JP2000281659A - チオウレア誘導体 - Google Patents
チオウレア誘導体Info
- Publication number
- JP2000281659A JP2000281659A JP11087998A JP8799899A JP2000281659A JP 2000281659 A JP2000281659 A JP 2000281659A JP 11087998 A JP11087998 A JP 11087998A JP 8799899 A JP8799899 A JP 8799899A JP 2000281659 A JP2000281659 A JP 2000281659A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- thiourea
- compound
- benzylbenzimidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＥＣＥを阻害する物質を見出し、ＥＴに起因
する、または起因すると考えられる各種疾患、例えば高
血圧症、動脈硬化、心血管系疾患、脳血管系疾患、腎疾
患、肺高血圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈
炎、レイノー病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショ
ック、敗血症、潰瘍などの治療薬および予防薬を提供す
る。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１ はヘテロアリール基または置換ヘテロア
リール基を、Ｒ２ はアルキル基、置換アルキル基等
を、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基等を表す。〕で表されるチオウレ
ア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬
として許容される塩。
する、または起因すると考えられる各種疾患、例えば高
血圧症、動脈硬化、心血管系疾患、脳血管系疾患、腎疾
患、肺高血圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈
炎、レイノー病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショ
ック、敗血症、潰瘍などの治療薬および予防薬を提供す
る。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１ はヘテロアリール基または置換ヘテロア
リール基を、Ｒ２ はアルキル基、置換アルキル基等
を、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基等を表す。〕で表されるチオウレ
ア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬
として許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はエンドセリン変換酵
素阻害活性を有する化合物、その化合物を含有するエン
ドセリン変換酵素阻害剤、およびその化合物を有効成分
とする循環器系疾患などの各種疾患の治療薬、および予
防薬に関するものである。
素阻害活性を有する化合物、その化合物を含有するエン
ドセリン変換酵素阻害剤、およびその化合物を有効成分
とする循環器系疾患などの各種疾患の治療薬、および予
防薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリン（以下、ＥＴと略す）は血
管内皮細胞の培養上清から単離された２１アミノ酸残基
からなる強力な血管収縮ペプチドである（Yanagisawa
ら、Nature,332,411-415,1988 ）。ＥＴは生体内で強い
血管収縮作用、細胞増殖作用を有し、血管など各種臓器
で生産され生理的に重要な役割をはたしていると考えら
れている。またＥＴはその作用から高血圧、クモ膜下出
血後の脳血管れん縮、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、心
不全、喘息等の疾患の成立に関わっていると考えられて
いる。また、レイノー患者、バージャー病患者、高安病
患者、川崎病患者、シスプラチン投与時の腎障害患者の
血中などにおいてＥＴ濃度が正常人に比して有為に高い
ことが知られている。ＥＴはその生合成において、活性
の低い前駆体であるビッグエンドセリン；（以下、big
ＥＴと略す）から特異的プロテアーゼであるＥＴ変換酵
素（ＥＣＥと略す）により生成される。従って、ＥＣＥ
を阻害しＥＴの生合成を抑えることは上記の各種疾患の
治療および予防に有効であると考えられる。これまでに
ＥＣＥを阻害する化合物としてはストレプトマイセス・
タナシエンシス等の放線菌によって生産されるホスホラ
ミドンが知られていた。
管内皮細胞の培養上清から単離された２１アミノ酸残基
からなる強力な血管収縮ペプチドである（Yanagisawa
ら、Nature,332,411-415,1988 ）。ＥＴは生体内で強い
血管収縮作用、細胞増殖作用を有し、血管など各種臓器
で生産され生理的に重要な役割をはたしていると考えら
れている。またＥＴはその作用から高血圧、クモ膜下出
血後の脳血管れん縮、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、心
不全、喘息等の疾患の成立に関わっていると考えられて
いる。また、レイノー患者、バージャー病患者、高安病
患者、川崎病患者、シスプラチン投与時の腎障害患者の
血中などにおいてＥＴ濃度が正常人に比して有為に高い
ことが知られている。ＥＴはその生合成において、活性
の低い前駆体であるビッグエンドセリン；（以下、big
ＥＴと略す）から特異的プロテアーゼであるＥＴ変換酵
素（ＥＣＥと略す）により生成される。従って、ＥＣＥ
を阻害しＥＴの生合成を抑えることは上記の各種疾患の
治療および予防に有効であると考えられる。これまでに
ＥＣＥを阻害する化合物としてはストレプトマイセス・
タナシエンシス等の放線菌によって生産されるホスホラ
ミドンが知られていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＥＣＥを阻害する物質
を見出し、ＥＴに起因する、または起因すると考えられ
る各種疾患、例えば高血圧症、動脈硬化、心血管系疾患
（例えば、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈等）、脳
血管系疾患（クモ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞
等）、腎疾患（慢性あるいは急性腎不全等）、肺高血
圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー
病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血
症、潰瘍などの治療薬および予防薬を提供する。
を見出し、ＥＴに起因する、または起因すると考えられ
る各種疾患、例えば高血圧症、動脈硬化、心血管系疾患
（例えば、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈等）、脳
血管系疾患（クモ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞
等）、腎疾患（慢性あるいは急性腎不全等）、肺高血
圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー
病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血
症、潰瘍などの治療薬および予防薬を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＥＴ変換
酵素阻害剤について鋭意研究を試みた結果、下記一般式
（１）で示されるチオウレア誘導体もしくはそのプロド
ラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下、
本発明化合物と略す場合もある）が優れた阻害活性を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。
酵素阻害剤について鋭意研究を試みた結果、下記一般式
（１）で示されるチオウレア誘導体もしくはそのプロド
ラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下、
本発明化合物と略す場合もある）が優れた阻害活性を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は、 〔１〕 一般式（１）
【化３】 〔式中、Ｒ１ はヘテロアリール基または置換ヘテロア
リール基を表す。Ｒ２ はアルキル基、置換アルキル
基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、
置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアル
キル基、アシル基、芳香族基、または置換芳香族基を表
す。Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、シクロアルキル基または置換シ
クロアルキル基を表す。〕で表されるチオウレア誘導体
もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許
容される塩。 〔２〕 Ｒ１が環内に窒素を少なくとも１個有するヘテ
ロアリール基または置換ヘテロアリール基である〔１〕
記載のチオウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまた
はそれらの医薬として許容される塩。 〔３〕 Ｒ１が一般式(2)
リール基を表す。Ｒ２ はアルキル基、置換アルキル
基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、
置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアル
キル基、アシル基、芳香族基、または置換芳香族基を表
す。Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、シクロアルキル基または置換シ
クロアルキル基を表す。〕で表されるチオウレア誘導体
もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許
容される塩。 〔２〕 Ｒ１が環内に窒素を少なくとも１個有するヘテ
ロアリール基または置換ヘテロアリール基である〔１〕
記載のチオウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまた
はそれらの医薬として許容される塩。 〔３〕 Ｒ１が一般式(2)
【化４】 （式中、Ｒ５はアルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、置換シクロアルキル基、アシル基、芳香族
基、または置換芳香族基を表す。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ
びＲ９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミ
ノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ア
シル基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香
族基を表す。)で表される〔２〕記載のチオウレア誘導
体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として
許容される塩。 〔４〕 Ｒ３およびＲ４が水素である〔３〕記載のチオ
ウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの
医薬として許容される塩。 〔５〕 〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体（但し、 Ｒ１が１−ベンジルベンズイミダ
ゾール−２−イル基であり、Ｒ２が３，４−メチレンジ
オキシフェニル基、２−メトキシカルボニル−３−チエ
ニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基、
４−アミノスルホニルフェニル基、４−エチルフェニル
基、テトラヒドロフラン−２−イルメチル基、２，２−
ジフェニルエチル基、１−フェニルエチル基または１−
（４−フルオロフェニル）エチル基であり、 Ｒ３およ
びＲ４が水素原子である化合物を除く）もしくはそのプ
ロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔６〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
薬として許容される塩を含有する医薬品。 〔７〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
薬として許容される塩を有効成分として含有する高血圧
症、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈、ク
モ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、腎不全、肺高血
圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー
病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血
症、潰瘍の治療薬または予防薬。 〔８〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
薬として許容される塩を有効成分として含有するエンド
セリン変換酵素阻害剤。に関する。
ルキル基、置換シクロアルキル基、アシル基、芳香族
基、または置換芳香族基を表す。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ
びＲ９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミ
ノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ア
シル基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香
族基を表す。)で表される〔２〕記載のチオウレア誘導
体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として
許容される塩。 〔４〕 Ｒ３およびＲ４が水素である〔３〕記載のチオ
ウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの
医薬として許容される塩。 〔５〕 〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体（但し、 Ｒ１が１−ベンジルベンズイミダ
ゾール−２−イル基であり、Ｒ２が３，４−メチレンジ
オキシフェニル基、２−メトキシカルボニル−３−チエ
ニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基、
４−アミノスルホニルフェニル基、４−エチルフェニル
基、テトラヒドロフラン−２−イルメチル基、２，２−
ジフェニルエチル基、１−フェニルエチル基または１−
（４−フルオロフェニル）エチル基であり、 Ｒ３およ
びＲ４が水素原子である化合物を除く）もしくはそのプ
ロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 〔６〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
薬として許容される塩を含有する医薬品。 〔７〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
薬として許容される塩を有効成分として含有する高血圧
症、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈、ク
モ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、腎不全、肺高血
圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー
病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血
症、潰瘍の治療薬または予防薬。 〔８〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載のチオウ
レア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医
薬として許容される塩を有効成分として含有するエンド
セリン変換酵素阻害剤。に関する。
【０００６】本発明における各種の基を詳細に説明する
と次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の
基の説明はそれが他の基の一部である場合も含む。ヘテ
ロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む
５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を
１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、
酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式
の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員
環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例
えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２
−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、１
−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、
３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキ
サゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、２
−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８
−プリニル等が挙げられる。環内に少なくとも１個の窒
素を含むヘテロアリール基として具体的には、例えば２
−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラ
ゾリル、３−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、１
−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリ
ル、1,2,3-トリアゾール-４−イル、1,2,4-トリアゾー
ル-３−イル、1,2,4-トリアゾール-５−イル、２−オキ
サゾリル、４−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、２
−チアゾリル、４−チアゾリル、３−イソチアゾリル、
２−ピリジル、３−ピリジル、３−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２
−インドリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−ベ
ンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズ
イミダゾリル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、１−フタラジニル、１，
８−ナフチリジン−２−イル、２−キノキサリニル、２
−キナゾリル、３−シンノリニル、２−プテリジニル、
４−プテリジニル、２−プリニル、または８−プリニル
が挙げられる。アルキル基としては、例えば直鎖または
分枝した炭素原子数１〜１５個のアルキル基が挙げら
れ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−
プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、
１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３
−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル
ペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オクチル、デ
シル等が挙げられる。
と次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の
基の説明はそれが他の基の一部である場合も含む。ヘテ
ロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む
５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を
１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、
酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式
の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員
環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例
えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２
−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、１
−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、
３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキ
サゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、２
−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８
−プリニル等が挙げられる。環内に少なくとも１個の窒
素を含むヘテロアリール基として具体的には、例えば２
−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラ
ゾリル、３−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、１
−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリ
ル、1,2,3-トリアゾール-４−イル、1,2,4-トリアゾー
ル-３−イル、1,2,4-トリアゾール-５−イル、２−オキ
サゾリル、４−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、２
−チアゾリル、４−チアゾリル、３−イソチアゾリル、
２−ピリジル、３−ピリジル、３−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２
−インドリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−ベ
ンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズ
イミダゾリル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、１−フタラジニル、１，
８−ナフチリジン−２−イル、２−キノキサリニル、２
−キナゾリル、３−シンノリニル、２−プテリジニル、
４−プテリジニル、２−プリニル、または８−プリニル
が挙げられる。アルキル基としては、例えば直鎖または
分枝した炭素原子数１〜１５個のアルキル基が挙げら
れ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−
プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、
１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３
−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル
ペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オクチル、デ
シル等が挙げられる。
【０００７】アルケニル基としては、例えば直鎖または
分枝した炭素原子数２〜１５個のアルケニル基が挙げら
れ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニ
ル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニル、４
−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。アルキニル
基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜
１５個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２
−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘ
キシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、６−メチル−
４−ヘプチニル等が挙げられる。シクロアルキル基とし
ては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が
挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等が挙げられる。芳香族基としては
アリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。アリール
基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原
子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
分枝した炭素原子数２〜１５個のアルケニル基が挙げら
れ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニ
ル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニル、４
−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。アルキニル
基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜
１５個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２
−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘ
キシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、６−メチル−
４−ヘプチニル等が挙げられる。シクロアルキル基とし
ては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が
挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等が挙げられる。芳香族基としては
アリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。アリール
基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原
子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
【０００８】置換芳香族基または置換ヘテロアリール基
の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複
数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオ
キシ基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、置換低
級アルキル基で置換されていてもよいアリールアルキル
基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、アシル基、カルバモイル
基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキル
アミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基等、また
は式：−Ｒ２０、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２０、−
ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ
ＮＲ ２０Ｒ２１ （式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それ
ぞれ独立して、水素原子、アルキル基、芳香族基、アリ
ールアルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、こ
れらはその基が置換可能であればニトロ基、水酸基、低
級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基また
は低級ジアルキルアミノ基等で置換されていてもよい。
また、 −ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ２ＮＲ２０Ｒ２１ に
ついては、それらの−ＮＲ２０Ｒ２１部分がピペリジ
ノ、１−ピロリニル、１−ピペラジニル、モルホリノ等
の窒素原子１〜３個と酸素原子０〜１個、硫黄原子０〜
１個を含む、飽和環状アミノ基であってもよい。ｎは
０、１または２を表す）で表される基等、または低級ア
ルキレン基、低級アルキレンジオキシ基等の２価の基等
が挙げられる。
の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複
数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオ
キシ基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、置換低
級アルキル基で置換されていてもよいアリールアルキル
基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、アシル基、カルバモイル
基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキル
アミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基等、また
は式：−Ｒ２０、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２０、−
ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ
ＮＲ ２０Ｒ２１ （式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それ
ぞれ独立して、水素原子、アルキル基、芳香族基、アリ
ールアルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、こ
れらはその基が置換可能であればニトロ基、水酸基、低
級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基また
は低級ジアルキルアミノ基等で置換されていてもよい。
また、 −ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ２ＮＲ２０Ｒ２１ に
ついては、それらの−ＮＲ２０Ｒ２１部分がピペリジ
ノ、１−ピロリニル、１−ピペラジニル、モルホリノ等
の窒素原子１〜３個と酸素原子０〜１個、硫黄原子０〜
１個を含む、飽和環状アミノ基であってもよい。ｎは
０、１または２を表す）で表される基等、または低級ア
ルキレン基、低級アルキレンジオキシ基等の２価の基等
が挙げられる。
【０００９】置換アルキル基、置換低級アルキル基、置
換シクロアルキル基、置換アルケニル基および置換アル
キニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複
数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原
子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリ
フルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシル基、カルバモイ
ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキ
ルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低
級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、
低級アルキルスルホンアミド基、トリ低級アルキルシリ
ル基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ
環基が挙げられる。上記飽和ヘテロ環基としては、例え
ばピペリジノ、１−ピロリジニル等の窒素原子１個を有
する５〜８員環の基、１−ピペラジニル等の窒素原子２
個を有する６〜８員環の基、モルホリノ等の窒素原子１
個および酸素原子１個を有する６〜８員環の基が挙げら
れる。アリールアルキル基としては前記アリール基によ
り置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げら
れ、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。アシル
基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイ
ルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシ
クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルな
どの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、
例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカル
ボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボ
ニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
どの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペ
リジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒
素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜
２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環
−カルボニル基、例えば２−または３−フロイル、２−
または３−テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル
などの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素
原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する
複素芳香族アシル基などが挙げられる。
換シクロアルキル基、置換アルケニル基および置換アル
キニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複
数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原
子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリ
フルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシル基、カルバモイ
ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキ
ルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低
級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、
低級アルキルスルホンアミド基、トリ低級アルキルシリ
ル基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ
環基が挙げられる。上記飽和ヘテロ環基としては、例え
ばピペリジノ、１−ピロリジニル等の窒素原子１個を有
する５〜８員環の基、１−ピペラジニル等の窒素原子２
個を有する６〜８員環の基、モルホリノ等の窒素原子１
個および酸素原子１個を有する６〜８員環の基が挙げら
れる。アリールアルキル基としては前記アリール基によ
り置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げら
れ、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。アシル
基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイ
ルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシ
クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルな
どの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、
例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカル
ボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボ
ニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
どの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペ
リジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒
素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜
２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環
−カルボニル基、例えば２−または３−フロイル、２−
または３−テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル
などの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素
原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する
複素芳香族アシル基などが挙げられる。
【００１０】本発明でいう低級とは当該基のアルキル部
分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低
級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数
が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。低
級アルキレン基としては例えばメチレン、ジメチレン、
トリメチレン、テトラメチレン等の炭素原子数が１〜６
個の低級アルキレン基を挙げることができる。低級アル
キレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ等
の、前記アルキレン基の両端に酸素原子が結合した低級
アルキレンジオキシ基を挙げることができる。ハロゲン
原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。
分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低
級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数
が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。低
級アルキレン基としては例えばメチレン、ジメチレン、
トリメチレン、テトラメチレン等の炭素原子数が１〜６
個の低級アルキレン基を挙げることができる。低級アル
キレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ等
の、前記アルキレン基の両端に酸素原子が結合した低級
アルキレンジオキシ基を挙げることができる。ハロゲン
原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。
【００１１】「プロドラッグ」としては、生体内で容易
に加水分解され、式（１）で表される化合物を再生する
ものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物
であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基
となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化
合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合
物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物
であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されア
ルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボ
ニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基と
なった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合
物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げら
れる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その
水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基と
なった化合物、リン酸エステルとなった化合物、または
アシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられ
る。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分
としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は
置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等によ
り）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカ
ルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物
を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボ
ニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシ
カルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メ
トキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメ
トキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された
低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙
げられる。
に加水分解され、式（１）で表される化合物を再生する
ものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物
であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基
となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化
合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合
物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物
であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されア
ルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボ
ニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基と
なった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合
物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げら
れる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その
水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基と
なった化合物、リン酸エステルとなった化合物、または
アシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられ
る。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分
としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は
置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等によ
り）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカ
ルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物
を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボ
ニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシ
カルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メ
トキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメ
トキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された
低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙
げられる。
【００１２】Ｒ１における好ましい基としては、置換基
を有していてもよい２−ピロリル、３−ピロリル、１−
ピラゾリル、３−ピラゾリル、３−イソキサゾリル、３
−イソチアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリ
ル、４−イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-４−イ
ル、1,2,4-トリアゾール-３−イル、1,2,4-トリアゾー
ル-５−イル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、
３−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、３−イソチアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミ
ジニル、２−ピラジニル、２−インドリル、１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリ
ル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、１−フタラジニル、１，８−ナフチリジン−２−イ
ル、２−キノキサリニル、２−キナゾリル、３−シンノ
リニル、２−プテリジニル、４−プテリジニル、２−プ
リニル、もしくは８−プリニルが挙げられる。Ｒ２にお
ける好ましい基としては、メチル基、シクロヘキシル
基、フェニル基およびピリジル基等が挙げられ、これら
は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４における
好ましい基としては、水素、メチル基等が挙げられる。
Ｒ１における特に好ましい基としては、次式（２）で表
される置換基を有していてもよい２−ベンズイミダゾリ
ル（化合物名に於いてはベンズイミダゾール−２−イル
と表す場合もある）が挙げられる。
を有していてもよい２−ピロリル、３−ピロリル、１−
ピラゾリル、３−ピラゾリル、３−イソキサゾリル、３
−イソチアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリ
ル、４−イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-４−イ
ル、1,2,4-トリアゾール-３−イル、1,2,4-トリアゾー
ル-５−イル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、
３−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、３−イソチアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミ
ジニル、２−ピラジニル、２−インドリル、１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリ
ル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、１−フタラジニル、１，８−ナフチリジン−２−イ
ル、２−キノキサリニル、２−キナゾリル、３−シンノ
リニル、２−プテリジニル、４−プテリジニル、２−プ
リニル、もしくは８−プリニルが挙げられる。Ｒ２にお
ける好ましい基としては、メチル基、シクロヘキシル
基、フェニル基およびピリジル基等が挙げられ、これら
は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４における
好ましい基としては、水素、メチル基等が挙げられる。
Ｒ１における特に好ましい基としては、次式（２）で表
