PT1301480E - Pirrolidinas 1,3-di-substituídas e 1,3,3-tri-substituídas úteis como ligandos do receptor de histamina-3 e suas aplicações terapêuticas - Google Patents

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Ramin Faghih
Youssef L Bennani
Wesley J Dwight
Anil Vasudevan
Scott E Conner
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Abbott Lab
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Description

ΕΡ 1 301 480/ΡΤ DESCRIÇÃO "Pirrolidinas 1,3-di-substituídas e 1,3,3-tri-substituídas úteis como ligandos do receptor de histamina-3 e suas aplicações terapêuticas"
Campo técnico
Este invento refere-se a compostos de fórmula I, os quais podem ser úteis no tratamento de doenças ou estados provocados por ou exacerbados por actividade do receptor de histamina-3, composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula I e métodos de tratamento utilizando compostos de fórmula I.
Antecedentes do invento A histamina é um mediador bem conhecido das reacções hipersensitivas (e.g. alergias, febre dos fenos, e asma) que são normalmente tratadas com antagonistas da histamina ou "anti-histamínicos". Encontra-se igualmente estabelecido que os receptores de histamina existem pelo menos sob a forma de dois tipos diferentes, referidos como receptores Hi e H2.
Crê-se que um terceiro receptor de histamina (receptor H3) desempenha um papel em neurotransmissão no sistema nervoso central, no qual se admite que o receptor H3 se encontra disposto pressinapticamente nos terminais nervosos histaminárgicos (Nature, 302, 832-837 (1983)). A existência do receptor H3 foi confirmada através do desenvolvimento de agonistas e antagonistas selectivos ao receptor H3 (Nature, 327, 117-123 (1987)) e demonstrou subsequentemente regular a libertação de outros neurotransmissores quer no sistema nervoso central quer nos órgãos periféricos, particularmente nos pulmões, sistema cardiovascular e tracto gastrointestinal.
Uma série de doenças e estados podem ser tratados com ligandos ao receptor de histamina-3 em que o ligando H3 pode ser um antagonista, agonista ou parcialmente agonista, ver: (imamura et ai., Circ. Res., (1996) 78, 475-481); (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330); (Monti et al., Neuropsychopharmacology 2 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ (1996) 15, 31-35); (Sakai, et al., Life Sei. (1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewicz-Kwilecki e Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481); (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J.
Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas et al., Behav.
Brain Res. (1995) 66, 41-44); (De Almeida and Izquierdo,
Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei e Sakata,
Jpn. J. Pharmacol. (1991) 57, 437-482); (Schwartz et al., "Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress", Bloom and Kupfer (eds), Raven Press, New York, (1995) 397); (Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77); (Dumery e Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69); (Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598- 604); (Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22); (Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129); (Yokoyama e linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321); (Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs e Timmerman,
Prog. Drug Res. (1992) 39, 127); ("The Histamine H3 Receptor", Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The
Netherlands (1998); (Leurs et al., Trends in Pharm. Sei. (1998) 19, 177-183); (Phillips et al., Annual Reports in
Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40); (Matsubara et al.,
Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145); (Rouleau et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085); (Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sei. Monit., 4(5): 747-755, (1998)); (Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari e E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (Suppl 1): S50-S51, (1998)); (R. Leurs, R.C. Vollinga e H.
Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995)); (R. Levi e N.C.E.
Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000)); (Hatta, E., K Yasuda e R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997); (H. Yokoyama e K. linuma, 3 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. Iinuma e T. Watanabe, AQ-0145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of eletrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73, (1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., e Ansay M., "Modulation of acetilcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50, (1995)); and (Dimitriadou, et ai., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinicai Science, 87(2):151-63, (1994). Tais doenças ou estados incluem desordens cardiovasculares tais como enfarte agudo do miocárdio; processos da memória, desordens de demência e cognição tais como doença de Alzheimer e desordem de défice atencional por hiperactividade; desordens neurológicas tais como doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, e ataques ou convulsões; cancros tais carcinoma cutâneo, carcinoma medular da tiróide e melanoma; desordens respiratórias tal como a asma; desordens do sono tal como a narcolepsia; disfunção vestibular tal como a doença de Meniere; desordens gastrointestinais, inflamação, enxaqueca, cinetose, obesidade, dor, choque séptico.
Em WO 00/06254 descrevem-se alquilaminas não-imidazole úteis como ligandos do receptor histamina-3. Em EP 0978512 AI descrevem-se ariloxialquilaminas não-imidazole úteis como ligandos do receptor histamina-3.
Sumário do Invento
Na sua concretização principal, o presente invento divulga compostos de fórmula I:
l 4 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é seleccionado a partir do grupo que consiste numa ligação covalente e CH2;
Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em OR2, NR3R4 e
R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono e fosfono; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcenilcarbonilo, alceniloxicarbonilo, alcenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcinilo, alcinilcarbonilo, alciniloxicarbonilo, alcinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, arilalquilo, arilalcenil-carbonilo, arilalcenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, aril-heterociclocarbonilo, aril- heterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiaril-sulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, e heterociclotioalquilcarbonilo; R5 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; ou 5 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Ri e R7 em conjunto formam (=0);
Re é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonil-heterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil-carbonilarilo, cicloalquilcarbonil-heterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclo-carbonil-heterociclo; e R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
Descrição detalhada do invento
Dever-se-á entender que a descrição detalhada que se segue e os exemplos que a acompanham são meramente ilustrativos e não deverão ser considerados como limitações ao âmbito do invento, o qual é definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias mudanças e modificações serão evidentes para os peritos na especialidade. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas que se relacionam com estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de utilização do invento, pode ser levadas a cabo sem sair do âmbito das reivindicações.
Na sua concretização principal, o presente invento divulga compostos de fórmula I:
ou sal, éster, amida ou pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que Z é seleccionado a partir de ligação covalente e CH2;
Ri é seleccionado a partir de OR2, NR3R4 e 6 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono e fosfono; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcenilcarbonilo, alceniloxicarbonilo, alcenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcinilo, alcinilcarbonilo, alciniloxicarbonilo, alcinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, arilalquilo, arilalcenilcarbonilo, arilalcenilsulfonilo, arilalquil-carbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, aril-heterociclocarbonilo, aril-heterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiaril-sulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclo-oxialquilcarbonilo, heterociclo-oxiarilcarbonilo, heterociclo-oxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, e heterociclotioalquilcarbonilo; R5 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; ou
Ri e R7 em conjunto formam (=0); R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonil-heterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil- 7 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ carbonilarilo, cicloalquilcarbonil-heterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclo-carbonil-heterociclo;
Rg é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo inferior; em que a cada ocorrência dos referidos arilo, arilalcenil-carbonilo, arilalcenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonil-heterociclo, aril-heterociclocarbonilo, aril-heterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilcarbonilarilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclo-oxiarilcarbonilo, e heterociclo-oxiarilsulfonilo, a porção arilo pode estar opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, e nitro; e em que a cada ocorrência dos referidos arilcarbonil-heterociclo, aril-heterociclocarbonilo, aril-heterociclo-sulfonilo, cicloalquilcarbonil-heterociclo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclo-alquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloaril-sulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclocarbonil-heterociclo, heterociclo-heterociclo-carbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclo-oxialquilcarbonilo, heterociclo-oxiarilcarbonilo, heterociclo-oxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo e heterociclotioalquilcarbonilo, a porção heterociclo pode estar opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, carboxi, carboxialquilo, 8 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, e nitro.
Numa concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula I em que Ri é NR3R4; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alcenilo, alcenilcarbonilo, alceniloxicarbonilo, alcenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcinilo, alcinilcarbonilo, alciniloxicarbonilo, alcinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, arilalquilo, arilalcenilcarbonilo, arilalcenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquil-sulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, aril-heterociclocarbonilo, aril-heterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiaril-sulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclialquilcarbonilo, heterociclo-alquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterociclo-arilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclo-carbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclo-oxialquilcarbonilo, heterociclo-oxiarilcarbonilo, heterociclo-oxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, e heterociclotioalquilcarbonilo; R7 é hidrogénio; R8 é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclo-carbonil-heterociclo; e Z e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula I em que Ri é NR3R4; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alceniloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, arilalcenilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclo-oxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, e heterociclotioalquilcarbonilo; R7 é hidrogénio; R8 é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; e Z e Rg são 9 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula I em que Z é CH2; Ri é NR3R4; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alcoxicarbonilo e alquilo; R7 é hidrogénio; R8 seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4 — (1 — piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil- carbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1- piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4 —(1 — piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e R9 é hidrogénio.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula I em que Z é uma ligação covalente; Ri é nr3r4; r3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alcoxicarbonilo e alquilo; R7 é hidrogénio; R8 seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(l- azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinil carbonil) fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e R9 é hidrogénio.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II:
II, ou sal, éster, amida ou pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que Rio é seleccionado a partir de alcenilo, 10 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ alquilo, alcinilo, amino, arilo, arilalcenilo, arilalquilo, arilarilo, aril-heterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo-heterociclo e heterociclo-oxiarilo; e Z, R3, R8 e Rg são como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II em que R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquil-carbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; Ri0 é seleccionado a partir de alquilo, amino, arilo, arilalcenilo, heterociclo, heterociclo-heterociclo e heterociclo-oxiarilo; e Z e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4 —(1— pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4 —(1— piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil-carbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4 —(1— piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rio é seleccionado a partir de alquilo e amino.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil-carbonil)fenilo, 4 —(4— morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4 - (1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4—(1— piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rio é 11 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ arilo em que o referido arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados a partir de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, amino, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil) -1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil-carbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R9 é hidrogénio; e Rio é arilalcenilo em que a porção arilo do referido arilalcenilo é fenilo.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4 — (1— pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4 — (1— piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil) fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(l-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Ri0 é heterociclo em que o referido heterociclo é seleccionado a partir do grupo que consiste em benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, e tienilo, em que o referido benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, e tienilo estão cada um opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados a partir de alcoxi, alquilo, amino, haloalquilo, e halogéneo. 12
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropil-carbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil) fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4—(4— morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Ri0 é heterociclo-heterociclo em que o referido heterociclo-heterociclo é (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)-lH-pirrol-2-ilo.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula II em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropil-carbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil) fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4 —(4 — morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4- (1-azetidinilcarbonil) fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Ri0 é heterociclo-oxiarilo em que o referido heterociclo-oxiarilo é (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)oxi)fenilo).
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula III
ou sal, éster, amida ou pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que Rn é seleccionado a partir de hidrogénio, 13 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ alcenilo, alceniloxi, alcoxi, alquilo, alcinilo, alciniloxi, amino, arilo, arilalcenilo, arilalquilo, arilarilo, aril-heterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo-heterociclo, heterociclooxialquilo, heterociclo-oxiarilo e heterociclotioalquilo; e z, r3, R8 e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula III em que R3 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, e heterociclocarbonilo; R8 é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; e Ru é seleccionado a partir de alceniloxi, alcoxi, alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo-heterociclo e heterociclotioalquilo; e Z e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula III em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, e aminocarbonilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4 —(1 — pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4 —(1 — azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(l-piperazinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rn é seleccionado a partir de alceniloxi, alcoxi, alquilo, amino, e cicloalquilo.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula III em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, e arilcarbonilo em que a referida porção arilo do referido arilcarbonilo é fenilo opcionalmente substituído com 1 substituinte seleccionado a partir de ciano e halogéneo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4- 14 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4 —(1 — azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(l-piperazinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rn é arilo em que o referido arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1 substituinte seleccionado a partir de ciano e halogéneo.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula III em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, e heterociclocarbonilo em que a referida porção heterociclo do referido heterociclocarbonilo é seleccionada a partir de 4-morfolinilo e 1-pirrolidinilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(l-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil) fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(l-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R9 é hidrogénio; e Rn é heterociclo em que o referido heterociclo é seleccionado a partir de furilo, 4-morfolinilo, piridinilo, e pirrolidinilo.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula III em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil) fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e R11 é heterociclo-heterociclo em que o referido heterociclo-heterociclo é 2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-ilo. 15 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula III em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4 —(1— pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4 —(1— piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil- carbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1- piperazinilo, 4-(l-piperazinilcarbonil)fenilo, 4—(1— piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rn é heterociclotioalquilo em que o referido heterociclotioalquilo é [(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]metilo.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula IV
ou sal, éster, amida farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alcenilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo e heterociclo-alquilo; e Z, R8 e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula IV em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclo-carbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; e Z e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula IV em que Z é CH2; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, 16 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4 —(1 — piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil- carbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1- piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4 —(1 — piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e Rg é hidrogénio.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula V
N OR2 Γ 7
Re ^ V, ou sal, éster, amida farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que z, R2, R7, Rs e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula V em que Rs é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; e Z, R2, R7 e Rg são como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula V em que Z é CH2; Rs é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil) fenilo, 4- (1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4 —(4 — morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinil carbonil) fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e R2 e R7 são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do
presente invento possuem a fórmula VI 17 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Rg ρ VI, ou sal, éster, amida farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que Z, R8 e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula VI em que R8 é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquil-carbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; Z e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula VI em que Z é CH2; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(l-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4— (1— piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil- carbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1- piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4—(1— piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e R9 é hidrogénio.
Numa outra concretização preferida, os compostos do
presente invento possuem a fórmula VII
VII, ou sal, éster, amida farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que Z, R5, R6, R8 e Rg são tal como definidos na fórmula I. 18 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula VII em que R8 é seleccionado a partir de alquilcarbonilo, cicloalquil-carbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; Z, R5, R6 e Rg são tal como definidos na fórmula I.
Numa outra concretização preferida, os compostos do presente invento possuem a fórmula VII em que Z é CH2; R8 é seleccionado a partir de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4— (1— pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4 — (1 — piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil-carbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4—(1— piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e R5 e R6 são tal como definidos na fórmula I. O presente invento diz igualmente respeito a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I-VII ou um sal, éster, amida farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.
Os compostos do invento podem ser utilizados num método para modular os efeitos do receptor de histamina-3 através de agonismo do receptor de histamina-3 num mamífero compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I-VII ou sal, éster, amida farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.
Os compostos do invento podem ser utilizados num método para modular os efeitos do receptor de histamina-3 através de antagonismo do receptor de histamina-3 num mamífero compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I-VII ou sal, éster, amida farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável. 19 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Os compostos do invento podem ser utilizados num método para tratamento de infarte agudo do miocárdio, doença de Alzheimer, asma, desordem de défice atencional por hiperactividade, carcinoma cutâneo, depressão, epilepsia, inflamação, carcinoma medular da tiróide, doença de Meniere, enxaqueca, cinetose, narcolepsia, obesidade, dor, doença de Parkinson, esquizofrenia, ataques ou choque séptico compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I-VII ou sal, éster, amida, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.
Definição de termos
Tal como utilizados nas reivindicações anexas, os termos seguintes possuem os seguintes significados: O termo "alcenilo", tal como aqui utilizado, diz respeito a um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios. Exemplos representativos de alcenilo incluem, mas não se encontram limitados a, etenilo, 2-propenil, 2-metil-2- propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2- metil-l-heptenilo, e 3-decenilo. O termo "alcenilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcenilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcenilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 3- butenoílo, 3-penetenilo, e 4-pentenoilo. O termo "alceniloxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcenilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo oxi, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alceniloxi incluem, mas não se encontram limitados a, aliloxi, 2-buteniloxi, e 3-buteniloxi. 20 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ο termo "alceniloxicarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alceniloxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alceniloxicarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, aliloxicarbonilo, 3-buteniloxicarbonilo, e 3-buteniloxicarbonilo. O termo "alcenilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcenilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcenilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, alilsulfonilo, 2-butenilsulfonilo, e 3-butenilsulfonilo. O termo "alcoxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção oxi, tal como aqui definida. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas não se encontram limitados a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, e hexiloxi. O termo "alcoxialcoxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcoxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção alcoxi, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialcoxi incluem, mas não se encontram limitados a ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, e metoximetoxi. O termo "alcoxialquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcoxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialquilo incluem, mas não se encontram limitados a ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, e metoximetilo. O termo "alcoxicarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcoxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e ter-butoxicarbonilo. 21 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ο termo "alquilo", tal como aqui utilizado, diz respeito a um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 1 a 10 carbonos. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas não se encontram limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, e n-decilo. O termo "alquilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo, e 1-oxopentilo. O termo "alquilcarboniloxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alquilcarbonilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção oxi, tal como aqui definida. Exemplos representativos de alquilcarboniloxi incluem, mas não se encontram limitados a acetiloxi, etilcarboniloxi, e ter-butilcarboniloxi. O termo "alquilsulfinilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfinilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfinilo incluem, mas não se encontram limitados a metilsulfinilo e etilsulfinilo. O termo "alquilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, e metilsulfinilo. O termo "alquiltio," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção tio, tal 22
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT como aqui definido. Exemplos representativos de alquiltio incluem, mas não se encontram limitados a metilsulfanilo, etilsulfanilo, ter-butilsulfanilo, e hexilsulfanilo. O termo "alcinilo", tal como aqui utilizado, diz respeito a um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Exemplos representativos de alcinilo incluem, mas não se encontram limitados a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, e 1- butinilo. O termo "alcinilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcinilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcinilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a 3-butinoilo, 3-pentinoilo, e 4-pentinoilo. O termo "alciniloxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcinilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo oxi, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alciniloxi incluem, mas não se encontram limitados a, 2-butiniloxi, e 3-butiniloxi. O termo "alciniloxicarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alciniloxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alciniloxicarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 2-butiniloxicarbonilo, e 3-butiniloxicarbonilo. O termo "alcinilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo alcinilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcinilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 2- butinilsulfonilo, e 3-butinilsulfonilo. O termo "amino", tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo -nrarb em que RA e RB são independentemente 23 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, alquil-carbonilo, e benzilo. Exemplos representativos de amino incluem, mas não se encontram limitados a, acetilamino, amino, benzilamino, dimetilamino, e metilamino. O termo "aminoalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo amino, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de aminoalquilo incluem, mas não se encontram limitados a, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo, 2-(benzilamino)etilo, e (etilamino)-metilo. O termo "aminocarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo amino, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de aminocarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, e etilaminocarbonilo. O termo "aminossulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo amino, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de aminossulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, aminossulfonilo, dimetilaminossulfonilo, benzilamino-sulfonilo, e etilaminossulfonilo. O termo "arilo", tal como aqui utilizado, diz respeito a um sistema de anel monociclico ou a um sistema biciclico ou tríciclico de anéis fundidos em que um ou mais dos anéis fundidos são aromáticos. Exemplos representativos de arilo incluem, mas não se encontram limitados a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, e tetra-hidronaftilo.
Os grupos arilo deste invento podem estar substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, amino, 24
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT aminoalquilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, e nitro. O termo "arilalcenilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alcenilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalcenilo incluem, mas não se encontram limitados a, 3-fenil-l-propenilo, e 2-(2-naftil)etenilo. O termo "arilalcenilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilalcenilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalcenilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-fenil-3-butenoilo, e 3-fenil-2-propenoilo. O termo "arilalcenilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilalcenilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalcenilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 2-feniletenilsulfonilo, e 4-fenil-3-butenilsulfonilo. O termo "arilalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalquilo incluem, mas não se encontram limitados a, benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2 2-naft-2-iletilo. O termo "arilalquilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, fenilacetilo, 4-fenilbutanoílo, e 3-fenilpropanoílo. 25 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ο termo "arilalquilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalquilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (2-feniletil)sulfonilo, e (3-fenilpropil)sulfonilo. O termo "arilarilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo arilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilarilo incluem, mas não se encontram limitados a, (1,l'-bifenilo), e (2'-cloro(1,1'-bifenil)-3-ilo). O termo "arilarilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilarilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (1,1'-bifenil)carbonilo, e (2'-cloro(l,1'-bifenil)-3-il)carbonilo. O termo "arilarilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilarilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (1,1'-bifenil)sulfonilo, e (2'-cloro(1,1'-bifenil)-3-il)sulfonilo. O termo "arilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, benzoilo, 4-cianobenzoílo, e naftoilo. O termo "arilcarbonilarilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilcarbonilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo arilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de 26
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT arilcarbonilarilo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-(benzoil)fenilo e 4-(benzoil)naftilo. O termo "arilcarbonil-heterociclo," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilcarbonilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo heterociclo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilcarbonil-heterociclo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-benzoil-l-piperazinilo e 1-benzoil-4-piperidinilo. O termo "aril-heterociclo," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo heterociclo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de aril-heterociclo incluem, mas não se encontram limitados a, 5-fenilpiridin-2-ilo e 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilo. O termo "aril-heterociclocarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo aril-heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de aril-heterociclocarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 5-fenilpiridin-2-ilcarbonilo e 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilcarbonilo. O termo "aril-heterociclosulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo aril-heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de aril-heterociclosulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 5-fenilpiridin-2-ilsulfonilo e 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilsulfonilo. O termo "ariloxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção oxi, tal como aqui definida. Exemplos representativos de ariloxi incluem, mas não se encontram limitados a fenoxi, naftiloxi, 3-bromo-fenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, e 3,5-dimetoxifenoxi. 27 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ο termo "ariloxiarilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo ariloxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo arilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de ariloxiarilo incluem, mas não se encontram limitados a, 3 —(3 — metilfenoxi)fenilo, e 3-(3-bromofenoxi)fenilo. O termo "ariloxiarilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo ariloxiarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de ariloxiarilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 3-(3-metilfenoxi)benzoilo, e 3-(3-bromofenoxi)-benzoílo. O termo "ariloxiarilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo ariloxiarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de ariloxiarilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 3-(3-metilfenoxi)fenilsulfonilo, e 3 — (3— bromofenoxi)fenilsulfonilo. O termo "arilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, fenilsulfonilo, (4-acetilaminofenil)sulfonilo, (4-cloro-fenil)sulfonilo, (4-cianofenil)sulfonilo, (4-metoxifenil)-sulfonilo, (4-metilfenil)sulfonilo, e (4-(ter-butil)fenil)-sulfonilo. O termo "ariltio," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção tio, tal como aqui definida. Exemplos representativos de ariltio incluem, mas não se encontram limitados a fenilsulfanilo, naft-2-ilsulfanilo, e 5-fenil-hexilsulfanilo. O termo "carbonilo" tal como aqui utilizado diz respeito a um grupo -C(O)-. 28
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT Ο termo "carboxi" tal como aqui utilizado diz respeito a um grupo -C02H. O termo "carboxialquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo carboxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de carboxialquilo incluem, mas não se encontram limitados a carboximetilo, 2-carboxietilo, e 3-carboxipropilo. O termo "ciano," tal como aqui utilizado diz respeito a um grupo -CN. O termo "cianoalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo ciano, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cianoalquilo incluem, mas não se encontram limitados a cianometilo, 2-cianoetilo, e 3-cianopropilo. O termo "cicloalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 8 carbonos. Exemplos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo. O termo "cicloalquilalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquilo incluem, mas não se encontram limitados a ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, e 4-ciclo-heptilbutilo. O termo "cicloalquilalquilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo cicloalquilalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a ciclopropil-metilcarbonilo, 2-ciclobutiletilcarbonilo, ciclopentilmetil-carbonilo, ciclo-hexilmetilcarbonilo, e 4-ciclo-heptilbutil-carbonilo. 29 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ο termo "cicloalquilalquilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo cicloalquilalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a ciclopropil-metilcarbonilo, ciclopropilmetilsulfonilo, 2-ciclobutil-etilsulfonilo, ciclopentilmetilsulfonilo, ciclo-hexilmetil-sulfonilo, e 4-ciclo-heptilbutilsulfonilo. O termo "cicloalquilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, e ciclo-hexilcarbonilo. O termo "cicloalquilcarbonilarilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo cicloalquilcarbonilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo arilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilcarbonilarilo incluem, mas não se encontram limitados a 4-(ciclopropilcarbonil)fenilo, 4-(ciclopentilcarbonil)fenilo, e 4-(ciclo-hexilcarbonil)fenilo. O termo "cicloalquilcarbonil-heterociclo," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo cicloalquilcarbonilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo heterociclo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilcarbonil-heterociclo incluem, mas não se encontram limitados a 4-(ciclopropilcarbonil) -1-piperazinilo, 4- (ciclopentilcarbonil)-1-piperazinilo, e 4-(ciclo-hexilcarbonil)-1-piperazinilo. O termo "cicloalquilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a ciclopropilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, e ciclo-hexilsulfonilo. 30 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ο termo "formilo" tal como aqui utilizado diz respeito a um grupo -C(O)H. O termo "halo" ou "halogéneo," tal como aqui utilizado, diz respeito a -Cl, -Br, -I ou -F. O termo "haloalcoxi" tal como aqui utilizado, diz respeito pelo menos a um halogéneo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alcoxi, tal como aqui definido. Exemplos representativos de haloalcoxi incluem, mas não se encontram limitados a clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, e pentafluoroetoxi. O termo "haloalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito pelo menos a um halogéneo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de haloalquilo incluem, mas não se encontram limitados a clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, e 2-cloro-3-fluoropentilo. O termo "heterociclo" ou "heterociclico," tal como aqui utilizado, diz respeito a um sistema de anéis monociclico, biciclico, ou triciclico. Os sistemas de anéis monociclicos são exemplificados por quaisquer anéis com 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo independentemente seleccionado a partir de oxigénio, azoto e enxofre; ou um anel com 5, 6 ou 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos em que os heteroátomos são independentemente seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre. O anel com 5 membros possui de 0-2 ligações duplas e o anéis de 6 e 7 membros possuem de 0-3 duplas ligações. Exemplos representativos de sistemas de anéis monociclicos incluem, mas não se encontram limitados a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, 31 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, e tritianilo. Os sistemas de anéis biciclicos são exemplificados por quaisquer dos sistemas de anéis monociclicos supra fundidos com um grupo arilo tal como aqui definido, um grupo cicloalquilo tal como aqui definido, ou outro sistema de anéis monociclico. Exemplos representativos de sistemas de anéis biciclicos incluem, mas não se encontram limitados a, por exemplo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, e tiopiranopiridilo.
Os heterociclos deste invento pode estar substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, e nitro. O termo "heterocicloalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloalquilo incluem, mas não se encontram limitados a, piridin-3-ilmetilo e 2-pirimidin-2-ilpropilo. O termo "heterocicloalquilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterocicloalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos 32
ΕΡ 1 301 480/PT representativos de heterocicloalquilo incluem, mas não se encontram limitados a, (piridin-3-ilmetil)carbonilo e (2-(pirimidin-2-il)propil)carbonilo. O termo "heterocicloalquilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterocicloalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloalquilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (piridin-3-ilmetil)sulfonilo e (2-(pirimidin-2-il)propil)sulfonilo. O termo "heterocicloarilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo arilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloarilo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-(piridin-3-il)fenilo e 4-(pirimidin-2-il)fenilo. O termo "heterocicloarilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterocicloarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloarilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-(piridin-3-il)benzoilo e 4-(pirimidin-2-il)benzoílo. O termo "heterocicloarilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterocicloarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloarilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (4-(piridin-3-il)fenil)sulfonilo e (4-(pirimidin-2-il)fenil)sulfonilo. O termo "heterociclocarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclocarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 2-furoílo, morfolin-l-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, e quinolin-3-ilcarbonilo. 33
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT Ο termo "heterociclocarbonilarilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclocarbonilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo arilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclocarbonilarilo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-(2-furoil)fenilo, 4 —(1 — pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo e 4-(3-piridinil-carbonil)fenilo. O termo "heterociclocarbonil-heterociclo," tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclocarbonilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo heterociclo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclocarbonil-heterociclo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-(2-furoil)-1-piperazinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo e 4-(3-piridinilcarbonil)-1-piperazinilo. O termo "heterociclo-heterociclo," tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo heterociclo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclo-heterociclo incluem, mas não se encontram limitados a, 2-(piridin-3-il)tiazo-4-ilo e 2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-ilo. O termo "heterociclo-heterociclocarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclo-heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclo-heterociclocarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (2-(piridin-3-il)tiazo-4-il)carbonilo e (2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-il)carbonilo. O termo "heterociclo-heterociclosulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclo-heterociclo, tal 34
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclo-heterociclosulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (2-(piridin-3-il)tiazo-4-il)sulfonilo e (2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-il)sulfonilo. O termo "heterociclooxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a um heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção oxi, tal como aqui definida. Exemplos representativos de heterociclo-oxi incluem, mas não se encontram limitados a, pirid-3-iloxi e quinolin-3-iloxi. O termo "heterociclo-oxialquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclo-oxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclo-oxialquilo incluem, mas não se encontram limitados a, pirid-3-iloximetilo e 2-quinolin-3-iloxietilo. O termo "heterociclo-oxialquilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclo-oxialquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclo-oxialquilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (pirid-3-iloximetil)carbonilo e (2-(quinolin-3-iloxi)etil)carbonilo. O termo "heterociclo-oxiarilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclo-oxi, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo arilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclo-oxiarilo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-(piridin-3-iloxi)fenilo e 4-(quinolin-3-iloxi)fenilo. O termo "heterociclo-oxiarilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclo-oxiarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. 35 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplos representativos de heterociclo-oxiarilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, 4-(piridin-3-iloxi)benzoílo e 4-(quinolin-3-iloxi)benzoilo. O termo "heterociclo-oxiarilsulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclo-oxiarilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclo-oxiarilsulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (4-(piridin-3-iloxi)fenil)sulfonilo e (4-(quinolin-3-iloxi)fenil)sulfonilo. O termo "heterociclosulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclosulfonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (piridin-3-il)sulfonilo e (quinolin-8-il)sulfonilo. O termo "heterociclotio," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de uma fracção tio, tal como aqui definida. Exemplos representativos de heterociclotio incluem, mas não se encontram limitados a, pirid-3-ilsulfanilo e quinolin-3-ilsulfanilo. O termo "heterociclotioalquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclotio, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclotioalquilo incluem, mas não se encontram limitados a, pirid-3-ilsulfanilmetilo, (4-metilpirimidin-2-il)sulfanilmetilo, e 2-(quinolin-3-ilsulfanil)etilo. O termo "heterociclotioalquilcarbonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo heterociclotioalquilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclotioalquilcarbonilo incluem, mas não se encontram limitados a, (pirid-3- 36 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ ilsulfanil)acetilo, ((4-metilpirimidin-2-il)sulfanil)acetilo, e (quinolin-3-ilsulfanil)acetilo. O termo "hidroxilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo -OH. O termo "hidroxialquilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um ou dois grupos hidroxilo, tal como aqui definido, ligado à fracção molecular principal através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de hidroxialquilo incluem, mas não se encontram limitados a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipropilo e 2-etil-4-hidroxiheptilo. O termo "alquilo inferior," tal como aqui utilizado, é um sub-grupo de alquilo tal como aqui definido, e diz respeito a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono. São exemplos de alquilo inferior metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, e ter-butilo. O termo "mercapto," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo -SH. O termo "nitro," tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo -N02. O termo "oxo," tal como aqui utilizado, diz respeito a uma fracção =0. O termo "oxi" tal como aqui utilizado, diz respeito a uma fracção -0-. 0 termo "fosfono", tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo -P(0) (0Rd)2 em que RD é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo, tal como aqui definidos. Exemplos representativos de fosfono incluem, mas não se encontram limitados a dimetoxifosforilo e dietoxifosforilo. 0 termo "sulfinilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo —S(0)—. 37 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ο termo "sulfono", tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo -S(0)2(ORE) em que RE é seleccionado a partir de alquilo, arilo, e arilalquilo, tal como aqui definidos. Exemplos representativos de sulfono incluem, mas não se encontram limitados a metoxissulfonilo, etoxisulfonilo, (benziloxi)sulfonilo e fenoxisulfonilo. O termo "sulfonilo" tal como aqui utilizado, diz respeito a um grupo -S02-. O termo "tio," tal como aqui utilizado, diz respeito a uma fracção -S-.
Compostos preferidos de fórmula I incluem, mas não se encontram limitados a: N-{(3R)-1- [3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-ciclopropanocarboxamida; N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-[(4— metil-2-pirimidinil)sulfanil]acetamida; N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-nicotinamida; N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida; N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzenossulfonamida; N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-propanosulfonamida; 1—(4 — {3 —[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-1-propanona; (5R)-3-((3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil)-5-metil-2,4-imidazolidinediona; (5 S)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5- metil-2,4-imidazolidinediona; (5R)-3-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isopropil-2,4-imidazolidinediona; 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida; 38 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ν-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzamida; Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; 4-bromo-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] -propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; 4-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; N—(4 — {[((3R)—1 — {3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)amino]sulfoniljfenil)acetamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-metoxibenzenossulfonamida; 4-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorornetil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbenzenossulfonamida; 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-etilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-fluorobenzenossulfonamida; 2- cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; 3- cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; 3,5-dicloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; 4- ciano-N-((3R)—1—{3—((4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; 39 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-l-metil-lH-imidazole-4-sulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenossulfonamida; 5-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil[pirrolidinil)-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzenossulfonamida; N—(5-{[((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}-4-metil-l,3-tiazol-2-il)-acetamida; N-((3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinossulfonamida; 4-butoxi-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil[pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida; 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 2-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil[pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluorobenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2,4-difluorobenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-7-isoquinolinossulfonamida; N-(2-cloro-4-{[((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil[pirrolidinil)amino]sulfoniljfenil)acetamida; 3,4-dicloro-N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil[pirrolidinil)benzenossulfonamida; 40 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ν-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; 4-bromo-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; 4-cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil] pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metoxibenzenossulfonamida; 4-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbenzenossulfonamida; 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil] pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-etilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-fluorobenzenossulfonamida ; 2- cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil] pirrolidinil)benzenossulfonamida; 3- cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil] pirrolidinil)benzenossulfonamida; 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil] pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3-fluorobenzenossulfonamida; N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil]-2,4-difluorobenzenossulfonamida; N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isoquinolinossuifonamida; 41 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ Ν—{4 —[({(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-amino)sulfonil]-2-clorofenil}acetamida; N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3,4-diclorobenzenossulfonamida; N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-l-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-lH-pirrole-2-sulfonamida; N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxijbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-1-metil-lH-imidazole-4-sulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenossulfonamida; 5-cloro-N-((3R)—1—(3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil)-pirrolidinil)-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinossulfonamida; 4-butoxi-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1 — {3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida; 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1 — {3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenossulfonamida; N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; 2-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1 — {3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluorobenzenossulfonamida; N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-isoquinolinossulfonamida; N-(2-cloro-4-{[((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida; 42 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 3.4- dicloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi] -propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; ter-butil 1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-3 pirrolidinilcarbamato; 4'—{3—[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; ter-butil-(3S)—1—{2—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etilj-pirrolidinilcarbamato; 4-metoxi-N-((3R)-l-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; 4-isopropil-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; 1-metil-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-lH-imidazole-4-sulfonamida; 3.4- dimetoxi-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; N-(2-cloro-4-{[((3R)—1—{3—[4—(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida; 4' — {3 —[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; ter-butil(3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil] pirrolidinil(metil)carbamato; 4' — {3 —[(3R)-3-(metilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metilacetamida; N-((3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,3,3-trimetilbutanamida; metil(3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato; ter-pentil(3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,l'-bifenil]-4-il)oxi]-propilJpirrolidinil(metil)carbamato; N-((3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N',N'-trimetilureia; N-((3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-l-pirrolidinocarboxamida; N'-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propilJpirrolidinil)-N-metilureia; 43
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-morfolinecarboxamida; N—(3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]—4—il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-metilbenzamida; 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]—4—il)oxi]-propil}pirrolidinil)-N-metilbenzamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metilnicotinamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-2-furamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida; N-[(3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]—4—il)oxi]propil]-pirrolidinil]-Ν,Ν',N'-trimetilsulfamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluoro-N-metilbenzenossulfonamida; 4-ciano-N-((3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil}-N-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropil-N-metilbenzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-(metilsulfonil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-(4-fluorobenzoil)benzamida; N—(3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)acetamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,3-dimetilbutanamida; (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de alilo; (3R)—1 — {3 —[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de metilo; (3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4- il)oxi]propilJpirrolidinilcarbamato de ter-pentilo; Ν'-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N-dimetilureia; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-1-pirrolidinocarboxamida; N-(ter-butil)-N'-((3R)—1—(3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)ureia; 44
ΕΡ 1 301 480/PT Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-morfolinecarboxamida; N- ((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzamida; 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzamida; N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)nicotinamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-furamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1, 3-tiazole-4-carboxamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida; N'- ((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N-dimetilsulfamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(metilsulfonil)benzenossulfonamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(3,3-dimetilbutanoil)-3,3-dimetilbutanamida N' - ((3R)—1—{3—[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N'-(dimetilaminocarbonil)-N,N-dimetilureia; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-pirrolidinocarboxamida; N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(4-morfolinilcarbonil) - 4-morfolinocarboxamida; ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)propoxi]-fenil}metanona; ciclopropil(4—{3—[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}-fenil)metanona; 4'-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil] -4-carbonitrilo; 4'-[3-(3-oxo-1-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; 4'-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil] -4-carbonitrilo; 4'-[3-(3-hidroxi-3-meti1-1-pirrolidinil)propoxi] [1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; 4'-[3-(3-hidroxi-3-isopropil-1-pirrolidinil)propoxi] [1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; 45 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 4'-{3-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; N,N-dimetil-N-[(3R)—1—(3—{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]—4—il]oxi}propil)pirrolidinil]amina; N,N-dimetil-N-[(3S)—1—(3—{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]—4—il]oxi}propil)pirrolidinil]amina; (3R)—1—(3 — {[4'-(1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil]-4-il]oxijpropil)-3-pirrolidinol; N,N-dimetil-N-[(3R)-1-(3—{4—[4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina; N,N-dimetil-N-[(3S)—1—(3—{4—[4—(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina; e seus sais, ésteres, amidas farmaceuticamente aceitáveis.
Abreviaturas
As abreviaturas que foram utilizadas nas descrições dos esquemas e dos exemplos que se seguem são: AcOH para ácido acético; BF3OEt2 para complexo de trifluoreto de boro trietil éter; Boc para ter-butoxicarbonilo; (Boc)20 para di-ter-butil dicarbonato; n-BuLi para n-butil-lítio; CDI para 1,1'-carbonildiimidazole; DCC para 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DMF para N,N-dimetil-formamida; DMSO para dimetilsulfóxido; edci ou edc para cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; HOBT para hidrato de 1-hidroxibenzotriazole; LAH para hidreto de aluminio lítio; LDA para di-isopropilamida de lítio; MeOH para metanol; pir para piridina; TFA para ácido trifluoroacético; e THF para tetra-hidrofurano.
Preparação dos compostos do invento
Os compostos e processos do presente invento serão melhor compreendidos em ligação com os esquemas de síntese e métodos que se seguem os quais ilustram meios pelo qual os compostos do invento podem ser preparados.
Os compostos deste invento podem ser preparados através de uma variedade de vias sintética. São apresentados procedimentos representativos nos Esquemas 1-7. ΕΡ 1 301 480/PT 4β
Esquema 1
Br a (2)
Cl KsCOg 2-butona calor NHBoc K2C°3·Ki 2-butona calor desprotecção (2) + HM.
(3) + CI-l-Rto baS8 O
As sulfonamidas de fórmula geral (6), em que R3 e R8 são tal como definidos na fórmula I, e Ri0 é seleccionado a partir de alcenilo, alquilo, alcinilo, amino, arilo, arilalcenilo, arilalquilo, arilarilo, aril-heterocilo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetecicloalquilo, hetecicloarilo, heterociclo-heterociclo, heterociclo-oxiarilo e heterociclo, podem ser preparadas tal como descrito no Esquema I. Os fenóis de fórmula geral (1) podem ser tratados com l-bromo-3-cloropropano (ou l-bromo-2-cloroetano para proporcionar os análogos etilo) e uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como 2-butanona com calor para proporcionar cloretos de fórmula geral (2) . Os cloretos de fórmula geral (2) podem ser tratados com pirrolidinilcarbamato de ter-butilo (ou (3R)-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo ou (3S)-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo), iodeto de potássio, uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como 2-butanona com calor para proporcionar N-boc aminopirrolidinas que podem ser deprotegidas com ácido tal como HC1 4N em 1,4-dioxano ou 47 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ ácido trifluoroacético em CH2C12 para proporcionar aminopirrolidinas de fórmula geral (3). As aminopirrolidinas de fórmula geral (3) podem ser tratadas com cloretos de sulfonilo de fórmula geral (4), uma base tal como trietilamina, di-isopropilamina ou uma base em suporte de polimero tal como uma resina tris(2-aminoetil)amina-poliestireno e DMAP catalítico num solvente tal como diclorometano ou DMF para proporcionar sulfonamidas de fórmula geral (5). As sulfonamidas de fórmula geral (5) podem ser tratadas com uma base tal como hidreto de sódio e um electrófilo tal como, por exemplo, iodometano, brometo de alilo ou brometo de propargilo para proporcionar sulfonamidas de fórmula geral (6).
Esquema 2
Y o
NaH
'11
As amidas de fórmula geral (9), em que em que R3 e R8 são tal como definidos na fórmula I e Rn é seleccionado a partir de hidrogénio, alcenilo, alceniloxio, alcoxi, alquilo, alcinilo, alciniloxi, amino, arilalcenilo, arilalquilo, arilarilo, arilo, aril-heterocilo, ariloxiarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, hetecicloalquilo, hetecicloarilo, heterociclo, heterociclo-heterociclo, heterociclo-oxialquilo, heterociclo-oxiarilo, e heteciclotioalquilo, podem ser preparadas tal como descrito no Esquema 2. As aminopirrolidinas de fórmula geral (3), a partir do Esquema 1, podem ser tratadas com ácidos de fórmula geral (7), um agente de acoplamento tal como DCC, EDCI ou um reagente de acoplamento em suporte de polimero (resina de N-ciclo-hexilcarbodiimida, Ν'-metil poliestireno), DMAP catalítico, uma base tal como trietilamina, di-isopropilamina ou uma base em suporte de polimero (resina de tris (2- 48 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ aminoetil)amina-poliestireno) e opcionalmente HOBT para proporcionar amidas de fórmula geral (8). Alternativamente, as aminopirrolidinas de fórmula geral (3) podem ser tratadas com cloretos de ácidos e um base para proporcionar amidas de fórmula geral (8) . As amidas de fórmula geral (8) podem ser tratadas com uma base tal como hidreto de sódio e um electrófilo tal como, por exemplo, iodometano, brometo de alilo, brometo de propargilo ou um cloreto de ácido para proporcionar amidas de fórmula geral (9).
Esguema 3
As aminas de fórmula geral (10) e (11), em que R8 é tal como definido na fórmula I e R3 e R4 são seleccionados independentemente a partir de alcenilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo e heterocicloalquilo, podem ser preparadas tal como descrito no Esquema (3). As aminopirrolidinas de fórmula geral (3), a partir do esquema 1, podem ser tratadas com electrófilos tais como, por exemplo, iodometano, brometo de alilo, brometo de propargilo, brometo de benzilo, bromociclo-hexano ou 3,6-dicloropiradizina e um base tal como trietilamina ou di-isopropilamina num solvente tal como DMF ou THF para proporcionar aminas monossubstituidas de fórmula geral (10). As aminas monossubstituidas de fórmula geral (10) podem ser novamente tratadas com um electrófilo e um base para proporcionar aminas dissubstituídas de fórmula geral (11). 49 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Esquema 4 49 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ & {3} + Η°· Ο (13) NHBoc
Re
As 2,5-dioxo-l-imidazolinas de fórmula geral (15) e (16), em que R5, R.6, e R8 são tal como definidos na fórmula I, podem ser preparadas tal como descrito no Esquema 4. As aminopirrolidinas de fórmula geral (3), a partir do Esquema 1, podem ser tratadas com (L) α-aminoácidos N-protegidos ou (D) α-aminoácidos N-protegidos de fórmula geral (13), um reagente de acoplamento tal como DCC ou EDCI e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) num solvente tal como DMF ou diclorometano para proporcionar amidas de fórmula geral (14). As amidas de fórmula geral (14) podem ser desprotegidas com ácido tal como HC1 4N em 1,4-dioxano ou ácido trifluoro-acético em diclorometano e posteriormente tratadas com 1,1-carbonildiimidazole (CDI) e um base tal como trietilamina ou diisopropilamina num solvente tal como acetonitrilo para proporcionar 2,5-dioxo-l-imidazolidinas de fórmula geral (15). As 2,5-dioxo-l-imidazolidinas de fórmula geral (15) podem ser tratadas com uma base tal como hidreto de sódio e um halogeneto de alquilo para proporcionar 2,5-dioxo-l-imidazolidinas de fórmula geral (16). 50 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Esquema 5
As alcoxi pirrolidinas de fórmula geral (21), em que R2 e R8 são tal como definidos na fórmula I, podem ser preparadas tal como descrito no Esquema 5. Os cloretos de fórmula geral (2), a partir do Esquema 1, podem ser tratados com 3-hidroxipirrolidina (ou (3R)-hidroxipirrolidina ou (3S)-hidroxipirrolidina), uma base tal como carbonato de potássio, e iodeto de potássio num solvente tal como 2-butanona com calor para proporcionar hidroxi pirrolidinas de fórmula geral (20). As hidroxi pirrolidinas de fórmula geral (20) podem ser tratadas com uma base tal como hidreto de sódio e halogenetos de alquilo, cloretos de ácidos, cloretos de carbamilo, cloretos de sulfonilo e clorofosfatos num solvente tal como THF ou DMF para proporcionar alcoxi pirrolidinas de fórmula geral (21). 51 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Esquema 6
As alcoxi pirrolidinas de fórmula geral (26), em que R2, r7 e R8 são tal como definidos na fórmula I, podem ser preparadas tal como descrito no Esquema 6. Os cloretos de fórmula geral (2), a partir do Esquema 1, podem ser tratados com 3-pirrolidinona, uma base tal como carbonato de potássio, e iodeto de potássio num solvente tal como 2-butanona com calor para proporcionar cetonas de fórmula geral (24).As cetonas de fórmula geral (24) podem ser tratadas com halogenetos de alquilo, magnésio metálico e 1,2-dibromoetano (ou as cetonas de fórmula geral (24) podem ser tratadas com um reagente alquil-litio) num solvente tal como THF ou éter dietilico para proporcionar álcoois terciários de fórmula geral (25) . Os álcoois terciários de fórmula geral (25) podem ser tratados com uma base tal como hidreto de sódio e um halogeneto de alquilo num solvente tal como THF ou DMF para proporcionar alcoxi pirrolidinas de fórmula geral (26). 52 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Esquema 7
As pirrolidinas 3-substituídas de fórmula geral (33), em que Ri, R7, r8, e Rg são tal como definidos na fórmula I, podem ser preparadas tal como descrito no Esquema 7. Os fenóis de fórmula geral (1), a partir do Esquema 1, podem ser tratados com halocetonas de fórmula geral (30), uma base tal como carbonato de potássio, e iodeto de potássio num solvente tal como 2-butanona com calor para proporcionar cetonas de fórmula geral (31) . As cetonas de fórmula geral (31) podem ser tratadas com cianoboro-hidreto de sódio sob condições ácidas (ou outras condições habituais de aminação redutiva) para proporcionar pirrolidinas 3-substituídas de fórmula geral (33).
Os Esquemas 1-7 exemplificam a preparação de compostos do invento do presente invento em que Z, tal como definido na fórmula I, é CH2. Os compostos do presente invento em que Z, tal como definido na fórmula I, é uma ligação covalente podem ser preparados utilizando os métodos descritos nos esquemas 1-7 e substituindo l-bromo-2-cloroetano por l-bromo-3-cloro-propano.
Os compostos e processos do presente invento serão melhor compreendidos fazendo referência aos exemplos seguintes, os quais pretendem ser uma ilustração e não uma limitação do âmbito do invento. Além disso, todas as citações são aqui incorporadas como referências. 53 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 1 Ν-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-ciclopropanocarboxamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona (0,05 g, 0,19 mmole) em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido ciclopropanocarboxilico (0,025 g, 0,29 mmole) seguido de N-ciclo-hexilcarbodiimida, resina de N'-metilpoliestireno (0,15 g, 0,29 mmole, 2mmole/g carga) e N,N-dimetil-aminopiridina catalítica. Após agitar à temperatura ambiente durante 14 horas, a mistura foi tratada com resina de tris-(2-aminoetil)-amina-poliestireno (0,063 g, 0,19 mmole, 3 mmole/g carga) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas adicionais. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado utilizando HPLC de fase inversa para proporcionar 0,04 g (63%) do composto em titulo. EM (ESI +) m/z 331 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,00 (d, 2H) , 4,2 (m, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 2,7-2,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (s, 3H) , 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 0,6 (m, 4H).
Exemplo 2 N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]acetamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e ácido [(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]acético foram processados tal como descrito no Exemplo 1 para proporcionar o composto em título. EM (ESI+) m/z 429 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,4 (d, 2H) , 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,15 (m, 3H) , 3,7 (s, 2H) , 2,65-2,7 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
Exemplo 3 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}nicotinamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e ácido nicotínico foram processados tal como descrito no Exemplo 1 para proporcionar o composto em título. EM (ESI+) m/z 368 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 54 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 7,0 (d, 2Η), 4,25 (m, 1Η), 4,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,8 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Exemplo 4 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e ácido 2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxílico foram processados tal como descrito no Exemplo 1 para proporcionar o composto em titulo. EM (ESI+) m/z 451 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,4 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H) , 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).
Exemplo 5 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzenossulfonamida 1-(4 — {3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 6 N-{ (3R) -1- [3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-propanosulfonamida 1- (4 — {3— [ (3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 2-propanosulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para originar o composto em titulo.
Exemplo 7 1-(4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-1-propanona 1-(4-Hidroxifenil)-1-propanona foi processado tal como descrito nos Exemplos 9A-C para proporcionar o composto em titulo. EM (ESI + ) m/z 276 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, D20) δ 8,0 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,25 (m, 3H), 3,8 (br s, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,0 (q, 2H), 2,8 (br s, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,1 (t, 3H). 55 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 8 (5R)-3-((3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil|-5-metil-2,4-imidazolidinediona 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e ácido (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]propanóico foram processados tal como descrito nos Exemplos 9D-F para gerar o composto em título. EM (ESI+) m/z 360 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,2 (br s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3H).
