CZ20023243A3 - Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek - Google Patents

Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20023243A3
CZ20023243A3 CZ20023243A CZ20023243A CZ20023243A3 CZ 20023243 A3 CZ20023243 A3 CZ 20023243A3 CZ 20023243 A CZ20023243 A CZ 20023243A CZ 20023243 A CZ20023243 A CZ 20023243A CZ 20023243 A3 CZ20023243 A3 CZ 20023243A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxamide
methoxyimino
biphenyl
carbonyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20023243A
Other languages
English (en)
Inventor
Antony Baxter
Serge Halazy
Anna Quattropani
Alexander Scheer
Matthias Schwarz
Russel Thomas
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N. V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Publication of CZ20023243A3 publication Critical patent/CZ20023243A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1·”
Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použiti a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká pyrrolidinových derivátů s farmakologickým účinkem, způsobu výroby těchto látek, jejich použiti pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutického prostředku s jejich obsahem. Uvedené deriváty je možno použit k léčeni a/nebo prevenci předčasného porodu a potíži při menstruaci. Uvedené látky mají antagonistický účinek na receptorech oxytocinu. Používají se tedy při léčení a/nebo prevenci chorobných stavů, zprostředkovaných působením oxytocinu.
Dosavadní stav techniky
Oxytocin OT je peptidový hormon, který vyvolává děložní stahy u savců v průběhu por.odu. Odpovídající receptor oxytocinu náleží do skupiny receptorů, vázaných na G-protein a je podobný receptorům pro vasopressin Via a V2. Počet receptorů OT se dramaticky zvyšuje v průběhu těhotenství. Bylo prokázáno, že koncentrace těchto receptorů je v přímé korelaci se spontánní aktivitou dělohy podle publikace M. Maggi a další, J. Clin. Endocrinol Metabol, 70, 1142, 1990. Předčasný porod je však nežádoucí vzhledem k tomu, že představuje hlavní příčinu perinatálních chorobných stavů a mortality. Je tedy zapotřebí zabránit předčasnému porodu, který představuje v porodnictví významný problém.
V posledních letech bylo prokázáno, že hormon oxytocin hraje hlavní úlohu při zahájení porodu u savců, zejména u člověka. Předpokládá se, že oxytocin má přímý a také nepřímý účinek, vyvolává stahy děložních svalů a podporuje syntézu a uvolňování kontraktilních prostaglandinů z endometria a sousedních tkání dělohy. Tyto prostaglandiny mohou mimo to hrát svou úlohu při otevírání děložního krčku. Tato regulace receptorů oxytocinu, spojená se zvyšováním citlivosti dělohy je patrně vyvolána trofickými účinky na základě zvýšené koncentrace estrogenu 'při blížícím se porodu. Očekává se, že při snížení koncentrace oxytocinu bude možno blokovat jak přímé účinky na kontrakci děložní svaloviny, tak nepřímé účinky, spočívající v syntéze prostaglandinu.
Bylo by tedy zapotřebí mít k dispozici modulátor oxytocinu, například blokátor nebo antagonistů, aby bylo možno účinněji léčit předčasné porody. Vzhledem k tomu,, že oxytocin v případě porodu má účinek pouze na dělohu, měl by takový modulátor oxytocinu mít pouze malé množství nebo by neměl mít žádné vedlejší účinky.
Dalším stavem, na který působí oxytocin, je, dysmenorrhea, která je charakterizována cyklickými bolestmi, spojovanými s menstruací v průběhu cyklu. Tato bolest je patrně vyvolána kontrakcemi děložních svalů a ischemií, která je pravděpodobně vyvolána účinkem prostaglandinů, produkovaných v děložní sliznici. V případě blokování přímých i nepřímých účinků oxytocinu na dělohu by bylo možno podáváním antagonistické látky účinněji léčit uvedené stavy než dosud.
V současné době se již užívají v klinických studiích některé látky, které blokují působení oxytocinu. Jde o látky, uvolňující stahy děložní svaloviny a napětí této s« svaloviny, obvykle jde o beta-2-adrenergní agonisty, síran hořečnatý a ethanol. Nejužívanějším beta-2-adrenergním agonístou je v současné době ritodrin, který však má řadu vedlejších účinků na metabolismus 'a na srdeční a cévní systém, zvyšuje sekreci reninu, vyvolává hyperglykemii a u dítěte reaktivní hypoglykemii. Další obdobné látky zahrnují terbutalin a albuterol, tyto látky však mají obdobné vedlejší účinky jako ritodrin. Síran hořečnatý v koncentraci v plazmě nad 4 až 8 mg/dl může způsobit inhibici vodivosti srdečního svalu a inhibici neuromuskulárního přenosu, depresi dýchacího ústrojí a srdeční zástavu, takže je nevhodný zejména v případě, kdy dochází k narušení ledvinové funkce. Ethanol je při prevencí předčasného porodu stejně účinný jako ritodrin, nevyvolává však odpovídající snížení výskytu poškození , dýchacího ústrojí u dítěte, jako je tomu v případě podávání ritodrinu.
Základní nevýhodou užívání peptidových antagonistů jako je atosiban je problém nízké biologické dostupnosti při perorálním podání, příčinou tohoto jevu je degradace peptidů ve střevním systému. Z tohoto důvodu je uvedené látky nezbytné podávat parenterálně.
Očekává se, že vývoj nepeptidových ligandu pro receptory peptidových hormonů by mohl vyřešit tento problém. První firmou, která uváděla existenci malých molekul jako selektivních antagonistů oxytocinu byla firma Merck. Kromě cyklických hexapeptidůjsou navrhovány indanylpiperidiny a tolylpiperaziny jako antagonistické látky proti oxytocinu, které je možno podávat perorálně podle publikace Evans a další, J. Med. Chem., 35, 1319, 1992. V dokumentech WO 96/22775 a US 5756497 (Merck) se uvádějí benzoxazinylpíperidiny nebo benzoxazinony jako látky, antagonizující receptory OT.
Vynález si klade za úkol nalézt látky, které by účinněji antagonizovaly funkci OT u chorobných stavů u živočichů, s výhodou u savců a zvláště u člověka. Vynález si klade za úkol navrhnout možnost antagonizace funkcí oxytocinu při uvedených chorobných stavech. Vynález si rovněž klade za úkol nalézt chemické látky s malými molekulami pro modulaci, s výhodou pro snížení účinku až antagonizaci receptorů oxytocinu. Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout způsob výroby těchto chemických látek s malými molekulami a také farmaceutický prostředek s obsahem těchto látek, určený pro léčení předčasného porodu, obtíží při menstruaci a/nebo dalších chorob, zprostředkovaných přes receptor oxytocinu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I
A 11 R1 kde
X se volí ze skupiny A se volí ze skupiny
CR6R7, NOR6, NNR6R7,
- (C=0)-, -(0=0)-0-, -C(=NH)-, • ·
-(C=O-NH-, -(C=S)-NH-, -S02-, -SO2NH-, -CH2~,
B znamená skupinu - (C=0)-NR8R9 nebo znamená heterocyklický zbytek obecného vzorce .· :
• ·· · ·
kde Q znamená NR10, 0 nebo S, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
Y, Z a E tvoří společně se dvěma atomy uhlíku, na něž jsou vázány, 5- až 6-členný arylový nebo heteroarylový kruh,
R1 se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, acyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, přičemž cykloalkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny jsou' popřípadě kondenzovány s jednou až dvěma dalšími cykloalkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami,
R2, R3, R4 a R5 se nezávisle volí z atomu vodíku, atomu halogenu, Cl-C6alkylové skupiny a Cl-C6alkoxyskupiny,
R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaná nebo substituovaná alkoxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná thioalkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl a nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, R8, R9 a R10 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nasycený C3-C8cykloalkyl, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, 0, S, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl,. nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl nebo každá dvojice substituentů R6, R7 a/nebo R8, R9 popřípadě tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, C3-C8-nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy ze skupiny N, S a 0 a popřípadě kondenzovaný s arylovým, heteroarylovým nebo C3-C8cykloalkylovým kruhem, nasyceným nebo nenasyceným,
R11 se volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, aryl, heteroaryl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, acyl, acyloxyskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, sulfonyl, sulfoxyskupina, karboxyl, «· ·»·ι ··· · ·· primární, sekundární nebo terciární aminoskupina nebo kvarterní amoniová skupina, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, za předpokladu, že v případě, že X znamená (=CH2) ,
A znamená -(C=0)-0-, a R1 znamená terč.butyl, má B odlišný význam od'skupin -(C=O)-NMe2, -(C=0)-NHMe,
-(C=0)-NH-CH(Me)-(C=0)-NH-CH(Me)-COOH,
- (C=0) -NH-CH (COOCH2-Ph) -CH2-COOPh, za dalšího předpokladu, že v případě, že X znamená skupinu (=CHRS) , kde Rs znamená cyklohexylmethyl, A Znamená -(0=0)-0-, a R1 znamená terč.butyl, má B odlišný . význam od skupiny -(C=0)-NH-terc.butyl, za dalšího předpokladu, že v případě, že X znamená i Cl-C20alkylidenový zbytek, A znamená -(C=0)-0- a R1 znamená terč.butyl, má B význam, odlišný od skupiny
kde R znamená C1-C12 alkyl a Hal znamená Cl, Br, I, a konečně za předpokladu, že v případě, že X znamená Cl-C20alkylidenový zbytek, A-R1 znamená ochrannou skupinu, má B odlišný význam od skupiny vzorce
OR
·« ···· ·» ·· ·· tttt • · tttttttt tttttt • * · · » · · · kde R znamená atom vodíku nebo Cl-C12alkyl, jakož i geometrické izomery těchto látek, jejich opticky aktivní formy, jako enanciomery, diastereomery a racemáty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Cl-C6alkyl znamená jednovaznou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, n-hexyl a podobně.
Aryl znamená nenasycenou aromatickou uhlíkovou skupinu, obsahující .6 až 14 atomů uhlíku s jediným kruhem, jako je fenyl, nebo s. větším počtem kondenzovaných kruhů, jako je'naftyl. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl, naftyl, fenanthrenyl a podobně.
Cl-C6alkylaryl znamená Cl-C6alkylovou skupinu s arylovým substituentem, jako je benzyl, fenethyl a . podobně;
Heteroaryl znamená monocyklickou heteroaromatickou skupinu nebo bicyklickou nebo tricyklickou heteroaromatickou skupinu s kondenzovanými kruhy. Jako příklad těchto heteroaromatických skupin je možno uvést popřípadě.substituovaný pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl,.
1.2.4- triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,
1.2.5- oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazinyl,
1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, • Μ • · ·· »··· • · · • * 9.· :
·· 9« • · · · • · · · • · · ··· • · · ·«
9999 benzimidazolyl, imidazo [1,2-a]pyridyl, benzothíazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, 5, 6,7,8-tetrahydrochinolyl,
5, 6, 7,8-tetrahydroisochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xanthenyl nebo benzochinolyl..
Cl-C6alkylheteroaryl znamená Cl-C6alkylovou skupinu s heteroarylovým substituentem, jako 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-(lH-indol-3-yl)ethyl a podobně.
Alkenyl znamená alkenylové skupiny, s výhodou obsahující 2 až.6 atomů uhlíku a alespoň jednu nebo dvě dvojné vazby. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou ethenyl (-CH=CH2) , n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) a podobně.
Alkinyl znamená alkínylovou skupin, s výhodou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jeden až dvě trojné vazby, výhodné alkinylové skupiny zahrnují ethinyl (-OCH) , propargyl (-CH2C=CH) a podobně...
Acyl znamená skupinu -C(O)R, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Acyloxyskupina znamená skupinu -OC(O)R, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
• ·
Alkoxyskupina znamená skupinu -0-R, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl. Výhodnými alkoxyskupinami jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, fenoxyskupina a podobně.
Alkoxykarbonyl- znamená skupinu -C(O)OR, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Aminokarbonyl znamená skupinu -C(O)NRR', kde R, R' nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Acylaminoskupina znamená skupinu -NR(CO)RR', kde R, R' nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sulfonyl znamená skupinu -SO2-R, kde R se volí ze skuiny atom vodíku, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, například skupinu -SO2-CF3, dále Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Sulfoxyskupina znamená skupinu -S(0)-R'', kde R'' se volí ze skuiny atom vodíku, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, například skupinu -SO2-CF3, dále Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Thioalkoxyskupina znamená skupinu -S-R, kde R znamená Cl-C6alkyi, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo «·· · ·· ·· ····
Cl-C6alkylheteroaryl. Výhodnými thioalkoxyskupinami jsou thiomethoxyskupina, thioethoxyskupina a podobně.
Pod pojmem „substituovaný nebo nesubstituovaný se rozumí skutečnost, že alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroarylové a podobné skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, které se volí ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylaryl, Cl-C6alkylheteroaryl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny, kvarterní amoniové skupiny, acyl, acyloxyskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, trihalogenmethyl a podobně. Může také jít o situace, v nichž sousední substituenty uzavřou kruh za vzniku laktamů, laktonů, cyklických anhydridů nebo také acětalů, thioacetalů nebo aminalů, vytvořených uzávěrem kruhu, například ve snaze získat ochrannou skupinu.
Farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy jsou soli nebo komplexy svrchu uvedených sloučenin obecného vzorce I, které si uchovávají svou žádoucí biologickou účinnost. Příkladem takových solí mohou být adiční soli s kyselinami, vytvořené s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná a podobně a soli, vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, šťavelová, vinná, jantarová, jablečná, fumarová, maleinová, askorbová, benzoová, taninová, pamoová, alginová, polyglutamová, naftalensulfonová, naftalendisulfonová a polygalakturonová. Některé látky je ···· možno podávat také ve formě farmaceuticky přijatelných kvarternich soli, zejména kvarternich amoniových soli obecného vzorce -NR,R',R'' + Z, kde R, R', R' ' nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo benzyl a Z znamená odpovídající ion s opačným nábojem, například ion chloridový, bromidový nebo jodídový, -O-alkyl, zbytek toluensulfonátu, methylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu nebo karboxylátu, jako je benzoát, jantaran, acetát, glykolát, maleát, jablečnan, fumarát, citrát, vinan askorbát, zbytek kyseliny skořicové nebo mandlové a difenyl.acetát.
Farmaceuticky účinným derivátem je jakákoliv sloučenina, která po podání příjemci vyvíjí přímo nebo nepřímo příslušnou účinnost.
Enanciomerní přebytek ee se týká produktů, které byly získány asymetrickou syntézou, při níž byly použity neracemické výchozí látky a/nebo reakční činidla nebo byly získány syntézou, která obsahovala alespoň jeden enancioselektívní stupeň, čímž byl získán přebytek jednoho z enanciomerů alespoň 52 %. V případě běžné syntézy se obvykle získávají racemické produkty.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I jsou velmi vhodnými látkami pro modulaci a zvláště inhibici funkce OT receptoru, specificky běží o antagonizaci, tohoto receptoru.
V případě, že receptor je vázán sloučeninou obecného vzorce I, nemůže se na tento receptor vázat oxytocin a nemůže tedy mít svůj biologický účinek. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno specificky použít k léčení a/nebo prevenci poruch, vyvolaných působením oxytocinů, zvláště u savců a specificky u člověka. Jde především o předčasný porod a obtíže při menstruaci.
Výhodnými pyrrolidinovými deriváty jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž B znamená skupinu - (C=0)-NHR9, kde R9 se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C6cykloalkyl, popřípadě obsahující atom dusíku, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C2alkylaryl a nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C2alkylheteroaryl.
Výhodnými heteroarylovými zbytky jsou pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxyzolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl,
1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
1.3.4- triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, ísobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, ísobenzothienyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, 2,1,3-benzoxadiazolyl, benzodioxolyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido [2,2-b]pyridyl., pyrido [4,3-b] pyridyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl,
5, 6, 7,8-tetrahydroisochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xanthenyl, akridinyl nebo benzochinolyl, přičemž heteroarylové skupiny mohou být kondenzovány s
C3-C8cykloalkylovou skupinou, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, 0, S.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu obsahují pyrrolidinové deriváty zbytek B1, kterým je kondenzovaný heterocyklický zbytek vzorce
Zvláště výhodnými pyrrolidinovými deriváty jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená NOR6, kde R6 se volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, přičemž cykloalkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny jsou popřípadě kondenzovány s 1 až 2 dalšími cykloalkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami. Zvláště výhodným významem pro R6 je atom vodíku, methyl, nesubstituovaný nebo substituovaný CH2-fenyl nebo allyl.
Za žádných okolností neznamená B skupinu COOR nebo skupinu -(C=0)NR(OR), kde R je atom vodíku, alkyl nebo acyl. Tyto látky, zejména látky, obsahující jako skupinu • · • · ···· · · • to · ·
B zbytek kyseliny hydroxanové, jsou popsány v dokumentu WO 99/52868 jako účinné inhibitory metalloproteáz.
Dalšími zvláště výhodnými pyrrolidinovými deriváty jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená skupinu CHR6, kde R6 se volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný C3-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný
C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný
C2-C6alkínyl, nesubstituovaná nebo substituovaná alkoxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná thioalkoxyskupina, nitroskupina, acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, přičemž cykloalkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny jsou popřípadě kondenzovány s 1 až 2 dalšími cykloalkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami. Zvláště výhodným významem pro R6 je atom halogenu, kyanoskupina, Cl-C6alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu obsahují pyrrolidinové deriváty substituent A ve významu -(C=0)-, nebo -(C=O)-NH- nebo -S02-, nejvýhodnějším významem pro tuto skupinu je -(C=0)-.
Velmi výhodným významem pro skupinu R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný f
ϊ ·· . «0 44 99
9 · · · · · 0 · ·
4 4 9 4 4 9 9 9
9 99 9 944 9 4 · · • · · 0 4 4 · · ···· · 00 *· 0000
C2-C6alkinyl, aryl, heteroaryl, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, zvláště výhodný je Cl-C6alkyl nebo aryl a také bifenyl.
Velmi výhodnými pyrrolídinovými deriváty obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž X znamená =NOR6 nebo =CHC1, R6 znamená Cl-C6alkyl, například methyl nebo aryl nebo Cl-C6alkylaryl, A znamená -(C=0)~ a R1 znamená Cl-C6alkyl nebo aryl nebo Cl-C6alkylaryl. Dalšími velmi výhodnými deriváty jsou ty látky, v nichž X znamená =NOR6 nebo =CHC1, R6 znamená methyl, B znamená amidoskupinu obecného vzorce -(C=O)NHR9, kde R9 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl, například substituovaný fenylethyl, A znamená -(C=O)- a R1 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný bifenyl nebo acetylmethyl.
Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě obsahují 1 nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy existovat jako enanciomery nebo diastereoisomery. Je zřejmé, že vynález zahrnuje jak směsi, tak oddělené jednotlivé isomery nebo enanciomery sloučenin obecného vzorce I. Ve zvláště výhodném provedení..,se získávají pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I v enanciomerním přebytku ee alespoň 52 %, s výhodou alespoň 92 až 98 %. Vynález zahrnuje také isomery E/Z pyrrolidinových derivátů, v nichž X znamená =CR6R7, v nichž se R6 a R7 od sebe liší a/nebo pyrrolidinových derivátů, v nichž X znamená =NOR6 nebo skupinu =NNR6R7.
Specifickými příklady sloučenin obecného vzorce I mohou být následující látky:
φφφφ «φ (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,í'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-N-benzyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([4-chlorfenoxy)acetyl] - 4-{ [3,4• · · ·* ;
···· ·
9 ····
....._____ h ·*·· ·· ♦· ····*·· ·«·····
-dichlorbenzyl)oxy]imino)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, .
(2S,4EZ)-N-allyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-theinylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(2-furylmethyl)-1-[(2-oxo-6-p.entyl-2H-pyran-3-yl) karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-acetyl-N-cyklopropyl-4-{ [(3,4 —
-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-ΟΧΟ-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4- (methoxyimino)-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-N-(2-thienyImethyl)-2-pyrrolídinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-4-(kyanomethylen)-1-(difenylacetyl) -2-pyrrolÍdinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-(difenylacetyl)-39· ·
• · · « • 499 9 9 ·» 9444
4 4
04
494 4
-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S)-2-[1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-methylen-2-pyrrolidinyl] -lH-benz.imidazol, (2S, 4EZ) -1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(lH-ebnzimidazol-2-yl)-1-(difenylácetyl)-3-pyrrolidinon O-allyloxim, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(methoxxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-l-acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(1-nafthylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-allyl-4-{[(3,4-dichlorebnzyl)oxy]irnino}-!-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}N1-pentyl-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid, ·4·4 • · · • « • 4 4 • 4 ·«·· · v 99
9 9 « • 4 9 4
4 444
9 9 ·4
44
9 9
9 4 • « «
9 4
4944 (2S, 4ΕΖ)-4-.(chlormethylen)-1-(difenylacetyl)-Ν-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkaroxamid, (2S, 4EZ)-4-benzyliden-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-l-acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-l-acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2Š,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl]oxy]iminoj-N1-(3,5-dichlorfenyl)-N2-(β-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-N-(1-naftylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(chlormethylen)-N-(3, 4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamíd, (2S,4EZ)-1-(1-difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2• ·
-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl) -4-{ [(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-{[(3, 4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkárboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid,.
(2S,4EZ)-N-benzyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N2-cyklopropyl-4-{[(3,4-diohlorbenzyl) oxy] imino] -N1- (3-methoxyfenyl) -1,2-pyrrolidindikarboxamid, (2S, 4EZ)-1-(difenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S)-N-(2-furylmethyl)-4-methylen-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothíadiazol-4-yl)-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, • ' · 4 · · • · ·4 4 · (2S, 4ΕΖ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl) -4-([(4-methoxybenzyl) oxy)imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-benzoyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-N-cyklopropyl-4-{ [(3, 4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl] -N2-petnyl-l, 2-pyrrolidindikarboxamid, (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(1-naftylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, {2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-methylen-4-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-cyklopropyl-4-{[ (3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino} -1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-4-{[3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorebnzyl)oxy]imino} -1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, ·· ··· · (3EZ, 5S)-5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)karbonyl]-1-akryloyl -3-pyrrolidinon 0-(3,4-dichlorbenzyl)oxim, (2 S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4 -methylen-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2 -oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-3-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-(4-benzoylbenzoyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(3-fenoxybenzoyl) -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(2-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1- [ (2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, • 9 99 ·· • » · · *
4 4 4 ·
44494 · *
4 · · «· 94 9444 •4 4499
(2S, 4ΕΖ)-Ν-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S/4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(lS,2S,3R,4R)-3-(hydroxymethyl) bicýklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, . (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid,
00000
0 0 fe 00 • · • · ···· 0 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(l-hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1— —hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-(3,4
-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4sra
Μ 00 • · • · • 0
0000 · «00 • 0 ·· « · · ·« 0000
-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbony1)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenox)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4
-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamíd, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)-propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, tttt tttttttt • « • · • · • tttttt · tttt «tt • tttt » • tttt · tttt · ··· • · · • tt tt* • tt tt t « · • · • · • tttttt (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2- L -pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-{ (2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-(4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-228
-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)—1—[4—(3—
-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-{ (2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrólidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]4-ylkarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1- ([1,1'-bifenyl]4-ylsulfonyl)-N-(3-hydroxypropyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, to to
(3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon 0-methyloxim, (2S,4EZ)-1- ( [1,1'-bifenyl)-4-ylkarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydr.oxycyklohexyl] -A- (methóxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-1-([1,1'-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon 0-methyloxim, (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidiny1]karbonyl}-1-[4• · · · ····
-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-l-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon 0-methyloxim, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylkarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ ),-1-( [1,1' -bifenyl) - 4-ylsulfonyl) -N- [ (1S, 2S) -2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-1-([1,1' -bifenyl)-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4- (4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4—(3— -pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4ΕΖ)-Ν-(2-anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-(4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-l-peridinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-l-peridinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S, 4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminokarobnyl)bicyklo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, ’(2S,4EZ)-N-[(lS,2S,3R,4R)-3-(aminokarobnyl)bicyklo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-((1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, • · · · .· ·
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR, 2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl] -4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4E a 4Z)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4E a 4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4E a 4Z) -N- [ (2R).-2-hydroxy-2-f enylethyl ]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, • · ··· · • · (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)—2 — -hydroxy-2fenylethyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, kyselina (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]-karbonyl)amino)-2-hydroxypropanová, (2S,.4EZ) -N- [ (IR, 2S) -2- (aminokarbonyl) cyklohexyl] -1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1RS) -2-hydroxy-l-methylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethyl] -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, kyselina 4- ({ [ (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl]amino)butanová (2S,4EZ)-N[ (2S)-2-hydroxy-2-fehylethyl] -1-[(2'methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, • · (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)ethyl]-1-[ (2' -methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[l,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino-1-[(2'methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ, 5S) -5- [ (4-hydroxy-l-piperidinyl) karbonyl] -l-.[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl). karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-1-[(2'methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl-2-pyrrolidinkarboxamid, »4 ·· ·· ·· (2S, 4EZ) -N- [ (2RS) -2,3-dihydroxypropyl] -4- (methoxyimino) -1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbony1-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl]-N-[(2S,2R,3S,4R)-3-(hydroxymethyl)Éicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrroLidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(IR,2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl)-1-[(2'• 1« ·
• ·' • 4 ·« 44 44 44 • 4 4 4 4 4 4 • 4 · · 4 4 · • 444944 · 4 • 9 4 4 4 4 ·· 94 49 9444
-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2 -pyrrolídinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl) ethyl] -1- [ (2' -methyl [1,1' -bifenyl] -4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]
-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1— ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolÍdinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4«·· • ·
94 44 · * * • · * ·
4 4 9 · • · · · • ·« ♦···
-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[ (3',4'-dichloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrólidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2~hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(3',4'-dichloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[ (2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, tr ·*·· « · 3» • · • · • · φφφφ *
Φ» F* • Φ Φ Φ Φ · • Φ·· • · ·
Φ» ΦΦ • · · • «
ΦΦ«
ΦΦΦ φΦ ΦΦΦΦ (2S,4ΕΖ)-Ν-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-l-[(2',3-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(3^,4^-dichloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[ (2' ,3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-[(2' ,6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-[(2' ,3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, • · · · (2S, 4EZ) -Ν- (3-amino-3-ox.opropyl) -1- [ (2' , 6' -dimethyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinylkarbonyl)-1-[2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S, 4EZ)-N-[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]• · · ·
-N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[ (2' ,3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(IR,2S)-2-hydroxy-1,2-difenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, kyselina (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]pyrrolidinyl}karbonyl)amino]-3-fenylpropanová, (2S, 4EZ)-N-[(IR,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, .