される置換基を有していてもよい２−ベンズイミダゾリ
ル（化合物名に於いてはベンズイミダゾール−２−イル
と表す場合もある）が挙げられる。
【化５】 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記と同
じ意味を表す。） Ｒ５における好ましい基としては、置換基を有していて
も良いフェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル
基、２-ピリジルメチル基、３-ピリジルメチル基、４-
ピリジルメチル基等が挙げられる。
じ意味を表す。） Ｒ５における好ましい基としては、置換基を有していて
も良いフェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル
基、２-ピリジルメチル基、３-ピリジルメチル基、４-
ピリジルメチル基等が挙げられる。
【００１３】本発明の有効成分であるチオウレア誘導体
は以下の方法で合成することができる。
は以下の方法で合成することができる。
【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ は前記の意味を
表す。Ｒ１１およびＲ２ １は、各々Ｒ１ およびＲ２と
同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性
基を有する場合はこれらは保護されているものとする。
Ｒ３１ およびＲ４１ は、各々Ｒ３ およびＲ４ と同
様な基を表すが、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水
酸基、カルボキシル基などの反応性基を表す場合あるい
は、その置換基としてアミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場
合はこれらは保護されているものとする。Ｇ１は脱離性
の高い置換基、例えば１，２，４−トリアゾール基、イ
ミダゾール基等を表す。）
表す。Ｒ１１およびＲ２ １は、各々Ｒ１ およびＲ２と
同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性
基を有する場合はこれらは保護されているものとする。
Ｒ３１ およびＲ４１ は、各々Ｒ３ およびＲ４ と同
様な基を表すが、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水
酸基、カルボキシル基などの反応性基を表す場合あるい
は、その置換基としてアミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場
合はこれらは保護されているものとする。Ｇ１は脱離性
の高い置換基、例えば１，２，４−トリアゾール基、イ
ミダゾール基等を表す。）
【００１４】一般式（１１）で表されるアミン誘導体ま
たはその酸付加塩と一般式（１２）で表されるイソチオ
シアネート誘導体を、通常は溶媒中で、０℃〜溶媒の沸
点までの温度、好ましくは室温〜１２０℃にて反応さ
せ、必要に応じて脱保護を行うことにより一般式（1a）
で表されるチオウレア誘導体を好適に得ることができ
る。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、
例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸
エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリ
ル、イソブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の
アミド類が用いられる。
たはその酸付加塩と一般式（１２）で表されるイソチオ
シアネート誘導体を、通常は溶媒中で、０℃〜溶媒の沸
点までの温度、好ましくは室温〜１２０℃にて反応さ
せ、必要に応じて脱保護を行うことにより一般式（1a）
で表されるチオウレア誘導体を好適に得ることができ
る。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、
例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸
エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリ
ル、イソブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の
アミド類が用いられる。
【００１５】一般式（１１）で表されるアミン誘導体を
酸付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩すること
により反応を好適に進行させることができる。この場
合、脱塩剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類
またはピリジン等が適当である。一方、一般式（１４）
で表されるイソチオシアネート誘導体と一般式（１５）
で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩を用いても
前記と同様にしてチオウレア誘導体（1b）を得ることが
できる。更に、一般式（１１）で表されるアミン誘導体
を、一般式（１７）で表されるチオカルボニル化剤と０
℃〜室温にて反応させたのち、得られたチオカルバモイ
ル化合物を単離し、もしくは反応混合物のまま一般式
（１５）で表されるアミン誘導体と室温〜溶媒の沸点ま
での温度、好ましくは室温〜１００℃にて反応させ、必
要に応じ脱保護することによってもチオウレア誘導体を
得ることができる。反応は通常、溶媒中で行い、溶媒と
しては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例え
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。また、塩基
を用いることにより、反応が促進されることもある。塩
基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が用
いられる。また、同様な方法で、先に一般式（１５）で
表されるアミン誘導体と一般式（１７）で表されるチオ
カルボニル化合物を反応させた後、一般式（１１）で表
されるアミン誘導体と反応させることによっても得るこ
とができる。
酸付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩すること
により反応を好適に進行させることができる。この場
合、脱塩剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類
またはピリジン等が適当である。一方、一般式（１４）
で表されるイソチオシアネート誘導体と一般式（１５）
で表されるアミン誘導体またはその酸付加塩を用いても
前記と同様にしてチオウレア誘導体（1b）を得ることが
できる。更に、一般式（１１）で表されるアミン誘導体
を、一般式（１７）で表されるチオカルボニル化剤と０
℃〜室温にて反応させたのち、得られたチオカルバモイ
ル化合物を単離し、もしくは反応混合物のまま一般式
（１５）で表されるアミン誘導体と室温〜溶媒の沸点ま
での温度、好ましくは室温〜１００℃にて反応させ、必
要に応じ脱保護することによってもチオウレア誘導体を
得ることができる。反応は通常、溶媒中で行い、溶媒と
しては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例え
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。また、塩基
を用いることにより、反応が促進されることもある。塩
基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が用
いられる。また、同様な方法で、先に一般式（１５）で
表されるアミン誘導体と一般式（１７）で表されるチオ
カルボニル化合物を反応させた後、一般式（１１）で表
されるアミン誘導体と反応させることによっても得るこ
とができる。
【００１６】このようにして得られた一般式（１）で表
されるチオウレア誘導体のＲ１、Ｒ ２ 、Ｒ３ 、および
Ｒ４ が有している置換基は必要に応じてその変換を行
うことができる。例えば、ニトロ基を還元してアミノ基
へ変換することができ、アミノ基をアルキル化すること
によりモノまたはジアルキル体を得ることもでき、ある
いはアミノ基をアシル化することもできる。ニトリル基
を還元してアミノメチル基へ変換することができ、ま
た、エステル基を加水分解しカルボキシル基へ変換する
ことができ、カルボキシル基に縮合剤の存在下アミンを
縮合させアミド体を得ることもできる。このような置換
基の変換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる
一般的技術により実施することができる。この様な置換
基変換は、文献記載の方法（例えば、Synthetic Commun
ications,1995, 25, 3625、J. Indian. Chem. Soc., 19
93, 70, 175）もしくは本発明の実施例において例示し
てある方法、またはそれに準じた方法で実施することが
できる。
されるチオウレア誘導体のＲ１、Ｒ ２ 、Ｒ３ 、および
Ｒ４ が有している置換基は必要に応じてその変換を行
うことができる。例えば、ニトロ基を還元してアミノ基
へ変換することができ、アミノ基をアルキル化すること
によりモノまたはジアルキル体を得ることもでき、ある
いはアミノ基をアシル化することもできる。ニトリル基
を還元してアミノメチル基へ変換することができ、ま
た、エステル基を加水分解しカルボキシル基へ変換する
ことができ、カルボキシル基に縮合剤の存在下アミンを
縮合させアミド体を得ることもできる。このような置換
基の変換反応は、有機合成化学の分野で通常行なわれる
一般的技術により実施することができる。この様な置換
基変換は、文献記載の方法（例えば、Synthetic Commun
ications,1995, 25, 3625、J. Indian. Chem. Soc., 19
93, 70, 175）もしくは本発明の実施例において例示し
てある方法、またはそれに準じた方法で実施することが
できる。
【００１７】本発明化合物（１）またはその酸付加塩を
合成するための原料化合物は市販されているか、或いは
公知の方法に準じ、または公知の方法を組み合わせて容
易に合成することができる。アミン誘導体（１１）、
（１５）の多くは試薬等として市販されており、また必
要に応じて合成することもできる。例えば一般式（３）
で表されるアミン誘導体は文献記載の方法（例えば、Ch
em.Ber., 1989, 122, 1107, Heterocycles, 1996, 43,
1375, J. Heterocyclic. Chem., 1995, 32, 1613, Bul
l. Soc. Chim. Belg., 1994, 103, 57）、もしくは以下
に示す方法に準じて合成できる。
合成するための原料化合物は市販されているか、或いは
公知の方法に準じ、または公知の方法を組み合わせて容
易に合成することができる。アミン誘導体（１１）、
（１５）の多くは試薬等として市販されており、また必
要に応じて合成することもできる。例えば一般式（３）
で表されるアミン誘導体は文献記載の方法（例えば、Ch
em.Ber., 1989, 122, 1107, Heterocycles, 1996, 43,
1375, J. Heterocyclic. Chem., 1995, 32, 1613, Bul
l. Soc. Chim. Belg., 1994, 103, 57）、もしくは以下
に示す方法に準じて合成できる。
【化７】 (式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は前記の意味を
表す。)
表す。)
【００１８】
【化８】 （式中Ｇは脱離基を表す。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９は前記の意味を表す。Ｒ５１は、Ｒ５と同様な基を表
すが、その置換基としてアミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場
合はこれらは保護されているものとする。Ｒ６１、Ｒ
７１、Ｒ８１、Ｒ９１は、各々Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９
と同様な基を表すが、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を表す場合
あるいは、その置換基としてアミノ基、低級アルキルア
ミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有す
る場合はこれらは保護されているものとする。 Ｚはア
セチル基またはベンゾイル基を表し、Ｇ２は塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。） Ｇで表される脱離基としては通常フッ素、塩素等のハロ
ゲン原子が用いられる。
９は前記の意味を表す。Ｒ５１は、Ｒ５と同様な基を表
すが、その置換基としてアミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場
合はこれらは保護されているものとする。Ｒ６１、Ｒ
７１、Ｒ８１、Ｒ９１は、各々Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９
と同様な基を表すが、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を表す場合
あるいは、その置換基としてアミノ基、低級アルキルア
ミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有す
る場合はこれらは保護されているものとする。 Ｚはア
セチル基またはベンゾイル基を表し、Ｇ２は塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。） Ｇで表される脱離基としては通常フッ素、塩素等のハロ
ゲン原子が用いられる。
【００１９】一般式（４a）で表される原料化合物は、
文献記載の方法（例えば、J. Chem. Soc. Chem. Commu
n., 1993, 11, 921）もしくはそれに準じた方法で合成
することができる。一般式（４a）で表されるベンゾニ
トリル誘導体にアミン化合物を反応させることにより、
一般式（４b）で表される化合物を得ることができる。
例えば、ベンゾニトリル誘導体（４a）を溶媒（例えば
メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、
トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等）中０℃〜１８０℃、好ま
しくは室温〜１５０℃にて、塩基（例えば水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウムなど）の存在下、一般式（９）で表されるアミン
と反応させることにより実施することができる。
文献記載の方法（例えば、J. Chem. Soc. Chem. Commu
n., 1993, 11, 921）もしくはそれに準じた方法で合成
することができる。一般式（４a）で表されるベンゾニ
トリル誘導体にアミン化合物を反応させることにより、
一般式（４b）で表される化合物を得ることができる。
例えば、ベンゾニトリル誘導体（４a）を溶媒（例えば
メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、
トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等）中０℃〜１８０℃、好ま
しくは室温〜１５０℃にて、塩基（例えば水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウムなど）の存在下、一般式（９）で表されるアミン
と反応させることにより実施することができる。
【００２０】次いで、化合物（４ｂ）を適当な溶媒（例
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ等）の溶媒中、０℃〜１５０℃、好まし
くは２０℃〜１００℃にて、ヒドロキシルアミンもしく
はヒドロキシルアミンの酸付加塩（例えば塩酸塩、硫酸
塩等）と反応させることによりヒドロキシアミジン誘導
体（４ｃ）を得ることができる。ヒドロキシアミンを酸
付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩することに
より反応を好適に進行させることができる。この場合、
脱塩剤としては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸塩類、トリエチルアミン等の３級アミン類またはピ
リジン等が適当である。
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ等）の溶媒中、０℃〜１５０℃、好まし
くは２０℃〜１００℃にて、ヒドロキシルアミンもしく
はヒドロキシルアミンの酸付加塩（例えば塩酸塩、硫酸
塩等）と反応させることによりヒドロキシアミジン誘導
体（４ｃ）を得ることができる。ヒドロキシアミンを酸
付加塩の形で用いる場合は、必要により脱塩することに
より反応を好適に進行させることができる。この場合、
脱塩剤としては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸塩類、トリエチルアミン等の３級アミン類またはピ
リジン等が適当である。
【００２１】（４ｃ）を、溶媒中トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン等の塩基の存在下もしくは非存在下
において、０℃〜１２０℃、好ましくは室温から８０℃
にて一般式（１１）で示される酸ハロゲン化物もしくは
（１２）で表される酸無水物と反応させることにより、
化合物（４d）を得ることができる。
−メチルモルホリン等の塩基の存在下もしくは非存在下
において、０℃〜１２０℃、好ましくは室温から８０℃
にて一般式（１１）で示される酸ハロゲン化物もしくは
（１２）で表される酸無水物と反応させることにより、
化合物（４d）を得ることができる。
【００２２】更に、化合物（４d）を適当な溶媒中にお
いて、必要に応じてオートクレーブ等を用いて加圧下、
０℃〜１２０℃、好ましくは、室温〜１００℃にて加熱
処理し、その後、反応液をアルカリ性にすることにより
ベンズイミダゾール誘導体（３ａ）を得ることができ
る。
いて、必要に応じてオートクレーブ等を用いて加圧下、
０℃〜１２０℃、好ましくは、室温〜１００℃にて加熱
処理し、その後、反応液をアルカリ性にすることにより
ベンズイミダゾール誘導体（３ａ）を得ることができ
る。
【００２３】式（３）で表される化合物は、以下に示す
合成法によっても合成することができる。
合成法によっても合成することができる。
【化９】 （式中、Ｚ、Ｇ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ６１、
Ｒ７１、Ｒ８１およびＲ ９１は前記の意味を表す。Ｒ
５２、Ｒ５３は各々独立して水素、アルキル基、置換ア
ルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニ
ル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シク
ロアルキル基、芳香族基または置換芳香族基を表す。Ｒ
５４、Ｒ５５は、各々Ｒ５２、Ｒ５３と同様な基を表す
が、その置換基としてアミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場
合はこれらは保護されているものとする。）
Ｒ７１、Ｒ８１およびＲ ９１は前記の意味を表す。Ｒ
５２、Ｒ５３は各々独立して水素、アルキル基、置換ア
ルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニ
ル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シク
ロアルキル基、芳香族基または置換芳香族基を表す。Ｒ
５４、Ｒ５５は、各々Ｒ５２、Ｒ５３と同様な基を表す
が、その置換基としてアミノ基、低級アルキルアミノ
基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場
合はこれらは保護されているものとする。）
【００２４】一般式（５a）で表される原料化合物は、
文献記載の方法（例えば、J. Org. Chem., 1978, 43, 9
44, Synthetic Communications, 1989, 19, 2255, Synt
heticCommunications, 1990, 20, 71）もしくはそれに
準じた方法で合成することができる。一般式（５a）で
表されるアミノベンゾニトリル誘導体を、必要に応じて
Ｎ−アルキル化することにより、一般式（５b）で表さ
れる化合物を得ることができる。Ｎ−アルキル化反応と
しては、通常のアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキ
ル等）を用いたアルキル化反応の他に、アルデヒドまた
はケトン誘導体を用いた還元的アルキル化反応等によっ
ても実施することができる。例えば、アミノベンゾニト
リル誘導体（５a）を溶媒（例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化
水素系溶媒、ジメチルホルムアミド等）中０℃〜１５０
℃、好ましくは室温〜８０℃にて、必要であれば適当な
酸（例えば硫酸、酢酸、塩酸、ホウ酸、シュウ酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）の存在下、一般式（１０）で
表されるケトンまたはアルデヒド誘導体と縮合させた
後、得られたイミン誘導体を単離するか、もしくは反応
混合物のまま適当な溶媒（例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水
素系溶媒、ジメチルホルムアミド、水等）中−１０℃〜
１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃にて適当な還元剤
（例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等）で還元
するか、もしくは適当な触媒(例えばラニーニッケル、
白金、パラジウム炭素等)の存在下、必要であれば加圧
下において接触水素化還元することにより実施すること
ができる。また適当な溶媒中（例えば水、メタノール、
エタノール等）において化合物（５a)とケトンまたはア
ルデヒド誘導体を混合し、液性をｐＨ３〜８、好ましく
はｐＨ７に調整した後、適当な還元剤（例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等）
で処理することによっても化合物（５ｂ）を得ることが
できる。
文献記載の方法（例えば、J. Org. Chem., 1978, 43, 9
44, Synthetic Communications, 1989, 19, 2255, Synt
heticCommunications, 1990, 20, 71）もしくはそれに
準じた方法で合成することができる。一般式（５a）で
表されるアミノベンゾニトリル誘導体を、必要に応じて
Ｎ−アルキル化することにより、一般式（５b）で表さ
れる化合物を得ることができる。Ｎ−アルキル化反応と
しては、通常のアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキ
ル等）を用いたアルキル化反応の他に、アルデヒドまた
はケトン誘導体を用いた還元的アルキル化反応等によっ
ても実施することができる。例えば、アミノベンゾニト
リル誘導体（５a）を溶媒（例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化
水素系溶媒、ジメチルホルムアミド等）中０℃〜１５０
℃、好ましくは室温〜８０℃にて、必要であれば適当な
酸（例えば硫酸、酢酸、塩酸、ホウ酸、シュウ酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）の存在下、一般式（１０）で
表されるケトンまたはアルデヒド誘導体と縮合させた
後、得られたイミン誘導体を単離するか、もしくは反応
混合物のまま適当な溶媒（例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水
素系溶媒、ジメチルホルムアミド、水等）中−１０℃〜
１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃にて適当な還元剤
（例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等）で還元
するか、もしくは適当な触媒(例えばラニーニッケル、
白金、パラジウム炭素等)の存在下、必要であれば加圧
下において接触水素化還元することにより実施すること
ができる。また適当な溶媒中（例えば水、メタノール、
エタノール等）において化合物（５a)とケトンまたはア
ルデヒド誘導体を混合し、液性をｐＨ３〜８、好ましく
はｐＨ７に調整した後、適当な還元剤（例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等）
で処理することによっても化合物（５ｂ）を得ることが
できる。
【００２５】次いで、化合物（５ｂ）に対し、化合物
（１ｂ）の場合と同様の変換を実施することにより化合
物（５ｃ）、（５ｄ）、（３ｂ）を順次合成することが
できる。
（１ｂ）の場合と同様の変換を実施することにより化合
物（５ｃ）、（５ｄ）、（３ｂ）を順次合成することが
できる。
【００２６】アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カ
ルボキシル基などの保護基としては、有機合成化学の分
野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護
基としてはベンジル基、アセチル基等；アミノ基の保護
基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これら
は通常の方法に従って導入、除去することができる（例
えば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd e
d., JOHN WILEY & SONS, INC.: New York に記載）。例
えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テ
トラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護
基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基などが挙げ
られる。このような水酸基の保護基は、例えば、塩基、
硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エ
タノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応
させることにより除去することができ、アミノ基の保護
基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在
下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることに
より除去することができる。カルボキシル基を保護する
場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステ
ル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。この
ような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合
は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させること
により行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水
メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジ
メトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、引き続いて
水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより
行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの
酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中で反応させることにより行うことがで
きる。
ルボキシル基などの保護基としては、有機合成化学の分
野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護
基としてはベンジル基、アセチル基等；アミノ基の保護
基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これら
は通常の方法に従って導入、除去することができる（例
えば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd e
d., JOHN WILEY & SONS, INC.: New York に記載）。例
えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テ
トラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護
基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基などが挙げ
られる。このような水酸基の保護基は、例えば、塩基、
硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エ
タノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応
させることにより除去することができ、アミノ基の保護
基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在
下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることに
より除去することができる。カルボキシル基を保護する
場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステ
ル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。この
ような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合
は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させること
により行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水
メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジ
メトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、引き続いて
水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより
行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの
酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中で反応させることにより行うことがで
きる。
【００２７】本合成法で得られる本発明化合物及びその
合成中間体は通常の方法で精製することができる。例え
ばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製すること
ができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチ
ルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル
溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン
類、ヘキサン等の炭化水素類またはこれらの混合溶媒等
のなかから、化合物に応じて適宜選択することができ
る。
合成中間体は通常の方法で精製することができる。例え
ばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製すること
ができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチ
ルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル
溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン
類、ヘキサン等の炭化水素類またはこれらの混合溶媒等
のなかから、化合物に応じて適宜選択することができ
る。
【００２８】上記製法により得られる本発明化合物とし
ては以下のものが挙げられる。表１〜表３で使用される
略語は、以下の通りである。すなわち、Imdはイミダゾ
リル基を、１-Me-2-Imdは１−メチル−２−イミダゾリ
ル基を、Pyrzは１−ピラゾリル基を、Triazは、１,２,
４−トリアゾール−３−イル基を、Morpはモルホリノ基
を、Quinはキノリル基を、Pyはピリジル基を、Pipeはピ
ペリジノ基を、Pyrroは１−ピロリジニル基を、Pipera
は１−ピペラジニル基を、Tetraは１Ｈ−テトラゾール
−５−イル基を、 Pheneはフェニルエチル基を、 Naph
はナフチル基を、Phはフェニル基を、Meはメチル基を、
Etはエチル基を、Prはプロピル基を、iPrはイソプロピ
ル基を、Buはブチル基を、tBuはtert-ブチル基を、Hex
はヘキシル基を、 cHexはシクロヘキシル基を、 cPenは
シクロペンチル基を、Bnはベンジル基を示す。
ては以下のものが挙げられる。表１〜表３で使用される
略語は、以下の通りである。すなわち、Imdはイミダゾ
リル基を、１-Me-2-Imdは１−メチル−２−イミダゾリ
ル基を、Pyrzは１−ピラゾリル基を、Triazは、１,２,
４−トリアゾール−３−イル基を、Morpはモルホリノ基
を、Quinはキノリル基を、Pyはピリジル基を、Pipeはピ
ペリジノ基を、Pyrroは１−ピロリジニル基を、Pipera
は１−ピペラジニル基を、Tetraは１Ｈ−テトラゾール
−５−イル基を、 Pheneはフェニルエチル基を、 Naph
はナフチル基を、Phはフェニル基を、Meはメチル基を、
Etはエチル基を、Prはプロピル基を、iPrはイソプロピ
ル基を、Buはブチル基を、tBuはtert-ブチル基を、Hex
はヘキシル基を、 cHexはシクロヘキシル基を、 cPenは
シクロペンチル基を、Bnはベンジル基を示す。
【００２９】
【化１０】
【表１】
【００３０】
【化１１】
【表２】
【００３１】
【化１２】
【表３】
【００３２】一般式（１）で表されるチオウレア誘導体
もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として
許容される無機酸または有機酸との酸付加塩或いはアル
カリ付加塩とすることができる。そのような酸付加塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩等の無機酸塩、およびギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、
酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機
カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩
等のスルホン酸との塩が、また、薬理学的に許容される
アルカリ付加塩としては、アンモニウム塩、リチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等があげられる。本発明化合物に不斉炭素原子
が存在し、立体異性体が存在することがある。そのよう
な場合、本発明化合物は各異性体の混合物や単離された
ものを含む。本発明化合物およびその酸付加塩は、それ
らの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよ
い。
もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として
許容される無機酸または有機酸との酸付加塩或いはアル
カリ付加塩とすることができる。そのような酸付加塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩等の無機酸塩、およびギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、
酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機
カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩
等のスルホン酸との塩が、また、薬理学的に許容される
アルカリ付加塩としては、アンモニウム塩、リチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等があげられる。本発明化合物に不斉炭素原子
が存在し、立体異性体が存在することがある。そのよう
な場合、本発明化合物は各異性体の混合物や単離された
ものを含む。本発明化合物およびその酸付加塩は、それ
らの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよ
い。
【００３３】本発明化合物は静脈内投与のみならず経口
投与でも有効性を示すものである。本発明化合物は、こ
れを治療または予防する薬剤として用いるにあたり、非
経口的または経口的に投与することが出来る。すなわち
通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与
することができる、あるいは、例えば、その溶液、乳
剤、懸濁液の剤形にしたものを注射の型で非経口的に投
与することができる。坐型の型で直腸投与することもで
きる。前記の適当な剤形は、例えば、許容される通常の
担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に活性化合物を
配合することにより製造することができる。注射剤型で
用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤も添加することができる。これらの製剤は通
常の技術により製造することができる。投与量および投
与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与
形態によって異なるが、通常は成人に対して一日あたり
0.1mg 〜２０００mg 好ましくは１〜２００mgを一回ま
たは数回（例えば２〜４回）に分けて投与することがで
きる。
投与でも有効性を示すものである。本発明化合物は、こ
れを治療または予防する薬剤として用いるにあたり、非
経口的または経口的に投与することが出来る。すなわち
通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与
することができる、あるいは、例えば、その溶液、乳
剤、懸濁液の剤形にしたものを注射の型で非経口的に投
与することができる。坐型の型で直腸投与することもで
きる。前記の適当な剤形は、例えば、許容される通常の
担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に活性化合物を
配合することにより製造することができる。注射剤型で
用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤も添加することができる。これらの製剤は通
常の技術により製造することができる。投与量および投
与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与
形態によって異なるが、通常は成人に対して一日あたり
0.1mg 〜２０００mg 好ましくは１〜２００mgを一回ま
たは数回（例えば２〜４回）に分けて投与することがで
きる。
【００３４】
【実施例】以下に製造例、実施例、および試験例により
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもとより
これに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び
実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡ
Ｃ命名法に従うものではない。
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもとより
これに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び
実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡ
Ｃ命名法に従うものではない。
【００３５】製造例１ １−（３−ピリジルメチル）−２−アミノベンズイミダ
ゾール （ａ）２−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンゾニトリ
ルの合成 ２-アミノベンゾニトリル（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）
のトルエン（５０ｍｌ）溶液に３−ピリジルアルデヒド
（４．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物（８０５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、
生成する水を除去しながら５時間加熱還流した。析出物
を濾去した後、濾液を減圧下濃縮しＴＨＦ（２５ｍｌ）
およびメタノール（２５ｍｌ）を加えて希釈した。氷冷
下攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍ
ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温後４時間攪
拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を添加し、ジエチルエーテルで３度抽出した。抽出し
た有機層を飽和食塩水で２度洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をジエチルエーテルから結晶化することにより、２
−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンゾニトリル（６．
４ｇ）を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.46 (2H, d, J=6.2 Hz), 6.50-6.8
0 (2H, m), 6.91 (1H, t, J=6.2 Hz), 7.25-7.40 (2H,
m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.4
3 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.59 (1H, s) 融点 ７９−８１ ℃
ゾール （ａ）２−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンゾニトリ
ルの合成 ２-アミノベンゾニトリル（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）
のトルエン（５０ｍｌ）溶液に３−ピリジルアルデヒド
（４．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物（８０５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、
生成する水を除去しながら５時間加熱還流した。析出物
を濾去した後、濾液を減圧下濃縮しＴＨＦ（２５ｍｌ）
およびメタノール（２５ｍｌ）を加えて希釈した。氷冷
下攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍ
ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温後４時間攪
拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を添加し、ジエチルエーテルで３度抽出した。抽出し
た有機層を飽和食塩水で２度洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をジエチルエーテルから結晶化することにより、２
−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンゾニトリル（６．
４ｇ）を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.46 (2H, d, J=6.2 Hz), 6.50-6.8
0 (2H, m), 6.91 (1H, t, J=6.2 Hz), 7.25-7.40 (2H,
m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.4
3 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.59 (1H, s) 融点 ７９−８１ ℃
【００３６】（ｂ）２−（３−ピリジルメチルアミノ）
ベンザミド オキシムの合成 ヒドロキシルアミン・塩酸塩(３．３ｇ,４８ｍｍｏｌ)
に水(２０ｍＬ)およびエタノール(５０ｍＬ)を加え、室
温で攪拌しながら炭酸水素ナトリウム(４．０ｇ,４８ｍ
ｍｏｌ)を添加した。発泡が収まった後、２−（３−ピ
リジルメチルアミノ）ベンゾニトリル(５．０ｇ,２４ｍ
ｍｏｌ)を添加し６時間加熱還流した。放冷後、溶媒を
減圧留去し、残渣に水を加えて粉砕した。固体を濾取し
乾燥することにより２−（３−ピリジルメチルアミノ）
ベンザミド オキシム(５．６ｇ)を白色固体として得
た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.43 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.87 (2
H, br.s), 6.50-6.70 (2H, m), 7.10 (1H, t, J=7.5 H
z), 7.35 (1H, dd, J=4.9 and 7.7 Hz), 7.46 (1H,dd,
J=1.5 and 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.02 (1
H, t, J=6.1 Hz),8.45 (1H, dd, J=1.5 and 4.6 Hz),
8.56 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.71 (1H, s) 融点 １３４−１３５ ℃
ベンザミド オキシムの合成 ヒドロキシルアミン・塩酸塩(３．３ｇ,４８ｍｍｏｌ)
に水(２０ｍＬ)およびエタノール(５０ｍＬ)を加え、室
温で攪拌しながら炭酸水素ナトリウム(４．０ｇ,４８ｍ
ｍｏｌ)を添加した。発泡が収まった後、２−（３−ピ
リジルメチルアミノ）ベンゾニトリル(５．０ｇ,２４ｍ
ｍｏｌ)を添加し６時間加熱還流した。放冷後、溶媒を
減圧留去し、残渣に水を加えて粉砕した。固体を濾取し
乾燥することにより２−（３−ピリジルメチルアミノ）
ベンザミド オキシム(５．６ｇ)を白色固体として得
た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.43 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.87 (2
H, br.s), 6.50-6.70 (2H, m), 7.10 (1H, t, J=7.5 H
z), 7.35 (1H, dd, J=4.9 and 7.7 Hz), 7.46 (1H,dd,
J=1.5 and 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.02 (1
H, t, J=6.1 Hz),8.45 (1H, dd, J=1.5 and 4.6 Hz),
8.56 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.71 (1H, s) 融点 １３４−１３５ ℃
【００３７】（ｃ）Ｏ−アセチル−２−（３−ピリジル
メチルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 ２−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンザミド オキシ
ム（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶
液に氷冷下無水酢酸（１．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２日間放置
した後、反応溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル
/ヘキサンから再結晶することによりＯ−アセチル−２
−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンザミド オキシム
（２．７ｇ）を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.13 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=6.1
Hz), 6.55-6.70 (2H,m), 6.80 (2H, br.s), 7.18 (1H,
dt, J=1.5 and 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J=4.7 and 7.
7 Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.5 and 7.7 Hz), 7.60-7.85
(2H, m), 8.43(1H, dd, J=1.5 and 4.6 Hz), 8.57 (1H,
d, J=1.8 Hz) 融点 １１７−１１８ ℃
メチルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 ２−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンザミド オキシ
ム（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶
液に氷冷下無水酢酸（１．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２日間放置
した後、反応溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル
/ヘキサンから再結晶することによりＯ−アセチル−２
−（３−ピリジルメチルアミノ）ベンザミド オキシム
（２．７ｇ）を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.13 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=6.1
Hz), 6.55-6.70 (2H,m), 6.80 (2H, br.s), 7.18 (1H,
dt, J=1.5 and 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J=4.7 and 7.