Exemplo 9 (5S)—3—{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinediona
Exemplo 9A 1- [4-(3-cloropropoxi)fenil]etanona 1-(4-hidroxifenil)etanona, l-bromo-3-cloropropano e carbonato de potássio foram processados tal como descrito no Exemplo 67B para proporcionar o composto em título o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 9B (3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinilcarbamato_de ter-butilo 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]etanona (1,00 g, 4,7 mmole) em acetona (35 mL), foi tratada com carbonato de potássio (0,97 g, 7,05 mmole), ter-butil (3R)-pirrolidinilcarbamato (0,88 g, 4,7 mmole), e iodeto de potássio (0,78 g, 4,7 mmole). Após aquecimento da mistura reaccional em refluxo durante 24 horas, a acetona foi evaporada e foram adicionados 50 mL de diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água (3 x 15 mL) e posteriormente concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto em título o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 56
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT
Exemplo 9C 1—(4—{3—[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona
Ter-butil(3R)—1—[3 —(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil-carbamato, do Exemplo 9B, em diclorometano (25 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) . Após agitação durante 2 horas, a mistura foi tratada com NaOH 2N. A fase orgânica foi recolhida, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto em titulo sob a forma de óleo castanho. (1,2 g). EM (ESI+) m/z 263 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, D20) δ 8,00 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,1 (m, 2H) ; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,4-2,3 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
Exemplo 9D (IS)-2-({ (3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-amino)-l-metil-2-oxoetilcarbamato de ter-butilo 1-(4 — {3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona (0,1 g, 0,38 mmole) em diclorometano anidro (0,11 g, 0,40 mmole), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (0,077 g, 0,40 mmole) e 1-hidroxibenzo-triazole (0,05 g, 0,40 mmole). Após agitar à temperatura ambiente durante 12 horas, a mistura foi tratada com água (20 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraida com diclorometano (3xl5mL). Todas as fases orgânicas foram misturadas, secas sobre MgS04 e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em titulo o qual foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional.
Exemplo 9E (2 S)-N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-aminopropanamida
(IS)—2—({(3R)—1—[3 —(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-amino)-l-metil-2-oxoetilcarbamato de ter-butilo, do Exemplo 9D, foi tratado com uma solução a 10% de TFA em diclorometano (30 mL). Após agitação durante 2 horas, a mistura foi tratada com água e a porção aquosa ajustada a pH=8 utilizando NaOH 57 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 2Ν. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (3x20mL). Todas as fases orgânicas foram misturadas, secas sobre MgSCh e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 9f (5 S)—3 — {(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinediona (2 S)-N-{(3R)-1-[3-(4-Acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-aminopropanamida em acetonitrilo (25 mL) foi tratada com 1,1'-carbonildiimidazole (0,05 g, 0,34 mmole) e trietilamina (0,07 g, 0,68 mmole). Após aquecimento a 40°C durante 16 horas, deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de fase inversa em silica gel utilizando uma coluna C18 para gerar 0,07 g (49%) do composto em titulo. EM (ESI+) m/z 360 (M+H)+; :H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,2 (br s, lH), 7,9 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,1 (d, 3H).
Exemplo 10 (5R)-3-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isopropil-2,4-imidazolidinediona 1-(4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e ácido (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutanóico foram processados tal como descrito nos Exemplos 9D-F para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 11 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona e cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo. 58 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 12 Ν-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi }fenil)-(ciclopropil)metanona e cloreto de 2-propanosulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 13 N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida 4—{3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona e ácido 2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxilico foram processados tal como descrito no Exemplo 1 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 14 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e ácido 4-cianobenzóico foram processados tal como descrito no Exemplo 1 para proporcionar o composto em titulo. EM (ESI + ) m/z 392 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, 2H) , 7,8-7,9 (m, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,4 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,8 (m, 2H) .
Exemplo 15 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de benzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo. 59 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 16 4-bromo-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1-bifenil]-4-11)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 17 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 18 4-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propilIpirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 19 N-(4—{[((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-(acetilamino)benzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 20 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-metoxibenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (0,05 g, 0,15 mmole) em diclorometano (2 mL) 60 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ foi tratado com N,N-di-isopropiletilamina em suporte de polímero (0,10 g, 0,31 mmole, 3mmole/g carga), N,N-dimetil-aminopiridina catalítica, e cloreto de 4-metoxibenzeno-sulfonilo (0,034 g, 0,17 mmole). Após agitar à temperatura ambiente durante 14 horas, a mistura foi tratada com resina de tris-(2-aminoetil)-amina-poliestireno (0,05 g, 0,15 mmole, 3 mmole/g carga) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 h adicionais. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado utilizando HPLA de fase inversa para proporcionar 0,053 g (79%) do composto em título. EM (ESI + ) m/z 492 (M+H)+; :Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (m, 4H), 7,7 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 4,0 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,2 (m, 1H) , 1,8 (m, 4H) , 1,5 (m, 1H).
Exemplo 21 4-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-ter-butilbenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 22 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 23 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-(trifluorometil)-benzeno-sulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 61 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 24 Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 25 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. EM (ESI + ) m/z 476 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,8 (m, 4H) , 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 1H).
Exemplo 26 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 27 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-etilbenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1, 1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-etilbenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 62
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT
Exemplo 28 N-((3R)-l-{3-[4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-(2-propil)benzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 29 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}- pirrolidinil)-2-fluorobenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo foram processados tal como descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 30 2-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2-clorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 31 3- cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]- 4- carbonitrilo e cloreto de 3-clorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 63 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 32 3,5-dicloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 33 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 34 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo. EM (ESI + ) m/z 487 (M+H)+; 1E RMN (300 MHz, DMSO-dj) δ 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,0 (t, 2H) , 3,7 (m, 1H), 2,8 (m, 1H) , 2,4-2,6 (m, 5H), 2,2 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 1,5 (m, 1H).
Exemplo 35 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-1-metil-lH-imidazole-4-sulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 6 4
Exemplo 36 Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]- 4- carbonitrilo e cloreto de 2-tiofenosulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 37 5- cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 5-cloro-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 38 N-((3R) —1 — {3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)- benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 39 N—(5 — {[((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil]-4-metil-l,3-tiazol-2-il)acetamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2-(acetilamino)-4-metil-l, 3-tiazole-5-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 40 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 8-quinolinosulfonilo foram 65
ΕΡ 1 301 480/PT processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 41 4-butoxi-N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-butoxibenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 42 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi} [1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3,4-dimetoxibenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 43 3-cloro-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4- il)oxi]propil}pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3-cloro-4-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 44 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]pirrolidinil)-2-feniletenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2-feniletenosulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 66
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT
Exemplo 45 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2-(trifluorometoxi)-benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 46 2-ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 47 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 48 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-(trifluorometil)benzeno-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 49 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluorobenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo foram 67 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 50 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-(trifluorometoxi)-benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 51 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2, 4-difluorobenzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 52 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-7-isoquinolinossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 7-isoquinolinosulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 53 N-(2-cloro-4-{[((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 4-(acetilamino)-3-cloro-benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 68 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 54 3,4-dicloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 55 N- ( (3R) —1 — {3 — [4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 56 4-bromo-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxilpropil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 57 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 58 4-cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo foram 69
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 59 N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metoxibenzenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 60 4-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-ter-butilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 61 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 62 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3-trifluorometilbenzeno- sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 70 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 63 Ν-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropilcarbonll)fenoxi]propil}-pirrolldlnil)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 64 N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonll)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbenzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 2-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 65 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonll)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxijfenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 66 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-etilbenzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-etilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 67 N-((3R)—1—(3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbenzenossulfonamida
Exemplo 67A ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona
Hidróxido de sódio em água (50% (p/p), 40,4 mL) foi tratado durante um periodo de 15 minutos com para-hidroxi-4-clorobutirofenona (25,0 g, 137 mmole), seguido de hidróxido 71 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ de sódio aquoso adicional (25% (p/p), 177 mL). Foi adicionada para-hidroxi-4-clorobutirofenona (25,0 g, 137 mmole) adicional em porções à mistura reaccional, seguido de hidróxido de sódio sólido (40,4 g) resultando na formação de um precipitado amarelo. Após refluxar durante 60 minutos, foi adicionada água (50 mL) e a mistura resultante foi refluxada durante outros 60 minutos, foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e neutralizada com ácido acético. O precipitado foi recolhido através de filtração, lavado com água, seco com ar, e triturado a 40°C com clorofórmio (1,5 L). A solução de
clorofórmio foi seca (MgS04), filtrada, e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de clorofórmio/hexanos para proporcionar 26,65 g (95%) do composto em titulo. EM (APCI(-)) m/z 161 (M-H)"; RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,9 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Exemplo 67B (4-(3-cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona
Ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona (10 g, 61,7 mmole), K2CO3 (12,7 g, 91,9 mmole), e l-bromo-3-cloropropano (10,74 g, 68,2 mmole) em 2-butanona (100 mL) foram refluxados durante 24 horas, deixados arrefecer até à temperatura ambiente, filtrados, e concentrados. O residuo foi aquecido a 40°C sob pressão reduzida durante três horas para originar o composto em titulo com pureza suficiente para subsequente utilização sem purificação adicional (13,25 g, 90%).
Exemplo 67C (4-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-(ciclopropil)metanona (4-(3-Cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona foi processado tal como descrito nos Exemplos 9B e 9C para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 67D N-( (3R) —1 — (3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbenzenossulfonamida (4 —{3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-(2-propil)benzenossulfonilo 72
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. EM (ESI + ) m/z 472 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,0 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (br s, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48-2,6 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,5 (m, 1H) , 1,1 (d, 6 H), 1,0 (d, 4H) .
Exemplo 68 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-fluorobenzenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxijfenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 69 2-cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 2-clorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 70 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3-chlrorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 71 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4 —{3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 73 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 72 Ν-{(3R)—1—(3—(4-acetilfenoxi)propil)pirrolidinil}-3-fluorobenzenossulfonamida 1—(4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 73 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. EM (ESI + ) m/z 486 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,0 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,6 (m, 1H) , 2,8 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,25 (s, 9 H), 1,00 (d, 4H).
Exemplo 74 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2, 4-difluorobenzenossulfonamida 1-(4 — {3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 75 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isoquinolinossulfonamida 1-(4 — {3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 5-isoquinolinosulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 76 N-{4-[({(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-amino)sulfonil]-2-clorofenil}acetamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 4-(acetilamino)-3-clorobenzenossulfonilo foram 74
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 77 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3, 4-diclorobenzenossulfonamida 1—(4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 78 N-{(3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-l-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1 H-pirrole-2-sulfonamida 1—(4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirrole-2-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 79 N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxijbenzenossulfonamida 1-(4 — {3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)etanona e cloreto de 4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil] oxi}-benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 80 N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxijpropil}-pirrolidinil)-1-metil-lH-imidazole-4-sulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 81 N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 2-tiofenosulfonilo foram 75 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 82 5-cloro-N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida (4 — {3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 5-cloro-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 83 N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)-benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 84 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 8-quinolinosulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 85 4-butoxi-N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-butoxibenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. EM (ESI + ) m/z 501 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,0 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,1 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H) , 2,4-2,7 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 6 H), 1,4 (m, 3H), 1,00 (d, 4H), 0,95 (t, 3H) . 76 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 86 Ν- ( (3R) —1 — {3 — [4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida ((4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3,4-dimetoxibenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 87 3-cloro-N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 3-cloro-4-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 88 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 2-feniletenosulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 89 N- ( (3R) -l-{3- [4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 2-(trifluorometoxi)benzeno-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 90 2-ciano-N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 2-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. 77 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 91 Ν-((3R)-1-{3-[4-(ciclopropllcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbenzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil ]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3-metilbenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 92 N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropllcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-trifluorometilbenzeno-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 93 N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropllcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluorobenzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi jfenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 94 N-((3R)—1—{3—[4—(ciclopropllcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzeno-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 95 N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-isoquinolinossulfonamida (4—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 8-isoquinolinosulfonilo foram 78
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 96 N-(2-cloro-4-{[((3R)—1—{3—[4—(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propiljpirrolidinil)amino]sulfoniljfenil)acetamida (4 — {3 —[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil) (ciclo-propil)metanona e cloreto de 4-(acetilamino)-3-cloro-benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 97 3,4-dicloro-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi] -propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida (4-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}fenil)(ciclo-propil)metanona e cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 98 1 — {3 — [ (4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-3-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo e pirrolidinilcarbamato de ter-butilo foram processados tal como nos Exemplos 9A-9C para proporcionar o composto em título.
Exemplo 99 4 ' - {3- [ (3R) -3-aminopirrolidinil]propoxi}[l,l'-bifenil]-4-carbonitrilo 4'-Hidroxi[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo foi processado tal como descrito nos Exemplos 9A-C para proporcionar o composto em título. EM (APCI +) m/z 322 (M+H)+; *Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,25 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1, 99-2,20 (m, 2H), 2, 74-3, 09 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J=6, 0 Hz), 4,39-5, 03 (m, 2H) , 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,5 Hz) . 79 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 100 (3S)—1—{2—[(4'-ciano[1,1'-blfenil]-4-11)oxl]etil}-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo 4'-Hidroxi[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo, l-bromo-2- cloroetano e (3S)-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo foram processados tal como nos Exemplos 9A e 9B para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 101 4-metoxi-N-((3R)-l-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (3R)—1—{3—[4—(2-Piridinil)fenoxi]propil}pirrolidinilamina e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 102
4-isopropil-N-((3R)-l-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida Exemplo 1Q2A (3R)-l-{3- [4-(2-Piridinil)fenoxi]propil}pirrolidinilamina 4-(2-Piridinil)fenol foi processado tal como descrito nos Exemplos 9A-9C para proporcionar o composto em titulo. EM (ESI + ) m/z 298 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,6 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 6,9 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,7 (m, 1H), 2,5-2,3 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
Exemplo 102B 4-isopropil-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (3R)—1—{3—[4—(2-Piridinil)fenoxi]propilJpirrolidinilamina e cloreto de 4-(2-propil)benzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo. EM (ESI +) m/z 480 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (br s, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48-2,6 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,1 (d, 6H). 80 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 103 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[4—(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (3R)—1—{3—[4—(2-Piridinil)fenoxi]propil}pirrolidinilamina e cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 104 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[4—(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (3R)—1—{3 —[4-(2-Piridinil)fenoxi]propiljpirrolidinilamina e cloreto de 3-cianobenzenossulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título. EM (ESI + ) m/z 463 (M+H)+; 1E RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,2 (m, 1H) , 1,8-1,9 (m, 4H), 1,45 (m, 1H).
Exemplo 105 1-metil-N-((3R)-l-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-lH-imidazole-4-sulfonamida (3R)—1—{3—[4—(2-Piridinil)fenoxi]propil}pirrolidinilamina e cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em titulo.
Exemplo 106 3,4-dimetoxi-N-((3R)-l-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida (3R)—1—{3—[4—(2-Piridinil)fenoxi]propil}pirrolidinilamina e cloreto de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo foram processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 107 N-(2-cloro-4-{[((3R)-l-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida (3R)-1-{3-[4-(2-Piridinil)fenoxi]propilJpirrolidinilamina e cloreto de 4-(acetilamino)-3-clorobenzenossulfonilo foram 81 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ processados tal como no Exemplo 20 para proporcionar o composto em título.
Exemplo 108 4 ' - {3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo 4'—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (200 mg, 0,74 mmole), N,N-dimetil-N-[(3R)-pirrolidinil]amina (85 mg, 0,74 mmole), 250 mg carbonato de potássio e 300 mg de iodeto de potássio em 20 mL de 2-butanona foram aquecidos a 110°C durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título. EM (ESI+) m/z 350 (M+H)+; 13C RMN (500 MHz, CD3OD) 29,3, 29,6, 43, 9, 54,2, 54,3, 59,6, 66,5, 67,3, 111,0, 116,2, 119,9, 128,2, 129,4, 132,7, 133,7, 146,7, 161,2; RMN (500 MHz, CD3OD) 1,74 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,02 (m, 1H) 2,23 (s, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,08 (t, J=7 Hz, 2H), 7,02 (d, J=ll Hz, 2H) , 7,61 (d, J=ll Hz, 2H) , 7,74 (s, 4H) .
