用二氯甲烷(3ml)稀释。向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(40mg),并在室温下搅拌混合物1小时。所得的混合物减压浓缩,所得的残留物进行色谱分离,其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱,得到化合物7-5(35mg,95%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.18-7.49(m,8H),4.66-4.69(br,4H),1.56(s,9H),1.45(s,9H),1.29(s,9H)步骤4:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-胍基苄基)硫脲(7-6)
将步骤3中制得的化合物7-5(35mg)溶解在乙酸乙酯(1.0ml)中,然后向该溶液中添加5N盐酸水溶液(1ml)。混合物在60℃下搅拌1小时,然后减压浓缩得到化合物7-6(18mg,100%)。
1H NMR(300MHz,丙酮-d
6):δ7.07-7.37(m,8H),4.73(s,2H),4.66(s,2H),1.17(s,9H)实施例40:合成1-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(8-4)
步骤1:合成(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(8-1)
将4-氨基苄基胺(1.02g)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中,然后向该溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(2.002g),接着在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩以除去溶剂。所得的残留物通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=2/3),得到黄色固体的化合物8-1(1.78g,96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.09-7.05(m,2H),6.6-6.62(m,2H),4.70(brs,1H),4.18(d,2H,J=5.7Hz),3.64(brs,2H),1.45(s,9H)步骤2:合成(4-甲磺酰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(8-2)
将化合物8-1(1g)溶解在无水二氯甲烷中,然后将溶液冷却至0。向该溶液中按顺序添加三乙基胺(630μl)和甲磺酰氯(350μl),并在室温下搅拌混合物24小时。通过TLC证实反应完全后,所得的混合物用盐酸水溶液中和,用稀释水,然后用二氯甲烷萃取3次。经萃取的有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压干燥。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物8-2(1.28g,95%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.1-7.3(m,4H),6.77(s,1H),4.88(brs,1H),4.28(d,2H),2.99(s,3H),1.46(s,9H)步骤3:合成4-甲磺酰基氨基苄基三氟乙酸铵(8-3)
将(4-甲磺酰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯8-2(500mg)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中,然后将溶液冷却至0,接着向其中缓慢添加三氟乙酸(5ml)。混合物在0℃下搅拌1小时30分钟,通过TLC证实反应完全后,减压浓缩,得到橙色残留物。残留物用醚洗涤并过滤,得到化合物8-3(420mg,80%),其为粉色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(brs,3H),7.39(d,2H),7.22(d,2H),3.97(s,2H),2.99(s,3H)步骤4:合成1-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(8-4)
将化合物8-3(500mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(230μl),并搅拌1小时。向该混合物中添加2-(2-异硫氰基乙基)-1-甲基-1H-吡咯(280mg),然后向其中添加乙酸乙酯(10ml)。搅拌混合物12小时,减压过滤,并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=4/1),得到化合物8-4(146mg,25%),其为红色固体。
1H NMR(300MHz,CH3COCH3-d6):δ7.32(m,4H),7.16(m,1H),6.42(d,1H,J=2.1Hz),6.02(d,1H,J=1.95Hz),4.76(m,2H),3.89(m,2H),3.81(m,2H),3.01(m,2H),2.96(s,3H)实施例41:合成1-(4-氨基苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(9a)
将4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(100mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中,然后冷却至0。向该溶液中添加4-硝基苄基胺(75mg),然后在室温下搅拌6小时。反应完全后,由其中减压蒸发二氯甲烷,残留物溶解在甲醇(3ml)中。向该溶液中添加催化量的5%钯/碳,然后使混合物在大气压下进行氢化反应。反应完全后,减压蒸发甲醇,所得的残留物进行柱色谱分离(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物9a(137mg,85%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.70-7.40(m,8H),6.00-6.40(br,2H),4.55(br,2H),4.45(br,2H),1.28(s,9H)
MS(EI)m/e 327[M+]实施例42:合成1-(4-乙酰基氨基苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(9b)
将化合物9a(100mg)和三乙基胺(50mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中,然后冷却至0。向该溶液中添加无水乙酸(35mg)。反应完全后,减压蒸发二氯甲烷,所得的残留物进行柱色谱分离(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物9b(107mg,95%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.31(s,1H),7.87(br,2H),7.50(d,2H,J=8.40Hz),7.32(d,2H,J=8.25Hz),7.16-7.17(m,4H),4.59(br,4H),2.01(s,3H),1.25(s,9H)
MS(EI)m/e 369[M+]实施例43:合成1-(4-(N,N-二甲磺酰基)氨基苄基)-3-(4-叔丁基苄基)硫脲(9c)
将4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(100mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中,然后冷却至0。向该溶液中添加(N,N-二甲磺酰基-4-氨基)苄基胺(136mg),然后在室温下搅拌6小时。反应完全后,减压蒸发二氯甲烷,所得的残留物进行柱色谱分离(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物9c(184mg,75%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.00-7.35(m,8H),6.30(br,2H),4.66(s,2H),4.49(s,2H),3.26(s,6H),1.22(s,9H);MS(EI)m/e 469[M+]
实施例 |
化合物 |
RDRE |
光谱数据 |
44 |
9d |
H-CH3SO2- | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(d,2H),7.1-7.3(m,6H),6.39(s,1H),5.99(brs,1H),4.66(d,2H),4.56(m,2H),3.00(s,3H),1.31(s,9H)MS(EI)m/e 405[M+] |
45 |
9e |
H-CF3SO2- | 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(br,1H),7.25(m,8H),4.50-4.70(br,4H),1.25(s,9H)MS(EI)m/e 459[M+] |
46 |
9f |
-H-CHO | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20-8.40(br,2H),8.05(s,1H),6.80-7.30(m,8H),4.52(br,4H),1.19(s,9H)MS(EI)m/e 355[M+] |
47 |
9g |
-H-C(=S)NH2 | 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),7,86(br,2H),7.20-7.40(m,8H),4.61(br,4H),1.26(s,9H)MS(EI)m/e 386[M+] |
48 |
9h |
-H-CO2Et | 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.56(s,1H),7.81(br,2H),7.15-7.45(m,8H),4.58(br,4H),4.10(q,2H,J=7.05Hz),1.25(s,9H),1.23(t,3H,J=7.05Hz)MS(EI)m/e 399[M+] |
实施例49:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-羟基-4-(N-t-丁氧基羰基)氨基苄基]硫脲(10-4)
将2-羟基-4-硝基苯甲醛(1.67g)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)(2.65g)以及咪唑(681mg)溶解在二氯甲烷(100ml)中,然后在室温下搅拌溶液18小时。过滤出沉淀物,并减压浓缩滤液。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=3/1),得到化合物10-1(4.00g,99%)。在钯/碳催化剂存在下还原化合物10-1(3.00g)得到胺。将胺溶解在四氢呋喃(15ml)中,然后向该溶液中添加Boc2O(950mg),接着在室温下搅拌18小时。向该混合物中添加水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)。由混合物中分离有机层,含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=3/l),得到化合物10-2(380mg,20%)和10-3(764mg,41%)。将化合物10-2溶解在乙酸乙酯(10ml)中,然后向该溶液中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(150mg),并在室温下搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩,所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=3/1),得到硫脲化合物(300mg,56%)。将该化合物(300mg)溶解在THF(5.0ml)中,然后向该溶液中添加四丁基氟化铵(131mg),接着在室温下搅拌45分钟。反应物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物10-4(52mg,27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),7.07(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=2.7Hz,1H),6.01(bs,1H),5.19(bs,1H),4.83(d,J=5.7Hz,2H),4.15(d,J=6.6Hz,2H),1.44(s,9H),1.30(s,9H)实施例50:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-羟基-4-甲磺酰基氨基芐基]硫脲(10-6)步骤1:合成2-(N-t-丁氧基羰基氨基)甲基-4-甲磺酰基氨基-1-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基苯(10-5)
将实施例49中制得的化合物10-3(700mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中,然后将溶液冷却至0,接着向其中添加三氟乙酸(2.0ml)。搅拌混合物2小时,然后减压浓缩。将所得的残留物(186mg)溶解在THF(2.0ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(90μl),接着搅拌12小时。向该溶液中添加Boc2O(68mg),混合物在室温下搅拌10小时。向所得的混合物中添加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分离有机层,含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/2),得到用Boc基团保护的烷基胺中间体(100mg,69%)。将该中间体和三乙基胺(40μl)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中,并将溶液冷却至0。向该溶液中添加甲磺酰氯(20μl),然后在室温下搅拌混合物2小时。向其中添加水以淬灭反应。分离有机层,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=3/2),得到化合物10-5(69mg,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.68(m,4H),7.40(m,6H),7.12(d,J=3.0Hz,1H),6.73(dd,J=3.0,8.7Hz,1H),6.40(d,J=8.7Hz,1H),6.04(s,1H),4.94(bs,1H),4.46(d,J=5.4Hz,2H),2.90(s,3H),1.48(s,9H),1.11(s,9H).步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-羟基-4-甲磺酰基氨基苄基]硫脲(10-6)
将化合物10-5(90mg)溶解在THF(2.0ml)中,然后向该溶液中添加四丁基氟化铵(200μl),接着在室温下搅拌45分钟。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到酚化合物(38mg,71%)。将该化合物溶解在二氯甲烷(3.0ml)中,然后将溶液冷却至0。向该溶液中添加三氟乙酸(500μl),并搅拌混合物2小时,然后减压浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(2.0ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(16μl),接着搅拌1小时。向该溶液中缓慢添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(25mg)在乙酸乙酯(1.0ml)中的溶液,混合物在室温下搅拌18小时,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/3),得到化合物10-6(37mg,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.31(bs,1H),6.23(bs,1H),4.80(d,J=6.3Hz,2H),4.49(bs,2H),2.94(s,3H),1.30(s,9H)实施例51:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2,6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(11-2)
步骤1:合成2,4-二氟-3-[N-(t-丁氧基羰基氨基)甲基]苯胺(11-1)
使2,6-二氟-3-硝基苄腈(921mg)和10%钯/碳(200mg)在甲醇(15ml)中混合,然后向该混合物中添加c-HCl(900μl),接着在氢气氛下搅拌1天。混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释,然后由celite垫上过滤。滤液用1N氢氧化钠水溶液中和,分离有机层。含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(甲醇/乙酸乙酯=2/1),得到胺盐(580mg,50%)。将所得的胺盐溶解在四氢呋喃(5.0ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(700μl),接着在室温下搅拌12小时。向该溶液中添加Boc2O(548mg),并在室温下搅拌混合物10小时。向所得的混合物中添加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml),然后分离有机层。含水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到用Boc保护的中间产物11-1(531mg,82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.67(m,2H),4.86(bs,1H),4.39(d,J=4.8Hz,2H),3.59(bs,2H),1.44(s,9H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2,6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(11-2)
化合物11-1(531mg)进行甲磺酰基化,然后用三氟乙酸处理以脱除Boc保护基。使其与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯反应,得到化合物11-2(145mg,16%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.50(dt,J=5.7,9.0Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.90(dt,J=1.8,9.0Hz,1H),6.41(bs,1H),6.14(bs,1H),6.02(bs,1H),4.79(d,J=5.7Hz,2H),4.55(bs,2H),3.00(s,3H),1.32(s,9H)实施例52:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(12-3b)
步骤1:合成3-氨基甲基-苯基胺(12-1b)
将3-硝基苯甲醛(1.51g)和盐酸羟胺(1.29g)溶解在甲醇(100ml)中,然后在室温下向该溶液中缓慢添加吡啶(2.37g),接着搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(30ml)中,用水(10ml×2)及饱和硫酸铜水溶液(10ml)洗涤,在硫酸镁上干燥,减压浓缩,然后残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=3/1),得到肟(1.66g)。将所得的肟溶解在甲醇(20ml),然后向该溶液中添加10%钯/碳(414mg),接着在室温、氢气氛下搅拌3天。过滤反应混合物除去沉淀物,并减压浓缩滤液,得到化合物12-1b(643mg,53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.08(t,J=8.1Hz,1H),6.66(m,2H),6.55(d,J=8.1Hz,1H),2.40(bs,2H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(12-3b)
将化合物12-1b(643mg)溶解在四氢呋喃(6.0ml)中,然后在室温下向该溶液中缓慢添加Boc2O(1.26g),并搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩,所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到用Boc基团保护的中间体化合物(622mg)。将该中间体化合物和三乙基胺(500μl)溶解在二氯甲烷(20ml)中,然后将溶液冷却至0。向该溶液中添加甲磺酰氯(300μl),并在室温下搅拌混合物50分钟。向其中添加水以淬灭反应。分离有机层,在硫酸镁上干燥,减压浓缩,然后残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物12-2b(871mg,47%)。将化合物12-2b溶解在二氯甲烷(15ml)中,然后使溶液冷却至0,接着向其中添加三氟乙酸(3.0ml)并搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物溶解在乙酸乙酯(10ml)中,然后向其中添加三乙基胺(140μl)并搅拌1小时。向该溶液中缓慢添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(421mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液,然后在室温下搅拌混合物18小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物12-3b(385mg,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.13(m,2H),7.03(d,J=7.5Hz,1H),6.31(bs,2H),4.66(d,J=5.1Hz,2H),4.58(d,J=4.8Hz,2H),2.95(s,3H),1.29(s,9H).