7 Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.5 and 7.7 Hz), 7.60-7.85
(2H, m), 8.43(1H, dd, J=1.5 and 4.6 Hz), 8.57 (1H,
d, J=1.8 Hz) 融点 １１７−１１８ ℃
【００３８】（ｄ）１−（３−ピリジルメチル）−２−
アミノベンズイミダゾールの合成 Ｏ−アセチル−２−（３−ピリジルメチルアミノ）ベン
ザミド オキシム（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を水
（２００ｍＬ）に懸濁し、激しく攪拌しながら１時間加
熱還流した。反応液を氷冷し、希水酸化ナトリウム水溶
液を滴下しｐＨを約１０に調整した。析出した結晶を濾
取し水で洗浄した後、アルコールから再結晶することに
より標題化合物１−（３−ピリジルメチル）−２−アミ
ノベンズイミダゾール（９００ｍｇ）を白色結晶性固体
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.30 (2H, s), 6.60 (2H, s), 6.83
(1H, dt, J=1.1 and 7.5 Hz), 6.93 (1H, dt, J=0.9 a
nd 7.5 Hz), 7.05-7.18 (2H, m), 7.33 (1H, dd,J=4.7
and 7.9 Hz), 7.53 (1H, dt, J=1.8 and 7.9 Hz), 8.45
(1H, dd, J=1.4and 4.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.7 Hz) 融点 ２４７−２４８ ℃
アミノベンズイミダゾールの合成 Ｏ−アセチル−２−（３−ピリジルメチルアミノ）ベン
ザミド オキシム（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を水
（２００ｍＬ）に懸濁し、激しく攪拌しながら１時間加
熱還流した。反応液を氷冷し、希水酸化ナトリウム水溶
液を滴下しｐＨを約１０に調整した。析出した結晶を濾
取し水で洗浄した後、アルコールから再結晶することに
より標題化合物１−（３−ピリジルメチル）−２−アミ
ノベンズイミダゾール（９００ｍｇ）を白色結晶性固体
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.30 (2H, s), 6.60 (2H, s), 6.83
(1H, dt, J=1.1 and 7.5 Hz), 6.93 (1H, dt, J=0.9 a
nd 7.5 Hz), 7.05-7.18 (2H, m), 7.33 (1H, dd,J=4.7
and 7.9 Hz), 7.53 (1H, dt, J=1.8 and 7.9 Hz), 8.45
(1H, dd, J=1.4and 4.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.7 Hz) 融点 ２４７−２４８ ℃
【００３９】製造例２ １−ベンジル−２−アミノ−５，６−ジメトキシベンズ
イミダゾール （ａ）２−ベンジルアミノ−４，５−ジメトキシベンゾ
ニトリルの合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノ−４，
５−ジメトキシベンゾニトリルおよびベンズアルデヒド
から標題化合物を黄白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.62 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.41
(2H, d, J=6.0 Hz), 6.20 (1H, s), 6.45 (1H, t, J=
5.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.15-7.45 (5H, m) 融点 １０６−１０７ ℃
イミダゾール （ａ）２−ベンジルアミノ−４，５−ジメトキシベンゾ
ニトリルの合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノ−４，
５−ジメトキシベンゾニトリルおよびベンズアルデヒド
から標題化合物を黄白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.62 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.41
(2H, d, J=6.0 Hz), 6.20 (1H, s), 6.45 (1H, t, J=
5.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.15-7.45 (5H, m) 融点 １０６−１０７ ℃
【００４０】（ｂ）２−ベンジルアミノ−４，５−ジメ
トキシベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルから、標題化合
物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.63 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.37
(2H, d, J=5.9 Hz), 5.79 (2H, br.s), 6.22 (1H, s),
7.05 (1H, s), 7.15-7.45 (5H, m), 7.89 (1H,t, J=5.
9 Hz), 9.52 (1H, s) 融点 １１３−１１４ ℃
トキシベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルから、標題化合
物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.63 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.37
(2H, d, J=5.9 Hz), 5.79 (2H, br.s), 6.22 (1H, s),
7.05 (1H, s), 7.15-7.45 (5H, m), 7.89 (1H,t, J=5.
9 Hz), 9.52 (1H, s) 融点 １１３−１１４ ℃
【００４１】（ｃ）Ｏ−アセチル−２−ベンジルアミノ
−４，５−ジメトキシベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４，５−ジメトキシベンザミド オキシムから、標
題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.12 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.67
(3H, s), 4.38 (2H, d,J=6.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.6
5 (2H, br.s), 7.03 (1H, s), 7.15-7.45 (5H,m), 7.77
(1H, t, J=5.7 Hz) 融点 １１８−１１９ ℃
−４，５−ジメトキシベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４，５−ジメトキシベンザミド オキシムから、標
題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.12 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.67
(3H, s), 4.38 (2H, d,J=6.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.6
5 (2H, br.s), 7.03 (1H, s), 7.15-7.45 (5H,m), 7.77
(1H, t, J=5.7 Hz) 融点 １１８−１１９ ℃
【００４２】（ｄ）１−ベンジル−２−アミノ−５，６
−ジメトキシベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−ベンジルアミノ−４，５−ジメトキシベンザミド オ
キシムから、標題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.21
(2H, s), 6.26 (2H, br.s), 6.79 (1H, s), 6.80 (1H,
s), 7.12-7.40 (5H, m) 融点 １９２−１９３ ℃
−ジメトキシベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−ベンジルアミノ−４，５−ジメトキシベンザミド オ
キシムから、標題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.21
(2H, s), 6.26 (2H, br.s), 6.79 (1H, s), 6.80 (1H,
s), 7.12-7.40 (5H, m) 融点 １９２−１９３ ℃
【００４３】製造例３ １−ベンジル−２−アミノ−５−クロロベンズイミダゾ
ール （ａ）２−ベンジルアミノ−４−クロロベンゾニトリル
の合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノ−４−
クロロベンゾニトリルおよびベンズアルデヒドから、標
題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.44 (2H, d, J=6.1 Hz), 6.60-6.7
0 (2H, m), 7.10-7.40 (6H, m), 7.51 (1H, d, J=8.1 H
z) 融点 ８５−８６ ℃
ール （ａ）２−ベンジルアミノ−４−クロロベンゾニトリル
の合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノ−４−
クロロベンゾニトリルおよびベンズアルデヒドから、標
題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.44 (2H, d, J=6.1 Hz), 6.60-6.7
0 (2H, m), 7.10-7.40 (6H, m), 7.51 (1H, d, J=8.1 H
z) 融点 ８５−８６ ℃
【００４４】（ｂ）２−ベンジルアミノ−４−クロロベ
ンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４−クロロベンゾニトリルから、標題化合物を白色
固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.39 (2H, d, J=5.7 Hz), 5.92 (2
H, br.s), 6.52-6.70 (2H, m), 7.20-7.43 (5H, m), 7.
46 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.32 (1H, t, J=5.7 Hz),9.81
(1H, s) 融点 ９７−９８ ℃
ンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４−クロロベンゾニトリルから、標題化合物を白色
固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.39 (2H, d, J=5.7 Hz), 5.92 (2
H, br.s), 6.52-6.70 (2H, m), 7.20-7.43 (5H, m), 7.
46 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.32 (1H, t, J=5.7 Hz),9.81
(1H, s) 融点 ９７−９８ ℃
【００４５】（ｃ）Ｏ−アセチル−２−ベンジルアミノ
−４−クロロベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４−クロロベンザミド オキシムから、標題化合物
を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.13 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=5.9
Hz), 6.55-6.70 (2H, m), 6.87 (2H, br.s), 7.15-7.3
9 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.98 (1H,t, J=
6.1 Hz) 融点 １１７−１１８ ℃
−４−クロロベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−ベンジルアミ
ノ−４−クロロベンザミド オキシムから、標題化合物
を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.13 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=5.9
Hz), 6.55-6.70 (2H, m), 6.87 (2H, br.s), 7.15-7.3
9 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.98 (1H,t, J=
6.1 Hz) 融点 １１７−１１８ ℃
【００４６】（ｄ）１−ベンジル−２−アミノ−５−ク
ロロベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−ベンジルアミノ−４−クロロベンザミド オキシムか
ら、標題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.27 (2H, s), 6.71 (2H, br.s),
6.91 (1H, dd, J=2.2 and8.4 Hz), 7.05-7.40 (7H, m) 融点 ２００−２０３ ℃
ロロベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−ベンジルアミノ−４−クロロベンザミド オキシムか
ら、標題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.27 (2H, s), 6.71 (2H, br.s),
6.91 (1H, dd, J=2.2 and8.4 Hz), 7.05-7.40 (7H, m) 融点 ２００−２０３ ℃
【００４７】製造例４ １−（４−メトキシベンジル）−２−アミノベンズイミ
ダゾール （ａ）２−（４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾニト
リルの合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノベンゾ
ニトリルおよび４−メトキシベンズアルデヒドから、標
題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.71 (3H, s), 4.34 (2H, d, J=6.1
Hz), 6.55-6.67 (2H, m), 6.76 (1H, t, J=6.1 Hz),
6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.38 (3H, m), 7.44 (1
H, dd, J=1.5 and 7.9 Hz) 融点 ８５−８６ ℃
ダゾール （ａ）２−（４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾニト
リルの合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノベンゾ
ニトリルおよび４−メトキシベンズアルデヒドから、標
題化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.71 (3H, s), 4.34 (2H, d, J=6.1
Hz), 6.55-6.67 (2H, m), 6.76 (1H, t, J=6.1 Hz),
6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.38 (3H, m), 7.44 (1
H, dd, J=1.5 and 7.9 Hz) 融点 ８５−８６ ℃
【００４８】（ｂ）２−（４−メトキシベンジルアミ
ノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−（４−メトキ
シベンジルアミノ）ベンゾニトリルから、標題化合物を
白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.73 (3H, s), 4.28 (2H, d, J=5.7
Hz), 5.83 (2H, br.s),6.50-6.65 (2H, m), 6.89 (2H,
d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, dt, J=1.7 and 7.8Hz), 7.2
5 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.3 and 7.7 H
z), 7.90 (1H,t, J=5.7 Hz), 9.67 (1H, s) 融点 １１０−１１２ ℃
ノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−（４−メトキ
シベンジルアミノ）ベンゾニトリルから、標題化合物を
白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.73 (3H, s), 4.28 (2H, d, J=5.7
Hz), 5.83 (2H, br.s),6.50-6.65 (2H, m), 6.89 (2H,
d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, dt, J=1.7 and 7.8Hz), 7.2
5 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.3 and 7.7 H
z), 7.90 (1H,t, J=5.7 Hz), 9.67 (1H, s) 融点 １１０−１１２ ℃
【００４９】（ｃ）Ｏ−アセチル−２−（４−メトキシ
ベンジルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−（４−メトキ
シベンジルアミノ）ベンザミド オキシムから、標題化
合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.13 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.29
(2H, d, J=5.9 Hz), 6.55-6.70 (2H, m), 6.78 (2H, b
r.s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.7 H
z), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.4 an
d 7.7 Hz), 7.60(1H, t, J=6.0 Hz) 融点 １３４−１３５ ℃
ベンジルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−（４−メトキ
シベンジルアミノ）ベンザミド オキシムから、標題化
合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.13 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.29
(2H, d, J=5.9 Hz), 6.55-6.70 (2H, m), 6.78 (2H, b
r.s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.7 H
z), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.4 an
d 7.7 Hz), 7.60(1H, t, J=6.0 Hz) 融点 １３４−１３５ ℃
【００５０】（ｄ）１−（４−メトキシベンジル）−２
−アミノベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−（４−メトキシベンジルアミノ）ベンザミド オキシ
ムから、標題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.69 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.53
(2H, br.s), 6.75-6.95(4H, m), 7.00-7.25 (4H, m) 融点 １６６−１６７ ℃
−アミノベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−（４−メトキシベンジルアミノ）ベンザミド オキシ
ムから、標題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.69 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.53
(2H, br.s), 6.75-6.95(4H, m), 7.00-7.25 (4H, m) 融点 １６６−１６７ ℃
【００５１】製造例５ １−（４−クロロベンジル）−２−アミノベンズイミダ
ゾール （ａ）２−（４−クロロベンジルアミノ）ベンゾニトリ
ルの合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノベンゾ
ニトリルおよび４−クロロベンズアルデヒドから、標題
化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.41 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.50-6.7
0 (2H, m), 6.91 (1H, t, J=6.2 Hz), 7.20-7.42 (5H,
m), 7.46 (1H, dd, J=1.5 and 7.7 Hz) 融点 １１７−１１８℃
ゾール （ａ）２−（４−クロロベンジルアミノ）ベンゾニトリ
ルの合成 製造例１（ａ）に準じた製法により、２−アミノベンゾ
ニトリルおよび４−クロロベンズアルデヒドから、標題
化合物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.41 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.50-6.7
0 (2H, m), 6.91 (1H, t, J=6.2 Hz), 7.20-7.42 (5H,
m), 7.46 (1H, dd, J=1.5 and 7.7 Hz) 融点 １１７−１１８℃
【００５２】（ｂ）２−（４−クロロベンジルアミノ）
ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−（４−クロロ
ベンジルアミノ）ベンゾニトリルから、標題化合物を白
色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.38 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.86 (2
H, br.s), 6.45-6.65 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=7.1 H
z), 7.25-7.50 (5H, m), 8.05 (1H, t, J=5.9 Hz),9.70
(1H, s) 融点 ９１−９２℃
ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｂ）に準じた製法により、２−（４−クロロ
ベンジルアミノ）ベンゾニトリルから、標題化合物を白
色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.38 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.86 (2
H, br.s), 6.45-6.65 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=7.1 H
z), 7.25-7.50 (5H, m), 8.05 (1H, t, J=5.9 Hz),9.70
(1H, s) 融点 ９１−９２℃
【００５３】（ｃ）Ｏ−アセチル−２−（４−クロロベ
ンジルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−（４−クロロ
ベンジルアミノ）ベンザミド オキシムから、標題化合
物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.14 (3H, s), 4.38 (2H, d, J=6.1
Hz), 6.50-6.65 (2H, m), 6.81 (2H, br.s), 7.16 (1
H, t, J=7.3 Hz), 7.25-7.50 (5H, m), 7.72 (1H,t, J=
6.0 Hz) 融点 １１２−１１３℃
ンジルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−（４−クロロ
ベンジルアミノ）ベンザミド オキシムから、標題化合
物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.14 (3H, s), 4.38 (2H, d, J=6.1
Hz), 6.50-6.65 (2H, m), 6.81 (2H, br.s), 7.16 (1
H, t, J=7.3 Hz), 7.25-7.50 (5H, m), 7.72 (1H,t, J=
6.0 Hz) 融点 １１２−１１３℃
【００５４】（ｄ）１−（４−クロロベンジル）−２−
アミノベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−（４−クロロベンジルアミノ）ベンザミド オキシム
から、標題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.25 (2H, s), 6.56 (2H, br.s),
6.82 (1H, dt, J=1.1 and7.5 Hz), 6.92 (1H, dt, J=1.