(2S,4EZ)-N-[(IR,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid,
4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-4-(methoxyimino)-pyrrolidinyl]karbonyl}[1,1'-bifenyl]-2-karbonitril, (3EZ,5S)-1-[(3',4'-dichloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-3·· ···· ·· ·· «· ··
-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazinyl}karbonyl}-3 -pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4—[ 3-(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazinyl}karbonyl}-3 -pyrrolidinon O-methyloxim, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-N,N-dimethyl-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-442
- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(3S)-3-hýdroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2 S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-l-{[2'-(trifluormethyl) [1,1' -bifenyl]-4 -yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-l-{[2'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-(2-hydroxyfenyl)-4-(methoxyimino)-1-[ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2- .
-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[2-(hydroxymethyl)fenyl] -4- (methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ a 4Z)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)-2
-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2• ·'
-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-(2-fenylethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
(2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4ΈΖ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon.O-methyloxim, (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid,
0 44 · * · · · • · · · · · · • · ·· ···· (2S, 4E)-Ν-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid.
Součást podstaty vynálezu tvoři použití pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo prevenci předčasného porodu, pro zástavu porodu před císařským řezem a pro léčení potíží při menstruaci. Sloučeniny obecného vzorce I upravují funkci oxytocinu, takže je možno je použít k léčení a prevenci poruch, zprostředkovaných přes receptor oxytocinu.
Specificky je možno sloučeniny podle vynálezu použít k léčení předčasného porodu, obtíží při menstruaci a k zástavě porodu před císařským řezem. Specifickým provedením vynálezu jsou nové pyrrolidinové sloučeniny obecného vzorce I, tak jak byly svrchu definovány.
Několik sloučenin tohoto typu již bylo popsáno, aniž by přitom bylo uváděno jejich použiti v lékařství. Jde o sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
X znamená (=CH2) , A znamená - (C=0) -Ot, R1 znamená terč.butyl a B .znamená -(C=O)-NMe2, Tetrahedron 53, č. 2, 539, 1997, B znamená -(C=O)-NHMe, WO 95/47718, B znamená -(C=0)-NH-CH(Me)-(C=0)-NH-CH(Me)-COOH, WO 95/47718 nebo B znamená - (C=0)-NH-CH (COOCH2-Ph)-CH2-COOPh, Tetrahedron 48, č. 31, 6529, 1992,
X znamená (=CHR6) , kde R6 znamená cyklohexylmethyl, A znakená -(0=0)-0-, R1, znamená terč.butyl a B znamená - (C=0)-NH-terc. butyl’, Biorg. Chem. Lett. 3, 8, 1485,
1993,
X znamená Cl-C20alkylidenovou skupinu, A znamená -(0=0)-0-, R1 znamená terč.butyl a B znamená skupinu
kde R znamená O1-C12 alkyl a Hal znamená Cl, Br nebo I, tyto látky jsou popsány v dokumentu DE 1932823 jako meziprodukty,
X znamená Cl-C20alkylidenovou skupinu, A-R1 znamená ochrannou skupinu a B znamená skupinu
SR
OR kde R znamená atom vodíku nebo Cl-C12alkyl, tyto látky jsou popsány v dokumentu GB 1118306.
Nové jsou tedy všechny sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou uvedených známých látek.
• «'9999 * · · · · · · 9 • · · 9 · 9 · · ··
9 99999999 9 9
9 99 9999
9999 9 «9 99 99 999«
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I.
Tyto pyrrolidinové deriváty je možno připravit z běžně dodávaných výchozích látek při použití obecných postupů. Je zřejmé, že v případě, kdy budou uvedeny typické nebo výhodné podmínky reakce, jako reakční teplota, čas, množství reakčních složek, rozpouštědla a podobně, je možno použít i jiné podmínky, není-li výslovně uvedeno jinak. Optimální reakční podmínky se mohou měnit v závislosti na použitých reakčních složkách nebo rozpouštědlech a snadno je určí každý odborník na základě jednoduchých předběžných pokusů.
Pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I je zásadně možno připravit několika postupy, a to jak v roztoku, tak na pevné fázi. V závislosti na povaze skupin A, B a X budou v některých případech určité postupy výhodnější než jiné postupy, volbu nejvhodnějšího postupu snadno provede každý odborník.
Podle jednoho z možných postupů lze pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I, v nichž B znamená skupinu -C(O)-NR8R9, kde R8 a R9 mají svrchu uvedený význam, připravit z odpovídajícím způsobem N-chráněných 4-substituovaných pyrrolidinových derivátů vzorce II, v nichž substituent X má svrchu uvedený význam, postup se provádí v roztoku, tak jak je popsáno v příkladové části přihlášky a znázorněno v následujícím schématu 1. Postupuje se tak, že se vhodně N-chráněný 4-substituovaný pyrrolidinový derivát vzorce II nejprve nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem vzorce III, kde R8 a R9 mají svrchu uvedený význam při použití podmínek a ·· postupů, známých pro přípravu amidu z aminu a karboxylových kyselin nebo jejich derivátů s použitím běžných peptidových vazných činidel, jako DIC, EDC, TBTU, DECP a podobně za vzniku sloučenin obecného vzorce IV. Odstraněním N-ochranné skupiny příslušnými činidly se získají deriváty obecného vzorce V. Na tyto látky se pak působí acylačními činidly vzorce VI, v nichž R1 má svrchu uvedený význam a LG znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu. Výhodnými acylačními činidly vzorce VI jsou chloridy kyselin vzorce Via, používané spolu s terciárním aminem jako baží nebo karboxylové kyseliny vzorce VIb, používané spolu s peptidovým vazným činidlem, například ze svrchu uvedené skupiny, tímto způsobem se získá produkt obecného 'vzorce I, v němž B znamená skupinu C(O)R8R9, jde o látky vzorce la.
Schéma 1
H
N
R8 R9 peptidové
IV odštěpení
N-ochranné skupiny
II!
baze + nebo
LG' 'R1 peptidové vazné činidlo
Via ( A=C(O);LG=CI)
VIb ( A=C(O);LG=OH)
v • · · * · v · · _ · ♦ 0 0 0 0
0' 9 0 · 0 0 0 · · • · · · · · 0 0 0. 0 0 00 000009 · · • · · · · · · · ···· · 00 90 0 0 0000
Další deriváty obecného vzorce I je možno připravit při použití známých modifikací schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž má A význam, odlišný od karbonylové skupiny, je možno připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VI nahradí sloučeninami s příslušnou funkční skupinou, jako jsou sulfonylchloridy, isokyanáty, isothiokyanáty, chlormravenčany, substituované alkylhalogenidy a další látky, čímž je možno získat sulfonamidové deriváty, deriváty močoviny, thiomočoviny, karbamáty, substituované alkylové deriváty a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž X znamená skupinu CRSR', kde R6 a R7 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII Wittigovou reakcí s anionty fosforenů, například vzorce Vlila a/nebo fosfonátů, například vzorce VlIIb s následným zmýdelněním esterové funkce s použitím standardních postupů, jak bude dále popsáno v příkladové části,a jak je znázorněno ve schématu 2.
Schéma 2
VHlb • ·9 99 • 9 9 9 0
999 «'9
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit z běžně dodávaných, vhodným způsobem N-chráněných 4-hydroxyprolinových derivátů vzorce X. Reakčním postupem, který spočívá'v oxidaci a esterifikaci, při použití standardních syntetických postupů, jak bude popsáno v příkladové části přihlášky a jak je znázorněno v následujícím schématu 3.
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž X znamená NOR6 nebo NNR6R7, kde R6 a R7 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XI reakcí se substituovanými hydroxylaminy obecného vzorce Xlla a/nebo substituovanými hydraziny a/nebo hydrazidy obecného vzorce Xllb při použití standardních postupů, které budou dále popsány v příkladové části přihlášky a jsou znázorněny ve schématu 4.
Schéma 4 o
o xh2
Xlla (X = N-O-R6) Xllb (X = N-N-R6R7J
II
XI
Sloučeniny obecného vzorce Xlla se běžně dodávají nebo je možno je připravit standardními chemickými postupy, jak bude dále popsáno v příkladové části. Sloučeniny vzorce II, v nichž X znamená atom síry, je možno získat z odpovídajících vhodně chráněných ketopyrrolidinových meziproduktů vzorce VII přeměnou funkčních skupin známým způsobem, například působením Lawessonova reakčního činidla nebo podobně, podle publikace Pedersen B. S. a další, Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 223 s následným zmýdelněním.
Podle dalšího možného postupu je možno připravit pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I, v němž B znamená heterocyklický zbytek BI ve svrchu uvedeném významu a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam, z odpovídájících, vhodným způsobem N-chráněných 4-substituovaných pyrrolidinových derivátů vzorce II, kde X má svrchu uvedený význam, postup se provádí v rozpouštědle tak, jak je popsáno v příkladové části a jak je znázorněno v následujícím schématu 5. Postupuje se tak, že se vhodným způsobem N-chráněné 4-substituované pyrrolidinové deriváty vzorce II nejprve nechají reagovat s ortho-substituovanými primárními aniliny obecného vzorce XIII, kde Q, Z, E, Y a R11 mají svrchu uvedený význam, při použití běžných peptidových vazných činidel, jako DIC, EDC, TBTU, DECP a podobně s následným působením slabé zředěné kyseliny, například kyseliny octové ve vhodném organickém rozpouštědle, například DCM, čímž dojde k cyklizaci a získají se sloučeniny vzorce XIV. Odstraněním N-ochranné skupiny při použití příslušného činidla se pak získají cyklické deriváty vzorce XV. Na tyto deriváty je možno působit acylačními činidly obecného vzorce VI, v nichž R1 má svrchu uvedený význam a
9' 9 4 9 4
4
LG znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu. Výhodnými acylačními činidly vzorce VI jsou chloridy kyseliny vzorce Via, používané spolu s terciárním aminem jako baží nebo karboxylové kyseliny vzorce VIb, užívané spolu s peptidovým vazným činidlem, například ze svrchu uvedené skupiny, čímž se získají produkty obecného vzorce I, v nichž B znamená Bl, jde o sloučeniny vzorce Ib.
Schéma 5
Další deriváty obecného vzorce I je možno připravit při použití - známých modifikací způsobu podle schématu 5. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A má význam, odlišný od karbonylové skupiny, je možno připravit tak;
že se sloučenina obecného vzorce VI nahradí sloučeninami . 1 s obsahem příslušné funkční skupiny, jako jsou i
• 0 0 0 · 0 · · «00 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 00 000· sulfonylchloridy, isokyanáty, isothiokyanáty, chlormravenčany, substituované alkylhalogenidy a další látky, čímž je možno získat sulfonamidové deriváty, deriváty močoviny nebo thiomočoviny, karbamáty, substituované alkylové deriváty a podobně.
Podle dalšího obecného postupu, který je shrnut v následujícím schématu 6, je možno připravit pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I, v němž A, Β, X a R1 mají svrchu uvedený význam ze sloučenin obecného vzorce XVI při použití postupů, které byly uvedeny ve schématech 2 a 4. Jak je dále znázorněno ve schématu 6, je možno sloučeniny obecného vzorce XVI získat ze sloučenin obecného vzorce XI postupy, znázorněnými ve schématech 1 a 5 nebo ze sloučenin vzorce Ic hydrolýzou methyloximové skupiny, například hydrolýzou za mírných podmínek, tak jak bude dále popsáno v příkladové části přihlášky. Tyto postupy jsou výhodné zvláště v případě, že X znamená NOH nebo NNR6R7, kde R° a R7 mají svrchu uvedený význam.,
Schéma 6
(např. podle schémat 1, 5)
(např. podle schémat 2, 4)
R1-A
I t ·
I» -0
0 0
000« • · ' 0 0
Podle dalšího možného postupu je možno připravit pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I, v němž A, Β, X a R1 mají svrchu uvedený význam, z odpovídajících, vhodným způsobem N-chráněných 4-substituovaných pyrrolidinových derivátů vzorce II, kde X má svrchu uvedený význam, postupuje se reakcí na pevné fázi, jak bude popsáno v příkladové části a jak je znázorněno ve schématu 7. N-Boc-chráněný, 4-substituovaný pyrrolidinový derivát vzorce II se nechá reagovat například s Kaiserovou oximovou pryskyřicí při použití standardních podmínek, při nichž je vazba zprostředkována karbodiimidem známým způsobem, ochranná skupina Boc se odstraní zředěnou TFA v DCM nebo směsí BF3 a diethyletheru ve zředěném HOAc v DCM za vzniku sloučeniny vzorce XIX. Na tuto sloučeninu je možno působit acylačním činidlem obecného vzorce VI, kde R1 má svrchu uvedený význam a LG znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu. Výhodnými acylačními činidly vzorce VI jsou chloridy kyselin vzorce Via, užívané spolu s terciárními aminy jako baží, nebo karboxylové kyseliny vzorce VIb, použité spolu s peptidovým vazným činidlem, jako DIC nebo EDC-, čímž se zís.kají sloučeniny vzorce XX.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A má význam, odlišný od karbonylové skupiny, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nahradí sloučeninami s obsahem příslušné funkční skupiny, jako jsou sulfonylchloridy, isokyanáty, isothiokyanáty, chlormravenčany, substituované alkylhalogenidy a další látky, čímž je možno získat sulfonamidové deriváty, deriváty močoviny nebo thiomočoviny, karbamáty, substituované alkylové deriváty a podobně.
4 4 9 · · '9 · 4 4 4 4 9 4 • 9 '· 9 '9 9 9 9 4 4
4 4 4 '4 4 · · ·
4 94 4 4 4 9 4» 9 4 * · · 44 9 4 · 4 •444 4 »4 »4 44 9444
K získání výsledných látek obecného vzorce I je nutno sloučeninu od pryskyřice odštěpit delším působením aminů obecného vzorce III nebo XIII spolu se slabou kyselinou, například kyselinou octovou. Kruhy ve schématu 7 znázorňují kuličky pryskyřice, na něž jsou odpovídající sloučeniny vázány v průběhu syntézy na pevné fázi. Další deriváty vzorce I je možno připravit při použití známých modifikací nebo variací reakcí podle schématu 7. Je možnotaké použít jinou pryskyřici, a také další vhodné reakční složky, volbu těchto látek snadno uskuteční každý odborník.
•Schéma 7
XVIll
TFA nebo
BFj-OEt,, etc.
XiX
LG'A'R1
Via ( Vlb ( baze nebo
A'
I
A=C(O);LG=C1)
A=C(O);LG=OH) peptidové vazné činidlo
R4R5
R1
R3
Sb
XX
XX • · · ·· · » · · ·
4 4 4 4 44· 4 4 · · • 9 ·4 9 4 4 4 ···· 4 94 94 4« 44··
Reakcemi podle svrchu uvedených schémat je možno připravit enanciomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I v případě, že se užijí čisté výchozí látky. Enanciomery R a S je možno získat v závislosti na tom, zda byly jako výchozí látky použity formy R nebo S běžně dodávaných sloučenin vzorce II, III, VI a/nebo X.
Obvykle se však reakčními stupni ve svrchu uvedených schématech získává směs izomerů E a Z s ohledem na substituenty exocyklické dvojné vazby pyrrolidinového kruhu. Ve všech případech je pak možno tyto isomery od sebe oddělit standardními chromatografickými postupy, které jsou v oboru běžně prováděny, například vysokotlakou kapalinovou chromatografii HPLC v reverzní fázi nebo rychlou chromatografii FC na silikagelu. Absolutní konfigurace exocyklické dvojné vazby se prokáže pomocí NMR, tak jak je popsáno v literatuře. Pro určení konfigurace například oximových skupin je možno použít způsoby podle publikace E. Bretmaier, W. Voelter Carbon13 NMR Spectroscopy, 3. vydání, VCH, 1987, s. 240.
Podle dalšího obecného postupu je možno sloučeniny obecného vzorce I převádětna jiné látky vzorce I při použití, vhodných postupů, tak jak bude popsáno v příkladech.
V případě, že svrchu uvedené syntetické postupy nejsou vhodné pro získání určitých sloučenin vzorce I a/nebo nezbytných meziproduktů pro jejich získání, je nutno volit jiné vhodné postupy. Obecně je možno uvést, že při přípravě jednotlivých sloučenin vzorce I je nutno brát ohled na specifické substituenty každé molekuly a na dostupnost nezbytných meziproduktů. Pokud jde o ochranné ·· ·«·· ·· ·· • 9 9 skupiny a jejich odštěpení, je možno získat nezbytné informace v publikacích Philip J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, a' Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, Protective Groups in.Organic Synthesis,. Wiley-Interscience, 1991.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat spolu s molekulami rozpouštědla krystalizací odpařením příslušného rozpouštědla. Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného' vzorce I s kyselinami s obsahem bazických skupin je možno připravit obvyklým způsobem. Postupuje se například tak, že se na roztok volné látky působí vhodnou kyselinou jako takovou nebo jejím roztokem a výsledná sůl se izoluje odfiltrováním nebo odpařením rozpouštědla ve vakuu. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi je možno připravit analogickým způsobem tak, že se na roztok sloučeniny vzorce I působí vhodnou baží. Je možno vytvořit oba typy solí nebo je možno tyto soli zaměnit s použitím iontoměničové pryskyřice.
Sloučeniny obecného vzorce Ί je možno použít k modulaci receptorů oxytocinu zejména tak, že se tyto . látky použijí pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k uvedenému účelu. Zejména jsou tyto farmaceutické prostředky určeny pro použití k léčení a prevenci předčasného porodu a obtíží při menstruaci.
Pyrrolidinové deriváty podle vynálezu se tedy typicky podávají ve formě farmaceutických prostředků.
Tyto farmaceutické prostředky obsahují účinnou látku obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnými látkami a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Je zřejmé, že při výrobě •4 «·Μ těchto látek je možno použít širokou škálu nosičů, ředidel a pomocných látek.
·· ·» ·* ··
4 * 4 4 ♦ 4 444 · 4-444 44 4' • · 44 444444 4 4
4 44 4 4 4 4 •444 4 44 44 44 4444
Sloučeniny podle vynálezu je možno spolu s běžnými pomocnými látkami, nosiči nebo ředidly zpracovat podle předpokládaného způsobu podání na různé lékové formy, například takové, které obsahují jednotlivou dávku účinné látky. Může jít o pevné lékové formy, jako jsou tablety nebo kapsle nebo také o kapaliny, například roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle, naplněné těmito kapalinami, tyto formy jsou určeny pro perorální použití. Sterilní injekční roztoky jsou pak určeny pro parenterální použití včetně podkožního použití. Uvedené farmaceutické prostředky a lékové formy mohou obsahovat pomocné složky v běžných množstvích tak, aby bylo možno snadno podat denní dávku.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Tyto prostředky obsahují alespoň jednu účinnou látku ve farmaceuticky účinném množství. Množství účinné látky určí ošetřující lékař v závislosti na řadě okolností, například na léčeném stavu na zvoleném způsobu podání a zvolené sloučenině, věku, hmotnosti a reakci nemocného, na závažnosti příznaků choroby a podobně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat například perorálně, rektálně, transdermálně, podkožně, nitrožilně, nitrosvalově a nosní sliznicí. V závislosti na předpokládaném způsobu podání se účinné látky zpracovávají na injekční prostředky nebo na prostředky na perorální podání. Prostředky, určené pro perorální podání mohou mít také formu roztoků nebo
9 suspenzí nebo prášků. Běžnější je však zpracování na lékové formy, které obsahují jednotlivou dávku tak, aby bylo možno usnadnit podávání přesných dávek. Pod pojmem lékové formy s obsahem jednotlivé dávky se rozumí jednotka, vhodná pro podání jednotlivé dávky člověku nebo jiným savcům tak, aby došlo k požadovanému léčebnému účinku. Typickými formami tohoto typu jsou předem naplněné ampule nebo injekční stříkačky v případě kapalných prostředků nebo pilulky, tablety, kapsle a podobně v případě pevných prostředků. V těchto prostředcích tvoří pyrrolidinová sloučenina obvykle menší podíl, 0,1 až 50 % hmotnostních, s výhodou 1 až 40 % hmotnostních, zbytek tvoří nosiče, pomocné látky a látky, usnadňující zpracování na příslušnou lékovou formu.
Kapalné lékové formy, vhodné pro perorální podání, mohou obsahovat nosné vodné nebo nevodné prostředí s obsahem pufru, suspenzního činidla, barviva, látky pro úpravu .chuti a podobně. Pevné prostředky mohou obsahovat například pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza, tragakanthová guma'nebe želatina, pomocné -látky, jako škrob nebo laktózu, desintegrační látky, jako kyselinu alginovou, Primogel nebo kukuřičný škrob, kluznou látku, jako stearan hořečnatý nebo koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharóza nebo sacharin a látky pro úpravu chuti, jako je mátová silice, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť.
Roztoky pro injekční podání obsahují v typických případech sterilní fyziologický roztok chloridu sodného, popřípadě s fosfátovým pufrem nebo jiné nosné prostředí pro injekční podání, tak jak je to v oboru běžné. Také v těchto prostředcích tvoří pyrrolidinové deriváty obecného ί
1··· <·· · « · ·» · « · · · · · • · · · ♦·* » · * · • · · · · · · • ·· »· ·· ···· až 10 % hmotnostních, <· « « « vzorce I menší podíl v rozmezí 0,05 zbytek tvoří nosič a pomocné látky.
Svrchu uvedené složky pro farmaceutické prostředky pro perorální nebo injekční podání jsou pouze reprezentativní. Je možno použít řadu dalších materiálů, tak jak jsou popsány například v části 8 publikace Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také ve formě se zpomaleným uvolňováním účinné látky různého typu. Popis takových lékových forem je rovněž možno nalézt ve svrchu uvedené publikaci.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Postupy HPLC, NMR a MS jsou.v příkladové části popsány. Dále jsou v příkladové části použity následující zkratky.. ACN = acetonitril, CDCI3 = deuterovaný chloroform, cHex = cyklohexany, DCM = dichlormethan, DECP = diethylkyanofosfonát, DIC = diisopropylkarbodiimid,
DMAP = 4-dimethylaminopyridin, DMF = dimethylformamid, DMSO = dimethylsulfoxid, DMSO-d6 = deuterovaný dimethylsulfoxid, EDC = 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, EtOAc = ethylacetát, Et2O = diethylether, HOBt = 1-hydroxybenzotriazol, K2CO3 = uhličitan draselný, NaH = hydrid sodíku, NaHCO3 = hydrogenuhličitan sodný, nBuLi = n-butyllithium, TBTU = O-benzotriazolyl-N,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluoroboritan, TEA = triethylamin, TFA = kyselina • · • · · · • · trifluoroctová, THF = tetrahydrofuran, MgSO4 = síran hořečnatý, PetEther = petrolether.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
Kyselina (2S)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxylová g, 0,13 mol běžně dodávané kyseliny (2S,4R)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové se rozpustí, v 1500 ml acetonu. Do baňky se vloží mechanické míchadlo a roztok se energicky míchá. Čerstvě se připraví 8 N roztok kyseliny chromové tak, že se rozpustí 66,7 g, 0,667 mol oxidu chromového ve 40 ml vody, přidá se 53,3 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se doplní vodou na objem 115 ml. 115 ml 8 N roztoku kyseliny chromové se pak po kapkách přidá v průběhu 30 min za energického míchání ke svrchu uvedenému roztoku, přičemž se užije ledová lázeň tak, aby reakční směs při exothermní reakci nepřekročila teplotu 25 °C. Po skončeném přidávání kyseliny chromové se reakční směs míchá ještě dalších 15 minut při optimální teplotě 25 °C. Pak se reakce zastaví přidáním 20 ml methanolu.
Exothermní reakce se řídí použitím ledové lázně a v případě potřeby i přímým přidáním kousků ledu do reakční směsi. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný kyselý roztok se pak extrahuje 3 x 300 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí a promyjí se 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pak se organický podíl vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá bílý krystalický produkt,
22,55 g kyseliny (2S)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxylové. Výtěžek je 76 %. Antipod, kyselina (2R)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxylová se získá stejným způsobem při použití běžně dodávané kyseliny (2S,4R)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové. 1H NMR (360 MHz, CDC13) , 1,-4 (m, 9H) , 2,5 až 3,0 (m, 2H) ,
3,7 až 3,9 (m, 2H), 4,75 (dd, 1H).
Meziprodukt 2
1-terc.butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrrolidindikarboxylát
Roztok 1 g, 4,3 mmmol kyseliny (2R)-1- (terč.butoxykarbonyl.) -4-oxo-2-pyrrolidinkarboxylové ve směsi 60 ml methanolu a toluenu v poměru 1:1 se použije jako předloha a za stálého míchání se k tomuto roztoku při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 6,5 ml 2 M roztoku trimethylsilyldiazomethanu (13 mmol). Po skončeném přidávání a jakmile ustane vývoj dusíku, odpaří se výsledný žlutý roztok 'vě'vakuu a zbývající kapalina se zfiltrujé přes vrstvu silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát. Odpařením rozpouštědla z filtrátu se v téměř kvantitativním výtěžku získá 1,05 g žlutého oleje. XH NMR (400 MHz, CDC13) , 1,4 (m, 9H) , 2,5 (m, 1H) , 2,8 až 2,9 (m, 1H) 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 2H) , 4,6 až 4,8 (m, 1H) .
Meziprodukt 3
1-terc.butyl-2-methyl-(2S,4EZ)-4-(chlormethylen)-1,2-pyrrolidindikarboxylát
270 mg, 0,62 mmol chlormethyltrifenylfosfoniumjodidu se přidá k 67 mg, 0,59 mmol terc.butoxydu draselného v • « • 9 • 9 roztoku v 5 ml bezvodého diethyletheru pod dusíkem a výsledná jasně žlutá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 100 mg, 0,41 mmol 1-terc.butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-l,2-pyrrolidindikarboxylátu ve 2 ml bezvodého diethyletheru. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se 30 minut, načež se přidá 0,5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se odpaří ve vakuu a vodná vrstva se promyje 3 x 5 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a pak se zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Požadovaný produkt se izolujechromatografií na silikagelu, k eluci se užije 15% ethylacetát v hexanech, čímž se ve výtěžku 93 % získá 105 mg špinavě bílé voskovité pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 1,4 (,9H, mj , 2,6 až 2,75 (m,
1H), 2,8 - 3,0 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,4 až 4,5 (m, 1H) 5,9 až 6,0 (m, 1H).
