NO337013B1 - Nye azaibicykliske forbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye azaibicykliske forbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO337013B1
NO337013B1 NO20064160A NO20064160A NO337013B1 NO 337013 B1 NO337013 B1 NO 337013B1 NO 20064160 A NO20064160 A NO 20064160A NO 20064160 A NO20064160 A NO 20064160A NO 337013 B1 NO337013 B1 NO 337013B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO20064160A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064160L (no
Inventor
Patrick Casara
Brian Lockhart
Pierre Lestage
Alain Dhainaut
Anne-Marie Chollet
Lionel Bert
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20064160L publication Critical patent/NO20064160L/no
Publication of NO337013B1 publication Critical patent/NO337013B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I): enantiomerene og diastereoisomerene derav, samt deres addisjonssalter med én eller flere syrer eller én eller flere farmasøytisk akseptable baser. De oppfinneriske forbindelser er av spesiell interesse for sin interaksjon med sentrale histaminergiske systemer.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye azabicykliske forbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er av spesiell interesse fra et farmakologisk synspunkt for deres interaksjon med de sentrale histaminergiske systemer in vivo, og kan anvendes i behandlingen av nevropatologier assosiert med cerebral aldring, sinnsstemningslidelser, spiseatferdsforstyrrelser og søvn/våken-syklusforstyrrelser, samt oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet.
Aldring av befolkingen som et resultat av økningen i forventet levealder ved fødsel har parallelt frembrakt en betydelig økning i forekomsten av nevropatologier assosiert med alder, og spesielt Alzheimers sykdom. De vesentligste kliniske manifesta-sjoner på cerebral aldring og spesielt nevropatologier assosiert med alder er mne-siske og kognitive funksjonsmangler som kan føre til demens.
Hva angår sentralnervesystemet har nyere nevrofarmakologiske studier vist at histamin, via de sentrale histaminergiske systemer, spiller rollen som en nevrotrans-mitter eller nevromodulator i fysiologiske eller patofysiologiske sammenhenger (Pell og Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9^209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 7Xl 1-51). Således har det blitt vist at histamin spiller en rolle i forskjellige fysiologiske og atferdsmessige prosesser slik som termoregulering, nevroendokrin regulering, sirkadiansk rytme, kataleptiske tilstander, motorisk funksjon, aggressi-vitet, spiseatferd, læring og hukommelsesfunksjon, og også synaptisk plastisitet (Hass et al., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, side 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63,. 637-672).
Studier utført i dyr har demonstrert at en økning i endogene ekstra-synaptiske nivåer av histamin muliggjør fremmingen av tilstander med oppmerksomhet, fremmingen av læring og hukommelsesprosesser og reguleringen av matinntak og mu-liggjør tellingen av konvulsive anfall. (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63^. 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). Som et resultat er potensielle terapeutiske indikasjoner for forbindelser i stand til å øke omsetningen eller frigivelsen av histamin sentralt behandlingen av kognitive mangler assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom og frontale eller subkortikale demenser av vaskulære eller andre opprinnelser, samt behandlingen av sinnsstemningslidelser, konvulsive anfall og oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet. Videre har arbeider vist at en histamininjeksjon ved nivået for de sentrale hypo-talamiske kjerner involvert i reguleringen av metthet reduserer spising hos rotte. I tillegg har en hypofunksjonering av histaminergisk transmisjon blitt demonstrert i genetisk obese rotter (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). Som et resultat er spiseatferdslidelser og obesitet likeledes potensielle terapeutiske indikasjoner for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.
En rekke dokumenter beskriver forbindelser omfattende en oktahydrocyklopenta-[£>]pyrrol- eller oktahydrocyklopenta[c]pyrrolenhet [US 2,962,496; J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1995. 10, 1009-1010; Tetrahedron, 1991, 4Z(28), 5161-5172; Tetrahedron Lett, 1988, 29 (28), 3481-3482; J. Med. Chem., 1973, 16(4), 394-397]. Noen av disse forbindelser er kjent for sin anvendelse i behandlingen av kar-diovaskulære sykdommer, spesielt hypertensjon, eller som et lokalanestetika, og andre har blitt studert fra mekanismesynsvinkelen i relasjon til kjemiske reaksjoner av den katalyserte intramolekylære cykliserings- eller cykloaddisjonstypen. På den annen side er det ikke noe dokument som enten beskriver eller antyder en in vivo-aktivitet som aktivatorer av de sentrale histaminergiske systemer for disse forbindelser, en ny egenskap for forbindelsene krevd av søkeren.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I):
hvori:
• m og n, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer et heltall fra 0 til og med 2, med summen av de to heltall som er fra 2 til og med 3, • p og q, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et heltall fra 0 til og med 2,
• Alk representerer en alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjede,
Y og Y', som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, merkapto-, hydroksy-, perhaloalkyl-, nitro-, amino- (usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper), acyl-, aminokarbonyl- (eventuelt substituert på nitrogenatomet med én eller to alkylgrupper), acylamino- (eventuelt substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe), alkoksykarbonyl-, karboksy-, sulfo- eller cyanogruppe, • X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en -N(R)-gruppe hvori R representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
W representerer en gruppe valgt fra cyano (når X representerer et oksygenatom eller en NR-gruppe), -N(R1)-Z1-R2og -Z2-NRiR2,
hvori:
Z! representerer -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)-<*->C(NR4)-N(R3)-,<*->C(0)-0-,<*->C(S)-0- eller -S(0)r-, hvor r = 1 eller 2, og tilsvarer tilknytningen til N(Ri),
Z2representerer -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(0)r- eller en binding,
Ri/R2/R3og R4, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkylgruppe, eventuelt substituert alkenylgruppe, eventuelt substituert alkynylgruppe, alkoksygruppe, eventuelt substituert cykloalkylgruppe, eventuelt substituert heterocykloalkylgruppe, eventuelt substituert arylgruppe eller eventuelt substituert heteroarylgruppe,
eller Ri og R2eller R2og R3, sammen med atomet eller atomene som bærer dem, danner en eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroarylgruppe,
deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser,
hvori:
- begrepet "alkyl" betegner en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, - begrepet "alkenyl" betegner en lineær eller forgrenet gruppe inneholdende fra 3 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 dobbeltbindinger, - begrepet "alkynyl" betegner en lineær eller forgrenet gruppe inneholdende fra 3 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 trippelbindinger, - begrepet "alkoksy" betegner en alkyl-oksygruppe hvor den lineære eller forgrene-de alkylkjede inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, - uttrykket "eventuelt substituert aryloksy" betegner en gruppe hvor arylgruppen eventuelt er substituert, - begrepet "acyl" betegner en RaC(0)-gruppe hvor Rg representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, - begrepet perhaloalkyl betegner en lineær eller forgrenet karbonkjede inneholdende fra 1 til 3 karbonatomer og fra 1 til 7 halogenatomer, - begrepet "alkylen" betegner et lineært eller forgrenet bivalent radikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, - begrepet "alkenylen" betegner et lineært eller forgrenet bivalent radikal inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 dobbeltbindinger, - begrepet "alkynylen" betegner et lineært eller forgrenet bivalent radikal inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 trippelbindinger, - begrepet "aryl" betegner en fenyl-, naftyl-, indanyl-, indenyl-, dihydronaftyl- eller tetrahydronaftylgruppe, - begrepet "heteroaryl" betegner en monocyklisk eller bicyklisk gruppe hvor minst én av ringene er aromatisk, gruppen inneholdende fra 5 til 11 ringledd og fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, - begrepet "cykloalkyl" betegner en hydrokarbon monocykel eller bicykel inneholdende fra 3 til 11 karbonatomer og eventuelt umettet med 1 eller 2 umettede bindinger, - begrepet "heterocykloalkyl" betegner en mono- eller bicyklisk gruppe, mettet eller umettet med 1 eller 2 umettede bindinger, inneholdende fra 4 til 11 ringledd og med fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, - uttrykket "eventuelt substituert" anvendt på begrepene cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocykloalkyl betegner i) at disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogen, hydroksy, merkapto, perhaloalkyl, nitro, amino (usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper), acyl, aminokarbonyl (eventuelt substituert på nitrogenatomet med én eller to alkylgrupper), acylamino (eventuelt substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe), alkoksykarbonyl, karboksy, sulfo og cyano; eller ii) at disse grupper kan være substituert med en aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl-, heterocykloalkyl- eller benzylgruppe; det er forstått at aryl- eller heteroarylgruppene i tillegg kan være substituerte med én eller to oksogrupper på den ikke-aromatiske enhet av en gruppe som har både ikke-aromatiske og aromatiske enheter og at cykloalkyl- eller heterocykloalkylgruppene likeledes kan være substituert med én eller to oksogrupper, - uttrykket "eventuelt substituert" anvendt på begrepet alkyl, alkenyl eller alkynyl betegner at disse grupper kan være substituerte med én eller to identiske eller forskjellige grupper valgt fra alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoksy, halogen, hydroksy, merkapto, nitro, amino, acyl, aminokarbonyl, acylamino, alkoksykarbonyl, karboksy, sulfo, cyano, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl og eventuelt substituert aryloksy.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen be-grensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluor-eddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, oksalsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamfor-syre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen be-grensning, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin etc.
Foretrukne arylgrupper er fenylgruppen.
Fordelaktig er forbindelsene av oppfinnelsen de hvori, i formel (I), q er 1.
En fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser hvori n representerer 1.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori m er 1.
Andre foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori m er 2.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori p er 1.
Andre foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori p er 2.
En spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori X representerer et oksygenatom eller et svovelatom (mer fordelaktig et oksygenatom).
En annen spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori X representerer en -N(R)-gruppe (mer fordelaktig NH).
En foretrukket utførelsesform er den hvor gruppene Y og Y' i forbindelsene av oppfinnelsen med formel (I) hver representerer et hydrogenatom.
En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er den hvor, i forbindelsene av oppfinnelsen med formel (I), gruppen Y representerer et hydrogenatom og gruppen Y' representerer et halogenatom eller en alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, merkapto-, hydroksy-, perhaloalkyl-, nitro-, amino- (usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper), acyl-, aminokarbonyl- (eventuelt substituert på nitrogenatomet med én eller to alkylgrupper), acylamino- (eventuelt substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe), alkoksykarbonyl-, formyl-, karboksy-, sulfo- eller cyanogruppe. Mer foretrukket representerer Y' et halogenatom.
Spesielt fordelaktige forbindelser inkluderer forbindelsene av oppfinnelsen hvori Alk representerer en alkylenkjede (mer spesielt propylen).
En spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori W er lokalisert på fenylgruppen i 4-stillingen.
En annen fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori W representerer en cyanogruppe.
Fordelaktig er forbindelsene med formel (I) de hvori W representerer en -NCRJ-Zi-R2-gruppe.
Også fordelaktig er forbindelsene med formel (I) de omfattende W som representerer en
-Z2-NRiR2-gruppe.
Foretrukne Z2-grupper er valgt fra -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)- og -S(0)r-. Mer foretrukket representerer Z2en -C(O)- gruppe.
Andre foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori Z2representerer en binding.
Foretrukne Zi-grupper er valgt fra -C(O)-,<*->C(S)-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)-,<*->C(0)-0- og -S(0)2-, fortrinnsvis -C(O)- og<*->C(0)-N(R3)- (mer foretrukket
-C(O)-).
En spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Ri, R2, R3og R4, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer: • et hydrogenatom; • en alkoksygruppe; • en cykloalkylgruppe (fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl eller cykloheksyl); • en fenylgruppe som eventuelt er substituert (fortrinnsvis med én eller to substitutenter valgt fra nitro, halogen, trihaloalkyl, alkyl og alkoksy); • en naftylgruppe; • en heteroarylgruppe (fortrinnsvis valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, benzofuryl og metylendioksyfenyl); • en alkylgruppe;
• eller en alkylgruppe substituert:
med en fenylgruppe som eventuelt er substituert (fortrinnsvis med én eller to substituenter valgt fra halogen, trihaloalkyl, alkyl og alkoksy),
eller med en cykloalkylgruppe (fortrinnsvis cyklopropyl),
eller med en heterocykloalkylgruppe (fortrinnsvis morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl),
eller med en heteroarylgruppe (fortrinnsvis tienyl, furyl, pyridyl, imidazolyl),
eller med én eller to alkoksygrupper (fortrinnsvis metoksy), eller med en fenyloksygruppe.
En annen spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori W representerer en gruppe valgt fra -N(Ri)-C(0)-NR2R3; -N(Ri)-C(S)-NR2R3;-C(0)-NRiR2og -C(S)-NRiR2;hvori Ri og R2eller R2og R3, sammen med atomet eller atomene som bærer dem, danner en heterocykloalkylgruppe eller en piperidinopiperidylgruppe.
Foretrukne heterocykloalkylgrupper er enten mettede monocykliske grupper med 6 eller 7 ringledd eventuelt inneholdende, i tillegg til nitrogenatomet, et annet heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller mettede bicykliske grupper med fra 6 til 10 ringledd eventuelt inneholdende, i tillegg til nitrogenatomet, et annet heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
En annen spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori W representerer en gruppe -Z2-NRiR2hvor Z2representerer en binding;
Ri og R2, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en heteroarylgruppe (fortrinnsvis imidazolyl eller triazolyl) eller Ri representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R2representerer en aryl- eller heteroarylgruppe (fortrinnsvis heteroaryl, mer foretrukket en gruppe valgt fra kinazolyl, isokinolyl, kinolyl og purinyl).
Fordelaktig er forbindelsene med formel (I) de hvori W representerer en gruppe -C(0)-NRiR2hvor Ri og R2, uavhengig, hver representerer en alkylgruppe eller et
hydrogenatom, eller Ri og R2, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en gruppe valgt fra piperazinyl eventuelt substituert med en alkyl- eller benzylgruppe; piperidyl eventuelt substituert med en alkyl- eller benzylgruppe; azepanyl; morfolinyl; tiomorfolinyl; oktahydrocyklopentapyrrolyl; dihydrokinolinyl og tetrahydrokinolinyl.
En spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori W representerer en gruppe -C(0)-NRiR2hvor Ri og R2, uavhengig, hver representerer en alkylgruppe eller et hydrogenatom.
En annen spesielt fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori W representerer en gruppe -N(Ri)-C(0)-R2hvor Ri og R2, uavhengig, hver representerer en alkylgruppe eller et hydrogenatom.
Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen kan det nevnes, mer spesielt, 4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lA<y>)-ylpropoksy)benzonitril, 4-[(3-heksahydrocyklopenta[c]-pyrrol-2(lW)-ylpropoksy)benzamid, 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/v-metylbenzamid, 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/v,/V-dimetylbenzamid og N-[ 4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lA<y>)-ylpropoksy)fenyl]acetamid.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken erkarakterisert vedat det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II):
hvori:
Alk er som definert for formel (I), Hal representerer et halogenatom, X' representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe -N(p)-, hvor (p) representerer et hydrogenatom, en konvensjonell beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet, eller en alkylgruppe, og W, Y og Y' er som definert for formel (I), forbindelsen med formel (II) kondenseres, etter valgfri avbeskyttelse, i basisk me-dium med en bicykel med formel (III):
hvori:
n, m, p og q er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (I)
■ forbindelsen med formel (I), når W representerer en cyanogruppe, reageres eventuelt med natriumhydroksid eller kaliumhydroksid
for å gi en forbindelse med formel (I/b):
et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvori Alk, n, m, p, q, X, Y og Y' er som definert for formel (I),
forbindelsene med formel (I),
- kan, hvis ønsket, renses i henhold til en konvensjonell rensteknikk,
- eventuelt separeres til stereoisomerer i henhold til en konvensjonell separasjons-teknikk, - omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser,
det er forstått at:
- når som helst ansett passende i løpet av fremgangsmåten beskrevet over, kan gruppen eller gruppene karbonyl, tiokarbonyl, amino, alkylamino i utgangsreagen-set (II) beskyttes og deretter, etter kondensasjon, avbeskyttelse, som krevd av syntesen, - reagensene (II) og (III) fremstilles i henhold til kjente prosedyrer beskrevet i lit-teraturen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I), alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienser eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal eller transdermal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler, etc.
Den nyttige dosering varierer i overensstemmelse med pasientens alder og vekt, lidelsens natur og alvorlighet, og også administrasjonsruten, som kan være oral, nasal, rektal eller parenteral. Generelt strekker enhetsdoseringen seg fra 0,05 til 500 mg for en behandling på fra 1 til 3 administrasjoner per 24 timer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den ikke på noen må-te. Strukturene til de beskrevne forbindelser ble bekreftet ved vanlige spektrosko-piske og spektrometriske teknikker.
De anvendte utgangsmaterialer er kjente produkter eller produkter fremstilt i henhold til kjente prosedyrer.
FREMSTILLING 1: /V-(4-klorbutyl)-/V-(4-cyanofenyl)acetamid
9 g (54,1 mmol) /V-(4-cyanofenyl)acetamid løses i 100 ml THF. Blandingen avkjøles til 0 °C før den dråpevise tilsetning av 51 ml av en 1,6 N løsning i heksan i nBuLi (1,5 ekv.). Løsningen etterlates i én time for å vende tilbake til omgivelsestemperatur og avkjøles deretter til 0 °C før den dråpevise tilsetning av 9,9 ml l-klor-4-jod-butan (81 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 h og hydrolyseres deretter med en mettet vandig løsning av ammoniumklorid
(100 ml) og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Rensing ved kromatografi på silika (eluent: petroleumseter/etylacetat: 1/1) gir en gul olje inneholdende det forventede produkt.
FREMSTILLING 2: /V-(3-klorpropyl)-/V-(4-cyanofenyl)acetamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i fremstilling 1, med erstatningen av l-klor-4-jodbutan med l-klor-3-jodpropan.
FREMSTILLING 3: /V-(2-kloretyl)-/V-(4-cyanofenyl)acetamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i fremstilling 1, med erstatningen av l-klor-4-jodbutan med l-klor-2-jodetan.
EKSEMPEL 1: 4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylpropoksy)benzonitril-oksalat
Trinn 1: 4-( 3- klorpropoksy) benzonitril
En blanding av 0,47 g (0,004 mol) 4-hydroksybenzonitril, 0,63 g (0,004 mol) l-brom-3-klorpropan og 1,95 g (0,006 mol) cesiumkarbonat i 10 ml acetonitril varmes ved refluks i 5 timer.
Trinn 2: 4-( 3- heksahydrocyklopenta[ c] pyrrol- 2( lH)- ylpropoksy) benzonitril-oksalat
Det tilsettes til reaksjonsblandingen fra trinn 1, ved omgivelsestemperatur, 0,44 g (0,004 mol) oktahydrocyklopenta[c]pyrrol<*>og 0,30 g (0,002 mol) natriumjodid og varming ved refluks gjenopptas i 16 timer. Presipitatet filtreres fra og skylles med acetonitril. Filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan. Den resulterende løsning ekstraheres med natriumhydroksidløsning, så med vann, tør-kes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet. Residuet renses ved prepara-tiv kromatografiteknikk på Lichroprep RP-18-fase. Titte I produktet omkrystalliseres fra etanol i oksalatform.
<*>Oktahydrocyklopenta[c]pyrrolen ble syntetisert i henhold til Roussi og Zang-metoden { Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3481).
EST; [ M+ H]+ 271, 1810 ( teoretisk: 271, 1810)
EKSEMPEL 2: 4-(2-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yletoksy)benzonitril-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av l-brom-3-klorpropan i trinn 1 med l-brom-2-kloretan.
EL^ njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 3: 4-(4-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylbutoksy)benzonitril-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av l-brom-3-klorpropan i trinn 1 med l-brom-4-klorbutan.
E& njentn<y>kroanalyse:.
EKSEMPEL 4: /V-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoksy)-fenyl]acetamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(4-hydroksyfenyl)acetamid.
EKSEMPEL 5: /V-[3-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoksy)-fenyl]acetamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(3-hydroksyfenyl)acetamid.
EL^ nientmikrqanalysej_
EKSEMPEL 6: /V-etyl-4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoksy)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-etyl-4-hydroksybenzamid.
Elementmjkrqana\ yse_\
EKSEMPEL 7: /V-cyklopentyl-4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoksy)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-cyklopentyl-4-hydroksybenzamid.
EKSEMPEL 8: /V-cyklopentyl-/V-etyl-4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(l#f)-ylpropoksy)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-cyklopentyl-/V-etyl-4-hydroksybenzamid.
EKSEMPEL 9: /V,/V-dietyl-4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoksy)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v,/v-dietyl-4-hydroksybenzamid.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 10: /V,/V-dicyklopropyl-4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(l#f)-ylpropoksy)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v,/v-dicyklopropyl-4-hydroksybenzamid.
EKSEMPEL 11: 2-{3-[4-(l-azepanylkarbonyl)fenoksy]propyl}oktahy-drocyklopenta[c]pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(l-azepanylkarbonyl)fenol.
EKSEMPEL 12: 2-{3-[4-(tiomorfolinokarbonyl)fenoksy]propyl}oktahydro-cyklopenta [c] pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(tiomorfolinokarbonyl)fenol.
EKSEMPEL 13: 2-{3-[4-(morfolinokarbonyl)fenoksy]propyl}oktahydro-cyklopenta [c] pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(morfolinokarbonyl)fenol.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 14: 2-{3-[4-(l-piperazinylkarbonyl)fenoksy]propyl}oktahydro-cyklopenta [c] pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(l-piperazinylkarbonyl)fenol.
EKSEMPEL 15: 2-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoksy)-benzoyl]isoindolin-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(l,3-dihydro-2W-isoindol-2-ylkarbonyl)fenol.
EKSEMPEL 16: 5-brom-2-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylpropoksy)benzoyl]isoindolin-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-[(5-brom-l,3-dihydro-2W-isoindol-2-yl)-karbonyl]fenol.
EKSEMPEL 17: 2-{3-[4-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylkarbonyl)fenoksy]propyl}oktahydrocyklopenta[c] pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl-karbonyl)fenol.