1 and 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.10-7.25
(3H, m), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 融点 １９３−１９４℃
アミノベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−（４−クロロベンジルアミノ）ベンザミド オキシム
から、標題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.25 (2H, s), 6.56 (2H, br.s),
6.82 (1H, dt, J=1.1 and7.5 Hz), 6.92 (1H, dt, J=1.
1 and 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.10-7.25
(3H, m), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 融点 １９３−１９４℃
【００５５】製造例６ １−（２−フェニルエチル）−２−アミノベンズイミダ
ゾール （ａ）２−（２−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリ
ルの合成 ２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、８．３ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．３
ｇ、１７ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルアミン
（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で４時
間加熱攪拌した。反応液を水に注入しジエチルエーテル
で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、標題化合物（１．３ｇ）を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3);δ2.95 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.40-3.55
(2H, m), 4.50-4.80 (1H, br.m), 6.60-6.75 (2H, m),
7.20-7.45 (7H, m)
ゾール （ａ）２−（２−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリ
ルの合成 ２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、８．３ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．３
ｇ、１７ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルアミン
（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で４時
間加熱攪拌した。反応液を水に注入しジエチルエーテル
で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、標題化合物（１．３ｇ）を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3);δ2.95 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.40-3.55
(2H, m), 4.50-4.80 (1H, br.m), 6.60-6.75 (2H, m),
7.20-7.45 (7H, m)
【００５６】（ｂ）２−（２−フェニルエチルアミノ）
ベンザミド オキシムの合成 ２−（２−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリル
（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍ
Ｌ）溶液に水（１０ｍＬ）、ヒドロキシルアミン・塩酸
塩（６２５ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト
リウム（７５６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間
加熱還流した。放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、標題化合物（１．２ｇ）を淡黄色油状物とし
て得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.85 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.25-3.4
0 (2H, m), 5.78 (2H, br.s), 6.57 (1H, t, J=7.1 H
z), 6.67 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.10-7.35 (6H, m),7.42
(1H, dd, J=1.5 and 7.7 Hz), 7.65 (1H, t, J=5.0 H
z), 9.64 (1H, s)
ベンザミド オキシムの合成 ２−（２−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリル
（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍ
Ｌ）溶液に水（１０ｍＬ）、ヒドロキシルアミン・塩酸
塩（６２５ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト
リウム（７５６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間
加熱還流した。放冷後、反応液に飽和食塩水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、標題化合物（１．２ｇ）を淡黄色油状物とし
て得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.85 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.25-3.4
0 (2H, m), 5.78 (2H, br.s), 6.57 (1H, t, J=7.1 H
z), 6.67 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.10-7.35 (6H, m),7.42
(1H, dd, J=1.5 and 7.7 Hz), 7.65 (1H, t, J=5.0 H
z), 9.64 (1H, s)
【００５７】（ｃ）Ｏ−アセチル−２−（２−フェニル
エチルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−（２−フェニ
ルエチルアミノ）ベンザミド オキシムから、標題化合
物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.14 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=7.5
Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 6.50-6.80 (4H, m), 7.10-
7.45 (8H, m) 融点 １１６−１１７℃
エチルアミノ）ベンザミド オキシムの合成 製造例１（ｃ）に準じた製法により、２−（２−フェニ
ルエチルアミノ）ベンザミド オキシムから、標題化合
物を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.14 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=7.5
Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 6.50-6.80 (4H, m), 7.10-
7.45 (8H, m) 融点 １１６−１１７℃
【００５８】（ｄ）１−（２−フェニルエチル）−２−
アミノベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−（２−フェニルエチルアミノ）ベンザミド オキシム
から、標題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.90 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.17 (2
H, t, J=8.1 Hz), 6.42 (2H, br.s), 6.84 (1H, dt, J=
1.1 and 7.5 Hz), 6.91 (1H, dt, J=1.1 and 7.3Hz),
7.05-7.40 (7H, m) 融点 １２６−１２７℃
アミノベンズイミダゾールの合成 製造例１（ｄ）に準じた製法により、Ｏ−アセチル−２
−（２−フェニルエチルアミノ）ベンザミド オキシム
から、標題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ2.90 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.17 (2
H, t, J=8.1 Hz), 6.42 (2H, br.s), 6.84 (1H, dt, J=
1.1 and 7.5 Hz), 6.91 (1H, dt, J=1.1 and 7.3Hz),
7.05-7.40 (7H, m) 融点 １２６−１２７℃
【００５９】実施例１ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア １−ベンジル−２−アミノベンズイミダゾール（２００
ｍｇ、０.８９６ｍｍｏｌ）および（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）イソチオシアネート（４８２ｍｇ、
２．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍＬ）を
還流下５時間撹拌した。反応液を冷却し、析出した結晶
を濾取した。得られた結晶をアルコールから再結晶し減
圧下にて乾燥することにより標題化合物（２４２ｍｇ）
を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.33 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.50
-7.80 (12H, m), 9.88 (1H, br.s), 13.41 (1H, br.s) 融点 １７４−１７５℃
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア １−ベンジル−２−アミノベンズイミダゾール（２００
ｍｇ、０.８９６ｍｍｏｌ）および（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）イソチオシアネート（４８２ｍｇ、
２．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍＬ）を
還流下５時間撹拌した。反応液を冷却し、析出した結晶
を濾取した。得られた結晶をアルコールから再結晶し減
圧下にて乾燥することにより標題化合物（２４２ｍｇ）
を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.33 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.50
-7.80 (12H, m), 9.88 (1H, br.s), 13.41 (1H, br.s) 融点 １７４−１７５℃
【００６０】実施例２ Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア １−ベンジル−２−アミノベンズイミダゾール（２００
ｍｇ、０.８９６ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニ
ル）イソチオシアネート（４５６ｍｇ、２．６９ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍＬ）を還流下６時間撹
拌した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾取後、アル
コールで洗浄し、減圧下にて乾燥することにより標題化
合物（２３０ｍｇ）を白色結晶性固体として得た。 融点 ２０９−２１０ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア １−ベンジル−２−アミノベンズイミダゾール（２００
ｍｇ、０.８９６ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニ
ル）イソチオシアネート（４５６ｍｇ、２．６９ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍＬ）を還流下６時間撹
拌した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾取後、アル
コールで洗浄し、減圧下にて乾燥することにより標題化
合物（２３０ｍｇ）を白色結晶性固体として得た。 融点 ２０９−２１０ ℃
【００６１】以下、実施例３から実施例５４の化合物は
実施例２の方法に準じて合成した。
実施例２の方法に準じて合成した。
【００６２】実施例３ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベ
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８３−１８４ ℃
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８３−１８４ ℃
【００６３】実施例４ Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイ
ミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７０−１７３ ℃
ミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７０−１７３ ℃
【００６４】実施例５ Ｎ−フェニル−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレア 融点 １６７−１６９ ℃
ル−２−イル）チオウレア 融点 １６７−１６９ ℃
【００６５】実施例６ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９６−１９７ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９６−１９７ ℃
【００６６】実施例７ Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレア 融点 １８９−１９０ ℃
ル−２−イル）チオウレア 融点 １８９−１９０ ℃
【００６７】実施例８ Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジ
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９３−１９５ ℃
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９３−１９５ ℃
【００６８】実施例９ Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ’−
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア 融点 １８８−１８９ ℃
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア 融点 １８８−１８９ ℃
【００６９】実施例１０ Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベ
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １５６−１５７ ℃
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １５６−１５７ ℃
【００７０】実施例１１ Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２０１−２０２ ℃
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２０１−２０２ ℃
【００７１】実施例１２ Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９０−１９１ ℃
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９０−１９１ ℃
【００７２】実施例１３ Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベ
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８１−１８２ ℃
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８１−１８２ ℃
【００７３】実施例１４ Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−（１−
ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９０−１９２ ℃
ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９０−１９２ ℃
【００７４】実施例１５ Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ’−（１−
ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２１２−２１３ ℃
ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２１２−２１３ ℃
【００７５】実施例１６ Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズ
イミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １６６−１６７ ℃
イミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １６６−１６７ ℃
【００７６】実施例１７ Ｎ−｛（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル｝
−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア 融点 １６５−１６７ ℃
−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア 融点 １６５−１６７ ℃
【００７７】実施例１８ Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８２−１８３ ℃
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８２−１８３ ℃
【００７８】実施例１９ Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２１３−２１４ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２１３−２１４ ℃
【００７９】実施例２０ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８６−１８８ ℃
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １８６−１８８ ℃
【００８０】実施例２１ Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２０５−２０７ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２０５−２０７ ℃
【００８１】実施例２２ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １５６−１５７ ℃
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １５６−１５７ ℃
【００８２】実施例２３ Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール
−２−イル）チオウレア 融点 １４１−１４２ ℃
−２−イル）チオウレア 融点 １４１−１４２ ℃
【００８３】実施例２４ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７６−１７８ ℃
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７６−１７８ ℃
【００８４】実施例２５ Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２１２−２１４ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２１２−２１４ ℃
【００８５】実施例２６ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １４２−１４５ ℃
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １４２−１４５ ℃
【００８６】実施例２７ Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベ
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １１６−１２１ ℃
ンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １１６−１２１ ℃
【００８７】実施例２８ Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １０９−１１１ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １０９−１１１ ℃
【００８８】実施例２９ Ｎ−（２−フェニルエチル）Ｎ’−（１−ベンジルベン
ズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９９−２０３ ℃
ズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９９−２０３ ℃
【００８９】実施例３０ Ｎ−（３−フラニルメチル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １４７−１４９ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １４７−１４９ ℃
【００９０】実施例３１ Ｎ−（３−トリル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７５−１７８ ℃
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７５−１７８ ℃
【００９１】実施例３２ Ｎ−（４−トリル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７１−１７２ ℃
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７１−１７２ ℃
【００９２】実施例３３ Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １６０−１６１ ℃
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １６０−１６１ ℃
【００９３】実施例３４ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
（ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９０−１９１ ℃
（ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９０−１９１ ℃
【００９４】実施例３５ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレ
ア 融点 ２０１−２０２ ℃
（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレ
ア 融点 ２０１−２０２ ℃
【００９５】実施例３６ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
（８−キノリル）チオウレア 融点 １４７−１４８ ℃
（８−キノリル）チオウレア 融点 １４７−１４８ ℃
【００９６】実施例３７ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７４−１７５ ℃
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７４−１７５ ℃
【００９７】実施例３８ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７１−１７５ ℃
ベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７１−１７５ ℃
【００９８】実施例３９ Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７２−１７４ ℃
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７２−１７４ ℃
【００９９】実施例４０ Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２２４−２２５ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２２４−２２５ ℃
【０１００】実施例４１ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２００−２０１ ℃
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２００−２０１ ℃
【０１０１】実施例４２ Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル｝−
Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）
チオウレア 融点 １６５−１６６ ℃
Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）
チオウレア 融点 １６５−１６６ ℃
【０１０２】実施例４３ Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ’−
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア 融点 １９４ ℃
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア 融点 １９４ ℃
【０１０３】実施例４４ Ｎ−（２−メトキシカルボニル−３−チエニル）−Ｎ’
−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア 融点 １７８−１８０ ℃
−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア 融点 １７８−１８０ ℃
【０１０４】実施例４５ Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２０２−２０３ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２０２−２０３ ℃
【０１０５】実施例４６ Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １５６−１５７ ℃
ンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １５６−１５７ ℃
【０１０６】実施例４７ Ｎ−｛（２，３−ジメトキシフェニル）メチル｝−Ｎ’
−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア 融点 １９４−１９５ ℃
−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア 融点 １９４−１９５ ℃
【０１０７】実施例４８ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９５−１９７ ℃
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １９５−１９７ ℃
【０１０８】実施例４９ Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジ
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １３２−１４１ ℃
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １３２−１４１ ℃
【０１０９】実施例５０ Ｎ−（４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−Ｎ’
−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア 融点 １７２−１７５ ℃
−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア 融点 １７２−１７５ ℃
【０１１０】実施例５１ Ｎ−（４−ピペリジノスルホニルフェニル）−Ｎ’−
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア 融点 １２１−１２５ ℃
（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウ
レア 融点 １２１−１２５ ℃
【０１１１】実施例５２ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７２−１７３ ℃
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １７２−１７３ ℃
【０１１２】実施例５３ Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジ
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １１７−１１９ ℃
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア 融点 １１７−１１９ ℃
【０１１３】実施例５４ Ｎ−（２−トリル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２２５−２２８ ℃
ダゾール−２−イル）チオウレア 融点 ２２５−２２８ ℃
【０１１４】実施例５５ Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジ
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍ
Ｌ）溶液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、５０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を水で
希釈し、氷冷下、希塩酸を滴下しｐＨ約２とした。析出
した結晶を濾取し水で洗浄後、減圧下乾燥することによ
り、標題化合物（１．９ｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.43 (2H, s), 7.15-7.40 (7H, m),
7.42-7.55 (1H, m), 7.60-7.85 (5H, m), 10.26 (1H,
s), 12.62(1H, br.s), 13.46(1H, br.s) 融点 ２１２−２１３ ℃
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍ
Ｌ）溶液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、５０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を水で
希釈し、氷冷下、希塩酸を滴下しｐＨ約２とした。析出
した結晶を濾取し水で洗浄後、減圧下乾燥することによ
り、標題化合物（１．９ｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ5.43 (2H, s), 7.15-7.40 (7H, m),
7.42-7.55 (1H, m), 7.60-7.85 (5H, m), 10.26 (1H,
s), 12.62(1H, br.s), 13.46(1H, br.s) 融点 ２１２−２１３ ℃
【０１１５】実施例５６ Ｎ−［４−｛２−（ジエチルアミノ）エチルアミノカル
ボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア・塩酸塩 （ａ）Ｎ−［４−｛２−（ジエチルアミノ）エチルアミ
ノカルボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１−ベンジルベン
ズイミダゾール−２−イル）チオウレアの合成 氷冷下、２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（１１６
ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に
Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジ
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア（２００
ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１２４ｍｇ、
０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温後、一晩放
置した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製した。さらにイソプロピル
アルコールから再結晶することにより、Ｎ−［４−｛２
−（ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニル｝フェニ
ル］−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−
イル）チオウレア（９１ｍｇ）を白色結晶性固体として
得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ0.96 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.40-2.6
5 (6H, m), 3.28 (2H,q, J=7.0 Hz), 5.41 (2H, s), 7.