Meziprodukt 4 ·
1-terc.butyl-2-methyl-{2S)-4-methylen-l,2pyrrolidindikarboxylát g, 61,6 mmol methyltrifenylfosfoniumbromidu se přidá k roztoku 6,5 g, 57,6 mmol terč.butoxidu draselného ve 450 ml bezvodého diethyletheru při teplotě 0 °C pod dusíkem a výsledná jasně žlutá směs se 30 minut míchá.
Pak se k reakční směsi pomalu přidá roztok 10 g, 41,1 mmol 1-terc.butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-l,2-pyrrolidindikarboxylátu ve 150 ml bezvodého diethyletheru a pak se směs zahřeje na 3 hodiny na 35 °C. Pak se přidá 0,5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu toto • to · • · hořečnatým a pak se zfiltrují a rozpouštědlo se Produkt se získá chromatografií na’ silikagelu při 15% ethylacetátu v hexanech jako elučního čímž se ve výtěžku 70 % získá 6.-9 σ šoinavě bílé amonného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje 3 x 5 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se nasyceným roztokem chloridu, sodného a síranem odpaří. použití činidla voskovité látky.
XH NMR (4 00 MHz, CDC13) 1,4 '(9H, m) , 2,5 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,3 až 4,5 (m, 1H), 4,9 (m, 2H).
Meziprodukt 5
1-terc.butyl-2-methyl-(2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-1,2-pyrrolidindikarboxylát
0,86 ml, 4,4 mmol diethylkyanomethylfosfonátu se rozpustí v 50 ml bezvodého THF a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se opatrně přidá 205 mg 60% suspenze hydridu' sodíku v parafinovém oleji (5,1 mmol) a reakční směs se 30 minut míchá. Pak se reakční směs zchladí na -78 °G-apo kapkách se přidá roztok 1,0 g, 4,1. mmol 1-terc.butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-l,2-pyrrolidindikarboxylátu v 5 ml bezvodého THF. Pak se nechá reakční směs zteplat na teplotu místnosti. Přidá se 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a pak ještě 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje 3 x 5 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a pak se zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Požadovaný produkt se získá chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 35% ethylacetát ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · e · · · · · · • · · · · · · · · • · · · ······ · · • · · w ···· ··*· · ·· ·· ·· ···· v hexanech, čímž se ve výtěžku 80 % získá 860 mg produktu jako špinavě bílá voskovitá látka.
NMR (360 MHz, CDC13) , 1,4 (m, 9H), 2,7 až 3,0 (m, 1H) ,
3.1 až 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,5 až 4,7 (m, 1H), 5,4 (m, 1H).
Meziprodukt 6
1-terc.buty1-2-methyl-(2S,4EZ)-4-benzyliden-l,2-pyrrolidindikarboxylát
6,1 g, 54 mmol terč.butoxidu draslíku se po částech přidá k roztoku 22,45. g, 58 mmol benzyltrifenylfosfoniumchloridu ve 400 ml bezvodého dichlormethanu a reakční směs se 1 hodinu michá při teplotě místnosti. Pak se roztok zchladí na 0 °C a přidá se po kapkách roztok 9,36 g, 38,5 mmol í-terc.butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-l,2-pyrrolidindikarboxylátu ve 30 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje 3 x 20 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem, hořečnatým a pak se zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se izoluje chromatografii na silikagelu při použití 30% etheru v hexanech, čímž se ve výtěžku 71 % získá 8,65 g produktu ve formě bleděžlutého vosku.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 1,5 (m, 9H) , 2,8 až *3,0 (m, 1H) ,
3.2 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,5 až 4,6 (m, 1H), 6,3 až 6,4 (m, 1H), 7,1 až 7,5 (m, 5H).
Meziprodukt 7
Kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-465
-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová
Připrav! se roztok s obsahem 5,0 g, 21 mmol kyseliny -(2S)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-OXO-2pyrrolidinkarboxylové a 2,7 g, 32,8 mmol O-methylhydroxylaminhydrochloridu ve 100 ml chloroformu s obsahem 5,5 g, 55 mmol triethylaminu. Reakční směs semíchá přes noo při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří. Výsledná surová reakční směs se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a roztok se rychle promyje 40 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vrstva se pak extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 94 % získá 5,3 g požadovaného produktu'jako bleděžlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 1,45 (m, 9H) , 2,8 až 3,2 (m,
2H), 3, 9 (s, 3H), 4,2 (m,' 2H), 4,5 až 4,7 (m, 1H) .
Meziprodukt 8 · ...........
Kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová
Připraví se roztok, obsahující 5,0 g, 22 mmol kyseliny (2S)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxylové a 6,4 g, 65,5 mmol ve 100 ml směsí pyridinu a ethanolu v poměru 1:1. Reakční směs se vaří 2,5 hodin pod zpětným chladičem a pak se zchladí a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a rychle se promyje 40 ml 1,3 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vrstva se pak extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, promyjí se • · « · nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuš! se síranem hořečnatým, zfUtruji a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Ve výtěžku 93 % se tímto způsobem získá 5,5 g požadovaného produktu ve formě bleděžlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, DMSO), 1,3 (t, 3H), 1,55 (m, 9H), 2,9 až
2,7 (m, 1H), 3,4 až 3,1 (m, 1H), 4,1 až 4,3 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 12 až 13,5 (široký m, 1H).
Meziprodukt 9
Kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová
Připraví se roztok, obsahující 5,0 g, 22 mmol kyseliny (2S)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxylové a 7,2 g, 65,5 mmol monohydrátu .0allylhydroxylaminhydrochloridu ve 100 ml směsi pyridinu a ethanolu v poměru 1:1. Reakční směs se 2,5 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se rychle promyje 40 ml 1,3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vrstva se pak' extrahuj o 3 x 2 0 ml etnylacefár.u, organické- vrstvy . se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 94 % se získá 5,9 g produktu ve formě bleděžlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 1,5 (m, 9H) , 2,8 až 3,2 (m, 2H) ,
4,2 (m, 2H), 4,5 až 4,7 (m, 3H), 5,25 (m, 2H), 5,9 (m,
1H), 11,1 (široký s, 1H).
Meziprodukt 10
1-[(aminooxy)methyl]-4-methoxybenzen • · · ·
• · · · · · · · 9 4 4 4 4 944 4 9 9.
• · · · · · · ···· · 44 ·· ··
Připraví se roztok 2,0 g, 17,1 mmol Bochydroxylaminu v 60 ml bezvodého .THF. Pak se přidá 1., 1 g,
25,7 mmol 60% suspenze hydridu sodíku v parafinovém oleji a vzniklá suspenze se míchá. K reakční směsi se přidá katalytické množství KI a pak se opatrně přidá 3,2 g,
20,4 mmol 4-methoxybenzylchloridu. Pak se reakční směs míchá přes noc, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, roztokem se nechá 20 minut probublávat plynný chlorovodík, čímž dojde ke srážení produktu. Nádoba se uzavře a nechá se stát . přes noc. Pak se produkt odfiltruje, čímž se ve výtěžku 39 až 52 % získá špinavě bílá voskovitá látka.
XH NMR (400 MHz, D2O) , 3,8 (s, 3H), 5 (s, 2H) , 7,0 (d,
2H), 7,4 (d, 2H).
Meziprodukt 11
Kyselina (2S, 4.EZ) -1- (terc.butoxykarbonyl) -4-{ [ (4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová
Použije se tentýž postup, jako v případě meziproduktu 7, avšak vychází se z meziproduktu 1 a..............
meziproduktu 10, čímž se ve výtěžku 85 % získá výsledný produkt jako pryžovitá látka.
XH NMR (400 MHz, DMSO), 1,5 (m, 9H) , 2,7 až 2,9 (m,1H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,6 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Meziprodukt 12
2-aminoethylacetát. TFA
Připraví se roztok, obsahující 36,5 ml, 0,6 mol ethanolaminu v 1000 ml chloroformu. V průběhu 6 hodin se po kapkách při teplotě 0 °C přidá roztok 13,1 g, 60 mmol
0 0 0 0 00 00 00 0000
Boc20 v 600 ml chloroformu, přičemž teplota se udržuje na uvedené hodnotě po celou dobu přidávání. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Organická vrstva se promyje 2 x 500 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Ve výtěžku vyšším než 95 % se získá 9,5 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, který se použije pro další reakci bez čištění. Připraví se roztok, který obsahuje 1,92 g, '12 mmol tohoto Boc-ethanolaminu a 5 g, mmol uhličitanu draselného ve 40 ml DCM. Přidá se 30 ml, 0,42 mol acetylchloridu a reakční směs se míchá 6 hodin pří teplotě místnosti. Přebytek acetylchloridu se odstraní ve vakuu a surový produkt se rozpustí ve 100 ml DCM. Organická vrstva se promyje 50 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 77 % se získá 1,86 g produktu ve formě bezbarvého oleje, který se užije k následující reakce bez dalšího čištění. Připraví se roztok, obsahující 1,65 g, 8,1 mmol O-acyl, Boc-ethanolaminu ve mi DCM a přidá se 20 mi TřA. - Směs se nechá 1 hodinu.......
stát při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se koncentruje 2 až 3krát z methanolu a pak 2 až 3krát z DCM, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 1,75 g produktu ve formě oleje, tuto látku je možno použít bez dalšího čištění.
ΧΗ MNR (400 MHz, D2O) , 2,0 (m, 9H) , 3,1 až 3,2 (m, 2H) ,
4,15 až 4,25 (m, 2H).
Meziprodukt 13
Kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová
Ke směsi 30 g, 0,15 mol kyseliny 4-brombenzoové, • · ·99· ·* ·♦ ·· ·· « '· · 9 9 · · · f * © · ······ · • 9 ·9 ······ · * g, 0,15 mol kyseliny 2-methylfenylborité, 250 g uhličitanu sodného ve směsi 500 ml toluenu a 500 ml vody se přidá 9 g, 0,0074 mol tetrakistrifenylfosfinpaladia(0) pod dusíkem. Reakční směs se vaří 10 hodin pod zpětným . chladičem. Po této době se k reakční směsi přidá 100 ml 10% hydroxidu sodného, vodná vrstva se oddělí a promyje se 2 x 200 ml toluenu. Vodná vrstva se okyselí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá pevný produkt, který se odfiltruje, promyje se vodou a suší. Pak se surový produkt nechá krastalizovat z toluenu, čímž se ve výtěžku 62,5 % získá 20 g kyseliny 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové. Stejný'produkt je také možno připravit z l-brom-2-methylbenzenu a kyseliny
4-karboxybenzenborité při použití analogických podmínek. XH NMR (300 MHz, DMSO), 2,2 (s, 3H) , 7,2 až 7,4 (m, 4H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,99 (d, J=9Hz, 2H), 13 (široký s, 1H) .
Obdobným způsobem při použití běžně dodávaných derivátů kyseliny borité a arylbromidů je možno, připravit následující ±, 1' -b i fenylové meziprodukty -13: ...... .......
kyselina 4'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 2' ,3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 2-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 3-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 2,2'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 3'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 4'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 4'chlor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 3',4'-dichlor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, ·· ·« • ♦ ♦ · kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina
3'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová, 2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová,
2' , 4' -difluor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová,
4-(2-pyridinyl)benzoová,
4-(3-pyridinyl)-benzoová,
4-(4-pyridinyl)-benzoová,
4-(5-pyrimidinyl)benzoová.
Meziprodukt 14
Kyselina 4-(3-methyl-2-pyridinyl)benzoová
Směs 22,5 g, 0,1312 mol 2-brom-3-methylpyridinu, g, 0,164 mol kyseliny 4-(hydroxymethyl)fenylborité, 9,5 g, 0,0082 mol Pd(PPh3)4 a 200 g uhličitanu sodného v 500 ml vody a 750 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkem 15 hodin. Toluenová vrstva se oddělí a destiluje , za sníženého tlaku na odparek. Tento odparek se čistí chromatografii na sloupci, čímž se ve výtěžku 47 % získá 12 g [4-(3-methyl-2pyridinyl)fenyl]methanolu.
K roztoku 12 g, 0,06 mol [ 4-(3-methyl-2-pyridinyl)fenyl]methanolu ve 150 ml bezvodého DMF se přidá 91 g, 0,24 mol pyridiniumdichromanu a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se 250 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, čímž se ve výtěžku 25 % získají 3 g kyseliny 4-(3-methyl-2-pyridinyl)benzoové jako bílá pevná látka.
XH NMR (300 MHz, DMSO), 2,3 (s, 3H) , 7,33 (dd, J=7,5 Hz,
Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J=7,5 Hz,
9999 99 99 00 00 • ·♦ 9 0 · · · 0 0 0
0 9 9 9 9 9 9 ·
0· 000 000 000 ·
0 00 0000 0000 0 00 00 00 0000
1H), 8,01 (d, J=8 Hz, 2H), 8,50 (d, J=5 Hz, 1H), 13 (široký s, 1H).
Meziprodukt 15
Kyselina 4-(l-oxido-3-pyridinyl)benzoová
Ke směsi 38 g, 0,28 mol kyseliny 4-tolylborité, g, 0,28 mol 3-brompyridinu, 200 g uhličitanu, sodného v 500 ml toluenu a 500 ml vody se přidá 16 g, 0,014 mol Pd(PPh3)4 a směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí, organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 90 % získá 42 g 4-(3-pyridyl)toluenu.
Ke směsi 35 g, 0,207 mol 4-(3-pyridyl)toluenu ve 400 ml pyridinu a 400 ml vody se přidá 163 g, 1,03 mol manganistanu draselného po jednotlivých podílech a směs se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a okyselí koncentrovanou kyselinou chlor o vodí kovou . - Produkt- -s e . _______ promyje vodou a vysuší, čímž se ve výtěžku 76 % získá 32 g kyseliny 4-(3-pyridyl)benzoové ve formě bílé pevné látky. Ke směsi 22 g, 0,11 mol této kyseliny ve 2,5 litrech THF se přidá 152 g, 0,44 mol 50% mCPBA a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se THF, čímž se ve výtěžku 86 % získá 20 g kyseliny 4-(l-oxido-3-pyridinyl)benzoové.
TH NMR (300 MHz, DMSO), 7,5 až 7,8 (m, 5H), 7,9 (d, J=8 Hz, 2H), 8,33 (d, J=5 Hz, 2H).
Obdobným způsobem se z 45 g, 0,33 mol kyseliny • 4 ···· • · · ·· 44 ► · 4
4-tolylborité a 52 g, příbuzný meziprodukt, -pyridinyl)benzoová.
0,33 mol 2-brompyridinu získá kyselina 4-(l-oxido-2Příklad 1
Obecný postup pro zmýdelnění prolinmethylesterů olefinového typu, například meziproduktů 3 až 6
Roztok 45 g, 112 mmol hydroxidu sodného v 70 ml vody se přidá k 66 mmol příslušného methylesteru prolinolefinu v 500 ml směsi dioxanu a vody v poměru 3:1 a reakční směs se 3 hodiny míchá. Pak se reakční směs promyje 2 x 50 ml diethyletheru, vodná fáze se okyselí na pH 2 přidáním 0,1 N kyseliny chlorovodíkové-a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se požadovaný produkt získá v téměř kvantitativním výtěžku ve formě oleje, který se užije k následující reakci bez dalšího čištění.
Příklad 2 ' ----------- --------------- --—— - —.................
Obecný postup pro syntézu oximetherových pyrrolidinových derivátů obecného vzorce Ia v roztoku podle schématu 1
Metoda A (2S,4EZ)-1-((1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
a) Tvorba amidové vazby·
Vytvoří se roztok, obsahující ústřední stavební blok, například 1,5 g, 5,8 mmol kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-299 99
9 4
9 • ·
-pyrrolidinkarboxylové, meziproduktu 7, dále amin nebo sůl aminu, například 0,51 ml, 5,81 mmol
2-mehoxyethylaminu a 780 mg, 5,8 mmol DMAP ve 30 ml DCM. Při teplotě 0 °C se pak pomalu po částech přidá 1,1 g,
5,8 mmol EDC. Reakční směs se nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Pak se DCM odpaří a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití 100% ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 80 % získá 1,5 g výsledného produktu, například terč.butyl (2S,4EZ)-2-{[(2-methoxyethyl)amino]karbonyl}-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidínkarboxylátu jako bezbarvého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 1,25 (m, 9H) , 2,5 až 2,9 (m,
2H), 3,1 (s, 3H), 3,2 až 3,3 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,8 až 4,4 (m, 3H), 6,7 (široký s, 1H).
b) Odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku
Připraví se roztok, obsahující amid z předchozího stupně, například 1,5 g, 0,4 mmol terč.butyl (2S,4EZ)-2-{ [(2-methoxýctnyl)amino]karbonyl}-4-(methoxyimí no)--.....
-pyrrolidinkarboxylátu ve 35 ml bezvodého etheru. Reakční směsí se nechá pomalu probublávat plynný chlorovodík a odstranění ochranné skupiny se sleduje pomocí TLC. Přibližně po 20 minutách se ether odpaří. Produkt se koncentruje 2 až 3krát ve vakuu z DCM k odstranění chlorovodíku. Tímto způsobem se v kvantitativním výtěžku získá 1,2 g požadovaného produktu, například (2S,4EZ)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2pyrrolidinkarboxamidu ve formě žlutého oleje, který se užije bez dalšího čištění.
c) Navázání požadované skupiny na atom dusíku • 9 ·· • 9 9
9 · • ·9 ·· ·«·· • · · • · • 9 ·· 9 · *9 9909
Připraví se roztok, obsahující volný NH-derivát z předchozího stupně, například 940 mg, 3,7 mmol (2S,4EZ)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamidu a karboxylovou kyselinu, například 740 mg, 3,7 mmol kyseliny [1,1'-bifenyl]-4-karboxylové a 960 mg, 7,8 mmol DMAP ve 30 ml DCM. Při teplotě 0 °C se po částech pomalu přidá 715 mg, 3,7 mmol EDC. Reakční směs se nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. DCM se odpaří a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití 100% ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný produkt, například (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrollidinkarboxamid jako směs 2 isomerů ve formě špinavě bílé pevné látky.
NMR (400 MHz, CDC13) , 2,75 až 2,85 (m, 1H) , 3,1 až 3,3 (m, 4H), 3,4 až 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 3H), 4,1 až 4,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 až 7,7 (m, 10H). M+ (APCI + ) , 396.
Metoda B (2S,4E a 4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
a) Tvorba amidové vazby
K roztoku ústředního stavebního bloku, například 24,2 mmol, 6,24 g kyseliny (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylové, meziproduktu 7 ve 125 ml bezvodého THF se při teplotě -25 °C přidá 2,5 ekvivalentu, 60,4 mmol, 6,64 ml NMM a pak ještě 1,05 >4
9·»· *9 94
9 4 9*49
9 <999 <99 999
9 9 9 9
9999 9 ee ce
4 4
9 9
9 9
4 9
9949 ekvivalentu, 25,4 mmol, 3,3 ml isobutylchlormravenčanu. Výsledná směs se míchá 30 minut při -25 °C a pak se přidá amin nebo sůl aminu, například 1,51 ekvivalentu, 36,5 mmol, 5 g (S)-2-amino-l-fenylethanolu. Směs se nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, 2krát se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a pak ještě 2krát 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, žfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 96 % získá 8,76 g výsledného produktu, například terč.butyl-(2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]amino}karbonyl)-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinkarboxylátu ve formě bleděžlutého oleje s čistotou 88,5 % podle HPLC.
XH NMR (CDC13: 300 MHz) δ 1,44 (s, 9H, N-Boc), 3,23 až 2,85 (m, 4H)·, 3,72 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H, O-CH3) , 4,10 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,34 (m, 5H, Ar-H), [M+Na+] (EST+) : 400.
b) Odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku
Připraví se roztok s obsahem amidu z předchozího stupně, například 2,64 g,.7 mmol terč.butyl-(2S,4EZ)-2-({ [(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]amino}karbonyl)-4- (methoxyimino)-1-pyrrolidinkarboxylátu ve 35 ml . bezvodého DCM. Při teplotě 0 °C se reakční směsí.nechá pomalu probublávat plynný chlorovodík a odstranění ochranné skupiny se sleduje pomocí TLC. Přibližně po 20 minutách se DCM odpaří. Produkt se odpaří 2 až 3krát ve vakuu z DCM k odstranění chlorovodíku. Tímto způsobem se v kvantitativním výtěžku získá 1,94 g požadovaného (2S,4E a 4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2• 4 *«»» »4 »« ·· 4« • 4 4 «444 4 · 4
4 · 4 4 44 4 ~7£ 4 » <44444 444 4 / Ο < 4 44 4 444
4444 4 44 44 44 4444
-pyrrolidinkarboxamidu ve formě žluté pevné látky, která se užije bez dalšího čištění.
c) Navázání požadované skupiny na atom dusíku
K suspenzi 1,49 g, 7 mmol kyseliny 4-(2-methylfenyl)benzoové ve 35 ml DCM se za chlazení ledem přidá oxalylchlorid a 3 ml DMF. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá odpovídající acylchlorid jako žlutá pevná látka. Tato látka se rozpustí ve 30 ml DCM a roztok se pomalu při teplotě 0 °C přidá k roztoku, který obsahuje volnou NH-sloučeninu z předchozího stupně, například 1,94 g, mmol (2S,4E a 4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamidu a 5 ekvivalentů, 35 mmol, 4,9 ml triethylaminu ve 35 ml bezvodého DCM. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá 2,12 g, 3,45 mmol poltrisaminu k vazbě přebytku acylchloridu. Směs se protřepává .3 hodiny, pak se zfiltruje a výsledný roztok se promyje nasyceným chloridem amonným, nasyceným·chloridem sodným a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 3,26 g tmavě zbarveného oleje, který se čistí . rychlou chromatografií (Biotage systém, sloupec 40 M, g SÍO2, gradient DCM a MeOH jako eluční činidlo), čímž se získá (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid. Oddělení izomerů E/Z se dosáhne opakovanou chromatografií, čímž se získá 230 mg (2S,4E)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamidu ve formě bezbarvého prášku s čistotou 98,7 podle HPLC a 266 mg (2S,4Z)-N• 9 •
999 ·
9» ···» ί» · • · • · 9999 »
9'· • 9 9 • · · • · · • ·
9« •9 9» · · « 9 • · « 9
9999
-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'— -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-. -pyrrolidinkarboxamidu ve formě bezbarvého prášku s čistotou 98,3 % podle HPLC.
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid: teplota tání 74 °C. IR spektrum (čistá látka) v 3318, 2932, 1613, 1538, 1416, 1239, 1047, 848 cm-1, ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) , 2,27 (s, 3H, ArCH3) , 2,89 (dd, J=6,12*Hz, 1H), 3,18 (široký d, J=12 Hz, 1H), 3,27 (m,
1H) , 3,76 (m, 1H), 3,88 (s, 3H, NOCH3) , 4,28 (d, J=10 Hz, 1H) , 4,47 (d, J=10 Hz, 1H) , 4,59 (široký, s, 1H) , 4,88 (nv, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,03 až 7,42 (m, 11H, H arom.), 7,45 až 7,54 (m, 2H, H arom.), M+ (APCI+) : 472, M (APCI-):
470.
Analýza pro C28H29N3O4.0,3 H2O vypočteno C 70,51 H 6,26 N 8,81 % nalezeno C 70,53 H 6,30 N 8,87 %.
(2S,4 Z)-N-[(2 S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid: teplota tání 78 °C, IR (čistá látka) v 3318, 2938, 1622, 1538, 1416, 1233, 1045, 852 cm-1.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 2,28 (s, 3H, ArCH3) , 2,69 (dd, J=6, 10 Hz, 1H), 3,02 až 3,22 (m, 2H), 3,25 (široký s, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, NOCH3) , 4,14 (m, 2H) ,
4,71 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 7,03 až 7,42 (m, 11H, H arom.), 7,45 až 7,54 (m, 2H, H arom.), M+ (APCI+) : 472, M (APCI-): 470.
• · · · · ·
N 8,61 %
N 8,77 %.
Analýza pro C28H29N3O4.0,9 H20 vypočteno C 68,95 H 6,3'6 nalezeno C 68,87 H 6,25
d) Izomerace E/Z
Čistý E-isomer byl isomerován na směs isomerů E/Z následujícím způsobem. E-isomer byl rozpuštěn ve směsi dioxanu a vody v poměru 3:1. Bylo přidáno 1,7 ekvivalentu, 0,52 ml 1,6 N roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla směs neutralizována 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizována. Složky výsledné směsi izomerů E/Z byly odděleny a čištěny rychlou chromatografií při použití svrchu popsaných podmínek.
Příklad 3 (2S,4ÉZ)-1-([1, 1'--bifenyl] - 4-ylkarbonyl) -N- [2-(diethylamino)ethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 2, jako výchozí látka se užije kyselina -(2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina [1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a N1, N1-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá po chromatografií na sloupci výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka ve formě směsi isomerů E/Z.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) , 1,05 až 1,15 (m, 6H), 2,7 až 2,8 (m, 1H), 2,9 až 3,2 (m, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H),
4,0 až 4,1 (m, 1H), 4,3 až 4,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,0 až 7,1 (m, 2H), 7,2 až 7,3 (m,
3H) , 7,35 až 7,45 (m, 6H), 8,8 (široký s, 0,5 H). M+ (APCI + ) , 543.
Příklad 4 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 2, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina [1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá po chromatografií na sloupci výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka ve formě směsi isomerů E/Z.
(2S,4E)—1—([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid:
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 2,6 až 2,7 (m, 1H) , 2,8 až 3,0 (m, 3ΗΪ, 3,2 (ní/ IHý, 3,1 až T,'6 (m, ’ΪΗ) ,' 3, 9 (m,' l!i) , 4,15 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,75 (s, 1H),
7,0 až 7,4 (m, 14H) . M+(APCI+), 461.
(2S,4Z)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid:
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) , 2,5 až 2,6 (m, 1H) , 2,7 až 2,9 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1 až 3,4 (m, 1H), 3,4 až 3,6 (m, 1H), 3,9 až 4,0 (m, 1H), 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H),
4,8 až 4,9 (m, ΊΗ) , 5,75 (s, 1H) , 7,0 až 7,5 (m, 14H) . M+(APCI + ), 461.