E^ ljnentnvkrqanalyse:_
EKSEMPEL 18: 4-[(4-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylbutyl)amino]benzonitril-oksalat Trinn 1: /V-(4-cyanofenyl)-/V-(4-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lA<y>)-ylbutyl)-acetamid 2 g (8 mmol) av klorforbindelsen syntetisert i fremstilling 1 løses i 65 ml etanol med 1,5 g oktahydrocyklopenta[c]pyrrol (2 ekv.) og 12 mg Nal (0,01 ekv.). Blandingen varmes ved refluks i 18 timer før den inndampes til tørrhet in vacuo. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes deretter med N natriumhydroksidløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved kolonnekromatografi på silika (eluent: diklormetan/etanol: 9/1) for å gi 1,4 g av det forventede produkt.
Trinn 2: 4-[(4-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-ylbutyl)amino]benzonitril-oksalat
133 mg (1,5 ekv.) natriumetanolat settes til en løsning av forbindelsen fremstilt i trinnet over (423 mg) i 2,6 ml etanol. Blandingen varmes ved refluks i 5 timer og konsentreres deretter in vacuo. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat før inndamping av løsningsmidlet. Rensing av kolonnekromatografi (eluent: diklormetan/etanol/ammoniumhydroksid: 10/0,5/0,25) tillater 330 mg produkt å bli oppnådd. 260 mg av denne forbindelse løses i etanol og deretter resulterer tilsetningen av 2,5 ekvivalenter oksalsyre i løs-ning i etanol i presipitasjon av saltet.
ESt: [ M+ H]+ 284, 2085 ( teoretisk: 284, 2127)
EKSEMPEL 19: 4-[(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylpropyl)amino]benzonitril-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 18, med erstatningen av reagenset fra fremstilling 1 med det fra fremstilling 2.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 20: 4-[ ( 2-heksahydrocyklopenta [c] py rrol-2( 1H)-yletyl)amino]benzonitril-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 18, med erstatningen av reagenset fra fremstilling 1 med det fra fremstilling 3.
E^ ljnentnvkroanalyse:,
EKSEMPEL 21: 4-[ (4-heksah<y>droc<y>klo<p>enta [c]py rrol-2( ylbutyl)amino]benzamid-oksalat
436 mg av forbindelsen fra eksempel 18 løses i 4 ml etanol. 86 mg kaliumhydroksid (1 ekv.) løses i 1,5 ml vann før det tilsettes til alkoholløsningen. Blandingen varmes ved refluks i 1,5 timer og inndampes deretter til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan. Den resulterende løsning vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter in vacuo. Produktet krystalliseres i oksalatform.
ESt: [ M+ Hf302, 2212 ( teoretisk: 302, 2232)
EKSEMPEL 22: 4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylpropoksy)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 21, ved å anvende forbindelsen fra eksempel 1 som utgangsmateriale.
ELenjentmikroanalysej.
EKSEMPEL 23: 4-[ (3-heksahydrocyklopenta [c] py rrol- 2( 1H)-ylpropyl)amino]benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 21, ved å anvende forbindelsen fra eksempel 19 som utgangsmateriale.
EKSEMPEL 24: 4-[(2-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yletyl)-amino]benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 21, ved å anvende forbindelsen fra eksempel 20 som utgangsmateriale.
EKSEMPEL 25: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-metylpropanamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2-metylpropanoylklorid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 26: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2,2-dimetylpropanamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2,2-dimetylpropanoylklorid.
Elementmjkrqana\ yse_\
EKSEMPEL 27: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}cyklopropankarboksamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med cyklopropankarbonylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 28: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}cyklobutankarboksamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med cyklobutankarbonylklorid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 29: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}cykloheksankarboksamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med cykloheksankarbonylklorid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 30: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-4-nitrobenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 4-nitrobenzoylklorid.
E^ ljnentnvkrqanalyse:_
EKSEMPEL 31: /V-{4-[3-(-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-4-fluorbenzamid
Trinn 1: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lA<y>)-yl)propoksy]anilin
Tittelforbindelsen oppnås ved syre hyd ro lyse av 1,5 g av forbindelsen fra eksempel 4 ved å varme den ved refluks i 6 N saltsyre. Blandingen konsentreres deretter og gjøres alkalisk i 20 ml vann og 10 ml 1 N natriumhydroksidløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Et hvitt fast stoff oppnås ved konsentrasjon av den organiske fase (1,08 g).
Trinn 2: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lA<y>)-yl)propoksy]fenyl}-4-fluorbenzamid
0,24 g (1 mM) av forbindelsen syntetisert i trinnet over løses i 2,5 ml vannfri tetra-hydrofuran og avkjøles deretter i et isbad. Det tilsettes dråpevis, i rekkefølge, 0,21 ml (1,5 mM) trietylamin og 0,26 g (1 mM) 4-fluorbenzoylklorid. Blandingen holdes i et isbad, med omrøring, og etterlates deretter ved omgivelsestemperatur, med om-røring i 16 h. Løsningen fortynnes med etylacetat og ekstraheres med (6 N) natriumhydroksidløsning, vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsul-
fat og konsentreres. Titte I produktet kan oppnås i oksalatform ved omkrystallisasjon fra etanol (se trinn 2 i eksempel 18).
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 32: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-fluorbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2-fluorbenzoylklorid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 33: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2,4-difluorbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2,4-difluorbenzoylklorid.
Elementmjkrqana\ yse_\
EKSEMPEL 34: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-4-trifluormetylbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 4-trifluormetylbenzoylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 35: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-trifluormetylbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2-trifluormetylbenzoylklorid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 36: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-4-metoksybenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 4-metoksybenzoylklorid.
EL^ njsntnykroanalyse:,
EKSEMPEL 37: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-naftamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2-naftoylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 38: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-l-naftamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 1-naftoylklorid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 39: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-furankarboksamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2-furoylklorid.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 40: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-tiofenkarboksamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 2-tenoylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 41: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}isonikotinamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med isonikotinoylklorid.
E\ ementmjkrqana\ yse_ :
EKSEMPEL 42: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-benzo[b]tiofen-3-karboksamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med benzo[b]tiofen-3-karbonylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 43: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-fenylacetamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med fenylacetylklorid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 44: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-(3,4-dimetoksyfenyl)acetamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med (3,4-dimetoksyfenyl)acetylklorid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 45: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-(2-tienyl)acetamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med (2-tienyl)acetylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 46: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2,2-difenylacetamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med difenylacetylklorid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 47: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-3-fenylpropanamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 3-fenylpropanoylklorid.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 48: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-2-metoksyacetamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med metoksyacetylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 49: /V'-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( yl)propoksy]fenyl}-/V,/V-dimetylurea
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med dimetylamidklorid.