15-7.55 (8H, m), 7.55-7.85 (5H, m), 8.21(1H, t, J=
7.0 Hz), 10.18 (1H, br.s), 13.41 (1H, br.s) 融点 １６８−１６９℃
ボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア・塩酸塩 （ａ）Ｎ−［４−｛２−（ジエチルアミノ）エチルアミ
ノカルボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１−ベンジルベン
ズイミダゾール−２−イル）チオウレアの合成 氷冷下、２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（１１６
ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に
Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジ
ルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア（２００
ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１２４ｍｇ、
０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温後、一晩放
置した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製した。さらにイソプロピル
アルコールから再結晶することにより、Ｎ−［４−｛２
−（ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニル｝フェニ
ル］−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−
イル）チオウレア（９１ｍｇ）を白色結晶性固体として
得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ0.96 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.40-2.6
5 (6H, m), 3.28 (2H,q, J=7.0 Hz), 5.41 (2H, s), 7.
15-7.55 (8H, m), 7.55-7.85 (5H, m), 8.21(1H, t, J=
7.0 Hz), 10.18 (1H, br.s), 13.41 (1H, br.s) 融点 １６８−１６９℃
【０１１６】（ｂ）Ｎ−［４−｛２−（ジエチルアミ
ノ）エチルアミノカルボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
・塩酸塩の合成 Ｎ−［４−｛２−（ジエチルアミノ）エチルアミノカル
ボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア（５０ｍｇ、０．１０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に１Ｎ−ＨＣｌ／ジ
エチルエーテル溶液（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）希釈溶液を滴下した。析出した
結晶を濾取し、ＴＨＦで洗浄後、減圧下乾燥することに
より標題化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ1.00-1.40 (6H, br.m), 2.80-3.80
(8H, br.m), 5.42 (2H, s), 7.10-7.60 (8H, m), 7.65-
8.00 (5H, m), 8.70 (1H, br.s), 10.00 (1H,br.s), 1
0.20 (1H, s), 13.43 (1H, br.s)
ノ）エチルアミノカルボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
・塩酸塩の合成 Ｎ−［４−｛２−（ジエチルアミノ）エチルアミノカル
ボニル｝フェニル］−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオウレア（５０ｍｇ、０．１０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に１Ｎ−ＨＣｌ／ジ
エチルエーテル溶液（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）希釈溶液を滴下した。析出した
結晶を濾取し、ＴＨＦで洗浄後、減圧下乾燥することに
より標題化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ1.00-1.40 (6H, br.m), 2.80-3.80
(8H, br.m), 5.42 (2H, s), 7.10-7.60 (8H, m), 7.65-
8.00 (5H, m), 8.70 (1H, br.s), 10.00 (1H,br.s), 1
0.20 (1H, s), 13.43 (1H, br.s)
【０１１７】実施例５７ Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ’−（１−
ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレアの
合成 水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−（４−メト
キシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベン
ズイミダゾール−２−イル）チオウレア（２１５ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷下滴
下した。室温まで昇温し、水素化リチウムアルミニウム
（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を追加した後、１時間攪
拌した。氷冷下にて水を滴下し、さらに１Ｎ−塩酸を添
加した。ジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和
食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテ
ル／ヘキサンから結晶化することにより標題化合物（７
２ｍｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.40 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.04 (1
H, t, J=5.7 Hz), 5.35 (2H, s), 6.90-7.95 (13H, m),
9.96 (1H, br.s), 13.43 (1H, br.s) 融点 １７５−１７６℃
ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレアの
合成 水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−（４−メト
キシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベン
ズイミダゾール−２−イル）チオウレア（２１５ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷下滴
下した。室温まで昇温し、水素化リチウムアルミニウム
（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を追加した後、１時間攪
拌した。氷冷下にて水を滴下し、さらに１Ｎ−塩酸を添
加した。ジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和
食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテ
ル／ヘキサンから結晶化することにより標題化合物（７
２ｍｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ4.40 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.04 (1
H, t, J=5.7 Hz), 5.35 (2H, s), 6.90-7.95 (13H, m),
9.96 (1H, br.s), 13.43 (1H, br.s) 融点 １７５−１７６℃
【０１１８】実施例５８ Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア・塩酸
塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
の合成 水素化リチウムアルミニウム（４００ｍｇ、１１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−（４−シアノ
フェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール
−２−イル）チオウレア（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。室温まで
昇温し水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ、５．
２ｍｍｏｌ）を追加した後、３０分攪拌した。氷冷下に
て２９％アンモニア水を滴下し、生じた析出物を濾去し
た。析出物をＴＨＦで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製することによりＮ−（４−アミノメチルフ
ェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−
２−イル）チオウレア（６６０ｍｇ）を白色結晶性固体
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.66 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.00
-7.75 (13H, m) 融点 １５０−１５１ ℃
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア・塩酸
塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
の合成 水素化リチウムアルミニウム（４００ｍｇ、１１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−（４−シアノ
フェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール
−２−イル）チオウレア（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。室温まで
昇温し水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ、５．
２ｍｍｏｌ）を追加した後、３０分攪拌した。氷冷下に
て２９％アンモニア水を滴下し、生じた析出物を濾去し
た。析出物をＴＨＦで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製することによりＮ−（４−アミノメチルフ
ェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−
２−イル）チオウレア（６６０ｍｇ）を白色結晶性固体
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.66 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.00
-7.75 (13H, m) 融点 １５０−１５１ ℃
【０１１９】（ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）
−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア（１０
０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に
１Ｎ−ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（０．２６ｍＬ，
０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し
た。析出した結晶を濾取し、ＴＨＦで洗浄後、減圧下乾
燥することにより標題化合物（８２ｍｇ）を白色固体と
して得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.92 (2H, br.s), 5.39 (2H, s),
7.00-7.80 (13H, m), 8.29 (3H, br.s), 10.08 (1H, b
r.s), 13.47 (1H, br.s) 融点 １９６−１９７ ℃
−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア（１０
０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に
１Ｎ−ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（０．２６ｍＬ，
０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し
た。析出した結晶を濾取し、ＴＨＦで洗浄後、減圧下乾
燥することにより標題化合物（８２ｍｇ）を白色固体と
して得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.92 (2H, br.s), 5.39 (2H, s),
7.00-7.80 (13H, m), 8.29 (3H, br.s), 10.08 (1H, b
r.s), 13.47 (1H, br.s) 融点 １９６−１９７ ℃
【０１２０】実施例５９ Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア・塩酸
塩の合成 （ａ）Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
の合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（３−シア
ノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレアから標題化合物を白色結晶性
固体として得た。 融点 １５０−１５１℃ （ｂ）Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
・塩酸塩の合成 Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレアを実施
例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／イソプロパノー
ルから再結晶することにより標題化合物を白色結晶性固
体として得た。 融点 １５７−１５８ ℃
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア・塩酸
塩の合成 （ａ）Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
の合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（３−シア
ノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジルベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレアから標題化合物を白色結晶性
固体として得た。 融点 １５０−１５１℃ （ｂ）Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
・塩酸塩の合成 Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジルベンズイミダゾール−２−イル）チオウレアを実施
例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／イソプロパノー
ルから再結晶することにより標題化合物を白色結晶性固
体として得た。 融点 １５７−１５８ ℃
【０１２１】実施例６０ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イル）チオウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
Ｎ’−｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−（３−ピ
リジルメチル）−２-アミノベンズイミダゾールから、
標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １６７−１６８℃ （ｂ）Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
Ｎ’−｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イル）チオウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩
化し、水／イソプロパノールから再結晶することによ
り、標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １８８−１９０ ℃
｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イル）チオウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
Ｎ’−｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−（３−ピ
リジルメチル）−２-アミノベンズイミダゾールから、
標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １６７−１６８℃ （ｂ）Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
Ｎ’−｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
｛１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イル）チオウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩
化し、水／イソプロパノールから再結晶することによ
り、標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １８８−１９０ ℃
【０１２２】実施例６１ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
（１−ベンジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−ベンジル
−２−アミノ−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール
から、標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １７２−１７４ ℃
（１−ベンジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−ベンジル
−２−アミノ−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール
から、標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １７２−１７４ ℃
【０１２３】実施例６２ Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル−
５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−２−イル）チ
オウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−ベンジル−２−アミノ−
５，６−ジメトキシベンズイミダゾールから、標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 ２１０−２１１ ℃
５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−２−イル）チ
オウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−ベンジル−２−アミノ−
５，６−ジメトキシベンズイミダゾールから、標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 ２１０−２１１ ℃
【０１２４】実施例６３ Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−
２−イル）チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル−５，６−ジメト
キシベンズイミダゾール−２−イル）チオウレアから標
題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １５１−１５２ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−
２−イル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化
し、水／イソプロパノールから再結晶することにより標
題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.91
(2H, br.s), 5.38 (2H,s), 7.10-7.75 (11H, m), 8.27
(3H, br.s), 9.88 (1H, br.s), 13.48 (1H, br.s)
ジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−
２−イル）チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル−５，６−ジメト
キシベンズイミダゾール−２−イル）チオウレアから標
題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １５１−１５２ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−
２−イル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジル−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化
し、水／イソプロパノールから再結晶することにより標
題化合物を白色結晶性固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6);δ3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.91
(2H, br.s), 5.38 (2H,s), 7.10-7.75 (11H, m), 8.27
(3H, br.s), 9.88 (1H, br.s), 13.48 (1H, br.s)
【０１２５】実施例６４ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
（１−ベンジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−
イル）チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−ベンジル
−２−アミノ−５−クロロベンズイミダゾールから、標
題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １８７−１８８℃
（１−ベンジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−
イル）チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−ベンジル
−２−アミノ−５−クロロベンズイミダゾールから、標
題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １８７−１８８℃
【０１２６】実施例６５ Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル−
５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
の合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−ベンジル−２−アミノ−
５−クロロベンズイミダゾールから、標題化合物を白色
結晶性固体として得た。 融点 ２１９−２２０ ℃
５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）チオウレア
の合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−ベンジル−２−アミノ−
５−クロロベンズイミダゾールから、標題化合物を白色
結晶性固体として得た。 融点 ２１９−２２０ ℃
【０１２７】実施例６６ Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル−５−クロロベン
ズイミダゾール−２−イル）チオウレアから標題化合物
を白色結晶性固体として得た。 融点 １６７−１６９ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／イ
ソプロパノールから再結晶することにより標題化合物を
白色結晶性固体として得た。 融点 ２０８−２１０℃
ジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−（１−ベンジル−５−クロロベン
ズイミダゾール−２−イル）チオウレアから標題化合物
を白色結晶性固体として得た。 融点 １６７−１６９ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１
−ベンジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−（１−ベン
ジル−５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）チオ
ウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／イ
ソプロパノールから再結晶することにより標題化合物を
白色結晶性固体として得た。 融点 ２０８−２１０℃
【０１２８】実施例６７ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−
｛１−（４−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−
２−イル｝チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−（４−メ
トキシベンジル）−２−アミノベンズイミダゾールから
標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １４７−１４８ ℃
｛１−（４−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−
２−イル｝チオウレアの合成 実施例２に準じた製法により、（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）イソチオシアネートおよび１−（４−メ
トキシベンジル）−２−アミノベンズイミダゾールから
標題化合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １４７−１４８ ℃
【０１２９】実施例６８ Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛１−（４−メト
キシベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウ
レアの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−（４−メトキシベンジ
ル）−２−アミノベンズイミダゾールから標題化合物を
白色結晶性固体として得た。 融点 １９７−１９８ ℃
キシベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウ
レアの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−（４−メトキシベンジ
ル）−２−アミノベンズイミダゾールから標題化合物を
白色結晶性固体として得た。 融点 １９７−１９８ ℃
【０１３０】実施例６９ Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（４
−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝
チオウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−
イル｝チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−｛１−（４−メトキシベンジル）
ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウレアから標題化
合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １７８−１８０℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−
イル｝チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（４
−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝
チオウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水
／イソプロパノールから再結晶することにより標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 １７５−１８０℃
−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝
チオウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−
イル｝チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−｛１−（４−メトキシベンジル）
ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウレアから標題化
合物を白色結晶性固体として得た。 融点 １７８−１８０℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−
イル｝チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（４
−メトキシベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝
チオウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水
／イソプロパノールから再結晶することにより標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 １７５−１８０℃
【０１３１】実施例７０ Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛１−（４−クロ
ロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウレ
アの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−（４−クロロベンジル）
−２−アミノベンズイミダゾールから標題化合物を白色
結晶性固体として得た。 融点 ２０６−２０７ ℃
ロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウレ
アの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−（４−クロロベンジル）
−２−アミノベンズイミダゾールから標題化合物を白色
結晶性固体として得た。 融点 ２０６−２０７ ℃
【０１３２】実施例７１ Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（４
−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−｛１−（４−クロロベンジル）ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝チオウレアから標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 １８７−１８９ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（４
−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／
イソプロパノールから再結晶することにより標題化合物
を白色結晶性固体として得た。 融点 ２００−２０５℃
−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−｛１−（４−クロロベンジル）ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝チオウレアから標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 １８７−１８９ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（４−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（４
−クロロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／
イソプロパノールから再結晶することにより標題化合物
を白色結晶性固体として得た。 融点 ２００−２０５℃
【０１３３】実施例７２ Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛１−（２−フェ
ニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウレ
アの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−（２−フェニルエチル）
−２−アミノベンズイミダゾールから標題化合物を白色
結晶性固体として得た。 融点 １９６−１９７ ℃
ニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チオウレ
アの合成 実施例２に準じた製法により、（４−シアノフェニル）
イソチオシアネートおよび１−（２−フェニルエチル）
−２−アミノベンズイミダゾールから標題化合物を白色
結晶性固体として得た。 融点 １９６−１９７ ℃
【０１３４】実施例７３ Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（２
−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（２−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−｛１−（２−フェニルエチル）ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝チオウレアから標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 １２６−１２８ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（２−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（２
−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／
イソプロパノールから再結晶することにより標題化合物
を白色結晶性固体として得た。 融点 １７４−１７５℃
−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレア・塩酸塩の合成 （ａ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（２−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレアの合成 実施例５８（ａ）に準じた製法により、Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−｛１−（２−フェニルエチル）ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝チオウレアから標題化合
物を白色結晶性固体として得た。 融点 １２６−１２８ ℃ （ｂ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１
−（２−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝チオウレア・塩酸塩の合成 Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−Ｎ’−｛１−（２
−フェニルエチル）ベンズイミダゾール−２−イル｝チ
オウレアを実施例５８（ｂ）に準じて塩酸塩化し、水／
イソプロパノールから再結晶することにより標題化合物
を白色結晶性固体として得た。 融点 １７４−１７５℃
【０１３５】
【発明の効果】試験例１ アミノ誘導体のＥＣＥ阻害
作用 方法 ラット肺ＥＣＥの調製 ラット肺組織を5 mM 塩化マグネシウム、1 mM フッ化
フェニルメチルスルホニル（PMSF）、20 μM ペプスタ
チンA、20 μM ロイペプチンを含む20 mM トリス−塩
酸緩衝液 (pH 7.5)中で、氷冷下にてポリトロン型ホモ
ジナイザーでホモジナイズした。そのホモジネートを80
0 x Gで10分間遠心分離し上清を得た。100,000 x G で4
5分間超遠心分離し、沈殿を上記緩衝液にて懸濁した。
懸濁液を超遠心分離する操作を2度繰り返した。最終的
に得られた懸濁液をガラスホモジナイザーでホモジナイ
ズした後、超遠心分離した。得られた沈殿を0.5 ％ ト
ライトンＸ-100を含んだ上記緩衝液で懸濁し、4℃下で
一晩攪拌した。再び超遠心分離して得られた上清をラッ
ト肺ECE標品として化合物の阻害活性の評価に用いた。
作用 方法 ラット肺ＥＣＥの調製 ラット肺組織を5 mM 塩化マグネシウム、1 mM フッ化
フェニルメチルスルホニル（PMSF）、20 μM ペプスタ
チンA、20 μM ロイペプチンを含む20 mM トリス−塩
酸緩衝液 (pH 7.5)中で、氷冷下にてポリトロン型ホモ
ジナイザーでホモジナイズした。そのホモジネートを80
0 x Gで10分間遠心分離し上清を得た。100,000 x G で4
5分間超遠心分離し、沈殿を上記緩衝液にて懸濁した。
懸濁液を超遠心分離する操作を2度繰り返した。最終的
に得られた懸濁液をガラスホモジナイザーでホモジナイ
ズした後、超遠心分離した。得られた沈殿を0.5 ％ ト
ライトンＸ-100を含んだ上記緩衝液で懸濁し、4℃下で
一晩攪拌した。再び超遠心分離して得られた上清をラッ
ト肺ECE標品として化合物の阻害活性の評価に用いた。
【０１３６】ＥＣＥ阻害活性の測定 試験化合物およびラット肺より調製したECE（10μg）を
1 mM Ｎ-エチルマレイミド(NEM)、100μM ロイペプチ
ン、20μM ペプスタチンＡを含む100 mMトリス−塩酸緩
衝液（pH 7.0）中にて、37℃で15分間インキュベートし
た。ヒトbigET-1[1-38] （最終濃度0.05μM）を添加
し、37℃にて1時間インキュベートした。エチレンジア
ミンテトラアセティックアシッド（EDTA；最終濃度1 m
M）を添加し反応を停止させた。生産されたET-1量をET-
1に特異的なサンドウィッチ型酵素抗体法により定量し
た。試験化合物のECE阻害活性は、試験化合物存在下お
よび非存在下でのET-1生産量を比較することによって評
価した。次の表に示すように本発明のアミノ誘導体はEC
Eを阻害した。
1 mM Ｎ-エチルマレイミド(NEM)、100μM ロイペプチ
ン、20μM ペプスタチンＡを含む100 mMトリス−塩酸緩
衝液（pH 7.0）中にて、37℃で15分間インキュベートし
た。ヒトbigET-1[1-38] （最終濃度0.05μM）を添加
し、37℃にて1時間インキュベートした。エチレンジア
ミンテトラアセティックアシッド（EDTA；最終濃度1 m
M）を添加し反応を停止させた。生産されたET-1量をET-
1に特異的なサンドウィッチ型酵素抗体法により定量し
た。試験化合物のECE阻害活性は、試験化合物存在下お
よび非存在下でのET-1生産量を比較することによって評
価した。次の表に示すように本発明のアミノ誘導体はEC
Eを阻害した。
【０１３７】
【表４】チオウレア誘導体のＥＣＥ阻害活性 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 本発明化合物 ＩＣ５０（μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ５の化合物 ０．３４ 実施例２３の化合物 ０．４７ 実施例５８の化合物 １．６ 実施例６０の化合物 ２．２ 実施例６３の化合物 ０．７ 実施例６９の化合物 ０．８９ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｊ ６０９Ｋ ６１１ ６１１Ｃ ６１７ ６１７Ｃ 31/415 ６１３ 31/415 ６１３ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC26 CC75 CC92 DD06 DD10 DD12 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC13 BC17 BC21 BC39 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA44 ZA45 ZA59 ZA81 ZA89 ZB05 ZC20
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１ はヘテロアリール基または置換ヘテロア
リール基を表す。Ｒ２ はアルキル基、置換アルキル
基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、
置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアル
キル基、アシル基、芳香族基、または置換芳香族基を表
す。Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、シクロアルキル基または置換シ
クロアルキル基を表す。〕で表されるチオウレア誘導体
もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許
容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が環内に窒素を少なくとも１個有す
るヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である
請求項１記載のチオウレア誘導体もしくはそのプロドラ
ッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 - 【請求項３】 Ｒ１が一般式(2) 【化２】 （式中、Ｒ５はアルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、置換シクロアルキル基、アシル基、芳香族
基、または置換芳香族基を表す。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ
びＲ９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミ
ノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ア
シル基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香
族基を表す。)で表される請求項２記載のチオウレア誘
導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬とし
て許容される塩。 - 【請求項４】 Ｒ３およびＲ４が水素である請求項３記
載のチオウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまたは
それらの医薬として許容される塩。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか一項に記載のチ
オウレア誘導体（但し、 Ｒ１が１−ベンジルベンズイ
ミダゾール−２−イル基であり、Ｒ２が３，４−メチレ
ンジオキシフェニル基、２−メトキシカルボニル−３−
チエニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル
基、４−アミノスルホニルフェニル基、４−エチルフェ
ニル基、テトラヒドロフラン−２−イルメチル基、２，
２−ジフェニルエチル基、１−フェニルエチル基または
１−（４−フルオロフェニル）エチル基であり、 Ｒ３
およびＲ４が水素原子である化合物を除く）もしくはそ
のプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される
塩。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一項に記載のチ
オウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれら
の医薬として許容される塩を含有する医薬品。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか一項に記載のチ
オウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれら
の医薬として許容される塩を有効成分として含有する高
血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整
脈、クモ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、腎不全、
肺高血圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レ
イノー病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、
敗血症、潰瘍の治療薬または予防薬。 - 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか一項に記載のチ
オウレア誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれら
の医薬として許容される塩を有効成分として含有するエ
ンドセリン変換酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11087998A JP2000281659A (ja) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | チオウレア誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11087998A JP2000281659A (ja) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | チオウレア誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000281659A true JP2000281659A (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=13930471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11087998A Pending JP2000281659A (ja) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | チオウレア誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000281659A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004506713A (ja) * | 2000-08-21 | 2004-03-04 | パシフィック コーポレーション | 新規チオウレア誘導体およびこれを含有する薬学的組成物 |
| WO2005028448A1 (de) * | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Merck Patent Gmbh | Benzyl-benzimidazolylderivate |
| JP2007513098A (ja) * | 2003-12-03 | 2007-05-24 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | 新規ヒドロキサム酸エステルおよびその医薬的使用 |
-
1999
- 1999-03-30 JP JP11087998A patent/JP2000281659A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004506713A (ja) * | 2000-08-21 | 2004-03-04 | パシフィック コーポレーション | 新規チオウレア誘導体およびこれを含有する薬学的組成物 |
| WO2005028448A1 (de) * | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Merck Patent Gmbh | Benzyl-benzimidazolylderivate |
| JP2007505057A (ja) * | 2003-09-12 | 2007-03-08 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ベンジルベンズイミダゾリル誘導体 |
| JP4921168B2 (ja) * | 2003-09-12 | 2012-04-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンジルベンズイミダゾリル誘導体 |
| JP2007513098A (ja) * | 2003-12-03 | 2007-05-24 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | 新規ヒドロキサム酸エステルおよびその医薬的使用 |
| US8034811B2 (en) | 2003-12-03 | 2011-10-11 | Leo Pharma A/S | Hydroxamic acid esters and pharmaceutical use thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7285560B2 (en) | Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IκB kinase | |
| JP4775259B2 (ja) | アニリン誘導体 | |
| US8415357B2 (en) | Compounds with anti-cancer activity | |
| RU2339614C2 (ru) | Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств | |
| JP5487214B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 | |
| KR100837420B1 (ko) | 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 | |
| JP4853965B2 (ja) | アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用 | |
| US20030232860A1 (en) | Medicine comprising dicyanopyridine derivative | |
| JP5140427B2 (ja) | トリアゾロフタラジン | |
| JP2664241B2 (ja) | アリールヒドラゾン | |
| US20070225308A1 (en) | 2-Amino Quinazoline Derivative | |
| TW200307539A (en) | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function | |
| WO1995018097A1 (fr) | Derive de l'acide anthranilique | |
| CZ20011760A3 (cs) | Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů | |
| JP2007523135A (ja) | 新規なアザ二環式誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| US7615651B2 (en) | Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof | |
| TW200911251A (en) | Tetrahydroisoquinolin-1-one derivatives or salt thereof | |
| JP2003523961A (ja) | 小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理のための１，２−ジアリールベンズイミダゾール | |
| AU2003297562A1 (en) | COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND Beta-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE | |
| WO2010057418A1 (zh) | 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| US8153647B2 (en) | Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JP6228667B2 (ja) | 新規な抗真菌性オキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体 | |
| JPH09124609A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| JP2000281659A (ja) | チオウレア誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050420 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20080430 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Effective date: 20080724 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Effective date: 20080729 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081104 |