• · • · • · » · • · · ·
Příklad 5 (2S, 4EZ)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 2, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina difenyloctová a N1,N1-diethyl-l,2-ethandinamin, čímž se získá po chromatografií na sloupci výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka ve formě směsi isomerů E/Z.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 0,9 (t, 3H) , 1,0 (m, 3H) , 2,6 až
3,1 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H),
3,95 (t, 1H), 4,4 až 4,7 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 7,0 až 7,3 (m, 10H), 9,1 (m, 1H). M+(APCI+), 451.
Příklad 6 (2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenyoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid g se ZpůSobem, obecně' popsaným v příkladu 2, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč,butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina fenoxyoctová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá po chromatografií na sloupci výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka ve formě směsi isomerů E/Z. Izomery se pak oddělí při použití chromatografie na sloupci.
(2S,4E)-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenyoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid:
XH NMR (360 MHz, CDC13) , 1,2 (m, 6H) , 2,7 (m, 1H) , 3,35 (d, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,3 (d, 1H) , 4,45 (d, 1H), 4,7 (m, • · ·· ·· i *· • · · ·
Q Ί · · · · ······ · ol e · ·· ···
2H), 5,15 (d, 1H), 6,9 až 7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,0 (široký s, 1H). M+(APCI+), 499.
(2S,4Z)-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl) -1-(fenyoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid:
ΧΗ NMR (360 MHz, CDC13) , 1,2 (m, 6H) , 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,35 (m, 2H),'4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,9 až 7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H) , 9,0 (široký s, 1H) . M+(APCI+) , 499.
Příklad 7 (2S,4EZ)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 2, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-, -2-karboxylová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá pó childmatogřáfii'ná' sloupci výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka ve formě směsi isomerů E/Z. Izomery se pak oddělí při použití chromatografie na sloupci.
(2S,4E)-N-(9-ethy1-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid:
XH NMR (360 MHz, CDC13) , 0,8 (m, 6H) , 1,2 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,3 (m, 1H) , 6,1 (d, 1H), 7,1 (m, 1H),
7,2 (m, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7-,35 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , • ·
7,65 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (m, 1H) , 9,1 (široký s, 1H) . M+(ES+) , 543.
(2S,4Z)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid:
7Η NMR (360 MHz, CDC13) , 0,8 (m, 6H) , 1,2 (m, 6H) , 2,5
(m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H), 4,1
(m, 3H), 4,45 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,1 (t,
1H), 7,2 (m, 1H) , 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H),
7,7, (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,1 (m, 1H).
M+(ES+) , 543 .
Příklad 8 (2S,4EZ)-4- [ (allyloxy)imino]-1-benzoyl-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 2, jako výchozí látka se užije kyselina (2S, 4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbony1)-2-pyřřó1i din karboxylová, kyselina beňz oo vá a 9-ethy1-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá po chromatografii na sloupci výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka ve formě směsi isomerů E/Z.
XH NMR (360 MHz, CDC13) , 1,2 (m, 3H) , 2,8 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H), 4,2 (m, 4H), 4,4 (m, 3H), 5,2 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 5H) , 7,9 (m, 3H), 8,1 (m, 2H) , 8,3 (m, 1H), 9,2 (široký s, 1H) . M+(APCI + ), 481.
Příklad 9
Obecný postup pro syntézu oximetherpyrrolidinových derivátů obecného vzorce I s obsahem přídatných reaktivních skupin:
• 4 • · (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
a) Tvorba amidové vazby
Vytvoří se roztok s obsahem ústředního stavebního bloku, například 575 mg, 2,2 mmol kyseliny (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylové, aminu nebo jeho soli s obsahem vhodné ochranné reaktivní skupiny, například 480 mg,
2,2 mmol 2-aminoethylacetátu, meziproduktu 12 a 870 mg, 7,1 mmol DMAP ve 20 ml DCM. Při teplotě 0 °C se po částech pomalu přidá 427 mg, 2,2 mmol EDC. Reakční směs se nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes hoc. DCM se odpaří a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 55:45 k izolaci výsledného amidu, v tomto případě se ve výtěžku 49 % získá 373 mg terč.butyl-(2S,4EZ)-2-({[2(acetyloxy)ethyl]amino]karbonyl)-4-(methoxyimino)-1-pyrroiidinkarboxylátu ~ve formě oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) 1,7 (m, 9H) , 2,1 až 2,2 (m, 3H) ,
2,8 až 3,3 (m, 2H), 3,7 až 3,8 (m, 2H) , 4,0 až 4,1 (m,
3H) , 4,2 až 4,8 (m, 5H), 7,3 (široký s, 1H) .
b) Odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku
Připraví se roztok, obsahující Boc-chráněnou sloučeninu z předchozího stupně, například 323 mg, 1,2 mmol terč.butyl-(2S,4EZ)-2-({[2-(acetyloxy)ethyl]amino]karbonyl)-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinkarboxylátu ve 40 ml bezvodého etheru. Reakční směsí se nechá pomalu probublávat plynný chlorovodík a odstranění ochranné
skupiny se' sleduje pomocí TLC. Přibližně po 20 minutách se ether odpaří. Produkt se koncentruje ve vakuu 2 až 3krát z DCM k odstranění chlorovodíku. Požadovaný produkt s volnou skupinou NH se izoluje, například se v kvantitativním výtěžku získá 300 mg 2-({ [(2S,4EZ)-4- (methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl} amino)ethylacetátu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
XH NMR (400 MHz, D2O) , 1,75 (s, 3H) , 2,55 až 2,65 (m,
1H), 2,8 až 3,3 (m, 3H), 3,45 až 3,55 (m, 3H) , 3,8 až.4,0 (m, 4H), 4,25 až 4,35 (m, 1H) .
c) Vazba požadované skupiny na atom dusíku
Připraví se roztok, obsahující aminhydrochlorid z předchozího stupně, například 560 mg, 2 mmol 2- ({ [(2S,4EZ)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)ethylacetátu a chlorid kyseliny, například 433 mg, mmol [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchloridu ve 20 ml DCM.
Pak se přidá 0,7 ml, 5 mmol triethylaminu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. DCM se odpaří a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití 100% ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný amid, například 457 mg 2-({[(2S,4EZ)-1— ( [ 1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)ethylacetátu ve formě oleje ve výtěžku 54 %.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 1,9 (s, 3H) , 2,7 až 2,8 (m, 1H) ,
3,2 až 3,6 (m, 3H) , 3,75 až 3,85 (m, 3H) , 4,0 až 4,4 (m, 4H), 5,15 až 5,25 (m, 1H), 7,2 až 7,67 (m, 9H).
d) Odstranění ochranné skupiny z reaktivní skupiny • ·
Připraví se roztok, obsahující sloučeninu z předchozího stupně s ochrannou skupinou na postranním řetězci, například 450 mg, 10,6 mmol 2—({[(2S,4EZ)—l— -([1,1' -bifenyl].-4-ylkarbonyl) -4- (methoxyimino) pyrrolidinyl]karbonyl}amino)ethylacetátu v 10 ml THF. Přidá se 10 ml vodného roztoku s obsahem 75 mg, 19 mmol hydroxidu sodného a 5 ml methanoiu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití 100% THF, čímž se získá požadovaný výsledný produkt, například se ve výtěžku 75 % získá 300 mg (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , 2,85 až 3,0 (m, 1H) , 3,3 až 3,6 (m, 3H), 3,7 až 3,8 (2H) , 3,85 až 3,95 (m, 3H) , 4,2 až 4,5 (m, 2H), 5,15 až 5,25 (m, 1H), 7,2 až 7,9 (m, 9H). M+(APCI+), 382.
Příklad 10 (2S, 4EŽ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2ŘŠ)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 9, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-amino-l-fenylethylacetát, čímž se získá po chromatografií na. sloupci výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka ve formě směsi isomerů E/Z. Oba isomery je možno oddělit další rychlou chromatografií.
ΗΒΗ·
(2S,4Ε)-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid:
NMR (400 MHz, CDC13) , 2,75 až 2,9 (m, 1H) , 3,1 až 3,25 (m, 2H), 3,35 až 3,6 (m, 1H), 3,7 až 3,8 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,1 až 4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H) , 5,1 (dd, 1H), 7,1 až 7,6 (m, 15H) . M+(APCI+), 458.
(2S,4Z)-1- ([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid:
NMR (400 MHz, CDC13) , 2,7 až 2,85 (m, 1H), 3,05 až 3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,65-3,8 (m, 1H) , 3,8 (s, >' 3H) , 4,15 až 4,25 (d, 1H) , 4,25 až 4,4 (m, 1H) , 4,75 (m,
1H) , 5,1 (dd, 1H) , 7,15 až 7,6 (m, 15H) . M+(APCI+), 458.
Příklad 11
Obecný postup pro syntézu oximetherpyrrolidinových derivátů obecného vzorce Ib v roztoku '(schéma 5) (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim
a) Tvorba amidové vazby
Připraví se roztok, obsahující centrální stavební blok, například 2,1 g, 8,1 mmol kyseliny (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylové, orthosubstituovaný aromatický amin nebo jeho sůl, například 0,88 g, 8,1 mmol 1,2-benzendiaminu a 1,59 g, 13,0 mmol DMAP ve 30 ml bezvodého dichlormethanu. Tento roztok se zchladí na 0 °C, přidá se 1,56 g, 8,2 mmol EDC a roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá
dny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí chromatografií na silikagelu, k eluci se užije gradient 30 až 80 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá požadovaný anilid, například se ve výtěžku 97 % získá
2,8 g terč.butyl-(2S,4EZ)-2-[(2-aminoanilino)karbonyl]-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinkarboxylátu ve formě bezbarvé pěny.
XH NMR (360 MHz, CDC13) , 1,7 (m, 9H) , 2,5 až 3,5 (široký m, 4H) , 3,4 (m, 1H), 4,0 (m, 3H) , 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 až 7,5 (m, 4H), 8,5 (široký s, 1H).
b) Tvorba kondenzovaného heterocyklického kruhu
Roztok anilidu z předchozího stupně, například 0,8 g, 2,3 mmol terč.butyl-(2S, 4EZ) -2-[(2-aminoanilino)karbonyl]-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinkarboxylátu ve 30 ml dichlormethanu a 3 ml kyseliny octové se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá 7 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a vysuší síranem hořečnatým, načež se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá požadovaný produkt, například se ve výtěžku 97 % získá 740 mg terč.butyl-(2S,3EZ)-2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinkarboxylátu ve formě špinavě bílé pěny.
3H NMR (360 MHz, CDC13) , 1,5 (m, 9H) , 3,1 (m, 1H) , 3,8 (m, 3H) 3,9 až 4,3 (m, 3H) , 5,3 (m, 1H) , 7,1 až 7,6 (m, 4H), 10 až 10,5 (široký m, 1H).
c) Odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku
,. ».·. »· ·· ·» • · · 9 4 · 4 * · ·« · · · · ·· • · · · · ··· ♦ · · ) Q · · ·· ··· > O ····· · · ·· · ·
Roztokem produktu z předchozího stupně s kondenzovaným heterocyklickým kruhem, například roztokem, obsahujícím 740 mg, 2,2 mmol terč.butyl-(2S,3EZ)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinkarboxylátu ve 20 ml bezvodého DCM se nechá 30 minut probublávat plynný chlorovodík. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá požadovaný výsledný produkt, například se ve výtěžku 99 % získá 0,58 g (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon
O-methyloximu ve formě amorfního hnědého prášku, který se použije bez dalšího čištění.
d) Navázání požadované skupiny na atom dusíku
Na roztok produktu z předchozího stupně s volnou skupinou NH, například na roztok 0,58 g, 2,2 mmol (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon O-methyloximu ve 25 ml bezvodého dichlormethanu se působí chloridem kyseliny, například se užije 0,48 g, 2,2 mmol [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 0,9 ml, 6,6 mmol triethylaminu. Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledné isomery se izolují rychlou chromatografií na. silikagelu, k eluci se užije gradient 10 až 80 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získají 2 isomery, a to 120 mg méněpolárního a 400 mg polárnějšího isomeru požadovaného produktu, (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloximu jako špinavě bílé práškovité látky.
(3E,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl) -1-((1,1^-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim:
RHKHHm ΧΗ NMR (360 MHz, CDC13) , 3,2 (m, 1Η) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,2 až
7,7 (m, 13H) , 10 až 11 (širokým, 1H) . M+(APCI+), 411.
(3Z, 5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl) -1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim:
XH NMR (360 MHz, CDCI3) , 3,1 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1H) , 6,0 (m, 1H) , 7,2 až
7,7 (m, 13H) , 10 až 11 (široký m, 1H). M+ (APCI+) , 411.
Příklad 12 (3EZ, 5S) -5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 11, jako výchozí látka se užije kyselina (2S, 4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 1,2-benzendiamin, čímž se získá po HPLC výsledná látka s čistotou 91 %. MS(ESI+): m/z = 425.
Příklad 13 (3EZ,5S)-5-(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-1-[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 11, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a N1-methyl-l,2-benzendiamin, čímž se získá po HPLC výsledná látka s čistotou 83 %. MS(ESI+): m/z = 439.
BI
• 4 ·*«·
444· · ·« ·· • · · · • 4 4 · • · « 4·· · 4 ©4 99
9« 44 • * *
4 »
4 ·
4 4
4494
Příklad 14 (3EZ,5S)-5-(7-hydroxy-lH-benzimidazol-2-yl)-1-[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 11, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2,3-diaminofenol, čímž se získá po HPLC výsledná látka s čistotou 91 %. MS(ESI+): m/z = 441.
Příklad 15 (3EZ,5S)-5-(3,4-dihydro-2-chinazolinyl)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 11, jako výchozí látka se užije kyselina (2S, 4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl(1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-(aminomethyl)anilin, čímž se získá po HPLC výsledná látka s čistotou 77 %. MS(ESI+): m/z = 439.
Příklad 16 (3EZ,5S)-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl]-5-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 11, jako výchozí látka se užije kyselina (2S, 4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2·· 94 » 9 9 9 »r·· • * * · • «
4444 »
99 4 *
·· ·· • · ♦
4 ·
4 4
4 4
9444
-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a N1-methyl-l, 2-benzendiamin, čímž se získá po HPLC výsledná látka s čistotou 88 %. MS(ESI+): m/z. = 425.
Příklad 17
Obecný postup pro syntézu . oximových nebo hydrazonových pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I podle schématu 6 v roztoku (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(hydroxyimino)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
a) Hydrolýza oximetherové skupiny
Výchozí oximetherové sloučeniny, například (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid se získají obecným postupem, popsaným například v příkladech 2, 11 nebo 22. Připraví se roztok, obsahující oxímetherovou sloučeninu, například 64 mg, 0,14 mmol (2S, 4EZ) -1- ([1,1' -bifenyl] -4-ylkarbonyl) -N-[(2R5)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamidu, 42 mg, 1,41-mmol 95% práškového paraformaldehydu a 30 mg prostředku AmberlystR 15 ve 2 ml acetonu s obsahem 10 % vody. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Nerozpustné materiály se odfiltrují a promyjí malým množstvím acetonu. Filtrát se odpaří a odparek se zředí 15 ml ,DCM. Organický roztok se promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Požadovaný ketokarbonylový produkt se získá jako žlutý olej, například se ve výtěžku 92 % získá 56 mg (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4·· » · » «
···· íz dalšího i* ··«· ·» *· • « t » » » · • « · · · · • · · · · ··· • » · · * ···· * ·· ··
-oxo-2-pyrrolidinkárboxamidu, který se užije be čištění.
b) Tvorba oximových a/nebo hydrazonových sloučenin
Připraví se roztok, obsahující ketopyrrolidinový derivát z předchozího stupně, například 46 mg, 0,11 mmol (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxamidu a 12 mg,
0,17 mmol hydroxylaminhydrochloridu v 1 ml chloroformu s obsahem 29 mg, 0,29 mmol triethylaminu. Reakční směs se míchá 1 den při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří. Výsledný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi DCM a methanolu v poměru 25:1, čímž se získá požadovaný produkt, například se ve výtěžku 96 % získá 46 mg (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(hydroxyimino)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamidu jako směs dvou isomerů ve formě špinavě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDC13) , 2,6-3,3 (m, 4H) , 4,0 až 4,7 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,1 až 7,5 (m, 8H), 7,6 až 7,8 (m, 5H), 8,1 (m, 1H), 10,9 (m, 1H) . M+(APCI+), 444.
Příklad 18 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(dimethylhydrazono)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid '1
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 17, jako výchozí látka se užije (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-OXO-2-pyrrolidinkarboxamid a N,N-dimethylhydrazin, výsledný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při • · · · • · · · · · · • · · ····· · · • · · · · · • · · · ·· · · · · použití směsi DCM a methanolu v poměru 30:1, čímž se získá požadovaný produkt, například .se ve výtěžku 56.% získá (2S,4EZ)—1—([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(dimethylhydrazono)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid s čistotou 90,2 % podle HPLC jako směs dvou isomerů ve formě světležlutého oleje.
1H NMR (300.MHz, CDC13) , 2,35 až 2,55 (široký s, 3H),
2,40 až 2,60 (m, 1H), 2,75 až 3,55 (m, 5H), 3,55 až 3,82 (m, 1Ή), 3,90 až 4,4 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,93 až 5,35 (m, 1H), 7,18 až 7,49 (m, 9H) , 7,49 až 7,68 (m, 5H) .
M+(APCI+), 471. M(APď), 469.
Příklad 19 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-(methylhydrazono)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 17, jako výchozí látka se užije (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxamid a N,-methylhydrazin, výsledný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi DCM a methanolu v poměru 30:1, čímž se získá požadovaný produkt, například se ve výtěžku 57 % získá (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-(methylhydrazono)-2-pyrrolidinkarboxamíd s čistotou 95,2 % podle HPLC jako směs dvou isomerů ve formě bezbarvé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) , 2,45 až 2,70 (m, 1H), 2,85 (široký s, 3H, NNHCH3) , 2,85 až 3,5 (m, 2H), 3,51 až 4,4 (m, 4H), 4,84 (široký s, 1H, NNHMe), 4,95 až 5,35 (m, 1H), 7,18 až 7,67 (m, 14H) . M+(APCI+), 457.. M'(APď),
455.
• · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · ·· ·· ····
Příklad 20 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-hydrazono-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 17, jako výchozí látka se užije (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-OXO-2-pyrrolidinkarboxamid a 4% hydrazinhydrát v ethanolu, výsledný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi DCM a methanolu v poměru 30:1, čímž se získá požadovaný produkt, například se ve výtěžku 63 % získá (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-hydrazono-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid s čistotou 95,3 % podle HPLC jako. směs dvou isomerů ve formě bezbarvé pevné látky.
ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) , 80 °C), 2,55 (dd, J=9,8), 17,6 Hz, 1H) , 2,73 (dd, J=9,8, 18,2 Hz, 1H) , 3,28 (m, 2H) ,
4,12 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,85 (m, 1H) , 5,15 (m, 1H), 5,70 (široký s, 2H), NH2N=C), 7,17 až 7,43 (m, 6H), 7,44 až 7,60 (m, 4H) , 7,66 až 7,77 (m, 5H) . M+(APCI+) , 443. M (APCI), 441.
Příklad 21 (2S,4EZ)-4-(acetylhydrazono)-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Hydrazonopyrrolidinový derivát, získaný obecným postupem, popsaným v příkladu 17, například 51 mg, 0,1 mmol (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-hydrazono-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-295
-pyrrolidinkarboxamidu se rozpustí v 1 ml pyridinu. Přidají se 3 ekvivalenty, 32 μΐ, 0,35 mmol anhydridu kyseliny octové a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi DCM a methanolu v poměru 20:1, čímž se získá požadovaný produkt, například se ve výtěžku 73 % získá (2S,4EZ)-4-(acetylhydrazono)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid s čistotou 98,4 % podle HPLC jako směs dvou isomerů ve formě bezbarvé pevné látky.
3Η NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 °C) , 1,99 (široký s, 3H, CH3CON), 2,7 až 3,4 (m, 5H), 4,26 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,18 až 7,44 (m, 6H), 7,45 až 7,62 (m, 4H), 7,66 až 7,85 (m, 5H) , 9,97 (široký s, 1H, MeCONHN, hlavní isomer), 10,04 (široký s, 1H, MeCONHN, isomer, přítomný v nižším množství). M+(ESI+), 485. M (ESI), 483.
Příklad 22
Obecný postup pro syntézu pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I na pevné fázi
a) Vazba na pryskyřici
Kaiserova oximová pryskyřice v množství 16,5 g celkem, 1,57 mmol/g se přidá k roztoku 51,8 mmol příslušného stavebního bloku s obsahem kyseliny pyrrolidinkarboxylové a 8,1 ml, 51,8 mmol diisopropylkarbodiimidu ve 150 ml bezvodého dichlormethanu. Výsledná suspenze se protřepává přes noc, pak se zfiltruje za odsávání a postupně se promývá DMF, DCM a nakonec diethyletherem a pak se suší při teplotě místnosti ve vakuu.
b) Odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku
Pryskyřice, získaná v předchhozím stupni se protřepává 30 minut s 200 ml 20% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, pak se suspenze zfiltruje za odsávání a postupně se promyje DMF, DCM a nakonec diethyletherem a pak se suší při teplotě místnosti ve vakuu.
c) Navázání požadované funkční skupiny na atom dusíku
Pryskyřice z předchozího stupně se přenese na filtrační plotnu s 96 vyhloubeními v množství přibližně 50 mg suché pryskyřice/vyhloubení a do každého vyhloubení se přidá N-reaktivní činidlo k navázání určité skupiny, například některé z následujících roztoků:
a) 0,165 mmol chloridu kyseliny a 0,165 mmol diisopropylethylaminu v 1 ml bezvodého dichlormethanu, působení přes noc,
b) 0,165 mmol kyseliny a 0,165 mmol DIC v závislosti na rozpustnosti karboxylové kyseliny, bezvodý dichlormethan nebo 1 ml NMP, působení přes noc,
c) 0,165 mmol isokyanátů v 1 ml bezvodého THF, působení přes noc,
d) 0,165 mmol sulfonylchloridu a 0,165 mmol diisopropylethylaminu v 1 ml NMP, působení přes noc, ·· ···· ·» ·· ·· ·· «Ί · · »· · · · · • · · · · · · · ·
e) 0,165 mmol benzyl(alkyl)bromidu a 0,165 mmol diisopropylethylaminu v 1 ml NMP, působení přes noc,
f) 0,165 mmol vinvlketonu v THF, působení přes noc,
g) 0,165 mmol diketenu v THF, působení přes noc.
Plotna se pak uzavře a protřepává přes noc při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice odfiltruje, postupně se promyje DMF, DCM a nakonec diethyletherem, načež se suší při teplotě místnosti ve vakuu.
d) Odštěpení
Roztok 0,05 mmol aminu v 1 ml 2% kyseliny octové v dichlor methanu se přidá do každého vyhloubení, obsahujícího pryskyřici z předchozího stupně. Pak se plotna znovu uzavře a protřepává 2 dny při teplotě místnosti. Pak se obsah vyhloubení zfiltruje na další plotnu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu v odstředivce, čímž se získají 2 až 3 mg odpovídájících produktů, obvykle ve formě olejů. Produkty se charakterizují pomocí kapalinové chromatografie (205 nm) a hmotové spektrometrie (ES+). Všechny produkty z následujících příkladů byly identifikovány na základě stanovení správného molekulárního iontu v hmotovém spektru a při kapalinové chromatografií měly čistotu alespoň 40 %, obvykle 60 až 95 %.
Příklad 23 (2S,4EZ)-N2-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindikarboxamid • 0 00*· ·· 00 00 00 • 0 · 0 0 0 0 «00
0 « 0 0 0 · · ·
QQ ·· · · · ··· 0···
2/0 · 0 00 0000
0000 0 00 00 00 0000
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a 2-aminoethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 315,2.
Příklad 2.4 (2S, 4EZ)-4-benzylíden-l-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-l-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchiorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
482,4.
Příklad 25 (2S,4EZ)-4-[allyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-N-[2-(1H-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S, 4EZ)-4-[(allyloxy)-imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 454,4.
Příklad 26 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2··· · • · ·* ·· ··
• ·· ······ · · • · · 9 9 9 9
9 99 99 99: 9999
-furylmethyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 92 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 574,4.
Příklad 27 (2S, 4EZ) -4- (methoxyimino) -N1- (3-methoxyfenyl)-N2- (2-thienylmethyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-. -pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methoxy-benzen a 2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 403,2.
Příklad 28 (2S,4EZ)-2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-4-(methoxyímino)-N-pentyl-l-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a 1-(1,344 4444
• 4 44 ·· · 4 • * 4 · 4 · 4
4·· · · · • · 4 9 4 4 9 4 4 · • · · · · 4
4 4 44 44··
-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z .=
474,4.
Příklad 29 (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 49 % podle LC/MS. MS(ESÍ+): m/z = 443,4.
Příklad 30 (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1- (4-fenoxyb’enzoyl) -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchlorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
529, 6.
Příklad 31
4- [ ( (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino] -2-{ [4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}pyrrolidinyl)karbonyl]benzonitril )·' -.c<' v.. ‘A^í. /
101
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 1-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 576,6.
Příklad 32 ' (2S, 4EZ) -4- (methoxyimino) -N^pentyl-N2- [2- (lH-pyrrol-yl)fenyl]-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátopentan a 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 412,2.
Příklad 33 (2S,4EZ)-l-akryloyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]ímino}-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka.se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, akryloylchloríd a
2-furylmethylamin , čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 436,8.
Příklad 34 (2S, 4EZ) -4- (terč . butoxyimino) -N2-cyklopropyl-N1- (3, 5-dichlorfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
00» 0 • 0 00 • 0 0 0 0 · 0 0 0 0 00 0 0 « 0 00 0 00000 0
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(terc.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1,3-dichlor-5-isokyanobenzen a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 48 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 427,6.
Příklad 35 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a Nl,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 93 % podle LC/MS.
MS(ESI + ): m/z = 475,4 .
Příklad 36 .
(2S,4EZ)-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-N1-(3-methylfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 411,2.
9* » 9 9 <
»9 99ř» • 9 *9 k 9 9
103
Příklad 37 (2S, 4EZ)-1-[(benzoylamino)karbonyl]-N-benzyl-4-[(benzyloxy)imino]-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylisokyanát a N-benzyl-N-methylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 40 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 485,4.