E\ ementmjkrqana\ yse_ :
EKSEMPEL 50: /V-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]fenyl}-4-morfolinokarboksamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 31, med erstatningen av 4-fluorbenzoylklorid i trinn 2 med 4-morfolinokarbonylklorid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 51: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-fenylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-hydroksy-/v-fenylbenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 52: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/V-(4-fluorfenyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(4-fluorfenyl)-4-fiydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 53: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(l,3-benzodioksol-5-yl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(l,3-benzodioksol-5-yl)-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 54: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-cykloheksylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-cykloheksyl-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 55: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-metyl-/V-cykloheksylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-metyl-/v-cykloheksyl-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 56: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V,/V-dicykloheksylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V,/v-dicykloheksyl-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 57: 2-{3-[4-(l-piperidylkarbonyl)fenoksy]propyl}oktahydro-cyklopenta [c] pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-piperidinokarbonylfenol.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 58: l-{4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]benzoyl}-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-dioksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(3,4-dihydro-l(2W)-kinolylkarbonyl)fenol.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 59: 2-[3-(4-[piperidinopiperidinokarbonylfenoksy)propyl]okta-hydrocyklopenta[c]pyrrol-dioksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-piperidinopiperidinokarbonylfenol.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 60: 2-(3-{4-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]fenoksy}propyl)oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-dioksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]fenol.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 61: 2-(3-{4-[(4-benzyl-l-piperazinyl)karbonyl]fenoksy}propyl)oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-[(4-benzyl-l-piperazinyl)karbonyl]fenol.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 62: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(l-benzyl-piperidino)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(l-benzylpiperidino)-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 63: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(cyklopropylmetyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(cyklopropylmetyl)-4-hydroksybenzamid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 64: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-benzylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-benzyl-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 65: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/V-benzyl-/V-metylbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-benzyl-/V-metyl-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 66: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-benzyl-/V-(4-metoksyfenyl)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-benzyl-/v-(4-metoksyfenyl)-4-hydroksy-benzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 67: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(4-metylbenzyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(4-metylbenzyl)-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 68: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(3-metylbenzyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(3-metylbenzyl)-4-hydroksybenzamid.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 69: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(2-metylbenzyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(2-metylbenzyl)-4-hydroksybenzamid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 70: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(4-trifluormetylbenzyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v-(4-trifluormetylbenzyl)-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 71: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(3-trifluormetylbenzyl)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v-(3-trifluormetylbenzyl)-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 72: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(4-pyridylmetyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(4-pyridylmetyl)-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 73: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/V-furfurylbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-furfuryl-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 74: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-[2-(2-tienyl)etyl]benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-[2-(2-tienylmetyl)etyl]-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 75: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(3,4-dimetoksyfenetyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(3,4-dimetoksyfenetyl)-4-hydroksybenzamid.
Elementmjkrqana\ yse_\
EKSEMPEL 76: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-[2-(l-piperidyl)etyl]benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-[2-(l-piperidyl)etyl]-4-hydroksybenzamid.
^H_NM_R{DMS0_D6l: 5 (ppm): 1,20-1,75 (m,12W); 1,90 (kvint,2W); 2,15 (m,2W);
2,30-2,50 (m,8tf); 2,60 (m,4tf); 3,55 (kvad,2W);
4,05 (t,2W); 7,00 (d,2W); 7,80 (d,2W); 8,20 (t,ltf).
EKSEMPEL 77: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(2-morfolinoetyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(2-morfolinoetyl)-4-hydroksybenzamid.
ELefnentniikroanalysej.
EKSEMPEL 78: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/V-[3-(l#f-imidazol-l-yl)propyl]benzamid-dioksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-[3-(lW-imidazol-l-yl)propyl]-4-hydroksy-benzamid.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 79: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(2-fenoksyetyl)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(2-fenoksyetyl)-4-hydroksybenzamid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 80: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(2-metoksyetyl)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(2-metoksyetyl)-4-hydroksybenzamid.
E\ ementmjkrqana\ yse_ :
EKSEMPEL 81: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-[2-metoksy-l-(metoksymetyl)etyl]benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v-[2-metoksy-l-(metoksymetyl)etyl]-4-hydroksy-benzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 82: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-M-(tert-butoksy)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v-(£er£-butoksy)-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 83: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/V-(2-etylbutyl)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(2-etylbutyl)-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 84: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-isopropylbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-isopropyl-4-hydroksybenzamid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 85: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-M-(tert-butyl)benzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v-(£er£-butyl)-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 86: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/V-propylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-propyl-4-hydroksybenzamid.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 87: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V,/V-dimetylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v,/v-dimetyl-4-hydroksybenzamid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 88: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V,/V-dipropylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /v,/v-dipropyl-4-hydroksybenzamid.
E\ ementmjkrqana\ yse_ :
EKSEMPEL 89: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-etyl-/V-metylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-etyl-/v-metyl-4-hydroksybenzamid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 90: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-propyl-/V-metylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-propyl-/V-metyl-4-hydroksybenzamid.
E& mentnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 91: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-isopropyl-/V-metylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-isopropyl-/V-metyl-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 92: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-(tert-butyl)-/V-metylbenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-(£er£-butyl)-/V-metyl-4-hydroksybenzamid.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 93: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoksy]-/V-metylbenzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med /V-metyl-4-hydroksybenzamid.
E& njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 94: 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-3-brombenzamid-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-hydroksy-3-brombenzamid.
EST; [ M+ H]+ 367, 1031 ( teoretisk: 367, 1021)
EKSEMPEL 95: 2-{3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoksy]propyl}oktahydro-cyklopenta[c]pyrrol-dioksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(lW-imidazol-l-yl)fenol.
EL^ njentmikroanalyse:.
EKSEMPEL 96: 2-{3-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoksy]propyl}oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(lW-l,2,4-triazol-l-yl)fenol.
Elementmjkr<q>ana\yse_\
EKSEMPEL 97: /V-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylpropoksy)fenyl]-/V-(2-pyrimidinyl)amin-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(2-pyrimidinylamino)fenol.
E& njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 98: /V-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylpropoksy)fenyl]-2-kinolylamin-dioksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(2-kinolylamino)fenol.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 99: /V-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2( ylpropoksy)fenyl]-l-isokinolylamin
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(l-isokinolylamino)fenol.
E\ ementmjkrqana\ yse_ :
EKSEMPEL 100: /V-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoksy)fenyl]-9W-purin-6-ylamin
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril i trinn 1 med 4-(9W-purin-6-ylamino)fenol.
EL^ njentnykroanalysej.
EKSEMPEL 101: 4-(3-oktahydro-2(lH)-isokinolylpropoksy)benzonitril
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av oktahydrocyklopenta[c]pyrrol i trinn 2 med dekahydroisokinolin. Dekahydro-isokinolinet ble syntetisert i henhold til metoden til Wiktop. B (J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 2617).
EL^ nientmikroanalyse:,
EKSEMPEL 102: 4-(3-oktahydro-2W-isoindol-2-ylpropoksy)benzonitril-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av oktahydrocyklopenta[c]pyrrol i trinn 2 med oktahydroisoindol. Oktahydroisoindo-len nie syntetisert i henhold til metoden til Matsuki et al. ( Chem. Pharm. Bull.,1994,42m,9-18).
Etejrientnvkroanalyse:.
EKSEMPEL 103: 4-(4-oktahydro-2(lH)-isokinolylbutoksy)benzonitril-oksalat
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 3 , med erstatningen av oktahydrocyklopenta[c]pyrrol i trinn 2 med dekahydroisokinolin.
Etejrientnvkroanalysej.
EKSEMPEL 104: 4-(3-oktahydro-2«-isoindol-2-ylpropoksy)benzamid
Trinn 1: 4-( 3- oktahydro- 2H- isoindol- 2- ylpropoksy) benzonitril
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av oktahydrocyklopenta[c]pyrrol i trinn 2 med oktahydroisoindol.
Trinn 2: 4-( 3- oktahydro- 2H- isoindol- 2- propoksy) benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 21, med erstatningen av forbindelsen fra eksempel 18 med forbindelsen fra trinnet over.
