JP2007523135A - 新規なアザ二環式誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なアザ二環式誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007523135A JP2007523135A JP2006553623A JP2006553623A JP2007523135A JP 2007523135 A JP2007523135 A JP 2007523135A JP 2006553623 A JP2006553623 A JP 2006553623A JP 2006553623 A JP2006553623 A JP 2006553623A JP 2007523135 A JP2007523135 A JP 2007523135A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- optionally substituted
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
・mおよびnは、同一または異なっていてもよく、それぞれ0〜2の整数を表し、その2つの整数の合計が2〜3であり、
・pおよびqは、同一または異なっていてもよく、それぞれ0〜2の整数を表し、
・Alkは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
・YおよびY'は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシ、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ(非置換か、またはアルキル基1もしくは2個により置換されている)、アシル、アミノカルボニル(窒素原子上でアルキル基1または2個により場合により置換されている)、アシルアミノ(窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている)、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、もしくはシアノ基を表し、
・Xは、酸素原子、硫黄原子、または−N(R)−基(式中、Rは水素原子またはアルキル基を表す)を表し、
・Wは、シアノ(Xが酸素原子またはNR基を表す場合)、−N(R1)−Z1−R2および−Z2−NR1R2(式中、
− Z1は、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR4)−、*−C(O)−N(R3)−、*−C(S)−N(R3)−、*−C(NR4)−N(R3)−、*−C(O)−O−、*−C(S)−O−、または−S(O)r−を表し、ここでrは、1または2であり、*は、N(R1)への結合に対応し、
− Z2は、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR4)−、−S(O)r−、または結合を表し、
− R1、R2、R3およびR4は、同一もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素原子、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、アルコキシ基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合より置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を表すか、または
− R1およびR2、もしくはR2およびR3が、それらを担持する原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を形成する)から選択される基を表し、
ここで、
− 用語「アルキル」は、炭素原子を1〜6個含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を示し、
− 用語「アルケニル」は、炭素原子を3〜6個、および二重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状基を示し、
− 用語「アルキニル」は、炭素原子を3〜6個、および三重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状基を示し、
− 用語「アルコキシ」は、直鎖状または分枝状アルキル鎖が炭素原子を1〜6個含むアルキル−オキシ基を示し、
− 表現「場合により置換されたアリールオキシ」は、アリール基が場合により置換された基を示し、
− 用語「アシル」は、Raが水素原子またはアルキル基を表すRaC(O)−基を示し、
−用語「ペルハロアルキル」は、炭素原子を1〜3個、およびハロゲン原子を1〜7個含む直鎖状または分枝状炭素鎖を示し、
−用語「アルキレン」は、炭素原子を1〜6個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
− 用語「アルケニレン」は、炭素原子を2〜6個、および二重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
− 用語「アルキニレン」は、炭素原子を2〜6個、および三重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
− 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を示し、
− 用語「ヘテロアリール」は、5〜11の環員、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子1〜4個を含み、少なくとも1個の環が芳香族である単環または二環基を示し、
− 用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜11個含み、不飽和結合1〜2個により場合により不飽和化された炭化水素単環式または二環式化合物を示し、
− 用語「ヘテロシクロアルキル」は、4〜11の環員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜3個有し、飽和、または不飽和結合1もしくは2個により不飽和化された単環または二環基を示し、
− 用語「シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル」に付された表現「場合により置換された」は、i)それらの基が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ(非置換か、またはアルキル基1もしくは2個により置換されている)、アシル、アミノカルボニル(窒素原子上でアルキル基1または2個により場合により置換されている)、アシルアミノ(窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている)、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、およびシアノから選択される同一もしくは異なる置換基1〜3個により置換されていてもよいこと、またはii)それらの基が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはベンジル基により置換されていてもよいことを示すが、該アリールまたはヘテロアリール基が、加えて、非芳香族および芳香族部分の両方を有する基の非芳香族部分でオキソ基1または2個により置換されていてもよいこと、ならびに該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、同様にオキソ基1または2個により置換されていてもよいこと、を理解すべきであり、
− 用語「アルキル、アルケニルまたはアルキニル」に付された表現「場合により置換された」は、それらの基が、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、シアノ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたアリールオキシから選択される同一または異なる基1または2個により置換されていてもよいことを示す〕で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの、薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上との付加塩に関する。
・ 水素原子;
・ アルコキシ基;
・ シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル)
・ 場合により置換された(好ましくは、ニトロ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基1または2個により置換された)フェニル基;
・ ナフチル基;
・ ヘテロアリール基(好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾフリルおよびメチレンジオキシフェニルから選択される);
・アルキル基;
・あるいは
− 場合により置換された(好ましくは、ハロゲン、トリハロアルキル、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基1または2個により置換された)フェニル基により、
− またはシクロアルキル(好ましくはシクロプロピル)基により、
− またはヘテロシクロアルキル(好ましくは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル)基により、
− またはヘテロアリール(好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル)基により、
− またはアルコキシ(好ましくはメトキシ)基1もしくは2個により、
− またはフェニルオキシ基により、置換されたアルキル基、を表す、式(I)で示される化合物に関する。
4−(3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロポキシ)ベンズアミド、4−[3−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロポキシ]−N−メチルベンズアミド、4−[3−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロポキシ]−N,N−ジメチルベンズアミド、およびN−[4−(3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロポキシ)フェニル]アセトアミドが挙げられる。
Alkは式(I)に関して定義したとおりであり、Halはハロゲン原子を表し、X'は酸素原子、硫黄原子または−N(p)−基(式中、(p)は、水素原子、窒素原子に関する従来の保護基、またはアルキル基を表す)を表し、W、YおよびY'は式(I)に関して定義したとおりである〕で示される化合物を用い、式(II)で示される化合物を、場合により脱保護した後に、塩基性媒体中で式(III):
n、m、pおよびqは、式(I)に関して定義したとおりである)で示される二環式化合物と縮合して、式(I)で示される化合物を生成し、
・Wがシアノ基を表す場合には、式(I)で示される化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと場合により反応させて、式(I)で示される化合物の特別な例である式(I/b):
式(I)で示される化合物を、
− 所望なら、従来の精製技術により精製してもよく、
− 場合により、従来の分離技術により立体異性体に分離し、
− 所望なら、薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上との付加塩に変換するが、
− 合成に必要ならば、上記の工程時の適切と判断された時点で、出発試薬(II)のカルボニル基、チオカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基を保護し、その後、縮合した後に脱保護してもよいこと、
− 試薬(II)および(III)は文献に記載された公知の手順により製造すること、を理解すべきであることを特徴とする、式(I)で示される化合物の製造方法にも関する。
N−(4−シアノフェニル)アセトアミド9g(54.1mmol)をTHF100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却し、その後ヘキサン中のnBuLiの1.6N溶液51ml(1.5当量)を滴下により加えた。溶液を1時間放置し、周囲温度に戻し、次に0℃に冷却し、その後1−クロロ−4−ヨードブタン9.9ml(81mmol)を滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル:1/1)により精製して、目的生成物を含有する黄色の油状物を得た。
実験手順は調製1の手順と同一であるが、1−クロロ−4−ヨードブタンを1−クロロ−3−ヨードプロパンに代えた。
実験手順は調製1の手順と同一であるが、1−クロロ−4−ヨードブタンを1−クロロ−2−ヨードエタンに代えた。
工程1:4−(3−クロロプロポキシ)ベンゾニトリル
アセトニトリル10ml中の4−ヒドロキシベンゾニトリル0.47g(0.004mol)、1−ブロモ−3−クロロプロパン0.63g(0.004mol)および炭酸セシウム1.95g(0.006mol)の混合物を5時間加熱還流した。
工程1の反応混合物に、周囲温度でオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール*0.44g(0.004mol)およびヨウ化ナトリウム0.30g(0.002mol)を加え、加熱還流を16時間再開した。沈殿物を濾取し、アセトニトリルですすいだ。濾液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに取った。得られた溶液を水酸化ナトリウム溶液、次に水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をLichroprep RP-18相での分取クロマトグラフィー技術により精製した。標記生成物をオキサラート形態で、エタノールから再結晶化した。
*オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールは、Roussi and Zang method (Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3481)に従って合成した。
ESI + :[M+H]+271.1810(理論値:271.1810)
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の1−ブロモ−3−クロロプロパンを1−ブロモ−2−クロロエタンに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:62.42 6.40 8.09
実測値:62.09 6.38 8.09
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の1−ブロモ−3−クロロプロパンを1−ブロモ−4−クロロブタンに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.28 6.89 7.31
実測値:63.14 6.78 6.91
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:61.21 7.19 7.14
実測値:61.06 7.28 7.06
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−エチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:71.12 8.92 8.85
実測値:72.52 9.10 8.80
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−シクロペンチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−シクロペンチル−N−エチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN,N−ジエチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.57 7.89 6.45
実測値:63.37 7.93 6.34
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN,N−ジシクロプロピル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(1−アゼパニルカルボニル)フェノールに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(チオモルホリノカルボニル)フェノールに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(モルホリノカルボニル)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:61.59 7.19 6.25
実測値:61.50 7.21 6.30
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(1−ピペラジニルカルボニル)フェノールに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)−フェノールに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−[(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]−フェノールに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルカルボニル)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:62.65 7.21 5.41
実測値:63.14 7.30 5.47
工程1:N−(4−シアノフェニル)−N−(4−ヘキサヒドロシクロペンタ)[c]ピロール−2(1H)−イルブチル)アセトアミド
調製1で合成した塩素化合物2g(8mmol)を、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール1.5g(2当量)およびNaI 12mg(0.01当量)と共にエタノール65mlに溶解した。混合物を18時間加熱還流し、その後真空下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに取り、次にN水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール:9/1)により精製して、目的生成物1.4gを得た。
ナトリウムエタノラート133mg(1.5当量)を、エタノール2.6ml中の上記工程で調製した化合物(423mg)の溶液に加えた。混合物を5時間加熱還流し、次に真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/水酸化アンモニウム:10/0.5/0.25)により精製して、生成物330mgを得ることができた。その化合物260mgをエタノールに溶解し、次にシュウ酸2.5当量をエタノール中の溶液に加えると、塩が沈殿した。
ESI + :[M+H]+284.2085(理論値:284.2127)
実験手順は実施例18の手順と同一であるが、調製1の試薬を調製2の試薬に代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.49 7.01 11.69
実測値:63.22 7.04 11.47
実験手順は実施例18の手順と同一であるが、調製1の試薬を調製3の試薬に代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:60.81 6.49 11.56
実測値:60.60 6.00 11.30
実施例18の化合物436mgをエタノール4mlに溶解した。水酸化カリウム86mg(1当量)を水1.5mlに溶解し、その後アルコール溶液に加えた。混合物を1.5時間加熱還流し、次に蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに取った。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。生成物をオキサラート形態で結晶化した。
ESI + :[M+H]+302.2212(理論値:302.2232)
実験手順は実施例21の手順と同一であるが、実施例1の化合物を出発物質として使用した。
元素分析:
C% H% N%
計算値:60.30 6.93 7.40
実測値:60.21 6.65 7.31
実験手順は実施例21の手順と同一であるが、実施例19の化合物を出発物質として使用した。
実験手順は実施例21の手順と同一であるが、実施例20の化合物を出発物質として使用した。
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2−メチルプロパノイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:61.20 7.66 6.45
実測値:61.32 7.47 6.24
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2,2−ジメチルプロパノイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:73.22 9.36 8.13
実測値:73.69 9.33 8.20
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:73.14 8.59 8.53
実測値:72.04 8.67 8.31
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをシクロブタンカルボニルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:73.65 8.83 8.18
実測値:73.24 8.68 8.12
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをシクロヘキサンカルボニルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:74.56 9.25 7.56
実測値:74.20 9.38 7.40
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを4−ニトロベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:67.46 6.65 10.26
実測値:68.18 6.60 10.31
工程1:4−[3−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロポキシ]アニリン