Příklad 38 (2S,4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl) -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 480,4.
Příklad 39 (2S, 4EZ) -4- (methoxyimino) -N1- (3-methylfenyl) -N2- (2-thienylmethyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a 2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 98 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 387,2.
φφ φφφφ
104 φφ φφ φφ φφ φφφφ · « · • φ · φ φ φ · φ φφφφφφ φ φ φ φ φφφφ • Φ «φ φφ φφφφ
Příklad 40 (2S, 4ΕΖ)-4-(terč.butoxyimino)-N-(2-methoxyethyl)-1- [ (2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 2-methoxyethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450,2.
Příklad 41 .
(3EZ,5Sj-5-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-l-benzoyl-3-pyrrolidinon
O-(3,4-dichlorbenzyl)oxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka s.e užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 71 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 609,8.
Příklad 42
Terč.butyl-3-[({(2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-1-[(2-οχο-β-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]pyrrolidinyl}karbonyl)amino]-1-azatidinkarboxylát
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1
··· · · ··
-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a terč.butyl 3-amino-l-azatidinkarboxylát, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 519,6.
Příklad 43 (2S,4EZ)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(3-methylfenyl)-2-(4-morfolinylkarbonyl)-1-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2 -pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a morfolin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 41 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 467,4.
Příklad 44 (2S,4EZ) -N2-cyklopropyl-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino]-2 -pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 417,2.
Příklad 45 (3EZ,5S)-5-{[4-(3,4-dichlorfenyl) -1-piperazinyl]karbonyl]-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-benzyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 1-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 47 % podle LC/MS.
MS (ESI+) : m/z = 639,8.'
Příklad 46 (2S,4EZ)-4-(terč.butoxyimino)-N-[2-(lH-pyrrol-1-yl)fenyl]-2-pyrrolidínkarboxamid
Postupuje 'se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1(terč.butoxykarbonyl)-4- (terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová a 2-(lH-pyrrol-l-ýl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 83 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 341,2.
Příklad 47
1- ({ (2S, 4EZ) -4- (chlormethylen) -1- [ (4-chlorfenoxy) acetyl].pyrrolidinyl}karbonyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová,(4-chlorofenoxy)acetylchlorid a 1-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 64 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
543,6.
Příklad 48 ·« ····
107 (2S, 4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)-1- [ (2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyřrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 4,6-dimethyloxy-2-pyrimidinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z =564,6.
Příklad 49 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-l-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(1-nafthylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popásaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino} -2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a 1-naftylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 555,6.
Příklad 50 (2S)-N2-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-N1-(3,5-dichlorfenyl)-4-oxo-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxoprolin, 1,3-dichlor-5-isokyanátbenzen a 2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 47 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450,6.
108
Příklad 51 (2S, 4EZ)-N-benzyl-4-(chlormethylen)-N-methyl-1-(4-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, j‘ako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchlorid a
N-benzyl-N-methylamin , čímž se získá výsledný produkt s čistotou 61 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 461,4.
Příklad 52 (2S,4EZ)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-{[(4-methoxybenzyl) oxy] iminoj-N1- (3-methylfenyl) -1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2 -pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 590,8.
Příklad 53 (2S)-N-(terč.butyl)-4-methylen-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, 2-oxo-6-pentyl109 • · ·· · ·
-2H-pyran-3-karbonylchlorid a terč.butylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 375,4.
Příklad 54 (2S,4EZ)-4-benzyliden-l-[4-(dimethylamino)butynoyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a β-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 71 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 443,6.
Příklad 55 (2S)-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
433,6.
Příklad 56 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2
• · · ·
110
-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a
1,3-benzodioxol-5-ylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+) : m/z =
497,6.
Příklad 57 (2S)-1-({1-[4-(dimethylamino)butanoyl] -4-methylen-2-pyrrolidinyl}karbonyl)-3-azetidinol
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylneprolin, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a 3-azatidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 296,4.
Příklad 58 (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4 — -dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 54 % podle LC/MS..
MS(ESI+): m/z = 623,6.
Příklad 59 (2S,4EZ)-4-benzyliden-l-[(4-chlorfenoxy)acetyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
111
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, (4-chlorfenoxy)acetylchlorid a
3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 49 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 521,6.
Příklad 60 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy] imino}-l-(difenylacetyl)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 592,6.
Příklad 61 (2S,4EZ)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a
3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 502,6.
Příklad 62 (2S,4EZ)-N1-(3,5-dichlorfenyl)-4-(ethoxyimino)-N2-[2-(1H-pyrrol-l-yl)fenyl]-1,2-pyrrolidindikarboxamid ··
112
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)r4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1,3-dichlor-5-isokyanatobenzen a 2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 54 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
500,6.
Příklad 63 (2S,4EZ)-N2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-{ [ (4-methoxybenzyl) -oxy] imino}-N1-pentyl-l, 2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a 1,3-benzodioxol-5-ylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
511,4 .
Příklad 64 (2S,4EZ)-N-benzyl-[(benzyloxy)imino]-1-(difenylacetyl)-N-methyl-2-pyrrolÍdinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a N-benzyl-N-methylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+); m/z = 532,4.
113 «·· ·
Příklad 65 (2S, 4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472,4.
Příklad 66 (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl) -4-(methoxyimino)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 465,4.
Příklad 67 (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-N-benzyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2
V 4*^ ·· 9 99 9 *'· ·· ·· ·· « · · > «I 9 · »9 ·' · 9 9 9 9 · · · • 9 ·· ······ 0 9
- - . « 9 9 9 9999
14 9,999 9 99 99 9« 9999
-pyrrolidinkarboxylová, 2., 4-oxethandion a benzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 45 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 332,2.
Příklad 68 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 421,4.
Příklad 69 (2S,4EZ)-1-[(4-chlorofenoxy)acetyl]-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, (4-chlorfenoxy)acetylchlorid a (1RS)-2-amono-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 590,8.
Příklad 70 (2S,4EZ)-N-allyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
ji1 •« 4
115 • · • *
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v přikladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a allylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 378,2.
Příklad 71 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 434,4.
Příklad 72 (2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(2-furylmethyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá· výsledný produkt s čistotou 34 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,4.
Příklad 73 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2fe·
^?5-Η!ΒΒ8Β888Η^!8!ΒΙβββ!ΒβΒ·Η·^··1
116 ·« to toto to ·· ·· • f · 9- ·' · ’ to · · · · « • · · · · ··<
• · to · 1 toto·· · ·· ·· • to · to Kr to. · · ·
-furlymethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 418,4.
Příklad 74 (2S,4EZ)-l-acetyl-N-cyklopropyl-4-{[(3,4—
-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka·se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, acetylchlorid a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 52 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 384,4.
Příklad 75 (2S,4EZ)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino) -1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecněpopsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 430,4.
Příklad 76
117 (2S, 4EZ) γΝ-benzyl-l- ([1,1' -bifenyl] -4-ylkarbonyl.) -4-(methoxyimino)-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a N-benzyl-N-methylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 57 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 442,4.
Příklad 77 (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchloride a
2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 462,4.
Příklad 78 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-4-(kyanomethylen)-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 480,4.
Příklad 79 ·« '0* 0 0 ·» ι·^·, 0' 0' ·-.*«·
0 0 0 « ·>
000 «00 * « 0 4 4 ·.
44 0«· 00·*'
118
0*. 0 00 0 • 4
44 9 0 (2S)-1-(difenylacetyl)-N-1-naftylmethyl)-4-οχο-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxoprolin, difenylacetylchloride a 1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 60 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 463,4.
Příklad 80 (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-(difenylacetyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako,výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 1,2-benzendiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 425,4.
Příklad 81 (2S)-2-[1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-methylen-2-pyrrolidinyl]-lH-benzimidazol
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-meťhylenproline, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 1,2-benzendiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+).: m/z = 380,4.
Příklad 82 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-methoxyethyl)-2• · «I » «' ♦)' <
• · · ’
119 ♦ * ·'· · «
-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-. -pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonýlchlorid a 2-methoxyethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 55 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 399,6.
Příklad 83 (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-(difenylacetyl)-3-pyrrolidinon O-allyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imono]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 1,2-benzendiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 451,4.
Příklad 84 (2S,4EZ)-l-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-§pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a Nl,N2-diethyl-l,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 437,4.
120 fe-»' «««fe ·'»' ♦· ., ·'· (<' ‘0 · Ί 0' · 0 ·*;!» fe · « · fe 0 '· · «ί fe fe « fe' '0 »00 * 0 0 ·' fe 0 0 0 » :» · Γ.0
0000 <0 00 ·· *·’ 0··0
Příklad 85 (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, difenylacetylchlorid a 2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 554,4.
Příklad 86 (2S,4EZ)—1—([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 58 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488,4.
Příklad 87 (2S, 4EZ)-l-acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(1-naftylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2,4-oxetandion a
1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 40 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 382,2.
121 ·· • *' '·»
Příklad 88 .
(2S,4EZ)-N-allyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-ďichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a allylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 54 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 536,6.
Příklad 89 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-N2-(6-chinolin)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 54 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 542,6.
Příklad 90 (2S,4EZ)-4-(chloromethylen)-1-difenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a (lRS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 475,4.
122 «· • <
<0 0 '0' 0 0 '· • 0 0 0 '0 '0 0 ·00 0' 0
0 ' 0 ·
0.«
Příklad 91 (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem,, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 427,4.
Příklad 92 .
(2S, 4EZ) -1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(6-chinolin)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 468,4.
Příklad 93 (2S,4EZ)-4-benzyliden-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a
NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 71 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
496,4.
123 • tt tt'tt· tt '·♦ ftttt <f·* • I»' ’· 0 ί*' · I · · * '· 0 tt tt tt '· · tt' !'«' .« « · tt' tt ··· '· · · I* « φ 0 · · tt .-· · .«tt·· tt ·· 'tttt ·'·. «tttttt
Příklad 94 (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2,4-oxetandion a
2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 338,2.
Příklad 95 (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2,4-oxetandion a
2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 338,2.
Příklad 95 (2S,4EZ)-1-acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2 -hydroxy-2-fenylethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino} -2-pyrrolidinkarboxylová, acetylchlorid a (1RS)-2-amino-1-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 48 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 464,6.
124 • · *
4' 4 4 4 4
4 :4
4 4 4
Příklad 96 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]iminoJ-N1-(3,5-dichlorfenyl)-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino) -2-pyrrolidinkarboxylová, 1,3-dichlor-5-isokyanatobenzen a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 617,2.
Příklad 97 (2S, 4EZ)-4-(methoxyimino)-N-(1-naftylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a
1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 99 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 432,2.
Příklad 98 (2S,4EZ)-4-(chloromethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-
125 • 0 · · 0 0 0 _ 0 0 • '0 « '· · 0 ·
0 0 0 0 0 * φ 0 0 0 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 .00 0000·
-karbonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z - 503, 4 .
Příklad 99 (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a
2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 448,4.
Příklad 100 (2S, 4EZ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a benzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 82-% podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 442,4.
Příklad 101 (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1126
-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4- -karbonylchlorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 581,6.
Příklad 102 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-l - [4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se ziská výsledný produkt s čistotou 95 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 542,6.
Příklad 103 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450,2.
Příklad 104
127 • 4 ·* 44 ♦* • ’4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 * • 4 444 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4« 44 4« 444 4 (2S, 4EZ)-N-benzyl-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a benzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 428,2.
Příklad 105 (2S,4EZ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a benzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 53 % podle LC/MS. .MS(ESI+): m/z = 456,4.
Příklad 106 (2S,4EZ)-N2-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]iminoJ-N1-(3-methoxyfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(((3,47dichlorbenzyl)oxy]imino} -2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methoxybenzen a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 45 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 491,6.
Příklad 107 • to ·«·* ·· ·♦ ··_ ·* · · ···-♦♦ · * · · • · ···· ·· · to · i·· toto···· · · to · ·· · toto· ·>*· · ·· toto toto ····
128
(2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a (lRS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 578,4.
Přiklad 108 (2S)-N-(2-furylmethyl)-4-methylen-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije l-(terc.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 399,2.
Příklad 109 (2S,4EZ)-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije, kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a
2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 69 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
486,4.
129
Příklad 110 (2S)-Ν1-(3,5-dichlorofenyl)-Ν2-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-οχο-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terc.butoxykarbonyl)-4-oxoprolin, 1,3-chlor-5-isokyanátbenzen a
3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 48 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 466,6.
Příklad 111 (2S, 4EZ) -N-benzyl-1- (difenylacetyl) -4-{ [ (4- · -methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-.(terc.butoxykarbonyl) -4-{ [ (4-methoxybenzyl) oxy] imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, difenyla:cetylchlorid a benzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 60 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 548,4.
Příklad 112 (2S,4EZ)-l-benzoyl-4-{ [ (3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a
6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 533,6.
«4 4* 4» 4«
9 9 9 · * 4
9 9 9 9 9 4 • 4 »«4 »44 4 • 9 4 9 9 9
99 99 999·
130 • ·
Příklad 113 (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-N-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 2,4-oxetandion a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 76 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 426,6.
Příklad 114 (2S,4EZ)-4-( [ (3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-f enethyl] -N1-pentyl-l, 2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a (lRS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 47 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 535,6.
Příklad 115 (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(1-naftylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a 1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 508,4.
131
ΙΒΗ
9999
0 ·
Ηϋ
9« 00 » 4* 0 » 4 9 4
I 0 4 40
0* *0 • · · »4 « • 44
4 9
9 4444
Příklad 116 (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-methylen-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terc.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 434,2.
Příklad 117 (2S,4EZ)-N-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se.užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-díchlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a cyklopropylamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 49 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 536,6.
Příklad 118 (2S,4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová,. 4-kyanobenzoylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 52 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 558,6.
Příklad 119 • · • φ
132
·· ·· • · • φ φ φ •Φ φφφφ
ΦΦΦ » φ • · (2S)-4-ΟΧΟ-1-(fenoxyacetyl)-Ν-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxoprolin, fenoxyacetylchlorid a 2-(lH-pyrrol-1-yl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 404,2.
Příklad 120 (2S,4EZ)-N-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino)-1-(methoxyacetyí)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchloríd a cyklopropylamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 54 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 414,6.
Příklad 121 (2S, 4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 1,3-benzodioxol-5-ylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 64 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
472,4.
• · • ·
133
HBS
Příklad 122 (3ΕΖ,5S)-5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)karbonyl]-1-akryloyl-3-pyrrolidinon 0-(3,4-dichlorbenzyl) oxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, akryloylchlorid a 1-acetylpiperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 467,6.
Příklad 123 (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, ‘jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4- . -methylenprolin, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 94 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 387,2.
Příklad 124 (2S, 4EZj -4-(kyanomethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 65 % podle LC/MS. MS(ESI+):
m/z = 494,4.
β e β β·· · · ·· • ♦ · · · * · • · · · 9 · • 9 99 9999
9 9 9 9
134 .........
Příklad 125 (2S,4ΕΖ)-1-[(benzoylamino)karbonyl]-4-(kyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylixokyanát a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS..MS(ESI+): m/z = 492,4.
Příklad 126 (2S,4EZ)-1-benzoyl-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1- .
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 80 % podle'LC/MS. MS(ESI+): m/z = 361,2.
Příklad 127 (2S,4EZ)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(difenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a
135
Nl,Nl-diethyl-l,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 50 % podle LC/MS. MS(ESI+) : m/z =
465.4.
Příklad 128 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2.-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 55 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
497.4.
Příklad 129 (2EZ)-[5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinylen]ethannitril
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22,-jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1~.
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 1,2-benzendiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 405,2.
Příklad 130 (2S,4EZ)-4-(chlormethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid ^assssaesaggassgwpfcg sssssssgBggga
MMBHH • · · · • · · · ·
136 · · * ·
J-^v ····· ··
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488,6.
Příklad 131 (2S)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-N1- (3-methoxyfenyl)-4-methylen-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, l-isokyanát-3-methoxybenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 47 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 469,4.
Příklad 132 (2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 36 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 345,2.
Příklad 133 (2S,4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-N-[2-(diethylamino) ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid ί
gfflHBHRMMHBlHH·········
137 • · · ··
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 58 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 386,2.
Příklad 134
4-{[(2S,4EZ)-2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(kyanomethylen)pyrrolidinyl]karbonyl}benzonitril
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 1,2-benzendiamín, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 354,2.
Příklad 135 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]—1—[4—(dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imono]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butynoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 40 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
490,4.
Příklad 136
• ·' · 4· 4 · · · • · · · · · •4 ······ · ·
(2S, 4EZ)-4-benzyliden-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benziliden-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 53 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 396,2.
Příklad 137 (2S,4EZ)-4-benzyliden-l-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethy1-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benziliden-1-(terc.butoxykarbonyl) -2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
509,4 .
Příklad 138 (2S,4EZ)-4-(chloromethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid.
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 354,4.
139
Příklad 139 (2S)-N-(9-ethyl-9H-karbozol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 71 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 320,2.
Příklad 140 (2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)·—1—(4-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 37 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 541,4.
Příklad 141
N-([(2S,4EZ)-2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(chlormethylen)pyrrolidinyl]karbonyl[benzamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylisokyanát a
1,2-benzendiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 381,4.
Příklad 142 • 0
140 (2S) -Ν1- (3,5-dichlorfenyl) -Ν2- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl) -4-methylen-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl) -4-methylenprolin, 1,3-dichloro-5-isokyanátbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 40 % podle LC/MS. MS(ESI + ) : m/z = 507,6.
Příklad 143 (2S)-1-(difenylacetyl)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl) -4-methylenprolin, difenylacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 514,4.
Příklad 144 (2S,4EZ)-l-benzoyl-4-(chlormethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 48 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458,4.
Příklad 145 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4141 • ·
-(kyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 32 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
525.4.
Příklad 146 (2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-karbazoyl-3-yl)-1-(3-oxobutyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje, se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 3-buten-2-on a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 59 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 415,2.
Příklad 147 (2S)-1-[(4-chlorfenoxy)acetyl]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terc.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, (4-chlorfenoxy)acetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
488.4.
4· • 4 4 44 4
142
Příklad 148 (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl) -N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 46 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z 500,4. .
Příklad 149
2-[(2S,4EZ)-4-(chloromethylen)pyrrolidinyl]-1H-benzimidazol
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová a 1,2-benzendiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 234,4.
Příklad 150 (2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolídinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amín, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 365,2.
143
• · • · · · * ·· ·· v · ·
Příklad 151 (2S)-1-benzoyl-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, benzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 52 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,2.
Příklad 152 (2S,4EZ)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 56 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
557,4.
Příklad 153 (2S,4EZ)-1-benzoyl-N-(2-furylmethyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a
2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 40 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 448,2.
·· · 0 · · · · ·· ··#*
09« ·
144
• 0
Příklad 154 (2S, 4EZ)-4-(terč.butoxyimino)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 80 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 493,4 .
Příklad 155 (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkařbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylen-2-pyrrolÍdinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se.užije 1-(terc.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 457,2.
Příklad 156 (2S, 4EZ) -4-(kyanomethylen)-N1-(3,5-dichlorfenyl)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1,3-dichloro-5-isokyanátbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 60 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 532,8.
·« 4444
145 • · * • ·
4 4
4
49*4 ·
49 «9 4
4 4 · • « 9 4 9
4 ·
49
99
4 4
4 9
4 4 4
4 4
9494
Příklad 157 (2S,4EZ)-4- [ (allyloxy)imino] -N2- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-N1-fenyl-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, isokyanátbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 496,4.
Příklad 158 (2S)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-methylen-Nx-fenyl-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, isokyanátbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 439,2.
Příklad 159 (2S,4EZ)-N2-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-N1-(3,5— -dichlorfenyl)-4-(methoxyimino)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1,3-dichlor-5-isokyanátbenzen a
2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný
Λ ».
B5HWH55
ΒΜβη »« ···· • · · • · • ·
146 ···· · produkt s čistotou 55 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 479,6.
Příklad 160 (2EZ)-[5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-(4-fenoxybenzoyl)-3-pyrrolidinyliden]ethannitril
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchlorid a 1,2-benzendiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS.. MS(ESI + ): m/z = 421,2.
Příklad 161 (2S, 4EZ).-4- (terč.butoxyimino) -1- (2-eťhoxy-l-naftoyl) -N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-ethoxy-l-nafthoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 47 % podle LC/MS. MS(ESI + ): m/z =
591,4.
Příklad 162 (2S, 4EZ)-1-benzoyl-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(terč.butoxyimino)-2·· ··#· • · tt · · · • · · ·
147 • · tt ··· tt tt • · tttt • tt tttt • · tt tttt
-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 375,2.
Příklad 163 (2S,4EZ)-N2-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-4- [ (benzyloxy) imino] -N^fenyl-l, 2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, isokyanátbenzen a 2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 57 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 487,4.
Příklad 164 (2S,4EZ)-1-(4-kyanoebnzoyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imno}-N-(1-nafthylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[3,4-dichlorebnzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a,
1-nafthylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 39 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 571,6.
Příklad 165 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-l-benzoyl-4-{[(4 -methoxybenzyl)-oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2 • · · · · · · ··· ·· ···· ·· · • · ·· ······ · · • · ·· ····
14*8·· · ·* ·* ·* ··*·
-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a
2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 61 .% podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
502.4.
Příklad 166 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-(2,1,3-benžotiadiazol-4-yl)-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 2,1,3-benzothiadiazol-4-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 46 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
512.4.
Příklad 167 (2S,4EZ)-4- (ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylové, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 557,4.
Příklad 168 (2S,4EZ)-l-benzoyl-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid ···· ·· ·· ·· · · ·« · · · · · · * ·
149··
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 469,4.
Příklad 169 (2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1 - (methoxyacetyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI + ): m/z = '437,2.
Příklad 170 (2S, 4EZ) - 4- [ (benzyloxy) imino] -N2- (9-ethyl-9H-karbazol-3· -yl)-N1-pentyl-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 540,4.
Příklad 171 (3EZ,5S)-l-benzoyl-5-{[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-3-pyrrolidinon O-ethyloxim
150···
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a
1-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 489,6. .
Příklad 172 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)-karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 48 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 569,4.
Příklad 173' (2S,4EZ)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxyebnzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová a 2-methoxyethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 52 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 322,2.
Příklad 174 (2S, 4EZ) -4- [ (allyloxy) imino] -N- (3,4-dimethoxybenzyl.) -1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 528,4.
Příklad 175 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-N-(9-ethy1-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobenzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 506,4.
Příklad 176 (2S,4EZ)-4-{ [ (4-methoxybenzyl)oxy]imino}-1-[2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino} -2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3• 9 9·· · · • 9 9 ··· · · · ·
9 · 9 9 9
-karbonylchlorid a β-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 61 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
583.4.
Příklad 177 (2S,4EZ)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 46 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 351,2.
Příklad 178 (2S,4EZ)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-N1-(3-methoxyfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methoxybenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI + ) : m/z =
500.4.
Příklad 179 (2S, 4EZ) -4- (ethoxyimino) -N2- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl) -N1-(3-methoxyfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-
sise
153 • to · * ·· *· • to · to · · ··· • to · toto ·
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methoxybenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 60 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
514.4.
Příklad 180 (2S,4EZ)-1-[(4-chlorfenoxy)acetyl]-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, (4-chlorfenoxy)acetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amín, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
533.4.
Příklad 181 (2S,4EZ)-4-[(alloxy)imino]-N- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2- . -pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 573,4.
Příklad 182 (2S, 4EZ) -N1-benzoyl-N2- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl) -4-(methoxyimino)-1,2-pyrrodilindikarboxamid «β ··»* ·»
154 • ·· • 0 ·· ·»»·
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylisokyanát a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 59 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498,4.
Příklad 183 (2S,4EZ)-4-[(benzoyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl) karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidínkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid á 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 93 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 619,6
Příklad 184 (2S,4EZ)-l-acetyl-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol -3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, acetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 407,2.
Příklad 185 (2S,4EZ)-1- ([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(ethoxyimino)
· • . V
-Ν-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
545,4.
Příklad .18 6 (2S, 4EZ) -1-acetyl-N- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)'-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, acetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 69 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 393,2.
Příklad 187 (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 77 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 545,4.
Příklad 188
156 ··· 4 ’· · (2S, 4EZ) -4- [ (allyloxy) imino-N1-benzoyl-N2- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylisokyanát a. 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 524,4.
Příklad 189 (2S,4EZ)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-N1-(3-methylfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI + ) : m/z =
484,4.
Příklad 190 (2S,4EZ)-4-{ [(4-methoxybenzyl)oxy]imino)-N1-pentyl-N2- (2-thíenylmethyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a
2-thienylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 473,2.
• · · · • · » · ·
157
Příklad 191 (2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-1-(methoxyacetyl)-Ν-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a
6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 371,2.
Příklad 192 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 80 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 377,2.
Příklad 193 (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3» 9 β ee e • » • ·
158
-karbonylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 48 % podle LC/MS. MS(ESI+) : m/z =
553,4.
Příklad 194 (2S, 4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4.EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová a Nl,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 283,0.
Příklad 195 (2S, 4EZ)-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butynoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 464,2,
Příklad 196 (2S)-2-[(3-hydroxy-l-azetidinyl)karbonyl]-N-(3-methoxyfenyl)-4-oxo-l-pyrrolídinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)tt
159
9 ·· 9 · • 9 · e β β β » β • · · ····«· « « • · · 9 · · · ·· 9 9 ·9 999999
-4-oxoprolin, l-isokyanát-3-methylbenzen a 3-azetidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 334,2.
Příklad 197 (2S, 4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4- [.(benzyloxy) imino] -1- (terč .butoxykarbonyl) -2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 65 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 561,4.
Příklad 198 (2S)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-methylen-l-[2-OXO-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolín, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlroid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 512,4.
Příklad 199 (2 S,4EZ)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(methoxyacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2160 ··«··· ·· ·· ·· ·· « · tt tt tt « β β ©' tt' • · tttttttt · · ·) • · ·· ····♦» · tt
-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI + ) : m/z = 423,4.
Příklad 200 (2S,4EZ)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-N1-pentyl-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 464,2.
Příklad 201 (2S, 4EZ) -4- (ethoxyimino) -N1-pentyl-N2- [2- (lH-pyrrol-1-yl)fenyl]-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokyanátpentan a 2-(lH-pyrrol -1-yl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 83 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 426,2.
Příklad 202 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2·· ·» ·· · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9..