EST; [ M+ H]+ 303, 2072 ( teoretisk: 303, 2073)
EKSEMPEL 105: /V-metyl-4-(3-oktahydro-2«-isoindol-2-propoksy)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril med /V-metyl-4-hydroksybenzamid i trinn 1, og okta-hydrocyklopenta[c]pyrrol med oktahydroisoindol i trinn 2.
ESt: [ M+ H]+ 317, 2240 ( teoretisk: 317, 2229)
EKSEMPEL 106: /V,/V-dimetyl-4-(3-oktahydro-2H-isoindol-2-propoksy)benzamid
Den eksperimentelle prosedyre er identisk med den i eksempel 1, med erstatningen av 4-hydroksybenzonitril med /v,/\/-£<y>/'metyl-4-hydroksybenzamid i trinn 1, og oktahydro-cyklopenta[c]pyrrol med oktahydroisoindol i trinn 2.
E& mentmikroanalyse:.
FARMAKOLOGISKE STUDIER AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL A: Cerebrale doser av N^metylhistamin i NMRI-mus
Hensikten med dette studiet, utført i henhold til metoden til Taylor et al. ( Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), er å evaluere ex wVo-aktiviteten til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse som type H3 sentrale histaminergiske reseptoran-tagonister. Denne aktivitet vises ved å måle sentrale nivåer av N^metylhistamin, hoved metabolitten av histamin, etter oral administrasjon av forbindelsene som stu-deres. En økning i de cerebrale konsentrasjoner av N^metyl histamin tyder på en økning i histaminomsetning ved blokade av de type H3 sentrale histaminergiske reseptorer.
NMRI-mus (18-20 g) behandles via oral administrasjon med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller med deres bærer (20 ml/kg). To timer etter den far makologiske behandling, avlives dyrene, hjernene fjernes, fryses i flytende nitrogen, veies og homogeniseres i 0,1 N HCI04ved 4 °C. Homogenatene sentrifugeres (15000 g, 17 min, 4 °C). Supernatantene gjenvinnes og deles i alikvoter. Alikvote-ne fryses i flytende nitrogen og lagres ved -80 °C inntil deres analyse.
Bestemmelse av de cerebrale nivåer av N^metylhistamin utføres ved kapillar-elektroforese koblet med deteksjon av laserindusert fluorescens (J. Chromatogr. A., 1996, 755, 99-115). Vevsnivåene av N^metylhistamin uttrykkes i ng/g fersk hjer-ne. Sammenligning mellom de cerebrale nivåer av N^metylhistamin idyrene behandlet med bæreren (kontroll) og dyrene behandlet med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse (n=5/gruppe) utføres ved enkeltfaktor-spredningsanalyse etterfulgt, om nødvendig, av en komplementær analyse (Dunnetts test).
Resultatene viser at, ved doser på fra 3 til 10 mg/kg p.o., er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i stand til å øke de endogene cerebrale konsentrasjoner av N^metylhistamin med mer enn 50 %. Eksempelvis øker forbindelsene i eksem-
pel 4, 22 og 93 de endogene cerebrale konsentrasjoner av N^metylhistamin med henholdsvis 52 %, 33 % og 90 % ved doser på 3 mg/kg, og ved en dose på 10
mg/kg p.o. øker forbindelsen i eksempel 22 de endogene cerebrale konsentrasjoner av N^metylhistamin med 85 %. Disse resultater viser at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er potente aktivatorer av de sentrale histaminergiske systemer og er aktive via den orale rute med en virkningsvarighet på i det minste flere timer.
EKSEMPEL B: Farmasøytiske sammensetninger
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 100 mg:

Claims (36)

1. Forbindelser med formel (I):
hvori: • m og n, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer et heltall fra 0 til og med 2, med summen av de to heltall som er fra 2 til og med 3, • p og q, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et heltall fra 0 til og med 2, Alk representerer en alkylen-, alkenylen- eller alkynylenkjede, Y og Y', som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, merkapto-, hydroksy-, perhaloalkyl-, nitro-, amino- (usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper), acyl-, aminokarbonyl- (eventuelt substituert på nitrogenatomet med én eller to alkylgrupper), acylamino- (eventuelt substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe), alkoksykarbonyl-, karboksy-, sulfo- eller cyanogruppe, X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en -N(R)- gruppe hvori R representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, W representerer en gruppe valgt fra cyano (når X representerer et oksygenatom eller en NR-gruppe), -N(Ri)-Zi-R2og -Z2-NRiR2, hvori: Z! representerer -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)- <*->C(NR4)-N(R3)-,<*->C(0)-0-,<*->C(S)-0- eller -S(0)r-, hvor r = 1 eller 2, og <*>tilsvarer tilknytningen til N(Ri), Z2representerer -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(0)r- eller en binding, Ri/R2/R3og R4, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkylgruppe, eventuelt substituert alkenylgruppe, eventuelt substituert alkynylgruppe, alkoksygruppe, eventuelt substituert cykloalkylgruppe, eventuelt substituert heterocykloalkylgruppe, eventuelt substituert arylgruppe eller eventuelt substituert heteroarylgruppe, eller Ri og R2eller R2og R3, sammen med atomet eller atomene som bærer dem, danner en eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroarylgruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser, hvori: begrepet "alkyl" betegner en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, begrepet "alkenyl" betegner en lineær eller forgrenet gruppe inneholdende fra 3 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 dobbeltbindinger, begrepet "alkynyl" betegner en lineær eller forgrenet gruppe inneholdende fra 3 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 trippelbindinger, begrepet "alkoksy" betegner en alkyl-oksygruppe hvor den lineære eller for-grenede alkylkjede inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, uttrykket "eventuelt substituert aryloksy" betegner en gruppe i hvilken arylgruppen eventuelt er substituert, begrepet "acyl" betegner en RaC(0)- gruppe hvor Ra representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, begrepet perhaloalkyl betegner en lineær eller forgrenet karbonkjede inneholdende fra 1 til 3 karbonatomer og fra 1 til 7 halogenatomer, begrepet "alkylen" betegner et lineært eller forgrenet bivalent radikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, begrepet "alkenylen" betegner et lineært eller forgrenet bivalent radikal inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 dobbeltbindinger, begrepet "alkynylen" betegner et lineært eller forgrenet bivalent radikal inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer og fra 1 til 3 trippelbindinger, begrepet "aryl" betegner en fenyl-, naftyl-, indanyl-, indenyl-, dihydronaftyl-eller tetrahydronaftylgruppe, begrepet "heteroaryl" betegner en monocyklisk eller bicyklisk gruppe hvor minst én av ringene er aromatisk, gruppen inneholdende fra 5 til 11 ringledd og fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, begrepet "cykloalkyl" betegner en hydrokarbon monocykel eller bicykel inneholdende fra 3 til 11 karbonatomer og eventuelt umettet med 1 eller 2 umettede bindinger, begrepet "heterocykloalkyl" betegner en mono- eller bicyklisk gruppe, mettet eller umettet med 1 eller 2 umettede bindinger, inneholdende fra 4 til 11 ringledd og som har fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, uttrykket "eventuelt substituert" anvendt på begrepene cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocykloalkyl betegner i) at disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogen, hydroksy, merkapto, perhaloalkyl, nitro, amino (usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper), acyl, aminokarbonyl (eventuelt substituert på nitrogenatomet med én eller to alkylgrupper), acylamino (eventuelt substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe), alkoksykarbonyl, karboksy, sulfo og cyano; eller ii) at disse grupper kan være substituert med en aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl-, heterocykloalkyl- eller benzylgruppe; det er forstått at aryl- eller heteroarylgruppene i tillegg kan være substituerte med én eller to oksogrupper på den ikke-aromatiske enhet av en gruppe som har både ikke- aromatiske og aromatiske enheter og at cykloalkyl- eller heterocykloalkylgruppene likeledes kan være substituert med én eller to oksogrupper, uttrykket "eventuelt substituert" anvendt på begrepet alkyl, alkenyl eller alkynyl betegner at disse grupper kan være substituerte med én eller to identiske eller forskjellige grupper valgt fra alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoksy, halogen, hydroksy, merkapto, nitro, amino, acyl, aminokarbonyl, acylamino, alkoksykarbonyl, karboksy, sulfo, cyano, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl og eventuelt substituert aryloksy.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori q er 1, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, hvori n er 1, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere far-masøytisk akseptable syrer eller baser.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori m er 1, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori m er 2, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori p er 1, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori p er 2, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
9. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori X representerer en gruppe -N(R)-, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
10. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori Y og Y' representerer et hydrogenatom, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
11. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori Y representerer et hydrogenatom og Y' representerer et halogenatom eller en alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, merkapto-, hydroksy-, perhaloalkyl-, nitro-, amino- (usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper), acyl-, aminokarbonyl- (eventuelt substituert på nitrogenatomet med én eller to alkylgrupper), acylamino- (eventuelt substituert på nitrogenatomet by an alkylgruppe), alkoksykarbonyl-, karboksy-, sulfo- eller cyanogruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
12. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvori Alk representerer en alkylenkjede, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
13. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvori W er lokalisert på fenylgruppen i 4-stillingen, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
14. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, hvori W representerer en cyanogruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
15. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, hvori W representerer en gruppe -N(R1)-Z1-R2, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
16. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, hvori W representerer en gruppe -Z2-NRiR2, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
17. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller 16, hvori Z2representerer en gruppe valgt fra -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)- og - S(0)r-, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
18. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller 16, hvori Z2representerer en binding, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
19. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller 15, hvori Zi representerer en gruppe valgt fra -C(O)-, -C(S)-,<*->C(0)-N(R3)-,<*->C(S)-N(R3)-,<*->C(0)-0- og -S(0)2-, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
20. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller 15 til 19, hvori Ri, R2, R3og R4, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en gruppe valgt fra cykloalkyl; alkoksy; eventuelt substituert fenyl; naftyl; en heteroarylgruppe; og en alkylgruppe eventuelt substituert med en eventuelt substituert fenylgruppe, eller med en cykloalkylgruppe, eller med en heterocykloalkylgruppe, eller med en heteroarylgruppe, eller med én eller to alkoksygrupper, eller med en fenyloksygruppe deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
21. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller 15 til 19, hvori W representerer en gruppe valgt fra -N(Ri)-C(0)-NR2R3, - N(Ri)-C(S)-NR2R3, -C(0)-NRiR2og -C(S)-NRiR2, hvori Ri og R2eller R2og R3sammen med atomet eller atomene som bærer dem, danner en heterocykloalkylgruppe eller en piperidylpiperidylgruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
22. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller 16 til 18, hvori W representerer en gruppe -Z2-NRiR2hvor Z2representerer en binding; Ri og R2, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en heteroarylgruppe eller Ri representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R2representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
23. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, 16, 17, 19, 20 eller 21, hvori W representerer en gruppe -C(0)-NRiR2hvor Ri og R2, uavhengig, hver representerer en alkylgruppe eller et hydrogenatom, eller Ri og R2, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en gruppe valgt fra piperazinyl eventuelt substituert med en alkyl- eller benzylgruppe; piperidyl eventuelt substituert med en alkyl- eller benzylgruppe; morfolinyl; azepanyl; tiomorfolinyl; oktahydrocyklopentapyrrolyl; dihydrokinolinyl og tetrahydrokinolinyl, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
24. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, 16, 17, 20 eller 23, hvori W representerer en gruppe -C(0)-NRiR2hvor Ri og R2, uavhengig, hver representerer en alkylgruppe eller et hydrogenatom, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere far-masøytisk akseptable syrer eller baser.
25. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, 15, 19 eller 20, hvori W representerer en gruppe -N(Ri)-C(0)-R2hvor Ri og R2, uavhengig, hver representerer en alkylgruppe eller et hydrogenatom, deres enan tiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere far-masøytisk akseptable syrer eller baser.
26. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, som er 4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-ylpropoksy)benzonitril, dens enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer.
27. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, 16, 17, 20, 23 eller 24, som er 4-(3-heksahydrocyklopenta[c]-pyrrol-2(lA<y>)-ylpropoksy)benzamid, dens enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer.
28. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, 16, 17, 20, 23 eller 24, som er 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/v-metyl-benzamid, dens enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer.
29. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, 16, 17, 20, 23 eller 24, som er 4-[3-(heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-yl)propoksy]-/V,/V-dimetyl-benzamid, dens enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer.
30. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, 15, 20 eller 25, som er /V-[4-(3-heksahydrocyklopenta[c]pyrrol-2(lW)-ylpropoksy)fenyl]acetamid dens enantiomerer, diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer.
31. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II):
hvori: Alk er som definert for formel (I), Hal representerer et halogenatom, X' representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en gruppe -N(p)-, hvor (p) representerer et hydrogenatom, en konvensjonell beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet, eller en alkylgruppe, og W, Y og Y' er som definert for formel (I), forbindelsen med formel (II) kondenseres, etter valgfri avbeskyttelse, i basisk me-dium med en bicykel med formel (III):
hvori: n, m, p og q er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (I) ■ forbindelsen med formel (I), når W representerer en cyanogruppe, reageres eventuelt med natriumhydroksid eller kaliumhydroksid for å gi en forbindelse med formel (I/b): et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvori Alk, n, m, p, q, X, Y og Y' er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (I), - kan, hvis ønsket, renses i henhold til en konvensjonell rensteknikk, - eventuelt separeres til stereoisomerer i henhold til en konvensjonell separasjons-teknikk, - omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter med én eller flere farmasøytisk akseptable syrer eller baser, det er forstått at: - når som helst ansettet passende i løpet av fremgangsmåten beskrevet over, kan gruppen eller gruppene karbonyl, tiokarbonyl, amino, alkylamino i utgangsreagen-set (II) beskyttes og deretter, etter kondensasjon, avbeskyttes, som krevd av syntesen, - reagensene (II) og (III) fremstilles i henhold til kjente prosedyrer beskrevet i lit-teraturen.
32. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst én aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienser eller bærere.
33. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 32, inneholdende minst én aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, for anvendelse som et medikament i behandlingen av kognitive mangler assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, og også i behandlingen av sinnsstemningslidelser, konvulsive anfall, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet, obesitet og smerte.
34. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 32, inneholdende minst én aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, for anvendelse som et medikament i behandlingen av kognitive mangler assosiert med Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom, og frontale og subkortikale demenser av vaskulære eller andre opprinnelser.
35. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 32, inneholdende minst én aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, for fremstillingen av medikamenter for anvendelse i behandlingen av kognitive mangler assosiert med cerebral aldring og med nevrodegenerative sykdommer, og også i behandlingen av sinnsstemningslidelser, konvulsive anfall, oppmerksom hetssvikt-hyperaktivitets-syndromet, obesitet og smerte.
36. Anvendelse av den farmasøytiske sammensetning ifølge krav 32, inneholdende minst én aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, for fremstillingen av medikamenter for anvendelse i behandlingen av kognitive mangler assosiert med Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Korsakoffs sykdom, og frontale og subkortikale demenser av vaskulære eller andre opprinnelser.