按照上述方法合成实施例53~实施例59中的化合物12-3a和12-3c~12-3g。
实施例 |
化合物 |
RF=RG= |
光谱数据 |
53 | 12-3a | H2-NHMs | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(bs,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.31(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=5.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.34(m,2H),4.87(d,J=6.0Hz,2H),4.47(bs,2H),2.99(s,3H),1.28(s,9H). |
54 | 12-3c | H2-NMs2 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,3H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.49(bs,1H),6.31(bs,1H),4.86(d,J=4.2Hz,2H),4.50(bs,2H),3.43(s,6H),1.29(s,9H). |
55 | 12-3d | H3-NMs2 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.38(m,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.31(m,1H),7.29(m,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.16(bs,1H),6.04(bs,1H),4.78(d,J=5.7Hz,2H),4.57(bs,2H),3.40(s,6H),1.30(s,9H). |
56 | 12-3e | 4-F3-NHMs | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),6.50(bs,1H),6.12(bs,1H),5.97(bs,1H),4.71(d,J=5.4Hz,2H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),3.03(s,3H),1.31(s,9H). |
57 | 12-3f | 4-F3-NMs2 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.36(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=9.3Hz,1H),6.20(bs,1H),6.04(bs,1H),4.74(d,J=5.4Hz,2H),4.55(d,J=5.1Hz,2H),3.43(s,6H),1.31(s,9H). |
58 | 12-3g | 6-F3-NHMs | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.28(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.08(m,1H),7.00(t,J=9.2Hz,1H),6.88(bs,1H),6.34(bs,1H),6.18(bs,1H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),4.55(d,J=4.5Hz,2H),2.97(s,3H),1.30(s,9H). |
实施例59:合成1-(4-叔丁基-2-甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(13-4a)
步骤1:合成4-叔丁基-2-甲氧基苄腈(13-2a)
将4-叔丁基-2-羟基苄腈(1.16g)和碳酸钾(376mg)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中,然后向该溶液中滴加碘甲烷(226μl),接着在50℃下搅拌2小时。过滤所得的混合物以除去残留的碳酸钾,然后减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=10/1),得到化合物13-2a(167mg,97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,1H,J=8.0Hz),7.01(dd,1H,J=1.7,8.2Hz),6.94(d,1H,J=1.5Hz),3.92(s,3H),1.31(s,9H)步骤2:合成4-叔丁基-2-甲氧基苄基胺(13-3a)
将氢化铝锂(50mg)悬浮在醚(2ml)中,然后将该悬浮液冷却至0。向悬浮液中滴加步骤1制得的化合物13-2a(167mg)在醚(2ml)中的溶液,然后使混合物回流2小时。反应完全后,反应溶液用5N氢氧化钠水溶液进行碱化,向其中添加Rochel水溶液,然后在室温下搅拌1小时。所得的混合物用醚(50ml×3)萃取,然后减压浓缩得到化合物13-3a(120mg,71%)。使用未纯制的化合物13-3a进行以下步骤。步骤3:合成1-(4-叔丁基-2-甲氧基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(13-4a)
将按照与步骤2相同的方法制得的化合物13-3a(132mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中,然后向该溶液中顺序添加三乙基胺(143μl)和4-甲磺酰氨基苄基异硫氰酸酯(165mg),然后在室温下搅拌3小时。反应溶液在减压下蒸发,所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物13-4a(190mg,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11-7.32(m,5H),6.96(d,1H,J=7.0Hz),6.82(s,1H),4.67(s,2H),4.45(s,2H),3.62(s,3H),3.00(s,3H),1.2(s,9H);MS(FAB)m/e 436[M++1]
实施例60~69的化合物如合成路线13所示。在实施例的步骤1中,按照与实施例59之步骤1类似的方法合成化合物13-2b~13-2k,其性质及光谱数据示于以下表中。在各实施例的步骤2中,按照与实施例59之步骤2类似的方法合成胺,然后使用未纯制的胺化合物进行以下步骤。在实施例60~69中,按照与实施例59之步骤3类似的方法合成最终化合物13-4b~13-4k,不同之处在于使用步骤2中制得的胺,它们的性质及光谱数据示于以下表中。
实施例-步骤 |
化合物 |
RH |
光谱数据 |
60-1 |
13-2b |
乙基 |
H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,1H,J=8.1Hz),6.98(dd,1H,J=1.7,8.1Hz),6.92(d,1H,1.5Hz),4.15(q,2H,J=6.8Hz),1.46(t,3H,J=7.1Hz),1.30(s,9H);MS(FAB)m/e 450[M++1] |
61-1 |
13-2c |
n-丙基 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,1H,J=8.3Hz),6.98(dd,H,J=1.7,8.2Hz),6.91(d,1H,J=1.7Hz),4.02(t,2H,J=6.6Hz),1.78-1.92(m,2H),1.30(s,9H),1.07(t,3H,7.3Hz) |
62-1 |
13-2d |
n-丁基 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(d,1H,J=8.0Hz),6.98(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),6.92(d,1H,J=1.5Hz),4.04(t,2H,J=3.4Hz),1.70-1.88(m,2H),1.40-1.62(m,2H),1.30(s,9H),0.97(t,3H,J=7.3Hz) |
63-1 |
13-2e |
正戊基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(d,1H,J=8.0Hz),6.98(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),6.91(d,1H,J=1.7Hz),4.05(t,2H,J=6.6Hz),1.84(m,2H,J=6.8Hz),1.34-1.53(m,4H),1.30(s,9H),0.92(t,3H,J=7.1Hz) |
64-1 |
13-2f |
异丙基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(d,H,J=8.0Hz),6.97(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),6.94(d,1H,J=1.7Hz),4.65(m,1H,J=5.9Hz),1.38(d,6H,J=6.1Hz),1.29(s,9H) |
65-1 |
13-2g |
异丁基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,1H,J=8.3Hz),6.8(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),6.90(d,1H,J=1.5Hz),3.81(d,2H,J=6.4Hz),2.08-2.20(m,1H),1.30(s,9H),1.06(d,6H,J=6.8Hz) |
66-1 |
13-2h |
新戊基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,1H,J=8.0Hz),6.98(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),6.89(d,1H,1.7Hz),3.68(s,2H),1.30(s,9H),1.08(s,9H) |
67-1 |
13-2i |
MOM | 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,1H,J=8.1Hz),7.19(dd,1H,J=1.5,5.2Hz),7.10(d,1H,J=1.6Hz),5.31(s,2H),3.56(s,3H),1.34(s,9H) |
68-1 |
13-2j |
甲氧基乙氧基甲基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,1H,J=7.8Hz),7.02(d,1H,J=1.7Hz),6.99(dd,1H,J=1.7,3.0Hz),4.23(t,2H,J=4.6Hz),3.80(t,2H,J=4.5Hz),3.47(s,3H),1.29(s,9H) |
69-1 |
13-2k |
苄基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50-7.27(m,6H),7.02(d,1H,J=0.7Hz),6.98(dd,1H,J=1.7,5.3Hz),5.21(s,2H),1.25(s,9H),3.47(s,3H) |
实施例-步骤 |
化合物 |
RH |
光谱数据 |
60-3 |
13-4b |
乙基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.01-7.10(m,5H),6.91(d,1H,J=7.6Hz),6.77(s,1H),4.64(s,2H),4.42(s,2H),3.87(q,2H,J=7.1Hz),2.94(s,3H),1.15-1.24(m,12H);MS(FAB)m/e 450[M++1] |
61-3 |
13-4c |
n-丙基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06-7.20(m,5H),6.95(dd,1H,J=1.7,7.9Hz),6.1(d,1H,J=1.5Hz),4.68(s,2H),4.44(s,2H),3.80(t,2H,J=6.6Hz),2.98(s,3H),1.52-1.74(m,2H),1.29(s,9H),0.95(t,3H,J=7.6Hz);MS(FAB)m/e 464[M++1] |
62-3 |
13-4d |
n-丁基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08-7.33(m,5H),6.96(d,1H,J=7.8Hz),6.83(s,1H),4.68(s,2H),4.47(s,2H),3.85(t,2H,J=6.8Hz),2.98(m,3H),1.39-1.80(m,4H),1.29(s,9H),0.91(t,3H,J=7.3Hz);MS(FAB)m/e 478[M++1] |
63-3 |
13-4e |
正戊基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ.05-7.35(m,5H),6.75-7.00(m,2H),4.61(s,2H),4.49(s,2H),2.96(s,3H),1.55-1.70(m,2H),1.10-1.48(m,13H),0.92(t,3H,J=7.1Hz);MS(FAB)m/e 492[M++1] |
64-3 |
13-4f |
异丙基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06-7.37(m,5H),6.95(dd,H,J=1.7,7.8Hz),4.69(s,2H),4.33-4.60(m,3H),2.97(s,3H),1.29(s,9H),1.23(d,6H,J=6.1Hz);MS(FAB)m/e 464[M++1] |
65-3 |
13-4g |
异丁基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06-7.33(m,5H),6.95(d,1H,J=8.0Hz),6.81(d,1H,J=1.7Hz),4.68(s,2H),4.48(s,2H),3.62(d,2H,J=6.3Hz),2.98(s,3H),1.30(s,9H),0.96(d,6H,J=6.8Hz);MS(FAB)m/e 478[M++1] |
66-3 |
13-4h |
新戊基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.04-7.21(m,5H),6.95(d,1H,J=8.1Hz),6.82(d,1H,J=1.7Hz),4.68(s,2H),4.53(s,2H),3.54(s,2H),2.97(s,3H),1.30(s,9H),0.99(s,9H);MS(FAB)m/e 492[M++1] |
67-3 |
13-4i |
MOM | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.96-7.30(m,7H),5.06(s,2H),4.66(s,2H),4.51(s,2H),3.39(s,3H),2.98(s,3H),1.28(s,9H);MS(FAB)m/e 466[M++1] |
68-3 |
13-4j |
甲氧基乙氧基甲基 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10-7.37(m,5H),6.98(d,1H,J=7.8Hz),6.85(s,1H),4.68(s,2H),4.61(s,2H),4.00-4.15(m,2H),3.60-3.75(m,2H),3.30(s,3H),2.97(s,3H),1.28(s,9H);MS(FAB)m/e480[M++1] |
69-3 |
13-4k |
苄基 | 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-6.95(m,12H),5.01(s,2H),4.68-4.40(m,4H),3.00(s,3H),1.33(s,9H);MS(FAB)m/e 512[M++1] |
实施例70:合成1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯)硫脲(13-9a)
步骤1:合成4-叔丁基-2-三氟甲磺酰基氧基苄腈(13-5)
将4-叔丁基-2-羟基苄腈(800mg)溶解在二氯甲烷(16ml)中,然后冷却至0。向该溶液中顺序添加三乙基胺(663μl)和三氟甲磺酸酐(764μl),然后搅拌1小时。减压蒸发反应溶液,所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=10/1),得到化合物13-5(1.30g,93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.67(d,1H,J=8.0Hz),7.49(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.43(d,1H,J=1.5Hz),1.34(s,9H)步骤2:合成5-叔丁基-2-氰基苯甲酸甲酯(13-6)
使按照与步骤1中相同的方法制得的化合物13-5(1.30g)与乙酸钯(28mg)以及1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(141mg)混合,然后使反应器的气氛为一氧化碳。向该混合物中添加二甲基亚砜(25ml)以溶解混合物。向该溶液中顺序地添加三乙基胺(1.77ml)和甲醇(3.42ml)并同时搅拌,混合物在50℃下搅拌4小时。所得的混合物过滤以除去催化剂,然后减压蒸发滤液。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=20/1),得到化合物13-6(400mg,44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(d,1H,J=2.0Hz),7.72(d,1H,J=8.1Hz),7.64(dd,1H,J=2.2,8.2Hz),3.99(s,3H),1.34(s,9H)步骤3:合成(2-氨基甲基-5-叔丁基苯基)甲醇(13-7)
将氢化铝锂(105mg)悬浮在醚(3ml)中,然后将悬浮液冷却至0。向该悬浮液中滴加步骤2中制得的化合物13-6(140mg)在醚(4ml)中的溶液,然后使混合物回流2小时。反应完全后,反应混合物用5N氢氧化钠水溶液碱化,然后添加Rochel水溶液,并搅拌1小时。所得的混合物然后用醚(50ml×3)萃取,接着减压浓缩得到化合物13-7(320mg,90%)。化合物13-7未经纯制即用于以下步骤4中。步骤4:合成1-(4-叔丁基-2-羟甲基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(13-8)
将按照与步骤3相同的方法制得的化合物13-7a(320mg)溶解在二氯甲烷(7ml)中,然后向该溶液中顺序地添加三乙基胺(231μl)和4-甲磺酰氨基苄基异硫氰酸酯(401mg),然后在室温下搅拌3小时。减压蒸发反应溶液,所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物13-8(460mg,64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.00(m,7H),4.75-4.60(m,4H),4.50(s,2H),2.92(s,3H),1.25(s,9H)步骤5:合成1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯)硫脲(13-9a)