Exemplo 109 (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de ter-butilo 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (2,31 g, 8,54 mmole), ter-butil metil[(3R)— pirrolidinil]carbamato (1,71 g, 8,54 mmole), carbonato de potássio (2,95 g, 21,34 mmole) e iodeto de potássio (3,54 g, 21,34 mmole) em 75 mL de 2-butanona foram aquecidos a 115°C durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 89%) . EM (APCI +) m/z 436 (M+ H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,45 (s, 9H) , 1,8 (m, 2H) , 2,1 (m, 2H) , 2,4 (m, 2H), 2,7 (m , 2H), 2, 85 (s, 3H), 4,1 ( ;t, J=7Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,98 (d, J=9Hz, 2H), 7,5 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (m, 4H). 82 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 110 4 ' - {3-[ (3R)-3-(metilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
O produto do Exemplo 109 (3,3 g, 7,58 mmole) em diclorometano (100 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (6,0 mL) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 30 mL) e diclorometano (150 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura ( 50 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo purificado através de cromatografia (CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0 , 1) para proporcionar 0 composto em título (rendimento 95%) . EM (APCI+) m/z 336 (M+ H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1, 62 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,13 1 (m, 1H) , 2,26 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,43-2,83 (m, 5H), 3,25 1 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J=6,3 Hz) , 6,99 (d, 2H, J=8, 9 Hz) , 7,52 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=16,8, 8,6 Hz).
Exemplo 111 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metilacetamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), anidrido acético (0,021 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13:MeOH:NH40H, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 60%). EM (APCI+) m/z 378 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,12 (m, 5H), 2,32 (m, 7H), 2,65 (s, 3H) , 2,83-3,18 (m, 7H), 3,23-3,79 (m, 9H), 3,87-4,20 (m, 7H), 5,38 (m, 1H), 5, 64-5, 94 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,2, 8,6 Hz).
Exemplo 112 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,3,3-trimetilbutanamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de ter-butilacetilo (0,031 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropil- 83 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ etilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3 :MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI+) m/z 434 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,05 (s, 9H) , 2,11-2,41 (m, 5H) , 2,90 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 3,24-3,47 (m, 3H), 3,57-3,80 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,3, 8,8 Hz).
Exemplo 113 (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de metilo O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), dicarbonato de dimetilo (0,024 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,3 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHCl3/MeOH/NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar 0 composto em título (rendimento 60%) . EM (APCI+) m/z 394 : (M+H)+ ; RMN (300 MHz, CDC1 3) δ 0, 89 (m, 2H), 1,30 -1,52 ( m, 2H), 1, 44 (S, 3H) , 1, 77 (m, 1H), 2,15 -2,38 (m, 3H), 2,65 ( s, 3H), 2,91 (m, 3H), 3,18 -3, 52 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,84-4 ,04 (m, 1H), 4, 05· -4,26 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J=8,5 Hz) , 7,53 (d, 2H , J=E 5,5 Hz) , 7,66 (dd, 4H, J=20 ,4, 8 ,1 Hz) .
Exemplo 114 (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de ter-pentilo O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), di(ter- pentil) dicarbonato (0,055 ml, 0,22 mmole), e N, N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,3 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 60%). EM (APCI + ) m/z 450 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (s, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,75 (m, 84
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT 1Η), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, J=7Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,98 (d, J=9Hz, 2H), 7,55 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Exemplo 115 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N',Ν'-trimetilureia O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de dimetilcarbamilo (0,021 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropil-etilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%) . RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,14-2,40 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,25-3,46 (m, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,61-3,81 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 5, 73-6,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,l, 8,6
Hz). EM (APCI+) m/z 407 (M+H)+.
Exemplo 116 N- ((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-l-pirrolidinocarboxamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 1-pirrolidinocarbonilo (0,030 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar 0 composto em título (rendimento 62%). EM (APCI +) m/z 433 (M+H) + ; :H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,85 (m, 3H), 2,17-2,37 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 3,23-3,46 (m, 6H), 3,62-3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,98 (dd, 2H, J=ll,4, 8,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=20,2, 8,6 Hz).
Exemplo 117 N'-ter-butil-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil] -4-il)oxi]propil}pirrolidinil)-N-metilureia
0 produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de ter-butilcarbamilo (0,026 ml, 0,22 mmole), e N, N- diisopropiletilamina (50 pL , 0 ,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A 85
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI + ) m/z 435 (M+H) + ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,35 (s, 9H), 2,15-2,44 (m, 4H), 2,85 (s; 3H), 3,10-3,43 (m, 3H), 3, 57-3, 78 (m, 1H), 3,81-4,01 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,23-4,50 (m, 1H), 5, 08-5,37 (m, 0H), 6,98 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,3, 8,5 Hz).
Exemplo 118 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-morfolinocarboxamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-morfolinecarbonilo (0,026 ml, 0,22 mmole), e N,N- diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI + ) m/z 449 (M+H) + ; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,14-2,39 (m, 3H), 2,89 (d, 3H, J=16,9 Hz), 3,12-3,56 (m, 7H), 3,61-3,82 (m, 5H), 3,87-4,22 (m, 3H), 4,42-4,65 (m, 1H), 4,70-5,24 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,53 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,3, 8,4 Hz) .
Exemplo 119 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-metilbenzamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-fluorobenzoílo (0,026 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH :NH40H, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%) .EM (APCI +) m/z 458 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,22-2,58 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,93-3,19 (m, 3H), 3,27-3,94 (m, 5H), 3, 96-4,22 (m, 3H), 4,23-4,58 (m,lH), 6,98 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,13 (t, 2H, J=8,5 Hz), 7,44 (dd, 2H, J=8,8, 5,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,7, 8,8 Hz). 86 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 120 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-clano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)-N-metilbenzamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole); cloreto de 4-cianobenzoílo (37 mg, 0,22 mmole), e N,N-diisopropil-etilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (0Η013:Μβ0Η:ΝΗ40Η, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI+) m/z 465 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,18-2,56 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,89-3,17 (m, 4H), 3,29-3,60 (m, 4H), 3,72-3,96 (m, 1H), 4,03-4,24 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,53 (d, 4H, J=7,1 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,9, 8,2 Hz), 7,75 (d, 2H, J=8,2 Hz).
Exemplo 121 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metilnicotinamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de nicotinoílo (40 mg, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI +) m/z 441 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,20-2,61 (m, 3H) , 2,66 (s, 2H), 2,91-3,24 (m, 3H), 3,24-3,76 (m, 4H), 3,77-3,97 (m, 1H), 3,99-4,27 (m, 3H), 6,98 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,1, 8,2 Hz), 7, 86-8, 07 (m, 1H), 8, 08-8,50 (m, 1H), 8,78 (d, 2H, J=14,6 Hz).
Exemplo 122 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-2-furamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 2-furoílo (0,022 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia 87 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ (CHC13:MeOH:ΝΗ4ΟΗ, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI + ) m/z 430 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,19-2,60 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,19-3,61 (m, 6H), 3,62-3,88 (m, 2H), 3,90-4,21 (m, 4H), 6,53 (dd, lH, J=3, 4, 1,7 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,06 (m, 1H) , 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=20,0, 8,8 Hz).
Exemplo 123 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida
O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carbonilo (46 mg, 0,22 mmole), e N, N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,3 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13:MeOH:NH40H, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI +) m/z 524 (M+H) + ; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 2.20 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 6,98 (d, J=9Hz, 2H) , 7,50 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (m, 4H) , 8,05 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 9.20 (m, 1H).
Exemplo 124 N-[(3R)-1-[3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil]-pirrolidinil]-N,N',N'-trimetilsulfamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de dimetilsulfamoílo (0,024 ml, 0,22 mmole), e N,N- diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de
diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI +) m/z 443 (M+H) + ; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,15-2,56 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,71-2,92 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=20,3, 8,4 Hz). 88 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 125 Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluoro-N-metilbenzenossulfonamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 3- fluorobenzenossulfonilo (0, 039 ml, 0,22 mmole), e N, N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 62%). EM (APCI +) m/z 494 (M+H) + ; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,96-2,43 (m, 3H), 2,64 (s, 2H), 2,73-2,94 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,21-3,43 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,95 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,66 (dd, 4H, J=21, 2, 8, 3 Hz) .
Exemplo 126 4- ciano-N-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)-N-metilbenzenossulfonamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (45 mg, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI +) m/z 501 (M+H) + ; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,77-3,01 (m, 2H), 3,09 (m, 0H), 3,23-3,43 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=21,2, 8,3 Hz), 7,89 (dd, 4H, J=23, 9, 8, 3 Hz) .
Exemplo 127 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropil-N-metilbenzenossulfonamida
O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-(2-propil)benzenossulfonilo (0, 044 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A 89 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62%). EM (APCI +) m/z 518 (M+H) + ; RMN (300 MHz, CDC13) δ 1.27 (d, 6H, J=6,7 Hz), 2,11-2,40 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,84-3,14 (m, 2H), 3,20-3,43 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,95 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,38 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=21,4, 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz) .
Exemplo 128 N- ( (3R) —1 — {3— [ (4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-(metilsulfonil)benzenossulfonamida O produto do Exemplo 110 (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-(metilsulfonil)benzenossulfonilo (57 mg, 0,22 mmole), e N, N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,3 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 68%). EM (APCI +) m/z 554 (M+H) + ; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,30 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 4,10 (t, J=7Hz, 2H), 4,95 (m, 1H) , 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 7,50 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,00 (d, J=9Hz, 2H), 8,15 (d, J=9Hz, 2H).
Exemplo 129 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-(4-fluorobenzoil)benzamida 4'—(3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-fluoro-
benzoílo (0,028 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 20%). EM (APCI +) m/z 436 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,24-2,56 (m, 4H), 2,56-2,84 (m, 1H), 3,11- 3,45 (m, 1H), 3,45-3,78 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5,35-5,62 (m, 1H), 6,82-7, 04 (m, 6H), 7,44 (m, 90 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 4Η), 7,52 (d, 2Η, J=8,8 Hz), 7,65 (dd, 4H, J=20,0, 8,2 Hz). Exemplo 130 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)acetamida
4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de acetilo (22,0 μΐ, 0,23 mmole), e N, N-diisopropile ti lamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 70%). EM (APCI + ) m/z 364 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,0 (m, 3H) , 2,2 - 2,6 (m, 4H), 2,9 - 3,2 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,0 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 7,50 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,3 (m, 2H).
Exemplo 131 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,3-dimetilbutanamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de ter-butilacetilo (0,033 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropil-etilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatografia (CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 52%) . EM [ (APCI+) m/z 420 (M+H) + ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,02 (S, 9H), 2,10 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,42 -2,81 (m, 6H), 2,83- -3,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3, 97 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J= =8,5 Hz) , 7,67 (dd, 4H, J=21,8, 8,3 Hz).
Exemplo 132 3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de alilo 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloroformato de alilo 91 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ (0,039 ml, 0,23 mmole), e Ν,Ν-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 51%). EM (APCI +) m/z 406 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,17-2,41 (m, 4H), 2,41-2,64 (m, 6H), 2,91 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,23-3,46 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,20 (dd, 1H, J=10,3, 0,8 Hz), 5,30 (dd, 1H, J=17,3, 1,4 Hz), 5,90 (ddd, 1H, J=22,8, 10,7, 5,7 Hz), 6,80 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,8
Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=21,6, 8,7 Hz).
Exemplo 133 (3R)—1—{3—(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxijpropil}-pirrolidinilcarbamato de metilo 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloroformato de metilo (0,025 ml, 0,23 mmole), e Ν,Ν-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para gerar o composto em título (rendimento 51%). EM (APCI + ) m/z 380 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,05 (m, 6H), 2,29 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,67 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=21,6, 8,6 Hz).
Exemplo 134 (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de ter-pentilo 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloroformato de 1,1-dimetilpropilo (57,1 pL, 0,23 mmole), e Ν,Ν-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 72%) . EM (APCI+) m/z 436 92 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ (Μ+Η)+; :Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (t, J=7Hz, 3Η), 1,4 (s, 6Η), 1,75 (m, 2Η), 2,2 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,5 (m, 1H) , 2,9 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 7,50 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Exemplo 135 N'-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenll]-4-il)oxi]propll}-pirrolidinil)-N,N-dimetilureia
4'—{3—[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de dimetil-carbamilo (0,021 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 65%). EM (APCI + ) m/z 393 (M+H)+; ^ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,20-2, 42 (m, 4H), 2, 48-2, 77 (m, 6H) , 2,90 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,86 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, j=21,8, 8,7 Hz) .
Exemplo 136 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-1-pirrolidinocarboxamida
4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 1-pirrolidino-carbonilo (0,031 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 68%). EM (APCI +) m/z 419 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,90 (m, 4H), 2,21-2,43 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2, 83-3,50 (m, 12H), 3,77 (m, 1H), 3,97 (m, 1H) , 4,15 (t, 2H, J=4,8 Hz), 4,89 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=21,7, 8,5 Hz). 93
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT
Exemplo 137 N-(ter-butil)-Ν'-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)-oxi]propiljpirrolidinil)ureia 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de ter-butil-carbamilo (0,027 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para gerar o composto em titulo (rendimento 65%). EM (APC1+) m/z 421 (M+H)+; :Η RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,31 (s, 9H), 2,16 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,61-3,08 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,74 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,8
Hz), 7,54 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=21,7, 8,8 Hz).
Exemplo 138 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-morfolinocarboxamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil] -4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-morfolino-carbonilo (0,027 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 52%). EM (APCI+) m/z 435 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,24 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,70-3,01 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,43 (t, 4H, J=4,6 Hz), 3,67 (t, 4H, J=4,4 Hz), 3,77 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=5,l Hz), 4,88 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,9
Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=22,l, 8,5 Hz).
Exemplo 139 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-fluoro-benzoílo (0,027 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina 94 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
(50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatografia (CHC13: MeOH: NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 58%). EM (APCI + ) m/z 444 (M+H)+; 1E RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,36 (m, 3H), 2,58 -2, 88 (m, 3H), 2 ,99 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,29 -3,50 (m, 2H), 3, 90 (m, 1H), 4 ,03 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J =4,8 Hz) , 5,16 (m, ih; 6,96 (d, 2H , J=8,8 Hz), 7,11 (t, 2H, J= =8,7 Hz), 7,51 (d, 2H, J= =8,8 Hz), 7, 66 (dd, 4H, J=24,3 , 8, 7 Hz), , 7,66 (dd ., 2H) , 8, 69 (d, 1H, J=7, 5 Hz) .
Exemplo 140 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzamida
4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-ciano-benzoilo (38,6 mg, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e 0 residuo foi purificado através de cromatografia (CHCI3 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 62%). EM (APCI+) m/z 451 (M+H)+; RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,22-2,47 (m, 6H) , 2,69 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J=5,1 Hz), 5,18 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=24,7, 8,5 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,10 (d, 2H, J=8,l Hz), 9,05 (m, 1H).
Exemplo 141 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)nicotinamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de nicotinoilo (41,5 mg, 0,23 mmole), e N, N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH40H, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em
título (rendimento 65%). EM (APCI+) m/z 427 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,39 (m, 3H) , 2,71 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 95 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 3,24 (m, 1Η), 3,43 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J=5,1 Hz), 6,96 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=24,l, 8,5 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,2, 5,4 Hz), 8,81 (dt, 1H, J=8,1, 1,7 Hz), 8,88 (dd, 1H, J=5,5, 1,4 Hz), 9,36 (d, 1H, J=l,7 Hz), 9,60 (d, 1H, J=8,2 Hz).
Exemplo 142 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-furamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 2-furoilo (0,023 ml, 0,22 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão
reduzida e o residuo foi purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 68%). EM (APCI +) m/z 416 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,29-2, 49 (m, 4H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,79-3,05 (m, 5H), 3,07-3,28 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,46-3,73 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=3,4 Hz), 7,42 (m, 2H) , 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=20,2, 8,3 Hz).
Exemplo 143 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 2— (3— piridinil)-1,3-tiazole-4-carbonilo (48,1 mg, 0,23 mmole), e N, N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 72%). EM (APCI +) m/z 510 (M+H)+; ^RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,4 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,2 - 3, 6 (m, 2H), 4,0 (m, 1H) , 4,20 (m, 2H), 4,95 (m, 4H) , 5,2 (m, 1H), 6,95 (d, J=9H z, 2H), 7 ,50 (d, J =9Hz, 2H),), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 4H), 7, 85 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,8 (m, 1H), 9,3 (m, 1H) . 96 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 144 Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto 2-propano-sulfonilo (26,2 pL, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 70%). EM (APCI+) m/z 428 (M+W; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCls) δ 1,4 (d, J=7Hz, 6H) , 2,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 7,50 (d, J=9Hz, 2H),), 7,65 (m, 4H).
Exemplo 145 N'-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N-dimetilsulfamida
4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de dimetil-sulfamoílo (0,025 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH :NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 65%). EM (APCI+) m/z 429 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,14-2,42 (m, 8H), 2,57 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,14 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,36 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=21,6, 8,6 Hz).
Exemplo 146 N-((3R)—1—(3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(metilsulfonil)benzenossulfonamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-(metil-sulfonil)benzenesulfonilo (59,4 mg, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de 97
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatograf ia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 75%) . EM (APCI + ) m/z 540 (M+H) + ; XH RMN (300 MHz, CDC1 3) δ 2,13 (m, 2H), 2,23-2,51 (m, 8H), 2,85 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,37 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J= =8, 8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,66 (dd, 4H, J=22,l, 8, 5 Hz), 8,11 (d, 4H, J=3,1 Hz) .
Exemplo 147 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(3,3-dimetilbutanoil)-3,3-dimetilbutanamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de ter-butil-acetilo (0,032 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e 0 residuo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH40H, 9:1:0,1) para gerar o composto em titulo (rendimento 25%). EM (APCI+) m/z 518 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,06 (S, 18H), 2,19-2,42 (m, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,58 (s, 2H) , 3, 04-3,53 (m, 8H) , 3,60 (m, 1H) , 3, 67-4,06 (m, 2H), 4,13 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,92 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=20,9, 8,6 Hz).
Exemplo 148 N'-((3R)-1-{3-[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N'-(dimetilaminocarbonil)-N,N-dimetilureia
4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto dimetilcarbamilo (0,021 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 30%). EM (APCI+) m/z 464 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,86-2,18 (m, 3H) , 2,36 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,87-3,07 (m, 10H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,30- 98 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 3.52 (m, 4Η), 4,01 (t, 2Η, J=5,6 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=9,1 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=17,8, 8,7 Hz).
Exemplo 149 N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,l'-bifenil]-4-il)oxl]propil}-pirrolidinil)-N-(1-plrrolidlnllcarbonil)-1-pirrolldinocarboxamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 1-pirrolidino-carbonilo (0,031 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHC13:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para gerar o composto em titulo (rendimento 25%). EM (APCI+) m/z 516 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,78 (m, 2H), 1, 87-2,20 (m, 5H), 2,21-2,47 (m, 1H), 3,17-3,59 (m, 7H), 3,68 (m, 2H), 3, 77-4,25 (m, 6H), 4,35 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4, 77-5, 00 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=18,3, 8,5 Hz).
Exemplo 150 N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(4-morfolinilcarbonil)-4-morfolinocarboxamida 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil] -4-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmole), cloreto de 4-morfolino-carbonilo (0,027 ml, 0,23 mmole), e N,N-diisopropiletilamina (50 pL, 0,30 mmole) em 2 mL de diclorometano foram agitados a 20°C durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 75%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,09 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 3,22 (m, 3H), 3,44 (m, 6H), 3,57 (m, 4H), 3,68 (m, 7H), 3,80 (m, 5H), 4,02 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,13 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,90 (m, 1H) , 6,96 (d, 2H, J=8, 5 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,67 (dd, 4H, J=19,3, 8,8 Hz). EM (APCI+) m/z 548 (M+H)+. 99 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 151
Ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)propoxi]fenll}-metanona
Exemplo 151A
Ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona
Hidróxido de sódio em água (50% (p/p), 40,4 mL) foi tratado durante um período de 15 minutos com para-hidroxi-4-clorobutirofenona (25,0 g, 137 mmole), seguido de hidróxido de sódio aquoso adicional (25% (p/p), 177 mL). Foi adicionado em porções para-hidroxi-4-clorobutirofenona adicional (25,0 g, 137 mmole) à mistura reaccional, seguido de hidróxido de sódio sólido (40,4 g) . Formou-se um precipitado amarelo. Após refluxar durante 60 minutos, foi adicionada água (50 mL) e a mistura resultante foi refluxada durante outros 60 minutos, arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e neutralizada com ácido acético. O precipitado foi recolhido através de filtração, lavado com água, seco com ar, e triturado a 40°C com clorofórmio (1,5 L) . A solução em clorofórmio foi seca ( (MgSOJ, filtrada, e concentrada. 0 concentrado foi recristalizado em clorofórmio/hexanos para proporcionar 26,65 g (95%) do produto pretendido. EM (APCI-) m/z 161 (Μ-ΗΓ; 1R RMN (300 MHz, CDC13) δ 7, 9 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,03 (m, 2H).
Exemplo 151B (4-(3-cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona O produto do Exemplo 151A (10 g, 61,7 mmole), K2CO3 (12,7 g, 91,9 mmole), e l-bromo-3-cloropropano (10,74 g, 68,2 mmole) em 2-butanona (100 mL) foram refluxados durante 24 horas, arrefecidos à temperatura ambiente, filtrados, e concentrados. O filtrado foi aquecido a 40°C sob pressão reduzida durante 3 horas para proporcionar o composto em título (13,256 g, rendimento 90%) com pureza suficiente para subsequente utilização sem purificação adicional.
Exemplo 151C
Ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)propoxi]fenil}-metanona O produto do Exemplo 151B (200 mg, 0,83 mmole), 3-hidroxipirrolidina (72 mg, 0,83 mmole), carbonato de potássio (121 mg) e iodeto de potássio (146 mg) em 10 mL de 2-butanona 100 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ foram aquecidos a 110°C durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatograf ia (CHCI3 :MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 68%). EM (ESI+) m/z 290 (M+H)+; RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,93 (m, 2H) , 1,20 (m, 2H), 4,18 (t, J=5 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 6,90 (d, J=7 Hz, 2H), 8,00 (d, J=7 Hz, 2H).
Exemplo 152
Ciclopropil(4—{3—[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}-fenil)metanona
(4-(3-Cloropropoxi)fenil)(ciclopropil)metanona (150 mg, 0,63 mmole), 3-(3R)-hidroxipirrolidina (55 mg, 0,63 mmole), carbonato de potássio (152 mg) e iodeto de potássio (183 mg) em 25 mL de 2-butanona foram aquecidos a 110°C durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 62 %) . EM (ESI+) m/z 290 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,95 (m, 2H) , 1,21 (m, 2H), 4,13 (t, J=5 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 6,95 (d, J= 7 Hz, 2H) , 8,00 (d, J=7 Hz, 2H).
Exemplo 153 4'-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (200 mg, 0,74 mmole), (3R)-3-pirrolidinol (70 mg, 0,81 mmole), carbonato de potássio (152 mg) e iodeto de potássio (183 mg) em 25 mL de 2-butanona foram aquecidos a 110°C durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 69 %) . EM (ESI+) m/z 323 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,0 (m, 1H), 4,13 (t, J=5 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,0 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,55 (d, J=7 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H). 101 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 154 4'-[3-(3-oxo-l-pirrolidinil)propoxl][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
Cloreto de oxalilo (0,195 mmole) em CH2C12 anidro (5 mL) sob atmosfera de azoto a -78°C foi tratado com DMSO (0,39 mmole). Após 15 minutos de agitação, o produto do Exemplo 153 foi adicionado e a mistura foi agitada durante outros 15 minutos. Foi adicionada trietilamina (0,45 mmole) e a mistura foi deixada aquecer gradualmente até 0°C. A solução foi repartida entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia (CHC13 :MeOH :NH40H, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 60%). EM (ESI+) m/z 321 (M+H)+; :Η RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,15 (t, J=5 Hz, 2H) , 7,00 (d, J=7 Hz, 2H), 7,57 (d, J=7 Hz, 2H), =7,63 (m, 4H).
Exemplo 155 4'-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (180 mg, 0,65 mmole), (3S)-3-pirrolidinol (57 mg, 0,65 mmole), carbonato de potássio (140 mg) e iodeto de potássio (180 mg) em 20 mL de 2-butanona foram aquecidos a 110°C durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCI3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para gerar o composto em título (rendimento 61 %). EM (ESI+) m/z 323 (M+H)+; 1tt RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 3H), 4,15 (t, J=5 Hz, 2H) , 6,99 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,55 (d, J=7 Hz, 2H), 7,65 (m, 4H).
Exemplo 156 4[3-(3-hidroxi-3-metil-l-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo O produto do Exemplo 154 (130 mg, 0,41 mmole) em THF anidro(6 mL) sob atmosfera de azoto a 0°C foi tratado com uma solução 3,0M de brometo de metilmagnésio (0,82 mmole). Após aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante 2 102 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ horas, a mistura foi subitamente arrefecida com 3 mL de solução saturada de cloreto de amónio arrefecida e posteriormente a solução foi repartida entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatograf ia (CHCI3 :MeOH :NH40H, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em titulo (rendimento 55%). EM (ESI+) m/z 337 (M+H)+; RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,22 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (d, J=8 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 4,05 (t, J=5 Hz, 2H), 7,00 (d, J=7 Hz, 2H), 7,57 (d, J=7 Hz, 2H), 7,63 (m, 4H).
Exemplo 157 4[3-(3-hidroxi-3-isopropil-l-pirrolidinil)propoxi] [1,1 bifenil-4-carbonitrilo O produto do Exemplo 154 (147 mg, 0,46 mmole) em THF anidro (10 mL) sob atmosfera de azoto a 0°C foi tratado com uma solução 2,0M de cloreto de isopropilmagnésio (0,92 mmole). Após aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora, a mistura foi subitamente arrefecida com 5 mL de solução saturada de cloreto de amónio arrefecida e posteriormente a solução foi repartida entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatograf ia (CHC13 :MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 75%). EM (ESI+) m/z 365 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 4,25 (t, J=5 Hz, 2H), 6,98 (d, J=7 Hz, 2H), 7,55 (d, J=7 Hz, 2H), 7,62 (m, 4H).
Exemplo 158 4'-{3-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo 4'-{3-[(3R)-3-Aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (177 mg, 0,65 mmole), (3R)-3-metil-3-pirrolidinol (75 mg, 0,74 mmole), carbonato de potássio (153 mg) e iodeto de potássio (184 mg) em 10 mL de DMF foram aquecidos a 110°C durante 10 horas. A mistura foi evaporada 103 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia (CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0,1) para proporcionar o composto em título (rendimento 40%). EM (ESI+) m/z 337 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,2 (s, 3H) , 4,15 (t, J=5 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 7 Hz, 2H) , 7,55 (d, J=7 Hz, 2H) , 7,69 (m, 4H) .
Exemplo 159 N,N-dimetil-N-[(3R)—1—(3—{[4(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]—4—il]oxi}propil)pirrolidinil]amina l-{ [4 ' - (3-Cloropropoxi) [1,1'-bifenil]—4—il]carbonil}-pirrolidina (200 mg, 0,74 mmole), N,N-dimetil-N-[(3R)-pirrolidinil]amina (70 mg, 0,81 mmole), carbonato de potássio (152 mg) e iodeto de potássio (183 mg) em 25 mL de 2-butanona foram aquecidos a 110°C durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia HPLC (0 a 95% CH3CN em H20 com 0,1% TFA, 10 minutos em gradiente linear) para proporcionar o composto em título com 79% de rendimento. XHRMN (500 MHz, CDC13) δ 1,89 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,40 (m, 3H), 3,49 (t, 2h, J=6,7 Hz), 3,67 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 3,74 (m, 1H) , 3,84 (dd, 1H, J=10,6, 9,0 Hz), 4,02 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,17 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J=8, 8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,57 (s, 4H) ; EM (APCI) m/z 422 (M+H)+.
Exemplo 160 N,N-dimetil-N-[(3S)—1—(3—{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]—4—il]oxi}propil)pirrolidinil]amina 1—{[ 4' -(3-Cloropropoxi)[1,1'-bifenil]—4—il]carbonil}-pirrolidina e N,N-dimetil-N-[(3 S)-pirrolidinil]amina foram processados tal como descrito no Exemplo 159 para proporcionar o composto em título. 1HRMN (500 MHz, CDC13) δ 1,88 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 2,56 (m, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,45 (m, 5H), 3,70 (m, 3H), 3,84 (m, 1H) , 4,03 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,19 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J=8,8
Hz), 7,53 (d, 2H, J=9,1 Hz), 7,57 (s, 4H); EM (APCI) m/z 422 (M+H) +. 104 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo 161 (3R)—1—(3 — {[4'-(1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil]—4 —il] — oxi}propil)-3-pirrolidinol 1 — { [4'-(3-Cloropropoxi) [1,1'-bifenil]—4—11]carbonil}-pirrolidina e (3R)-3-pirrolidinol foram processados tal como descrito no Exemplo 159 para proporcionar o composto em titulo. ^RMN (500 MHz, CDC13) 81, 82-2, 02 (m, 5H) , 2,03-2,50 (m, 16H), 2,96 (m, 2H), 3,14-3,44 (m, 5H), 3,49 (t, 2H, J=6,5
Hz), 3,59 (m, 1H), 3,67 (t, 2H, J=6,9 Hz), 3,87 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,64 (m, 1H) , 6,94 (d, 2H, J=8, 7 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8, 7 Hz), 7,57 (s, 4H) ; EM (APCI) m/z 395 (M+H)+.
Exemplo 162 N,N-dimetil-N-[(3R)—1—(3—{4—[4—(1-pirrolidinilcarbonil)-1- piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-4-(1-pyrrrolidinilcarbonil)-piperazina e N,N-dimetil-N-[(3R)-pirrolidinil]amina foram processados tal como descrito no Exemplo 159 para proporcionar o composto em titulo. 1HRMN (500 MHz, CDC13) δ 1.86 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,43 (m, 6H), 3,61 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,88 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J=9,0 Hz); EM (APCI) m/z 430 (M+H)+.
Exemplo 163 N,N-dimetil-N-[(3S)—1—(3—{4—[4—(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi}propil)pirrolidinil]amina 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-4-(1-pirrolidinilcarbonil)-piperazina e N,N-dimetil-N-[(3 S)-pirrolidinil]amina foram processados tal como descrito no Exemplo 159 para proporcionar o composto em titulo. 1HRMN (500 MHz, CDC13) δ 1.86 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,42 (m, 6H), 3,61 (m, 4H), 3,73 (m, lH) , 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,88 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J=9,0 Hz); EM (APCI) m/z 430 (M+H)\ 105
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT
Determinação da actividade biológica ligação do receptor de histamina-3
Para determinar a eficácia dos compostos representativos deste invento como ligandos do receptor de histamina-3 (ligandos do receptor H3), foram efectuados os testes seguintes de acordo com métodos previamente descritos (European Journal of Pharmacology, 188:219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996); e Biochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973) ) .
Em resumo, homogeneizaram-se córtices de cérebro de ratos macho Sprague-Dawley (1 g de tecido/10 mL de tampão) em 50 mM de Tris-HCl/5 mM EDTA contendo um cocktail inibidor da protease (Calbiochem) utilizando um politron regulado a 20,500 rpm. Os homogenatos foram centrifugados durante 20 minutos a 40,000xg. O sobrenadante foi decantado, e pesaram-se os peletes. O pelete foi re-suspenso através de homogeneização em politron em 40 mL de 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA com inibidores da protease e centrifugado durante 20 minutos a 40,000xg. O pelete de membrana foi re-suspendido em 6,25 volumes (por grama de peso liquido de pelete) de 50 mM de Tris-HCl/5 mM EDTA com inibidores da protease e aliquotas congeladas em N2 liquido e armazenadas a -70°C até serem utilizadas nos ensaios. As membranas corticais dos ratos (12 mg peso liquido/tubo) foram incubadas com (3H)-N-a-metil-histamina (—0,6 nM) com ou sem antagonistas do receptor de H3 num volume total de incubação de 0,5 mL de 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA (pH 7,7). Os compostos teste foram dissolvidos em DMSO para proporcionar uma solução 20mM, diluída em série e posteriormente adicionada às misturas de incubação antes do inicio do ensaio de incubação por adição das membranas. Foi utilizada tioperamida (3 μΜ) para determinar a ligação não específica. As incubações de ligação foram conduzidas durante 30 minutos a 25°C e terminadas pela adição de 2 mL de 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) arrefecido em gelo e filtração através de placas Unifilter (Packard) embebidas com polietilenoimina a 0,3%. Estes filtros foram lavados mais 4 vezes com 2 mL de 50 mM Tris-HCl gelado e secos durante 1 hora. A radioactividade foi determinada utilizando técnicas de contagem de cintilação 106 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ líquida. Os resultados foram analisados por transformação de Hill e os valores de Ki foram determinados utilizando a equação de Cheng-Prusoff.
Tabela 1
Exemplo Número Ki (nM) 1 105 2 68 3 37 4 55 5 6,3 6 95 7 31 8 1721 9 675 10 626 11 4,0 12 71 13 50 14 40 15 7,3 16 67 17 13 18 29 19 3,8 20 12 21 22 22 12 23 33 24 43 25 30 26 57 27 18 28 16 29 5,9 30 10 31 30 32 99 33 16 34 11 107 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo Número Ki (nM) 35 13 36 12 37 349 38 132 39 7,6 40 51 41 48 42 CO co 43 37 44 52 45 127 46 103 47 12 48 60 49 13 50 60 51 9,3 52 15 53 3,9 54 98 55 2,9 56 4,7 57 3,6 58 3,9 59 3,0 60 5, 2 61 4,2 62 6,4 63 12 64 11 65 5, 0 6 6 4, 6 67 2,9 68 2,8 69 3,7 70 3,0 71 2,8 72 7,9 73 6,4 108 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo Número Ki (nM) 74 5, 6 75 19 76 4, 9 77 5,3 78 8,7 79 7,9 80 10 81 5, 0 82 21 83 23 84 9,5 85 5,3 86 1,8 87 4, 9 88 6,8 89 11 90 11 91 2,8 92 4, 9 93 3,2 94 4, 9 95 4, 6 96 1,2 97 6,7 98 90 99 63 100 1634 101 179 102 112 103 195 104 173 105 725 106 168 107 200 108 12 109 26 110 30 111 11 112 13 109 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo Número Ki (nM) 113 13 114 65 115 21 116 14 117 45 118 5,7 119 7,7 120 10 121 16 122 20 123 5, 6 124 2,9 125 7,4 126 4, 6 127 16 128 2,3 129 192 130 31 131 51 132 74 133 57 134 168 135 132 136 215 137 196 138 118 139 288 140 220 141 342 142 321 143 85 144 21 145 9,6 146 3,0 147 209 148 291 149 329 150 267 151 22 110 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Exemplo Número Ki (nM) 152 8,7 153 42 154 63 155 105 156 45 157 593 158 15
Conforme se mostra através dos dados da Tabela 1, os compostos do presente invento ligam-se ao receptor da histamina 3 e podem portanto ter utilidade no tratamento de doenças ou condições melhoradas com ligandos do receptor da histamina 3.
Os compostos do presente invento podem existir como estereoisómeros em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Estes estereoisómeros são "R" ou "S" dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" aqui utilizados são configurações conforme definidas em "IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl. Chem., 1976,45: 13-30. Em particular, a estereo-quimica no ponto de ligação de R6 e Rg, conforme se mostra na fórmula I-VII, pode independentemente ser quer (R) quer (S), a menos que seja especificamente indicado de outra forma. Adicionalmente, a posição 3 do anel de pirrolidina de fórmula I-VII pode independentemente ser quer (R) quer (S), a menos que seja especificamente indicado de outra forma. A estereoquimica preferida na posição 3 do anel de pirrolidina é a configuração (R) para os compostos do presente invento. Contudo, o presente invento contempla vários estereoisómeros e misturas destes e estão especificamente incluídos no âmbito deste invento. Os estereoisómeros incluem enantiómeros e diastereómeros, e misturas de enantiómeros e diastereómeros. Estereoisómeros individuais de compostos do presente invento podem ser preparados sinteticamente a partir de matérias primas comercialmente disponíveis que contenham centros assimétricos ou quirais ou através da preparação de misturas racémicas seguida da resolução bem conhecida àqueles de perícia comum na arte. Estes métodos de resolução são exemplificados pela (1) ligação de uma mistura de 111 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ enantiómeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereómeros por recristalização ou cromatografia e libertação do produto opticamente puro do auxiliar ou (2) separação directa da mistura de enantiómeros ópticos em colunas cromatográficas quirais. O termo "suporte farmaceuticamente aceitável", como aqui é utilizado, significa um excipiente não tóxico, sólido e inerte, semi-sólido ou liquido, diluente, material encapsulante ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir enquanto suportes farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glucose e sacarose; gomas tais como amido de milho e amido de batata; celulose e os seus derivados tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanta em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodoeiro, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propilenoglicol; ésteres tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar-ágar, agentes tampão tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; água isenta de pirogénios; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico, e solução tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e anti-oxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com a avaliação de alguém perito na especialidade das formulações. O presente invento proporciona composições farmacêuticas as quais compreendem compostos do presente invento formulados juntamente com ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na forma sólida ou liquida, para injecção parentérica ou para administração rectal. 112 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Ainda incluídas no âmbito do presente invento estão as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos de fórmula I-VII preparados e formulados em combinação com uma ou mais composições farmaceuticamente aceitáveis não tóxicas. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na forma sólida ou líquida, para injecção parentérica ou para administração rectal.
As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a humanos e a outros mamíferos por via oral, rectal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (sob a forma de pós, unguentos ou gotas), bucal ou como um pulverizador oral ou nasal. O termo "parentérico", como aqui é utilizado, refere-se aos modos de administração os quais incluem a injecção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra-articular.
As composições farmacêuticas deste invento para injecção parentérica compreendem soluções aquosas ou não aquosas esterilizadas farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós esterilizados para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis esterilizadas. Exemplos de suportes, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, e similares), misturas destes adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis tais como oleato de etilo. Uma fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de um revestimento tal como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e através da utilização de tensioactivos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos, por exemplo, 113
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser alcançada através da utilização de agentes de absorção retardada, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de uma droga, é frequentemente desejável retardar a absorção da droga administrada por injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado através da utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A velocidade de absorção da droga depende então da velocidade de dissolução a qual, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de droga administrada parentericamente é alcançada através da dissolução ou suspensão da droga num suporte oleoso.
As suspensões, adicionalmente aos compostos activos, podem conter agentes suspensores, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, tragacanta, e misturas destes.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos do presente invento podem ser incorporados em sistemas de libertação lenta ou de administração direccionada tais como matrizes de polímeros, lipossomas e microesferas. Estes podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas esterilizadas, as quais podem ser dissolvidas em água esterilizada ou qualquer outro meio injectável esterilizado imediatamente antes da utilização.
Os compostos activos podem também estar na forma micro-encapsulada, se adequado, com um ou mais excipientes conforme indicado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de libertação controlada e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida o composto 114 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática comum, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de compressão e outros auxiliares de compressão tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso das cápsulas, comprimidos e pilulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tampão. Podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de tal composição que libertem apenas o ingrediente activo, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal de um modo retardado. Exemplos de composições embebiveis que podem ser utilizados incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de acção retardada injectáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas da droga em polímeros biodegradáveis tais como poliláctico-poliglicólido. Dependendo da relação da droga para o polímero e da natureza do polímero particular empregue, a taxa de libertação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injectáveis de acção retardada são também preparadas capturando a droga em lipossomas ou microemulsões as quais são compatíveis com os tecidos orgânicos.
As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ou incorporando agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada ou outro meio injectável esterilizado mesmo antes da utilização.
As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis esterilizadas podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida utilizando agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes suspensores. A preparação injectável esterilizada pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injectável esterilizada num diluente ou solvente parentericamente aceitável tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio U.S.P. e isotónica. Adicionalmente, óleos fixos, esterilizados, são empregues 115 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo brando pode ser empregue incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Em adição, ácidos gordos tais como o ácido oleico são utilizados na preparação de injectáveis.
As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólida, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente ou suporte inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) excipientes ou aditivos tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol, e ácido silícico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e goma arábica; c) humidificantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário; g) agentes molhantes tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como as argilas caulino e bentonite; e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregues como excipientes em cápsulas de gelatina mole e dura utilizando excipientes tais como a lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.
As formas de dosagem sólidas dos comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ter uma composição tal que libertem apenas o(s) ingrediente (s) activo(s), ou 116 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal e de uma forma retardada. Exemplos de composições embebiveis que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As composições para administração rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios os quais podem ser preparados misturando os compostos deste invento com excipientes ou suportes não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositórios que sejam sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e que derretam portanto na cavidade do recto ou da vagina e libertem o composto activo.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos activos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes vulgarmente utilizados na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodoeiro, amendoim, milho, gérmen, azeite, castor e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e misturas destes.
Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsionantes e agentes suspensores, adoçante, aromatizante, e agentes perfumantes.
As formas de dosagem para aplicação tópica ou transdérmica de um composto deste invento incluem unguentos, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, pulverizadores, inaladores ou pensos. O componente activo é misturado em condições de esterilidade com um suporte farmaceuticamente aceitável e tantos conservantes ou tampões quantos os necessários. A formulação oftálmica, gotas para os ouvidos, unguentos para os olhos, pós e soluções são também contemplados como estando dentro do âmbito deste invento. 117 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Os unguentos, pastas, cremes e geles podem conter, em adição a um composto activo deste invento, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanta, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silicico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
Os pós e os pulverizadores podem conter, em adição aos compostos deste invento, excipientes tais como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os pulverizadores podem contar adicionalmente propulsores habituais tais como clorofluor-hidrocarbonetos.
Os compostos do presente invento podem também ser administrados sob a forma de lipossomas. Como é bem conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipidos ou outras substâncias lipidicas. OS lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono ou multilamelares que são dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lípido não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas. As presentes composições na forma de lipossomas podem conter, em adição aos compostos do presente invento, estabilizadores, conservantes, excipientes e similares. Os lípidos preferidos são os fosfolipidos e fosfatidilcolinas (lecitinas) naturais e sintéticos utilizados separadamente ou em conjunto.
Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Veja-se, por exemplo, Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), pp. 33 et seq.
Os termos "sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis", como aqui são utilizados, referem-se a sais de carboxilato, sais de adição de aminoácidos, zwitteriões, ésteres e amidas de compostos de fórmula I-VII os quais são, dentro do âmbito do correcto julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos humanos e dos animais inferiores sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevidos, e similares, são comensuráveis com uma relação risco/benefício razoável, e são eficazes para a 118 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ utilização pretendida.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por "sal farmaceuticamente aceitável" pretende-se designar aqueles sais que são, dentro do âmbito do correcto julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos humanos e dos animais inferiores sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevidos e similares e que são comensuráveis com uma relação risco/beneficio razoável, e são eficazes para a utilização pretendida. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, S.M. Berge et al., descrevem em detalhe sais farmaceuticamente aceitáveis em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos do invento ou separadamente fazendo reagir uma função base livre com um ácido orgânico adequado. Os sais de adição de ácidos representativos incluem, mas não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Também os grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com agentes tais como halegenetos de alquilo inferior tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo, e butilo; dialquil-sulfatos como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; halogenetos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos de arilalquilo como brometos de benzilo e fenetilo e outros. Produtos solúveis ou dispersiveis em água ou em óleo são desta forma obtidos. Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, 119
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT ácido maleico, ácido succinico e ácido cítrico.
Os sais de adição de bases podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos deste invento fazendo reagir uma porção contendo ácido carboxilico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável ou com amónia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, catiões com base em metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos tais como sais de litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares e catiões de amónia e amina não tóxicos quaternários incluindo amónio, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outras aminas orgânicas representatives úteis para a formação dos sais de adição de bases incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares. Os sais preferidos dos compostos do invento incluem fosfato, tris e acetato. O termo "éster farmaceuticamente aceitável", como aqui é utilizado, refere-se a ésteres de compostos do presente invento que se hidrolizam in vivo e incluem aqueles que se quebram facilmente no corpo humano para dar lugar ao composto original ou a um sal deste. Exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos do presente invento incluem os ésteres alquílicos Ci a C6 e os ésteres cicloalquílicos C5 a C7, apesar de serem preferidos os ésteres alquílicos Ci a C4. Os ésteres dos compostos de fórmula I-VII podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. O termo "amida farmaceuticamente aceitável", como aqui é utilizado, refere-se a amidas não tóxicas do presente invento derivadas de amónia, alquilaminas Ci a Ce primárias e dialquialminas C4 a C6 secundárias. No caso das aminas secundárias, a amina pode também encontrar-se na forma de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto. As amidas derivadas da amónia, alquilamidas primárias C4 a C3 e dialquilamidas secundárias C4 a C2 são as preferidas. As amidas dos compostos de fórmula i-vii podem ser preparados de 120 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ acordo com métodos convencionais.
As formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento incluem pós, pulverizadores, unguentos e inaladores. O composto activo é misturado em condições de esterilidade com um suporte farmaceuticamente aceitável e tantos conservantes, tampões ou propulsores quantos os necessários. As formulações oftálmicas, unguentos para olhos, pós e soluções são também contempladas como estando dentro do âmbito deste invento.
Os níveis de dosagem reais dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento podem variar de modo a obter-se uma quantidade do(s) composto(s) activo(s) que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições e modo de administração. O nível de dosagem seleccionado irá depender da actividade do composto particular, da via de administração, da severidade da condição a tratar e da condição e historial médico antecedente do paciente a ser tratado. Contudo, está na perícia da arte começar com doses de composto a níveis inferiores aos necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e para gradualmente aumentar a dosagem até ser alcançado o efeito desejado. O presente invento contempla compostos farmaceuticamente activos quer sintetizados quimicamente quer formados por biotransformação in vivo em compostos de fórmula I-VII.
Os compostos do presente invento, incluindo mas não limitados aos especificados nos exemplos, possuem uma afinidade para o receptor da histamina 3. Como ligandos do receptor da histamina 3, os compostos do presente invento podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças ou condições tais como enfarte agudo do miocárdio, doença de Alzheimer, perturbação de desordem de défice atencional por hiperactividade, doença de Parkinson, epilepsia, esquizofrenia, depressão, carcinoma cutâneo, carcinoma da tiróide e medular, melanoma, asma, narcolepsia, doença de Meniere, perturbações gastrointestinais, inflamações, enxaquecas, cinetose, obesidade, dor, ataque e choque séptico. 121
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar o choque séptico e perturbações cardiovasculares, em particular, enfarte agudo do miocárdio pode ser demonstrada por (Imamura et al., Circ. Res.r (1996) 78, 475-481; Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869; R. Levi e N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000); e Hatta, E., K Yasuda e R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997) ). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar as perturbações do sono, em particular, narcolepsia pode ser demonstrada por (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Sakai, et al., Life Sei. (1991) 48, 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki e Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481); Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); e Monti et al., Eur. j. Pharmacol. (1991) 205, 283) . A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar a cognição e perturbações do processo de memória pode ser demonstrada por (Mazurkiewicz-Kwilecki e Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78;
Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida e
Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198; Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318; e Kamei e
Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991) 57, 43 7-482); Schwartz et al., "Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress", Bloom and Kupfer (eds), Raven Press, New York, (1995) 397; e Wada et al., Trends in Neurosci., (1991) 14, 415). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos 122 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ exemplos, para tratar a perturbação de défice de atenção e hiperactividade (PDAH) pode ser demonstrada por (Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77; Dumery e Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69; Tedford et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604; e Tedford et al., Soc. Neuroscl. Abstr. (1996) 22, 22). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar ataques, em particular epilepsia pode ser demonstrada por (Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129; Yokoyama e Iinuma, CNS Drugs (1996) 5, 321; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; R. Leurs, R.C. Vollinga e H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995);
Leurs e Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127; "The
Histamine H3 Receptor", Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); H. Yokoyama e K. Iinuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995); e K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. Iinuma e T. Watanabe, AQ-0145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of eletrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin.
Pharmacol., 17(C): 70-73, (1995)). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar a cinetose, doença de Alzheimer, e doença de Parkinson pode ser demonstrada por (Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; Leurs e Timmerman, Prog.
Drug Res. (1992) 39, 127; e "The Histamine H3 Receptor",
Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar a narcolepsia, esquizofrenia, depressão, e demência pode ser demonstrada por (R. Leurs, R.C. Vollinga e H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 123
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995); e "The Histamine H3 Receptor", Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar a obesidade pode ser demonstrada por (Leurs et al., Trends in Pharm. Sei. (1998) 19, 177-183). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar inflamações e dor pode ser demonstrada por (Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar as enxaquecas pode ser demonstrada por (R. Leurs, R.C. Vollinga e H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995); e Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145; e Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar o cancro, em particular, melanoma, carcinoma cutâneo e carcinoma da tiróide e medular pode ser demonstrada por (Polish Med. Sei. Mon., (1998) vol. 4, issue 5, 747; Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sei. Monit., 4(5): 747-755, (1998); e Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari e E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (Suppl 1): S50-S51, (1998)) . A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar disfunções vestibulares, em particular, a doença de Meniere pode ser demonstrada por (R. Leurs, R.C. 124 ΕΡ 1 301 480/ΡΤ
Vollinga and Η. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995). A capacidade dos compostos do presente invento, incluindo mas não estando limitadas às especificadas nos exemplos, para tratar a asma pode ser demonstrada por (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., e Ansay M., "Modulation of acetilcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50, (1995); e (Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinicai Science 87(2):151-63, (1994).
As composições liquidas aquosas do presente invento são particularmente úteis para o tratamento e prevenção da asma, epilepsia, síndroma de Raynaud, disfunção sexual masculina, disfunção sexual feminina, enxaqueca, dor, perturbações alimentares, incontinência urinária, perturbações funcionais do intestino, neurodegeneração e apoplexia.
Quando utilizada nos tratamentos acima ou noutros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos do presente invento pode ser empregue na forma pura ou, quando tais formas existem, na forma de sal, éster, amida ou pró-droga farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto do invento designa uma quantidade do composto suficiente para tratar perturbações, com uma relação risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Deve compreender-se, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições do presente invento será decidida pelo médico de serviço dentro do âmbito do correcto julgamento médico. O nível da dose terapeuticamente eficaz específica para um qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de factores incluindo a perturbação a ser tratada e a gravidade da perturbação; actividade do composto específico empregue; a 125
ΕΡ 1 301 4 8 0/PT composição específica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; a hora da administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregue; a duração do tratamento; drogas utilizadas em combinação ou coincidentes com o composto específico empregue; e factores similares bem conhecidos nas artes médicas. Por exemplo, encontra-se dentro dos conhecimentos da arte começar com doses do composto a níveis inferiores aos necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e para gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. A dose diária total dos compostos deste invento administrado a um humano ou animal inferior pode encontrar-se na gama de cerca de 0,003 a cerca de 10 mg/kg/dia. Para fins da administração oral, as doses mais preferidas podem encontrar-se na gama de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg/dia. Se desejado, a dose diária efectiva pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração; consequentemente, as composições de dose única podem conter tais quantidades ou submúltiplos deste para perfazer a dose diária.
Lisboa,

Claims (35)

  1. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 1/25 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Z é seleccionado a partir do grupo que consiste numa ligação covalente e CH2; Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em OR2, NR3R4 e
    0 R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono e fosfono; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcenilcarbonilo, alceniloxicarbonilo, alcenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcinilo, alcinilcarbonilo, alciniloxicarbonilo, alcinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, arilalquilo, arilalcenilcarbonilo, arilalcenilsulfonilo, arilalquil-carbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, aril-heterociclocarbonilo, aril-heterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquil-alquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo- ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 2/25 heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclo-oxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, e heterociclotioalquilcarbonilo; R5 e R.6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; ou Ri e R7 em conjunto formam (=0); Rs é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonil-heterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil-carbonilarilo, cicloalquilcarbonil-heterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclo-carbonil-heterociclo; R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo inferior; em que a cada ocorrência dos referidos arilo, arilalcenil-carbonilo, arilalcenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonil-heterociclo, aril-heterociclocarbonilo, aril-heterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilcarbonilarilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilarilo, heterociclo-oxiarilcarbonilo, e heterociclo-oxiarilsulfonilo, a porção arilo pode estar opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto e nitro; e ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 3/25 em que a cada ocorrência dos referidos arilcarbonil-heterociclo, aril-heterociclocarbonilo, aril- heterociclosulfonilo, cicloalquilcarbonil-heterociclo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-carbonilarilo, heterociclocarbonil-heterociclo, heterociclo-heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclo-oxialquilcarbonilo, heterociclo-oxiarilcarbonilo, heterociclo-oxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, e heterociclotioalquilcarbonilo, a porção heterociclo pode estar opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto e nitro, em que "alquilo", se refere a um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 1 a 10 carbonos; "alcenilo" se refere a um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios; "alcinilo" se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono; "arilo" se refere a um sistema de anel monociclico, ou a um sistema biciclico ou triciclico de anéis fundidos em que um ou mais dos anéis fundidos são aromáticos; "cicloalquilo" se refere a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 8 carbonos; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 4/25 "heterociclo" ou "heterociclico" se refere a um sistema de anéis monociclico, biciclico, ou triciclico; e em que "alquilo inferior" é um subconjunto de alquilo conforme aqui definido e se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Rx e NR3R4; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcenilcarbonilo, alceniloxicarbonilo, alcenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcinilo, alcinilcarbonilo, aminocarbonilo, arilalcenilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilcarbonilo, heterociclosulfonilo, arilsulfonilo, alcinilsulfonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilarilsulfonilo, alciniloxicarbonilo, aminossulfonilo, arilalcenilsulfonilo, arilarilcarbonilo, aril-heterociclocarbonilo, aril- ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquil-alquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclo-oxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, e heterociclotioalquilcarbonilo; R7 é hidrogénio; e R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 5/25
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri é NR3R4; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alceniloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, arilalcenilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclocarbonilo, heterociclo-heterociclosulfonilo, heterociclooxiaril- sulfonilo, heterociclosulfonilo e heterociclotioalquil-carbonilo; R7 é hidrogénio; e R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Z é CH2; Ri e NR3R4; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcoxicarbonilo e alquilo; R7 é hidrogénio; Rg é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e Rg é hidrogénio. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 6/25
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Z é uma ligação covalente; Ri e NR3R4; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcoxicarbonilo e alquilo; R7 é hidrogénio; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4- (1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e Rg é hidrogénio.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula II
    n, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Rio é seleccionado a partir do grupo que consiste em alcenilo, alquilo, alcinilo, amino, arilo, arilalcenilo, arilalquilo, arilarilo, aril-heterocilo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo-heterociclo e heterociclo-oxiarilo. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 7/25
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; Rio é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, amino, arilo, arilalcenilo, heterociclo, heterociclo-heterociclo e heterociclo-oxiarilo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rio é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo e amino.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 8/25 R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4 —(1 — azetidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinil- carbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R9 é hidrogénio; e Rio arilo em que o referido arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados a partir de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, amino, ciano, halo-alcoxi, haloalquilo, halogéneo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil) fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil) -1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R9 é hidrogénio; e Rio é arilalcenilo em que a porção arilo do dito arilalcenilo é fenilo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que Z é CH2; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 9/25 R-3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; Re é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rio é heterociclo em que o referido heterociclo é seleccionado a partir do grupo que consiste em benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, e tienilo, em que o referido benzotienilo, imidazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, e tienilo estão cada um opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcoxi, alquilo, amino, haloalquilo e halogéneo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4- (1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil) -1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 10/25 Rio é heterociclo em que o referido heterociclo é (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)-lH-pirrol-2-ilo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R9 é hidrogénio; e Rio é heterociclo-oxiarilo em que o referido heterociclo-oxiarilo é (3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil)oxi)fenilo).
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação de fórmula III
    m, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rn é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alceniloxi, alcoxi, alquilo, alcinilo, alciniloxi, amino, arilo, arilalcenilo, arilalquilo, arilarilo, aril-heterociclo, ariloxiarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo, heterociclo-heterociclo, heterociclo- oxialquilo, heterociclooxiarilo e heterociclotioalquilo. ΕΡ 1 301 4 8 0/PT 11/25
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que R.3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo e heterociclocarbonilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo; e Rn é seleccionado a partir do grupo que consiste em alceniloxi, alcoxi, alquilo, amino, arilo, heterociclo, heterociclo-heterociclo e heterociclotioalquilo.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo e aminocarbonilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rn é seleccionado a partir do grupo que consiste em alceniloxi, alcoxi, alquilo, amino e cicloalquilo.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, e arilcarbonilo em que a porção arilo do ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 12/25 dito arilcarbonilo é fenilo opcionalmente substituído com 1 substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em ciano e halogéneo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R9 é hidrogénio; e Rn é arilo em que o dito arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1 substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em ciano e halogéneo.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, e heterociclocarbonilo em que a porção heterociclo do dito heterociclocarbonilo é seleccionada a partir do grupo que consiste em 4-morfolinilo e 1- pirrolidinilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2- piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; R? é hidrogénio; e ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 13/25 Rn é heterociclo em que o dito heterociclo é seleccionado a partir do grupo que consiste em furilo, 4-morfolinilo, piridinilo, e pirrolidinilo.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; Rg é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; Rg é hidrogénio; e Rn é heterociclo-heterociclo em que 0 dito heterociclo-heterociclo é 2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-ilo.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que Z é CH2; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; Rg é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil) fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil) -1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 14/25 R9 é hidrogénio; e Rn é heterociclotioalquilo em que o dito heterociclo-tioalquilo é [(4-metil-l-pirimidinil)sulfanil]metilo.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula IV
    Re ^
    IV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alquilo, alcinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquilo, heterociclo e heterocicloalquilo.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21 em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 21 em que Z é CH2; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1- ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 15/25 piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e R9 é hidrogénio.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula V or2
    V, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 24 em que R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo.
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 24 em que Z é CH2; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinilcarbonil) -1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e R9 é hidrogénio. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 16/25
  27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula VI
    VI, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  28. 28. Composto de acordo com a reivindicação 27 em que R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo.
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 27 em que Z é CH2; Rs é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e R9 é hidrogénio.
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula VII
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 17/25
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 30 em que R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heterociclocarbonilarilo e heterociclocarbonil-heterociclo.
  32. 32. Composto de acordo com a reivindicação 30 em que Z é CH2; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, 4-cianofenilo, 2-piridinilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperidinil-carbonil)fenilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)fenilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(1-azetidinil-carbonil)-1-piperazinilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)fenilo, 4-(1-piperazinilcarbonil)-1-piperazinilo; e Rg é hidrogénio.
  33. 33. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.
  34. 34. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para fabrico de um medicamento para tratamento de uma perturbação seleccionada a partir de perturbações cardiovasculares tais como enfarte agudo do miocárdio; perturbações de processos de memória, demência e cognição, tais como a doença de Alzheimer e a perturbação de défice de atenção e hiperactividade; perturbações neurológicas tais como a doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, e ataques ou convulsões; cancro tal como carcinoma cutâneo, carcinoma da tiróide e medular e melanoma; perturbações respiratórias tais como asma; perturbações do sono tais como narcolepsia; disfunção vestibular tal como a doença de Meniere; perturbações gastrointestinais, inflamação, enxaqueca, cinetose, obesidade, dor, e choque séptico, em que a perturbação é melhorada modulando o receptor da histamina-3 num mamifero com necessidade de tal tratamento, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz. ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 18/25
  35. 35. Composto de acordo com a reivindicação seleccionado a partir do grupo que consiste em • 1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil]-3-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo; • N,N-dimetil-N-[(3S)-1-(3-{[4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1' bifenil]-4-il]oxi]propil)pirrolidinil]amina; • N,N-dimetil-N-[(3S)—1—(3—{4—[4—(1-pirrolidinilcarbonil)-1-piperazinil]fenoxi]propil)pirrolidinil]amina; • (3S)—1—{2—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-propano sulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida; • N-[(3R)-1-[3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil]-pirrolidinil]-N,N',N'-trimetilsulfamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-propanosulfonamida; • Ν'-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N-dimetilsulfamida; • N-{(-3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-cianobenzenossulfonamida; • 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil] pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 4-bromo-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; • 4-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil]pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-(4—{[((3R) —1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil] pirrolidinil)amino]sulfoniljfenil)acetamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-metoxibenzenossulfonamida; • 4-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 19/25 • Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]—4—il)oxijpropil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]—4—il)oxijpropil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbenzenossulfonamida; • 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; • N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-etilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbenzenosulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-fluorobenzenossulfonamida; • 2-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; • 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil]pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 3, 5-dicloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; • 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4-ciano[1,1'-bifenil]4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzenossulfonamida; • 4-butoxi-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)-1-{3—[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida; • 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; • 2-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propiljpirrolidinil)benzenossulfonamida; • N—((3R)—1—{3—[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbenzenossulfonamida; • N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propiljpirrolidinil) -3-fluorobenzenossulfonamida; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 20/25 • Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano [1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; • N-((3R)-1-(3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil)-pirrolidinil)-2, 4-difluorobenzenossulfonamida; • N-(2-cloro-4-{[((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida; • 3,4-dicloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)-l-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 4-bromo-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; • 4-cloro-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metoxibenzenossulfonamida; • 4-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida; • N-((3R)-1-(3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-metilbenzenossulfonamida; • 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)-4-fluorobenzenossulfonamida; • N-((3R)-1-(3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi(propil}-pirrolidinil)-4-etilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi(propil}-pirrolidinil)-2-fluorobenzenossulfonamida; • 2-cloro-N-((3R)—1—(3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi(propil} pirrolidinil(benzenossulfonamida; • 3-cloro-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil(benzenossulfonamida; • 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)benzenossulfonamida; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 21/25 • Ν-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3-fluoro-benzenossulfonamida; • Ν-{(3R)-l-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2,4-difluorobenzenossulfonamida; . N-{4-[({(3R) -1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}- amino)sulfonil]-2-clorofenil}acetamida; • N—{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-3,4-diclorobenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzenossulfonamida; • 4-butoxi-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil} pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida; • 3-cloro-N-((3R)—1 — {3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-4-metilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxijpropil}-pirolidinil)-2-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; • 2-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxil]propil) pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirroiidinil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil}-3-fluorobenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; • N-(2-cloro-4-{[((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)amino]sulfonil}fenil)acetamida; • 3,4-dicloro-N-((3R)-{3-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]-propil}pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 4-metoxi-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 4-isopropil-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; • 3-ciano-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 22/25 • 3,4-dimetoxi-N-((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)benzenossulfonamida; • N-(2-cloro-4-{[((3R)—1—{3—[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfoniljfenil)acetamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3-fluoro-N-metilbenzenossulfonamida; • 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)-N-metilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-isopropil-N-metilbenzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-(metilsulfonil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-(metilsulfonil)benzenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-feniletenossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-1-metil-lH-imidazole-4-sulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenossulfonamida; • 5-cloro-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]-propil}pirrolidinil)-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida; • N—(5—{[((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)amino]sulfonil}-4-metil-l,3-tiazol-2-il)acetamida; • N-((3R)—1 — {3 —[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinossulfonamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-7-isoquinolinossulfonamida; • N—((3R)—1—[3—(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil)-5-isoquinolinossulfonamida; • N-((3R)—1 — {3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-1-metil-lH-imidazole-4-sulfonamida; • N-((3R)—1—{3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-tiofenosulfonamida; • 5-cloro-N-((3R)—1 — {3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-3-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonamida; • N-((3R)—1—{3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-8-quinolinossulfonamida; • N-((3R)—1 — {3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil-8-isoquinolinossulfonamida; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 23/25 • 1-metil-N-((3R)-1-{3-[4-(2-piridinil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-lH-imidazole-4-sulfonamida; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-l-[3-cloro 5-(trifluorometil)-2-piridinil]-lH-pirrole-2-sulfonamida; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-4-{[3-cloro 5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxijbenzenossulfonamida; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-ciclopropanocarboxamida; • (3R)—1—{2—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]etil}-pirolidinilcarbamato de ter-butilo; • (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de ter-butilo; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metilacetamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil}-N,3,3-trimetilbutanamida; • (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de metilo; • (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil(metil)carbamato de ter-pentilo; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N', N'-trimetilureia; • N'-ter-butil-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] propil}pirolidinil)-N-metilureia; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)acetamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-3,3-dimetilbutanamida; • (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de alilo; • (3R)-1-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de metilo; • (3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinilcarbamato de ter-pentilo; • N'-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N,N-dimetilureia; • N-(ter-butil)-Ν'-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)-oxi]propil}pirrolidinil)ureia; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(3,3-dimetilbutanoil)-3,3-dimetilbutanamida; • Ν'-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[l,l'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-Ν'-(dimetilaminocarbonil)-N,N-dimetilureia; ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 24/25 • Ν-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil]-4-cianobenzamida; • Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]—4—il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-metilbenzamida; • 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] propil}pirrolidinil)-N-metilbenzamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluoro-N-(4-fluorobenzoil)benzamida; • N-((3R) -l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-fluorobenzamida; • 4-ciano-N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi] propil}pirrolidinil)benzamida; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-nicotinamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-l-pirrolidinocarboxamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-4-morfolinocarboxamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metilnicotinamida; • N—((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-2-furamida; • N—((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-1-pirrolidinocarboxamida; • N—((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-4-morfolinocarboxamida; • N-((3R)—1—[3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)nicotinamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-furamida; • N-((3R)-l-{3-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(1-pirrolidinilcarbonil)-1-pirrolidinocarboxamida; • N—((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-(4-morfolinilcarbonil)-4-morfolinocarboxamida; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida; • N-((3R)—1—{3 —[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida ΕΡ 1 301 480/ΡΤ 25/25 • Ν-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-N-metil-2-(3-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxamida; • N-((3R)—1—{3—[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)oxi]propil}-pirrolidinil)-2-(3-piridinil)-1, 3-tiazole-4-carboxamida; • N-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-2-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]acetamida; • 1—(4—{3—[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}fenil)-1-propanona • 4'-{3-[(3R)-3-aminopirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; • 4'—{3—[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; • 4'-{3-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil] 4-carbonitrilo; • ciclopropil{4-[3-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)propoxi]-feniljmetanona; • ciclopropil(4 — {3 —[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}-fenil)metanona; • 4'—{3—[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; • 4'-(3-[(3S)-3-hidroxipirrolidinil]propoxi)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; • 4'-[3-(3-hidroxi-3-metil-l-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil] 4-carbonitrilo; • 4'-[3-(3-hidroxi-3-isopropil-l-pirrolidinil)propoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; • 4'—{3—[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidinil]propoxi}-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; • 4'-[3-(3-oxo-l-pirrolidinil)propoxi][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; • (5R)—3—{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinodiona; • (5S)-3-{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-metil-2,4-imidazolidinodiona; e • (5R)—3—{(3R)-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]pirrolidinil}-5-isopropil-2,4-imidazolidinodiona. Lisboa,
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