9 9 9 9 9 9 9 « • · · 9 · ♦ • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·< ·
161 ····
-pyrrolidinkarboxylová a 2-methoxyethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 242,0.
Příklad 203 (2S, 4EZ) -4- (terč.butoxyimino) -N2- (2-methoxyethyl) -N1- (3-methoxyfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methoxy-benzen a 2 -methoxyethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 76 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 407,2. '
Příklad 204 (2S, 4EZ) -4- [ (allyloxy) imino] -N2- (2-methoxyethyl) -N1- (3-methylfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a 2-methoxyethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 375,2.
Příklad 205 (2S,4EZ)-l-benzoyl-4-benzyliden-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3 -yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-1-(terc.butoxykarbonyl) -2• ·« ·
162 ·« ·· ·· • · '· [» · • · · '·* · • · · · « * · • · · · ·· · · ····
-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 500,4.
Příklad 206 (2S, 4EZ) -N2-benzyl-4-benzyliden-N2-methyl-N1- (3-methylfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-1-(terč.butoxykarbonyl) -2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a N-benzyl-N-meťhylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 68 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 440,2.
Příklad 207 (2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchlorid a 9-ethyl -9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 99 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 561,4.
Příklad 208 (2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-N2- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl) -N1-(3-methylfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2• · ··· ·
163
-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methylbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 80 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498,4.
Příklad 209 (2S, 4EZ)-4-(methoxyimino)-1-(fenoxyacetyl)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylcHlorid a
6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 419,2.
Příklad 210 (2S, 4EZ) -4- (terč.butoxyimino) -N- (3,.4-dimethoxybenzyl) -1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka.se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 542,4.
Příklad 211 (2S, 4EZ)-4-(terč.butoxyimino)-N-cyklopropyl-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylové, fenoxyacetylchlorid a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 374,2.
Příklad 212 (2S, 4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(terč.butyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4- [(benzyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a terč.butylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,2.Příklad 213 (2S, 4EZ)-N-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)-4-(ethoxyimino)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchíorid a
4,6-dimethoxy-2-pyrimidinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 506,4'.
Příklad 214 (4ZE)-4-[(allyloxy)imino]-N- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
ΗΗΜΗΗ· « · F · · · · · · • 4' · * *|
165
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a 9-ethyl-9H -karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 511,4.
Příklad 215 t
(2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 531,4.
Příklad 216 (3EZ, 5S)-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-5-(1-piperidinylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a piperidin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 339,2.
Příklad 217 (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4• · 9 0 0 0 · ·' · « 0 · · · · · 0 9 9 • 9 «99·
166
- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2,4-oxetandion a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 435,2.
Příklad 218 (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidínkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 57 % podle LC/MS. MS(ESI+) : m/z = ,477,2.
Příklad 219 (2S,4EZ)-N- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 57 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 649,4.
167
···· · ·· ·· ·* ····
Příklad 220 (2S, 4EZ) -N2-allyl-N1-benzoyl-4- (methoxyimino) -1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylisokyanát a allylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 49 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 345,0.
Příklad 221 (2S, 4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 46 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 499,2.
Příklad 222 (2S, 4EZ) -N1- (3,5-dichlorfenyl) -N2- (9-ethyl-9H-karbazol-3 -yl)-4-(methoxyimino)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidínkarboxylová, 1,3-dichlor-5-isokyanátbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný
ntosmnsBHRBs ·· · toto to ·· toto ··. '·· '· to' · «·'«.· 'to to to • · totototo to to · to to ·· ······ <· · to · ·♦ · · · -'· · ···· to ·· toto ·· ··*·
168 produkt s čistotou 42 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
538,2.
Příklad 223 (2S,4EZ)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1 -(4-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchlorid a 9-ethyl -9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 547,2.
Příklad 224 (2S,4EZ)-N1-(3,5-dichlorfenyl)-4-(ethoxyimino)-N2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1,2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1,3-dichlor-5-isokyanátbenzen a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 552,6.
Příklad 225 (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon 0-(terč.butyl)oxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1·· '4 4
169
49 94 '4 4 • 44 4 < -'4 4 • 4 4 4 .4 -'4' · • 4 444 « · . 4 ·
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 59 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 595,4.
Příklad 226 (2S,4EZ)-4-benzyliden-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-[(2 -oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 47 % podle LC/MS..
MS(ESI+): m/z = 588,4.
Příklad ,227 (2S, 4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-benzoyl-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 83 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 415,2.
Příklad 228 (2S,4EZ)-4-[ (allyloxy)imino]-1-(methoxyacetyl)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
170 · Φ · Φ · Φ Φ ··' · · Φ Φ • ‘Φ1 · · Φ·Φ 'Φ φ « φ
ΦΦ φφφφ ·Φ ·
Φ Φ Φ Φ ' Φ ΦΦΦφφ Jφ Φ
Φ Φ ΦΦ ΦφΦΦ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ φφ φφφφ
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a β-chinolinamín, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 71 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 383,0.
Příklad 229 .
(2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 449,2.
Příklad 230 (2S, 4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(2-ethoxy-l-naftoyl)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-ethoxy-l-naftoylchlorid a 9-ethyl-9H-kárbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 60 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 575,4.
Příklad 231 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-[(4-chlorofenoxy)acetyl]• 9
171
-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, (4-chlorfenoxy)acetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+)-: m/z = 545,4.
Příklad 232 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-[(1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 51 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
557,2.
Příklad 233 (2S, 4EZ) -4- [.(allyloxy) imino] -1- (difenylacetyl) -N-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a 9-ethyl-9H-karbazol-3-amin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 571,2.
»0 0000
172
00' 00 00 00 0 · 0000 000 0 0 0000 · 0 0 • 00 0000·· 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Příklad 234 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(terč.butyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová,[1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a terč.butylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 80 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 397,6.
Příklad 235 terč.butyl 3-[({4-methylen-1-[(pentylamino)karbonyl]-2-pyrrolidinyl}karbonyl)amino]-1-azetidinkarboxylát
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije -1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, 1-isokyanátpentan a terč.butyl
3-amino-l-azetidinkarbo.xylát, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
395,2.
Příklad 236 (3EZ,5S)-l-acetyl-5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon 0-(3,4-dichlorbenzyl)oxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, acetylchlorid a
1-acetylpiperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 455,2.
»*««*» »· ·· »· «· • · · ··«· ·»· • · · · · · · · ♦ • · · · · ·«· a · · a • · ·· a a a a
173 ··’· * ·· ·· *· ····
Příklad 237 (2S, 4EZ)-N2-benzyl-4-(methoxyimino)-N1-pentyl-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 1-isokanátpentan a benzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 361,0.
Příklad 238 (2S,4EZ)-l-acetyl-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(1-naftylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, acetylchlorid a
1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 60 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 484,2.
Příklad 239 (2S,4EZ)-4-(terč.butoxyimino)-N-cyklopropyl-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(terč.butoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3174 ««toto ·· • to · · ♦ · toto «to • « · ·* ·
-karbonylchlorid a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 432,2 .
Příklad 240 (2S, 4EZ)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-1-(4-fenoxybenzoyl)-N-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]-2-pyrrolidinkarboxamid.
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2 -pyrrolidinkarboxylová, 4-fenoxybenzoylchlorid a 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 55 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 601,4.
Příklad 241 (2S)-Ň-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl) -4-oxoprolin a 1,3-benzodioxol-5-ylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 71 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 263,0.
Příklad 242 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2Š,4EZ)-1175 «V ··«· • * c
• ' ···»
99 *® 99.
• · · 9 9 · ·.· • · · · · « 9 9 • 999 999 · « · 9
Λ 9 9 9 9 9 »9 4* 99 9999
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová,[1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 1,3-benzodioxol-5-ylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 475,6.
Příklad 243 (2S, 4EZ)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(ethoxyimino)-1- [ (2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu .22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidínkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-.2H-pyran-3-karbonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 41 % podle LC/MS. MS (ESI + ) m/z = 514,2 .
Příklad 244 (2S)-2-[(3-hydroxy-l-azetidinyl)karbonyl]-N-(3-methylfenyl)-4-oxo-l-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije 1-(terč.butoxykarbonyl)-4-oxoprolin, l-isokyanát-3-methylbenzen a 3-azetidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 318,0.
Příklad 245 (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid • ·
176
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá, výsledný produkt s čistotou 55 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 546,2.
Příklad 246 (2S, 4EZ) -4- [ (allyloxy) imino] -N2- (3, 4-dimethoxybenzyl) -N1-(3-methoxyfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, l-isokyanát-3-methoxybenzen a 3,4-dimethoxybenzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 97 %’ podle LC/MS. MS(ESI + ) : . m/z = 483,2.
Příklad 247 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-kyanobezoylchlorid a 2-methoxybenzylamin, čímž se získá výsledný- produkt s čistotou 44 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 371,0.
Příklad 248 (2S,4EZ)-N-benzyl-1-(methoxyacetyl) -4-{ [ (4• ·
177 • · ···· ·· • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · · • · · ·· ·
-methoxybenzyl)oxy]imino} -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2 -pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a benzylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 49 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 426,2.
Příklad 249 (2S,4EZ)-l-benzoyl-4-(chlormethylen) -N-(2-furylmethyl)-2 -pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a
2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 345,6.
Příklad 250 (2S)-l-acetyl-4-methylen-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije -1-(terč.butoxykarbonyl) -4-methylenprolin, acetylchlorid a .6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 296,0.
Příklad 251 (2S,4EZ)-1-acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2
178
-furylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, acetylchlorid a
2-furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 199 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,6.
Příklad 252 (2S)-N1-(3,5-dichlorfenyl)-4-methylen-N2-(6-chinolinyl)-1,2-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije -1-(terč.butoxykarbonyl)— -4-methylenprolin, 1,3-dichlor-5-isokyanátobenzen a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 65 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 441,0.
Příklad 253 (3EZ,5S)-1-(difenylacetyl)-5-(1-piperidinylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-(4-methoxybenzyl)oxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, difenylacetylchlorid a piperidin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 526,4.
Příklad 254 (2S,4EZ)-4-(chlormethylen)-N-(1-naftylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid • · • ·
179
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl·)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a
1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 435,6.
Přiklad 255 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-N-benzoyl-2-(4τ-morfolinylkarbonyl)-1-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidínkarboxylová, benzoylisokynát a morfolin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 46 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 401,2.
Příklad 256 (2S,4EZ)-N1-benzoyl-4-(chlormethylen)-N2-cyklopropyl-l,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylisokyanát a cyklopropylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 76 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 348,6.
Příklad 257 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-l-(methoxyacetyl)-N-(1-naftylmethyl)-2180
-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, methoxyacetylchlorid a
1- naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS. MS(ESI + ).: m/z = 514,8.
Příklad 258 (2S,4EZ)-l-benzoyl-N-benzyl-4-(chlormethylen)-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamid ,
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a N-benzyl-N-methylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 369,4.
Příklad 259 (2S) -N2- (2-furylmethyl) -N1- (3-methoxyfenyl) -4-methylen-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije -1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, l-isokyanát-3-methoxybenzen a
2- furylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 95 % podle LC/MS. MS(ESI+)': m/z = 356, 0.
Příklad 260 (3EZ, 5S.) -5- [ (4-benzhydryl-l-piperazinyl) karbonyl] -1-(fenoxyacetyl)-3-pyrrolidinon O-ethyloxim sc«e
181
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a
1-benzhydrylpiperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS. MS(ESI + ): m/z = 541,.2.
Příklad 261 (3EZ,5S)-l-benzoyl-5-(4-morfolinylkarbonyl)-3-pyrrolidinon 0-(3,4-dichlorbenzyl)-oxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a morfolin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 69 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 476,2.
Příklad 262 (2S)-N1-(3-methoxyfenyl)-4-methylen-N2- (1-naftylmethyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije -1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, l-isokyanát-3-methoxybenzen a
1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 55 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 416,3.
Příklad 263
N2- (2-methoxyethyl) -4-methylen-N1- (3-methylfenyl) -1,2-pyrrolidindikarboxamid
182 • · · ·
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije -1-(terč.butoxykarbonyl)-4-methylenprolin, l-isokyanát-3-methoxybenzen a
2-methoxyethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 318,0.
Příklad 264 (2S,4EZ)-N-allyl-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-l-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecněpopsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a allylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 438,2.
Příklad 265 (2S,4EZ)-l-benzoyl-4-(kyanomethylen) -N-(1-naftylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se.způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(kyanomethylen)-2-pyrrolidinkarboxylová, benzoylchlorid a
1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 43 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 396,0.
Příklad 266 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid βββ e ·
183 • ·
0 0 ·
0 » 0000
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a 6-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS. MS(ESI + ): m/z =
621,2.
Příklad 267 (2S,4EZ)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a NI, Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 100 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
476,2.
Příklad 268 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(1-naftylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 4-(dimethylamino)butanoylchlorid a 1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 437,2.
Příklad 269 ·· ··· ·· • ·'
184 (2S, 4EZ)-Ν-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová a NI,Nl-diethyl-1,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z - 271,0.
Příklad 270 (2S)-4-methylen-l-[2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije -1-(terč.butoxykarbonyl) -4-methylenprolin, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3karbonylchlorid a β-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 48 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =
446,2.
Příklad 271 (2S, 4EZ)-l-akryloyl-N-allyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, akryloylchlorid a allylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 252,0.
Příklad 272 • · · • ··· · «· ···· ·· • · · ·
185
Terč.butyl-3-({ [ (2S,4EZ)-l-acetyl-4-benzylidenpyrrolidinyl]karbonyl}amino)-1-azetidinkarboxylát
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-benzyliden-1-(terč.butoxykarbonyl) -2-pyrrolidinkarboxylová, acetylchlorid a terč.butyl 3-amino-l-azetidinkarboxylát, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 400,2.
Příklad 273 (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-4-[(allyloxy)imino]-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboxylová, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylchlorid a β-chinolinamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS. MS(ESI+) : m/z =
503,2.
Příklad 274 (2S, 4EZ)-4-(ethoxyimino)-N-(1-nafthylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije, kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, fenoxyacetylchlorid a 1-naftylmethylamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 446,3.
0000
186 • β · 0 0 0 0
0 0000· * *
0 0 0 0 0
00 00 000«
Příklad 275 (2S, 4ΕΖ)-Ν-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2- .
-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 96,4 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 276 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-3-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina [1,1'-bifenyl]-3-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 277 (2S,4EZ)-1-(4-benzoylbenzoyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2• 9 ··
0 9 0
9 9 9
9 999 9
9 9
99
BSS99R
187 ·· ···· • · · • ·
9999
-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-benzoylbenzoová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 93 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 278 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(3-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 3-fenoxýbenzoová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 94 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 474.
Příklad 279 (2 S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(2-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolÍdinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22,, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2-fenoxybenzoová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 92 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 474.
Příklad 280 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
• · • *
188
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrroiidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 98 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 281 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka,se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (IR)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 282 (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-aminoethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 396.
0« ·*·· • · 9
• · ·· <·
189 ···· · • · ♦ 9 • · · 9 • · ·*· • · · ·· ·· «V ·* • 9 9
9 ♦ • · * • · * ·· 9999
Příklad 283 (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1- [ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-(methylamino)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 410.
Příklad. 284 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S, 2S,3R,4R)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,l'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a [(1R,2R,3S,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498.
Příklad 285 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1φφφφ *
190
-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a trans-4-aminocyklohexanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 436.
Příklad 286 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně .popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a [(IR, 2R)-2-aminocyklohexyl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 65 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450.
Příklad 287 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (2RS)-l-amino-3-fenoxy-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 68 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488.
Příklad 288 (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4Γ
191
- (methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a (2RS)-l-amino-3-fenoxy-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 76 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z.= 489.
Příklad 289 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (2RS)-l-amino-3-fenoxy-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 524.
Příklad 290 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2• ·· ·
192
-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI.+ ): m/z = 474.
Příklad 291 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí.látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 510.
Příklad 292 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 1-(aminomethyl)cyklohexanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 65 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450.
Příklad 293 (2S,4EZ)-N-[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2193
9 · 9 9 9 9
-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a 1-(aminomethyl)cyklohexanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 69 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 451
Příklad 294 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a 1-(aminomethyl)cyklohexanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486
Příklad 295 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS )-2-(3,4· -dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se. užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]-1,2-benzendiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 490.
194 • · • · · · ·
Příklad 296 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 65 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 459.
Příklad 297 (2S,4EZ)-N-t(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 459.
Příklad 298 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamíd
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2195
-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(2-pyridinyl)benzoová a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 69 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 459.
Příklad 299 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se- užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (2RS)-3-amino-l,2-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 412.
Příklad 300 (2S,4EZ)-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (2RS)-3-amino-l,2-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 64 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z - 448.
Příklad 301 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1196
» · ·· · ·
-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (2RS)-l-amino-3-(4-methoxyfenoxy)-2-propanol, čímž: se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 518.
Příklad 302 (2S,4EZ)-N-[ (2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid . Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a (2RS)-l-amino-3-(4-methoxyfenoxy)-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 519.
Příklad 303 (2S,4EZ)-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (2RS)-l-amino-3-(4-methoxyfenoxy)-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 69 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 554.
Příklad 304
197 «4
(2S,4EZ)—1—([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (2RS)-l-amino-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 82 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 396.
Příklad 305 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl] -4- (methoxyimino) -2-pyrro’lidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (2RS)-l-amino-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 75 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 432.
Příklad 306 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (2RS)-2-amino-l-(2-naftyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 77 % podle LC/MS. MS(ESI+):
m/z - 544.
ίβί
198
Příklad 307 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl] -4-karbonylchlorid a (2RS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 503.
Příklad 308 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a (1RS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 504.
Příklad 309 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4- (methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid • · · ·
199
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a (1RS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 72 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 504.
Příklad 310 (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4- (methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(2-pyridinyl)benzoová a (1RS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 504.
Příklad 311 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a '(1RS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl) ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 539.
«« ·«·♦ 9·4 _ 4 9’ »9 '4 ♦·'·»
4 4 4 4 4
4 4 4 9*44
200
Příklad 312 (2S,4EZ)-N-{ (2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a N—(4 — {[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 545.
Příklad 313 (2S,4EZ)-N-((2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a N—(4 — {[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy]fenyl)acetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 546.
Příklad 314 (2S, 4EZ)-N-{(2RS)-3- [4- (acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
201
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxýlová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a N-(4—{[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 546.
Příklad 315 (2S,4EZ)-N-{ (2RS)-3 - [4 - (acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a N—(4 — {[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy]fenyl)acetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 581.
Příklad 316 (2S,4EZ)-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS) -2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (IR)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
202
Příklad 317 (2S, 4EZ)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a (IR)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 66 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 459
Příklad 318 (2S, 4EZ)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a (IR)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 76 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 459
Příklad 319 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2203
4’9 ·«·· '4' 4 ·4 « τ» · ť· γ· ''· *· • * 4 · 9 4 • · 4 · 4 4'4 4 • 4 · · 4 • 494 · 4· · 4 • 4 '4 >·.
'9 ·
-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(2-pyridinyl)benzoová a (IR)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 65 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 459.
Příklad 320 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (IR)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 494.
Příklad 321 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 3-amino-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 395.
Příklad 322 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1• ♦ · 0' · *
204
9· *® ·· ·» « · « ·“ V · · · ·0 0 * • ··· · · · 0 · 0 · · ·· ·· ·0 ·· · ·
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a 3-amino-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 64 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 432.
Příklad 323 (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4 -fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon ' O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 4-fenyl-4-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498.
Příklad 324 (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a 4-fenyl-4-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 499.
Příklad 325 (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-1
-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
205 • φ '· · * ♦
♦ · ·· . ·· • ·''· '9' ·
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a 4-fenyl-4-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 499.
Příklad 326 (3EZ,5S)-1- ([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl) -5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 4-fenyl-4-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 534.
Příklad 327 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolídinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (1S,2S)-2-aminocyklohexanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 436.
Příklad 328 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-
206 » β · e> ·» « · « · « 9 9 • 9 « · · · B · ···♦·· ♦ » • 0 · · · · ·· 9 9 · · · · · ·
-hydroxycyklohexyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolídinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina . (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (1S, 2S)-2-aminocyklohexanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 61 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 329 (2S,4EZ)-N-benzyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N- (2 — -hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-(benzylamino)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472.
Přiklad 330 (2S,4EZ)-N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a 2-(benzylamino)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 82 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 473.
Příklad 331
207 • 000 0 »'» 0 0 · 0' '» t >9 · <0 0 0 0 0 0 • 0 0
00 ·♦ ·0 • 0 · (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (3RS)-3-piperidinol, čímž se získá výsledný.produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 422.
Příklad 332 (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a (3RS)-3-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 423.
Příklad 333 (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a (3RS)-3-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 84 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 423.
Příklad 334
208 «4 9 09® 0® «4 *4 ·* • . 4 9 · 99 9 9 9 1'
4004 00 *
9 · · 000 900 ·
9 9 ® 9 0 4 4
9009 9 00 44 4· 4449 (3ΕΖ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (3RS)-3-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 335 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(IS,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (IS, 2S)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488.
Příklad 336 (2S,4EZ)-N-[(IS,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a (IS,2S)-2-amino-l-fenyl-l,3-piperidinol, čímž se získá
4 •
209 «·
výsledný produkt s čistotou 64 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 489.
Příklad 337 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-•(terc.butoxykarbonyl) -4- (methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a (1S,2S)-2-amino-l-fenyl-l,3-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 93 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 489.
Příklad 338 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a (1S,2S)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 82 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 524.
Příklad 339 (2S,4EZ)-N-(2-anilinethyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid <«<·
210 n a· ·* ·9 • · · · ·· « · » · • v 9 · 9 9 «9 9
9 · · 99999· 9 9
9 99 9 9 « 9
9999 9 ·· 99 *.· ·9·9
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a N1-fenyl-l,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 93 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 457.
Příklad 340 (2S,4EZ)-N-(2-anilinethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová a N1-fenyl-l,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 341 (2S,4EZ)-N-(2-anilinethyl)-4-(methoxyimino)—1—[4—(3— -pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová a Nx-fenyl-l,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 342 (2S,4EZ)-N-(2-anilinethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Φ·«« *<·
211' φφ ·* «
• φφφ φ φ φφ φφ φ
φ φ
φφφφ
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 4-(2-pyridinyl)benzoová a N1-fenyl-l,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 343 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se .užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a N1-fenyl-l,2-ethandiamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 493.
Příklad 344 (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 4-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 422.
Příklad 345 (3EZ, 5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim to ·· ···» to
212 ···*toto to · · • · · • · • · ·· • to • •t to to· • v ·· • ·· ·· · • to * to· ·*··
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a 4-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 68 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 346 (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R) - 3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1- [ 1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a [(IR,2S,3R,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-en-2karboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 509.
Příklad 347 (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 3-aminopropanamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 71 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 409.
Příklad 348
213 • · · · · (2S, 4EZ) -N- [ (lS,2S,3R,.4R)-3- (aminokarbonyl) bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a [(IR,2R,3S,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 83 % podle LC/MS. MS(ESI+):.m/z = 509.
Příklad 349 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxýimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 4-amino-l-butanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 68 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 410.
Příklad 350 (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a 4-amino-l-butanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 446.
214
Příklad 351 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR,2R)-2- (hydroxymethyl) cyklohexyl] -4- (methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1- (terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a [(IR, 2R)-2-aminocyklohexyl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 40 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 352 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR, 2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl] -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a [(1S, 2R,3S,4R)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 58 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498.
Příklad 353 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
215 • · • · · · • ·
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylchlorid a [(1S,2R)-2-aminocyklohexyl]methanol, čímž se získá výsledný produkts čistotou 41 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 354 (2S,4E a 4 Z)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt jako směs isomerů E/Z na oximové funkci. Oddělením isomerů rychlou chromatografií se s čistotou 98,9 % získá (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid a s čistotou 99,9 % podle HPLC se získá (2S,4Z)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid.
MS (ESI+): m/z = 472.
Příklad 355 (2S,4E a 4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
216
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt jako směs isomerů E/Z na oximové funkci. Oddělením isomerů rychlou chromatografií se s čistotou 98,9 % získá (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fehylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'methyl[1,1'-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid a s čistotou 99,8 % podle HPLC se získá (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 356 (2S,4E a 4Z)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a (IR)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt jako směs isomerů E/Z na oximové funkci. Oddělením isomerů rychlou chromatografií se s čistotou 99,7 % získá (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'methyl[1,1'-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid a s čistotou 99,7 % podle HPLC se získá (2S,4Z)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'·' * · · · · • · « ·
217
-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 357 (2S,4EZ)-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a [(1S, 2R)-2-aminocyklohexyl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 63 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450.
Příklad 358 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrroiidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-amino-l,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 61 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 412.
Příklad 359 (2S, 4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid • ·· · • 4
218
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a [(IR, 2S,3R,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 68 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 473.
Příklad 360 (2S,4EZ)-N-[(lS,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a [ (IR, 2R, 3S, 4S) -3-aminobic.yklo [2.2.1] hept-5-en-2karboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 473.
Příklad 361 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
• ·
219
Příklad 362
Kyselina (2RS)-3-({ [(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)-2-hydroxypropanová
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a kyselina (2RS)-3-amino-2-hydroxypropanová, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 44 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 426.
Příklad 363 (2S,4EZ)-N-[(IR,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2- -pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (1S,2R)-2-aminocyklohexankarboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 463.
Příklad 364 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1RS)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1• · · · · · 1
-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (2RS)-2-amino-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 396.
Příklad 365 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (1S,2S)-2-amino-l-,(4-nitrofenyl)-1,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 533.
Příklad 366
Kyselina 4 - ({ [ (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)butanová
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a kyselina 4-aminobutanová, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 57 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424.
Příklad 367 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid • · · · · · • 0
221 • · · • · · ·· ···
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488.
Příklad 368 (2SZ 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)ethyl]-1-[ (2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -4-(methoxyimino)-2 -pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se.užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-(2-naftyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 538.
Příklad 369 (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2' -methyl[1,1'-bifenyl]
222 ··· · ·
-4-karboxylová a (2RS)-2-amino-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 410.
Příklad 370 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1S,2S)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-1,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 74 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 547.
Příklad 371 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid l
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1S,2S)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-1,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s-čistotou 61 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 563.
Příklad 372 (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)karbonyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon •· 999 9
223
O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-piperidinol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 436.
Příklad 373 (2S,4EZ)-N-[ (1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a [(lR,2R,3S,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 55 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 487.
Příklad 374 (2S,4EZ)-N- [ (2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-1-[ (2' -methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'224 · ·'· · • 9 9 9 · • 9 9·9 9 9
-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 82 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488.
Příklad 375 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolÍdinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a (2RS)-l-amino-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+):.. m/z = 410.
Příklad 376 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a (2RS)-3-amino-l,2-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 426.
Příklad 377 (2S,4EZ)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'—
-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -249 ·· • · · ·
225 • 4
4949 · • ······ 4 4
9 9 4 4 4
9· 94 49 4949
-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-amino-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 410.
Příklad'378 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 2-aminoacetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 82 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 395.
Příklad 379 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-aminoacetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 92 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 409.
• 4 1999
·· 9 9 < 9 9 9 9 • 4 4 9 9
226 • 4 4 9 9 • 9 94949 • 9 9 « ·· 49
Příklad 380 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a 3-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 504 .
Příklad 381 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(lS,2R,3S,4R)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a [(1R,2S,3R,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 64 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z =462.
Příklad 382 (2S,4EZ)-N-[(IR,2S,3R, 4S)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(2' —
-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid »· «0*9
227 • •0« • · · • · *9 • 9 9 < 9 9
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a [ (1S,2R,3S,4R)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-2-yl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 56 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 4 92.
Příklad 383 (2S,4EZ)-N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-1-[ (2' -methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy [ 1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a trans-4-aminocyklohexanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 61 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 466.
Příklad 384 (2S,4EZ)-N- [ (IR,2R)-2-(hydroxymethyl) cyklohexyl]-1-[(2' -methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a [(IR,2R)-2228
«to ♦* • « to λ • « to «
-aminocyklohexyl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 68 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 480.
Příklad 385 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (2RS)-l-amino-3-fenoxy-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 80 % podle LC/MS. MS(ESI + ): m/z = 502..
Příklad 386 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 76 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488.
Příklad 387 (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid • · • · · ·
229
Postupuje se způsobem, obecně.popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 504.
Příklad 388 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)ethyl]-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]-2-methoxyfenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 518.
Příklad 389 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně.popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l230 .:
-hydroxyethyl]-2-methoxyfenol, čímž se ziská výsledný produkt s čistotou 67 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z - 518.
Příklad 390 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-1- [(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]-1,2-benzendiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 69 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 520.
Příklad 391 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 456.
Příklad 392 (2S,4ÉZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid • · · ·
231
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl) - 4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 94 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 393 (2S,4EZ)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl] -4-yl) karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 483.
Příklad 394 (2S,4EZ)-l-[(3',4ř-dichlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pýrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 3',4'-dichlor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle
LC/MS. MS(ESI+): m/z = 527.
232
Příklad 395 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 26'-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 95 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 396.
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1RS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 83 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 397 (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid • · · ·
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488.
Příklad 398 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-kyano[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2Š,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolídinkarboxylová, kyselina 2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 499.
Příklad 399 (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(3',4'-dichlor[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 3',4'dichlor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-[(lRS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 543.
234 ·'·; ·'*
I ’« · i • · · I • · · · 4 ► · 4 ·· ··
Příklad 400 (2S, 4EZ)-Ν-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',6'dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle.LC/MS. MS(ESI+): m/z = 502.
Příklad 401 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',3-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid . ..
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 502.
Příklad 402 (2S,4EZ)-1-[ (3',4'-dichlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid • · · ·
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 3',4'-dichlor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 543.
Příklad 403 (2S, 4EZ)-1-[ (2' ,6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 502.
Příklad 404 (2S, 4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-[(1RS)-2-amino-l-hydroxyethyl]fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 90 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 502.
I
236
Příklad 405 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (2RS)-l-amino-3-(4-methoxyfenoxy)-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 546.
Příklad 406 (2S, 4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (2RS)-l-amino-3-(4-methoxyfenoxy)-2-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 77 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 546.
Příklad 407 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-[(2' , 6'-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
237
•tt ····
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2' ,6' -dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-aminoacetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 423.
b
Příklad 408 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-aminoacetamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 85 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 423.
Příklad 409 (2S, 4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-aminopropionamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 437.
♦ · ·· '0. ·
·· ·9·4 • ·
238 ·
4 9 4 4·
Příklad 410 (2S, 4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[ (2' , 3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-aminopropionamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 437.
Příklad 411 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2', 6'-dimethyl [l,.l'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-amino-l,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 70 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 440.
Příklad 412 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
SSBSBB^BI ···· 99
9 9 9
9·
239 ···· ·
• · •·· 4 9 ··
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-amino-l,3-propandiol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 68 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 440.
Příklad 413 (2S,4EZ)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a ['(IR, 2R) -2-aminocyklohexyl]methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 78 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 475.
Příklad 414' (3EZ,5S)-5-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinylkarbonyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 23-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 77 % podle
LC/MS. MS(ESI+): m/z = 482.
♦·
Příklad 415 (2S, 4EZ)-N-[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a (2R)-2-amino-2-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 416 (2S,4EZ)-l-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2', 6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-(2-aminoethyl)fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 417 (2S,4EZ)-1- [ (2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid toto toto··
241 ·· · ·· · • ··« • · ·· to* ·· • · · • · · • · · • · · • · · · * ·
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 4-(2-aminoethyl)fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 83 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 418 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-(2-aminoethyl)fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 81 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 419 (2S,4EZ)-l-[(2',3-dimethyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22,' jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 3-(2-aminoethyl)fenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 486.
242 *· *· . «· • ·« · · «..
• · ’ · · · * • » ··· · · · ( • * « · · · *» ·« ·· ·«.·
Příklad 420 (2S, 4ΕΖ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ν-[(IR,2S)-2-hydroxy-l,2-difenylethyl]-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a [(1S,2R)-2-amino-l,2-difenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 73 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 562.
Příklad 421
Kyselina (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]pyrrolidinyl}karbonyl)amino]-3-fenylpropanová
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a DL-fenylalanin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 62 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 500
Příklad 422 (2S, 4EZ)-N-[(IR,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se.způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1·· ·· • · · « • · · · * · 999 9
4 · ·· Ι·
243 ··«· • » ···· ·· » 4 « ► · t » · ·
4 «· ·<%··
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2', 6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a [(lS,2R)-2-aminocyklohexankarboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 92 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 491.
Příklad 423 (2S,4EZ)-N-[(IR,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 23-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a [(lS,2R)-2-. -aminocyklohexankarboxamid, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 491.
Příklad 424
4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hyroxyethyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl)[1,1'-bifenyl]-2-karbonitril
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-(1-piperazinyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 476.
Příklad 425 • 0 • ·
244·
(3EZ,5S)-l-[(3',4'-dichlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 3',4'-dichlor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-(1-piperazinyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 520.
Příklad 426 (3EZ,5S)-1-[ (2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1--(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-(1-piperazinyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 79 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 479.
Příklad 427 (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu
22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2i ··· · • · ·· ····
24S
-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-(1-piperazinyl)ethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 479.
Příklad. 428 (3EZ,5S)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 1-[4-(trifluormethyl)fenyl]piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 565.
Příklad 429 (3EZ,5S)-1-[ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5— ({4—[3 —(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 1-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 565.
Příklad 430 (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4•· 0 0 0 0. · · ·· • · · · 0 · · • 0 0 0 0 0
246*·· ·
-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a amoniak (0,5 M v dioxanu), čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 352.
Příklad 431 (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem,' obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a methylamin (2M v methanolu), čímž se získá výsledný produkt s čistotou 96 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 366.
Příklad 432 (2S, 4EZ)-4-(methoxyimino)-N,N-dimethyl-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]24?··
-4-karboxylová a dimethylamin (5,6 M v ethanolu), čímž se získá výsledný produkt s čistotou 94 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = '380.
Příklad 433 (2S, 4EZ)-N-[ (3R)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (IR)-3-amino-l-fenyl-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 94 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 486.· t
Příklad 434 (2S)4EZ)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1S)-3-amino-l-fenyl-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 91 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 486.
Příklad 435 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-
• · · · • · · · • ··· · · • 9 99 • ·
-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (IR)-3-amino-l-fenyl-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 94 % podle LC/MS. .MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 436 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (1S)-3-amino-l-fenyl-l-propanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 93 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 437 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-l-{[2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (lS)—2—
-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 87 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 526.
·· ·«**·
24$:
Příklad 438 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-l-{[2'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (1S)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z =492.
Příklad 439 (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyfenyl)-4-(methoxyimino)-1-[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2' -methyl[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová a 2-aminofenol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 88 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 444
Příklad 440 (2S,4EZ)-N-[2-(hydroxymethyl)fenyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-14
25»« ·« 99 • · I 4 • 4 9 9
9 999
9 · ·* «4 ·· ··
9 · *4 * • 4 · • « 4
Μ 9999
-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (2-aminofenyl)methanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 86 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 441 (2S, 4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a (IS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 95 % podle LC/MS.
MS(ESI+): m/z = 472.
Příklad 442 (2S,4EZa 4Z)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terč.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidinkarboxylová, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylchlorid a (IS)-2-amino-l-fenylethanol, čímž se získá výsledný produkt jako směs isomerů E/Z na oximové funkci. Oddělením isomerů rychlou chromatografií se s čistotou 98,8 % získá (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2• · • · · ·
251
-pyrrolidinkarboxamid a s čistotou 97,4 % podle HPLC, se získá. (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-2pyrrolidinkarboxamid. MS(ESI+): m/z = 458.
Příklad 443 (2S,4EZa 4Z)-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-(2-fenylethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid
Postupuje se způsobem, obecně popsaným v příkladu 22, jako výchozí látka se užije kyselina (2S,4EZ)-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxylová, kyselina 2-methyl[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová a 2-fenylethanamin, čímž se získá výsledný produkt s čistotou 89 % podle LC/MS. MS(ESI+): m/z = 456.
Příklad 444
Příprava farmaceutických prostředků
V následujících příkladech lékových forem jsou popsány formou příkladu některé farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Léková forma 1 - tablety
Pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce I se ve formě suchého prášku spojí se suchou želatinou jako pojivém v hmotnostním poměru přibližně 1:2. Přidá se malé množství stearanu hořečnatého jako kluzná látka. Směs se zpracuje na tablety s hmotností 240 až 270 mg s obsahem 80 až 90 mg účinné látky na 1 tabletu při použití běžného tabletovacího lisu.
·
252 • ····· · · • · · · · ·· ·· · · ····
Léková forma 2 - kapsle
Pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce I se smísí ve formě suchého prášku se škrobem jako ředidlem v hmotnostním poměru přibližně 1:1. Směs se plní do kapslí s obsahem 250 mg, kapsle obsahují 125 mg účinné látky na jednu kapsli.
Léková forma 3 - kapalný prostředek
1250 mg pyrrolidinové sloučeniny vzorce I, 1,75 g sacharózy a 4 mg xanthanové gumy se smísí, směs se nechá projít sítem č. 10 a pak se smísí s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy (11:89, 50 mg) ve vodě. Za míchání se přidá 10 mg benzoátu sodného, látka pro úpravu chuti a barvivo ve formě, zředěného roztoku ve vodě za míchání.
Pak se přidá voda do celkového objemu 5 ml.
Léková forma 4 - tablety
Pyrrolidinová sloučenina vzorce I se ve formě suchého prášku smísí se suchou želatinou jako pojivém v hmotnostním poměru přibližně 1:2. Přidá se malé množství stearanu horečnatého jako kluzná látka. Směs se zpracuje na tablety s hmotností 450 až 900 mg s obsahem 150 až 300 mg účinné látky na běžném tabletovacím lisu.
Léková forma 5 - injekční roztok
Pyrrolidinová sloučenina vzorce I se rozpustí' ve sterilním fyziologickém roztoku s obsahem pufru pro injekční podání na koncentraci přibližně 5 mg/ml.
·· ··
253 ·:·· :
Příklad 445
Biologické zkoušky
a) Zkoušky na vazbu in vitro (SPA)
Membrány buněk HEK293EBNA, u nichž dochází k expresi receptorů hOT se uvedou do suspenze v pufru, který obsahuje 50 mM Tris-HCl o pH 7,4, 5 mM chloridu hořečnatého a 0,1 g BSA/100 ml. Membrány v množství 2 až 4 mg se. smísí s 0,1 mg aglutininu s pšeničného klíčku (WGA) na kuličkách SPA typu A a pak se zvyšuje koncentrace 125I-OVTA až do nasycení nebo se přidá 0,2 nM 125OVTA při pokusech na kompetici o vazbu. V přítomnosti 1 μπιοί oxytocinu byla prokazována nespecifická vazba. Celkový objem vzorku byl 100 μΐ. Plotny byly inkubovány 30 minut při teplotě místnosti a pak byly impulzy počítány na počítači β-záření. Údaje o kompetici byly analyzovány při použití nelineárního programu Prism.
b) Biologické zkoušky - diskuse
Vazná afinita vzhledem k receptorů oxytocinu v případě pyrrolidinových derivátů vzorce I byla stanovena svrchu uvedenými biologickými zkouškami in vitro. Hodnoty pro některé vybrané sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce 1. Hodnoty.se týkají vazné schopnosti látek na receptor oxytocinu. Z hodnot, uvedených v tabulce 1 je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají podstatnou afinitu a jsou schopné se vázat na receptor oxytocinu.
i ·· ··
254
Tabulka 1
«ÍBšMígSSmeSB A:-..;·:«<m» „„,ΑΒβ 'y:. ........-·/ Vazna afinita -ý lidsky OTÍR ^ ---^ ίΰίόΑ- '
HO A. ΛΟ (Anh >i'\C (2S,4E)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4 (methoxyimino)-1-[(2’-methyi[1,1'-biphenyl]- 4-yi)carbonyl]-2-pyrrolidinecarboxamide 0.13
\ Ht? Nx /^C^\ 2^. (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyi]-4- (methoxyiminokl-^-methylfl.V-biphenyl]- 4-yí)carbonyÍ]-2-pyrTOlidinecarboxamide 0.07
1 % OaaA=“ ' y o HN^A^ (3Z,5S)-5-(1 H-bertamidazol-2-yi)-1-([1 .1 ’biphenyi]-4-ylcarbonyl}-3-pyrrolidinone 0meíbyloxime 0.63
A O-O-Av · A (2S,4Z)-1 -([1,1 ’-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4(chloromethyiene)-N-l(2RS)-2-hydroxy-2phenyiethyl]-2-pyiTolidinecarboxamÍde 0.35
\ H° YA oXo °Ό (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2- phenyfethyl]-4-(methoxyimino)-1-(3- phenoxybenzoyi}-2-pyrrolidinecarboxamide 2.3
·· »· • ·
• ·
255
b·. Struktura s® —'· 1’ v-·?:--¾ d/x w ýSýčr ýp-ýV,:;:-.ýýyd :· Název IUPAC ......®. ílVazná afinita íiďškýOT-R SCtW.........
I \ Oi^NH2 ° 1
CVH (2S,4EZ)-Nr(3-amino-3-oxopropyi)-1-[(2',3- 0.54
N « dimethyi[1,1'-biphenyl]-4-yt)carbonyl]-4-
0°^°° (metfioxyimino)-2-pyrroÍidinecarboxamide
1 \ o Νχ HO
(2S,4EZ)-1-[(2'-chloro[1,1'-biphenyi]-4-
XA yi)carbonyl]-N-[(2S)-2-hydroxy-2- phenyiethyl]-4-(methoxyimino)-2- 0.17
o<íi^C^Xj pyrrolidinecarboxamide
\ OH ř° f
w (2S,4EZ)-N-(3-hydraxypropyl)-4- 0.37
(meít.oxyimíno)-1-{(2'-methyl[1,1’-biphenyíj-
4-yi)carbonyi]-2-pynolidinecarboxamide
\ ° ,0H H O
(3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-1-
piperidinyi)carbonyi]-1-((2'-methyi[1,1'' 0.30
biphenyl]-4-yi)carbonyij-3-pyrrolidinone 0-
οΛ(^ύ meíhyíoxime
1 \, HO _
I r »«»·< \ H ζ\ΝΗ (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-
(hydroxymetbyi)cyclohexyl]-1 -f(2’methoxy[1,1 '-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4- 0.55
o·- (methoxyimino)-2-pyrrolidinecarbox2mide
1
Ve výhodném provedení mají sloučeniny vaznou afinitu Κι(μΜ) nižší než 0,40 a zvláště nižší než 0,1 μΜ.
• · ·
256
c) Funkční zkouška č. 1: Inhibice mobilizace Ca2+ při použití FLIPR
Příprava ploten: Plotny FLIPR byly předem povlékány 10 μς/ιηΐ -PLL + 0,1 % želatiny 30 minut až 2 dny při teplotě 37 °C v případě buněk HEK. Buňky byly naneseny na plotny s 96 vyhloubeními, 60 000 buněk/vyhloubení.
Značení pomocí fluo-4: 50 μς fluo-4 se rozpustí ve 20 μΐ kyseliny pluronové ve formě 20% roztoku v DMSO.
Rozpuštěný materiál se zředí 10 ml prostředí DMEM-F12 bez FCS. Prostředí se z ploten odstraní a plotny se jednou promyjí prostředím DMEM-F12. Pak se přidá 100 μΐ prostředí DMEM-F12 s obsahem fluo-4 a buňky se inkubují 1 až .1,5 h v případě buněk CHO a 1,5 až 2 h v případě buněk
HEK.
Pufr: 145 mM NaCL, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 10 mM Hepes, mM glukózy, EGTA. Úprava na pH 7,4.
Příprava agonistů a antagonistů: Bylo připraveno nejméně 80 μΐ agonistů a antagonistů/vyhloubení (5x) ve svrchu uvedeném pufru (lx) pro plotny s 96 vyhloubeními.
Účinnost derivátů vzorce I byla stanovena svrchu uvedenými zkouškami in vitro. Hodnoty pro některé látky jsou uvedeny v tabulce 2. Hodnoty se vztahují na schopnost látek účinně antagonizovat mobilizaci nítrobuněčného Ca2+, indukovanou oxytocinem přes receptor oxytocinu. Z hodnot je zřejmé, že některé látky vzorce I mají významnou účinnost v tomto smyslu.
·· to· ·· ·· ·· • ·
257
Tabulka 2
-Inhibice mobili-
---- ...... '·« nra______ -'7· S ι^Α ττιρδγ5 dače Ca2+, hOT-R
Ι^βΒΙΒββίβΙΙ - L- -- Já- ICS0 W......,
\> HO
Νζ YO
NH (2S,4E)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4 0.07
(methoxyimino)-l -í(2'-methyl[1,1 ‘-biphenyl]-
°Yr Ά) ) 4-yl)carbonyi]-2-pyrroÍidinecarboxamide
HO
ΛΟ CX<NH (2S ,4Z)-N-[(2S )-2-hydroxy-2-phenyiethyl]-4-
ÍN O (methoxyimino)-1-[(2'-methyi[1, Γ-biphenyi]- 0.03
cr' A 4-yt)carbonyi]-2-pyrroliainecarboxamide
M
$
-\ H \ nl / < (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-
O phenylpropyi]-4-{methoxyimino)-1-[(2‘- 0.32
0 f meíhyi[l, 1 '-biphenyl]-4-yi)carbonyi]-2-
1 fť o pyrrolidinecarboxamide
1 °-N (3Z,5S)-5-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'- 0.4
CYf w> biphenyl]-4-yicarbonyi)-3-pyrrolidinone 0meřhyioxime
OHN k
M
1 % 1
(2S,4Z)-1 -([1,1 ’-biphenyi]-4-ylcsrbonyi)-N- 0.65
ΓΎ-/Λ A (2-hydroxyethyi)-4'{methoxyimino)-2-
N-\ H S r\ 0 0 \3H pynoíidinecarboxamide
·· 4444 44 44 4'4 β* • · 4 · 4 4 · · · • · 4 4 4 4 · 4 ·
4 4 · ♦ ··· 4 φ · 4 • 4 · · 4 · 4 4
258 ·
d) Funkční zkouška č. 2: Inhibice syntézy IP3 v buňkách HEK/EBNA-OTR
Stimulace buněk:. Buňky HEK/EBNA OTR krysího nebo lidského původu byly naneseny na plotny costar s 12 vyhloubeními a na 15 až 24 hodin byly uvedeny do rovnovážného stavu s 3H-inositolem v prostředí, které nebylo inositolem doplněno a bylo doplněno 1 % FCS (0,5 ml/vyhloubení).
Bylo použito 4 gCi/ml. Pak bylo prostředí se značenou látkou odstraněno odsátím. Pak bylo přidáno prostředí DMEM (bez FCS, inositol), 20 mM Hepes, 1 mg/ml BSA s obsahem 10 mM čerstvě připraveného LiCl na 10 až 15 minut při 37 °C. Roztok agonisty a antagonisty byl přidán na 15 až 45 minut s následným odsátím prostředí. Reakce byla zastavena přidáním 1 ml STOP-roztoku (0,4 M kyseliny chloristé), pak byla reakce ponechána 5 až 10 minut, avšak nikoliv déle při teplotě místnosti. Pak bylo 0,8 ml materiálu přeneseno do zkumavek s obsahem 0,4 ml neutralizačního roztoku (0,72 Μ KOH/0,6 M KHCO3) , obsah zkumavek byl promíchán a alespoň na 2 hodiny uložen v chladnu. V tomto stupni bylo možno vzorky uchovávat po delší dobu.
Oddělení IP: Vzorky byly odstředěny při 3000 až 4000 otáčkách za minutu celkem 15 minut. Pak byl 1 ml supernatantu přenesen do nových zkumavek s obsahem 2,5 ml vody. 0,8 ml pryskyřice ve sloupci bylo uvedeno do rovnovážného stavu s 20 ml vody a vzorky byly naneseny na sloupce. K odstranění volného inositolu byly sloupce promyty 2 x 10 ml vody.
Eluce celkového množství IP: Materiál se eluuje při použití 3 ml směsi 1 M mravenčanu amonného a 0,1 M • 4 · 4 · 4
44 44 ·· • · * 4 · « · 444 • 4 4 4 4 4 44
kyseliny mravenčí. Eluát se shromažďuje ve zkumavkách pro scintilační počítač, přidá se 7 ml scintilační kapaliny a po promíchání se odečte výsledek.
Reprezentativní hodnoty pro některé látky jsou uvedeny v následující tabulce 3. Jde o schopnost sloučenin vzorce I účinně antagonizovat syntézu IP3, indukovanou oxytocinem přes receptor oxytocinu. Z hodnot je zřejmé, že sloučeniny vzorce I mají významnou účinnost jako látky, antagonizující receptor oxytocinu.
Tabulka 3
S truktura . , Název IUPAC Inhibice-syntézy IP3,OT-R.krysy , ’
\ o HO
λο NH (2S,4E)-N-[(2S)-2-hydrcxy-2-pheny)ethyl]-4
N' 1 (meíhoxyim ino)- 1-[(2’-methyl[1,1 -biphenyl]- 0.33
0<l 4-yi)carbonyi]-2-pyrrolidinecarboxamide
HO
XO-N _ λ Λ.νη
(2S,4Z)-N-[{2S)-2-hydroxy-2-phenyiethyfl-4·
0 (metboxyimino)-1-[(2'-methyl[1,r-biphenyl]- 0.03
TXA 4-yl)carbonyl]-2-pyrroiidinecarboxamide
% Λ (2S, 4ZR1 -([1,1 ’-biphenyi]-4-yicarbonyi)-N- 0.35
o~o N—( H QH [(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-
~-ý V\/ (methoxyimino)-2-pyrrolidinecarboxamide
0 0 <
o
\=/
260 • · · · · φ φ φ· φ φ Φ···
e) Zkoušky in vivo na inhibici děložních kontrakcí
Nebřezí samice kmene Charles River CD(SD) BR ve stáří 9 až 10 týdnů, 200 až 250 g byly 18 až 24 hodin před pokusem ošetřeny podáním 250 gg/kg diethylstilbestrolu DES í.p. Pro pokus byla zvířata anestetizována urethanem v dávce 1,75 g/kg i.p. a byla uložena na operační stůl s udržováním tělesné teploty. Byla vypreparována průdušnice, do níž byla zasunuta polyethylenová PE kanyla. Pak byl proveden ve střední čáře řez v hypogastriu a byl vypreparován jeden roh dělohy, do jehož hlavové části byla zavedena kanyla z PE240, načež byl vnitřní prostor dělohy naplněn 0,2 ml sterilního fyziologického roztoku chloridu sodného, pak byla kanyla spojena se zesilovacím a záznamovým zařízením typu Gemini přes převaděč tlaku P23ID Gould Statham. Pro nitrožilní podávání zkoumaných látek byla vypreparována jedna z jugulárních žil, do níž byla zavedena kanyla z PE60, spojená s jehlou s křidélky pro použití injekční stříkačky. V případě intraduodenálního podání zkoumaných látek byl izolován dvanáctník a malým řezem v jeho stěně byla rovněž zasunuta kanyla. Mimo to byla vypreparována jedna krkavice, do níž byla rovněž zasunuta kanyla z PE60, spojená s vhodnou injekční stříkačkou pro odběr krevních vzorků. Po stabilizačním období byla opakovaně nitrožilně podána v intervalech 30 minut vždy tatáž dávka oxytocinu. Jakmile bylo dosaženo srovnatelné odpovědi ve formě stahů děložní svalovány pro zvolenou dávku oxytocinu, byla podána zkoumaná nebo srovnávací látka.
Pak byly dále podávány injekčním způsobem tytéž dávky oxytocinu ke stanovení inhibičního účinku sledovaných látek. Odpověď děložní svalovány byla stanovena kvantitativně měřením tlaku uvnitř dělohy a stanovením t· *r·· »9
9 ·
9 9 · · ·
9 9
9999 ·· 99' • · · · · · · • 9 9*99 • · 9 9 9 ···
2βΐ : *..· ..· počtu děložních stahů. Účinnost standardních a zkoumaných látek byla vyhodnocena srovnáním tlakových hodnot před jejich podáním a po podání. Mimo to byly 2, 30., 90 a 210 minut po podání zkoumané látky odebrány krevní vzorky v objemu 0,5 ml z krkavice u každého pokusného zvířete. Plasma byla získána běžným postupem a výsledný vzorek byl uložen při teplotě -20 °C.
Účinnost pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I byla stanovena pomocí svrchu uvedených zkoušek in vivo, reprezentativní hodnoty pro jednu ze zvolených sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce 4. Jde.o schopnost uvedené látky účinně antagonizovat děložní kontrakce, vyvolané oxytocinem u krysy. Z hodnot, uvedených v tabulce 4 je možno odvodit, že zkoumaná látka má podstatnou tokolytickou účinnost, to znamená účinnost na uvolnění děložní svaloviny.
Tabulka 4
Etruktura. Název IUPAČ /Způsob (podání [prostředí,.. J & snížení děložních ., g stahů-ί íS&áyka. fš
HO '°-y, 2^7 (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hyciroxy-2phenyiethyi]-4-(methoxyimino)' 1 -[(2’-methyi[1,1 -biphenylJ-4yi)carbonyi]-2pyrrolidinecarboxsmtde nitrožilně FEG400/ /fyziolo- gický roztok NaCl 50:50 infuze 5 ml/kg -23.8 ±4.1 0.3
-27.6 ±4.6 1
- 50.4 ± 5.8 3
- 65.6 ± 6.4 10
- 76.5 ± 4.24 30
Zastupuje:
JUDr. ZDEŇKA KOREJZOVÁ aovokAtka
262 >0 ·· a· «0
0 a 9 ·
000 0 · «
0 * · 0 000 0 « · a • · 00 000· •000 0 00 00 4· 0100 po 'S \s

Claims (28)

  1. .PATENTOVÉ
    1. Pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I
    NÁROKY
    I kde
    X se volí ze skupiny CR6R7, NOR6, NNR6R7,
    A se volí ze skupiny -(0=0)-, -(0=0)-0-, -C(=NH)-, -(C=O-NH-, -(C=S)-NH-, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-,
    B znamená skupinu -(C=0)-NR8R9 nebo znamená heterocyklický zbytek obecného vzorce kde Q znamená NR10, 0 nebo S, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
    Y, Z a E tvoří společně se dvěma atomy uhlíku, na něž jsou vázány, 5- až 6-členný arylový nebo heteroarylový kruh,
    R1 se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný
    Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný
    C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný
    263
    0* 0000 ·« ·'* 09 ««
    4 4 · · 0 «· ·*«
    0 » 0 0 0 0 00 9
    0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 « 00 0000
    0000 0 F* fc · 00 0000
    C2-C6alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, acyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, přičemž cykloalkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny jsou popřípadě kondenzovány s jednou až dvěma dalšími cykloalkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami,
    R2, R3, R4 a R5 se nezávisle volí z atomu vodíku, atomu halogenu, Cl-C6alkylové skupiny a Cl-C6alkoxyskupiny,
    R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaná nebo substituovaná alkoxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná thioalkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, popřípadě obsahující 1 až .3 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl a nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, R8, R9 a R10 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nasycený C3-C8cykloalkyl, popřípadě obsahující 1 až 3 , heteroatomy ze skupiny N, 0, S, nesubstituovaný nebo f
    • · ···· ·· • · · · ·
    264 substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl nebo každá dvojice substituentů R6, R7 a/nebo R8, R9 popřípadě tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, C3-C8-nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy ze skupiny N, S a 0 a popřípadě kondenzovaný s arylovým, heteroarylovým nebo C3-C8cykloalkylovým kruhem, nasyceným nebo nenasyceným,
    R11 se volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, hydroxyskupina., merkaptoskupina, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, aryl, heteroaryl, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina,' acyl, acyloxyskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, sulfonyl, sulfoxyskupina, karboxyl, primární, sekundární nebo terciární aminoskupina nebo kvarterní amoniová skupina, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, za předpokladu, že v případě, že X znamená (=CH2) ,
    A znamená - (C=0)-0-, a R1 znamená terč.butyl, má B odlišný význam od skupin -(C=O)-NMe2, -(C=O)-NHMe,
    -(C=0)-NH-CH(Me)-(C=0)-NH-CH(Me)-COOH,
    - (C=0) -NH-CH (COOCH2-Ph) -CH2-COOPh, za dalšího předpokladu, že v případě, že X znamená skupinu (=CHR6) , kde R6 znamená cyklohexylmethyl, A' znamená -(0=0)-0-, a R1 znamená terč.butyl, má B odlišný význam od skupiny -(C=0)-NH-terc.butyl, za dalšího předpokladu, že v případě, že X znamená
    Cl-C20alkylidenový zbytek, A znamená -(0=0)-0- a R1 znamená terč.butyl, má B význam, odlišný od skupiny
    ΒΒβΒ» βββ·
    265
    Hal
    CHMe
    O.
    N-CH.
    H .SR
    HO^y^OH
    OH kde R znamená C1-C12 alkyl a Hal znamená Cl, Br, I, a konečně za předpokladu, že v případě, že X znamená Cl-C20alkylidenový zbytek, A-R1 znamená ochrannou skupinu, má B odlišný význam od skupiny vzorce kde R znamená atom vodíku nebo Cl-C12alkyl, jakož i geometrické izomery těchto látek, jejich opticky aktivní formy, jako enanciomery, diastereomery a racemáty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde B znamená skupinu -(C=O)-NHR9, kde R9 se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C6cykloalkyl, popřípadě obsahující atom dusíku, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl,
    266 nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C2alkylaryl a nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C2alkylheteroaryl.
  3. 3. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde B znamená kondenzovaný heterocyklický zbytek vzorce
  4. 4. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R9 znamená heteroarylový zbytek ze skupiny pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxyzolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl,
    1.2.3- triazolyl,. 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
    1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
    1.3.4- triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, isobenzothienyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, 2,1,3-benzoxadiazolyl, benzodioxolyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[2,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl,
  5. 5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xanthenyl, akridinyl nebo benzochinolyl, přičemž heteroarylové skupiny mohou být kondenzovány s • ·
    267
    C3-C8cykloalkylovou skupinou, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, 0, S.
    5. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž X znamená NOR6, kde R6 se volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný.Cl-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, přičemž cykloalkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny jsou popřípadě kondenzovány s 1 až 2 dalšími cykloalkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami.
  6. 6. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 5, obecného vzorce I, v němž .R6 znamená atom vodíku, methyl, nesubstituovaný nebo substituovaný CH2~fenyl nebo allyl, s výhodou atom vodíku nebo methyl.
  7. 7. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde X znamená skupinu CHR6, kde R6 se volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný
    C3-C6alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný
    C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný
    C2-C6alkinyl, nesubstituovaná nebo substituovaná alkoxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná thioalkoxyskupina, nitroskupina, acyl, alkoxykarbonyl, • · • ·
    268 aminokarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylheteroaryl, přičemž cykloalkylová, arylové nebo heteroarylové skupiny jsou popřípadě kondenzovány s 1 až 2 dalšími cykloalkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami.
  8. 8. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R6 se volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, C3-C6alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.
  9. 9. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, kde A znamená -(C=0)-, nebo
    -(C=0)-NH- nebo -S02-.
    v
  10. 10. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 9, obecného vzorce I, kde A znamená -(C=O)-.
  11. 11. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků . 1 až 10, obecného vzorce I, kde R1 znamená Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6alkinyl, aryl, heteroaryl, nasycený nebo nenasycený C3-C8cykloalkyl, Cl-C6alkylaryl nebo
    Cl-C6alkylheteroaryl.
  12. 12. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 11, obecného vzorce I, kde R1 znamená Cl-C6alkyl nebo aryl.
    • ·
    269
  13. 13. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 12, obecného vzorce I, kde R1 znamená bifenyl.
  14. 14. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde X znamená =NOR6 nebo =CHC1, R6 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo Cl-C6alkylaryl, A znamená -(C=0)- a R1 znamená Cl-C6alkyl, aryl nebo ClC6alkylaryl.
  15. 15. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 14, obecného vzorce I, kde X znamená =NOR6 nebo =CHC1, R6 znamená methyl, B znamená amidoskupinu obecného vzorce ~(C=O)NHR9, kde R9 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný Cl-C6alkylaryl, A znamená -(C-0)- a
    R1 znamená bifenyl nebo acetylmethyl.
  16. 16. Pyrrolidinové deriváty podle nároku 15, obecného vzorce I, kde X znamená =NOCH3, B znamená amidoskupinu obecného vzorce -(C=O)NHR9, kde R9 znamená substituovanou fenylethylovou skupinu, A znamená -(C=0)- a R1 znamená substituovaný bifenyl.
  17. 17. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 16 ze skupiny (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2270
    -hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4- (methoxyimino)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-N-benzyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([4-chlorfenoxy)acetyl]-4-{[3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-allyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-theinylmethyl) -2-pyrrolidinkarboxamid, • tt ' ©«'tttt' ♦
    • tt
    271 (2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(2-furylmethyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-acetyl-N-cyklopropyl-4-{ [(3,4 —
    -dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4- (methoxyimino)-N-methyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-4-(kyanomethylen)-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-(difenylacetyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S)-2-[1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-methylen-2-pyrrolidinyl]-lH-benzimidazol, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, • · 9·· ·
    272 *· (3EZ, 5S)-5-(lH-ebnzimidazol-2-yl)-1-(difenylacetyl)-3-pyrrolidinon O-allyloxim, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4- (methoxxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(1-nafthylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-allyl-4-{[(3,4-dichlorebnzyl)oxy]imino)-l-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-4 - {[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}N1-pentyl-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid, (2S,4EZ)-4-(chlormethylen)-1-(difenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-((1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkaroxamid, • ♦
    273 (2S, 4EZ)-4-benzyliden-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-l-acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl]oxy]iminoJ-N1-(3,5-dichlorfenyl)-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboxamid, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-N-(1-naftylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(chlormethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-(1-difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-l-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, •00 00 « • · «
    00 0 0
    0*0 0
    0 0
    00 00 0 0
    274 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4ΞΖ)-N-benzyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl) -4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N2-cyklopropyl-4-{[(3, 4-dichlorbenzyl) oxy] imino) -N1- (3-methoxyfenyl) -1,2-pyrrolidindikarboxamid, (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S)-N-(2-furylmethyl)-4-methylen-l-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-(difenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy)imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-l-benzoyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino)-N-(β-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-l-acetoacetyl-N-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidinkarboxamid, k
    275 • '«'0 0 0 '0·' ·<0
    0 0 0 0 0 0 *0 0 0 0 0 φ • 0 000 000 0 0 • 0 0 0 0
    00 0 00 00 • φφ- -1· '· φφ
    0000 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-Ν2-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl] -N2-petnyl-l, 2-pyrrolidindikarboxamid, (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(1-naftylmethyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-methylen-4-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-4-{[3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlorebnzyl)oxy]imino}-1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)karbonyl]-1-akryloyl-3-pyrrolidinon 0-(3,4-dichlorbenzyl)oxim, (2S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-methylen-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(kyanomethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[ (2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2 β • · « ·· · · · · ·« • · · · · «·· · · · · * · ·· ····
    276 ..... ” “ ***
    -pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-Ν-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl) karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-3-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-(4-benzoylbenzoyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(3-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(2-fenoxybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, «
    tototo to* toto··
    277 toto • »to • to· to « to e • to toto •
    • to ♦ » · « » · ···· (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-l— [ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2=1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2278 • > ««<«·
    9¼ '99• · ·
    9 * <
    • ♦ ·
    9 9 ·
    -hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1—
    -hydroxycyklohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamíd, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N- [ (2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1- ([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2• · • · · ·
    -pyrrolidinkarboxamid,
    I (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl) -N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenox)propyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[ (2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4 -(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)-propyl] -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-([l,lř-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4O Q A · · ·· ····
    ZoU ···· · ·· ·· ·· ···· »· · · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · ·
    - (methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl) -N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-{ (2RS)-3- [4- (acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pýridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, έ
    (2S,4EZ)-N-{ (2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4*
    -(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2• · · · • ·
    -pyrrol idin karboxamid', (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino) —1—.[4 — (3-pyridinyl) benzoyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]4-ylkarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)— 1-([1,1'-bifenyl]4-ylsulfonyl)-N-(3-hydroxypropyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4
    -fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon 'O-methyloxim, (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbdnyl]-1
    -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-1
    -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim,
    282 (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon 0-methyloxim, (2S,4Ež)-l-([l,l'-bifenyl)-4-ylkarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-benzyl-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-{[(3RS)-3-hydrox-ypiperidinyl ] karbonyl}-3-pyrrolidinon 0-methyloxim, (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon 0-methyloxim, • · • · • · · φφ ·« ··· ·
    283 .· :
    • ·· · φ (2S,4ΕΖ)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylkarbonyl)-Ν-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-i-[4-(4-pyridinyi)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4- (3“•pyridinyl) benzoyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4- (2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-anilinoethyl)-1-([1,1'-bifenyl)-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-l-peridinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, §SSHSS5S^S wwmwmiwwwi
    284 (3EZ,5S)-1- ([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-l-peridinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S, 4EZ)-N-[(lS,2R,3S,4R)-3-(aminokarobnyl)bicyklo-[2.2 71]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylsulfonyi)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(lS,2S,3R,4R)-3-(aminokarobnyl)bicyklo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1 —([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N- (4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamíd, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR,2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]
    -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid,
    285 (2S,4E a 4Z)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4E a 4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4E a 4Z)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[2-hydroxy-l -(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[ (lS,2R,3S>4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(lS,2S,3R,4R)-3- (aminokarbonyl) bicyklo [2.2.1] hept-5-en-2-yl ].-1- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2fenylethyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid,
    286 » 9 9 9 9 «'
    0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0
    0 · 0· 0» 000» kyselina (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-l-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]-karbonyl}amino)-2-hydroxypropanová, (2S,4EZ)-N-[(IR,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1- ([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(1RS)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1/-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(lS,2S)-2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -2- (4-n.itrofenyl) ethyl] -4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, kyselina 4-({ [ (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)butanová (2S, 4EZ)-N[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl] -1-[(2'methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)ethyl]-1-[(2' -methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(1RS)-2-hydroxy-l-methylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-(4• ·
    287 βί» «
    • «
    -nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino-1-[(2'methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N[(1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)karbonyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S,4EZ)-N- [ (1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-1-[(2'methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-([1,1' -bifenyl]-4288
    -ylkarbonyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl]-N-[(2S,2R,3S,4R) -3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamíd, (2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2 -pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2
    -pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl)-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2 -pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[ (2'-methyl[1,1'-bifenyl]-40' 0
    00 ··
    0 »' 0'
    289
    9 9 0 0 0 9-9-9 9 0 0 99 0 00 9000
    0 000 0 00 00 00 0000
    -yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1- [ (2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)ethyl]-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-[(3',4'-dichloro[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid,
    290 • * ·► 9·9 9·9 (2S,4ΕΖ)-1-[(2' , 6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ) -N- [ (2RS) -2-hydroxy-2- (3-hydroxyfenyl) ethyl]’,-4-(methoxyimino)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[ (3',4'-dichloro[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2.S, 4EZ) -N- [ (2RS) -2-hydroxy-2- (3-hydroxyfenyl) ethyl] -4-(methoxyimino)-1-[(2',3-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-[(3',4'-dichloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]
    -N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid,
    291 (2S,4EZ)-l-[{2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-[ (2' , 6' -dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)^1-((2' , 3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[(2' , 6' -dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[(2' , 3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl] «0 0 0 0.· 0 0 0 0 ·· · • · 0 0 * .0 0 '0 0
    292
    0 β 0 0 0 *00 0 0 0 :0
    0 0 00 0 0.0 0 • 000 0 0 · 0· ··- 000 0
    -Ν-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2 -pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[ (2' ,3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2 -pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2'-kyano[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(IR,2R)-2-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinylkarbonyl)-1- [2' , 3-dimethyl [1,1' -bifenyl,] -4-yl) karbonyl] -3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S,4EZ)-N-[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]-4- (methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-[(2',6'-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl] -N-[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-l-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[2-(3-hydroxyfenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2293 • 9 0 99 9 ·· 49 • ' 19 · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 « 9 49 949990
    9 9 9 9 9 0 • 999 9 49 99
    -pyrrolídinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-[ (2' ,3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(IR,2S)-2-hydroxy-l,2-difenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, kyselina (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[ (2' — -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]pyrrolidinyl)karbonyl)amino]-3-fenylpropanová, (2S,4EZ)-N-[(IR,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ) -N- [ (IR, 2S) -2 - (aminokarbonyl) cyklohexyl] -1- ·.
    -[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid,
    4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-4-(methoxyimino)-pyrrolidinyl]karbonyl}[1,1'-bifenyl]-2-karbonitril, (3EZ,5S)-1- [ (3',4'-dichloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, φφ φφ φ φ 'φ φ φ φ φ φφφ » φ φ φ φ φφ • ·
    294 φ φ <φ (3ΕΖ,5S)-1-[(2ř-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5- ({4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazinyl}karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (3EZ, 5S) -1- [ (2' -methyl [1,1' -bifenyl] -4-yl) karbonyl] -5-,
    -({4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazinyl}karbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1-[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)—4-(methoxyimino)-N,N-dimethyl-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1' -bifenyl]-4-yl)karbonyl·]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S., 4EZ) -1- ([1,1' -bifenyl] -4-ylkarbonyl) -N- [ (3R) -3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2295 ·· toto to · ·' · • · · · • · e · · · • toto ·· »·
    -pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-l-{ [2'-(trifluormethyl) [1,1' -bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl] -4- (methoxyimino)-l-{[2'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-(2-hydroxyfenyl)-4-(methoxyimino)-1-[ (2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-N-[2-(hydroxymethyl)fenyl] -4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ a 4Z)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2' -methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-(2-fenylethyl)-2-pyrrolidinkarboxamid.
  18. 18. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 17 ze skupiny:
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4296
    -(chlormethylen)-Ν-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S, 4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (3EZ,5S)-5-(lH-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1' -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim, (2S, 4EZ)-N-(2,1,3-benzothradlazol-4-yl)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid, (2S,4E)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-fenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboxamid.
  19. 19. Pyrrolidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 18 pro použití v lékařství.
  20. 20. Použití pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu
    297
    4« '4 49 4 4 4 44 44 44
    4 » A 4 4 4 9 4 9 9'
    4 9 4 9 9 '9 9 4 9
    4 · ·· 44444« 4 4
    9 9 9 9 '9 9 9 9
    44*4 9 9β 99 94 44*4 farmaceutického prostředku pro léčeni a/nebo prevenci předčasného nástupu porodu, předčasného porodu a obtížích při menstruací.
  21. 21. Použití pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu farmaceutického prostředku pro modulaci receptorů oxytocinu.
  22. 22. Použití podle nároku 21, při němž modulace spočívá v blokování receptorů oxytocinu nebo v antagonizaci vazby oxytocinu na jeho receptor.
  23. 23. Použití podle nároku 22 pro léčení a prevenci poruch, zprostředkovaných přes receptor oxytocinu.
  24. 24. Použití pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu farmaceutických prostředků pro perorální podání.
  25. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se ti m, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden pyrrolidinový derivát- obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18 a mimo to farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo pomocné látky.
  26. 26. Způsob výroby pyrrolidinových derivátů obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že se uskuteční reakce podle následujícího reakčního schématu
    LgA ·♦ «fc«« činidlo la kde LG znamená odštěpitelnou skupinu a substituenty R1 až R9 a symboly A a X máji svrchu uvedený význam.
  27. 27. Způsob výroby pyrrolidinových derivátů obecného vzorce 1 podle některého z vyznačující se reakce podle následujícího nároků 1 až 18, tím, že se uskuteční.
    reakčního schématu kde LG znamená odštěpitelnou skupinu a substituenty R1-R5, R11, A, E, Q, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam.
  28. 28. Způsob podle nároku 27,vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XV, připravené podle následujícího reakčního schématu
CZ20023243A 2000-03-27 2001-03-20 Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek CZ20023243A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00106034 2000-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023243A3 true CZ20023243A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=8168169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023243A CZ20023243A3 (cs) 2000-03-27 2001-03-20 Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7211601B2 (cs)
EP (1) EP1268419B1 (cs)
JP (2) JP2003528854A (cs)
KR (1) KR100714585B1 (cs)
CN (1) CN1296354C (cs)
AR (1) AR029499A1 (cs)
AT (1) ATE330940T1 (cs)
AU (2) AU5620901A (cs)
BG (1) BG107132A (cs)
BR (1) BR0109900A (cs)
CA (1) CA2401242A1 (cs)
CY (1) CY1105519T1 (cs)
CZ (1) CZ20023243A3 (cs)
DE (1) DE60120940T2 (cs)
DK (1) DK1268419T3 (cs)
EA (1) EA006424B1 (cs)
EE (1) EE200200555A (cs)
ES (1) ES2261404T3 (cs)
HK (1) HK1054031B (cs)
HR (1) HRP20020705A2 (cs)
HU (1) HUP0300994A2 (cs)
IL (1) IL151912A0 (cs)
MX (1) MXPA02009382A (cs)
NO (1) NO323969B1 (cs)
NZ (1) NZ521060A (cs)
PL (1) PL358001A1 (cs)
PT (1) PT1268419E (cs)
SI (1) SI1268419T1 (cs)
SK (1) SK13832002A3 (cs)
UA (1) UA74362C2 (cs)
WO (1) WO2001072705A1 (cs)
YU (1) YU73502A (cs)
ZA (1) ZA200206799B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7018988B2 (en) * 2000-03-27 2006-03-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as Bax inhibitors
CN100564378C (zh) * 2001-06-18 2009-12-02 雪兰诺实验室有限公司 吡咯烷噁二唑及噻二唑衍生物
AR034897A1 (es) * 2001-08-07 2004-03-24 Hoffmann La Roche Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
UA78058C2 (en) * 2002-07-05 2007-02-15 Applied Research Systems Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
WO2004076407A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
SI1725526T1 (sl) * 2004-02-26 2008-04-30 Serono Lab Postopek priprave pirolidoin-oksimov
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US8609696B2 (en) * 2008-12-18 2013-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-HT2B receptor inhibitors
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
KR102470283B1 (ko) 2014-07-02 2022-11-23 옵스에파 에스에이 결정질 (3z,5s)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온 o-메틸옥심
CN114621962B (zh) * 2022-03-21 2024-05-14 广西大学 花生AhBI-1基因VIGS沉默体系
TW202435864A (zh) * 2023-02-09 2024-09-16 大陸商上海葆正醫藥科技有限公司 亞胺化合物及其製備方法和應用
CN117044622A (zh) * 2023-09-22 2023-11-14 贵州师范大学 一种无花瓣芥菜型油菜的选育方式

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL23907A (en) 1964-08-05 1971-05-26 Upjohn Co Lincomycin analogues and a process for their production
US3555007A (en) 1968-07-22 1971-01-12 Upjohn Co 7-deoxy-7-halo lincomycin d derivatives
US3674647A (en) 1970-10-07 1972-07-04 Upjohn Co Preparation of lincomycin analogues
ZA801424B (en) * 1979-03-12 1981-03-25 Warner Lambert Co Novel antibactrial amide compounds and process means for producing the same
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
WO1996022775A1 (en) 1995-01-24 1996-08-01 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5756497A (en) 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
WO2000004005A1 (fr) * 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
IL141063A (en) * 1998-08-07 2005-06-19 Applied Research Systems Derivatives of pyrrolidine-2-carboxylic acid and piperidine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising said derivatives for treating infertility
EE200100391A (et) * 1999-01-27 2002-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Peptidüül-heterotsüklilised ketoonid, nende kasutamine ja farmatseutiline kompositsioon
CA2362290A1 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
KR20010111277A (ko) * 1999-03-15 2001-12-17 추후제출 신규한 프로테아제 억제제 화합물 및 조성물
JP2002543129A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
US7018988B2 (en) * 2000-03-27 2006-03-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as Bax inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL151912A0 (en) 2003-04-10
PL358001A1 (en) 2004-08-09
BR0109900A (pt) 2003-06-03
EP1268419B1 (en) 2006-06-21
KR100714585B1 (ko) 2007-05-07
EA006424B1 (ru) 2005-12-29
UA74362C2 (uk) 2005-12-15
CN1419541A (zh) 2003-05-21
ZA200206799B (en) 2003-08-26
NZ521060A (en) 2004-05-28
WO2001072705A1 (en) 2001-10-04
HK1054031A1 (en) 2003-11-14
HRP20020705A2 (en) 2004-12-31
NO20024598D0 (no) 2002-09-25
AR029499A1 (es) 2003-07-02
JP2003528854A (ja) 2003-09-30
NO20024598L (no) 2002-11-25
CN1296354C (zh) 2007-01-24
JP2012149098A (ja) 2012-08-09
DE60120940D1 (de) 2006-08-03
NO323969B1 (no) 2007-07-23
HUP0300994A2 (hu) 2003-08-28
HK1054031B (zh) 2007-05-04
ES2261404T3 (es) 2006-11-16
EP1268419A1 (en) 2003-01-02
BG107132A (bg) 2003-04-30
ATE330940T1 (de) 2006-07-15
US20030212012A1 (en) 2003-11-13
KR20020095195A (ko) 2002-12-20
DK1268419T3 (da) 2006-10-02
EE200200555A (et) 2004-06-15
AU2001256209B2 (en) 2006-02-16
EA200201026A1 (ru) 2003-02-27
AU5620901A (en) 2001-10-08
US20080167318A1 (en) 2008-07-10
US7211601B2 (en) 2007-05-01
JP5580364B2 (ja) 2014-08-27
SK13832002A3 (sk) 2003-03-04
PT1268419E (pt) 2006-08-31
CA2401242A1 (en) 2001-10-04
SI1268419T1 (sl) 2006-10-31
MXPA02009382A (es) 2003-01-28
YU73502A (sh) 2005-11-28
CY1105519T1 (el) 2010-07-28
DE60120940T2 (de) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080167318A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
AU2016365340B2 (en) Apelin receptor agonists and methods of use
DE69719191T2 (de) Tetrahydroisoquinoline derivate als modulatoren von dopamine d3 rezeptoren
US10851098B2 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
JP4602672B2 (ja) プロスタグランジンｆ受容体のモジュレーターとしてのチアゾリジンカルボキサミド誘導体
JP4075064B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩
CA3018346A1 (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
WO2013012848A1 (en) Benzamides
AU2001256209A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
JP4426284B2 (ja) ピロリジン・オキサジアゾール−及びチアジアゾール誘導体
JP4350948B2 (ja) オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体
JP4773335B2 (ja) オキシトシンアンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses
NZ786241A (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
HK1109768A (en) Pyrrolidine ester derivatives active as oxytocin antagonists