1,3-二环己基碳二亚胺(68mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中,然后溶液搅拌并冷却至0。向该溶液中滴加按照与步骤4相同的方法制得的化合物13-8(130mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(4mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合溶液,然后向其中添加乙酸(34μl)。混合物在室温下搅拌12小时并减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=3/2),得到化合物13-9a(52mg,37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.40-7.06(m,7H),5.10(s,2H),4.68(s,4H),2.30(s,3H),2.01(s,3H),1.30(s,9H);MS(FAB)m/e 478[M
++1]实施例71:合成1-(2-三甲基乙酰氧基甲基-4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基苯)硫脲(13-9b)
按照与实施例70之步骤5类似的方法,通过化合物13-8(130mg)与三甲基乙酸(45mg)的反应合成化合物13-9b(110mg,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.43-7.07(m,7H),5.10(s,2H),4.72(s,2H),4.66(s,2H),2.97(s,3H),1.29(s,9H),1.12(s,9H);MS(FAB)m/e 520[M++1]实施例72:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫基苄基)硫脲(14-3)步骤1:合成2-(4-甲硫基苄基)异吲哚-1,3-二酮(14-1)
将(4-甲硫基)苄基醇(1.54g)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中,然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺(1.47g)和三苯基膦(2.62g)。在室温下向该混合物中缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)(2.02g)在无水四氢呋喃(4ml)中的溶液,同时搅拌混合物。18小时后,浓缩反应混合物,而残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=5/1),得到白色固体(2.00g,71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86-7.68(m,4H),7.38-7.35(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.79(s,2H),2.44(s,3H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲硫基苄基)硫脲(14-3)
将2-(4-甲硫基苄基)异吲哚-1,3-二酮(14-1)(1.67g)溶解在乙醇(10ml)中,然后向该溶液中添加水合肼(300mg),接着回流。24小时后,所得的混合物用二氯甲烷(50ml)稀释,然后用2N盐酸水溶液洗涤。有机层用氯化钠水溶液洗涤,在无水硫酸镁上干燥,减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制,得到一液体(0.8g)。将所得的液体混合物(400mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(0.54g),接着在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物,而残留物通过柱色谱纯制(二氯甲烷),得到化合物14-3(0.52g,56%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.15(m,8H),6.00(brs,2H),4.60-4.50(m,4H),2.47(s,3H),1.31(s,9H)实施例73:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲(14-6)步骤1:合成5-(2-甲基磺酰基氧基乙基)-4-甲基噻唑
将2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(5.01g)溶解在二氯甲烷(100ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(5.06g),接着将反应器的温度调节至0。向所得的溶液中滴加甲磺酰氯(4.58g),并搅拌混合物21小时,同时温热至室温。反应溶液用水洗涤,减压浓缩,并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/3),得到5-(2-甲基磺酰基氧基乙基)-4-甲基噻唑(5.18g,67%),其为淡黄色液体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),4.37(t,3H,J=6Hz),3.23(t,3H,J=6Hz),2.97(s,3H),2.43(s,3H)步骤2:合成2-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮(14-4)
将5-(2-甲基磺酰基氧基乙基)-4-甲基噻唑(4.17g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中,然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺钾(3.84g),接着在70℃下搅拌5小时。混合物减压浓缩,然后向其中添加水以形成沉淀。过滤所得的混合物收集沉淀物。将所得的沉淀物溶解在二氯甲烷中。溶液在无水硫酸镁上干燥,浓缩,然后结晶(二氯甲烷/石油醚),得到化合物14-4(3.77g,74%),其为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),7.86-7.70(m,4H),3.91(t,3H,J=6Hz),3.18(t,3H,J=6Hz),2.38(s,3H)步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲(14-6)
将2-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮(3g)溶解在甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中,然后向该溶液中滴加水合肼(610mg),接着搅拌20小时。向所得的溶液中添加2N盐酸水溶液(6ml),搅拌混合物3小时,然后减压浓缩得到反应混合物(3.5g),其为淡黄色固体。将所得的混合物(140mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(0.2g)以及少量的三乙基胺,并在室温下搅拌21小时。所得的混合物用二氯甲烷稀释,用水洗涤,干燥,减压浓缩,并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到液体的化合物14-6(0.07g)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ8.53(s,1H),7.38-7.18(m,4H),6.25(brs,1H),5.77(brs,1H),4.49(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.08(t,2H,J=6Hz),2.36(s,3H),1.31(s,9H)实施例74:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲(14-9)
步骤1:合成((2-氯-5-吡啶基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(14-7)
将2-氯-5-氯甲基吡啶(5g)溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中,然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺(6.29g),并在室温下搅拌17小时。减压除去反应溶液中的溶剂,残留物用水和二氯甲烷萃取,得到白色固体(6.2g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50-8.49(m,1H),7.88-7.72(m,5H),7.30-7.26(m,1H),4.83(s,2H),2.44(s,3H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲(14-9)
将((2-氯-5-吡啶基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(4.7g)溶解在甲醇(100ml)中,然后向该溶液中添加水合肼(7.7ml),并在室温下搅拌2小时。反应溶液用水和二氯甲烷萃取,然后压浓缩得到一液体(1.4g)。将所得的液体混合物(66mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(95mg),并在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物,然后通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物14-9(45mg,28%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ8.16-8.15(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.38-7.18(m,4H),6.48(brs,2H),6.21(brs,2H),4.74(d,2H,J=5.7Hz),4.54(d,2H,J=4.5Hz),1.29(s,9H)实施例75:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-(硫代吗啉-4-基)乙基)硫脲(15-3)
步骤1:合成2-(2-硫代吗啉-4-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(15-1)
将硫代吗啉(3.75g)溶解在丙酮(100ml)中,然后向该溶液中添加无水碳酸钾(5.52g)和2-(溴乙基)苯邻二甲酰亚胺(9.22g),接着回流26小时。所得的混合物过滤,浓缩,然后溶解在二氯甲烷中。溶液用水洗涤,干燥,减压浓缩,并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物15-1(2g,20%),其为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.87-7.70(m,4H),3.80(t,2H,J=6.6Hz),2.79-2.57(m,10H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-(硫代吗啉-4-基)乙基)硫脲(15-3)
将2-(2-硫代吗啉-4-基乙基)异吲哚-1,3-二酮15-1(2.76g)溶解在甲醇(20ml)与四氢呋喃(20ml)的混合物中,然后向该溶液中滴加水合肼(550mg),并搅拌21小时。向所得的溶液中添加2N盐酸水溶液(6ml),搅拌混合物3小时,然后减压浓缩。向浓缩物中添加水(15ml),然后过滤除去未溶解的物质。浓缩滤液得到固体的反应混合物(1.62g)。将所得的混合物(150mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(210mg)以及少量的三乙基胺,并在室温下搅拌23小时。所得的混合物用二氯甲烷稀释,用水洗涤,然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/3)得到化合物15-3(0.12g),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42-7.26(m,4H),6.32(brs,1H),4.60(s,2H),3.40(s,2H),2.62-2.20(m,10H),1.32(s,9H)实施例76:合成1-(呋喃-2-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)硫脲(16-1)
将呋喃-2-基甲基胺(190mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(200mg)和4-甲氧基苄基异硫氰酸酯(360mg),并在室温下搅拌24小时。所得的混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,干燥,然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到液体的化合物16-1(0.5g,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.33-7.32(m,1H),7.23-7.19(m,2H),6.89-6.85(m,2H),6.32-6.23(m,2H),6.20(brs,1H),6.05(brs,1H),4.67-4.64(m,2H),4.55-4.53(m,2H),3.80(s,3H)实施例77:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(呋喃-2-基甲基)硫脲(16-2)
将呋喃-2-基甲基胺(0.58g)溶解在二氯甲烷(50ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(1.23g),并在室温下搅拌8小时。所得的混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,干燥,然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯制(二氯甲烷),得到液体的化合物16-2(1.57g,87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.20(m,5H),6.31-6.29(m,1H),6.21-6.19(m,1H),6.10(brs,1H),4.65-4.63(m,2H),4.58-4.50(m,2H),1.30(s,9H)实施例78~实施例121
实施例78~实施例121的化合物示于合成路线16中。按照与实施例76或者实施例77类似的方法合成这些化合物,它们的性质以及光谱数据示于下表中。
或
或
类型A 类型B 类型C
实施例121:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-吡啶基)硫脲(16-46)
将2-氨基吡啶(86mg)溶解在乙腈(10ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(190mg)和三乙基胺(140μl),然后回流27小时。所得混合物用水和二氯甲烷萃取,干燥,减压浓缩,然后结晶(二氯甲烷/石油醚),得到化合物(90mg,33%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.99(brs,1H),8.13-8.11(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.41-7.27(m,4H),6.96-6.92(m,1H),6.68-6.64(m,1H),4.99-4.96(m,2H),1.32(s,9H)实施例122:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-((2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基)硫脲(16-47)
将苯基丙醇胺盐酸盐(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(80μl),接着搅拌30分钟。向所得的反应混合物中添加叔丁基苯异硫氰酸酯(135mg),混合物搅拌4小时,用水(20ml)稀释,用二氯甲烷(30ml×3)萃取,在硫酸镁上干燥,然后过滤。减压浓缩滤液,而所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到化合物16-47(159mg,83.7%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.32(m,9H),6.65(brs,1H),5.69(d,1H,J=7.8Hz),4.92(s,1H),4.57(s,2H),2.66(s,1H),1.58(s,1H),1.31(s,9H),0.98(d,3H,J=6.9Hz)实施例123:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吡咯-2-基甲基)硫脲(17-1)
步骤1:合成1H-吡咯-2-甲醛肟
吡咯-3-甲醛(120.4mg)溶解在甲醇(4ml)中,然后向该溶液中添加盐酸羟胺(106mg)和醋酸钠(127mg),接着搅拌1小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取,然后在无水硫酸镁上干燥。滤液减压浓缩,然后进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到化合物(122mg,100%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.19(s,1H),6.92(t,1H,J=2.1Hz),6.52(q,1H,J=3.7Hz),6.15(q,1H,J=3.7Hz)步骤2:合成(1H-吡咯-2-基)甲基胺盐酸盐
将根据与步骤1中相同的方法制得的1H-吡咯-2-甲醛肟(60mg)溶解在甲醇(2ml)中,然后向该溶液中添加催化量的10%钯/碳和浓盐酸(100μl),接着接着在室温、氢气氛下搅拌1小时。所得的混合物用醚稀释,然后由celite过滤。减压浓缩滤液得到(1H-吡咯-2-基)甲基胺盐酸盐(60mg,100%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ6.78(q,1H,J=4.2Hz),6.23(s,1H),6.10(q,1H,J=5.9Hz),4.08(s,2H)步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吡咯-2-基甲基)硫脲(17-1)
将按照与步骤2类似的方法制得的(1H-吡咯-2-基)甲基胺盐酸盐(60mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(155mg),接着在室温下搅拌1小时。所得的混合物减压浓缩,所得的残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到化合物17-1(120mg,65%).