NO20064160A 2004-02-20 2006-09-14 Nye azaibicykliske forbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem NO337013B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401690A FR2866647B1 (fr) 2004-02-20 2004-02-20 Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2005/000382 WO2005089747A1 (fr) 2004-02-20 2005-02-18 Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064160L NO20064160L (no) 2006-09-14
NO337013B1 true NO337013B1 (no) 2015-12-21

Family

ID=34833930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064160A NO337013B1 (no) 2004-02-20 2006-09-14 Nye azaibicykliske forbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7576120B2 (no)
EP (1) EP1720544B1 (no)
JP (1) JP4519861B2 (no)
KR (1) KR100885104B1 (no)
CN (2) CN100577160C (no)
AR (3) AR047685A1 (no)
AT (1) ATE389398T1 (no)
AU (1) AU2005224129B2 (no)
BR (1) BRPI0507830A (no)
CA (1) CA2555216C (no)
CY (1) CY1108529T1 (no)
DE (1) DE602005005456T2 (no)
DK (1) DK1720544T3 (no)
EA (1) EA010300B1 (no)
ES (1) ES2303233T3 (no)
FR (1) FR2866647B1 (no)
GE (1) GEP20094578B (no)
HK (1) HK1123789A1 (no)
HR (1) HRP20080184T5 (no)
MA (1) MA28342A1 (no)
ME (1) ME01400B (no)
MY (1) MY137282A (no)
NO (1) NO337013B1 (no)
NZ (1) NZ548898A (no)
PL (1) PL1720544T3 (no)
PT (1) PT1720544E (no)
RS (1) RS50577B (no)
SI (1) SI1720544T1 (no)
WO (1) WO2005089747A1 (no)
ZA (1) ZA200606558B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1717234A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
TW200900072A (en) * 2007-03-22 2009-01-01 Arete Therapeutics Inc Soluble epoxide hydrolase inhibitors
FR2932479A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2937251B1 (fr) * 2008-10-16 2011-03-18 Servier Lab Utilisation du 4-{3-°hexahydrocyclopenta°c!pyrrol-2(1h)-yl! propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil
FR2953514B1 (fr) * 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2953521B1 (fr) * 2009-12-09 2011-11-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2953513B1 (fr) * 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2953515B1 (fr) 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2974729B1 (fr) 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2976285B1 (fr) 2011-06-08 2013-05-24 Servier Lab Procede de synthese et forme cristalline du chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocypenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2976286B1 (fr) 2011-06-08 2013-05-24 Servier Lab 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO2013085018A1 (ja) 2011-12-08 2013-06-13 大正製薬株式会社 フェニルピロール誘導体
FR2983732B1 (fr) 2011-12-09 2013-11-22 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}pharmaceutiques qui la contiennent
US20150045553A1 (en) * 2011-12-27 2015-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Phenyltriazole derivative
CN103183632A (zh) * 2011-12-29 2013-07-03 山东方明药业集团股份有限公司 一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法
FR2999179A1 (fr) 2012-12-07 2014-06-13 Servier Lab Procede de synthese d'un sel d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, ainsi que les formes cristallines associees
FR3003466B1 (fr) * 2013-03-22 2015-08-07 Servier Lab Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques
EP3594206A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
CN111377846B (zh) * 2018-12-27 2022-05-24 江苏恩华药业股份有限公司 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用
CN111377911B (zh) * 2018-12-27 2022-05-24 江苏恩华药业股份有限公司 一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2962496A (en) * 1957-01-28 1960-11-29 Geschickter Fund Med Res Nu-substituted-3-azabicyclooctanes [3: 3: 0] and salts thereof
DE4341403A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CA2410972A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
PT1301480E (pt) * 2000-07-13 2007-11-29 Abbott Lab Pirrolidinas 1,3-di-substituídas e 1,3,3-tri-substituídas úteis como ligandos do receptor de histamina-3 e suas aplicações terapêuticas
FR2827288B1 (fr) * 2001-07-12 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005089747A1 (fr) 2005-09-29
EA010300B1 (ru) 2008-08-29
MA28342A1 (fr) 2006-12-01
HRP20080184T5 (en) 2008-10-31
KR20060114382A (ko) 2006-11-06
KR100885104B1 (ko) 2009-02-20
JP4519861B2 (ja) 2010-08-04
CN101230033A (zh) 2008-07-30
CN1921848A (zh) 2007-02-28
CY1108529T1 (el) 2014-04-09
ES2303233T3 (es) 2008-08-01
DE602005005456D1 (de) 2008-04-30
AR094601A2 (es) 2015-08-12
DK1720544T3 (da) 2008-07-21
HRP20080184T3 (en) 2008-05-31
US7576120B2 (en) 2009-08-18
PT1720544E (pt) 2008-05-08
AU2005224129B2 (en) 2010-08-12
ME01400B (en) 2013-12-20
BRPI0507830A (pt) 2007-07-10
AR047685A1 (es) 2006-02-01
AR089451A2 (es) 2014-08-27
NO20064160L (no) 2006-09-14
JP2007523135A (ja) 2007-08-16
ATE389398T1 (de) 2008-04-15
EA200601512A1 (ru) 2007-02-27
ZA200606558B (en) 2008-01-08
MY137282A (en) 2009-01-30
AU2005224129A1 (en) 2005-09-29
CN101230033B (zh) 2011-03-09
EP1720544B1 (fr) 2008-03-19
GEP20094578B (en) 2009-01-12
CA2555216C (fr) 2011-10-11
CA2555216A1 (fr) 2005-09-29
NZ548898A (en) 2010-06-25
US20070197625A1 (en) 2007-08-23
HK1123789A1 (en) 2009-06-26
FR2866647A1 (fr) 2005-08-26
DE602005005456T2 (de) 2009-04-09
EP1720544A1 (fr) 2006-11-15
SI1720544T1 (sl) 2008-06-30
CN100577160C (zh) 2010-01-06
RS50577B (sr) 2010-05-07
PL1720544T3 (pl) 2008-05-30
FR2866647B1 (fr) 2006-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337013B1 (no) Nye azaibicykliske forbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem
JP4696069B2 (ja) Ｎ−［ヘテロアリル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドの誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
US20050192286A1 (en) Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
JP5580364B2 (ja) 医薬として活性なピロリジン誘導体
RU2660897C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции
RU2591190C2 (ru) Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака
CA2993918A1 (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
KR20070103454A (ko) 1,5-디아릴피롤 유도체, 그의 제조 방법, 및 치료제에서의그의 적용
SK42693A3 (en) Indoline derivatives with amidic group
JP2012505173A (ja) ピロリジンｎ−ベンジル誘導体
JP4887368B2 (ja) 新規ヘテロ環化合物
JP2005521651A (ja) ピロリドンカルボキサミド類
KR101359852B1 (ko) 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민
JP5142152B2 (ja) ４，５−ジアリールピロール誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用
US20140336200A1 (en) Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases
CA2720275A1 (en) Indolinone compound
JP2010514824A (ja) 置換ｎ−（４−シアノ−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JP7200258B2 (ja) デュアルの５－ｈｔ２ａおよび５－ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての新しいインドールおよびベンゾイミダゾール誘導体
MXPA06009346A (en) Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
JP2012136437A (ja) ヘテロ５員環化合物
JP2010529158A (ja) Ｎｋアンタゴニストとしてのピペラジン及び［１，４］ジアゼパン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees