EA010300B1

EA010300B1 - Новые азабициклические соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Info

Publication number: EA010300B1
Application number: EA200601512A
Authority: EA
Inventors: Патрик Касара; Анне-Мари Шолле; Ален Дено; Льонель Берт; Пьер Лестаж; Брайан Локхарт
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2005-02-18
Publication date: 2008-08-29
Also published as: HRP20080184T3; US20070197625A1; AR047685A1; NZ548898A; HK1123789A1; CA2555216C; WO2005089747A1; US7576120B2; PL1720544T3; KR20060114382A; EP1720544B1; EP1720544A1; AU2005224129B2; AR089451A2; BRPI0507830A; MY137282A; DE602005005456T2; EA200601512A1; ES2303233T3; GEP20094578B

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой m и n, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2 включительно, где сумма двух целых чисел составляет от 2 до 3 включительно; p и q, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2 включительно; Alk представляет собой алкилен; X представляет собой атом кислорода или -N(R)- группу, где R представляет собой атом водорода; Y, Y' и W имеют значения, указанные в описании, их энантиомерам, диастереоизомерам, а также к их солям присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, к способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению их в медицине.

Description

Настоящее изобретение относится к новым азабициклическим соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Соединения по настоящему изобретению представляют чрезвычайный интерес с фармакологической точки зрения в связи с их взаимодействием с центральной гистаминергической системой в условиях ίη νίνο и могут применяться для лечения патологий нервной системы, связанной со старением головного мозга, нарушений настроения, нарушений пищевого поведения и нарушений циклов сон/бодрствование, а также синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания.

Старение популяции в связи с повышением предполагаемой продолжительной жизни при рождении приводит к значительному повышению случаев патологий нервной системы, связанных со старением, в особенности болезни Альцгеймера. Основными клиническими проявлениями старения головного мозга и в особенности патологиями нервной системы, связанными со старением, являются недостаточности процессов памяти и познавательных способностей, что может приводить к слабоумию.

В результате проведенных в последнее время нейрофармакологических исследований для центральной нервной системы было показано, что гистамин, посредством центральной гистаминергической системы, выполняет роль нейромедиатора или нейромодулятора в физиологических или патофизиологических процессах (Ре11 и Сгееп, Аппи. Κον. №игозсг, 1986, 9, 209-254; Зсйтеайх и др., Рйуз1о1. Κον., 1991, 71, 1-51). Таким образом, было показано, что гистамин принимает участие в различных физиологических и поведенческих процессах, таких как терморегуляция, нейроэндокринная регуляция, циркадный ритм, каталептические состояния, двигательная активность, агрессивность, пищевое поведение, функции обучения и памяти, а также синаптическая пластичность (Назз и др., Н1з1атшег§1с пеигопез: тогрйо1оду апй Рипсйоп, Воса Ка1оп, РЬ: СКС Ргезз, 1991, сс. 196-208; Вготеп и др., Ргод. №игоЬю1оду, 2001, 63, 637-672).

В исследованиях, проведенных на животных, было показано, что повышение эндогенных экстрасинаптических уровней гистамина может стимулировать напряженные состояния, стимулировать процессы обучения и памяти и регулировать потребление пищи, а также препятствовать возникновению судорожных припадков. (Вготеп и др., Ргод. №игоЬю1, 2000, 63, 637-672; Раззаш и др., №игозс1. ВюЬейас. Рее., 2000, 24, 107-113). Вследствие этого, возможными терапевтическими показаниями для соединений, способных центрально повышать круговорот или высвобождение гистамина, являются нарушения познавательных способностей, связанные со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, корсаковский психоз и деменции лобной доли и подкорковые деменции сосудистого или другого происхождения, а также для лечения нарушений настроения, судорожных припадков и синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания. Кроме того, в работах было показано, что введение гистамина на уровне центрального гипоталамического ядра влияет на регуляцию ощущения сытости у крыс, которое снижает потребление пищи. Дополнительно, у крыс, страдающих от генетически вызванного ожирения, была обнаружена гипофункция гистаминергической передачи (МасЫйоп и др., Вгаш Кезеагсй, 1992, 590, 180-186). Вследствие этого, возможными терапевтическими показаниями для соединений согласно настоящему изобретению также являются нарушения пищевого поведения и ожирение.

В различных источниках описаны соединения, содержащие октагидроциклопента[6]пиррольную или октагидроциклопента[с]пиррольную часть [ϋ8 2,962,496; 1. Сйет. 8ос, Сйет. Соттип., 1995, 10, 1009-1010; Тетрайейгоп, 1991, 47(28), 5161-5172; Тетрайейгоп Ьей, 1988, 29 (28), 3481-3482; 1. Мей. Сйет., 1973, 16(4), 394-397]. Для некоторых из этих соединений описано применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности гипертонии, или в качестве местного анестетика, а другие исследовались относительно механизма осуществления химических реакций, катализирующих внутримолекулярную циклизацию, или циклоаддитивного типа. С другой стороны, в уровне техники отсутствуют сведения, в которых описано или предполагается, что эти соединения в условиях ш νί\Ό действуют в качестве активаторов центральных гистаминергических систем, и это новое свойство соединений заявляется заявителем.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой т и п, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2 включительно, где сумма двух целых чисел составляет от 2 до 3 включительно, р и с|, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2 включительно,

А1к представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь,

Υ и Υ', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную, алкокси, алкилтио, алкилсульфинильную, алкилсульфонильную, меркап

- 1 010300 то, гидрокси, пергалоалкильную, нитро, амино (незамещенную или замещенную одной или двумя алкильными группами), ацильную, аминокарбонильную (необязательно замещенную у атома азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенную у атома азота алкильной группой), алкоксикарбонильную, карбокси, сульфо или циано группу,

X представляет собой атом кислорода, атом серы или -Ы(К)-группу, где Я представляет собой атом водорода или алкильную группу, представляет собой группу, выбранную из циано (где X представляет собой атом кислорода или ΝΚ. группу), -Ν(Ρ|)-Ζ|-Ρ_; и -Ζ_;-ΝΚ.|Κ._;.

где Ζι представляет собой -С(О)-, -С(8)-, -С^)-, *-С(О)-Ы(Яз)-, *-С(8)-Ы(Яз)-, *-С(ЫЯ4)-Ы(Кз)-, *-С(О)-О-, *-С(8)-О- или -8(О)_Г, где г = 1 или 2, и * соответствует присоединению к Ν(Κ,ι),

Ζ₂ представляет собой -С(О)-, -С(8)-, -С(КЯ₄)-, -8(О)_Г- или связь,

Я₁, Я₂, Я₃ и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную алкинильную группу, алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, или Я₁ и Я₂ или Я₂ и Я₃, вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, к их энантиомерах, диастереоизомерам, а также их солям присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в которых термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенил обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и от 1 до з двойных связей, термин алкинил обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин алкокси обозначает алкилоксигруппу, в которой линейная или разветвленная алкильная цепь содержит от 1 до 6 атомов углерода, выражение необязательно замещенная арилокси обозначает группу, в которой арильная группа необязательно замещена, термин ацил обозначает Я_аС(О)-группу, где Я_а представляет собой атом водорода или алкильную группу, термин пергалоалкил обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена, термин алкилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, термин алкинилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин арил обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу, термин гетероарил обозначает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим и которая содержит от 5 до 11 кольцевых членов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, термин циклоалкил обозначает углеводородный моноцикл или бицикл, содержащий от 3 до 11 атомов углерода и необязательно ненасыщенный с 1 или 2 ненасыщенными связями, термин гетероциклоалкил обозначает моно- или бициклическую группу, насыщенную или ненасыщенную с 1 или 2 ненасыщенными связями, содержащую от 4 до 11 кольцевых членов и имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, выражение необязательно замещенный, которое используют для терминов циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил обозначает ί) что эти группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, гидрокси, меркапто, пергалоалкила, нитрогруппы, аминогруппы (незамещенной или замещенной одной или двумя алкильными группами), ацила, аминокарбонила (необязательно замещенного у атома азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенного у атома азота алкильной группой), алкоксикарбонила, карбокси, сульфо и циано; или ίί) что эти группы могут быть замещены арильной, гетероарильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной или бензильной группой; и подразумевается, что арильная или гетероарильная группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя оксогруппами на неароматической части группы, содержащей как неарома

- 2 010300 тическую, так и ароматическую части, и что циклоалкильная или гетероциклоалкильная группы также могут быть замещены одной или двумя оксогруппами, выражение необязательно замещенный, которое используют для терминов алкил, алкенил или алкинил обозначает, что эти группы могут быть замещены одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкокси, галогена, гидрокси, меркапто, нитро, амино, ацила, аминокарбонила, ациламино, алкоксикарбонила, карбокси, сульфо, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного арилокси.

Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т. д.

Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин и т.д.

Предпочтительными арильными группами являются фенильная группа.

Благоприятно, соединениями по изобретению являются те соединения, в которых, в формуле (I), с.| представляет собой 1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых η представляет собой 1.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых т представляет собой 1.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых т представляет собой 2.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых р представляет собой 1.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых р представляет собой 2.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых X представляет собой атом кислорода или атом серы (особенно предпочтительно атом кислорода).

В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых X представляет собой -Н(В)-группу (особенно предпочтительно ΝΗ).

Предпочтительным является вариант осуществления изобретения, в котором группы Υ и Υ' в соединениях по изобретению формулы (I) каждая представляет собой атом водорода.

Другим предпочтительным является вариант осуществления изобретения, в котором в соединениях по изобретению формулы (I), группа Υ представляет собой атом водорода, а группа Υ' представляет собой атом галогена или алкильную, алкокси, алкилтио, алкилсульфинильную, алкилсульфонильную, меркапто, гидрокси, пергалоалкильную, нитрогруппу, аминогруппу (незамещенную или замещенную одной или двумя алкильными группами), ацильную, аминокарбонильную (необязательно замещенную у атома азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенную у атома азота алкильной группой), алкоксикарбонильную, формильную, карбокси, сульфо или циано группу. Более предпочтительно, Υ' представляет собой атом галогена.

Особенно предпочтительные соединения охватывают соединения по изобретению, в которых А1к представляет собой алкиленовую цепь (более предпочтительно пропилен).

Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых расположен на фенильной группе в 4-м положении.

Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых представляет собой циано группу.

Благоприятно, соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых представляет собой -Ν(Ε₁)-Ζ₁-Ε₂ группу.

Также благоприятно, соединениями формулы (I) являются те соединения, которые содержат ^, представляющий собой -Ζ₂-ΝΚ₁Ε₂ группу.

Предпочтительно Ζ₂ группы выбирают из -С(О)-, -С(8)-, -Ο(ΝΚ₄)- и -8(О)_Г-. Более предпочтительно Ζ₂ представляет собой -С(О)-группу.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых Ζ2 представляет собой связь.

Предпочтительно Ζ₁ группы выбирают из -С(О)-, *-С(8)-, *-С(О)-^Е₃)-, *-С(8)^(Е₃)-, *-С(О)-О- и -8(О)₂-, предпочтительно -С(О)- и *-С’(О)-МВ₃)- (более предпочтительно -С(О)-).

В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям форму

- 3 010300 лы (I), в которых Κ₁, Κ₂, К₃ и Κ₄, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода;

алкоксигруппу; циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил, циклобутил или циклогексил);

фенильную группу, которая необязательно замещена (предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из нитро, галогена, тригалоалкила, алкила и алкокси);

нафтильную группу;

гетероарильную группу (предпочтительно выбранную из тиенила, фурила, пиридила, бензофурила и метилендиоксифенила);

алкильную группу;

или алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая необязательно замещена (предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, тригалоалкила, алкила и алкокси), или циклоалкильной (предпочтительно циклопропильной) группой, или гетероциклоалкильной (предпочтительно морфолинильной, пиперазинильной, пиперидинильной) группой, или гетероарильной (предпочтительно тиенильной, фурильной, пиридильной, имидазолильной) группой, или одной или двумя алкокси (предпочтительно метокси) группами, или фенилоксигруппой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых А представляет собой группу, выбранную из -Ν(Κ₁)-Ο(Θ)-ΝΚ₂Κ₃; -Ν(Κ₁)-Ο(8)-ΝΚ₂Κ₃; -Ο(Θ)-ΝΚ₁Κ₂ и -Ο(8)-ΝΚ₁Κ₂; в которых Κι и Κ₂ или Κ₂ и Κ₃, вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу или пиперидинопиперидильную группу.

Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются или насыщенные моноциклические группы, имеющие 6 или 7 кольцевых членов, необязательно содержащие, дополнительно к атому азота, другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; или насыщенные бициклические группы, имеющие от 6 до 10 кольцевых членов, необязательно содержащие, дополнительно к атому азота, другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых А представляет собой -Ζ₂-ΝΚ₁Κ₂ группу, где Ζ₂ представляет собой связь; Κ₁ и Κ₂, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарильную группу (предпочтительно имидазолил или триазолил) или Κ₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу и К₂представляет собой арильную или гетероарильную группу (предпочтительно гетероарил, более предпочтительно группу, выбранную из хиназолила, изохинолила, хинолила и пуринила).

Благоприятно, соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых А представляет собой -Ο(Θ)-ΝΚ₁Κ₂ группу, где Κ₁ и Κ₂, независимо, каждый представляет собой алкильную группу или атом водорода, или Κ₁ и Κ₂, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из пиперазинила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; пиперидила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; азепанила; морфолинила; тиоморфолинила; октагидроциклопентапирролила; дигидрохинолинила и тетрагидрохинолинила.

Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых А представляет собой -Ο(Θ)-ΝΚ₁Κ₂ группу, где Κ₁ и Κ₂, независимо, каждый представляет собой алкильную группу или атом водорода.

Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых А представляет собой -Ν(Κ₁)-Ο(Θ)-Κ₂ группу, где Κ₁ и Κ₂, независимо, каждый представляет собой алкильную группу или атом водорода.

В качестве предпочтительных соединений по изобретению могут быть упомянуты, в частности, 4(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензнитрил, 4-(3-гексагидроциклопента[с]-пиррол2(1Н)-илпропокси)бензамид, 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Л-метилбензамид, 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Л,№диметилбензамид и Ν-[4-(3гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)фенил]ацетамид.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)

- 4 010300 в которой А1к имеет значения, указанные для формулы (I),

На1 представляет собой атом галогена,

X' представляет собой атом кислорода, атом серы или -Ы(р)-группу, где (р) представляет собой атом водорода, подходящую защитную группу для атома азота, или алкильную группу, и ^, Υ и Υ' имеют значения, указанные для формулы (I), где соединение формулы (II), после необязательного снятия защиты, конденсируют в щелочной среде с бициклом формулы (III)

где п, т, р и с.| имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (I), где соединение формулы (I), в которой представляет собой циано группу, необязательно подвергают реакции с гидроксидом натрия или гидроксидом калия, получая соединение формулы ^/Ь)

частный случай соединений формулы (I), в которых А1к, п, т, р, с.|. X, Υ и Υ' имеют значения, указанные для формулы (I), где соединения формулы (I) могут быть очищены, если это является желательным, согласно обычной методике очистки, необязательно разделяют на стереоизомеры согласно обычной методике разделения, превращают, если это является желательным, в соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и подразумевается, что в любой момент, который является подходящим при осуществлении способа, описанного выше, карбонильную, тиокарбонильную, амино, алкиламиногруппу или группы в исходном веществе (II) можно защищать и затем после конденсации, снимать защиту, как требуется для синтеза, реагенты (II) и (III) получают согласно известным методикам, описанным в литературе.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I), отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.

Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального, назального или трансдермального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т. д.

Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и тяжести расстройства, а также пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Как правило, стандартные дозы находятся в диапазоне от 0,05 до 500 мг для лечения на от одного до трех введений в сутки.

Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Структуры описанных соединений подтверждали с помощью обычных спектроскопических или спектрометрических методик.

Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, которые получают в соответствии с известными методиками.

Получение 1. Х-(4-Хлорбутил)-Ы-(4-цианофенил)ацетамид.

г (54,1 ммоль) Ы-(4-цианофенил)ацетамида растворяли в 100 мл ТГФ. Смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли 51 мл 1,6 н. раствора в гексане н-ВцЫ (1,5 экв.). Раствор оставляли на 1 ч для возвращения до температуры окружающей среды и затем охлаждали до 0°С, после этого по каплям добавляли 9,9 мл 1-хлор-4-йодбутана (81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем гидролизовали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. При очистке с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элю

- 5 010300 ент: петролейный эфир/этилацетат: 1/1) получали желтое масло, содержащее ожидаемый продукт.

Получение 2. Х-(3-Хлорпропил)-У-(4-цианофенил)ацетамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в получении 1 с заменой 1-хлор-4йодбутана на 1-хлор-3-йодпропан.

Получение 3. Х-(2-Хлорэтил)-Ы-(4-цианофенил)ацетамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в получении 1 с заменой 1-хлор-4йодбутана на 1-хлор-2-йодэтан.

Пример 1. 4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензнитрил оксалат.

Стадия 1. 4-(3-Хлорпропокси)бензнитрил.

Смесь 0,47 г (0,004 моль) 4-гидроксибензнитрила, 0,63 г (0,004 моль) 1-бром-3-хлорпропана и 1,95 г (0,006 моль) карбоната цезия в 10 мл ацетонитрила нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч.

Стадия 2. 4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензнитрил оксалат.

К реакционной смеси со стадии 1 при температуре окружающей среды добавляли 0,44 г (0,004 моль) октагидроциклопента[с]пиррола* и 0,30 г (0,002 моль) йодида натрия и возобновляли нагревание в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали насухо. Остаток ресуспендировали в дихлорметане. Полученный раствор экстрагировали раствором гидроксида натрия, затем водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали насухо. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии на фазе Ысйгоргер КР-18. Указанный в заглавии продукт перекристаллизовывали из этанола в виде оксалата.

* Октагидроциклопента[с]пиррол синтезировали согласно способу Кои§81 и /апу (Тетрайебгои Ьей., 1988, 29, 3481).

ЕМ⁺: [М+Н]⁺ 271,1810 (теоретически: 271,1810).

Пример 2. 4-(2-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илэтокси)бензнитрил оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 1-бром-3хлорпропана на стадии 1 на 1-бром-2-хлорэтан.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	62,42	6,40	8,09
обнаружено:	62,09	6,38	8,09

Пример 3. 4-(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илбутокси)бензнитрил оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 1-бром-3хлорпропана на стадии 1 на 1-бром-4-хлорбутан.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	63,28	6,89	7,31
обнаружено:	63,14	6,78	6,91

Пример 4. Х-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)фенил]ацетамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на \-(4-гидроксифенил )ацетамид.

¹Н ЯМР (ДМСО ϋ₆): δ (част. на млн): 1,40-1,80 (т, 6Н); 2,00 (§, 3Н); 2,10 (квинтет, 2Н); 2,80 (т, 4Н); 3,25 (ΐ, 2Н); 3,60 (т, 2Н); 4,00 (ΐ, 2Н); 6,90 (б, 2Н); 7,50 (б, 2Н); 9,80 (§, 1Н).

Пример 5. Х-[3-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)фенил]ацетамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-(3-гидроксифенил)ацетамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	61,21	7,19	7,14
обнаружено:	61,06	7,28	7,06

Пример 6. Х-Этил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-этил-4-гидроксибензамид.

- 6 010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	71,12	8,92	8,85
обнаружено:	72,52	9,10	8,80

Пример 7. М-Циклопентил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на М-циклопентил-4-гидроксибензамид.

Пример 8. М-Циклопентил-М-этил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на М-циклопентил-М-этил-4-гидроксибензамид.

Пример 9. Т\[,1'\[-Диэтил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Т\[,М-диэтил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	63,57	7,89	6,45
обнаружено:	63,37	7,93	6,34

Пример 10. М,М-Дициклопропил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на М,М-дициклопропил-4-гидроксибензамид.

Пример И. 2-{3-[4-(1-Азепанилкарбонил)фенокси]пропил}октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1-азепанилкарбонил)фенол.

Пример 12. 2-{3-[4-(Тиоморфолинокарбонил)фенокси]пропил}октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(тиоморфолинокарбонил)фенол.

Пример 13. 2-{3-[4-(Морфолинокарбонил)фенокси]пропил}октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(морфолинокарбонил)фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	61,59	7,19	6,25
обнаружено:	61,50	7,21	6,30

Пример 14. 2-{3-[4-(1-Пиперазинилкарбонил)фенокси]пропил}октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1-пиперазинилкарбонил)фенол.

Пример 15. 2-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензоил]изоиндолин оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илкарбонил)фенол.

Пример 16. 5-Бром-2-[4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензоил]изоиндолин оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-[(5-бром-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)карбонил]фенол.

Пример 17. 2- { 3 - [4-(Г ексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-илкарбонил)фенокси]пропил } октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илкарбонил)фенол.

- 7 010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	62,65	7,21	5,41
обнаружено:	63,14	7,30	5,47

Пример 18. 4-[(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илбутил)амино]бензнитрил оксалат. Стадия 1. №(4-Цианофенил)-№(4-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илбутил)ацетамид.

г (8 ммоль) хлорного соединения, синтезированного в получении 1, растворяли в 65 мл энанола с 1,5 г октагидроциклопента[с]пиррола (2 экв.) и 12 мг ΝαΙ (0,01 экв.). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч, затем упаривали насухо в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате и затем промывали н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/этанол: 9/1), получая 1,4 г ожидаемого продукта.

Стадия 2. 4-[(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илбутил)амино]бензнитрил оксалат.

133 мг (1,5 экв.) этанолята натрия добавляли к раствору соединения, описанного на вышеописанной стадии (423 мг), в 2,6 мл этанола. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в дихлорметане, промывали водой и затем высушивали над сульфатом магния, после этого растворитель упаривали. При очистке путем колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан/этанол/гидроксид аммония: 10/0,5/0,25) получали 330 мг продукта. 260 мг этого соединения растворяли в этаноле и затем добавляли 2,5 эквивалента щавелевой кислоты в растворе в этаноле, получая при осаждении соль.

Е81⁺: [М+Н]⁺ 284,2085 (теоретически: 284,2127).

Пример 19. 4-[(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропил)амино]бензнитрил оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 18 с заменой реагента из получения 1 на реагент из получения 2.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	63,49	7,01	11,69
обнаружено:	63,22	7,04	11,47

Пример 20. 4-[(2-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илэтил)амино]бензнитрил оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 18 с заменой реагента из получения 1 реагент из получения 3.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	60,81	6,49	11,56
обнаружено:	60,60	6,00	11,30

Пример 21. 4-[(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илбутил)амино]бензамид оксалат.

436 мг соединения из примера 18 растворяли в 4 мл этанола. 86 мг гидроксида калия (1 экв.) растворяли в 1,5 мл воды, затем добавляли к спиртовому раствору. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после этого упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в дихлорметане. Полученный раствор промывали водой, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме. Продукт кристаллизовали в виде оксалата.

Е81⁺: [М+Н]⁺ 302,2212 (теоретически: 302,2232).

Пример 22. 4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21, используя в качестве исходного вещества соединение из примера 1.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	60,30	6,93	7,40
обнаружено:	60,21	6,65	7,31

Пример 23. 4-[(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропил)амино]бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21, используя в качестве исходного вещества соединение из примера 19.

Пример 24. 4-[(2-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илэтил)амино]бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21, используя в качестве исходного вещества соединение из примера 20.

- 8 010300

Пример 25. Ν- { 4- [3 -(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1 Н)-ил)пропокси] фенил }-2-метилпропанамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-метилпропаноилхлорид.

Элементный микроанализ:

С% н%

Ν%

7,66

7,47

6,45

6,24

61,20

61,32

Ν- { 4- [3 -(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)пропокси] фенил }-2,2-диметилрассчитано:

обнаружено:

Пример 26.

пропанамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2,2-диметилпропаноилхлорид.

Элементный микроанализ:

С%

Н%

Ν%

73,22

73,69

Ν- { 4- [3 -(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)пропокси] фенил Циклопропан9,36

9,33

8,13

8,20 рассчитано:

обнаружено:

Пример 27.

карбоксамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на циклопропанкарбонилхлорид.

Элементный микроанализ:

С%

Ν% рассчитано:

обнаружено:

73,14

72,04

8,59

8,67

8,53

8,31

Ν- { 4- [3 -(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)пропокси] фенил } циклобутанПример 28.

карбоксамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на циклобутанкарбонилхлорид.

Элементный микроанализ:

С%

Н% №% рассчитано:

обнаружено:

73,65

73,24

8,83

8,68

8,18

8,12

Ν- { 4- [3 -(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)пропокси] фенил } циклогексанПример 29.

карбоксамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на циклогексанкарбонилхлорид.

Элементный микроанализ:

С%

Н% №% рассчитано:

обнаружено:

74,56

74,20

9,25

9,38

7,56

7,40

Пример 30. №{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-4-нитробензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-нитробензоилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	67,46	6,65	10,26
обнаружено:	68,18	6,60	10,31

Пример 31. №{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-4-фторбензамид.

Стадия 1. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]анилин.

Указанное в заглавии соединение получали с помощью кислотного гидролиза 1,5 г соединения из примера 4 путем его нагревания в колбе с обратным холодильником в 6 н. соляной кислоте. Затем смесь

- 9 010300 концентрировали и подщелачивали в 20 мл воды и 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, и после этого экстрагировали дихлорметаном. При концентрировании органической фазы получали белое твердое вещество (1,08 г).

Стадия 2. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-4-фторбензамид.

0,24 г (1 мМ) соединения, синтезированного на вышеописанной стадии, растворяли в 2,5 мл безводного тетрагидрофурана и затем охлаждали на ледяной бане. Туда по каплям последовательно добавляли 0,21 мл (1,5 мМ) триэтиламина и 0,26 г (1 мМ) 4-фторбензоилхлорида. Смесь выдерживали на ледяной бане при перемешивании и затем оставляли при температуре окружающей среды при перемешивании в течение 16 ч. Раствор разводили этилацетатом и экстрагировали (6 н.) раствором гидроксида натрия, промывали водой и затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Указанный в заглавии продукт может быть получен в виде оксалата при перекристаллизации из этанола (см. стадию 2 примера 18).

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	72,23	7,12	7,32
обнаружено:	72,26	7,10	7,34

Пример 32. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-фторбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-фторбензоилхлорид.

Элементный микроанализ:

С%

Н%

рассчитано:	72,23	7,12
обнаружено:	72,01	7,03

№%

7,32

7,28

Пример 33. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2,4-дифторбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2,4-дифторбензоилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	68,98	6,54	7,00
обнаружено:	69,02	6,72	6,99

Пример 34. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-4-трифторметилбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-трифторметилбензоилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	66,65	6,29	6,48
обнаружено:	66,64	6,39	6,51

Пример 35. Ν- {4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1 Н)-ил)пропокси]фенил}-2-трифторметилбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-трифторметилбензоилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	66,65	6,29	6,48
обнаружено:	66,36	6,34	6,36

Пример 36. №{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-4-метоксибензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-метоксибензоилхлорид.

- 10 010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	64,45	6,66	5,78
обнаружено:	64,57	6,65	5,78

Пример 37. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-нафтамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-нафтоилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	N %о
рассчитано:	78,23	7,29	6,76
обнаружено:	78,36	7,26	6,81

Пример 38. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-1-нафтамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 1-нафтоилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	69,03	6,39	5,55
обнаружено:	68,57	6,33	5,68

Пример 39. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-фуранкарбоксамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-фуроилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	71,16	7,39	7,90
обнаружено:	70,90	7,44	7,87

Пример 40. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-тиофенкарбоксамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-теноилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%	8%
рассчитано:	68,08	7,07	7,56	8,65
обнаружено:	68,21	7,09	7,50	8,52

Пример 41. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}изоникотинамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на изоникотиноилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	72,30	7,45	11,50
обнаружено:	72,63	7,57	11,44

Пример 42. Х-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-бензо[Ь]тиофен3-карбоксамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на бензо[Ь]тиофен-3-карбонилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%	8%
рассчитано:	71,40	6,71	6,66	7,62
обнаружено:	71,00	6,89	6,57	7,41

- 11 010300

Пример 43. П-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-фенилацетамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на фенилацетилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%
рассчитана:	76,16	7,99	7,40
обнаружено:	76,33	8.00	7,26

Пример 44. Ν- {4- [3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)пропокси] фенил} -2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на (3,4-диметоксифенил)ацетилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	63,62	6,86	5,30
обнаружено:	63,32	6,72	5,22
Пример 45.	П-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-(2-тиенил)·

ацетамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на (2-тиенил)ацетилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%	8%
рассчитано:	68,72	7,34	7,28	8,34
обнаружено:	68,57	7,45	7,20	8,92

Пример 46. П-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2,2-дифенилацетамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на дифенилацетилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	70,57	6,66	5,14
обнаружено:	70,15	6,72	5,18

Пример 47. П-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-3-фенилпропанамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 3-фенилпропаноилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	67,20	7,10	5,80
обнаружено:	66,85	7,14	5,74

Пример 48. П-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-2-метоксиацетамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на метоксиацетилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	56,96	6,98	6,09
обнаружено:	57,28	6,77	6,05

Пример 49. П'-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-П,П-диметилмочевина.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на диметиламидхлорид.

- 12010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	68,85	8,82	12,68
обнаружено:	68,84	9,09	12,29

Пример 50. Ν-{4-[3-(Γ ексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]фенил}-4-морфолинокарбоксамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-морфолинокарбонилхлорид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	67,53	8,37	11,25
обнаружено:	67,67	8.67	11,41

Пример 51. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-14-фенилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-гидрокси-14-фенилбензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	75,79	7,74	7,69
обнаружено:	75,46	7,82	7,60

Пример 52. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-14-(4-фторфенил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 14-(4-фторфенил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	72,23	7,12	7,32
обнаружено:	71.85	7,23	7,31
Пример 53.	4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-14-(1,3-бенздиоксол-5

ил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(1,3-бенздиоксол-5-ил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	70,57	6,91	6,86
обнаружено:	70,46	7,06	7,08

Пример 54. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-14-циклогексилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 14-циклогексил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	74,56	9,25	7,56
обнаружено:	74,11	9,30	7,36

Пример 55. 4-[3-(Г ексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-14-метил-14-циклогексилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на К-метил-14-циклогексил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	65,80	8,07	5,90
обнаружено:	65,06	7,64	6,07

- 13 010300

Пример 56. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х.Х-дициклогексилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на \.\-дицикдогексид-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	76,95	9,80	6,19
обнаружено:	76,23	9,86	6,11

Пример 57. 2-{3-[4-(1-Пиперидилкарбонил)фенокси]пропил}октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-пиперидинокарбонилфенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	61,09	7,18	5,70
обнаружено:	61,05	7,33	5,60

Пример 58. 1-{4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]бензоил}-1.2.3.4тетрагидрохинолин диоксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(3.4-дигидро-1(2Н)-хинолилкарбонил)фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	63,33	6,40	5,72
обнаружено:	63,47	6,61	5,16

Пример 59. 2-[3-(4-Пиперидинопиперидинокарбонилфенокси)пропил]октагидроциклопента[с]пиррол диоксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-пиперидинопиперидинокарбонилфенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	57,82	6,98	6,32
обнаружено:	57,51	7,17	6,27

Пример 60. 2-(3-{4-[(4-Метил-1-пиперазинил)карбонил]фенокси}пропил)октагидроциклопента[с]пиррол диоксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	54,45	6,26	7,06
обнаружено:	54,82	6,51	7,00

Пример 61. 2-(3-{4-[(4-Бензил-1-пиперазинил)карбонил]фенокси}пропил)октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-[(4-бензил-1-пиперазинил)карбонил]фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	56,90	6,04	5,85
обнаружено:	58,55	6,39	6,43

Пример 62. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-(1-бензилпиперидино)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-(1-бензилпиперидино)-4-гидроксибензамид.

- 14 010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	75,45	8,52	9,10
обнаружено:	75,36	8,52	9,07

Пример 63. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]Л-(циклопропилметил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(циклопропилметил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	73,65	8,83	8,18
обнаружено:	72,99	8,92	8,80

Пример 64. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]Л-бензилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №бензил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	76,16	7,99	7,40
обнаружено:	76,20	8,06	7,41

Пример 65. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]Л-бензилЛ-метилбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №бензилЛ-метил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	67,20	7,10	5,80
обнаружено:	66,85	7,17	5,82

Пример 66. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]Л-бензилЛ-(4-метоксифенил)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №бензилЛ-(4-метоксифенил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	68,97	6,66	4,87
обнаружено:	68,18	6,50	4,86

Пример 67. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]Л-(4-метилбензил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(4-метилбензил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	76,50	8,22	7,14
обнаружено:	76,28	8,19	7,06

Пример 68. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]Л-(3-метилбензил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(3-метилбензил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	76,50	8,22	7,14
обнаружено:	76,01	8,31	6,96

- 15 010300

Пример 69. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-(2-метилбензил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-(2-метилбензил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	76,50	8,22	7,14
обнаружено:	76,38	8,32	7,05

Пример 70. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-(4-трифторметилбензил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-(4-трифторметилбензил )-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	67,25	6,55	6,27
обнаружено:	67,24	6,47	6,23

Пример 71. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-(3-трифторметилбензил)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-(3-трифторметилбензил )-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	60,44	5,82	5,22
обнаружено:	59,40	5,77	5,07

Пример 72. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-(4-пиридилметил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-(4-пиридилметил )-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	N %
рассчитано:	72,79	7,70	11,07
обнаружено:	72,11	7,56	10,81

Пример 73. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-фурфурилбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-фурфурил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	71,71	7,66	7,60
обнаружено:	70,68	7,77	7,56

Пример 74. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-[2-(2-тиенил)этил]бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-[2-(2-тиенилметил)этил]-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>	8%
рассчитано:	69,31	7,59	7,03	8,05
обнаружено:	69,28	7,63	6,89	8,01

Пример 75. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1 Н)-ил)пропокси]-Х-(3,4-диметоксифенетил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-(3,4-диметоксифенетил )-4-гидроксибензамид.

- 16 010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	71,65	8,02	6,19
обнаружено:	71,80	8,09	6,16

Пример 76. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-^[2-(1-пиперидил)этил]бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №[2-(1-пиперидил)этил]-4-гидроксибензамид.

¹Н ЯМР (ДМСО Ώ₆) δ (част. на млн): 1,20-1,75 (т, 12Н); 1,90 (квинтет, 2Η); 2,15 (т, 2Η); 2,30-2,50 (т, 8Η); 2,60 (т, 4Η); 3,55 (циай, 2Η); 4,05 (ΐ, 2Η); 7,00 (ά, 2Η); 7,80 (ά, 2Η); 8,20 (ΐ, 1Η).

Пример 77. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(Ш)-ил)пропокси]-№(2-морфолиноэтил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(2-морфолиноэтил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	68,80	8,79	10,46
обнаружено:	68,62	8,84	10,34

Пример 78. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(Ш)-ил)пропокси]-№[3-(Ш-имидазол-1ил)пропил]бензамид диоксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №[3-(Ш-имидазол-1-ил)пропил]-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	56,24	6,29	9,72
обнаружено:	55,99	6,44	9,60

Пример 79. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(Ш)-ил)пропокси]-^(2-феноксиэтил)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(2-феноксиэтил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	73,50	7,89	6,86
обнаружено:	72,76	7,82	6,85

Пример 80. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(Ш)-ил)пропокси]-№(2-метоксиэтил)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензонитрила на стадии 1 на №(2-метоксиэтил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	60,54	7,39	6,42
обнаружено:	61,07	7,54	6,49

Пример 81. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(Ш)-ил)пропокси]-№[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	59,99	7,55	5,83
обнаружено:	59,54	7,44	5,60

- 17 010300

Пример 82. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-№(трет-бутокси)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(трет-6утокси)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	69,97	8,95	7,77
обнаружено:	70,05	9,00	7,69

Пример 83. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-№(2-этилбутил)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(2-этилбутил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	64,91	8,28	6,06
обнаружено:	64,93	8,38	6,00

Пример 84. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-№изопропилбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №изопропил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	72,69	9,15	8,48
обнаружено:	73,10	9,36	8,54

Пример 85. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-№(трет-бутил)бензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №(трет-бутил)-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	63,57	7,89	6,45
обнаружено:	63,82	8,12	6,32

Пример 86. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]^-пропилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на №пропил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	62,84	7,67	6,66
обнаружено:	63,24	8,09	6,58

Пример 87. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Н^диметилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на ^№диметил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С<%	Н%	№%
рассчитано:	58,53	6,92	6,20
обнаружено:	58,51	6,99	6,09

Пример 88. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-^№дипропилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Н^дипропил-4-гидроксибензамид.

- 18 010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	64,91	8,28	6,06
обнаружено:	64,73	8,39	5,94

Пример 89. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-этил-Х-метилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-этил-Х-метил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

С% Н% Ν%

4рассчитано:

59,34 7,15 6,02 обнаружено:

59,26 7,16 5,91

Пример 90. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-пропил-Х-метилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-пропил-Х-метил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	63,57	7,89	6,45
обнаружено:	63,62	8,11	6,38

Пример 91. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-изопропил-Х-метилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-изопропил-Х-метил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	63,57	7,89	6,45
обнаружено:	63,95	8,30	6,37

Пример 92. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-трет-бутил-Хметилбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на \-(тре'т-бутил )-Х-метил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	64,26	8,09	6,25
обнаружено:	63,81	8,10	6,20

Пример 93. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Х-метилбензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на Х-метил-4-гидроксибензамид.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	N %
рассчитано:	71,49	8,67	9,26
обнаружено:	71,35	8,85	9,18

Пример 94. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-3-бромбензамид оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-гидрокси-3-бромбензамид.

Е81⁺: [М+Н]⁺ 367,1031 (теоретически: 367,1021).

Пример 95. 2-{3-[4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенокси]пропил}октагидроциклопента[с]пиррол диоксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенол.

- 19 010300

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	55,68	5,88	8,40
обнаружено:	55,81	5,57	8,51

Пример 96. 2-{3-[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенокси]пропил}октагидроциклопента[с]пиррол оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	59,69	6,51	13,92
обнаружено:	58,83	6,39	13,35

Пример 97. №[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)фенил]-№(2-пиримидинил) амин оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(2-пиримидиниламино)фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	59,92	6,37	12,42
обнаружено:	59,43	6,47	11,67

Пример 98. №[4-(3-Гексагидроциклопеита[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)фенил]-2-хинолиламин диоксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(2-хинолиламино)фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	61,37	5,86	7,40
обнаружено:	61,49	6,02	7,32

Пример 99. Ν- [4-(3-Гексагидроциклопеита[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)феиил]-1 -изохииолиламии.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1-изохинолиламино)фенол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	77,49	7,54	10,84
обнаружено:	76,81	7,68	10,68

Пример 100.

N-[4-(3-Гексагидроциклопеита[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)феиил]-9Н-пурии-6иламин.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибеизиитрила на стадии 1 на 4-(9Н-пурии-6-иламиио)феиол.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%
рассчитано:	66,64	6,92	22,20
обнаружено:	66,84	7,03	21,81

Пример 101. 4-(3-Октагидро-2(1Н)-изохинолилпропокси)бензнитрил.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на декагидроизохинолин. Декагидроизохинолин синтезировали согласно способу \νίΙχΙορ. В. (I. Ат. СЬет. 8ос., 1948, 70, 2617).

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	64,93	7,27	7,21
обнаружено:	63,93	7,03	7,01

- 20 010300

Пример 102. 4-(3-Октагидро-2Н-изоиндол-2-илпропокси)бензнитрил оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на октагидроизоиндол. Октагидроизоиндол синтезировали согласно способу Ма18ик1 и др. (СИет. РИагт. Ви11., 1994, 42(1), 9-18).

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	№%>
рассчитано:	64,15	7,00	7,48
обнаружено:	63,86	6,89	7,55

Пример 103. 4-(4-Октагидро-2(1Н)-изохинолилбутокси)бензнитрил оксалат.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 3 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на декагидроизохинолин.

Элементный микроанализ: С%	Н%	№%
рассчитано:	68,98	7,29	6,66
обнаружено:	64,54	7,25	6,73

Пример 104. 4-(3-Октагидро-2Н-изоиндол-2-илпропокси)бензамид.

Стадия 1. 4-(3-Октагидро-2Н-изоиндол-2-илпропокси)бензнитрил.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на октагидроизоиндол.

Стадия 2. 4-(3-Октагидро-2Н-изоиндол-2-пропокси)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21 с заменой соединения из примера 18 на соединение с вышеописанной стадии.

Е81⁺: [М+Н]⁺ 303,2072 (теоретически: 303,2073).

Пример 105. £<-Метил-4-(3-октагидро-2Н-изоиндол-2-пропокси)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на 1М-метил-4-гидроксибензамид на стадии 1 и октагидро-циклопента[с]пиррола на октагидроизоиндол на стадии 2.

Е81⁺: [М+Н]⁺ 317,2240 (теоретически: 317,2229).

Пример 106. £<-Диметил-4-(3-октагидро-2Н-изоиндол-2-пропокси)бензамид.

Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4гидроксибензнитрила на £<,£<-диметил-4-гидроксибензамида на стадии 1 и октагидроциклопента[с]пиррола на октагидроизоиндол на стадии 2.

Элементный микроанализ:

	С%	Н%	Ν%
рассчитано:	72,69	9.15	8,48
обнаружено:	72.25	9.21	8,37

Фармакологические исследования соединений по изобретению.

Пример А. Церебральные дозы ]М¹-метилгистамина у ΝΜΚΙ мышей.

Целью этого исследования, которое осуществляли согласно способу Тау1ог и др. (Вюсйеш. РИагт., 1992, 44, 1261-1267), являлась оценка активности соединений согласно настоящему изобретению в условиях ех νίνο в качестве антагонистов центральных гистаминергических рецепторов НЗ типа. Эту активность определяли путем измерений центральных уровней ]М¹-метилгистамина, основного метаболита гистамина, после перорального введения исследуемых соединений. Повышение концентраций Ν¹метилгистамина в головном мозге свидетельствует о повышении круговорота гистамина путем блокады центральных гистаминергических рецепторов НЗ типа.

ΝΜΚΙ мышам (18-20 г) перорально вводили соединения согласно настоящему изобретению или их носитель (20 мл/кг). Через 2 ч после введения фармакологических веществ животных умертвляли, выделяли головной мозг, замораживали в жидком азоте, взвешивали и гомогенизировали в 0,1 н. НСЮ₄ при 4°С. Гомогенаты центрифугировали (15000 г, 17 мин, 4°С). Супернатанты восстанавливали и разделяли на аликвоты. Аликвоты замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до исследования.

Определение концентраций ]М¹-метилгистамина в головном мозге осуществляли путем капиллярного электрофореза, объединенного с определением с помощью флуоресценции, индуцированной лазером (I. СИгопШодг. А., 1996, 755, 99-115). Концентрации ]М¹-метилгистамина в тканях выражали в нг/г свежего мозга. Сравнение концентрации Ν'-метилгистамина в головном мозге у животных, которым вводили носитель (контроль), и животных, которым вводили соединения согласно настоящему изобретению (п=5/группу), осуществляли с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим, при необходимости, комплементарным анализом (тест Дюннетта).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в дозах от 3 до 10 мг/кг п.о. соединения со

-21 010300 гласно настоящему изобретению способны повышать эндогенные концентрации Хметилгистамина в головном мозге больше чем на 50%. Например, в дозах 3 мг/кг, соединения из примеров 4, 22 и 93 повышают эндогенные концентрации Ν¹-метил гистам ина в головном мозге на 52, 33 и 90%, соответственно, и в дозе 10 мг/кг п.о., соединение из пример 22 повышает эндогенные концентрации М¹-метилгистамина в головном мозге на 85%. Эти результаты указывают на то, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными активаторами центральных гистаминергических систем и продолжительность их действия при пероральном введении составляет по меньшей мере несколько часов.

Пример В. Фармацевтические композиции.

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит дозу 100 мг:

соединение из примера 22100 г гидроксипропилцеллюлоза 20г поливиниллирролидон 20г пшеничный крахмал 150г лактоза 900г стеарат магния 30г

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) в которой тип, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число 1 или 2 включительно, где сумма двух целых чисел составляет от 2 до 3 включительно;

р и ς, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число 1 или 2 включительно;

А1к представляет собой алкилен;

Υ и Υ', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена;

X представляет собой атом кислорода или -Х(К)-группу, где К представляет собой атом водорода;

XV представляет собой группу, выбранную из циано (где X представляет собой атом кислорода или ΝΚ группу), -Ν(Κ₁)-Ζ₁-Κ₂ и -Ζ2-ΝΚ4К₂, где Ζι представляет собой -С(О)-, -С(8)-, *-С(О)-ГЧ(К.₃)-, *-С(8)-ГЧ(К.₃)-, где * соответствует месту присоединения κΝ(Κι);

Ζ₂ представляет собой -С(О)-, -С(8)- или связь;

Κι, К₂, К₃ и Кд, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, или Κι и К₂ или К₂ и К₃ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает алкилоксигруппу, в которой линейная или разветвленная алкильная цепь содержит от 1 до 6 атомов углерода, выражение необязательно замещенная арилокси обозначает группу, в которой арильная группа необязательно замещена, термин пергалоалкил обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена, термин алкилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин арил обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу, термин гетероарил обозначает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим и которая содержит от 5 до 11 кольцевых членов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,

-22010300 термин циклоалкил обозначает углеводородный моноцикл или бицикл, содержащий от 3 до 11 атомов углерода и необязательно ненасыщенный с 1 или 2 ненасыщенными связями, термин гетероциклоалкил обозначает моно- или бициклическую группу, насыщенную или ненасыщенную с 1 или 2 ненасыщенными связями, содержащую от 4 до 11 кольцевых членов и имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, выражение необязательно замещенный, которое используют для терминов циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил обозначает:

ί) что эти группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена, пергалоалкила, нитрогруппы; или ίί) что эти группы могут быть замещены гетероциклоалкильной или бензильной группой;

выражение необязательно замещенный, которое используют для термина алкил, обозначает, что эта группа может быть замещена одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из алкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного арилокси.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых с.| равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых η равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых т равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых т равен 2, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых р равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых р равен 2, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых X представляет собой атом кислорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых X представляет собой -Ы(К)-группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-9, в которых Υ и Υ' представляют собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, в которых V расположен на фенильной группе в 4 положении, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых V представляет собой цианогруппу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
13. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых V представляет собой -Ν(Κ₁)-Ζ₁-Κ₂группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
14. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых V представляет собой -Ζ₂-ΝΚιΚ₂группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
15. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14, в которых Ζ₂ представляет собой группу -С(О)-, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
16. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14, в которых Ζ₂ представляет собой связь, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
17. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13, в которых Ζ! представляет собой группу, выбранную из -С(О)-, *-С(О)А(К₃)-, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

- 23 010300
18. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13-17, в которых Κι, К₂, К₃ и Кд, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циклоалкила; алкокси; необязательно замещенного фенила; нафтила; гетероарильной группы и алкильной группы, необязательно замещенной фенильной группой, или циклоалкильной группой, или гетероциклоалкильной группой, или гетероарильной группой, или одной или двумя алкоксигруппами, или фенилоксигруппой; их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
19. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13-17, в которых представляет собой группу, выбранную из -Ν(Κι)-ϋ(ϋ)-ΝΚ₂Κ₃, -С(О)-ЫК1К₂, в которых Κι и К₂ или К₂ и К₃ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу или пиперидилпиперидильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
20. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14-16, в которых представляет собой -Ζ₂ΝΚχΚ₂ группу, где Ζ₂ представляет собой связь; Κι и К₂, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарильную группу или К₂ представляет собой атом водорода или алкильную группу и Κ2 представляет собой арильную или гетероарильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
21. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 17, 18 или 19, в которых представляет собой -С(О)-ЫКхК₂ группу, где К, и К₂, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, или Κ₁ и Κ₂, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из пиперазинила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; пиперидила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; морфолинила; азепанила; тиоморфолинила; октагидроциклопентапирролила; дигидрохинолинила и тетрагидрохинолинила, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
22. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18 или 21, в которых представляет собой -С(О)-ЫК1К₂ группу, где Κι и К₂, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
23. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 13, 17 или 18, в которых представляет собой ЦК1)-С(О)-К₂ группу, где Κι и К₂, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
24. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, которое представляет собой 4-(3гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензнитрил, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
25. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)бензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
26. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Ы-метилбензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
27. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пропокси]-Ы/Ы-диметилбензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
28. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 13, 18 или 23, которое представляет собой Ν-[4(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропокси)фенил]ацетамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
29. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) в которой А1к имеет значения, указанные для формулы (I);

- 24 010300

На1 представляет собой атом галогена;

X' представляет собой атом кислорода или -Х(р)-группу. где (р) представляет собой атом водорода. подходящую защитную группу для атома азота; и

Ш. Υ и Υ' имеют значения. указанные для формулы (I).

где соединение формулы (II) после необязательного снятия защиты конденсируют в щелочной среде с бициклом формулы (III) в которой п. т. р и ς имеют значения. указанные для формулы (I). получая соединение формулы (I).

где соединение формулы (I). в котором Ш представляет собой цианогруппу. необязательно подвергают реакции с гидроксидом натрия или гидроксидом калия. получая соединение формулы ^/Ь) для формулы (I).

где соединения формулы (I) могут быть очищены. если это является желательным. согласно обычной методике очистки. необязательно разделяют на стереоизомеры согласно обычной методике разделения.

превращают. если это является желательным. в соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

и подразумевается. что в любой момент. который является подходящим при осуществлении способа. описанного выше. карбонильную. тиокарбонильную. амино. алкиламиногруппу или группы в исходном веществе (II) можно защищать и затем после конденсации. снимать защиту. как требуется для синтеза.

реагенты (II) и (III) получают согласно известным методикам. описанным в литературе.
30. Фармацевтические композиции. содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28. отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми. инертными. нетоксичными наполнителями или носителями.
31. Фармацевтические композиции по п.30. содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28. для применения в качестве лекарственного средства для лечения недостаточности познавательной способности. связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. а также для лечения нарушений настроения. судорожных припадков. синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания. ожирения и боли.
32. Фармацевтические композиции по п.30. содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28. для применения в качестве лекарственного средства для лечения недостаточности познавательной способности. связанной с болезнью Альцгеймера. болезнью Паркинсона. болезнью Пика. корсаковским психозом и деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями сосудистого или другого происхождения.
33. Применение фармацевтической композиции по п.30. содержащей по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28. для приготовления лекарственных средств для применения для лечения недостаточности познавательной способности. связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. а также для лечения нарушений настроения. судорожных припадков. синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания. ожирения и боли.
34. Применение фармацевтической композиции по п.30. содержащей по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28. для приготовления лекарственных средств для применения для лечения недостаточности познавательной способности. связанной с болезнью Альцгеймера. болезнью Паркинсона. болезнью Пика. корсаковским психозом и деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями сосудистого или другого происхождения.