6N塩酸中で加熱還流して、実施例4の化合物1.5gを酸性加水分解することにより、標記化合物を得た。次に、混合物を濃縮し、水20mlおよび1N水酸化ナトリウム溶液10ml中でアルカリ性にし、続いてジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮することにより白色の固体を得た(1.08g)。
上記工程で合成した化合物0.24g(1mM)を無水テトラヒドロフラン2.5mlに溶解し、次に氷浴中で冷却した。トリエチルアミン0.21ml(1.5mM)および4−フルオロベンゾイルクロリド0.26g(1mM)を連続して滴下により加えた。混合物を撹拌しながら氷浴中で維持し、次に周囲温度で撹拌しながら16時間放置した。溶液を酢酸エチルで希釈し、(6N)水酸化ナトリウム溶液で抽出し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。エタノールから再結晶化することにより、標記化合物をオキサラート形態で得ることができた(実施例18の工程2参照)。
元素分析:
C% H% N%
計算値:72.23 7.12 7.32
実測値:72.26 7.10 7.34
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2−フルオロベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:72.23 7.12 7.32
実測値:72.01 7.03 7.28
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:68.98 6.54 7.00
実測値:69.02 6.72 6.99
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:66.65 6.29 6.48
実測値:66.64 6.39 6.51
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:66.65 6.29 6.48
実測値:66.36 6.34 6.36
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを4−メトキシベンゾイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:64.45 6.66 5.78
実測値:64.57 6.65 5.78
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2−ナフトイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:78.23 7.29 6.76
実測値:78.36 7.26 6.81
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを1−ナフトイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:69.03 6.39 5.55
実測値:68.57 6.33 5.68
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2−フロイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:71.16 7.39 7.90
実測値:70.90 7.44 7.87
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを2−テノイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N% S%
計算値:68.08 7.07 7.56 8.65
実測値:68.21 7.09 7.50 8.52
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをイソニコチノイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:72.30 7.45 11.50
実測値:72.63 7.57 11.44
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N% S%
計算値:71.40 6.71 6.66 7.62
実測値:71.00 6.89 6.57 7.41
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをフェニルアセチルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:76.16 7.99 7.40
実測値:76.33 8.00 7.26
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを(3,4−ジメトキシフェニル)アセチルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.62 6.86 5.30
実測値:63.32 6.72 5.22
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを(2−チエニル)アセチルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N% S%
計算値:68.72 7.34 7.28 8.34
実測値:68.57 7.45 7.20 8.92
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをジフェニルアセチルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:70.57 6.66 5.14
実測値:70.15 6.72 5.18
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを3−フェニルプロパノイルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:67.20 7.10 5.80
実測値:66.85 7.14 5.74
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをメトキシアセチルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:56.96 6.98 6.09
実測値:57.28 6.77 6.05
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドをジメチルアミドクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:68.85 8.82 12.68
実測値:68.84 9.09 12.29
実験手順は実施例31の手順と同一であるが、工程2の4−フルオロベンゾイルクロリドを4−モルホリノカルボニルクロリドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:67.53 8.37 11.25
実測値:67.67 8.67 11.41
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−ヒドロキシ−N−フェニルベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:75.79 7.74 7.69
実測値:75.46 7.82 7.60
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:72.23 7.12 7.32
実測値:71.85 7.23 7.31
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:70.57 6.91 6.86
実測値:70.46 7.06 7.08
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−シクロへキシル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:74.56 9.25 7.56
実測値:74.11 9.30 7.36
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−メチル−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:65.80 8.07 5.90
実測値:65.06 7.64 6.07
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN,N−ジシクロヘキシル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:76.95 9.80 6.19
実測値:76.23 9.86 6.11
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−ピペリジノカルボニルフェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:61.09 7.18 5.70
実測値:61.05 7.33 5.60
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリルカルボニル)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.33 6.40 5.72
実測値:63.47 6.61 5.16
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−ピペリジノピペリジノカルボニルフェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:57.82 6.98 6.32
実測値:57.51 7.17 6.27
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:54.45 6.26 7.06
実測値:54.82 6.51 7.00
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−[(4−ベンジル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:56.90 6.04 5.85
実測値:58.55 6.39 6.43
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(1−ベンジルピペリジノ)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:75.45 8.52 9.10
実測値:75.36 8.52 9.07
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:73.65 8.83 8.18
実測値:72.99 8.92 8.80
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−ベンジル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:76.16 7.99 7.40
実測値:76.20 8.06 7.41
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−ベンジル−N−メチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:67.20 7.10 5.80
実測値:66.85 7.17 5.82
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−ベンジル−N−(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:68.97 6.66 4.87
実測値:68.18 6.50 4.86
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:76.50 8.22 7.14
実測値:76.28 8.19 7.06
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(3−メチルベンジル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:76.50 8.22 7.14
実測値:76.01 8.31 6.96
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(2−メチルベンジル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:76.50 8.22 7.14
実測値:76.38 8.32 7.05
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(4−トリフルオロメチルベンジル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:67.25 6.55 6.27
実測値:67.24 6.47 6.23
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:60.44 5.82 5.22
実測値:59.40 5.77 5.07
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(4−ピリジルメチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:72.79 7.70 11.07
実測値:72.11 7.56 10.81
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−フルフリル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:71.71 7.66 7.60
実測値:70.68 7.77 7.56
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−[2−(2−チエニル)エチル]−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N% S%
計算値:69.31 7.59 7.03 8.05
実測値:69.28 7.63 6.89 8.01
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:71.65 8.02 6.19
実測値:71.80 8.09 6.16
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−[2−(1−ピペリジル)エチル]−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(2−モルホリノエチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:68.80 8.79 10.46
実測値:68.62 8.84 10.34
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:56.24 6.29 9.72
実測値:55.99 6.44 9.60
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(2−フェノキシエチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:73.50 7.89 6.86
実測値:72.76 7.82 6.85
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(2−メトキシエチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:60.54 7.39 6.42
実測値:61.07 7.54 6.49
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:59.99 7.55 5.83
実測値:59.54 7.44 5.60
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(tert−ブトキシ)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:69.97 8.95 7.77
実測値:70.05 9.00 7.69
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(2−エチルブチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:64.91 8.28 6.06
実測値:64.93 8.38 6.00
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−イソプロピル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:72.69 9.15 8.48
実測値:73.10 9.36 8.54
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(tert−ブチル)−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.57 7.89 6.45
実測値:63.82 8.12 6.32
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−プロピル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:62.84 7.67 6.66
実測値:63.24 8.09 6.58
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN,N−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:58.53 6.92 6.20
実測値:58.51 6.99 6.09
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN,N−ジプロピル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:64.91 8.28 6.06
実測値:64.73 8.39 5.94
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−エチル−N−メチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:59.34 7.15 6.02
実測値:59.26 7.16 5.91
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−プロピル−N−メチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.57 7.89 6.45
実測値:63.62 8.11 6.38
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−イソプロピル−N−メチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:63.57 7.89 6.45
実測値:63.95 8.30 6.37
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−(tert−ブチル)−N−メチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:64.26 8.09 6.25
実測値:63.81 8.10 6.20
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−メチル−4−ヒドロキシベンズアミドに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:71.49 8.67 9.26
実測値:71.35 8.85 9.18
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−ヒドロキシ−3−ブロモベンズアミドに代えた。
ESI + :[M+H]+367.1031(理論値:367.1021)
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:55.68 5.88 8.40
実測値:55.81 5.57 8.51
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:59.69 6.51 13.92
実測値:58.83 6.39 13.35
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(2−ピリミジニルアミノ)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:59.92 6.37 12.42
実測値:59.43 6.47 11.67
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(2−キノリルアミノ)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:61.37 5.86 7.40
実測値:61.49 6.02 7.32
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(1−イソキノリルアミノ)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:77.49 7.54 10.84
実測値:76.81 7.68 10.68
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルを4−(9H−プリン−6−イルアミノ)フェノールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:66.64 6.92 22.20
実測値:66.84 7.03 21.81
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程2のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールをデカヒドロイソキノリンに代えた。デカヒドロイソキノリンを、Wiktop. B (J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2617)の方法に従って合成した。
元素分析:
C% H% N%
計算値:64.93 7.27 7.21
実測値:63.93 7.03 7.01
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程2のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。オクタヒドロイソインドールを、Matsuki et al. (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1), 9-18)の方法に従って合成した。