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.23-7.35(t,2H,J=7.4Hz),7.18-7.21(d,2H,J=8.5Hz),6.65(d,1H,J=2.2Hz),5.97-5.98(d,2H,J=2.0Hz),4.61(br,4H),1.29(s,9H)实施例124:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基硫脲(17-2)步骤1:合成甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟
将甲基-2-吡咯甲醛(5g)、盐酸羟胺(9.55g)以及醋酸钠(11.28g)溶解在甲醇(100ml)中,溶液回流12小时。通过TLC证实反应完全后,所得的混合物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=3/1),得到化合物(5.01g,88%),其为棕色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(s,1H),7.31(m,1H),6.70(m,1H),6.23(m,1H),3.74(s,3H)步骤2:合成(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺
硼氢化钠(310mg)在真空下干燥,然后通过注射器向其中添加无水四氢呋喃(30ml),接着向下调节温度至-15℃。在-15℃下向混合物中添加甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟(500mg)和六水氯化镍(II)(催化量)在无水甲醇(30ml)中的溶液,然后搅拌混合物,接着在室温下搅拌12小时。证实反应完全后,过滤所得的混合物,所得的棕色油状物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯),得到固体的(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(275mg,62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.63(m,1H),6.11(m,2H),3.94(m,2H),3.72(brs,2H),3.64(s,3H)步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基硫脲(17-2)
将(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(65mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(120mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中,然后搅拌该溶液12小时。反应完全后,所得的混合物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到化合物17-2(140mg,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.36(m,2H),7.19(m,2H),6.58(m,1H),6.18(brs,1H),6.01(m,2H),5.69(brs,1H),4.63(d,2H,J=2.1Hz),4.52(d,2H,J=2.4Hz),3.52(s,3H),1.31(s,9H)实施例125:合成1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-3-苯乙基硫脲(17-3)
将(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(65mg)和(2-异硫氰基乙基)苯(100mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中,然后搅拌该溶液12小时。反应完全后,所得的混合物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到棕色液体的化合物17-3(97mg,60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(m,5H),6.60(m,1H),6.02(m,1H),5.97(s,1H),4.51(brs,2H),3.69(brs,2H),2.87(t,2H,J=6.9Hz)实施例126:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(5-硝基噻吩-2-基甲基)硫脲(17-4)步骤1:合成5-硝基噻吩-2-甲醛肟
按照与实施例124之步骤1类似的方法合成5-硝基噻吩-2-甲醛肟(产率:85%,淡黄色固体),不同之处在于使用5-硝基噻吩-2-甲醛作为起始物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.91(d,1H,J=2.1Hz),7.85(d,1H,J=2.25Hz),7.76(s,1H),7.26(s,1H),7.11(d,1H,J=2.1Hz)步骤2:合成(5-硝基噻吩-2-基)甲基胺
真空干燥硼氢化钠(132mg),然后通过注射器向其中添加无水四氢呋喃(30ml),接着将温度向下调节至-15℃。于-15℃下向混合物中添加5-硝基噻吩-2-甲醛肟(200mg;步骤1中合成的)以及六水合氯化镍(II)(催化量)在无水甲醇(20ml)中的溶液,然后混合物搅拌12小时。证实反应完全后,过滤所得的混合物,以得到棕色液体的化合物。步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(5-硝基噻吩-2-基甲基)硫脲(17-4)
使步骤2中制得的化合物与4-叔丁基苄基异硫氰酸酯按照与实施例124之步骤3类似的方法进行反应,由此制备化合物17-4(产率:40%,黄色固体)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.71(d,1H,J=1.95Hz),7.37(m,2H),7.23(m,2H),6.85(d,1H,J=1.95Hz),6.59(brs,1H),6.30(brs,1H),4.96(d,2H,J=3Hz),4.55(brs,2H),1.29(s,9H)实施例127:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)硫脲(18-5)
步骤1:合成(2-甲基吡啶-3-基)甲醇(18-2)
2-甲基烟酸乙酯18-1(257mg)与二氯甲烷(4ml)混合,然后于-78℃下向该混合物中滴加1M二异丁基氢化铝(4ml),接着搅拌1小时。反应用甲醇淬灭,并向混合物中添加Rochel水溶液(20ml),接着搅拌2小时,所得混合物用二氯甲烷萃取,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物18-2(166mg,87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(d,1H,J=3.4Hz),7.74(d,1H,J=7.6Hz),7.15(dd,1H,J=5.1Hz,J=7.8Hz),4.70(s,2H),3.21(br,1H),2.51(s,3H)步骤2:合成(2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基苯邻二甲酰亚胺(18-3)
将步骤1中制得的化合物18-2(166mg)溶解在四氢呋喃(4ml)中,然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺(401mg)和三苯基膦(716mg),接着向其中添加二乙基偶氮二碳酸酯(0.24ml)并搅拌30分钟。反应完全后,所得的混合物减压浓缩,所得的残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物18-3(300mg,88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40(dd,1H,J=1.7Hz,J=3.2Hz),7.87-7.83(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.61(d,1H,J=6.6Hz),7.10(dd,1H,J=4.9Hz,J=7.8Hz)4.80(s,2H),2.72(s,3H)步骤3:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-甲基吡啶-3-基甲基)硫脲(18-5)
将步骤2中制得的化合物18-3(19mg)溶解在乙醇中,然后向该溶液中添加-滴甲基胺。在55℃下搅拌混合物30小时后,向其中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(62mg),然后在室温下搅拌物混合1小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物进行柱色谱纯制(甲醇/二氯甲烷=1/10),得到化合物18-5(26.2mg,100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ8.56-8.55(m,1H),8.37-8.30(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.40-7.10(m,4H),4.74(s,2H),4.44(s,2H),3.05(s,3H),1.30(s,9H)实施例128:合成1-(1H-吲唑-5-基)-3-苯乙基硫脲(19-1)
步骤1:合成5-氨基-1H-吲唑
将5-硝基-1H-吲唑(20mg)溶解在甲醇(1ml)中,然后向该溶液中添加催化量的钯/碳,并在氢气氛围和室温下搅拌30分钟。残留的混合物用乙醚稀释,由celite过滤,然后减压浓缩,得到5-氨基-1H-吲唑(16mg,100%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.78(s,1H),7.32(d,1H,J=8.7Hz),7.01-6.95(m,2H)步骤2:合成1-(1H-吲唑-5-基)-3-苯乙基硫脲(19-1)
将按照与步骤1相同的方法制得的5-氨基-1H-吲唑(9mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中,然后在室温下搅拌该溶液3小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物进行柱色谱纯制,其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱,形成化合物19-1(10mg,60%)。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.99(d,1H,J=1.0Hz),7.51-7.47(m,2H),7.27-7.13(m,6H),3.78(t,2H,J=6.8Hz),2.90(t,2H,J=7.3Hz)实施例129:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1H-吲唑基)硫脲(19-2)
按照与实施例128之步骤2类似的方法用5-氨基-1H-吲唑(15mg)和叔丁基苄基异硫氰酸酯(30mg)合成化合物19-2(25mg,65%)。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.99(s,1H),7.65(s,1H),7.50(d,1H,J=8.8Hz),7.33-7.21(m,5H),4.73(brs,2H),1.27(s,9H)实施例130:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟-4-甲磺酰氧基苄基)硫脲(20-2a)
步骤1:合成3-氟-4-(N-叔丁基氧基羰基氨基甲基)苯酚(20-1a)和3-氟-4-(N-叔丁基氧基羰基氨基甲基)苯酚叔丁基氧基羰基醚(20-1b)
将2-氟-4-羟基苄腈(686mg)、氯化镍(II)(1.18g)以及Boc2O(2.18mg)溶解在甲醇(40ml)中,然后将该溶液冷却至0℃。向该溶液中缓慢添加硼氢化钠(1.32g),接着在0℃下搅拌混合物10分钟,然后在室温下搅拌24小时。所得的混合物减压浓缩,然后向浓缩物中添加乙酸乙酯(60ml)和硼氢化钠(300mg),接着过滤。滤液用乙酸乙酯萃取2次。所有的滤液进行减压浓缩,然后通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=3/1),得到化合物20-1a(134mg,11%)和20-1b(710mg,42%).
20-1a:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.62(bs,1H),6.61(d,J=9.6Hz,2H),4.91(bs,1H),4.24(d,J=4.8Hz,2H),1.46(s,9H)
20-1b:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(t,J=8.3Hz,1H),6.93(m,2H),4.88(bs,1H),4.32(d,J=5.7Hz,2H),1.55(s,9H),1.44(s,9H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟-4-甲磺酰氧基苄基)硫脲(20-2a)
将步骤1中制得的化合物20-1a(134mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中,然后于0℃下向该溶液中滴加甲磺酰氯(44μl)和吡啶(45μl),接着在室温下搅拌24小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=3/1)得到甲磺酰基化合物(55mg,31%)。将所得的化合物溶解在二氯甲烷(2.0ml)中,然后将该溶液冷却至0℃,接着向其中添加三氟乙酸(100μl),并搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩,然后溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中。向该溶液中添加三乙基胺(30μl),并搅拌混合物1小时。向所得的溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(40mg),然后在室温下搅拌混合物18小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物20-2a(61mg,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(t,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.02(m,2H),6.20(bs,1H),6.00(bs,1H),4.79(d,J=5.4Hz,2H),4.53(d,J=4.2Hz,2H),3.16(s,3H),1.31(s,9H).实施例131:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟-4-羟基)硫脲(20-2b)
将实施例130之步骤1中制得的化合物20-1b(710mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中,然后将该溶液冷却至0℃,接着向其中添加三氟乙酸(1.0ml),并搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩,并将一部分所得的残留物(211mg)溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中。向该溶液中添加三乙基胺(120μl),然后搅拌混合物1小时。向所得的溶液中缓慢添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(170mg),然后在室温下搅拌混合物18小时。所得的混合物减压浓缩,并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物20-2b(196mg,68%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),7.13(t,J=8.4Hz,1H),6.54(m,2H),6.08(bs,1H),6.02(bs,1H),5.75(bs,1H),4.59(m,4H),1.31(s,9H)实施例132:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(6-甲磺酰基氨基吡啶-2-基)甲基]硫脲(21-7)
步骤1:合成2,2-二甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丙酰胺(21-1)
将2-氨基-6-甲基吡啶(26g)溶解在二氯甲烷(280ml)中,然后将反应器冷却至0℃,接着向其中添加三乙基胺(30g)。向所得的溶液中缓慢滴加三甲基乙酰氯(31.8g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液,然后在室温下搅拌混合物3小时。所得的混合物过滤,用水洗涤,在无水硫酸镁上干燥,减压浓缩,然后结晶(二氯甲烷/石油醚),得到淡黄色固体(38g,82%)。步骤2:合成N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙酰胺(21-2)
将2,2-二甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丙酰胺(21-1)(32g)和N-溴琥珀酰亚胺(29.6g)添加至四氯化碳(300ml)中,然后向该混合物中添加AIBN(15mg),接着在500W灯所发出的光线下回流20小时。所得的混合物冷却至室温,过滤,然后减压浓缩。残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=10/1),得到化合物21-2(1.94g,5%),其为纯白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20-8.17(m,1H),8.00(brs,1H),7.72-7.66(m,1H),7.16-7.13(m,1H),4.42(s,2H),1.34(s,9H)步骤3:合成N-[6-{(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基}-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙酰胺(21-3)
将N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙酰胺(21-2)(1.9g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中,然后向该溶液中添加苯邻二甲酰亚胺钾(1.43g),接着在室温下搅拌24小时。所得的混合物减压浓缩,并用水和二氯甲烷萃取。有机层减压浓缩,得到化合物21-3(2.27g,96%),其为亮黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.15-8.12(m,1H),7.92-7.74(m,4H),7.66-7.60(m,1H),7.00-6.97(m,1H),4.90(s,2H),1.29(s,9H)步骤4:合成2-[(2-氨基-6-吡啶基)甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(21-4)
将N-[6-{(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基}-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙酰胺21-3溶解在乙醇(20ml)中,然后向该溶液中添加浓硫酸(2ml),接着回流6小时。所得的溶液用氨溶液碱化,用二氯甲烷萃取,然后在无水硫酸镁上干燥。残留物减压浓缩并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物21-4(400mg,23%),其为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90-7.71(m,4H),7.38-7.32(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.37-6.33(m,1H),4.83(s,2H),4.36(brs,2H)步骤5:合成2-[(2-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(21-5)
将在步骤4中制得的化合物21-4(200mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(130μl)和甲磺酰氯(67μl),接着在室温下搅拌24小时。所得混合物用水和二氯甲烷萃取,干燥,减压浓缩,然后结晶(二氯甲烷/石油醚),得到化合物21-5(260mg,99%),其为白色固体。步骤6:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(2-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]硫脲(21-7)
将在步骤5中制得的化合物21-5(220mg)溶解在甲醇(5ml)中,然后向该溶液中添加水合肼(270μl),接着在室温下搅拌2小时。所得的反应溶液减压浓缩,以得到化合物21-6。将化合物21-6(690mg)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(370mg),接着在100℃下搅拌7小时。浓缩反应混合物,并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/2),得到化合物21-7(58mg,23%),其为绿色泡沫状固体。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.69-7.63(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.31-7.25(m,3H),7.04-6.65(m,3H),4.76-4.60(m,4H),3.07(s,3H),1.31(s,9H)实施例133:合成(4-叔丁基苄基)硫代氨基甲酸(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-基)甲基酯(22-3)
步骤1:合成N-甲基-4-硝基-吡咯-2-甲醛(22-1)
将N-甲基吡咯-2-甲醛(5g)溶解在无水醋酸(50ml)中,然后在冰冷和搅拌下向该溶液中缓慢滴加硝酸(1.84ml)。在该温度下搅拌混合物1小时,然后在室温下搅拌18小时。证实反应完全后,向混合物中添加冰-水(200ml),接着向其中缓慢添加氢氧化钠水溶液(20g)并搅拌1小时。所得的混合物用醚(150ml×3)萃取。所得的有机层用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,然后过滤。减压浓缩滤液,并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/4),得到化合物22-1(3.5g,49.6%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),7.68(s,1H),7.43(s,1H),4.03(s,3H)步骤2:合成2-羟甲基-N-甲基-4-硝基-吡咯(22-2)
将化合物22-1(550mg)溶解在无水四氢呋喃(30ml)中,然后冷却至0℃。向该溶液中缓慢滴加1M硼烷-四氢呋喃(3.25ml),接着在80℃下回流3小时。反应完全后,减压蒸发除去溶剂,然后残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=2/1),得到化合物22-2(500mg,90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),6.65(s,1H),4.59(s,2H),3.75(s,3H)步骤3:合成(4-叔丁基苄基)硫代氨基甲酸(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-基)甲基酯(22-3)
将化合物22-2(100mg)溶解在无水四氢呋喃(15ml)中,然后冷却至0℃。在搅拌下向该溶液中缓慢添加氢化钠(190mg),接着搅拌30分钟。向混合物中添加叔丁基苄基异硫氰酸酯(130mg),接着搅拌6小时。减压蒸发除去溶剂,然后残留物用水(20ml)稀释。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取,在硫酸镁上干燥,然后过滤。减压蒸发滤液,而所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到化合物22-3(130mg,56.2%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.51(m,1H),7.31(m,3H),7.10(m,1H),6.83(m,1H),6.47(brs,1H),5.44(s,2H),4.71(d,2H,J=5.7Hz),3.68(s,3H),1.31(s,9H)实施例134:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲(22-9)
步骤1:合成2-氰基-N-甲基吡咯(22-4)
使N-甲基-2-吡咯甲醛(5g)和盐酸羟胺(3.82g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中混合,然后使该混合物在110℃下回流2小时。证实反应完全后,向反应混合物中缓慢添加冰-水(200ml),并用乙酸乙酯(150ml×3)萃取所得混合物,用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,然后过滤。减压浓缩滤液,所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/4),得到化合物22-4(3.5g,72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.79(m,2H),6.16(m,1H),3.78(s,3H)步骤2:合成4-硝基-2-氰基-N-甲基吡咯(22-5)
将化合物22-4(1g)溶解在无水醋酸(100ml)中,然后冷却至0℃。在搅拌下向该溶液中缓慢滴加硝酸(380μl),接着在相同温度下搅拌1小时,并随后在室温下搅拌18小时。证实反应完全后,向混合物中添加冰-水(200ml),接着向其中缓慢添加固体氢氧化钠(20g)并搅拌1小时。所得的混合物用醚(50ml×3)萃取。所得的有机层用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,然后过滤。减压浓缩滤液,并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/3),得到化合物22-5(1.05g,73.7%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(s,1H),7.32(s,1H),3.88(s,3H)步骤3:合成2-氰基-4-氨基-N-甲基吡咯(22-6)
将化合物22-5(500mg)和10%钯/碳(50mg)倾倒在反应器中,溶解于甲醇(10ml)中,然后在氢气氛下反应2小时。证实反应完全后,所得的混合物由celite过滤,减压浓缩滤液,然后通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=3/1),得到化合物22-6(310mg,77.4%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.36(d,1H,J=2.1Hz),6.30(d,1H,J=4.2Hz),3.66(s,3H)步骤4:合成4-甲磺酰基氨基-2-氰基-N-甲基吡咯(22-7)
将化合物22-6(310mg)溶解在二氯甲烷(30ml)中,然后冷却至0℃。向该溶液中顺序地通过注射器添加三乙基胺(430μl)和甲磺酰氯(210μl),接着在室温下搅拌24小时。所得的混合物用1N盐酸水溶液稀释,而有机层在硫酸镁上干燥并过滤。减压浓缩滤液,所得的残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物22-7(400mg,78.5%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.78(d,1H,J=1.8Hz),6.53(d,1H,J=1.8Hz),5.95(brs,1H),3.92(s,3H),2.97(s,3H)步骤5:合成(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(22-8)
将化合物22-7(150mg)和10%钯/碳(催化量)与甲醇(10ml)一起倾倒在反应器中,该反应器注有氢气,接着在室温下搅拌24小时。反应完全后,所得的混合物由celite过滤,然后减压浓缩。所得的残留物未经纯制即用于以下步骤中。步骤6:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲(22-9)
将步骤5中制得的化合物22-8(95mg)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(96mg)添加至乙酸乙酯(20ml)中,并搅拌混合物16小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=3/2),得到化合物22-9(105mg,55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.37(d,2H,J=8.1Hz),7.22(d,2H,J=8.1Hz),6.61(d,1H,J=1.8Hz),5.95(d,1H,J=2.1Hz),6.26(brs,1H),5.87(brs,1H),5.77(brs,1H),4.64(d,2H,J=4.8Hz),4.54(d,2H,J=3.9Hz),3.48(s,3H),2.91(s,3H),1.31(s,9H)实施例135:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(4-甲磺酰基氨基甲基)苯基]硫脲(23-2)
步骤1:合成(4-甲磺酰基氨基甲基)-1-硝基苯(23-1)
将4-硝基苄基胺盐酸盐(3.77g)溶解在二氯甲烷(20ml)中,然后于0℃下向该溶液添加三乙基胺(6.14ml),接着向其中滴加甲磺酰氯(1.7ml),并在室温下搅拌23小时。反应完全后,所得的混合物用水和二氯甲烷萃取,减压浓缩,然后结晶(二氯甲烷/石油醚),得到赭石色的固体(1.2g,26%)。步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-[(4-甲磺酰基氨基甲基)苯基]硫脲(23-2)
将步骤1中制得的化合物23-1溶解在乙酸乙酯(30ml)中,然后向该溶液中添加氯化锡(II)二水合物(6.1g),接着在50℃下回流2小时。冷却至室温后,所得的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化,用水和盐水洗涤,干燥,然后减压浓缩得到黄色固体(610mg,59%)。所得的化合物(107mg)未经纯制,溶解在乙腈(10ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(100μl)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(110mg),接着回流24小时。所得的混合物减压浓缩并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/2),得到固体的化合物23-2(73mg,34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(brs,1H),7.46-7.18(m,8H),6.26(brs,1H),5.00-4.81(m,3H),4.31-4.28(m,2H),2.92(s,3H),1.29(s,9H)实施例136~实施例141
按照与实施例76或者77类似的方法合成在合成路线24中所示的实施例136~实施例141的化合物,其性质及光谱数据示于以下表中。或
类型B
实施例142:合成1-苄基-1-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-3-苯乙基硫脲(25-1)
将香草醛(200mg)和苄基胺(129mg)溶解在甲醇(3ml)中,然后搅拌该溶液30分钟。向该溶液中添加催化量的10%铂/碳,进行氢化反应(1大气压)。反应完全后,所得的混合物过滤,然后减压蒸发以除去甲醇。所得的残留物溶解在二氯甲烷(3ml)中,然后向该溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(196mg,1.2mmol),接着在室温下搅拌5小时。减压蒸发二氯甲烷,所得的残留物进行柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物25-1(400mg,82%),其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(m,10H),6.94(m,3H),6.69(m,2H),5.69(s,1H),5.51(t,1H,J=4.68Hz),4.88(s,2H),4.75(s,2H),3.89(m,2H),3.75(s,3H),2.78(t,2H,J=6.57Hz):MS(EI)m/e 406[M+]实施例143~实施例167
按照与实施例142类似的方法合成在合成路线25中所示的实施例143~实施例167的化合物,其性质及光谱数据示于以下表中。
实施例 |
化合物 |
RM,RN,RP,m |
光谱数据 |
143 |
25-2 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-(CH2)2Phm=1 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(m,1H),6.82(d,1H,J=8.04Hz),6.66(s,1H),6.58(d,1H,J=8.04Hz)5.59(s,1H),5.30(t,1H),4.59(s,2H),3.88(m,4H),3.81(s,3H),2.84(m,6H);MS(EI)m/e 420[M+] |
144 |
25-3 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-(CH2)3Phm=1 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(m,10H),6.83(d,1H,J=8.04Hz),6.72(s,1H),6.57(d,1H,J=8.04Hz)5.58(s,2H),5.21(t,1H,J=4.62Hz),4.72(s,2H),3.85(t,2H,J=6.57Hz),3.8 1(s,3H),2.82(t,2H,J=7.68Hz)2.51(t,2H,J=8.55Hz)MS(EI)m/e 434[M+] |
145 |
25-4 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-(CH2)4Phm=1 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19(m,10H),6.70(m,3H),5.58(s,1H)4.69(s,2H),3.79(s,3H),3.87(m,2H),3.38(m,2H),2.84(t,2H,J=6.6Hz),2.58(t,2H,J=7.7Hz),1.55(m,4H);MS(EI)m/e 448[M+] |
146 |
25-5 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-C8H17m=1 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(m,5H),6.74(m,3H),5.63(s,1H)5.36(t,1H),4.77(s,2H),3.94(m,2H),3.85(s,3H),3.49(t,2H,J=7.8Hz),2.89(t,2H,J=6.57Hz),1.48(t,2H),1.28(m,2H),0.90(t,3H)MS(EI)m/e 428[M+] |
实施例 |
化合物 |
RM,RN,RP,m |
光谱数据 |
147 |
25-6 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=异丙基m=1 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.86(m,8H),5.75(s,1H),5.59(s,1H)5.35(s,1H),4.32(s,2H),3.80(s,3H),3.85(m,3H),2.74(t,2H,J=6.71Hz),1.18(d,6H);MS(EI)m/e 358[M+] |
148 |
25-7 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=环己基m=1 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.07(m,5H),6.67(m,3H),5.56(s,2H)5.34(m,4H),4.37(s,2H),3.86(m,2H),3.79(s,3H),2.74(t,2H,J=6.71Hz),1.43(m,10H);MS(EI)m/e 398[M+] |
149 |
25-8 |
RM=-OHRN=-OHRP=-(CH2)3Phm=1 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08(m,10H),6.46(m,3H),6.38(s,1H)3.70(t,2H,J=7.23Hz),3.42(t,2H,J=7.61Hz),2.78(t,2H,J=7.32Hz),1.70(m,2H);MS(EI)m/e 420[M+] |
150 |
25-9 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-(CH2)2Phm=2 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.21(m,10H),6.82(d,1H,J=8.04Hz),6.64(s,1H)6.56(d,1H,J=7.56Hz),5.53(s,1H),5.10(m,1H),3.87(s,3H),3.82(d,2H,J=5.13Hz),3.63(d,2H,J=5.13Hz),2.80(m,6H);MS(EI)m/e 434[M+] |
151 |
25-10 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-异丙基m=2 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(m,5H),6.70(m,3H),5.56(m,2H)5.20(m,1H),3.95(m,2H),3.88(s,3H),3.45(m,1H),2.94(t,2H),2.69(t,2H,J=7.53Hz),1.18(d,2H,J=6.57Hz)MS(EI)m/e 372[M+] |
152 |
25-11 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-苄基m=3 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(m,10H),6.66(m,3H),5.47(s,1H)5.20(m,1H),4.77(s,2H),3.83(s,3H),3.83(m,2H),3.54(t,2H,J=7.68Hz),2.79(t,2H,J=6.825Hz),2.46(t,2H,J=744Hz),1.82(m,2H);MS(EI)m/e 434[M+] |
153 |
25-12 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-(CH2)2Phm=3 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(m,10H),6.69(m,3H),5.51(s,1H)5.07(t,2H,J=7.30Hz),3.85(m,5H),3.71(t,2H,J=7.68Hz),3.33(t,2H,J=7.80Hz),2.84(m,4H),2.47(t,2H,J=7.30Hz),1.79(m,2H);MS(EI)m/e 448[M+] |
实施例 |
化合物 |
RM,RN,RP,m |
光谱数据 |
154 |
25-13 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-(CH2)3Phm=3 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(m,5H),6.73(m,3H),5.55(s,1H)5.04(t,1H,J=4.96Hz),3.88(s,3H),3.83(m,2H),3.48(m,4H),3.88(t,2H,J=6.80Hz),2.56(t,2H,J=7.58Hz),2.51(t,2H,J=7.45Hz),1.85(m,4H);MS(EI)m/e 462[M+] |
155 |
25-14 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-Hm=3 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(m,5H),6.74(m,3H),3.84(m,5H)3.61(m,2H),3.27(m,2H),2.87(m,2H),2.59(t,2H,J=7.94Hz),2.83(m,2H);MS(EI)m/e 344[M+] |
156 |
25-15 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-CH3m=3 | 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(m,5H),6.70(m,3H),5.28(s,2H)3.86(m,5H),3.64(m,2H),3.02(s,3H),2.92(t,2H,J=6.69Hz),2.52(t,2H,J=7.43Hz),1.84(m,2H);MS(EI)m/e 358[M+] |
157 |
25-16 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-C8H17m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(m,5H),6.73(m,3H),5.50(s,1H)5.12(m,1H),3.91(m,5H),3.55(t,2H,J=7.34Hz),2.93(m,2H),2.53(t,2H,J=7.50Hz),1.87(m,2H),1.44(m,2H),1.25(m,10H),0.91(m,3H);MS(EI)m/e 456[M+] |
158 |
25-17 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-异丁基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.21(m,5H),6.70(m,3H),3.88(m,5H)5.59(m,2H),5.25(m,2H),3.11(m,4H),2.75(m,1H),2.56(m,2H),1.83(m,2H),0.86(m,2H),0.79(d,6H)MS(EI)m/e 400[M+] |
159 |
25-18 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-异丙基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.26(m,5H),6.67(m,3H),5.53(s,m,2H)5.02(t,1H),3.85(m,2H),3.80(m,2H)3.09(t,2H,J=8.28Hz),2.85(t,2H,J=6.81Hz),2.45(t,2H,J=6.95Hz),2.72(m,2H),1.09(d,6H);MS(EI)m/e 386[M+] |
160 |
25-19 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-环己基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(m,5H),6.65(m,3H),5.50(s,1H)4.93(m,2H),3.85(s,3H),3.83(m,2H),3.13(t,2H,J=7.8Hz),2.83(t,2H,J=6.82Hz),2.42(t,2H,J=7.07Hz),1.65(m,9H),1.18(m,5H);MS(EI)m/e 426[M+] |
16l |
25-20 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-CH(Ph)2m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.23(m,15H),6.52(m,3H)5.48(s,1H),5.25(t,1H,J=5.00Hz),3.85(m,5H),3.33(t,2H,J=8.30Hz),2.83(t,2H,J=6.823Hz),2.07(t,2H,J=4.49Hz),1.26(m,2H);MS(EI)m/e 510[M+] |
实施例 |
化合物 |
RM,RN,RP,m |
光谱数据 |
162 |
25-21 |
RM=-OHRN=-OCH3RP=-对叔丁基苄基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17(m,9H),6.68(m,3H),5.49(s,1H)5.22(m,1H),4.71(s,2H),3.85(m,5H),3.61(m,2H),2.81(t,2H,J=6.83Hz),2.50(t,2H,J=7.44Hz),1.88(m,2H),1.31(s,9H);MS(EI)m/e 490[M+] |
163 |
25-22 |
RM=-OHRN=-OHRP=-异丙基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(m,5H),6.73(m,3H),6.45(t,2H,J=8.04Hz)3.80(m,4H),3.05(m,4H),2.88(m,2H),2.54(m,1H),2.39(t,2H,J=6.83Hz),1.71(m,4H),1.11(d,6H)MS(EI)m/e 372[M+] |
164 |
25-23 |
RM=-OCH3RN=-OCH3RP=-异丙基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(m,5H),6.69(m,3H),5.31(s,1H)3.85(m,5H),3.11(t,2H,J=7.32),2.85(t,2H,J=6.71Hz),2.46(t,2H,J=6.83Hz),1.75(m,2H),1.90(m,1H),1.09(d,6H,J=3.32Hz);MS(EI)m/e 400[M+] |
165 |
25-24 |
RM=-OHRN=-HRP=-异丙基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14(m,5H),6.77(m,4H),3.77(m,7H)3.10(m,2H),2.88(m,1H),0.83(m,10H);MS(EI)m/e 356[M+] |
166 |
25-25 |
RM=-HRN=-OCH3RP=-异丙基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(m,5H),6.69(m,3H),5.32(m,1H)3.77(m,5H),3.11(t,2H,J=7.07Hz),2.87(t,2H,J=6.60Hz),2.49(t,2H,J=7.20Hz),2.73(m,2H),1.91(m,1H),1.08(d,6H,J=6.84Hz);MS(EI)m/e 370[M+] |
167 |
25-26 |
RM=-HRN=-HRP=-异丙基m=3 |
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.21(m,10H),5.48(m,1H),5.038(m,1H)3.83(m,2H),3.11(t,2H,J=8.30Hz),2.89(t,2H,J=6.83Hz),2.54(t,2H,J=7.19Hz),1.78(m,2H),1.11(d,2H,J=6.81Hz);MS(EI)m/e 340[M+] |
实施例168:合成N-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)丙酰胺(26-3)
步骤1:合成(3-氟-4-甲磺酰基氨基)肉桂酸甲基酯(26-1)
将2-氟-4-碘甲磺酰基氨基苯3-2(200mg)溶解在二甲基甲酰胺(16ml)中,然后向该溶液中添加乙酸钯(7.2mg)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(20mg)、三乙基胺(200μl)和丙烯酸甲酯(550mg),接着在60℃下搅拌1天。反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(40ml)稀释,然后用水和盐酸水溶液洗涤。所得的混合物在无水硫酸镁上干燥,减压浓缩,然后进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物26-1(214mg,70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):δ7.62(d,1H,J=16.3Hz),7.55(t,1H,J=8.3Hz),7.46(dd,1H,J=2.0,11.7Hz),7.41(dd,1H,J=2.0,8.3Hz),6.50(d,1H,J=15.8Hz),3.77(s,3H),3.03(s,3H)步骤2:合成3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)丙酸甲酯(26-2)
将按照与步骤1相同的方法制得的化合物26-1(78mg)溶解在甲醇(10ml)中,然后向该溶液中添加催化量的10%钯/碳,接着在室温、氢气氛下搅拌2小时。所得的混合物用醚稀释,由celite过滤,然后减压浓缩得到化合物26-2(68mg,86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(t,1H,J=8.2Hz),6.98(d,2H),6.46(s,1H),3.66(s,3H),3.00(s,3H),2.91(t,2H,J=7.6Hz),2.60(t,2H,J=7.6Hz)步骤3:合成N-(4-叔丁基苄基)3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)丙酰胺(26-3)
将步骤2中制得的化合物26-2(30mg)溶解在甲苯(4ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基胺(150μl),并回流3小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物在硅胶柱上进行色谱分离(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物26-3(28mg,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.39(t,1H,J=8.3Hz)7.29(d,2H),7.07(d,2H),6.95(m,2H),6.33(s,1H),5.54(s,1H),4.31(d,2H,J=5.6Hz),2.93(s,3H),2.92(t,2H,J=7.4Hz),2.41(t,2H,J=7.6Hz),1.24(s,9H)实施例169:合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)4-叔丁基苯甲酰胺(27)
将按照与实施例13相同的方法制得的盐酸盐3-4(100mg)溶解在二氯甲烷(6ml)中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苯甲酰氯(85mg)和三乙基胺(60μl),接着在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物27(110mg,72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.72(d,2H),7.49(t,1H,J=8.0Hz)7.43(d,2H),7.13(m,2H),6.54(s,1H),4.59(d,2H,J=5.9Hz),2.93(s,3H),2.99(s,3H),1.31(s,9H)实施例170:合成(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)二硫代氨基甲酸4-叔丁基苄基酯(28)
将实施例13中制得的化合物3-4(15.4mg)溶解在二甲基甲酰胺(1ml)中,然后向该溶液中添加四丁基碘化铵(67mg)、碳酸铯(I)(59mg)以及二硫化碳(7μl),接着在0℃下搅拌1小时。向混合物中添加4-叔丁基苄基溴(34μl),并在室温下搅拌1小时。反应完全后,所得的混合物减压浓缩,所得的残留物在硅胶柱上进行色谱分离,其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱,得到化合物28(12mg,52%)。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.43(t,1H,J=8.3Hz),7.25-7.34(m,4H),7.10-7.16(t,2H,J=8.3Hz),4.88(s,2H),4.55(s,2H),2.97(s,3H),1.30(s,9H)实施例171:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-氟苯乙基)脲(29)
将4-叔丁基苄基胺(3.2g)溶解在二氯甲烷(10ml)中,然后向该溶液中添加三乙基胺(2.79ml),接着冷却至0C,并缓慢滴加三光气(1.98g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌5小时,然后向其中添加水(10ml)。所得混合物用二氯甲烷萃取,在无水硫酸钠上干燥,然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=20/1),得到固体的4-叔丁基苄基异氰酸酯(880mg)。将所得的化合物(400mg)和3-氟苯乙基胺(290mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中,并在室温下搅拌该溶液22小时。由其中除去溶剂,残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=4/1),得到固体的化合物29(400mg,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.35-6.82(m,8H),4.91(s,1H),4.39(d,2H,J=5.4Hz),3.60-3.48(m,2H),2.79(t,2H,J=6.9Hz),1.31(s,9H)实施例172:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(2-氟苯甲酰基)硫脲(30)
将硫氰酸钾(KSCN)(240mg)溶解在丙酮(5ml)中,然后使该溶液温热至50℃。向该溶液中添加2-氟苯甲酰氯(330mg),而混合物在50℃下搅拌4小时。过滤除去所产生的氯化钾,并向所得的溶液中添加4-叔丁基苄基胺(330mg),接着在室温下搅拌24小时。浓缩所得的混合物,残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=5/1),得到液体的化合物30(156mg,23%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18-8.11(m,1H),7.50-7.07(m,8H),7.02(brs,1H),4.70-4.65(m,2H),1.31(s,9H)实施例173:合成N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(2-吡啶基乙基)胍(31-1)
将N-(4-叔丁基苄基)N′-氰基-S-甲基异硫脲(180mg)溶解在二甲苯(10ml)中,然后向该溶液中添加2-(2-氨基乙基)吡啶(86mg),并回流7小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物在柱色谱上纯制(丙酮/乙酸乙酯=1/1),得到液体的化合物31-1(70mg,30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(brs,1H),7.62-7.56(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.26-7.20(m,3H),7.14-7.03(m,2H),6.42(brs,1H),4.34(d,2H,J=5.1Hz),3.71-3.65(m,2H),3.03-2.98(m,2H),1.32(s,9H)实施例174~实施例178
按照与实施例173类似的方法合成在合成路线31中所示的实施例174~实施例178的化合物,其性质及光谱数据示于下表中。
实施例179:合成N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(2,6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)胍(31-7)
将1-(4-叔丁基苄基)-3-(2,6-二氟-3-甲磺酰基氨基苄基)硫脲(44mg)和氨腈铅(30mg)添加至乙酸乙酯(10ml)中,然后回流混合物18小时。所得的混合物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=1/1),得到化合物31-7(35mg,78%)。
1H NMR(CDCl
3):δ7.47(dt,J=5.7,8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.90(t,J=8.7Hz,1H),6.67(bs,1H),6.28(bs,1H),6.16(bs,1H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),4.55(d,J=4.2Hz,2H),3.00(s,3H),1.31(s,9H)实施例180:合成N″-氰基-N-(4-叔丁基苄基)-N′-(2-氟-5-甲磺酰基氨基苄基)胍(31-8)
按照与实施例179类似的方法合成化合物31-8。
1H NMR(CDCl3):δ7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.28(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),7.18(m,1H),6.98(t,J=9.0Hz,1H),6.48(bs,1H),6.34(bs,1H),4.74(d,J=5.7Hz,2H),4.56(d,J=4.2Hz,2H),2.95(s,3H),1.29(s,9H)实施例181:合成N″-氰基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-N′-[1-(4-叔丁基苄基)]胍(31-9)
将1-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(0.2g)和氨腈铅(170mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中,然后回流该溶液12小时。证实反应完全后,所得的混合物过滤以除去黄色固体,所得的残留物减压浓缩并通过柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=2/3),得到化合物31-9(174mg,85%),其为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl
3):δ7.38(d,2H),7.21(d,2H),7.15(m,2H),6.05(d,1H,J=2.1Hz),4.48(m,2H),3.86(m,2H),2.99(t,2H,J=6.9Hz),1.31(s,9H)实施例182:合成1-(4-氯苄基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫脲(32-2)
步骤1:合成6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基胺(32-1)
将6-甲氧基-1-四氢萘酮(881mg)和盐酸羟胺(1.19g)溶解在甲醇(50ml)中,然后在室温下向该溶液中缓慢添加吡啶(645mg),接着搅拌18小时。所得的混合物减压浓缩。浓缩物溶解在乙酸乙酯(30ml)中,用水(10ml×2)以及饱和硫酸铜水溶液(10ml)洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=3/1)得到中间产物肟(886mg,93%)。
将所得的肟(586mg)溶解在甲醇(50ml)中,然后将该溶液冷却至-30℃,接着向其中添加六水氯化镍(II)(1.46g)。固体完全溶解后,向该溶液中缓慢添加硼氢化钠(1.16g),并在-30℃下搅拌混合物30分钟。混合物接着在室温下搅拌90分钟,然后减压浓缩。所得的残留物溶解在10%盐酸(30ml)中,然后用1N氢氧化钠水溶液使该溶液碱化。所得的溶液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取,然后收集有机层。总的有机层用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,减压浓缩,然后通过柱色谱纯制(二氯甲烷/甲醇=10/1),得到化合物32-1(385mg,71%)。
1H NMR(CDCl3):δ7.31(d,J=8.7Hz,1H),6.75(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),3.94(t,J=5.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.75(m,2H),1.96(m,2H),1.73(bs,2H),1.70(m,2H)
按照与以上相同的方法合成类似的化合物32-3和32-5。
实施例-步骤 |
化合物 |
RR= |
光谱数据 |
183-1 |
32-3 |
5-OMe | 1H NMR(CDCl3):δ7.17(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),3.97(t,J=5.7Hz,1H),3.81(s,3H),2.65(m,2H),1.94(m,2H),1.76(bs,2H),1.73(m,2H). |
184-1 |
32-5 |
7-OMe | 1H NMR(CDCl3):δ7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.97(d,J=3.0Hz,1H),6.73(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),3.94(t,J=5.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.70(m,2H),2.00(m,1H),1.90(m,1H),1.80(bs,2H),1.77(m,2H). |
步骤2:合成1-(4-氯苄基)-3-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫脲(32-2)
将按照与步骤1相同的方法制得的化合物32-1(100mg)溶解在乙酸乙酯(4ml)中,然后向该溶液中添加4-氯苄基异硫氰酸酯(123mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液,接着在室温下搅拌18小时。所得的反应混合物减压浓缩并通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物32-2(201mg,99%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.52(bs,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.92(bs,1H),6.55(d,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),5.30(bs,1H),4.50(bs,2H),3.53(s,3H),2.52(m,2H),1.71(m,1H),1.55(m,3H)
按照与上述相同的方法合成类似的化合物32-4和32-6~32-10。
实施例 |
化合物 |
RR=RS=RT= |
光谱数据 |
183 |
32-4 |
RR=5-OMeRT=Cl |
1H NMR(DMSO-d6):δ7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.69(bs,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),5.54(bs,1H),4.68(bs,2H),3.76(s,3H),2.56(m,2H),1.88(m,2H),1.73(m,2H). |
184 |
32-6 |
RR=7-OMeRT=Cl |
1H NMR(CDCl3):δ7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,1H),6.74(m,3H),6.23(bs,1H),5.92(bs,1H),5.40(bs,1H),4.56(bs,2H),3.72(s,3H),2.67(m,2H),2.05(m,1H),1.77(m,3H). |
185 |
32-7 |
RR=5-OMeRT=叔丁基 |
1H NMR(丙酮-d6):δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.17(bs,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.04(bs,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),5.71(bs,1H),4.77(d,J=5.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.83(t,J=6.0Hz,2H),1.89(m,1H),1.80(m,3H),1.30(s,9H). |
186 |
32-8 |
RR=6-OMeRT=叔丁基 |
1H NMR(丙酮-d6):δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.14(bs,1H),7.05(bs,1H),6.51(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),5.65(bs,1H),4.76(d,J=5.4Hz,2H),3.76(s,3H),2.73(m,2H),2.02(m,1H),1.81(m,3H),1.31(s,9H). |
187 |
32-9 |
RR=7-OMeRT=叔丁基 |
1H NMR(丙酮-d6):δ7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.20(bs,1H),7.11(bs,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=2.7Hz,1H),6.73(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),5.71(bs,1H),4.77(d,J=4.8Hz,2H),3.71(s,3H),2.67(m,2H),2.06(m,1H),1.81(m,3H),1.30(s,9H). |
188 |
32-10 |
RR=6-OMeRS=7-OMeRT=叔丁基 |
1H NMR(CDCl3):δ7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),6.76(s,1H),6.50(d,1H),6.32(bs,1H),5.96(bs,1H),5.40(bs,1H),4.52(bs,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),2.63(m,2H),1.92(m,2H),1.70(m,2H),1.29(s,9H). |
实施例189:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(5-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫脲(32-11)
将实施例183之步骤1中制得的化合物32-3(570mg)溶解在48%氢溴酸(10ml)中,然后回流混合物24小时。混合物冷却至室温,然后减压浓缩以除去氢溴酸(残留物:766mg,97%)。将部分的残留物(500mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中,然后使该溶液冷却至0℃。向所得的混合物中添加5M氢氧化钠(800μl),接着搅拌15分钟得到溶液。向该溶液中缓慢添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(421mg)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液,并在室温下搅拌混合物48小时。向所得的溶液中添加水,而混合物用醚(50ml×3)萃取。收集萃取的有机层,用1N盐酸、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1),得到化合物32-11(550mg,73%)。
1H NMR(丙酮-d6):δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.15(bs,1H),7.03(bs,1H),6.95(t,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),5.70(bs,1H),4.77(d,J=5.1Hz,2H),2.63(t,J=6.0Hz,2H),2.00(m,1H),1.81(m,3H),1.30(s,9H)
按照与以上相同的方法合成类似的化合物32-12。
实施例 |
化合物 |
RR=RT= |
光谱数据 |
190 |
32-12 |
RR=7-OHRT=Cl | 1H NMR(CD3OD):δ7.32(s,4H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.54(bs,1H),4.75(bs,2H),2.65(m,2H),2.03(m,1H),1.79(m,3H). |
实施例191:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(3-甲酰基色酮)硫脲(33-2)
将2-氨基-3-甲酰基色酮33-1(100mg)溶解在无水四氢呋喃(15ml)中,然后搅拌该溶液。在0℃下向该溶液中添加氢化钠(15mg)并搅拌混合物30分钟。向混合物中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(130mg),接着搅拌6小时。所得的混合物用冰水中和,然后减压浓缩。残留物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取,在硫酸镁上干燥,然后过滤。滤液在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=3/2),得到化合物33-2(25mg,10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.14(m,1H),7.77(m,1H),7.42(m,6H),5.73(s,2H),1.33(s,9H)实施例192:合成(4-叔丁基苄基)硫代氨基甲酸-O-(3,5-二甲基吡唑-1-基甲基)酯(33-4)
将3,5-二甲基吡唑-1-甲醇33-3(200mg)和氢化钠(42mg)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中,然后搅拌该溶液1小时。向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(330mg),并在室温下搅拌混合物12小时。所得的混合物减压过滤,然后由其中除去溶剂。残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/2),得到固体的化合物33-4(253mg,48%)。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.29(m,4H),7.09(m,1H),6.30(s,2H),4.68(d,2H,J=2.85Hz),2.33(s,3H),2.22(s,3H),1.30(s,9H)实施例193:合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(34-5)步骤1:合成4-叔丁基肉桂酸乙基酯(34-2)
将4-叔丁基苯甲醛(34-1)(69mg)溶解在乙腈(16ml)中,然后向该溶液中添加二异丙基乙基胺(84mg)和三乙基膦酰基乙酸酯(117mg),接着在室温下搅拌1小时。所得的混合物用二氯甲烷(20ml)稀释,用水和盐酸水溶液洗涤,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。残留物进行柱色谱纯制(乙酸乙酯/己烷=1/5),得到化合物34-2(64mg,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(d,1H,J=16.1Hz),7.46~7.34(m,4H),6.38(d,1H,J=16.1Hz),4.24(q,2H,J=7.2Hz),1.31(m,12H)步骤2:合成3-(4-叔丁基苯基)丙酸乙酯(34-3)
将按照与步骤1相同的方法制得的化合物34-2(64mg)溶解在甲醇(10ml)中,然后向该溶液中添加催化量的10%钯/碳,接着在室温、氢气氛下搅拌2小时。所得的混合物用稀释醚,由celite过滤,然后减压浓缩得到化合物34-3(60mg,93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(d,2H,J=8.0Hz),7.11(d,2H,J=8.0Hz),4.11(q,2H,J=7.1Hz),2.90(t,2H,J=7.6Hz),2.59(t,2H,J=7.6Hz),1.29(s,9H),1.21(t,3H,J=6.8Hz)步骤3:合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苄基)3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(34-5)
将按照与步骤2相同的方法制得的化合物34-3(60mg)溶解在50%四氢呋喃水溶液(10ml)中,然后向该溶液中添加氢氧化锂(24mg)。混合物在室温下搅拌5小时以水解化合物34-3,然后由其中除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中,然后萃取以得到化合物34-4(43mg,81%)。将化合物34-4溶解在苯(2ml)中,然后向该溶液中滴加草酰氯(100μl),接着回流2小时。将减压下浓缩所得到的物质而形成的反应混合物以及在实施例13中制得的盐酸盐化合物3-4(67mg)添加至二氯甲烷(6ml)中,然后向混合物中添加三乙基胺(60μl),接着在室温下搅拌2小时。所得的混合物减压浓缩,而残留物在柱色谱上纯制(乙酸乙酯/己烷=1/1),得到化合物34-5(34mg,38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(t,1H,J=8.2Hz)7.23(d,2H,J=8.3Hz),7.06(d,2H,J=8.3Hz),6.90(m,2H),6.49(s,1H),5.68(s,1H),4.30(d,2H,J=5.6Hz),2.93(s,3H),2.89(t,2H,J=7.6Hz),2.47(t,2H,J=7.4Hz),1.19(s,9H)实施例194:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2a)步骤1:合成N-叔丁基氧基羰基-4-甲基氨基磺酰基氨基苄基胺(35-1a)
将氢化钠(18mg)悬浮在二甲基甲酰胺中,然后向该悬浮液内添加N-叔丁基氧基羰基-p-氨基苄基胺(150mg)和甲基氨基磺酰氯(97mg)在二甲基甲酰胺中的溶液,同时将温度控制在0℃,接着在室温下搅拌3小时。反应溶液减压蒸发,残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和盐水洗涤,然后减压蒸发。所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=5/1),得到化合物35-1a(170mg,79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.27(d,2H,J=8.5Hz),7.10(m,2H),4.18(s,2H),3.29(s,3H),1.43(s,9H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2a)
将步骤1中制得的化合物35-1a(170mg)溶解在无水二氯甲烷(4ml)中,然后向该溶液中添加过量的三氟乙酸,同时将温度控制为0℃,接着搅拌30分钟。所得的混合物减压蒸发以除去过量的三氟乙酸,残留物溶解在无水二氯甲烷(4ml)中。向该溶液中添加三乙基胺(98μl)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(144mg),然后在室温下搅拌混合物3小时。反应溶液减压蒸发,残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释,用水以及饱和盐水洗涤,然后减压浓缩。所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=10/1),得到化合物35-2a(157mg,69%)。
1H NMR(300MHz,MeOH-d5):δ7.33(d,2H,J=8.5Hz),7.17(m,2H),4.65(s,4H),2.55(s,3H),1.25(s,9H)
MS(FAB)m/e 421[M++1]实施例195:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-N,N-二甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2b)步骤1:合成N-叔丁基氧基羰基-4-N,N-二甲基氨基磺酰基氨基苄基胺(35-1b)
根据实施例194所述的方法,添加二甲基氨磺酰氯(266μl),然后温热至60℃,由此制备化合物35-1b(393mg,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(m,8H),4.16(s,4H),2.77(s,3H),1.45(s,9H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-N,N-二甲基氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2b)
按照与实施例194类似的方法合成化合物35-2b(337mg,65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(m,8H),4.56(s,4H),3.92(s,3H),1.27(s,9H)
MS(FAB)m/e 435[M++1]实施例196:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2c)步骤1:合成N-叔丁基氧基羰基-4-N-(叔丁基氧基羰基氨基磺酰基)氨基苄基胺(35-1c)
按照实施例194的方法,添加N-(叔丁基氧基羰基)-N-[4-(二甲基azaniumylidene)-1,4-二氢吡啶-1-基磺酰基]azanide(464mg),然后温热至60℃,由此制备化合物35-1c(333mg,54%)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.12(m,4H),4.06(d,2H,J=5.9Hz),1.37(s,9H),1.33(s,9H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-氨基磺酰基氨基苄基)硫脲(35-2c)
按照与实施例194类似的方法合成化合物35-2c(257mg,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.18(m,8H),4.58(s,4H),1.25(s,9H)
MS(FAB)m/e 407[M
++1]实施例197:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-3-硝基苄基)硫脲(35-5)
步骤1:合成4-甲磺酰基氨基-3-硝基苄腈(35-4)
将3-硝基-4-氨基苄腈(150mg)和双三甲基甲硅烷基酰胺钠(2ml)溶解在无水四氢呋喃(6ml)中,然后在0℃下向该溶液中添加甲磺酸酐(191mg),接着搅拌3小时。反应溶液减压蒸发,残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释,用稀盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及盐水洗涤,然后减压蒸发。所得的残留物通过柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=5/1),得到化合物35-4(120mg,54%)。
1H NMR(300MHz,吡啶-d5):δ8.60(s,1H),8.17(d,1H,J=8.76Hz),7.88(dd,1H,J=1.95,8.79Hz),3.48(s,3H)步骤2:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲磺酰基氨基-3-硝基苄基)硫脲(35-5)
将按照与步骤1相同的方法制备的化合物35-4(90mg)溶解在无水四氢呋喃中,然后向该溶液中添加硼烷(1M,1.1ml),接着搅拌6小时。所得的混合物减压蒸发,残留物用乙酸乙酯(50ml)稀释,用水和盐水洗涤,然后减压蒸发得到胺。所得的胺未经纯制即溶解在二氯甲烷(2ml)中,然后在0℃下向该溶液中添加三乙基胺(57μl)和4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(8.4mg),接着在室温下搅拌3小时。反应溶液减压蒸发。残留物用乙酸乙酯(70ml)稀释,然后用水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂,然后所得的残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=30/1),得到化合物35-5(56mg,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.17(d,1H,J=8.76Hz),7.88(dd,1H,J=1.95,8.79Hz),7.40(m,4H),4.80(d,2H,J=5.13Hz),4.55(s,2H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)
MS(FAB)m/e 451[M++1]实施例198:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)硫脲(36-4)步骤1:合成4-甲磺酰基氨基乙酰苯(36-1)
将4-氨基乙酰苯(300mg)溶解在二氯甲烷中,然后在0℃下向该溶液中添加甲磺酸酐(2.44mmol)和吡啶(53.85μl),接着在室温下搅拌3小时。用TLC证实反应完全后,反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷稀释,用水及饱和氯化钠水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压浓缩得到固体。该固体用乙酸乙酯和己烷重结晶,得到淡黄色晶体(293.2mg,61.95%)。
mp:155.1-161.2℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,2H,J=8.8Hz),7.27(d,2H,J=8.8Hz),3.11(d,3H,J=1.6Hz),2.59(d,3H,J=1.6Hz)
IR(KBr片,cm-1):3290.93,3003.59,2928.38,1667.16,1600.63,1469.49,1330.64,1279.54,1146.47步骤2:合成4-甲磺酰基氨基苯乙酮肟(36-2)
将4-甲磺酰基氨基乙酰苯(36-1)(360.2mg)溶解在乙醇中,然后向该溶液中添加盐酸羟胺(129.11mg)和醋酸钠(249.40mg)在少量水中的溶液。向混合物中添加乙醇,直至该溶液变为澄清,然后回流该溶液20小时,由此透明黄色转变为透明无色。用TLC证实反应完全后,除去乙醇,而残留物用乙酸乙酯萃取,用水及饱和氯化钠水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压浓缩得到固体。用乙酸乙酯和己烷重结晶该固体,得到淡黄色晶体(289.6mg,75.11%)。
mp:181.5-182.1℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,2H,J=7.2Hz),7.26(d,2H,J=7.4Hz),2.96(s,3H),2.21(s,3H).
IR(KBr片,cm-1):3495.35,3255.25,3023.84,2926.38,1605.45,1323.89,1155.15;步骤3:合成1-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙基胺(36-3)
将4-甲磺酰基氨基苯乙酮肟(36-2)(279mg)溶解在甲醇中,然后向该溶液中添加钯/碳(55.8mg),接着在氢气氛下搅拌。用TLC证实反应完全后,过滤除去钯/碳,然后减压浓缩滤液除去甲醇,由此得到一透明黄色液体(251.1mg,95.89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,2H,J=8.8Hz),7.15(d,2H,J=8.8Hz),4.09(q,1H,J=6.6Hz),2.95(s,3H),1.35(d,3H,J=6.4Hz)
IR(NaCl净,cm-1):3350.71,3270.69,3136.65,3023.84,2965.98,1610.27,1512.88,1325.82,1153.22;步骤4:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)硫脲(36-4)
将在步骤3中制得的化合物36-3(56.3mg)溶解在二氯甲烷中,然后向该溶液中添加4-叔丁基苄基异硫氰酸酯(64.7mg),接着在室温下搅拌12小时。通过TLC证实反应完全后,减压蒸发二氯甲烷,残留物在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=4/1)得到白色固体(41.9mg,38.01%)。
mp:177.8-178.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.33(s,1H),7.28(m,8H),5.51(s,1H),4.68(s,2H),4.08(q,1H,J=4.8Hz),2.93(s,3H),1.48(d,3H,J=4.8Hz),1.31(s,9H).
IR(KBr片,cm-1):3356.50,3262.97,3057.58,3025.76,2964.05,2868.59,1544.70,1512.88,1325.82实施例199:合成1-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)-3-苯乙基硫脲(36-5)
化合物36-3(50mg)在二氯甲烷中的溶液与苯乙基异硫氰酸酯(65.7mg)混合,该混合物在室温下搅拌12小时,接着用TLC证实反应完全。蒸发二氯甲烷,残留物进行柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯=2/1)得到白色固体(12.8mg,14.53%)。
mp:190.8-192.1℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.63(s,1H),7.78(s,1H),7.19(m,9H),5.34(s,1H),3.56(s,1H),2.92(s,2H),2.74(t,2H,J=6.6Hz),2.47(s,3H),1.33(d,3H,J=6.6Hz).
IR(NaCl净,cm
-1):3365.17,3229.22,3020.94,1731.76,1523.49,1374.03;实施例200:合成1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-(4-甲磺酰基苯基)乙基)-3-甲基硫脲(36-6)
将化合物36-1(200mg)溶解在甲醇中,然后向该溶液中添加钯/碳(30.0mg),接着向反应器中充入氢气。向该溶液中添加甲基胺溶液(2M),并使该混合物反应5天。用TLC证实反应完全后,过滤除去钯/碳过滤,滤液在柱色谱上纯制,其中用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱,以除去中性物质,随后再用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱,得到一黄色液体(70mg,32.70%)。将所得的化合物(70mg)溶解在二氯甲烷中,然后向该溶液中添加苯乙基异硫氰酸酯(75.5mg),接着在室温下搅拌4小时。用TLC证实反应完全后,所得的混合物用二氯甲烷稀释,用水及饱和氯化钠水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压浓缩得到固体。该固体在柱色谱上纯制(己烷/乙酸乙酯=3/1),得到无色液体(42.6mg,32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(m,8H),6.90(q,1H,J=7.2Hz),5.53(s,1H),4.84(d,2H,J=4.4Hz),2.98(s,3H),2.66(s,3H),1.58(s,1H),1.52(d,3H,J=7.2Hz),1.29(s,3H).
IR(NaCl净,cm-1):3386.39,3267.79,2963.09,1512.88,1326.79;实验例:生物效力实验(1)45Ca流入量实验
1)新生大鼠中脊背根神经节(spinal dorsal root ganglia,DRG)的分离及其原代培养物
新生(2日龄或者更小的)SD大鼠放入冰中5分钟使其麻木,然后用70%乙醇消毒。解剖脊索所有部分的DRG(Wood等人,1988,J.Neurosci.8.pp3208-3220),并收集在DME/F12培养基中,该培养基中添加有1.2g/l的碳酸氢钠、50mg/l的庆大霉素。DRG分别顺序地在200U/ml的胶原酶和2.5mg/ml的胰蛋白酶中于37℃下保温30分钟。神经节用添加有10%马血清的DME/F12培养基洗涤2次,通过烧边的Pasteur移液管进行研磨,由Nitex 40膜中过滤,以得到单细胞悬浮液。该悬浮液进行离心,然后以一定水平的细胞密度重新悬浮在细胞培养基中。作为细胞培养基,可使用添加有10%马血清并用相同但经过C6神经胶质瘤细胞(在融合单层上2天)调节的培养基以1∶1稀释的DME/F12培养基,然后添加NGF(神经生长因子)至最终浓度为200ng/ml。细胞在培养基(其中添加阿糖胞苷(Ara-C,100M)了以杀死分化的非神经元细胞)中生长2天后,将培养基更换为没有Ara-C的培养基。以1500-1700神经元/孔的密度将重新悬浮的细胞铺板在预先涂敷了10g/ml聚-D-鸟氨酸的Terasaki板上。
2)45Ca流入量实验
由2-3天原代培养物中得到的DRG神经细胞用经过HEPES(10mM,pH7.4)缓冲且无的Ca2+、Mg2+的HBSS(H-HBSS)洗涤4次,由此使DRG神经细胞平衡。除去每个孔中的溶液。将在H-HBSS中包含测试化合物以及辣椒素(最终浓度为0.5μM)和45Ca(最终浓度为10Ci/ml)的培养基添加至各孔中,然后在室温下温育10分钟。Terasaki板用H-HBSS洗涤6次,然后在炉中干燥。在每个孔中添加0.3%SDS(10μl)以洗脱45Ca。在各孔中添加2ml的闪烁鸡未酒后,通过计数放射活性来测量45Ca在神经元中的流入量。测试化合物对vanilloid受体的拮抗活性是以辣椒素浓度为0.5μM时的最大应答的抑制百分率来计算的,其结果以IC50给出(表1a、1b和1c)。
测试化合物对vanilloid受体的激动活性是与使用3μM辣椒素时的45Ca最大流入量相比,测试化合物表现50%的45Ca流入量时的浓度,其结果以EC50给出(表1d)。(2)通道活性测定
测试化合物的拮抗活性是基于与vanilloid受体相连的阳离子通道的电变化来测定的,而且实验是根据文献中的方法进行的(Oh等人,1996,J.Neuroscience 16,pp1659-1667)(表1a、1b和1c)。
表1a:钙流入量以及膜片夹实验的结果
实施例 | 钙摄入实验(IC50) |
膜片夹实验(拮抗活性) |
5 |
1.1 | |
9 |
0.23 | |
13 |
0.037 |
++ |
15 |
1.2 | |
17 |
0.0084 |
++ |
18 |
0.72 | |
19 |
0.0058 |
++ |
30 |
1.5 | |
32 |
0.031 |
+ |
33 |
0.11 | |
36 |
1.1 | |
44 |
0.11 |
+ |
51 |
0.7 | |
NR:无反应+: 拮抗效力等于capsazepine++:拮抗效力比capsazepine高10倍
表1b:钙流入量以及膜片夹实验的结果
实施例 |
钙摄入实验(IC50) |
膜片夹实验(拮抗活性) |
60 |
1.14 |
+ |
61 |
0.25 |
+ |
62 |
0.06 |
+ |
64 |
0.35 |
+ |
65 |
0.019 |
+ |
66 |
0.25 |
+ |
67 |
0.5 |
+ |
68 |
0.063 |
+ |
69 |
0.77 |
+ |
70 |
0.58 |
+ |
73 |
1.2 | |
83 |
1.1 | |
90 |
0.42 | |
96 |
0.59 | |
+:拮抗效力等于capsazepine
表1c:钙流入量以及膜片夹实验的结果
实施例 |
钙摄入实验(IC50) |
膜片夹实验(拮抗活性) |
134 |
0.81 | |
152 |
0.95 |
+ |
153 |
0.38 | |
161 |
0.46 | |
178 |
0.11 | |
193 |
0.21 | |
194 |
0.31 | |
196 |
0.15 | |
Capsazepine |
0.59 |
+ |
+:拮抗效力等于capsazepine
表1d:钙流入量实验的结果
实施例 |
钙摄入实验(EC50) |
6 |
14.6 |
24 |
8.2 |
41 |
7.0 |
46 |
2.6 |
82 |
2.8 |
(3)镇痛活性实验:对苯醌诱发的鼠扭曲
将雄性ICR小鼠(平均体重25g)饲养在受控的光照环境(12小时开/12小时关)中用于实验。动物腹膜注射0.3ml的化学刺激剂对苯醌(溶解在包含5%乙醇的盐水中,剂量为4.5mg/kg),6分钟后,计数在随后的6分钟内腹部发生收缩的数量。在注射对苯醌前30分钟,动物(10只动物/组)腹膜注射0.2ml的测试化合物在载体乙醇/Tween 80/盐水(10/10/80)中的溶液。相对于盐水对照组中的扭曲数量,测试化合物所产生的扭曲减少作为镇痛效果的指标。镇痛作用是按以下等式计算的百分抑制作用:
%抑制作用=(C-T)/C×100其中C和T分别代表对照组和化合物处理组的扭曲数量(表2)。
实验结果证实,该实验中所用的化合物的镇痛效果与吲哚美辛(非常强效的抗炎和镇痛剂)一样都是强效的。具体而言,显著地表明vanilloid受体拮抗剂具有非常强效的镇痛作用,而且结果提示vanilloid受体拮抗剂具有镇痛剂的潜力。
表2:对对苯醌诱发的扭曲的镇痛活性的结果
实施例 | 剂量(mg/kg) |
镇痛效果(%抑制作用) |
5 |
10 |
53 |
13 |
10 |
82 |
17 |
10 |
98 |
44 |
3 |
92 |
52 |
10 |
94 |
73 |
10 |
88 |
83 |
10 |
85 |
96 |
10 |
58 |
104 |
10 |
95 |
107 |
10 |
44 |
153 |
1 |
57 |
161 |
1 |
73 |
吲哚美辛 |
3 |
94 |
(4)抗炎活性实验:TPA(12-O-十四烷酰基佛波醇13-乙酸酯)诱发的鼠耳浮肿实验
雄性ICR小鼠(体重25-30g)每组10只,右耳局部用30μl的TPA(2.5μg)在丙酮中的溶液处理,15分钟后,局部施用30μl的丙酮或者测试化合物在丙酮中的溶液。6小时后,再进行相同的处理。在TPA处理24小时后,杀死动物,并用直径为6mm的钻孔器取下耳组织。所得的耳组织在电子天平上进行称重,精度为0.1mg。与对照组相比,耳组织重量的增加作为炎症指数。百分抑制作用用以下等式定义:
%抑制作用=(C-T)/C×100其中C和T分别代表TPA处理组和TPA+药物处理组的耳重量增加(表3)。
上述实验表明,vanilloid受体拮抗剂与吲哚美辛(非常强效的抗炎和镇痛剂)具有相同水平的抗炎作用。该现象可理解为vanilloid受体拮抗剂在神经原性炎症中的活性,而且提示vanilloid受体拮抗剂在各种炎性疾病(特别是神经原性炎性疾病)中具有潜在的应用性。
表3:TPA诱发的鼠耳浮肿实验
实施例 |
剂量(mg/耳) |
抗炎作用(%抑制作用) |
13 |
1 |
74 |
17 |
1 |
80 |
33 |
1 |
66 |
44 |
1 |
83 |
73 |
1 |
77 |
107 |
1 |
75 |
吲哚美辛 |
1 |
74 |
(5)溃疡实验:乙醇诱发的抗溃疡实验
雄性SD大鼠(体重180-200g)每组5只,禁食24小时,并使胃发生损坏。向大鼠口服给药10ml/kg的测试药物,该药物悬浮在1%甲基纤维素中,1小时后,口服给药1ml的99%乙醇。在不给食物和水的情况下1小时后,断颈杀死大鼠,并取出胃。沿胃大弯切开所取出的胃。然后根据以下作为评估标准的溃疡指数对胃损伤程度分级,并与对照组(1%甲基纤维素)相比计算测试药物对溃疡的百分抑制作用(表4)。%抑制作用=[(对照组的溃疡指数-药物治疗组的溃疡指数)/(对照组的溃疡指数)]×100
根据使用乙醇诱发的溃疡模型的本研究,发现vanilloid受体拮抗剂具有优异的抗溃疡活性,与之相反,代表性的抗溃疡剂雷尼替丁在本研究中却没有表现出抗溃疡活性。该研究首先证实了vanilloid受体拮抗剂的抗溃疡效力。基于该结果,提示vanilloid受体拮抗剂具有作为抗溃疡剂来研制发展的可能性。
级数 |
溃疡指数(UI) |
0 |
无损伤 |
1 |
1个长度低于5mm而且薄的出血性溃疡 |
2 |
1个长度不低于5mm而且薄的出血性溃疡 |
3 |
1个以上的2级溃疡 |
4 |
1个长度不低于5mm而且宽度不低于2mm的溃疡 |
5 |
2或3个4级溃疡 |
6 |
4或5个4级溃疡 |
7 |
6个以上的4级别溃疡 |
8 |
粘膜全部损伤 |
表4:乙醇诱发的抗溃疡实验
实施例 | 剂量(mg/kg) |
抗溃疡作用(%抑制作用) |
13 |
30 |
30 |
17 |
30 |
58 |
33 |
30 |
31 |
44 |
30 |
36 |
73 |
30 |
22 |
107 |
30 |
18 |
雷尼替丁 |
30 |
4 |