元素分析:
C% H% N%
計算値:64.15 7.00 7.48
実測値:63.86 6.89 7.55
実験手順は実施例3の手順と同一であるが、工程2のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールをデカヒドロイソキノリンに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:68.98 7.29 6.66
実測値:64.54 7.25 6.73
工程1:4−(3−オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イルプロポキシ)ベンゾニトリル
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程2のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。
実験手順は実施例21の手順と同一であるが、実施例18の化合物を上記工程の化合物に代えた。
ESI + :[M+H]+303.2072(理論値:303.2073)
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN−メチル−4−ヒドロキシベンズアミドに、工程2のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。
ESI + :[M+H]+317.2240(理論値:317.2229)
実験手順は実施例1の手順と同一であるが、工程1の4−ヒドロキシベンゾニトリルをN,N−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアミドに、工程2のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールをオクタヒドロイソインドールに代えた。
元素分析:
C% H% N%
計算値:72.69 9.15 8.48
実測値:72.25 9.21 8.37
実施例A:NMRIマウスにおけるNt−メチルヒスタミンの脳用量
Taylor et al.(Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267)の方法により実施した本試験の目的は、本発明の化合物のエクスビボ(ex vivo)活性を、H3型中枢ヒスタミン作動性受容体拮抗薬として評価することである。その活性は、試験する化合物を経口投与した後、ヒスタミンの主な代謝産物であるNt−メチルヒスタミンの中枢レベルを測定することにより明らかとなる。Nt−メチルヒスタミンの脳内濃度の増加は、H3型中枢ヒスタミン作動性受容体の阻害によるヒスタミン代謝の上昇を表す。
それぞれ用量100mgを含む錠剤1000錠を製造するための配合:
実施例22の化合物 100g
ヒドロキシプロピルセルロース 20g
ポリビニルピロリドン 20g
小麦デンプン 150g
ラクトース 900g
ステアリン酸マグネシウム 30g
Claims (36)
- 式(I):
〔式中、
・mおよびnは、同一または異なっていてもよく、それぞれ0〜2の整数を表し、その2つの整数の合計が2〜3であり、
・pおよびqは、同一または異なっていてもよく、それぞれ0〜2の整数を表し、
・Alkは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
・YおよびY'は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシ、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ(非置換か、またはアルキル基1もしくは2個により置換されている)、アシル、アミノカルボニル(窒素原子上でアルキル基1または2個により場合により置換されている)、アシルアミノ(窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている)、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、もしくはシアノ基を表し、
・Xは、酸素原子、硫黄原子、または−N(R)−基(式中、Rは水素原子またはアルキル基を表す)を表し、
・Wは、シアノ(Xが酸素原子またはNR基を表す場合)、−N(R1)−Z1−R2および−Z2−NR1R2(式中、
− Z1は、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR4)−、*−C(O)−N(R3)−、*−C(S)−N(R3)−、*−C(NR4)−N(R3)−、*−C(O)−O−、*−C(S)−O−、または−S(O)r−を表し、ここでrは、1または2であり、*は、N(R1)への結合に対応し、
− Z2は、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR4)−、−S(O)r−、または結合を表し、
− R1、R2、R3およびR4は、同一もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素原子、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、アルコキシ基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合より置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を表すか、または
− R1およびR2、もしくはR2およびR3が、それらを担持する原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロアリール基を形成する)から選択される基を表し、
ここで、
− 用語「アルキル」は、炭素原子を1〜6個含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を示し、
− 用語「アルケニル」は、炭素原子を3〜6個、および二重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状基を示し、
− 用語「アルキニル」は、炭素原子を3〜6個、および三重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状基を示し、
− 用語「アルコキシ」は、直鎖状または分枝状アルキル鎖が炭素原子を1〜6個含むアルキル−オキシ基を示し、
− 表現「場合により置換されたアリールオキシ」は、アリール基が場合により置換された基を示し、
− 用語「アシル」は、Raが水素原子またはアルキル基を表すRaC(O)−基を示し、
−用語「ペルハロアルキル」は、炭素原子を1〜3個、およびハロゲン原子を1〜7個含む直鎖状または分枝状炭素鎖を示し、
−用語「アルキレン」は、炭素原子を1〜6個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
− 用語「アルケニレン」は、炭素原子を2〜6個、および二重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
− 用語「アルキニレン」は、炭素原子を2〜6個、および三重結合を1〜3個含む直鎖状または分枝状二価基を示し、
− 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を示し、
− 用語「ヘテロアリール」は、5〜11の環員、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子1〜4個を含み、少なくとも1個の環が芳香族である単環または二環基を示し、
− 用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜11個含み、不飽和結合1〜2個により場合により不飽和化された炭化水素単環式または二環式化合物を示し、
− 用語「ヘテロシクロアルキル」は、4〜11の環員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜3個有し、飽和、または不飽和結合1もしくは2個により不飽和化された単環または二環基を示し、
− 用語「シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル」に付された表現「場合により置換された」は、i)それらの基が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ(非置換か、またはアルキル基1もしくは2個により置換されている)、アシル、アミノカルボニル(窒素原子上でアルキル基1または2個により場合により置換されている)、アシルアミノ(窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている)、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、およびシアノから選択される同一もしくは異なる置換基1〜3個により置換されていてもよいこと、またはii)それらの基が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはベンジル基により置換されていてもよいことを示すが、該アリールまたはヘテロアリール基が、加えて、非芳香族および芳香族部分の両方を有する基の非芳香族部分でオキソ基1または2個により置換されていてもよいこと、ならびに該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、同様にオキソ基1または2個により置換されていてもよいこと、を理解すべきであり、
− 用語「アルキル、アルケニルまたはアルキニル」に付された表現「場合により置換された」は、それらの基が、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アシル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホ、シアノ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたアリールオキシから選択される同一または異なる基1または2個により置換されていてもよいことを示す〕で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。 - qが、1である、請求項1記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- nが、1である、請求項1または2記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- mが、1である、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- mが、2である、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- pが、1である、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- pが、2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Xが、酸素原子または硫黄原子を表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Xが、−N(R)−基を表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- YおよびY'が、水素原子を表す、請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Yが、水素原子を表し、Y'が、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、メルカプト、ヒドロキシ、ペルハロアルキル、ニトロ、アミノ(非置換か、またはアルキル基1もしくは2個により置換されている)、アシル、アミノカルボニル(窒素原子上でアルキル基1または2個により場合により置換されている)、アシルアミノ(窒素原子上でアルキル基により場合により置換されている)、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホもしくはシアノ基を表す、請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Alkが、アルキレン鎖を表す、請求項1〜11のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、フェニル基の4位に位置する、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、シアノ基を表す、請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、−N(R1)−Z1−R2基を表す、請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、−Z2−NR1R2基を表す、請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Z2が、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR4)−および−S(O)r−から選択される基を表す、請求項1〜13または16のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Z2が、結合を表す、請求項1〜13または16のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Z1が、−C(O)−、−C(S)−、*−C(O)−N(R3)−、*−C(S)−N(R3)−、*−C(O)−O−および−S(O)r−から選択される基を表す、請求項1〜13または15のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- R1、R2、R3およびR4が、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、あるいはシクロアルキル;アルコキシ;場合により置換されたフェニル;ナフチル;ヘテロアリール基;および
− 場合により置換されたフェニル基により、
− またはシクロアルキル基により、
− またはヘテロシクロアルキル基により、
− またはヘテロアリール基により、
− またはアルコキシ基1もしくは2個により、
− またはフェニルオキシ基により、場合により置換されたアルキル基、から選択される基を表す、請求項1〜13または15〜19のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。 - Wが、−N(R1)−C(O)−NR2R3、−N(R1)−C(S)−NR2R3、−C(O)−NR1R2、および−C(S)−NR1R2(式中、R1およびR2、またはR2およびR3は、それらを担持する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基またはピペリジルピペリジル基を形成する)から選択される基を表す、請求項1〜13または15〜19のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、−Z2−NR1R2基(式中、Z2は結合を表し、R1およびR2はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を形成するか、またはR1が水素原子もしくはアルキル基を表し、そしてR2がアリールもしくはヘテロアリール基を表す)を表す、請求項1〜13または16〜18のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、−C(O)−NR1R2基(式中、R1およびR2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表すか、またはR1およびR2がそれらを担持する窒素原子と一緒になって、アルキルもしくはベンジル基により場合により置換されたピペラジニル;アルキルもしくはベンジル基により場合により置換されたピペリジル;モルホリニル;アゼパニル;チオモルホリニル;オクタヒドロシクロペンタピロリル;ジヒドロキノリニル;およびテトラヒドロキノリニルから選択される基を形成する)を表す、請求項1〜13、16、17、19、20または21のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、−C(O)−NR1R2基(式中、R1およびR2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表す)を表す、請求項1〜13、16、17、20または23のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- Wが、−N(R1)−C(O)−R2基(式中、R1およびR2は、独立して、それぞれアルキル基または水素原子を表す)を表す、請求項1〜13、15、19または20のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上とのそれらの付加塩。
- 4−(3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロポキシ)ベンゾニトリルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸1種以上とのそれらの付加塩。
- 4−(3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロポキシ)ベンズアミドである、請求項1〜13、16、17、20、23または24のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸1種以上とのそれらの付加塩。
- 4−[3−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロポキシ]−N−メチルベンズアミドである、請求項1〜13、16、17、20、23または24のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸1種以上とのそれらの付加塩。
- 4−[3−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロポキシ]−N,N−ジメチルベンズアミドである、請求項1〜13、16、17、20、23または24のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸1種以上とのそれらの付加塩。
- N−[4−(3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロポキシ)フェニル]アセトアミドである、請求項1〜13、15、20または25のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸1種以上とのそれらの付加塩。
- 出発原料として、式(II):
〔式中、
Alkは式(I)に関して定義したとおりであり、Halはハロゲン原子を表し、X'は酸素原子、硫黄原子または−N(p)−基(式中、(p)は、水素原子、窒素原子に関する従来の保護基、またはアルキル基を表す)を表し、W、YおよびY'は式(I)に関して定義したとおりである〕で示される化合物を用い、式(II)で示される化合物を、場合により脱保護した後に、塩基性媒体中で式(III):
(式中、
n、m、pおよびqは、式(I)に関して定義したとおりである)で示される二環式化合物と縮合して、式(I)で示される化合物を生成し、
・Wがシアノ基を表す場合には、式(I)で示される化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと場合により反応させて、式(I)で示される化合物の特別な例である式(I/b):
(Alk、n、m、p、q、X、YおよびY'は式(I)に関して定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
式(I)で示される化合物を、
− 所望なら、従来の精製技術により精製してもよく、
− 場合により、従来の分離技術により立体異性体に分離し、
− 所望なら、薬学的に許容され得る酸または塩基1種以上との付加塩に変換するが、
− 合成に必要ならば、上記の工程時の適切と判断された時点で、出発試薬(II)のカルボニル基、チオカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基を保護し、その後、縮合した後に脱保護してもよいこと、
− 試薬(II)および(III)は文献に記載された公知の手順により製造すること、を理解すべきであることを特徴とする、請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 - 請求項1〜30のいずれか1項記載の活性成分少なくとも1種を、単独で、または薬学的に許容され得る不活性非毒性の賦形剤もしくは担体1種以上と共に含む医薬組成物。
- 脳の加齢および神経変性疾患に関連する認知障害の処置、ならびに気分障害、けいれん発作、注意欠陥多動性症候群、肥満および疼痛の処置において、医薬として用いられる、請求項1〜30のいずれか1項記載の活性成分を少なくとも1種含む、請求項32記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管または他の原因の前頭葉痴呆および皮質下痴呆の処置において、医薬として用いられる、請求項1〜30のいずれか1項記載の活性成分を少なくとも1種含む、請求項32記載の医薬組成物。
- 脳の加齢および神経変性疾患に関連する認知障害の処置、ならびに気分障害、けいれん発作、注意欠陥多動性症候群、肥満および疼痛の処置において用いられる医薬の製造のための、請求項1〜30のいずれか1項記載の活性成分を少なくとも1種含む、請求項32記載の医薬組成物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管または他の原因の前頭葉痴呆および皮質下痴呆の処置において用いられる医薬の製造のための、請求項1〜30のいずれか1項記載の活性成分を少なくとも1種含む、請求項32記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0401690A FR2866647B1 (fr) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
PCT/FR2005/000382 WO2005089747A1 (fr) | 2004-02-20 | 2005-02-18 | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007523135A true JP2007523135A (ja) | 2007-08-16 |
JP2007523135A5 JP2007523135A5 (ja) | 2010-05-20 |
JP4519861B2 JP4519861B2 (ja) | 2010-08-04 |
Family
ID=34833930
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006553623A Expired - Fee Related JP4519861B2 (ja) | 2004-02-20 | 2005-02-18 | 新規なアザ二環式誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7576120B2 (ja) |
EP (1) | EP1720544B1 (ja) |
JP (1) | JP4519861B2 (ja) |
KR (1) | KR100885104B1 (ja) |
CN (2) | CN101230033B (ja) |
AR (3) | AR047685A1 (ja) |
AT (1) | ATE389398T1 (ja) |
AU (1) | AU2005224129B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0507830A (ja) |
CA (1) | CA2555216C (ja) |
CY (1) | CY1108529T1 (ja) |
DE (1) | DE602005005456T2 (ja) |
DK (1) | DK1720544T3 (ja) |
EA (1) | EA010300B1 (ja) |
ES (1) | ES2303233T3 (ja) |
FR (1) | FR2866647B1 (ja) |
GE (1) | GEP20094578B (ja) |
HK (1) | HK1123789A1 (ja) |
HR (1) | HRP20080184T5 (ja) |
MA (1) | MA28342A1 (ja) |
ME (1) | ME01400B (ja) |
MY (1) | MY137282A (ja) |
NO (1) | NO337013B1 (ja) |
NZ (1) | NZ548898A (ja) |
PL (1) | PL1720544T3 (ja) |
PT (1) | PT1720544E (ja) |
RS (1) | RS50577B (ja) |
SI (1) | SI1720544T1 (ja) |
WO (1) | WO2005089747A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200606558B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012232978A (ja) * | 2011-05-02 | 2012-11-29 | Lab Servier | 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミドとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 |
JP2012254982A (ja) * | 2011-06-08 | 2012-12-27 | Lab Servier | 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の合成方法及び結晶形態、ならびにそれを含む医薬組成物 |
JP2013513589A (ja) * | 2009-12-09 | 2013-04-22 | レ ラボラトワール セルヴィエ | アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル誘導体、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2013121956A (ja) * | 2011-12-09 | 2013-06-20 | Lab Servier | 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミドとNMDA受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 |
JPWO2013100054A1 (ja) * | 2011-12-27 | 2015-05-11 | 大正製薬株式会社 | フェニルトリアゾール誘導体 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1717234A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-02 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
EP1717235A3 (en) | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
TW200900072A (en) * | 2007-03-22 | 2009-01-01 | Arete Therapeutics Inc | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
FR2932479A1 (fr) * | 2008-06-13 | 2009-12-18 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2937251B1 (fr) * | 2008-10-16 | 2011-03-18 | Servier Lab | Utilisation du 4-{3-°hexahydrocyclopenta°c!pyrrol-2(1h)-yl! propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil |
FR2953513B1 (fr) | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2953514B1 (fr) | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2953515B1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2976286B1 (fr) * | 2011-06-08 | 2013-05-24 | Servier Lab | 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
MX345145B (es) | 2011-12-08 | 2017-01-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de fenilpirrol. |
CN103183632A (zh) * | 2011-12-29 | 2013-07-03 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法 |
FR2999179A1 (fr) * | 2012-12-07 | 2014-06-13 | Servier Lab | Procede de synthese d'un sel d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, ainsi que les formes cristallines associees |
FR3003466B1 (fr) * | 2013-03-22 | 2015-08-07 | Servier Lab | Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques |
EP3594205A1 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-15 | Abivax | Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection |
EP3594206A1 (en) * | 2018-07-09 | 2020-01-15 | Abivax | Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection |
CN111377846B (zh) * | 2018-12-27 | 2022-05-24 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用 |
CN111377911B (zh) * | 2018-12-27 | 2022-05-24 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2962496A (en) * | 1957-01-28 | 1960-11-29 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted-3-azabicyclooctanes [3: 3: 0] and salts thereof |
US5703091A (en) * | 1993-12-04 | 1997-12-30 | Basf Aktiengesellschaft | N-substituted azabicycloalkane derivatives, their preparation and use |
WO2002006223A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Abbott Laboratories | 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
JP2003064081A (ja) * | 2001-07-12 | 2003-03-05 | Lab Servier | 新規なオクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2248356T3 (es) * | 2000-06-30 | 2006-03-16 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer. |
-
2004
- 2004-02-20 FR FR0401690A patent/FR2866647B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-18 ES ES05717646T patent/ES2303233T3/es active Active
- 2005-02-18 WO PCT/FR2005/000382 patent/WO2005089747A1/fr active Application Filing
- 2005-02-18 DE DE602005005456T patent/DE602005005456T2/de active Active
- 2005-02-18 SI SI200530217T patent/SI1720544T1/sl unknown
- 2005-02-18 PL PL05717646T patent/PL1720544T3/pl unknown
- 2005-02-18 EA EA200601512A patent/EA010300B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 ME MEP-2008-947A patent/ME01400B/me unknown
- 2005-02-18 JP JP2006553623A patent/JP4519861B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-18 CN CN2008100828098A patent/CN101230033B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-18 PT PT05717646T patent/PT1720544E/pt unknown
- 2005-02-18 DK DK05717646T patent/DK1720544T3/da active
- 2005-02-18 AT AT05717646T patent/ATE389398T1/de active
- 2005-02-18 NZ NZ548898A patent/NZ548898A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 AR ARP050100585A patent/AR047685A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-18 CA CA2555216A patent/CA2555216C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-18 MY MYPI20050619A patent/MY137282A/en unknown
- 2005-02-18 BR BRPI0507830-0A patent/BRPI0507830A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 RS RSP-2008/0226A patent/RS50577B/sr unknown
- 2005-02-18 EP EP05717646A patent/EP1720544B1/fr active Active
- 2005-02-18 CN CN200580005456A patent/CN100577160C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-18 GE GEAP20059627A patent/GEP20094578B/en unknown
- 2005-02-18 KR KR1020067019301A patent/KR100885104B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 AU AU2005224129A patent/AU2005224129B2/en not_active Ceased
- 2005-02-20 US US10/589,831 patent/US7576120B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-03 MA MA29229A patent/MA28342A1/fr unknown
- 2006-08-07 ZA ZA2006/06558A patent/ZA200606558B/en unknown
- 2006-09-14 NO NO20064160A patent/NO337013B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-22 HR HR20080184T patent/HRP20080184T5/xx unknown
- 2008-05-20 CY CY20081100520T patent/CY1108529T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-09 HK HK09100237.4A patent/HK1123789A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-26 AR ARP120104964A patent/AR089451A2/es unknown
-
2014
- 2014-01-28 AR ARP140100250A patent/AR094601A2/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2962496A (en) * | 1957-01-28 | 1960-11-29 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted-3-azabicyclooctanes [3: 3: 0] and salts thereof |
US5703091A (en) * | 1993-12-04 | 1997-12-30 | Basf Aktiengesellschaft | N-substituted azabicycloalkane derivatives, their preparation and use |
WO2002006223A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Abbott Laboratories | 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
JP2003064081A (ja) * | 2001-07-12 | 2003-03-05 | Lab Servier | 新規なオクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013513589A (ja) * | 2009-12-09 | 2013-04-22 | レ ラボラトワール セルヴィエ | アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル誘導体、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2012232978A (ja) * | 2011-05-02 | 2012-11-29 | Lab Servier | 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミドとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 |
JP2012254982A (ja) * | 2011-06-08 | 2012-12-27 | Lab Servier | 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の合成方法及び結晶形態、ならびにそれを含む医薬組成物 |
JP2013121956A (ja) * | 2011-12-09 | 2013-06-20 | Lab Servier | 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミドとNMDA受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 |
JPWO2013100054A1 (ja) * | 2011-12-27 | 2015-05-11 | 大正製薬株式会社 | フェニルトリアゾール誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4519861B2 (ja) | 新規なアザ二環式誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 | |
CA2828456C (en) | N-benzl-amino-carboxamide inhibitors of the sodium channel | |
JP5487214B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 | |
US6054590A (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
CN1141043A (zh) | 非肽类速激肽受体拮抗剂 | |
BG100040A (bg) | Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди | |
JP4887368B2 (ja) | 新規ヘテロ環化合物 | |
JP2023500263A (ja) | アドレナリン受容体adrac2の阻害剤 | |
KR100331407B1 (ko) | 신경이완제등으로이용되는n-치환아자비시클로헵탄유도체 | |
CA2720275A1 (en) | Indolinone compound | |
JP3950018B2 (ja) | 新規なオクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
KR101318690B1 (ko) | 우울 장애 치료용 아릴피페라진-함유 피롤 3-카복스아미드 유도체 | |
JP2010514824A (ja) | 置換n−(4−シアノ−1h−ピラゾール−3−イル)メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用 | |
JP2007537229A (ja) | ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体 | |
KR101070176B1 (ko) | Cb1에 길항 활성을 갖는 1h-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1h-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
TW201206910A (en) | Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
JP6943239B2 (ja) | Kcnq2〜5チャネル活性化剤 | |
WO2008033513A1 (en) | ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS | |
MXPA06009346A (en) | Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
WO2006025471A1 (ja) | ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩 | |
JP5665537B2 (ja) | ピラゾール3,5カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用 | |
WO2004080965A1 (ja) | ニューロペプチドff受容体拮抗剤 | |
JP2013513589A (ja) | アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル誘導体、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091104 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20091104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100210 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100302 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100309 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100402 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20100402 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100427 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100519 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140528 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |