DE60120940T2 - Pyrrolidin-derivate verwendbar als bax-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolidin-Derivate. Diese Verbindungen sind bei der Verwendung als pharmazeutisch aktive Verbindungen bevorzugt. Insbesondere sind Pyrrolidin-Derivate der Formel I bei der Behandlung und/oder Prävention von vorzeitigen Wehen, von Frühgeburt und Dysmenorrhoe verwendbar. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Pyrrolidin-Derivate, die eine wesentliche regulierende, insbesondere eine antagonistische Aktivität des Oxytocin-Rezeptors zeigen. Bevorzugter sind die Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prävention von Krankheitszuständen, die durch Oxytocin vermittelt werden, einschließlich vorzeitiger Wehen, Frühgeburt und Dysmenorrhoe, verwendbar. Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren neue Pyrrolidin-Derivate als auch Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Oxytocin (OT) ist ein Peptidhormon und verursacht die Kontraktion des Uterus von Säugetieren während der Wehen. Der entsprechende Oxytocin-Rezeptor gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und ist den V1a und V2-Vasopressinrezeptoren ähnlich. OT-Rezeptoren erhöhen sich während der Schwangerschaft dramatisch. Man hat gezeigt, das die Konzentration der OT-Rezeptoren mit der spontanen Gebärmutteraktivität korreliert (M. Maggi et al. J. Clin. Endocrinol Metabol; 70; 1142, 1990). Vorzeitige Wehen und Frühgeburt sind jedoch unerwünscht, da sie einen Hauptgrund von perinataler Morbidität und Mortalität darstellen. Daher stellt die Handhabung von vorzeitigen Wehen ein signifikantes Problem auf dem Gebiet der Geburtshilfe dar.
  • In den letzten Jahren haben sich deutliche Anzeichen verdichtet, die aufzeigen, dass das Hormon Oxytocin eine Hauptrolle beim Einleiten von Wehen bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, spielt. Dabei wird angenommen, dass das Oxytocin diese Wirkung auf direkte als auch indirekte Art und Weise ausübt, indem es das Gebärmuttermyometrium kontrahiert und indem es die Synthese und die Freisetzung von kontraktilen Prostaglandinen aus dem Gebärmutterendometrium/-decidua verstärkt. Diese Prostaglandine können des Weiteren eine Rolle beim Gebärmutterhalsreifeprozess spielen. Diese „Hochregulierung" der Oxytocin-Rezeptoren und die erhöhte Gebärmutterempfindlichkeit scheinen von trophischen Wirkungen sich erhöhenden Plasmaniveaus von Östrogen in Richtung Grenzwert herzurühren. Durch Herunterregulieren von Oxytocin wird erwartet, dass sowohl die direkte (kontraktile) als auch die indirekte (erhöhte Prostaglandinsynthese) Wirkung von Oxytocin auf die Gebärmutter blockiert wird. Ein Oxytocin-Modulator, z.B. ein Blockierer oder Antagonist, würde wahrscheinlich wirksamer für die Behandlung von vorzeitigen Wehen sein als die gegenwärtigen Kuren. Außerdem würde ein solcher Oxytocin-Modulator nur wenige oder gar keine Nebenwirkungen haben, da Oxytocin am Grenzwert nur eine Wirkung auf die Gebärmutter hat.
  • Eine weitere Bedingung, die mit Oxytocin verbunden ist, ist Dysmenorrhoe, welche durch periodische Schmerzen, die mit der Menstruation während der Eisprungcyclen verbunden sind, charakterisiert ist. Man nimmt an, das diese Schmerzen aus Gebärmutterkontraktionen und Ischämie resultieren, wahrscheinlich durch die Wirkung von Prostaglandinen vermittelt, die in dem sekretorischen Endometrium erzeugt werden. Durch Blockieren sowohl der direkten als auch indirekten Wirkungen von Oxytocin auf den Uterus nimmt man an, das ein Oxytocin-Antagonist für die Behandlung von Dysmenorrhoe wirksamer ist als gegenwärtige Kuren.
  • Einige Mittel die der Wirkung von Oxytocin (OT) entgegenwirken, werden im Moment in klinischen Studien verwendet. Solche tokolytischen Mittel (d.h. Gebärmutter-relaxierende Mittel) beinhalten beta-2-adrenerge Agonisten, Magnesiumsulfat und Ethanol. Der führende beta-2-adrenerge Agonist ist Ritodrin, welcher eine Vielzahl von cardiovaskulären und metabolischen Nebenwirkungen, einschließlich Tachykardie, erhöhte Reninsekretion, Hyperglykämie und reaktive Hypoglykämie beim Kind verursacht. Des Weiteren haben beta-32-adrenerge Agonisten, einschließlich Terbutalin und Albuterol Nebenwirkungen, die denen von Ritodrin ähnlich sind. Magnesiumsulfat mit Plasmakonzentrationen oberhalb des therapeutischen Bereichs von 4 bis 8 mg/dL können Inhibierung von Herzkonduktion und neuromuskulärer Transmission, Atemnot und Herzstillstand verursachen, was somit dieses Mittel ungeeignet macht, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist. Ethanol ist so wirksam wie Ritodrin bei der Prävention von vorzeitigen Wehen, aber es erzeugt keine entsprechende Verringerung beim Auftreten von fötaler Atemnot, wie es die Verabreichung von Ritodrin tut.
  • Der prinzipielle Nachteil der Verwendung von Peptidantagonisten, die ebenfalls Atosiban beinhalten, ist das Problem der geringen oralen Bioverfügbarkeit, die aus intestinaler Degradation resultiert. Daher müssen sie parenteral verabreicht werden.
  • Es wird erwartet, dass die Entwicklung von nicht-Peptidliganden für Peptidhormonrezeptoren dieses Problem überwindet. Der erste, der von kleinen Molekülen mit selektiven Oxytocin-Antagonisten berichtete, war Merck. Abgesehen von cyclischen Hexapeptiden schlug Merck Indanylpiperidine und Tolylpiperazine als oral abgebbare OT-Antagonisten vor (Evans et al. J. Med. Chem., 35, 3919 (1992)). In WO 96/22775 und US-5,756,497 berichtete Merck von Benzoxazinylpiperidinen oder Benzoxazinonen als OT-Rezeptorantagonisten.
  • Es ist ein Zweck dieser Erfindung, Substanzen bereitzustellen, die die Funktion von OT bei Krankheitszuständen bei Tieren, bevorzugt Säugetieren, insbesondere bei Menschen, wirksam – bis zur Antagonisierung – herunterregulieren. Es ist ein anderer Zweck dieser Erfindung, ein Verfahren der Antagonisierung der Funktionen von Oxytocin bei Krankheitszuständen von Säugetieren bereitzustellen. Es ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, chemische Verbindungen aus kleinen Molekülen für die Modulation, bevorzugt die Herunterregulierung oder sogar die Antagonisierung des Oxytocin-Rezeptors bereitzustellen. Es ist außerdem ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung der chemischen Verbindungen aus kleinen Molekülen bereitzustellen. Es ist des Weiteren ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine neue Kategorie pharmazeutischer Formulierungen für die Behandlung von vorzeitigen Wehen und Dysmenorrhoe und/oder Erkrankungen, die durch den Oxytocin-Rezeptor vermittelt werden, bereitzustellen. Es ist schließlich ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, wie zum Beispiel vorzeitige Wehen und Dysmenorrhoe, die durch den Oxytocin-Rezeptor vermittelt sind, durch Antagonisieren der Bindung von Oxytocin an seinen Rezeptor bereitzustellen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die zuvor genannten Gegenstände sind erreicht worden gemäß den unabhängigen Ansprüchen, welche hier im Anschluss an die Beschreibung dargelegt sind. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen dargelegt.
  • Die folgenden Paragraphen stellen Definitionen der verschiedenen chemischen Einheiten bereit, die die Verbindungen gemäß der Erfindung ausmachen und sind beabsichtigt, in der Beschreibung und den Ansprüchen einheitlich vorzukommen, wenn nicht eine andere ausdrücklich dargelegte Definition eine breitere Definition bereitstellt.
  • „C1-C6-Alkyl" betrifft monovalente Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird durch Gruppen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, N-Hexyl und ähnliche veranschaulicht.
  • „Aryl" betrifft eine ungesättigte aromatische carbocyklische Gruppe aus 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl). Bevorzugtes Aryl beinhaltet Phenyl, Naphtyl, Phenantrenyl und ähnliche.
  • „C1-C6-Alkylaryl" betrifft C1-C6-Alkylgruppen mit einem Arylsubstituenten, einschließlich Benzyl, Phenethyl und ähnliche.
  • „Heteroryl" betrifft eine monocyclische heteroaromatische oder bicyclische oder tricyclisch ring-kondensierte heteroaromatische Gruppe. Besondere Beispiele von heteroaromatischen Gruppen beinhalten optional substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Pthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrehydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl.
  • „C1-C6-Alkylheteroryl" betrifft C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten, einschließlich 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und ähnliche.
  • „Alkenyl" betrifft Alkenylgruppen mit bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 1 oder 2 Stellen an Alkenylungesättigtheit. Bevorzugte Alkenylgruppen beinhalten Ethenyl(-CH=CH2), n-2-Propenyl (Allyl, -CH2CH=CH2) und ähnliche.
  • „Alkynyl" betrifft Alkynylgruppen mit bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 1–2 Stellen an Alkynylungesättigtheit, bevorzugte Alkynylgruppen beinhalten Ethynyl(-C≡CH), Propargyl(-CH2C≡CH) und ähnliche.
  • „Acyl" betrifft die -C(O)R-Gruppe, wobei R „C1-C6-Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet.
  • „Acyloxy" betrifft die -OC(O)R Gruppe, wobei R „C1-C6-Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet.
  • „Alkoxy" betrifft die -O-R-Gruppe, wobei R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet. Bevorzugte Alkoxygruppen beinhalten beispielhaft Methoxy, Ethoxy, Phenoxy und ähnliche.
  • „Alkoxycarbonyl" betrifft die -C(O)OR-Gruppe, wobei R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet.
  • „Aminocarbonyl" betrifft die -C(O)NRR'-Gruppe, wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet.
  • „Acylamino" betrifft die -NR(CO)R'-Gruppe, wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" oder Aryl oder "Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet.
  • „Halogen" betrifft Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • „Sulfonyl" betrifft die „-SO2-R"-Gruppe, wobei R aus H, „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkyl", das mit Halogenen, z.B. einer -SO2-CF3-Gruppe, substituiert ist, „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl", ausgewählt wird.
  • „Sulfoxy" betrifft eine „-S(O)-R"-Gruppe, wobei R aus H, „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkyl", das mit Halogenen, z. B. einer -SO2-CF3-Gruppe, substituiert ist, "Aryl", "Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" ausgewählt wird.
  • „Thioalkoxy" betrifft -S-R-Gruppen, wobei R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet. Bevorzugte Thioalkoxy-Gruppen beinhalten Thiomethoxy, Thioethoxy und ähnliches.
  • „Substituiert oder unsubstituiert": Wenn nicht an anderer Stelle durch die Definition der individuellen Substituenten eingeschränkt, können die oben dargelegten Gruppen, wie zum Beispiel „Alkyl", „Alkenyl", „Alkynyl", „Aryl" und „Heteroaryl" etc. optional mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe, die aus „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkylaryl", „C1-C6-Alkylheteroaryl", „C2-C6-Alkenyl", „C2-C6-Alkynyl", primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quartären Ammoniumeinheiten, „Acyl", „Acyloxy", „Acylamino", „Aminocarbonyl", „Alkoxycarbonyl", „Aryl", „Heteroaryl", Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalomethyl und ähnlichem besteht, ausgewählt werden. Alternativ können die Substitutionen ebenfalls Situationen umfassen, bei denen sich Nachbarsubstituenten einem Ringschluss unterzogen haben, besonders wenn vikinale funktionale Substituenten involviert sind, wobei somit z.B. Lactame, Lactone, cyclische Anhydride gebildet werden, aber ebenso Acetale, Thioacetale, Aminale, die zum Beispiel durch Ringschluss, um eine Schutzgruppe zu erhalten, gebildet werden.
  • „Pharmazeutisch geeignete Salze oder Komplexe" betreffen Salze oder Komplexe der unten identifizierten Verbindungen der Formel I, die die gewünschte biologische Aktivität beibehalten. Beispiele solcher Salze beinhalten, sind aber nicht beschränkt, saure Additionssalze, die mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und ähnliche) gebildet werden und Salze, die mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Oxalsäure, Tartarsäure, Succinsäure, Malinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoinsäure, Gerbsäure, Pamoinsäure, Algininsäure, Polyglutaminsäure, Naphtalensulfonsäure, Napthalendisulfonsäure und Poly-Galacturonsäure, gebildet werden. Die Verbindungen können ebenfalls als pharmazeutisch geeignete quartäre Salze, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, verabreicht werden, welche insbesondere die quartären Ammoniumsalze der Formel -NR,R',R''+Z– beinhalten, wobei R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl sind und Z ein Gegenion einschließlich Chlorid, Bromid, Iodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat ist (wie zum Beispiel ein Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Maleat, Malat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Cinnamoat, Mandeloat und Diphenylacetat).
  • „Pharmazeutisch wirksames Derivat" betrifft jede Verbindung, die nach Verabreichung an den Empfänger direkt oder indirekt die darin enthaltene Aktivität bereitstellen kann.
  • „Enantiomärer Überschuss" (ee) betrifft Produkte, die durch eine im wesentliche enantiomere Synthese oder eine Synthese, die einen enantioselektiven Schritt umfasst, erhalten werden, wobei ein Überschuss eines Enantiomers im Bereich von mindestens 52% ee erhalten wird. In Abwesenheit einer enantiomären Synthese werden gewöhnlich racemische Produkte erhalten, die jedoch ebenfalls die erfindungsgemäß dargelegte Aktivität als Modulatoren der Bax-Funktion, z.B. Bax-Inhibitoren (Antagonisten), haben.
  • Recht überraschend wurde herausgefunden, dass Pyrrolidin-Derivate gemäß Formel I geeignete pharmazeutisch aktive Mittel sind, besonders durch wirksames Modulieren, insbesondere wirksames Inhibieren der OT-R-Funktion und insbesondere durch die antagonistische Aktivität gegenüber dem Oxycitin-Rezeptors. Wenn die Verbindung gemäß der Formel I an den Oxycitin-Rezeptor gebunden ist, wird Oxycitin von dem Rezeptor blockiert und dadurch unfähig die biologische oder pharmazeutische Funktion auszuüben, wodurch die antagonistische Aktivität erklärt wird. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheitszuständen, die durch Oxytocin vermittelt werden bei Säugertieren und insbesonders bei Menschen. Die Krankheitszuständen, die durch Oxytocin vermittelt werden sind hauptsächlich vorzeitige Wehen und Dysmenorrhoe.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die der Formel I.
  • Figure 00100001
  • Die Formel umfasst ebenfalls ihre geometrischen Isomere, ihre optisch aktiven Formen, wie Enantiomere, Diastereomere und ihre Racematformen, als auch pharmazeutisch geeignete Salze davon. Bevorzugte pharmazeutisch geeignete Salze der Verbindung I sind saure Additionssalze, die aus pharmazeutisch geeigneten Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Sulfat, oder Bisulfat, Phosphat oder Wasserstoffphosphat, Acetat, Benzoat, Succinat, Fumarat, Maleat, Laktat, Citrat, Tartrat, Gluconat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und para-Toluolsulphonatsalzen gebildet werden.
  • In Formel I wird X aus der Gruppe, die aus CR6R7, NOR6, NNR6R7 besteht, ausgewählt.
  • A wird aus der Gruppe, die aus -(C=O)-, -(C=O)-O-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-, -C=S)-NH, -SO2-, -SO2NH-, -CH2- besteht, ausgewählt.
  • B ist entweder eine Aminogruppe der Formel -(C=O)-NR8R9 oder B repräsentiert einen heterocyclischen Rest mit der Formel B1
    Figure 00110001
    wobei Q -NR10, -O oder -S ist; n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1 oder 2 ausgewählt wird, bevorzugt 0. m ist eine ganze Zahl, die aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt wird, bevorzugt 0 oder 1.
  • Y, Z und E bilden zusammen mit den 2 Kohlenstoffen an welche sie gebunden sind einen 5–6 gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring.
  • R1 wird aus der Gruppe, die unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkynyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes 3–8 gliedriges Cycloalkyl, Acyl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylheteroaryl umfasst oder daraus besteht, ausgewählt, wobei die Cycloalkyl- oder Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen mit 1–2 weiteren Cycloalkyl- oder Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen kondensiert sein können.
  • R2, R3, R4 und R5 werden unabhängig voneinander aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy besteht, ausgewählt, bevorzugt sind sie alle Wasserstoff.
  • R6 und R7 werden unabhängig aus der Gruppe, die Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkynyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes Thioalkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes 3–8 gliedriges Cycloalkyl, das 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die aus N, O, S ausgewählt werden, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylheteroaryl umfasst oder daraus besteht, ausgewählt.
  • R8, R9 und R10 werden unabhängig voneinander aus der Gruppe, die Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkynyl, unsubstituiertes oder substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes 3–8 gliedriges Cycloalkyl, das 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die aus N, O, S ausgewählt werden, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl umfasst oder daraus besteht, ausgewählt.
  • Alternativ kann jedes Paar R6, R7 und/oder R8, R9 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3–8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, heterocyclischen Ring bilden, der 1–2 weitere Heteroatome, die aus N, S und O ausgewählt werden, enthalten kann, und der gegebenenfalls mit Aryl, Heteroaryl oder einem gesättigten oder ungesättigten 3–8 gliedrigen Cycloalkylring kondensiert ist.
  • R11 wird aus der Gruppe, die Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkynyl, Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Thioalkoxy, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Sulfonyl, Sulfoxy, Carboxyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen oder quartäre Ammoniumeinheiten, unsubstituiertes oder substituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes 3–8 gliedriges Cycloalkyl umfasst oder daraus besteht, ausgewählt.
  • Bevorzugte Pyrrolidin-Derivate sind die Verbindungen gemäß Formel I, bei denen B eine -(C=O)-NHR9-Gruppe ist, bei der R9 aus der Gruppe, die aus substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem oder ungesättigtem 3–6-gliedrigem Cycloalkyl, das gegebenenfalls ein N-Atom enthält, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C2-Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C2-Alkylheteroaryl besteht, ausgewählt wird.
  • Bevorzugte Heteroaryle sind Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, 2,1,3-Benzohexadiazolyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Phtalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl, Acridinyl oder Benzochinolyl und wobei das Heteraryl mit einem 3–8 gliedrigen Cycloalkyl kondensiert sein kann, das gegebenenfalls 1–3 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt werden, enthält.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform tragen die Pyrrolidin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung einen Rest B1, der ein kondensierter Heterocyclus der Formel
    Figure 00140001
    ist.
  • Besonders bevorzugte Pyrrolidin-Derivate sind die Verbindungen gemäß Formel I, bei denen X -NOR6 ist und R6 aus der Gruppe, die aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem Acyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigen Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl besteht, ausgewählt wird, wobei die Cycloalkyl- oder Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen mit 1–2 weiteren Cycloalkyl- oder Aryl- oder Heteroarylgruppen kondensiert sein können. Besonders bevorzugtes R6 ist -H, -CH3, unsubstituiertes oder substituiertes CH2-Phenyl oder Allyl.
  • Unter keinen Umständen kann B eine COOR-Gruppe oder eine – -(C=O)NR(OR)-Gruppe sein, wobei R -H, Alkyl oder Acyl ist. Diese Verbindungen besonders mit einer Gruppe B=Hydroxamsäure werden in WO 99/52868 als potente Inhibitoren von Metalloproteasen beschrieben.
  • Weiter besonders bevorzugte Pyrrolidin-Derivate sind die Verbindungen gemäß Formel I, bei denen X -CHR6 ist und R6 aus der Gruppe, die aus Halogen, Cyano, unsubstituiertem oder substituiertem C3-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem Thioalkoxy, Nitro, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen mit 1–2 weiteren Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen kondensiert sein können, besteht, ausgewählt wird. Besonders bevorzugtes R6 ist Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Pyrrolidin-Derivate einen Substituenten A, der -(C=O)-, oder -(C=O)-NH- oder -SO2- ist, wobei er bevorzugt -(C=O)- ist.
  • Bevorzugtere R1-Gruppen sind unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, gesättigtes oder ungesättigtes 3–8 gliedriges Cycloalkyl und noch bevorzugteres R1 ist C1-C6-Alkyl oder Aryl. Ein besonders bevorzugter Substituent R1 ist Biphenyl.
  • Gemäß der bevorzugtesten Ausführungsform sind die Pyrrolidin-Derivate gemäß Formel I die, bei denen X -NOR6 oder =CHCl ist, R6 eine C1-C6-Alkyl- oder Aryl- oder C1-C6-Alkylarylgruppe ist, B eine Amidogruppe der Formel -(C=O)NHR9) ist, wobei R9 wie oben definiert ist, A -C=O ist und R1 eine C1-C6-Alkylaryl-, eine Aryl- oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist. Noch bevorzugter sind die Pyrrolidin-Derivate, bei denen X entweder =CH-Cl oder =NOR6 ist, R6 ein Methyl oder eine Phenylgruppe ist, B eine Amidogruppe der Formel -(C=O)NHR9) ist, wobei R9 ein C1-C6-Alkylaryl, ein Aryl, ein C1-C6-Alkyl, welches durch ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin substituiert ist, ist, A -C=O ist und R1 eine Diphenylmethyl- oder eine Phenylgruppe ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren haben und können deshalb als Enantiomere oder Diastereomere existieren. Es sollte verständlich sein, dass die Erfindung sowohl Mischungen als auch separate individuelle Isomere oder Enantiomere der Verbindungen der Formel I beinhaltet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Pyrrolidin-Derivate gemäß Formel I in einem enantiomeren Überschuss von mindestens 52% ee, bevorzugt mindestens 92–98% ee erhalten. E/Z-Isomere sind ebenfalls im Hinblick auf Pyrrolidin-Derivate mit Resten, bei denen X =CR6R7 ist, wobei beide R6R7 voneinander unterschiedlich sind, und/oder im Hinblick auf Pyrrolidin-Derivate mit Resten, bei denen X =NOR6 oder =NNR6R7 ist, von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Spezielle Beispiele der Verbindungen nach Formel I beinhalten die folgenden:
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxy-imino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxy-imino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-N-benzyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(4-Chlorphenoxy)acetyl]-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Allyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N-(2-furylmethyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-Acetyl-N-cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Furylmethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-4-(cyanomethylen)-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-(diphenylacetyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S)-2-[1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-methylen-2-pyrrolidinyl]-1H-benzimidazol
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-(diphenylacetyl)-3-pyrrolidinon-O-allyloxim
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Allyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidin-dicarboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-1-(diphenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-methylen-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-Benzylidene-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-N1-(3,5-dichlorphenyl)-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(methoxy-imino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N2-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N1-(3-methoxyphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
    (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)-oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S)-N-(2-Furylmethyl)-4-methylen-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-N-cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
    (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-methylen-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-(4-Cyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxy-imino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-acryloyl-3-pyrrolidinon-O-(3,4-dichlor-benzyl)oxim
    (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-3-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-(4-Benzoylbenzoyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(3-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(2-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1-Hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-(4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxypiperidinyl]carbonyl}-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxypiperidinyl]carbonyl}-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)bicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4E und 4Z)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4E und 4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4E und 4Z)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1R,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2RS)-3-([(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]-carbonyl}amino)-2-hydroxypropansäure
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1RS)-2-hydroxy-1-methylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl}-amino)butansäure
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-Hydroxy-1-methylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-Dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(3-Hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hydroxymethyl)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(Hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2R,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(3',4'-dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)-cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-5-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinylcarbonyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S,4EZ)-N-[(1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(1R,2S)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-pyrrolidinyl}carbonyl)amino]-3-phenylpropansäure
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-4-(methoxyimino)-pyrrolidinyl]carbonyl}[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril
    (3EZ,5S)-1-[(3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-1-[(2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-({4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-piperazinyl}carbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (3EZ,5S)-1-[(2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-({4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-piperazinyl}carbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
    (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N,N-dimethyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4 -yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-{[2'-(trifluoro-methyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl}-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-{[2'-chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl}-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyphenyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[2-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4E und 4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-(2-phenylethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dabei sind die bevorzugtesten Verbindungen die, welche aus der Gruppe, die aus
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chloromethylene)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-quinolinyl)-2-pyrrolidin-carboxamid
    (2S,4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    (2S,4E)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrrolidin-Derivaten gemäß Formel I bei die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung und/oder Prävention von vorzeitiger Wehen, Frühgeburt, zum Anhalten von Wehen vorm Kaiserschnitt und Dysmenorrhoe. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I zur Modellierung der OT-Funktion geeignet wodurch eine Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die durch den Oxytocin-Rezeptor vermittelt werden, bereitzustellen. Diese Behandlung beinhaltet Antagonisierung oder Herunterregelung des Oxycitin Rezeptors.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet zur Behandlung von verfrühten Wehen, Frühgeburt, Dysmenorrhoe und zum Anhalten von Wehen vorm Kaiserschnitt.
  • In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung tatsächlich neue Pyrrolidinverbindungen der Formel I. Einige sehr wenige Verbindungen sind tatsächlich vor der Einreichung der vorliegenden Erfindung ohne jegliche medizinische Verwendung offenbart worden. Die bekannten Verbindungen der Formel I sind die, bei denen
    X (=CH2) ist, A -(C=O)-O- ist, R1 eine t-Butylgruppe ist und B -(C=O)-NMe2 (Tetrahedron 53(''), 539, 1997); -(C=O)-NHMe (WO 95/47718); -(C=O) -NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH (WO 95/47718) oder -(C=O)-NH-CH(COOCH2-Ph)-CH2-COOPh (Tetrahedron 48(31), 6529, 1992) ist.
  • X (=CHR6) ist, wobei R6 Cyclohexylmethyl ist, A -(C=O)-O- ist, R1 eine t-Butylgruppe und -(C=O)-NH-t-Butyl (Biorg. Chem. Lett. 3(8), 1485, 1993) ist.
  • X C1-C20-Alkyliden ist, A -(C=O)-O- ist, R1 ein t-Butyl ist und B
    Figure 00400001
    ist, wobei R C1-C12-Alkyl ist und Hal -Cl, -Br, -J ist. Die Verbindungen sind als Zwischenprodukte in DE-1,932,823 offenbart.
  • X C1-C20-Alkyliden ist, A-R1 eine Schutzgruppe ist und B
    Figure 00410001
    ist, wobei R -H oder C1-C12-Alkyl ist (GB-1,118,306).
  • Somit sind die neuen Verbindungen die der Formel I, wobei die oben genannten Verbindungen ausgeschlossen sind.
  • Ein noch weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Pyrrolidin-Derivate gemäß Formel I.
  • Die Pyrrolidin-Derivate, die in dieser Erfindung beispielhaft genannt sind, können aus leicht erhältlichen Anfangsmaterialien unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren und Prozeduren hergestellt werden. Es wird angenommen, dass dort wo typische oder bevorzugte experimentelle Bedingungen (d.h. Reaktionstemperaturen, Zeit, Mol der Reagentien, Lösungsmittel, etc.) gegeben sind, andere experimentelle Bedingungen ebenfalls verwendet werden können, wenn nicht anderweitig erwähnt. Optimale Reaktionsbedingungen können bei den bestimmten verwendeten Reaktanten oder Lösungsmitteln variieren, aber die Bedingungen können vom Durchschnittsfachmann durch Routineoptimierungsverfahren bestimmt werden.
  • Im Allgemeinen könnten die Pyrrolidin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I durch verschiedene Verfahren sowohl unter Verwendung von Lösungsphasen und Festphasen Chemieprotokollen erhalten werden. Abhängig von der Natur von A, B und X werden bestimmte Verfahren unter Umständen gegenüber anderen bevorzugt sein und es wird angenommen, dass die Wahl des geeignetsten Verfahrens dem Durchschnittsfachmann offensichtlich sein wird.
  • Gemäß einem Verfahren werden Pyrrolidin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, bei denen der Substituent B -C(O)-NR8R9 ist, wobei R8 und R9 wie oben definiert sind, aus den entsprechenden geeigneten N-geschützten 4-substituierten Pyrrolidin-Derivaten II, bei denen der Substituent X wie oben definiert ist, durch Lösungsphasen Chemieprotokolle, wie oben in den Beispielen beschrieben und unten in Schema 1 gezeigt, hergestellt. Die geeigneten N-geschützten 4-substituierten Pyrrolidin-Derivate II werden zuerst mit primären oder sekundären Aminen III, wobei die Substituenten R8 und R9 wie oben definiert sind, unter Bedingungen und Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, umgesetzt, um ein Amid aus einem Amin und einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat unter Verwendung von Standardpeptidkopplungsmitteln, wie zum Beispiel DIC, EDC, TBTU, DECP oder anderen, herzustellen, um Verbindungen der Formel IV zu erhalten. Die Entfernung der N-Schutzgruppe unter Verwendung geeigneter Entschützungsmittel erzeugt Derivate der Formel V. Diese können mit acylierenden Mitteln der allgemeinen Formel VI behandelt werden, wobei der Substituent R1 wie oben definiert ist, während LG eine genaue Abgangsgruppe sein kann. Bevorzugte Acylierungsmittel VI sind Säurechloride (VIa), die zusammen mit tertiären Aminbasen verwendet werden, oder Carbonsäuren (VIb), die zusammen mit einem Peptidkopplungsmittel, z.B. aus der oben genannten Gruppe, verwendet werden, um die Produkte der allgemeinen Formel I zu erhalten, wobei B als C(O)N8R9 (Ia) definiert ist.
  • Figure 00430001
  • Andere Derivate der Formel I werden unter Verwendung bekannter Modifikationen zu der Reaktionssequenz von Schema I hergestellt. Die Verbindungen der Formel I, bei denen A von der Carbonylfunktionalität verschieden ist, werden durch Ersetzen der Verbindungen nach Formel VI durch Verbindungen, die geeignete funktionelle Gruppen enthalten, z.B. Sulfonylchloride, Isocyanate, Isothiocyanate, Chloroformiate, substituierte Alkylhalogenide oder andere, hergestellt, um Sulfonamid, Harnstoff, Thioharnstoff, Carbamat, substituierte Alkylderivate bzw. andere zu erhalten.
  • Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent X -CR6R7 ist und R6 und R7 wie oben definiert sind, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Reaktionen vom Wittig-Typ mit Anionen von Phosphoranen, wie zum Beispiel VIIIa, und/oder Phosphonaten, wie zum Beispiel VIIIb, gefolgt von Esterspaltung der Esterfunktion unter Verwendung von Standardsynthesetechniken, wie hier im Anschluss in den Beispielen beschrieben und in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden.
  • Figure 00440001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können aus kommerziell erhältlichem, geeignetem N-geschützten 4-Hydroxyprolin X durch eine Reaktionssequenz, die aus einer Oxidation und Veresterung besteht, unter Verwendung von Standardsynthesetechniken, wie hier im Anschluss in den Beispielen beschrieben und in Schema 3 gezeigt, hergestellt werden.
  • Figure 00440002
  • Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent X -NOR6 oder NNR6R7 ist und R6 und R7 wie oben definiert sind können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch Umsetzen mit substituierten Hydroxylaminen XIIa und/oder substituierten Hydrazinen und/oder Hydraziden XIIb unter Verwendung von Standardsynthesetechniken, wie hier im Anschluss in den Beispielen beschrieben und in Schema 4 gezeigt, hergestellt werden.
  • Figure 00450001
  • Verbindungen der Formel XIIa sind kommerziell erhältlich oder werden Standardsynthesetechniken, wie hier im Anschluss in den Beispielen beschrieben, hergestellt. Verbindungen der Formel II mit X = S sind aus den entsprechenden geeignet geschützten Ketopyrrolidin-Zwischenprodukten VII durch standardfunktionelle Gruppen-Interkonversationsverfahren, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, zugänglich, wie zum Beispiel durch Behandlung mit Lawesson's Reagenz oder anderen (Pedersen, B. S. et al.; Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 223), gefolgt von Esterspaltung.
  • Gemäß einem anderen Verfahren werden Pyrrolidin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, bei denen der Substituent B ein heterocyclischer Rest B1 wie oben definiert ist und die Substituenten wie oben definiert sind, aus den entsprechend geeigneten N-geschützten 4-substituierten Pyrrolidin-Derivaten II, wobei der Substituent X wie oben definiert ist, durch Festphasen Chemieprotokolle, wie in den Beispielen beschrieben und in Schema 5 unten gezeigt, hergestellt. Die geeigneten N-geschützten 4-substituierten Pyrrolidin-Anfangsderivate II werden zuerst mit ortho-substituierten primären Anilinen der allgemeinen Formel XIII umgesetzt, wobei die Substituenten Q, Z, E, Y und R11 wie oben beschrieben sind, unter Verwendung von Standardpeptidkopplungsmitteln, wie zum Beispiel DIC, EDC, TBTU, DECP oder anderen, gefolgt von Aussetzen gegenüber verdünnter schwacher Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel DCM, um Cyclisierung zu unterstützen, wobei die Verbindungen der Formel XIV erhalten werden. Die Entfernung der N- Schutzgruppe unter Verwendung geeigneter Entschützungsmittel erzeugt cyclische Derivate der Formel XV. Diese können mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel VI behandelt werden, wobei der Substituent R1 wie oben definiert ist, während LG jede geeignete Abgangsgruppe sein kann. Bevorzugte Acylierungsmittel VI sind Acidsäurechloride (VIa), die zusammen mit tertiären Aminbasen verwendet werden, oder Carbonsäuren (VIb), die zusammen mit einem Peptidkopplungsmittel, zum Beispiel aus der oben genannten Gruppe, verwendet werden, um die Produkte der allgemeinen Formel I zu ergeben, wobei B als B1 (Ib) definiert ist.
  • Figure 00460001
  • Andere Derivate der Formel I werden unter Verwendung bekannter Modifikationen der Reaktionssequenz von Schema 5 hergestellt. Die Verbindungen der Formel I, bei denen A von der Carbonylfunktionalität verschieden ist, werden durch Ersetzen der Formel VI durch Verbindungen, die die geeigneten funktionellen Gruppen, z.B. Sulfonylchloride, Isocyanate, Isothiocyanate, Chloroformiate, substituierte Alkylhalogenide oder andere, enthalten, hergestellt, um Sulfonamid, Harnstoff, Thioharnstoff, Carbamat, substituierte Alkylderivate bzw. andere zu ergeben.
  • Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren, das in Schema 6 zusammengefasst ist, werden Pyrrolidin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, bei denen die Substituenten A, B, X und R1 wie oben definiert sind, aus den Verbindungen der Formel XVI unter Verwendung synthetischer Techniken, wie in den Schemata 2 und 4 herausgestellt, hergestellt. Wie weiter in Schema 6 gezeigt, sind die Verbindungen der Formel XVI entweder aus XI gefolgt von z.B. den synthetischen Methoden, die in den Schemata 1 und 5 eingeführt sind, oder aus Ic durch Hydrolyse der Methyloximeinheit, z.B. unter milden Hydrolysebedingungen, wie hier im Anschluss in den Beispielen beschrieben, zugänglich. Diese vorliegende synthetische Strategie ist am bevorzugtesten, wenn X -NOH oder -NNR6R7 ist, wobei die Substituenten R6 und R7 wie oben definiert sind.
  • Figure 00470001
  • Gemäß einem noch anderen Verfahren werden Pyrrolidin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, bei denen die Substituenten A, B, X und R1 wie oben definiert sind, aus den entsprechend geeigneten N-geschützten 4-substituierten Pyrrolidin-Derivaten II, bei denen der Substituent X wie oben definiert ist, durch ein Festphasenprotokoll, wie in den Beispielen beschrieben und unten in Schema 7 gezeigt, hergestellt. Das N-Boc-geschützte 4-substituierte Pyrrolidin-Derivat II wird z.B. mit Kaiser Oximharz unter Verwendung von Standard-Carbodiimid-vermittelten Kopplungsbedingungen, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, gefolgt von Boc-Entschützung mit verdünntem TFA in DCM oder mit BF3·OEt2 in verdünnter HOAc in DCM umgesetzt, um die Verbindung XIX zu ergeben. Die letztgenannte Verbindung kann mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel VI behandelt werden, wobei der Substituent R1 wie oben definiert ist, während LG eine geeignete Abgangsgruppe sein kann. Bevorzugte Acylierungsmittel VI sind Säurechloride (VIa), die zusammen mit einer tertiären Aminbase verwendet werden, oder Carbonsäuren (VIb), die zusammen mit einem Peptidkopplungsmittel, z.B. DIC oder EDC, verwendet werden, um Produkte der allgemeinen Formel XX zu ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen A von der Carbonylfunktionalität verschieden ist, werden durch Ersetzen der Formel VI durch Verbindungen, die die geeigneten funktionellen Gruppen, z.B. Sulfonylchloride, Isocyanate, Isothiocyanate, Chloroformiate, substituierte Alkylhalogenide oder andere, enthalten, hergestellt, um Sulfonamid, Harnstoff, Thioharnstoff, Carbamat, substituierte Alkylderivate bzw. andere zu ergeben.
  • Um die Endverbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, wird die Verbindung zu dem Harz durch verlängerte Behandlung mit Aminen der allgemeinen Formeln III oder XIII und geringen Prozentsätzen einer schwachen Säure, wie zum Beispiel HOAc, gelöst. Die Cyclen innerhalb des Schemas 7 unten veranschaulichen die Harzkügelchen, an welche die entsprechenden Verbindungen während der Festphasensynthese gebunden sind. Andere Derivate der Formel I werden unter Verwendung bekannter Modifikationen oder Variationen der Reaktionssequenz von Schema 7 hergestellt. Zusätzlich zu dem oben genannten Kaiser Oximharz können andere geeignete Reagenzien, insbesondere Harze, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, für die Festphasensynthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden.
  • Figure 00490001
  • Die Reaktionssequenzen, die in den obigen Schemata aufgezeigt sind, stellen enantiomer reine Verbindungen der Formel I bereit, wenn enantiomer reine Anfangsmaterialien verwendet werden. (R)- als auch (S)-Enantiomere können erhalten werden, abhängig davon, ob (R)- oder (S)-Formen kommerziell erhältlicher Produkte der Formeln II, III, VI und/oder X als Anfangsmaterialien verwendet wurden.
  • Die Reaktionssequenzen, die in den obigen Schemata aufgezeigt sind, stellen jedoch gewöhnlich Mischungen von (E)- und (Z)-Isomeren in Bezug auf die Substituenten der exocyclischen Doppelbindung des Pyrrolidinrings bereit. In allen studierten Fällen können diese (E)/(Z)-Isomere durch Standardchromatographietechniken, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, wie zum Beispiel Reversed-phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder Silikagel Flash-Chromatographie (FC) getrennt werden. Die Zuordnung der absoluten Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung wurde unter Verwendung von NMR-Techniken, die in der Literatur gut beschrieben sind, wie es dem Durchschnittsfachmann bekannt sein wird, durchgeführt (für Konfigurationszuordnungen von z.B. Oximfunktionalitäten, siehe z.B. E. Breitmaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectrocopy, 3rd Ed., VCH, 1987, S. 240).
  • Gemäß eines weiteren allgemeinen Verfahrens können Verbindungen der Formel I zu alternativen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, wobei geeignete Umwandlungstechniken wie sie hier im Anschluss in den Beispielen beschrieben sind, verwendet werden.
  • Wenn die oben dargelegten allgemeinen Syntheseverfahren nicht anwendbar sind, um Verbindungen gemäß Formel I und/oder notwendige Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen von Formel I zu erhalten, sollten geeignete Verfahren zur Herstellung, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, verwendet werden. Im allgemeinen wird der Syntheseweg für eine individuelle Verbindung der Formel I von den spezifischen Substituenten jedes Moleküls und von der schnellen Verfügbarkeit der notwendigen Zwischenprodukte abhängen; diese Faktoren werden wiederum vom Durchschnittsfachmann gewürdigt. Für die Schutz-, Entschützungsverfahren, siehe Philip J. Kocienski, in „Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 und, Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991.
  • Verbindungen dieser Erfindung können zusammen mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation durch Verdampfung eines geeigneten Lösungsmittels isoliert werden. Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, welche ein basisches Zentrum enthalten, können auf gewöhnliche Art und Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure, entweder rein oder in einer geeigneten Lösung, behandelt werden und das resultierende Salz kann entweder durch Filtration oder durch Verdampfen unter Vakuum des Reaktionslösungsmittels isoliert werden. Pharmazeutisch geeignete Baseadditionssalze können auf analoge Art und Weise durch Behandlung einer Lösung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Arten von Salzen können unter Verwendung von Ionenaustauschharztechniken gebildet oder ineinander umgewandelt werden.
  • Wenn die oben dargelegten allgemeinen Syntheseverfahren nicht für den Erhalt der Verbindungen der Formel I anwendbar sind, sollten geeignete Verfahren zur Herstellung, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, verwendet werden.
  • Ein letzter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Formulierungen, die die aktiven Verbindungen gemäß Formel I enthalten. Die Pyrrolidin-Derivate der vorliegenden Erfindung werden, wenn sie als Arzneimittel verwendet werden, typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Daher liegen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch geeigneten Träger, ein Verdünnungsmittel oder ein Hilfsmittel davon umfassen, ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Ein Durchschnittsfachmann ist sich der gesamten Bandbreite dieser Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittelverbindungen, die geeignet sind, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu formulieren, bewusst. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen für die Verwendung als ein Medikament bereit. Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I für die Verwendung als Bax-Antagonist, für die Behandlung von Erkrankungen von Säugetieren, besonders von Menschen, die mit unerwünschtem Zelltod verbunden sind, einschließlich neurodegenerativer Krankheiten, Krankheiten, die mit Polyglutamintrakten verbunden sind, Epilepsie, Ischämie, Unfruchtbarkeit, kardiovaskuläre Erkrankungen, renale Hypoxie, Hepatitis und AIDS, entweder alleine oder zusammen mit anderen Medikamenten, insbesondere zusammen mit weiteren Bax-Inhibitoren, bereit.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlich verwendeten Hilfsstoff, Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und in diesen Formen können sie als Feststoffe, wie zum Beispiel Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder Kapseln, die mit dem gleichen befüllt sind, alle für orale Verwendung oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen für parenterale Verabreichung (einschließlich subkutaner Verwendung) verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können Inhaltsstoffe in gewöhnlichen Proportionen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteilen umfassen und diese Einheitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Inhaltsstoffs, der dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, der verwendet werden soll, entspricht, enthalten.
  • Wenn als Arzneimittel verwendet, werden die Pyrrolidin-Derivate dieser Erfindung typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Diese Zusammensetzungen können auf eine Art und Weise hergestellt werden, die im pharmazeutischen Stand der Technik gut bekannt ist, und umfassen mindestens eine aktive Verbindung. Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die Menge der Verbindung, die tatsächlich verabreicht wird, wird typischerweise von einem Arzt im Licht der relevanten Umstände einschließlich der zu behandelnden Bedingung, der gewählten Art der Verabreichung, der tatsächlich verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und ähnlichem bestimmt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindungen können auf verschiedene Arten, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal verabreicht werden. Abhängig von der beabsichtigten Abgabeart werden die Verbindungen bevorzugt entweder als injizierbare oder orale Zusammensetzungen formuliert. Die Zusammensetzungen für orale Verabreichung können die Form von flüssigen Hauptlösungen oder Suspensionen oder Hauptpulvern annehmen. Gewöhnlicherweise liegen die Zusammensetzungen jedoch in Einheitsdosierungsformen vor, um genaues Dosieren zu erleichtern. Der Begriff „Einheitsdosierungsformen" betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Menschen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge eines aktiven Materials, das berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzeugen, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsmittel enthält. Typische Einheitsdosierungsformen beinhalten vorgefüllte, vorgemessene Ampullen oder Spritzen der flüssigen Zusammensetzungen oder Pillen, Tabletten, Kapseln oder ähnliches im Falle von festen Zusammensetzungen. Bei diesen Zusammensetzungen ist die Pyrrolidinverbindung gewöhnlicherweise eine kleinere Komponente (von ungefähr 0.1 bis ungefähr 50 Gew.-% oder bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 40 Gew.-%), wobei der Rest verschiedene Vehikel oder Träger und Hilfsstoffe, die bei der Bildung der gewünschten Dosierungsform hilfreich sind, ist.
  • Flüssige Formen, die für orale Verabreichung geeignet sind, beinhalten ein geeignetes wässriges oder nichtwässriges Vehikel mit Puffern, Suspensions- und Dispensionsmitteln, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und ähnlichem. Feste Formen können zum Beispiel jede der folgenden Inhaltsstoffe oder Verbindungen einer ähnlichen Natur enthalten: ein Bindemittel, wie zum Beispiel mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; ein Hilfsmittel, wie zum Beispiel Stärke oder Laktose; ein Disintegrationsmittel, wie zum Beispiel Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat; ein Glidant, wie zum Beispiel kolloidales Silikondioxid; ein Süßungsmittel, wie zum Beispiel Sucrose oder Saccharin; oder ein Geschmacksmittel, wie zum Beispiel Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack.
  • Injizierbare Zusammensetzungen basieren typischerweise auf injizierbarem sterilen Kochsalz oder Phosphat gepuffertem Kochsalz oder anderen injizierbaren Trägern, die im Stand der Technik bekannt sind. Wie oben erwähnt sind die Pyrrolidinverbindungen der Formel I bei diesen Zusammensetzungen typischerweise eine kleinere Komponente, die häufig zwischen 0.05 bis 10 Gew.-% liegt, wobei der Rest der injizierbare Träger und ähnliches ist.
  • Die oben beschriebenen Komponenten für orale Verabreichung oder injizierbare Zusammensetzungen sind lediglich repräsentativ. Weitere Materialien als auch Verarbeitungstechniken und ähnliches sind in Teil 8 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 17te Auflage, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, welcher hier als Referenz aufgenommen ist, dargelegt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ebenfalls in Retardformen oder aus Retardarzneimittelabgabesystemen verabreicht werden. Eine Beschreibung von repräsentativen Retardmaterialien kann ebenfalls in den eingebrachten Materialien in Remington's Pharmaceutical Sciences gefunden werden.
  • Im Anschluss soll die vorliegende Erfindung mittels einiger Beispiele veranschaulicht, welche nicht als den Umfang der Erfindung limitierend ausgelegt werden sollen. Die HPLC, NMR und MS-Daten, die in den unten beschriebenen Beispielen bereitgestellt werden, werden wie folgt erhalten. Die folgenden Abkürzungen werden im folgenden in den beigefügten Beispielen verwendet: min (Minute), hr (Stunde), g (Gramm), mmol (Millimol), m.p. (Schmelzpunkt), eq (Äquivalente), ml (Milliliter), μl (Mikroliter), ml (Milliliter), ACN (Acetonitril), CDCl3 (deuteriertes Chloroform), cHex (Cyclohexan), DCM (Dichlormethan), DECP (Dietyhlcyanophosphonat), DIC (Diisopropylcarbodiimid), DMAP (4-Dimethylaminopyridin) DMF (Dimethylformamid), DMSO (Dimethylsulfoxid), DMSO-d6 (deuteriertes Dimethylsulfoxid), EDC (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid), EtOAc (Ethylacetat), Et2O (Diethylether), HOBt(1-Hydroxybenzotriazol), K2CO3 (Potassiumcarbonat), NaH (Natriumhydrid), NaHCO3 (Natriumbicarbonat), nBuLi (n-Butyllithium), TBTU (O-Benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat), TEA (Triethylamin), TFA (Trifluoressigsäure), THF (Tetrahydrofuran), MgSO4 (Magnesiumsulfat), PetEther (Petroleumether), rt (Raumtemperatur).
  • Beispiele
  • Zwischenprodukt 1: (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Handelsübliche (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure (30 g, 0.13 mol) wurde in Aceton (1500 ml) aufgelöst. Ein mechanischer Rührer wurde in den Kolben gegeben und die Lösung wurde heftig gerührt. Eine frisch hergestellte Lösung von 8 N Chromsäure wurde durch Auflösen von Chromtrioxid (66.7 g, 0.667 mol) in Wasser (40 ml), Hinzufügen von konzentrierter Schwefelsäure (53.3 ml) und Hinzufügen von genug Wasser, um das Lösungsvolumen auf 115 ml zu bringen, hergestellt. Die 8 N Chromsäurelösung (115 ml) wurde dann tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten unter fortgesetztem heftigem Rühren hinzugegeben, wobei die Exotherme der Reaktion bei der optimalen Temperatur von 25°C durch die Verwendung eines Eisbades gehalten wurde. Nach der vollständigen Zugabe der Chromsäure wurde die Reaktionsmischung für weitere 15 Minuten gerührt – wobei die optimale Temperatur von 25°C aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Hinzufügen von Methanol (20 ml) gequencht. Die Exotherme wurde durch die Verwendung eines Eisbades und wenn notwendig durch direkte Zugabe einer kleinen Menge zerstoßenen Eises in die Reaktionsmischung selbst kontrolliert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite Kissen gefiltert und dann im Vakuum auf konzentriert. Die resultierende saure Lösung wurde dann mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Substanzen wurden dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Das rohe Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um das weiße kristalline Produkt (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure (22.55 g, 76%) zu ergeben. Das antipodale Zwischenprodukt (2R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure wurde gemäß desselben Protokolls ausgehend von handelsüblicher (2R,4S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure hergestellt.
    1H NMR (360 MHz, CDCl3); 1.4 (m, 9H), 2.5–3.0 (m, 2H), 3.7–3.9 (m, 2H), 4.75 (dd, 1H)
  • Zwischenprodukt 2: 1-tert-Butyl-2-Methyl(2S)-4-oxo-1,2-pyrrolidindicarboxylat
  • Eine Lösung von (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure (1 g, 4.3 mmol) in einer 1:1 Mischung von Methanol und Toluol (60 ml) wurde hergestellt. Trimethylsilyldiazomethan (6.5 ml einer 2 M Lösung in Hexan, 13 mmol) wurde dann tropfenweise zu der gerührten Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugegeben. Nach Vervollständigung der Entwicklung von Stickstoffgas wurde die resultierende gelbe Lösung im Vakuum verdampft und der Rest durch ein Kissen von Silikagel filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels von dem Filtrat ergab ein gelbes Öl (1.05 g, nahezu quantitative Ausbeute).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.4 (m, 9H), 2.5 (m, 1H), 2.8–2.9 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.6–4.8 (m, 1H).
  • Zwischenprodukt 3: 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S,4EZ)-4-(chlormethylen)-1,2-pyrrolidindicarboxylat
  • Chlormethyltriphenylphosphoniumiodid (270 mg, 0.62 mmol) wurde zu einer Lösung von Kalium-tert-butoxid (67 mg, 0.59 mmol) in wasserfreiem Diethylether (5 ml) unter Stickstoff hinzugegeben und die resultierende knallgelbe Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrrolidindicarboxylat (100 mg, 0.41 mmol in 2 ml wasserfreiem Diethylether) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt, bevor gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (0.5 ml) hinzugegeben wurde. Die organische Schicht wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Schicht mit Diethylether (3 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalz und Magnesiumsulfat vor dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde durch Silikagelchromatographie isoliert, wobei mit 15% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 105 mg (93% Ausbeute) als ein cremefarbenes Wachs zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.4 (9H, m), 2.6–2.75 (m, 1H), 2.8–3.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.4–4.5 (m, 1H), 5.9–6.0 (m, 1H)
  • Zwischenprodukt 4: 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S)-4-methylen-1,2- pyrrolidendicarboxylat
  • Methyltriphenylphosphoniumbromid (22 g, 61.6 mmol) wurde zu einer Lösung von Kalium-tert-butoxid (6.5 g, 57.6 mmol) in wasserfreiem Diethylether (450 ml) bei 0°C unter Stickstoff hinzugegeben und die resultierende knallgelbe Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von tert-Butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrrolidincarboxylat (10 g, 41.1 mmol in 150 ml wasserfreiem Diethylether) wurde langsam zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, welche dann auf 35°C für 3 h erwärmt wurde. Gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (0.5 ml) wurde dann hinzugefügt. Die organische Schicht wurde entfernt und die wässrige Schicht mit Diethylether (3 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalz und Magnesiumsulfat vor dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Silikalgelchromatographie, bei der mit 15% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt zu 6.9 g (70% Ausbeute) als ein cremefarbenes Wachs.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.4 (9H, m), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H) 3.65 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.3–4.5 (m, 1H), 4.9 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 5: 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S,4EZ)-4(cyanomethylen)-1,2-pyrrolidindicarboxylat
  • Diethylcyanomethylphosphonat (0.86 ml, 4.4 mmol) wurde in trockenem THF (50 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (205 mg einer 60% Suspension in Paraffinöl, 5.1 mmol) wurde dann vorsichtig hinzugegeben und die Reaktion für 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf –78°C abgekühlt und eine Lösung von 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrrolidindicarboxylat (1.0 g, 4.1 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion konnte dann Raumtemperatur erreichen. Gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (15 ml) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Ethylacetat (100 ml). (Die organische Schicht wurde entfernt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalz und Magnesiumsulfat vor dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Silikagelchromatographie, bei der mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt (860 mg, 80%) als
    1H NMR (360 MHz, CDCl3); 1.4 (m, 9H), 2.7–3.0 (m, 1H), 3.1–3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2–4.4 (m, 2H), 4.5–4.7 (m, 1H), 5.4 (m, 1H).
  • Zwischenprodukt 6: 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S,4EZ)-4-benzyliden-1,2-pyrrolidindicarboxylat
  • Kalium-tert-butoxid (6.1 g, 54 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid (22.45 g, 58 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (400 ml) hinzugegeben und die Reaktion wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1-tert-Butyl-2-methyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrrolidincarboxylat (9.36 g, 38.5 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Rühren für eine weitere Stunde bei 0°C wurde die Reaktion für weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung (30 ml) wurde dann hinzugegeben. Die organische Schicht wurde entfernt und die wässrige mit Dichlormethan (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalz und Magnesiumsulfat vor dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Silikagelchromatographie, bei der mit 30% Ether in Hexan eluiert wurde, ergab das gewünschte Produkt zu 8.65 g (71% Ausbeute) als ein schwach gelbes Wachs.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.5 (m, 9H), 2.8–3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2–4.4 (m, 2H), 4.5–4.6 (m, 1H), 6.3–6.4 (m, 1H), 7.1–7.5 (m, 5H).
  • Zwischenprodukt 7: (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure (5.0 mg, 21 mmol) und O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (2.7 g, 32.8 mmol) in Chloroform (100 ml), das Triethylamin enthielt (5.5 g, 55 mmol), enthält. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur vor dem Entfernen des Lösungsmittels über Nacht gerührt. Die resultierende rohe Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgelöst und schnell mit 1 N HCl (40 ml) gewaschen. Die saure Schicht wurde dann mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung vor dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, gewaschen. Das gewünschte Produkt (5.3 g, 94%) wurde als schwach gelbes Öl isoliert.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.45 (m, 9H), 2.8–3.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.5–4.7 (m, 1H)
  • Zwischenprodukt 8: (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure (5.0 g, 22 mmol) und O-Ethylhydroxylaminhydrochlorid (6.4 g, 65.5 mmol) in einer 1:1 Mischung von Pyridin und Ethanol (100 ml) enthielt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 2.5 h vor dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels erwärmt. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgelöst und schnell mit 1.3 N HCl (40 ml) gewaschen. Die saure Schicht wurde dann mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung vor dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum gewaschen. Das gewünschte Produkt (5.5 g, 93%) wurde als schwach gelbes Öl isoliert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.3 (t, 3H), 1.55 (m, 9H), 2.9–2.7 (m, 1H), 3.4–3.1 (m, 1H), 4.1–4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 12–13.5 (br, 1H).
  • Zwischenprodukt 9: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(tert- butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure (5.0 g, 22 mmol) und O-Allylhydroxylaminhydrochloridmonohydrat (7.2 g, 65.5 mmol) in einer 1:1 Mischung von Pyridin und Ethanol (100 ml) enthält. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 2.5 h vor dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels erwärmt. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgelöst und schnell mit 1.3 N HCl (40 ml) gewaschen. Die saure Schicht wurde dann mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung vor dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gewaschen. Das gewünschte Produkt (5.9 g, 94%) wurde als schwach gelbes Öl isoliert.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.5 (m, 9H), 2.8–3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 11.1 (breit S, 1H).
  • Zwischenprodukt 10: 1-[Aminooxy)methyl]-4-methoxybenzol
  • Eine Lösung von Boc-Hydroxylamin (2.0 g, 17.1 mmol) in trockenem THF (60 ml) wurde hergestellt. Natriumhydrid (1.1 g einer 60% Suspension in Paraffinöl, 25.7 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Suspension gerührt. Eine katalytische Menge KI wurde dann zu der Reaktion vor der vorsichtigen Zugabe von 4-Methoxybenzylchlorid (3.2 g, 20.4 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht vor dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gerührt. Der Rest wurde mit Diethylether (100 ml) aufgenommen und HCl-Gas für 20 Minuten hineingeblasen, was den Beginn des Ausfallens des Produktes verursacht. Der Kolben wurde verstopft und über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde dann als ein cremefarbenes Wachs abfiltriert (39–52% Ausbeute gemäß verschiedenen Chargen).
    1H NMR (400 MHz, D2O); 3.8 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
  • Zwischenprodukt 11: (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure
  • Dasselbe Verfahren, das bei der Herstellung von Zwischenprodukt 7 verwendet wurde, aber ausgehend von (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 1-[(Aminooxy)methyl]-4-methoxybenzol (Zwischenprodukt 10), ergab die Titelverbindung als ein Gummi in 85% Ausbeute.
    1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.5 (m, 9H), 2.7–2.9 (m, 1H) 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
  • Zwischenprodukt 12: 2-Aminoethylacetat, TFA-Salz
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die Ethanolamin (36.5 ml, 0.6 mol) in Chloroform (1000 ml) enthält. Das Boc2O (13.1 g, 60 mmol), aufgelöst in Chloroform (600 ml), wurde langsam tropfenweise bei 0°C über einen 6-Stunden Zeitraum hinzugegeben (die Temperatur wurde über den gesamten Zeitraum aufrecht erhalten). Man lies die Reaktion Raumtemperatur erreichen und es wurde über Nacht gerührt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 500 ml), Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor sie im Vakuum aufkonzentriert wurde. Das gewünschte Produkt (9.5 g, > 95%) wurde als ein farbloses Öl isoliert und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung wurde hergestellt, die das Boc-Ethanolamin (1.92 g, 12 mmol) mit Kaliumcarbonat (5 g, 36 mmol) in DCM (40 ml) enthält. Acetylchlorid (30 ml, 0.42 mol) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuss Acetylchlorid wurde im Vakuum entfernt und das Rohrprodukt in DCM (100 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor sie im Vakuum aufkonzentriert wurde. Das gewünschte Produkt (1.86 g, 77%) wurde als farbloses Öl isoliert und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung wurde hergestellt, die O-Acyl, Boc-Ethanolamin (1.65 g, 8.1 mmol) in DCM (20 ml) enthält und TFA (20 ml) und wurde hinzugegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol (2–3 Mal) und aus DCM (2–3 Mal) aufkonzentriert, um die erwartete Verbindung (1.75 g, quant.) als ein Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, D2O); 2.0 (m, 9H), 3.1–3.2 (m, 2H), 4.15–4.25 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 13: 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure
  • Zu einer Mischung von 4-Brombenzosäure (30 g, 0.15 mol), 2-Methylphenylborsäure (24 g, 0.15 mol), Natriumcarbonat (250 g) in Toluol (500 ml) und Wasser (500 ml) wurde Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (9 g, 0.0074 mol) unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 10 h refluxiert. Nach dieser Zeit wurden 100 ml 10% NaOH zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Toluol (2 × 200 ml) gewaschen. Ansäuerung der wässrigen Schicht mit einer 3 N HCl-Lösung ergab ein festes Produkt, welches filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Rohprodukt wurde dann aus Toluol kristallisiert, um 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure (20 g, 62.5%) zu ergeben. Umgekehrt könnte das Produkt ebenfalls aus 1-Brom-2-methylbenzol und 4-Carboxybenzolborsäure unter Verwendung analoger Bedingungen erhalten werden.
    1H NMR (300 MHz, DMSO); 2.2 (s, 3H), 7.2–7.4 (m, 4H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 13 (b, 1H).
    (in rot: keine CAS-Nummer)
  • Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten handelsüblichen Borsäuren und Arylbromide erhalten: 4'-Methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2',3-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2'6'-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2-Methyl-[1,1'-biphenyl]-4- carbonsäure; 3-Methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure 2,2'-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 4'-Methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2'-Chlor-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3'-Chloro-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 4'-Chlor-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3',4'-Dichlor-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 3'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2'-Cyano-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 2',4'-Difluor-[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure; 4-(2-Pyridinyl]benzosäure; 4-(3-Pyridinyl)benzosäure; 4-(4-Pyridinyl)benzosäure; 4-(5-Pyrimidinyl)benzosäure; und andere.
  • Zwischenprodukt 14: 4-(3-Methyl-2-pyridinyl)benzosäure
  • Eine Mischung von 2-Brom-3-methylpyridin (22.5 g, 0.1312 mol), 4-(Hydroxymethyl)phenylborsäure (25 g, 0.164 mol), Pd(PPh3)4 (9.5 g, 0.0082 mol) und Natriumcarbonat (200 g in 500 ml Wasser) in Toluol (750 ml) wurden unter Stickstoffatmosphäre für 15 h refluxiert. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und es wurde unter verringertem Druck destilliert, um einen Rest zu ergeben. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt, um [4-(3-Methyl-2-pyridinyl)phenyl]methanol (12 g, 47%) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von [4-(3-Methyl-2-pyridinyl)phenyl]methanol (12 g, 0.06 mol) in trockenem DMF (150 ml) wurde Pyridiniumdichromat (91 g, 0.24 mol) hinzugegeben und für 3 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, um 4-(3- Methyl-2-pyridinyl)benzoesäure (3 g, 25%) als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, DMSO); 2.3 (s, 3H), 7.33 (dd, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5 Hz, 1H), 13 (b, 1H).
  • Zwischenprodukt 15: 4-(1-Oxid-3-pyridinyl)benzosäure
  • Zu einer Mischung von 4-Tolylborsäure (38 g, 0.28 mol), 3-Brompyridin (44 g, 0.28 mol), Na2CO3 (200 g) in Toluol (500 ml) und Wasser (500 ml) wurde Pd(PPh3)4 (16 g, 0.014 mol) hinzugegeben und für 16 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 4-(3-Pyridyl)toluol (42 g, 90%) zu ergeben. Zu einer Mischung von 4-(3-Pyridyl)toluol (35 g, 0.207 mol) in Pyridin (400 ml) und Wasser (400 ml) wurde KMnO4 (163 g, 1.03 mol) portionsweise hinzugegeben und für 12 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-(3-Pyridyl)benzoesäure (32 g, 76%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu einer Mischung von 4-(3-Pyridyl)benzoesäure (22 g, 0.11 mol) in THF (2.5 1) wurde mCPBA (152 g, 0.44 mol 50%) hinzugegeben und bei RT für 12 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit THF gewaschen, um 4-(1-Oxido-3-pyridinyl)benzoesäure (20 g, 86%) zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, DMSO); 7.5–7.8 (m, 5H), 7.9 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 5 Hz, 2H).
  • Auf gleiche Weise wurde, ausgehend von 4-Tolylborsäure (45 g, 0.33 mol) und 2-Brompyridin (52 g, 0.33 mol), das ähnliche Zwischenprodukt 4-(1-Oxido-2-pyridinyl)benzoesäure erhalten.
  • Beispiel 1: Allgemeines Verfahren für die Esterspaltung der Prolinmethylester vom Olefin-Typ, wie zum Beispiel die Zwischenprodukte 3–6.
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (4.5 g, 112 mmol) in Wasser (70 ml) wurde zu dem relevanten Prolinolefinmethylester (66 mmol) in 3:1 Dioxan:Wasser (500 ml) hinzugegeben und die Reaktion für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen und die wässrige Phase auf pH 2 (0.1 N HCl) angesäuert und in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt in nahezu quantitativen Ausbeuten als ein Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Beispiel 2: Allgemeines Protokoll für die Lösungsphasensynthese von Oximetherpyrrolidin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia (Schema 1):
  • Verfahren A: z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-methoxyimino-2-pyrrolidincarboxamid
  • a) Protokoll für die Bildung der Amidbindung
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die den zentralen Bildungsblock, z.B. (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure (Zwischenprodukt 7) (1.5 g, 5.8 mmol), ein Amin oder ein Aminsalz, z.B. 2-Methoxyethylamin (0.51 ml, 5.81 mmol) und DMAP (780 mg, 5.8 mmol) in DCM (30 ml). Bei 0°C wurde EDC (1.1 g, 5.8 mmol) langsam portionsweise hinzugefügt. Man lies die Reaktion langsam Raumtemperatur erreichen und es wurde über Nacht gerührt. Das DCM wurde verdampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc (100%) gereinigt, um das gewünschte Produkt, z.B. tert-Butyl (2S,4EZ)-2-{[(2-methoxyethyl)amino]carbonyl}-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidincarboxylat (1.5 g, 80%) als ein farbloses Öl zu sammeln.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.25 (m, 9H), 2.5–2.9 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.2–3.3 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.8–4.4 (m, 3H), 6.7 (s breit, 1H).
  • b) Protokoll für den N-Entschützungsschritt
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die die Amidverbindungen des vorherigen Schritts, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-{[(2-methoxyethyl)amino]carbonyl}-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidincarboxylat (1.5 g, 0.4 mmol) in wasserfreiem Ether (35 ml) enthält. HCl-Gas wurde langsam durch die Reaktion hindurchgeblasen und die Entschützung wurde von TLC gefolgt. Nach ungefähr 20 Minuten wurde der Ether verdampft. Das Produkt wurde im Vakuum aus DCM (2–3 Mal) auf konzentriert, um das HCl zu entfernen. Das gewünschte Produkt, z.B. (2S,4EZ)-N-(2-Methoxyethyl)-4-methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (1.2 g, quant.), wurde als gelbes Öl isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • c) Protokoll für den N-Verschlussschritt
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die die freie NH-Verbindung des vorhergehenden Schritts, z.B. (2S,4EZ)-N-Methoxyethyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (940 mg, 3.7 mmol), eine Carbonsäure, z.B. [1,1'-Biphenyl]-4-carbonsäure (740 mg, 3.7 mmol) und DMAP (960 mg, 7.8 mmol) in DCM (30 ml) enthält. Bei 0°C wurde EDC (715 mg, 3.7 mmol) langsam portionsweise hinzugefügt. Man lies die Reaktion langsam Raumtemperatur erreichen und es wurde über Nacht gerührt. Das DCM wurde verdampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc (100%) gereinigt, um das gewünschte Produkt, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid, als eine Mischung von zwei Isomeren als einen cremefarbenen Feststoff zu sammeln.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.75–2.85 (m, 1H), 3.1–3.3 (m, 4H), 3.4–3.5 (m, 4H), 3.8 (m, 3H), 4.1–4.3 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.2–7.7 (m, 10H). M+(APCI+); 396.
  • Verfahren B: z.B. (2S,4E und 4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxymino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • a) Protokoll für die Bildung der Amidbindung
  • Zu einer Lösung des zentralen Bildungsblocks, z.B. (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxymino)-2-pyrrolidincarbonsäure (Zwischenprodukt 7) (24.2 mmol, 6.24 g) in trockenem THF (125 ml) bei –25°C wurde NMM (2.5 eq, 60.4 mmol, 6.64 ml) gefolgt von Isobutylchlorformiat (1.05 eq, 25.4 mmol, 3.3 ml) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –25°C für 30 min gerührt und ein Amin oder ein Aminsalz, z.B. (S)-2-Amino-1-phenylethanol (1.51 eq, 36.5 mmol, 5 g) wurde dann hinzugefügt. Man lies die Mischung schrittweise auf rt erwärmen. Nach 16 h wurden die Lösungsmittel entfernt. Der Rest wurde in AcOEt aufgelöst, zweimal mit gesättigter NH4Cl Lösung gewaschen, dann zweimal mit 10% NaHCO3 Lösung. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um das gewünschte Produkt, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-4-(methoxymino)-1-pyrrolidincarboxylat (8.76 g, 96%), als ein schwach gelbes Öl mit einer Reinheit von 88.5% durch HPLC zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3: 300 MHz) δ 1.44 (s, 9H, N-Boc), 3.23–2.85 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H, O-CH3), 4.10 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.34 (m, 5H, Ar-H); [M + Na+]; (ESI+): 400.
  • b) Protokoll für den N-Entschützungsschritt
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die die Amidverbindungen des vorhergehenden Schritts, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-4-methoxymino)-1-pyrrolidincarboxylat (2.64 g, 7 mmol), in wasserfreiem DCM (35 ml) enthält. Bei 0°C wurde HCl-Gas langsam durch die Reaktion geblasen und die Entschützung folgte TLC. Nach ungefähr 20 Minuten wurde das DCM verdampft. Das Produkt wurde im Vakuum aus DCM (2–3 Mal) aufkonzentriert, um das HCl zu entfernen. Das gewünschte Produkt, z.B. (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxymino)-2-pyrrolidincarboxamid (1.94 g, quant.), wurde als gelber Feststoff isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • c) Protokoll für den N-Verschlussschritts
  • Zu einer Suspension von 4-(2-Methylphenyl)benzoesäure (1.49 g, 7 mmol) in 35 ml DCM wurde Oxalylchlorid und DMF (3 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei rt gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was das entsprechende Acylchlorid als einen gelben Feststoff ergab. Es wurde in DCM (30 ml) aufgelöst und langsam zu einer 0°C Lösung, die die freie NH-Verbindung des vorhergehenden Schrittes, z.B. (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxymino)-2-pyrrolidincarboxamid (1.94 g, 7 mmol) und Triethylamin (5 eq, 35 mmol, 4.9 ml) in trockenem DCM (35 ml) enthielt, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei rt gerührt. Poltrisamin wurde hinzugegeben (2.12 g, 3.45 mmol/g), um den Überschuss an Acylchlorid abzufangen. Die Mischung wurde 3 h geschüttelt, filtriert und die resultierende Lösung wurde mit NH4Cl, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das resultierende dunkle Öl (3.26 g) durch Flash-Chromatographie (Biotage System, Kolonne 40M, 90 g SiO2 mit Gradienten von DCM und MeOH als Eluent) gereinigt, was (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid ergab. Die Trennung der E/Z-Isomere wurde durch mehrere Chromatographien erreicht, was (2S,4E)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (230 mg, farbloses Pulver, 98.7% Reinheit durch HPLC) und (2S,4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (266 mg, farbloses Pulver, 98.3% Reinheit durch HPLC) ergab.
    (2S,4E)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid: M.p. 74°C; IR (rein) ν 3318, 2932, 1613, 1538, 1416, 1239, 1047, 848 cm–1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.27 (s, 3H, ArCH3), 2.89 (dd, J = 6,12 Hz, 1H), 3.18 (br, d, J = 12 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.88 (s, 3H, NOCH3), 4.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.03–7.42 (m, 11H, H arom.), 7.45–7.54 (m, 2H, H arom.); M+(APCI+): 472; M–(APCI–): 470.
    Analyse berechnet für C28H29N3Ο4: 0.3H2O: C, 70.51; H, 6.26; N, 8.81. Gefunden: C, 70.53; H, 6.30; N, 8.87.
    (2S,4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid: M.p. 78°C; IR (rein) ν 3318, 2938, 1622, 1538, 1416, 1233, 1045, 852 cm–1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.28 (s, 3H, ArCH3), 2.69 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.02–3.22 (m, 2H), 3.25 (br s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.86 (s, 3H, NOCH3), 4.14 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 7.03–7.42 (m, 11H, H arom.), 7.45–7.54 (m, 2H, H arom.); M+(APCI+): 472; M–(APCI–): 470.
    Analyse berechnet für C28H29N3O4: 0.9H2O: C, 68.95; H, 6.36; N, 8.61. Gefunden: C, 68.87; H, 6.25; N, 8.77.
  • d) E/Z-Isomerisation
  • Das reine E-Isomer wurde zu einer Mischung des E/Z-Isomers durch das folgende Verfahren isomerisiert: das E-Isomer wurde in Dioxan/Wasser 3:1 Mischung aufgelöst. NaOH (1.7 eq, 0.52 ml NaOH 1.6 N) wurde hinzugegeben und die resultierende Lösung wurde für 2 h bei rt gerührt. Die Mischung wurde mit HCl 0.1 N neutralisiert und lyophilisiert. Die Komponenten der resultierenden E/Z-Mischung wurden getrennt und durch Flash-Chromatographie unter Verwendungen derselben oben beschriebenen Bedingungen gereinigt.
  • Beispiel 3: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonsäure und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung nach Säulenchromatographie als ein cremefarbener Feststoff als eine Mischung von E/Z-Isomeren erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.05–1.15 (m, 6H), 2.7–2.8 (m, 1H), 2.9–3.2 (m, 6H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.0–4.1 (m, 1H), 4.3–4.4 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.0–7.1 (m, 2H), 7.2–7.3 (m, 3H), 7.35–7.45 (m, 6H), 8.8 (s/br, 0.5H). M+(APCI+); 543.
  • Beispiel 4: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung nach Säulenchromatographie als eine Mischung von E/Z-Isomeren als ein cremefarbener Feststoff erhalten. Die beiden Isomere können durch einen weiteren Flash-Chromatographie Reinigungsschritt getrennt werden.
    (2S,4E)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.6–2.7 (m, 1H), 2.8–3.0 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.4–3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.0–7.4 (m, 14H). M+(APCI+); 461.
    (2S,4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.5–2.6 (m, 1H), 2.7–2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.1–3.4 (m, 1H), 3.4–3.6 (m, 1H), 3.9–4.0 (m, 1H), 4.2–4.4 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.8–4.9 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.0–7.5 (m, 14H). M+(APCI+); 461.
  • Beispiel 5: (2S,4EZ)-N-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylessigsäure und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung nach Säulenchromatographie als ein cremefarbener Feststoff als eine Mischung von E/Z-Isomeren erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 0.9 (t, 3H), 1.0 (m, 3H), 2.6–3.1 (m, 7H), 3.15 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (t, 1H), 4.4–4.7 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 7.0–7.3 (m, 10H), 9.1 (m, 1H). M+(APCI+); 451.
  • Beispiel 6: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyessigsäure und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung nach Säulenchromatographie als ein cremefarbener Feststoff al seine Mischung von E/Z-Isomeren erhalten. Die Isomere wurden dann unter Verwendung von Säulenchromatographie getrennt.
    (2S,4E)-4-(Ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid: 1H-NMR (360 MHz, CDCl3); 1.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.3 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 6.9–7.3 (m, 10H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.0 (br s, 1H). M+(APCI+); 499.
    (2S,4Z)-4-(Ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid: 1H-NMR (360 MHz, CDCl3); 1.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.9–7.3 (m, 10H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.0 (br s, 1H). M+(APCI+); 499.
  • Beispiel 7: (2S,4EZ)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung nach Säulenchromatographie als ein cremefarbener Feststoff als seine Mischung von E/Z-Iosmeren erhalten. Die Isomere wurden durch Säulenchromatographie getrennt.
    (2S,4E)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid: 1H NMR (360 MHz, CDCl3); 0.8 (m, 6H), 1.2 (m. 6H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 6.1 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (m, 1H), 9.1 (br S, 1H). M+(ES+); 543.
    (2S,4Z)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid: 1H NMR (360 MHz, CDCl3); 0.8 (m, 6H), 1.2 (m. 6H), 2.5 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.1 (m, 3H), 4.45 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.1 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.1 (m, 1H). M+(ES+); 543.
  • Beispiel 8: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-benzoyl-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyl-oxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoesäure und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung nach Säulenchromatographie als ein cremefarbener Feststoff als seine Mischung von E/Z-Iosmeren erhalten.
    1H NMR (360 MHz, CDCl3); 1.2 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.2 (m, 4H), 4.4 (m, 3H), 5.2 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.0–7.5 (m, 5H), 7.9 (m, 3H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 9.2 (br s, 1H). M+(APCI+); 481.
  • Beispiel 9: Allgemeines Protokoll für die Lösungsphasen Synthese von Oximether-Pyrrolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I, die zusätzliche reaktive Gruppen enthalten; (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxymino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • a) Protokoll für die Bildung der Amidbindung
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die den zentralen Bildungsblock, z.B. (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure (Zwischenprodukt 7) (575 mg, 2.2 mmol), das Amin oder Aminsalz, das die geeignet geschützte reaktive Gruppe, z.B. 2-Aminoethylacetat (Zwischenprodukt 12) (480 mg, 2.2 mmol) enthält, und DMAP (870 mg, 7.1 mmol) in DCM (20 ml) enthält. Bei 0°C wurde EDC (427 mg, 2.2 mmol) langsam portionsweise hinzugegeben. Man lies die Reaktion langsam Raumtemperatur erreichen und es wurde über Nacht gerührt. Das DCM wurde verdampft und das rohe Produkt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan 55/45 gereinigt, um das gewünschte Amidprodukt, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-({[2-(acetyloxy)ethyl]-amino}carbonyl)-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidincarboxylat (373 mg, 49%), als ein Öl zu sammeln.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.7 (m, 9H), 2.1–2.2 (m, 3H), 2.8–3.3 (m, 2H), 3.7–3.8 (m, 2H), 4.0–4.1 (m, 3H), 4.2–4.8 (m, 5H), 7.3 (s breit, 1H).
  • b) Protokoll für den N-Entschützungsschritt
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die die Boc-geschützte Verbindung des vorhergehenden Schrittes, z.B. tert-Butyl (2S,4EZ)-2-({[2-(acetyloxy) ethyl]amino}carbonyl)-4-(methoxymino)-1-pyrrolidincarboxylat (373 mg, 1.2 mmol) in wasserfreiem Ether (40 ml) enthält. HCl-Gas wurde langsam durch die Reaktion hindurchgeblasen und die Entschützung folgte TLC. Nach ungefähr 20 Minuten wurde der Ether verdampft. Das Produkt wurde im Vakuum aus DCM (2–3 Mal) auf konzentriert, um das HCl zu entfernen. Das gewünschte NH-freie Produkt, z.B. 2-({[(2S,4EZ)-4-Methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)ethylacetat (300 mg, quant.), wurde als gelbes Öl isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR 400 MHz, D2O); 1.75 (s, 3H), 2.55–2.65 (m, 1H), 2.8–3.3 (m, 3H), 3.45–3.55 (m, 3H), 3.8–4.0 (m, 4H), 4.25–4.35 (m, 1H).
  • c) Protokoll für den N-Verschließungsschritt
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die das Aminhydrochlorid des vorhergehenden Schrittes, z.B. 2-({[(2S,4EZ)-4-Methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl)amino)ethylacetat (560 mg, 2 mmol) und einem Säurechlorid, z.B. [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid (433 mg, 2 mmol) in DCM (20 ml) enthält. Triethylamin (0.7 ml, 5 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das DCM wurde verdampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc (100%) gereinigt, um die gewünschte Amidverbindung, z.B. 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4- ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)ethylacetat (457 mg, 54%), als ein Öl zu sammeln.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.9 (s, 3H), 2.7–2.8 (m, 1H), 3.2–3.6 (m, 3H), 3.75–3.85 (m, 3H), 4.0–4.4 (m, 4H), 5.15–5.25 (m, 1H), 7.2–7.6 (m, 9H).
  • d) Protokoll für die Entschützung der reaktiven Gruppe
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die die Seitenketten geschützte Verbindung des vorhergehenden Schrittes, z.B. 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxymino)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)ethylacetat (450 mg, 10.6 mmol) in THF (10 ml) enthält. Eine wässrige Lösung (10 ml) Natriumhydroxyd (75 mg, 19 mmol) mit Methanol (5 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktion bei Raumtemperatur für drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von THF (100%) gereinigt, um das erwartete Endprodukt, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (300 mg, 75%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.85–3.0 (m, 1H), 3.3–3.6 (m, 3H), 3.7–3.8 (2H), 3.85–3.95 (m, 3H), 4.2–4.5 (m, 2H), 5.15–5.25 (m, 1H), 7.2–7.9 (m, 9H). M+(APCI+); 382.
  • Beispiel 10: (2S,4EZ)-1-((1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Amino-1-phenylethylacetat die Titelverbindung nach Säulenchromatographie als eine Mischung von E/Z-Isomeren als ein cremefarbener Feststoff erhalten. Die beiden Isomere können durch einen anderen Flash-Chromatographie Reinigungsschritt getrennt werden.
    (2S,4E)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.75–2.9 (m, 1H), 3.1–3.25 (m, 2H), 3.35–3.6 (m, 1H), 3.7–3.8 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.1–4.3 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (dd, 1H), 7.1–7.6 (m, 15H). M+(APCI+); 458.
    (2S,4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.7–2.85 (m, 1H), 3.05–3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.65–3.8 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.15–4.25 (d, 1H), 4.25–4.4 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.1 (dd, 1H), 7.15–7.6 (m, 15H). M+(APCI+); 458.
  • Beispiel 11: Allgemeines Protokoll für die Lösungsphasen Synthese von Oximeterpyrrolidin-Derivaten der allgemeinen Formel Ib (Schema 5); (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • a) Protokoll für die Bildung der Amidbindung
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die den zentralen Bildungsblock, z.B. (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxymino)-2-pyrrolidincarbonsäure (Zwischenprodukt 7) (2.1 g, 8.1 mmol), ein ortho-substituiertes aromatisches Amin oder Aminsalz, z.B. 1,2-Benzoldiamin (0.88 g, 8.1 mmol) und DMAP (1.59 g, 13.0 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) enthält. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit EDC (1.56 g, 8.2 mmol) behandelt, bei sie auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde und für 2 Tage gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt durch Silikagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 30–80% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um das gewünschte Anilidprodukt, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-[(2-aminoanilino)carbonyl]-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidincarboxylat 2.8 g, 97% als ein farbloser Schaum zu ergeben.
    1H NMR (360 MHz, CDCl3); 1.7, (m, 9H), 2.5–3.5 (br, 4H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 3H), 4.2–4.4 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.9–7.5 (m, 4H), 8.5 (br, 1H).
  • b) Protokoll für die Bindung des kondensierten heterocyclischen Rings
  • Eine Lösung der Anilidverbindung des vorhergehenden Schrittes, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-[(2-aminoanilino)carbonyl]-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidincarboxylat (0.8 g, 2.3 mmol) in Dichlormethan (30 ml) und Essigsäure (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (7 ml) wurde zu der Reaktion hinzugegeben, die organische Phase gesammelt und über Magnesiumsulfat vor dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(methoxy-imino)-1-pyrrolidincarboxylat (740 mg, 97%) als einen cremefarbenen Schaum zu ergeben.
    1H NMR (360 MHz, CDCl3); 1.5 (m, 9H), 3.1 (m, 1H), 3.8 (m, 3H) 3.9–4.3 (m, 3H), 5.3 (m, 1H), 7.1–7.6 (m, 4H), 10–10.5 (br, 1H).
  • c) Protokoll für den N-Entschützungsschritt
  • Wasserstoffchloridgas wurde in eine Lösung des kondensierten heterocyclischen Produkts des vorhergehenden Schrittes, z.B. tert-Butyl-(2S,4EZ)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-(methoximino)-1-pyrrolidincarboxylat (740 mg, 2.2 mmol) in trockenem DCM (20 ml) für 30 Minuten hineingeblasen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt, z.B. (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim (0.58 g, 99%) als ein braunes amorphes Pulver, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • d) Protokoll für den N-Verschließungsschritt
  • Eine Lösung des NH-freien Produktes des vorhergehenden Schrittes, z.B. (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim (0.58 g, 2.2 mmol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde mit einem Säurechlorid, z.B. [1,1-Biphenyl]-4-carbonylchlorid (0.48 g, 2.2 mmol) und Triethylamin (0.9 ml, 6.6 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde dann für 3 h bei Raumtemperatur gerührt vor dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und die gewünschten Isomere wurden durch Flash-Chromatographie auf Silikagel isoliert, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat (10–80%) in Hexan eluiert wurde, um die zwei Isomere (120 mg des weniger polaren und 400 mg des polareren) des gewünschten Produkts, z.B. (3E,5S)- und (3Z,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim, als cremefarbenes Pulver zu ergeben.
    (3E,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim: 1H NMR (360 MHz, CDCl3); 3.2, (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.2–7.7 (m, 13H), 10–11 (br, 1H). M+(APCI+); 411.
    (3Z,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim: 1H NMR (360 MHz, CDCl3); 3.1, (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.2–7.7 (m, 13H), 10–11 (br, 1H). M+(APCI+); 411.
  • Beispiel 12: (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 11 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbidnung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 425.
  • Beispiel 13: (3EZ,5S)-5-(1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 11 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und N1-Methyl-1,2-benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 83% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 439.
  • Beispiel 14: (3EZ,5S)-5-(7-Hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 11 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2,3-Diaminophenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 441.
  • Beispiel 15: (3EZ,5S)-5-(3,4-Dihydro-2-chinazolinyl)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 11 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-(Aminomethyl)anilin die Titelverbindung in einer Reinheit von 77% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 439.
  • Beispiel 16: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 11 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und N1-Methyl-1,2-benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 425.
  • Beispiel 17: Allgemeines Protokoll für die Lösungsphasen Synthese von Oxim- oder Hydrazonpyrrolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I (Schema 6); (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(hydroxyimino)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid.
  • a) Protokoll für die Hydrolyse der Oximethergruppe
  • Die Anfangsoximetherverbindung, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid wurden durch die folgenden allgemeinen Verfahren wie zum Beispiel in Beispiel 2, 11 oder 22 dargelegt erhalten. Eine Lösung wurde hergestellt, die die Oximetherverbindung, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoximino)-2-pyrrolidincarboxamid (64 mg, 0.14 mmol), Paraformaldehydpulver (95%, 42 mg, 1.41 mmol) und Amberlyst 15 (30 mg) in Aceton, das 10% Wasser (2 ml) enthält, enthält. Die Reaktion wurde für 4 h bei 60°C gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rest wurde mit DCM (15 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das gewünschte Ketocarbonylprodukt, z.B. (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-oxo-2-pyrrolidincarboxamid (56 mg, 92%) wurde als ein gelbes Öl isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b) Protokoll für die Bildung von Oxim- und/oder Hydrazonverbindungen
  • Eine Lösung wurde hergestellt, die das Keto-Pyrrolidinderivat des vorhergehenden Schrittes, z.B. (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hyroxy-2-phenethyl]-4-oxo-2-pyrrolidencarboxamid (46 mg, 0.11 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (12 mg, 0.17 mmol) in Chloroform (1 ml), das Triethylamin (29 mg, 0.29 mmol) enthält, enthält. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur für einen Tag vor dem Entfernen des Lösungsmittels gerührt. Die erhaltene rohe Reaktionsmischung wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (25:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(hydroxy-imino)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid als seine Mischung von zwei Isomeren als ein cremefarbener Feststoff (46 mg, 96% Ausbeute) zu sammeln.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3); 2.6–3.3 (m, 4H), 4.0–4.7 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 7.1–7.5 (m, 8H), 7.6–7.8 (m, 5H), 8.1 (m, 1H), 10.9 (m, 1H). M+(APCI+); 444.
  • Beispiel 18: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(dimethylhydrazono)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 17 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-oxo-2-pyrrolidincarboxamid und N,N-Dimethylhydrazin die resultierende rohe Reaktionsmischung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (30:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(dimethylhydrazon)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid als eine Mischung aus zwei Isomeren als leicht gelbliches Öl in 56% Ausbeute (90.2% Reinheit durch HPLC) zu sammeln.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3); 2.35–2.55 (br s, 3H), 2.40–2.60 (m, 1H), 2.75–3.55 (m, 5H), 3.55–3.82 (m, 1H), 3.90–4.4 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.93–5.35 (m, 1H), 7.18–7.49 (m, 9H), 7.49–7.68 (m, 5H). M+(APCI+); 471. M–(APCI–); 469.
  • Beispiel 19: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methylhydrazono)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 17 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-oxo-2-pyrrolidincarboxamid und N-Methylhydrazin die resultierende rohe Reaktionsmischung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (30:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methylhydrazon)-2-pyrrolidincarboxamid als eine Mischung zweier Isomere als ein farbloser Feststoff in 57% Ausbeute (95.2% Reinheit durch HPLC) zu sammeln.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3); 2.45–2.70 (m, 1H), 2.85 (br s, 3H, NNHCH3), 2.85–3.5 (m, 2H), 3.51–4.4 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H, NNHMe), 4.95–5.35 (m, 1H), 7.18–7.67 (m, 14H). M+(APCI+); 457. M–(APCI–); 455.
  • Beispiel 20: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-hydrazono-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 17 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-oxo-2-pyrrolidincarboxamid und Hydrazinhydrat (4% in EtOH) die resultierende rohe Reaktionsmischung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (30:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt, z.B. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-hydrazono-N-[(2RS)-2-hydroxy-2- phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid als eine Mischung von zwei Isomeren als einen farblosen Feststoff in 63% Ausbeute (95.3% Reinheit durch HPLC) zu sammeln.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80°C); 2.55 (dd, J = 9.8; 17.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 9.8; 18.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4. 61 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.70 (br s, 2H, NH2N=C), 7.17–7.43 (m, 6H), 7.44–7.60 (m, 4H), 7.66–7.77 (m, 5H). M+(APCI+); 443. M–(APCI–); 441.
  • Beispiel 21: (2S,4EZ)-4-(Acetylhydrazono)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Ein Hydrazonopyrrolidin-Derivat, das durch das allgemeine Verfahren wie in Beispiel 17 skizziert erhalten wurde, e.g. (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-hydrazono-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid (51 mg, 0.11 mmol) wurde in Pyridin (1 ml) aufgelöst. Acetanhydrid (3 eq, 32 μl, 0.35 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und die resultierende Reaktionsmischung wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (20:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt, e.g. (2S,4EZ)-4-(Acetylhydrazono)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid als eine Mischung zweier Isomere als einen farblosen Feststoff in 73% Ausbeute (98.4% Reinheit durch HPLC) zu sammeln.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80°C); 1.99 (br s, 3H, CH3CON), 2.7–3.4 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.18–7.44 (m, 6H), 7.45–7.62 (m, 4H), 7.66–7.85 (m, 5H), 9.97 (br s, 1H, MeCONHN, Hauptisomer), 10.04 (br s, 1H, MeCONHN, Nebenisomer). M+(ESI+); 485. M–(ESI–); 483.
  • Beispiel 22: Allgemeines Protokoll für die Festphasen Synthese von Pyrrolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I
  • a) Beladungsschritt
  • Kaiser Oximharz (16.5 g, Beladung 1.57 mmol/g) wurde zu einer Lösung des relevanten Pyrrolidincarbonsäurebildungsblocks (51.8 mmol) und Diiospropylcarbodiimid (8.1 ml, 51.8 mmol) in trockenem Dichlormethan (150 ml) hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde über Nacht geschüttelt, bevor sie an der Pumpe filtriert wurde und nacheinander mit DMF, DCM und schließlich Diethylether gewaschen wurde, bevor sie bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde.
  • b) N-Entschützungsschritt
  • Das Harz, das in dem Beladungsschritt erhalten wurde, wurde mit einer 20% Lösung Trifluoressigsäure in Dichlormethan (200 ml) für 30 Minuten vor dem Filtrieren an der Pumpe und nach aufeinanderfolgendem Waschen mit Teilen von DMF, DCM und schließlich Diethylether vor dem Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum geschüttelt.
  • c) N-Verschließungsschritt
  • Das Harz aus dem vorhergehenden Schritt wurde in eine Filterplatte mit 96 Vertiefungen transferiert (ungefähr 50 mg trockenes Harz/Vertiefung) und jede Vertiefung wurde mit einem N-reaktiven derivatisierenden Mittel, z.B. mit einer der folgenden Lösungen, behandelt:
    • a) ein Säurechlorid (0.165 mmol) und Diiospropylethanolamin (0.165 mmol) in trockenem Dichlormethan (1 ml) über Nacht
    • b) eine Säure (0.165 mmol) und DIC (0.165 mmol) in, abhängig von der Löslichkeit der Carbonsäure, trockenem Dichlormethan oder NMP (1 ml) über Nacht.
    • c) ein Isocyanat (0.165 mmol) in trockenem THF (1 ml) über Nacht.
    • d) ein Sulfonylchlorid (0.165 mmol) und Diisopropylethylamin (0.165 mmol) in NMP (1 ml), über Nacht.
    • e) ein Benzyl-(alkyl)-bromid (0.165 mmol) und Diisopropylethylamin (0.165 mmol) in NMP (1 ml), über Nacht.
    • f) ein Vinylketon (0.165 mmol) in THF, über Nacht
    • g) ein Diketen (0.165 mmol) in THF, über Nacht
  • Die Platte wurde dann versiegelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Harze wurden dann filtriert, wobei die Harze nacheinander mit Teilen von DMF, DCM und schließlich Diethylether vor dem Trocknen bei Raumtemperatur in Vakuum gewaschen wurden.
  • d) Spaltungsschritt
  • Eine Lösung von Amin (0.05 mmol) in 2% AcOH in Dichlormethan (1 ml) wurde zu jeder Vertiefung, die das Harz aus dem vorhergehenden Schritt enthält, hinzugegeben. Die Platte wurde dann versiegelt und für zwei Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Vertiefungen wurden dann in eine Sammelplatte filtriert und das Lösungsmittel in einer Vakuumzentrifuge entfernt, um 2–3 mg der entsprechenden Produkte, die im allgemeinen als Öle erhalten wurden, zu erhalten. Die Produkte wurden durch LC (205 nm) und Massenspektrometrie (ES+) charakterisiert. Alle die folgenden Beispiele wurden identifiziert, basierend auf der Beobachtung des korrekten Molekülions im Massenspektrum und zeigen mindestens 40% Reinheit (gewöhnlich 60–95% Reinheit) durch LC.
  • Beispiel 23: (2S,4EZ)-N2-(2-Hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N1-pentyl-1,2-pyrrolidin-dicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 2-Aminoethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 315.2.
  • Beispiel 24: (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 482.4.
  • Beispiel 25: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(4-cyanobenzoyl)-N-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 454.4.
  • Beispiel 26: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2-furylmethyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 92% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 574.4.
  • Beispiel 27: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N1-(3-methoxyphenyl)-N2-(2-thienylmethyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 403.2.
  • Beispiel 28: (2S,4EZ)-2-{[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-4-(methoxyimino)-N-pentyl-1-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 474.4.
  • Beispiel 29: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino] 1-(4-cyanobenzoyl)-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1- (tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 49% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 443.4.
  • Beispiel 30: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(4-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 529.6.
  • Beispiel 31: 4-[((2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-2-{[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}pyrrolidinyl)carbonyl]benzonitril
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 576.6.
  • Beispiel 32: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N1-pentyl-N2-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 412.2.
  • Beispiel 33: (2S,4EZ)-1-Acryloyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Acryloylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 436.8.
  • Beispiel 34: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N2-cyclopropyl-N1-(3,5-dichlorphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1,3-Dichlor-5-iso-cyanatobenzol und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 48% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 427.6.
  • Beispiel 35: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 93% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 475.4.
  • Beispiel 36: (2S,4EZ)-N2-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-N1-(3-methylphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)- 4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 411.2.
  • Beispiel 37: (2S,4EZ)-1-[(Benzoylamino)carbonyl]-N-benzyl-4-[(benzyloxy)imino]-N-methyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und N-Benzyl-N-methylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 40% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 485.4.
  • Beispiel 38: (2S,4EZ)-1-(4-Cyanobenzoyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 480.4.
  • Beispiel 39: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N1-(3-methylphenyl)-N2-(2-thienylmethyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methyl-benzol und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 98% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 387.2.
  • Beispiel 40: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N-(2-methoxyethyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 2-Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 450.2.
  • Beispiel 41: (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-1-benzoyl-3-pyrrolidinon-O-(3,4-dichlorbenzyl)oxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 71% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 609.8.
  • Beispiel 42: tert-Butyl-3-[({(2S,4EZ)-4-(ethoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]pyrrolidinyl}carbonyl)amino]-1-azetidincarboxylat
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und tert-Butyl-3-amino-1-azetidincarboxylat die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 519.6.
  • Beispiel 43: (2S,4EZ)-4-{[(4-Methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(3-methylphenyl)-2-(4-morpholinylcarbonyl)-1-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und Morpholin die Titelverbindung in einer Reinheit von 41% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 467.4.
  • Beispiel 44: (2S,4EZ)-N2-Cyclopropyl-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 417.2.
  • Beispiel 45: (3EZ,5S)-5-{[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-benzyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 47% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 639.8.
  • Beispiel 46: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 83% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 341.2.
  • Beispiel 47: 1-({(2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-1-[(4-chlorphenoxy)acetyl]pyrrolidinyl}-carbonyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)piperazin
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, (4-Chlorphenoxy)acetylchlorid und 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 64% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 543.6.
  • Beispiel 48: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 564.6.
  • Beispiel 49: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 555.6.
  • Beispiel 50: (2S)-N2-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-N1-(3,5-dichlorphenyl)-4-oxo-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxoprolin, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 47% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 450.6.
  • Beispiel 51: (2S,4EZ)-N-Benzyl-4-(chlormethylen)-N-methyl-1-(4-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und N-Benzyl-N-methylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 61% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 461.4.
  • Beispiel 52: (2S,4EZ)-N2-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N1-(3-methylphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 590.8.
  • Beispiel 53: (2S)-N-(tert-Butyl)-4-methylen-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und tert-Butylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100 durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 375.4.
  • Beispiel 54: (2S,4EZ)-4-Lidenbenzyliden-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 71% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 443.6.
  • Beispiel 55: (2S)-1-[4-(Dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 433.6.
  • Beispiel 56: (2S,4EZ)-N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(4-cyano-benzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 1,3-Benzodioxol-5-ylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 497.6.
  • Beispiel 57: (2S)-1-({1-[4-(Dimethylamino)butanoyl]-4-methylen-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-3-azetidinol
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 3- Azetidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 296.4.
  • Beispiel 58: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 54% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 623.6.
  • Beispiel 59: (2S,4EZ)-4-Lidenbenzyliden-1-[(4-chlorphenoxy)acetyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzylidene-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, (4-Chlorphenoxy)acetylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 49% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 521.6.
  • Beispiel 60: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(diphenylacetyl)-N-(2-thienyl-methyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 592.6.
  • Beispiel 61: (2S,4EZ)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 502.6.
  • Beispiel 62: (2S,4EZ)-N1-(3,5-Dichlorphenyl)-4-(ethoxyimino)-N2-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 54% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 500.6.
  • Beispiel 63: (2S,4EZ)-N2-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 1,3-Benzodioxol-5-ylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 511.4.
  • Beispiel 64: (2S,4EZ)-N-Benzyl-4-[(benzyloxy)imino]-1-(diphenylacetyl)-N-methyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und N-Benzyl-N-methylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 532.4.
  • Beispiel 65: (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.4.
  • Beispiel 66: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 465.4.
  • Beispiel 67: (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-N-benzyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2,4-Oxetanedion und Benzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 45% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 332.2.
  • Beispiel 68: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-furyl-methyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 421.4.
  • Beispiel 69: (2S,4EZ)-1-[(4-Chlorphenoxy)acetyl]-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, (4-Chlor-phenoxy)acetylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 590.8.
  • Beispiel 70: (2S,4EZ)-N-Allyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und Allylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 378.2.
  • Beispiel 71: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienyl-methyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 434.4.
  • Beispiel 72: (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N-(2-furylmethyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 34% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 424.4.
  • Beispiel 73: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 418.4.
  • Beispiel 74: (2S,4EZ)-1-Acetyl-N-cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 52% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 384.4.
  • Beispiel 75: (2S,4EZ)-N-(2-Furylmethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 430.4.
  • Beispiel 76: (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und N-Benzyl-N-methylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 442.4.
  • Beispiel 77: (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 462.4.
  • Beispiel 78: (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-4-(cyanomethylen)-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 480.4.
  • Beispiel 79: (2S)-1-(Diphenylacetyl)-N-(1-naphthylmethyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxoprolin, Diphenylacetylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 60% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 463.4.
  • Beispiel 80: (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-(diphenylacetyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 425.4.
  • Beispiel 81: (2S)-2-[1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-methylen-2-pyrrolidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 380.4.
  • Beispiel 82: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(2-methoxy-ethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 55% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 399.6.
  • Beispiel 83: (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-(diphenylacetyl)-3-pyrrolidinon-O-allyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 451.4.
  • Beispiel 84: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 437.4.
  • Beispiel 85: (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(2-thienyl-methyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 554.4.
  • Beispiel 86: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(methoxy-imino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 58% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.4.
  • Beispiel 87: (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2,4-Oxetandion und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 40% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 382.2.
  • Beispiel 88: (2S,4EZ)-N-Allyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und Allylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 54% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 536.6.
  • Beispiel 89: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 54% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 542.6.
  • Beispiel 90: (2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-1-(diphenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 475.4.
  • Beispiel 91: (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Amino-1-phenyl-ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 427.4.
  • Beispiel 92: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 468.4.
  • Beispiel 93: (2S,4EZ)-4-Lidenbenzyliden-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzylidene-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 71% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 496.4.
  • Beispiel 94: (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2,4-Oxetandion und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 338.2.
  • Beispiel 95: (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 48% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 464.6.
  • Beispiel 96: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-N1-(3,5-dichlorphenyl)-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 617.2.
  • Beispiel 97: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 99% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 432.2.
  • Beispiel 98: (2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)- 4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 503.4.
  • Beispiel 99: (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 448.4.
  • Beispiel 100: (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und Benzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 82% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 442.4.
  • Beispiel 101: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Bi-phenyl]-4-carbonylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 581.6.
  • Beispiel 102: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 95% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 542.6.
  • Beispiel 103: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 450.2.
  • Beispiel 104: (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und Benzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 428.2.
  • Beispiel 105: (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und Benzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 53% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 456.4.
  • Beispiel 106: (2S,4EZ)-N2-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N1-(3-methoxy-phenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 45% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 491.6.
  • Beispiel 107: (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 578.4.
  • Beispiel 108: (2S)-N-(2-Furylmethyl)-4-methylen-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 2-Furyl-methylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 399.2.
  • Beispiel 109: (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 69% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.4.
  • Beispiel 110: (2S)-N1-(3,5-Dichlorphenyl)-N2-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-1,2-pyrrolidin-dicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxoprolin, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 48% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 466.6.
  • Beispiel 111: (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und Benzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 60% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 548.4.
  • Beispiel 112: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 533.6.
  • Beispiel 113: (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-N-cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 2,4-Oxetandion und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 76% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 426.6.
  • Beispiel 114: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 47% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 535.6.
  • Beispiel 115: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 508.4.
  • Beispiel 116: (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-methylen-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 6- Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 434.2.
  • Beispiel 117: (2S,4EZ)-N-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 49% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 536.6.
  • Beispiel 118: (2S,4EZ)-1-(4-Cyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 52% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 558.6.
  • Beispiel 119: (2S)-4-Oxo-1-(phenoxyacetyl)-N-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxoprolin, Phenoxyacetylchlorid und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 404.2.
  • Beispiel 120: (2S,4EZ)-N-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(methoxy-acetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 54% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 414.6.
  • Beispiel 121: (2S,4EZ)-N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 1,3-Benzodioxol-5-ylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 64% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.4.
  • Beispiel 122: (3EZ,5S)-5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-acryloyl-3-pyrrolidinon-O-(3,4-dichlorbenzyl)oxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Acryloylchlorid und 1-Acetylpiperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 467.6.
  • Beispiel 123: (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 94% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 387.2.
  • Beispiel 124: (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 65% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 494.4.
  • Beispiel 125: (2S,4EZ)-1-[(Benzoylamino)carbonyl]-4-(cyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 492.4.
  • Beispiel 126: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-N-[2-(diethylamino ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 80% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 361.2.
  • Beispiel 127: (2S,4EZ)-N-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-(diphenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 50% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 465.4.
  • Beispiel 128: (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(4-cyanobenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 55% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 497.4.
  • Beispiel 129: (2EZ)-[5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinyliden]ethannitril
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 405.2.
  • Beispiel 130: (2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.6.
  • Beispiel 131: (2S)-N2-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N1-(3-methoxyphenyl)-4-methylen-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 47% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 469.4.
  • Beispiel 132: (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 36% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 345.2.
  • Beispiel 133: (2S,4EZ)-1-(4-Cyanobenzoyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 58% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 386.2.
  • Beispiel 134: 4-{[(2S,4EZ)-2-(1H-Benzimidazol-2-yl)-4-(cyanomethylen)pyrrolidinyl]-carbonyl}benzonitril
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 354.2.
  • Beispiel 135: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)-butanoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 40% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 490.4.
  • Beispiel 136: (2S,4EZ)-4-Lidenbenzyliden-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 53% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 396.2.
  • Beispiel 137: (2S,4EZ)-4-Lidenbenzyliden-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 509.4.
  • Beispiel 138: (2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure und 9-Ethyl-9H- carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 354.4.
  • Beispiel 139: (2S)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 71% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 320.2.
  • Beispiel 140: (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(4-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 37% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 541.4.
  • Beispiel 141: N-{[(2S,4EZ)-2-(1H-Benzimidazol-2-yl)-4-(chlormethylen)pyrrolidinyl]-carbonyl}benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 381.4.
  • Beispiel 142: (2S)-N1-(3,5-Dichlorphenyl)-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 9-Ethyl-9H- carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 40% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 507.6.
  • Beispiel 143: (2S)-1-(Diphenylacetyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, Diphenylacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 514.4.
  • Beispiel 144: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-(chlormethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 48% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.4.
  • Beispiel 145: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(cyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 32% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 525.4.
  • Beispiel 146: (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(3-oxobutyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)- 4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 3-Buten-2-on und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 59% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 415.2.
  • Beispiel 147: (2S)-1-[(4-Chlorphenoxy)acetyl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, (4-Chlorphenoxy)acetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.4.
  • Beispiel 148: (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 46% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 500.4.
  • Beispiel 149: 2-[(2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)pyrrolidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 234.4.
  • Beispiel 150: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure und 9-Ethyl-9H- carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 365.2.
  • Beispiel 151: (2S)-1-Benzoyl-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, Benzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 52% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 424.2.
  • Beispiel 152: (2S,4EZ)-N-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-(diphenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 56% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 557.4.
  • Beispiel 153 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-N-(2-furylmethyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 40% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 448.2.
  • Beispiel 154: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 80% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 493.4.
  • Beispiel 155: (2S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylen-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 457.2.
  • Beispiel 156: (2S,4EZ)-4-(Cyanomethylen)-N1-(3,5-dichlorphenyl)-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 60% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 532.8.
  • Beispiel 157: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N1-phenyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Isocyanatobenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 496.4.
  • Beispiel 158: (2S)-N2-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-N1-phenyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, Isocyanatobenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 439.2.
  • Beispiel 159: (2S,4EZ)-N2-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-N1-(3,5-dichlorphenyl)-4-(methoxy-imino)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 55% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 479.6.
  • Beispiel 160: (2EZ)-[5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-(4-phenoxybenzoyl)-3-pyrrolidinyliden]ethannitril
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und 1,2-Benzoldiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 421.2.
  • Beispiel 161 (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-1-(2-ethoxy-1-naphthoyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Ethoxy-1-naphthoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 47% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 591.4.
  • Beispiel 162: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 375.2.
  • Beispiel 163: (2S,4EZ)-N2-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-4-[(benzyloxy)imino]-N1-phenyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Isocyanatobenzol und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 57% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 487.4.
  • Beispiel 164: (2S,4EZ)-1-(4-Cyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 39% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 571.6.
  • Beispiel 165: (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1-benzoyl-4-{[(4-methoxybenzyl)-oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 61% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 502.4.
  • Beispiel 166: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 2,1,3-Benzothiadiazol-4-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 46% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 512.4.
  • Beispiel 167: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 557.4.
  • Beispiel 168: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 469.4.
  • Beispiel 169: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 437.2.
  • Beispiel 170: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 540.4.
  • Beispiel 171: (3EZ,5S)-1-Benzoyl-5-{[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-ethyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 489.6.
  • Beispiel 172: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 48% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 569.4.
  • Beispiel 173: (2S,4EZ)-4-{[(4-Methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure und 2-Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 52% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 322.2.
  • Beispiel 174: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 528.4.
  • Beispiel 175: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(4-cyanobenzoyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 506.4.
  • Beispiel 176: (2S,4EZ)-4-{[(4-Methoxybenzyl)oxy]imino}-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 61% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 583.4.
  • Beispiel 177: (2S,4EZ)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 46% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 351.2.
  • Beispiel 178: (2S,4EZ)-N2-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-N1-(3-methoxy-phenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 500.4.
  • Beispiel 179: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N1-(3-methoxy-phenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 60% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 514.4.
  • Beispiel 180: (2S,4EZ)-1-[(4-Chlorphenoxy)acetyl]-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, (4-Chlorphenoxy)acetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 533.4.
  • Beispiel 181: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(4-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 573.4.
  • Beispiel 182: (2S,4EZ)-N1-Benzoyl-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 59% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 498.4.
  • Beispiel 183: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl- 2H-pyran-3-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 93% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 619.6.
  • Beispiel 184: (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 407.2.
  • Beispiel 185: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 545.4.
  • Beispiel 186: (2S,4EZ)-1-Acetyl-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 69% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 393.2.
  • Beispiel 187: (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 77% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 545.4.
  • Beispiel 188: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N1-benzoyl-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 524.4.
  • Beispiel 189: (2S,4EZ)-N2-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-N1-(3-methylphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 484.4.
  • Beispiel 190: (2S,4EZ)-4-{[(4-Methoxybenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-N2-(2-thienylmethyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 2-Thienylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 473.2.
  • Beispiel 191: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-1-(methoxyacetyl)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 371.2.
  • Beispiel 192: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 80% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 377.2.
  • Beispiel 193: (2S, EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 48% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 553.4.
  • Beispiel 194: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 283.0.
  • Beispiel 195: (2S,4EZ)-1-[4-(Dimethylamino)butanoyl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 464.2.
  • Beispiel 196: (2S)-2-[(3-Hydroxy-1-azetidinyl)carbonyl]-N-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-1-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxoprolin, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 3-Azetidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 334.2.
  • Beispiel 197: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 65% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 561.4.
  • Beispiel 198: (2S)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-methylen-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 512.4.
  • Beispiel 199: (2S,4EZ)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(methoxyacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 423.4.
  • Beispiel 200: (2S,4EZ)-N2-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 464.2.
  • Beispiel 201: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N1-pentyl-N2-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 83% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 426.2.
  • Beispiel 202: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure und 2- Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 242.0.
  • Beispiel 203: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N2-(2-methoxyethyl)-N1-(3-methoxyphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 2-Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 76% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 407.2.
  • Beispiel 204: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N2-(2-methoxyethyl)-N1-(3-methylphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methylbenzene und 2-Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 375.2.
  • Beispiel 205: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-lidenbenzyliden-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 500.4.
  • Beispiel 206: (2S,4EZ)-N2-Benzyl-4-lidenbenzyliden-N2-methyl-N1-(3-methylphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert- butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und N-Benzyl-N-methylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 68% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 440.2.
  • Beispiel 207: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(4-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 99% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 561.4.
  • Beispiel 208: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N1-(3-methylphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 80% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 498.4.
  • Beispiel 209: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-(phenoxyacetyl)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 419.2.
  • Beispiel 210: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 542.4.
  • Beispiel 211: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N-cyclopropyl-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 374.2.
  • Beispiel 212: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(tert-butyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und tert-Butylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 424.2.
  • Beispiel 213: (2S,4EZ)-N-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)-4-(ethoxyimino)-1-(4-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und 4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 506.4.
  • Beispiel 214: (4ZE)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 511.4.
  • Beispiel 215: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 531.4.
  • Beispiel 216: (3EZ,5S)-1-[4-(Dimethylamino)butanoyl]-5-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und Piperidin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 339.2.
  • Beispiel 217: (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2,4-Oxetandion und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 435.2.
  • Beispiel 218: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 57% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 477.2.
  • Beispiel 219: (2S,4EZ)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 57% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 649.4.
  • Beispiel 220: (2S,4EZ)-N2-Allyl-N1-benzoyl-4-(methoxyimino)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und Allylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 49% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 345.0.
  • Beispiel 221: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(methoxy-acetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 46% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 499.2.
  • Beispiel 222: (2S,4EZ)-N1-(3,5-Dichlorphenyl)-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxy-imino)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 42% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 538.2.
  • Beispiel 223: (2S,4EZ)-N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-4-(methoxyimino)-1-(4-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 547.2.
  • Beispiel 224: (2S,4EZ)-N1-(3,5-Dichlorphenyl)-4-(ethoxyimino)-N2-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 552.6.
  • Beispiel 225: (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-(tert-butyl)oxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 59% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 595.4.
  • Beispiel 226: (2S,4EZ)-4-Lidenbenzyliden-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 47% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 588.4.
  • Beispiel 227: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-benzoyl-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 83% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 415.2.
  • Beispiel 228: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(methoxyacetyl)-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 71% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 383.0.
  • Beispiel 229: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 449.2.
  • Beispiel 230: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(2-ethoxy-1-naphthoyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Ethoxy-1-naphthoyl chlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 60% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 575.4.
  • Beispiel 231: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-[(4-chlorphenoxy)acetyl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, (4-Chlorphenoxy)acetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 545.4.
  • Beispiel 232: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 51% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 557.2.
  • Beispiel 233: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(diphenylacetyl)-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)-imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und 9-Ethyl-9H-carbazol-3-amin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 571.2.
  • Beispiel 234: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(tert-butyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und tert-Butylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 80% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 397.6.
  • Beispiel 235: tert-Butyl-3-[({4-methylen-1-[(pentylamino)carbonyl]-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino]-1-azetidincarboxylat
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- methylenprolin, 1-Isocyanatopentan und tert-Butyl-3-amino-1-azetidincarboxylat die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 395.2.
  • Beispiel 236: (3EZ,5S)-1-Acetyl-5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-(3,4-dichlorbenzyl)oxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und 1-Acetylpiperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 455.2.
  • Beispiel 237: (2S,4EZ)-N2-Benzyl-4-(methoxyimino)-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanatopentan und Benzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 361.0.
  • Beispiel 238: (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 60% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 484.2.
  • Beispiel 239: (2S,4EZ)-4-(tert-Butoxyimino)-N-cyclopropyl-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 432.2.
  • Beispiel 240: (2S,4EZ)-4-{[(4-Methoxybenzyl)oxy]imino}-1-(4-phenoxybenzoyl)-N-[2-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Phenoxybenzoylchlorid und 2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 55% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 601.4.
  • Beispiel 241: (2S)-N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxoprolin und 1,3-Benzodioxol-5-ylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 71% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 263.0.
  • Beispiel 242: (2S,4EZ)-N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 1,3-Benzodioxol-5-ylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 475.6.
  • Beispiel 243: (2S,4EZ)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(ethoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 41% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 514.2.
  • Beispiel 244: (2S)-2-[(3-Hydroxy-1-azetidinyl)carbonyl]-N-(3-methylphenyl)-4-oxo-1-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-oxoprolin, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und 3-Azetidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 318.0.
  • Beispiel 245: (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 55% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 546.2.
  • Beispiel 246: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N2-(3,4-dimethoxybenzyl)-N1-(3-methoxy-phenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1- (tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 97% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 483.2.
  • Beispiel 247: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(4-cyanobenzoyl)-N-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Cyanobenzoylchlorid und 2-Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 44% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 371.0.
  • Beispiel 248: (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(methoxyacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und Benzylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 49% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 426.2.
  • Beispiel 249: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-(chlormethylen)-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 345.6.
  • Beispiel 250: (2S)-1-Acetyl-4-methylen-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, Acetylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 296.0.
  • Beispiel 251: (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-N-(2-furylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 99% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 424.6.
  • Beispiel 252: (2S)-N1-(3,5-Dichlorphenyl)-4-methylen-N2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 1,3-Dichlor-5-isocyanatobenzol und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 65% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 441.0.
  • Beispiel 253: (3EZ,5S)-1-(Diphenylacetyl)-5-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-(4-methoxybenzyl)oxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Diphenylacetylchlorid und Piperidin die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 526.4.
  • Beispiel 254: (2S,4EZ)-4-(Chlormethylen)-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 435.6.
  • Beispiel 255: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-N-benzoyl-2-(4-morpholinylcarbonyl)-1-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und Morpholin die Titelverbindung in einer Reinheit von 46% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 401.2.
  • Beispiel 256: (2S,4EZ)-N1-Benzoyl-4-(chlormethylen)-N2-cyclopropyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylisocyanat und Cyclopropylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 76% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 348.6.
  • Beispiel: 257: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-(methoxyacetyl)-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Methoxyacetylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 514.8.
  • Beispiel 258: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-N-benzyl-4-(chlormethylen)-N-methyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(chlormethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und N-Benzyl-N-methylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 369.4.
  • Beispiel 259: (2S)-N2-(2-Furylmethyl)-N1-(3-methoxyphenyl)-4-methylen-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 2-Furylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 95% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 356.0.
  • Beispiel 260: (3EZ,5S)-5-[(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-(phenoxyacetyl)-3-pyrrolidinon-O-ethyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 1-Benzhydrylpiperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 541.2.
  • Beispiel 261: (3EZ,5S)-1-Benzoyl-5-(4-morpholinylcarbonyl)-3-pyrrolidinon-O-(3,4-dichlorbenzyl)-oxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und Morpholin die Titelverbindung in einer Reinheit von 69% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 476.2.
  • Beispiel 262: (2S)-N1-(3-Methoxyphenyl)-4-methylen-N2-(1-naphthylmethyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 1-Isocyanato-3-methoxybenzol und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 55% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 416.3.
  • Beispiel 263: N2-(2-Methoxyethyl)-4-methylen-N1-(3-methylphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 1-Isocyanato-3-methylbenzol und 2-Methoxyethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 318.0.
  • Beispiel 264: (2S,4EZ)-N-Allyl-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und Allylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 438.2.
  • Beispiel 265: (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-(cyanomethylen)-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethylen)-2-pyrrolidincarbonsäure, Benzoylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 43% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 396.0.
  • Beispiel 266: (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]imino}-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 621.2.
  • Beispiel 267: (2S,4EZ)-N-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 100% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 476.2.
  • Beispiel 268: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(1-naphthyl-methyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(Dimethylamino)butanoylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 437.2.
  • Beispiel 269: (2S,4EZ)-N-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure und N1,N1-Diethyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 271.0.
  • Beispiel 270: (2S)-4-Methylen-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methylenprolin, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 48% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 446.2.
  • Beispiel 271: (2S,4EZ)-1-Acryloyl-N-allyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Acryloylchlorid und Allylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 252.0.
  • Beispiel 273: tert-Butyl-3-({[(2S,4EZ)-1-acetyl-4-lidenbenzylidenpyrrolidinyl]carbonyl}amino)-1-azetidincarboxylat
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-Benzyliden-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, Acetylchlorid und tert-Butyl-3-amino-1-azetidincarboxylat die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 400.2.
  • Beispiel 273: (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)carbonyl]-N-(6-chinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-4-[(Allyloxy)imino]-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonylchlorid und 6-Chinolinamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 503.2.
  • Beispiel 274: (2S,4EZ)-4-(Ethoxyimino)-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, Phenoxyacetylchlorid und 1-Naphthylmethylamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch LC/MS erhalten. MS (ESI+): m/z = 446.3.
  • Beispiel 275: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 96.4% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 276: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-3-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)- 4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-3-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol, die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 277: (2S,4EZ)-1-(4-Benzoylbenzoyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-Benzoylbenzoesäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 93% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 278: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(3-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 3-Phenoxybenzoesäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 94% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 474.
  • Beispiel 279: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(2-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 92% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 474.
  • Beispiel 280: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 98% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 281: (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1R)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 282: (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Aminoethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 396.
  • Beispiel 283: (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-(Methylamino)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 410.
  • Beispiel 284: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(hydroxymethyl bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und[(1R,2R,3S,4S)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 498.
  • Beispiel 285: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und trans-4-Aminocyclohexanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 436.
  • Beispiel 286: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und [(1R,2R)-2-Aminocyclohexyl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 65% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 450.
  • Beispiel 287: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (2RS)-1-Amino-3-phenoxy-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 68% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.
  • Beispiel 288: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und (2RS)-1-Amino-3-phenoxy-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 76% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 489.
  • Beispiel 289: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (2RS)-1-Amino-3-phenoxy-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 524.
  • Beispiel 290: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 474.
  • Beispiel 291: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 510.
  • Beispiel 292: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 1-(Aminomethyl)cyclohexanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 65% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 450.
  • Beispiel 293: (2S,4EZ)-N-[(1-Hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und 1-(Aminomethyl)cyclohexanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 69% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 451.
  • Beispiel 294: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und 1-(Aminomethyl)cyclohexanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 295: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]-1,2-benzoldiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 490.
  • Beispiel 296: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 65% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 459.
  • Beispiel 297: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 459.
  • Beispiel 298: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(2-Pyridinyl)benzoesäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 69% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 459.
  • Beispiel 299: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (2RS)-3-Amino-1,2-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 412.
  • Beispiel 300: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (2RS)-3-Amino-1,2-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 64% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 448.
  • Beispiel 301: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (2RS)-1-Amino-3-(4-methoxyphenoxy)-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 518.
  • Beispiel 302: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und (2RS)-1-Amino-3-(4-methoxyphenoxy)-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 519.
  • Beispiel 303: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (2RS)-1-Amino-3-(4-methoxyphenoxy)-2- propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 69% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 554.
  • Beispiel 304: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (2RS)-1-Amino-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 82% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 396.
  • Beispiel 305: (2S,4EZ) -1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (2RS)-1-Amino-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 75% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 432.
  • Beispiel 306: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-(2-naphthyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 77% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 544.
  • Beispiel 307: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 503.
  • Beispiel 308: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und (1RS)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 504.
  • Beispiel 309: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und (1RS)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 72% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 504.
  • Beispiel 310: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(2-Pyridinyl)benzoesäure und (1RS)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 504.
  • Beispiel 311: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino) -2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 539.
  • Beispiel 312: (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und N-(4-{[(2RS)-3-Amino-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 545.
  • Beispiel 313: (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und N-(4-{[(2RS)-3-Amino-2- hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 546.
  • Beispiel 314: (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und N-(4-{[(2RS)-3-Amino-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 546.
  • Beispiel 315: (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und N-(4-{[(2RS)-3-Amino-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 581.
  • Beispiel 316: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1R)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 317: (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und (1R)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 66% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 459.
  • Beispiel 318: (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und (1R)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 76% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 459.
  • Beispiel 319: (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(2-Pyridinyl)benzoesäure und (1R)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 65% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 459.
  • Beispiel 320: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • sDem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (1R)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 494.
  • Beispiel 321: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 3-Amino-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 395.
  • Beispiel 322: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und 3-Amino-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 64% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 432.
  • Beispiel 323: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 4-Phenyl-4-piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 498.
  • Beispiel 324: (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und 4-Phenyl-4-piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 499.
  • Beispiel 325: (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und 4-Phenyl-4-piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 499.
  • Beispiel 326: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und 4-Phenyl-4-piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 534.
  • Beispiel 327: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1S,2S)-2-Aminocyclohexanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 436.
  • Beispiel 328: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (1S,2S)-2-Aminocyclohexanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 61% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 329: (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-(Benzylamino)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 330: (2S,4EZ)-N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und 2-(Benzylamino)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 82% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 473.
  • Beispiel 331: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (3RS)-3-Piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 422.
  • Beispiel 332: (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxypiperidinyl]carbonyl}-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und (3RS)-3-Piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 423.
  • Beispiel 333: (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxypiperidinyl]carbonyl}-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und (3RS)-3-Piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 84% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 423.
  • Beispiel 334: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-([(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (3RS)-3-Piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 335: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1S,2S)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.
  • Beispiel 336: (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und (1S,2S)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 64% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 489.
  • Beispiel 337: (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und (1S,2S)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 93% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 489.
  • Beispiel 338: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (1S,2S)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 82% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 524.
  • Beispiel 339: (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und N1-Phenyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 93% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 457.
  • Beispiel 340: (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(4-Pyridinyl)benzoesäure und N1-Phenyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 341: (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(3-Pyridinyl)benzoesäure und N1-Phenyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 342: (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 4-(2-Pyridinyl)benzoesäure und N1-Phenyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 343: (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und N1-Phenyl-1,2-ethandiamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 493.
  • Beispiel 344: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4- carbonylchlorid und 4-Piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 422.
  • Beispiel 345: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und 4-Piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 68% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 346: (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (1R,2S,3R,4S)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 509.
  • Beispiel 347: (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 3-Aminopropanamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 71% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 409.
  • Beispiel 348: (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und (1R,2R,3S,4S)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 83% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 509.
  • Beispiel 349: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 4-Amino-1-butanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 68% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 410.
  • Beispiel 350: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und 4-Amino-1-butanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 446.
  • Beispiel 351: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4- sulfonylchlorid und [(1R,2R)-2-Aminocyclohexyl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 40% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 352: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und[(1S,2R,3S,4R)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 58% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 498.
  • Beispiel 353: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid und [(1S,2R)-2-Aminocyclohexyl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 41% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 354: (2S,4E und 4Z)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurden ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindungen als eine Mischung von E/Z-Iosmeren der Oximfunktionalität erhalten. Trennung der Isomere durch Flash-Chromatographie ergab (2S,4E)-N-[(2RS)-2- Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit von 98.9% und (2S,4Z)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit von 99.9% durch HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 355: (2S,4E und 4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurden ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindungen als eine Mischung von of E/Z-Isomeren der Oximfunktionalität erhalten. Trennung der Isomere durch Flash-Chromatographie ergab (2S,4E)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit von 98.9% und (2S,4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit von 99.8% durch HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 356: (2S,4E und 4Z)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurden ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1R)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindungen als eine Mischung von E/Z-Isomere der Oximfunktionalität. Trennung der Isomere durch Flash-Chromatographie ergab (2S,4E)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2- phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit von 99.75 und (2S,4Z)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit 99.7% durch HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 357: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1R,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und [(1S,2R)-2-Aminocyclohexyl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 63% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 450.
  • Beispiel 358: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Amino-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 61% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 412.
  • Beispiel 359: (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4- carbonylchlorid und (1R,2S,3R,4S)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 68% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 473.
  • Beispiel 360: (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1R,2R,3S,4S)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 473.
  • Beispiel 361: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 362: (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)-2-hydroxypropanoic acid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (2RS)-3-Amino-2-hydroxypropansäure die Titelverbindung in einer Reinheit von 44% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 426.
  • Beispiel 363: (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1S,2R)-2-Aminocyclohexancarboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 463.
  • Beispiel 364: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1RS)-2-hydroxy-1-methylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (2RS)-2-Amino-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 396.
  • Beispiel 365: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1S,2S)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 533.
  • Beispiel 366: 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl}amino)butansäure
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 4-Aminobutansäure die Titelverbindung in einer Reinheit von 57% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 424.
  • Beispiel 367: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.
  • Beispiel 368: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-(2-naphthyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 538.
  • Beispiel 369: (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-Hydroxy-1-methylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2RS)-2-Amino-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 410.
  • Beispiel 370: (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S,2S)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 74% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 547.
  • Beispiel 371: (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S,2S)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 61% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 563.
  • Beispiel 372: (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-Piperidinol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 436.
  • Beispiel 373: (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl] -2- pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1R,2R,3S,4S)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 55% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 487.
  • Beispiel 374: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 82% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.
  • Beispiel 375: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2RS)-1-Amino-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 410.
  • Beispiel 376: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-Dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2RS)-3-Amino-1,2-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 426.
  • Beispiel 377 (2S,4EZ)-N-(3-Hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-Amino-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 410.
  • Beispiel 378: (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 2-Aminoacetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 82% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 395.
  • Beispiel 379: (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Aminoacetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 92% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 409.
  • Beispiel 380: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und 3-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 504.
  • Beispiel 381: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und [(1R,2S,3R,4S)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 64% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 462.
  • Beispiel 382: (2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(Hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'- biphenyl]-4-carbonsäure und[(1S,2R,3S,4R)-3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 56% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 492.
  • Beispiel 383: (2S,4EZ)-N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-1-[(2-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und trans-4-Aminocyclohexanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 61% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 466.
  • Beispiel 384: (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und [(1R,2R)-2-Aminocyclohexyl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 68% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 480.
  • Beispiel 385 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2RS)-1-Amino-3-phenoxy-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 80% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 502.
  • Beispiel 386: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 76% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.
  • Beispiel 387: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 504.
  • Beispiel 388: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]-2-methoxyphenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 67% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 518.
  • Beispiel 389: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]-2-methoxyphenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 534.
  • Beispiel 390: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]-1,2-benzoldiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 69% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 520.
  • Beispiel 391: (2R,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2R,4EZ)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 456.
  • Beispiel 392: (2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2R,4EZ)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 94% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 393: (2S,4EZ)-1-[(2'-Cyano[1,1'-biphenyl] -4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 483.
  • Beispiel 394: (2S,4EZ)-1-[(3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 527.
  • Beispiel 395: (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 95% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 396: (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1RS)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 83% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 397: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 488.
  • Beispiel 398: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 499.
  • Beispiel 399: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(3',4'-dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 543.
  • Beispiel 400: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 502.
  • Beispiel 401: (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 502.
  • Beispiel 402: (2S,4EZ)-1-[(3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1- hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 543.
  • Beispiel 403: (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 502.
  • Beispiel 404: (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-[(1RS)-2-Amino-1-hydroxyethyl]phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 90% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 502.
  • Beispiel 405: (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2RS)-1-Amino-3-(4-methoxyphenoxy)-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 546.
  • Beispiel 406: (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2RS)-1-Amino-3-(4-methoxyphenoxy)-2-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 77% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 546.
  • Beispiel 407: (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Aminoacetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 423.
  • Beispiel 408: (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Aminoacetamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 85% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 423.
  • Beispiel 409: (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-Aminopropionamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 437.
  • Beispiel 410: (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-Aminopropionamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 437.
  • Beispiel 411: (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Amino-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 70% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 440.
  • Beispiel 412: (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Amino-1,3-propandiol die Titelverbindung in einer Reinheit von 68% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 440.
  • Beispiel 413: (2S,4EZ)-1-[(2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und [(1R,2R)-2-Aminocyclohexyl]methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 78% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 475.
  • Beispiel 414: (3EZ,5S)-5-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinylcarbonyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin die Titelverbindung in einer Reinheit von 77% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 482.
  • Beispiel 415: (2S,4EZ)-N-[(1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2R)-2-Amino-2-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 416: (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-(2-Aminoethyl)phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 417: (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 4-(2-Aminoethyl)phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 83% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 418: (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-(2-Aminoethyl)phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 81% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 419: (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 3-(2-Aminoethyl)phenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 420: (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(1R,2S)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 73% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 562.
  • Beispiel 421: (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]pyrrolidinyl}carbonyl)amino]-3-phenylpropansäure
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und DL-Phenylalanin die Titelverbindung in einer Reinheit von 62% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 500.
  • Beispiel 422: (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S,2R)-2- Aminocyclohexancarboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 92% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 491.
  • Beispiel 423: (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S,2R)-2-Aminocyclohexancarboxamid die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 491.
  • Beispiel 424: 4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl}[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-(1-Piperazinyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 476.
  • Beispiel 425: (3EZ,5S)-1-[(3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 3',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-(1-Piperazinyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 520.
  • Beispiel 426: (3EZ,5S)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-(1-Piperazinyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 79% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 479.
  • Beispiel 427: (3EZ,5S)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-(1-Piperazinyl)ethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 479.
  • Beispiel 428: (3EZ,5S)-1-[(2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-({4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl}carbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 565.
  • Beispiel 429: (3EZ,5S)-1-[(2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-({4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl}carbonyl)-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 1-[3-(Trifluormethyl)phenyl]piperazin die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 565.
  • Beispiel 430: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und Ammoniak (0.5 M in Dioxan) die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 352.
  • Beispiel 431: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und Methylamin (2 M in Methanol) die Titelverbindung in einer Reinheit von 96% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 366.
  • Beispiel 432: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N,N-dimethyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und Dimethylamin (5.6 M in Ethanol) die Titelverbindung in einer Reinheit von 94% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 380.
  • Beispiel 433: (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1R)-3-Amino-1-phenyl-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 94% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 434: (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S)-3-Amino-1-phenyl-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 91% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 486.
  • Beispiel 435: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1R)-3-Amino-1-phenyl-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 94% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 436: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1S)-3-Amino-1-phenyl-1-propanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 93% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 437: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-{[2'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-(Trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 87% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 526.
  • Beispiel 438: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-{[2'-chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 492.
  • Beispiel 439: (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyphenyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Aminophenol die Titelverbindung in einer Reinheit von 88% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 444.
  • Beispiel 440: (2S,4EZ)-N-[2-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (2-Aminophenyl)methanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 86% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 441: (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindung in einer Reinheit von 95% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 472.
  • Beispiel 442: (2S,4E und 4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurden ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid und (1S)-2-Amino-1-phenylethanol die Titelverbindungen als eine Mischung von E/Z-Isomere der Oximfunktionalität erhalten. Trennung der Isomere durch Flash-Chromatographie ergab (2S,4E)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4- (methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit von 98.8% und (2S,4Z) 1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid in einer Reinheit von 97.4% durch HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
  • Beispiel 443: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-(2-phenylethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 22 skizziert folgend, wurde ausgehend von (2S,4EZ)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonsäure, 2-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure und 2-Phenylethanamin die Titelverbindung in einer Reinheit von 89% durch HPLC erhalten. MS (ESI+): m/z = 456.
  • Beispiel 444: Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung
  • Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen beschränkt.
  • Formulierung 1 – Tabletten
  • sine Verbindung von Formel I wird mit einem trockenen Pulver mit einem trockenen Gelatinebindemittel in einem ungefähren Gewichtsverhältnis von 1:2 gemischt. Eine geringere Menge an Magnesiumstearat wird als Gleitmittel hinzugegeben. Die Mischung wird zu 240–270 mg Tabletten (80–90 mg aktive Pyrrolidin-Derivate gemäß Formel I pro Tablette) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 2 – Kapseln
  • Eine Verbindung der Formel I wird als ein trockenes Pulver mit einem Stärkeverdünnungsmittel in einem ungefähren Gewichtsverhältnis von 1:1 gemischt. Die Mischung wird in 250 mg Kapseln gefüllt (125 mg aktive Pyrrolidin-Derivate gemäß Formel I pro Kapsel).
  • Formulierung 3 – Flüssigkeit
  • Eine Verbindung der Formel I (1250 mg), Sucrose (1.75 g) und Xanthangummi (4 mg) werden vermischt, durch ein U.S. Sieb Nr. 10 Mesh passiert und dann mit einer zuvor hergestellten Lösung von mikrokristalliner Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose (11:89, 50 mg) in Wasser gemischt. Natriumbenzoat (10 mg), Geschmacksstoff und Farbstoff werden mit Wasser verdünnt und unter Rühren hinzugefügt. Ausreichend Wasser wird dann hinzugegeben, um ein Gesamtvolumen von 5 ml herzustellen.
  • Formulierung 4 – Tabletten
  • Die Verbindung der Formel I wird als ein Trockenpulver mit einem Trockengelatinebindemittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:2 gemischt. Eine geringere Menge Magnesiumstearat wird als Gleitmittel hinzugegeben. Die Mischung wird in 450–900 mg Tabletten (150–300 mg aktive Pyrrolidin-Derivate gemäß Formel I) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 5 – Injektion
  • Die Verbindung der Formel I wird in einem gepufferten sterilen injizierbaren wässrigen Kochsalzmedium auf eine Konzentration von ungefähr 5 mg/ml verdünnt.
  • Beispiel 445: Biologische Assays
  • a) in-vitro Bindungsassay (SPA)
  • Membrane von HEK293EBNA-Zellen, die den hOT-Rezeptor exprimieren, wurden in Puffer, der 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl2 und 0.1% BSA (w/v) enthält, wieder suspendiert. Die Membrane (2–4 μg) wurden mit 0.1 mg Weizenkeimaglutinin (WGA) SPA-Kügelchen (Typ A) und steigenden Konzentrationen von [125I]-OVTA (für Sättigungs-Bindungsexperimente) oder 0.2 nM [125I]-OVTA (für Konkurrenz-Bindungsexperimente) gemischt. Nichtspezifisches Binden wurde in Gegenwart von 1 μM Oxytocin bestimmt. Das Gesamtassayvolumen war 100 μl. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 min inkubiert und auf einem Mibrobeta-Plattenzähler gezählt. Die Daten der Konkurrenzbindung wurden unter Verwendung des iterativen, nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramms, Prism, analysiert.
  • b) biologische Ergebnisse – Diskussion
  • Die Bindungsaffinitäten an den Oxytocin-Rezeptor der Pyrrolidin-Derivate, die in der Formel I beansprucht sind, wurden unter Verwendung des oben beschriebenen in-vitro biologischen Assays beurteilt. Repräsentative Werte für einige Beispielverbindungen sind unten in Tabelle 1 angegeben. Die Werte betreffen die Bindungskapazität der Beispielverbindungen gemäß Formel I an den Oxytocin-Rezeptor. Aus den in Tabelle 1 gezeigten Werten kann abgeleitet werden, dass die Testverbindungen gemäß Formel I eine signifikante Bindung an den Oxytocin-Rezeptor zeigen.
  • Tabelle 1
    Figure 02120001
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform zeigen die Verbindungen Bindungsaffinitäten (Ki(μM)) von weniger als 0.40 μM, bevorzugter weniger als 0.1 μM.
  • c) Funkionsassay Nr. 1: Inhibierung von Ca2+-Mobilisierung durch FLIPR
  • Herstellung der Platten: FLIPR-Platten wurden mit PLL 10 μg/ml + 0.1% Gelatine für 30 min bis zu 2 Tagen bei 37°C vorbeschichtet (für HEK-Zellen). Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert (60.000 Zellen/Vertiefung).
  • Markieren mit fluo-4: 50 μg fluo-4 wurden in 20 μl Pluronsäure (20% in DMSO) aufgelöst. Das aufgelöste fluo-4 wurde dann in 10 ml DMEM-F12 Medium ohne FCS verdünnt. Das Medium wurde von den Platten entfernt, gefolgt von einer Waschung mit DMEM-F12 Medium. Nun wurden 100 μl des DMEM-F12 Mediums, das fluo-4 enthält, hinzugegeben und die Zellen für 1–1.5 h (CHO-Zellen) und 1.5–2 h (HEK-Zellen) inkubiert.
  • Puffer: 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM Hepes, 10 mM Glucose, EGTA. Anpassen auf pH 7.4.
  • Herstellung von Agonisten und Antagonisten: Ein Minimum von 80 μl/Vertiefung von Agonisten und Antagonisten (5×) im oben genannten Puffer (1×) wurden hergestellt (Platten mit 96 Vertiefungen).
  • Die Aktivitäten der Pyrrolidn-Derivate gemäß Formel I wurden unter Verwendung des oben beschriebenen biologischen in vitro Assays beurteilt. Repräsentative Werte für einige Beispielverbindungen sind unten in Tabelle 2 angegeben. Die Werte betreffen die Kapazität der Beispielverbindungen gemäß Formel I, um die intrazelluläre Oxytocin-induzierte Ca2+-Mobilisierung, die durch den Oxytocin-Rezeptor vermittelt wird, wirksam zu antagonisieren. Aus den in Tabelle 2 gezeigten Werten kann abgeleitet werden, dass die Beispieltestverbindungen gemäß Formel I eine signifikante Aktivität als Oxytocin-Rezeptorantagonisten zeigen.
  • Tabelle 2
    Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • d) Funktionelles Assay Nr. 2: Inhibierung der IP3-Synthese in HEK/EBNA-OTR Zellen
  • Stimulierung der Zellen: HEK/EBNA OTR-(Ratte oder Mensch) Zellen wurden in Costar-Platten mit 12 Vertiefungen plattiert und für 15–24 h mit [3H]-Inositol in Medium ohne Inositol-Supplement mit 1% FCS (0.5 ml/Vertiefung) ins Gleichgewicht gebracht. 4 μCi/ml wurden verwendet. Danach wurde das Medium, das die Markierung enthält, aspiriert. Dann wurden DMEM (ohne FCS, Inositol), 20 mM Hepes, 1 mg/ml BAS, das 10 mM LiCl (frisch hergestellt) enthält, für 10–15 min bei 37°C hinzugegeben. Die Agonisten und Antagonisten wurden über die benötigte Zeit (15–45 min) hinzugegeben, gefolgt von Aspiration des Mediums. Die Reaktion wurde mit 1 ml STOP-Lösung (0.4 M Perchlorsäure) angehalten und man läßt für 5–10 min bei RT (nicht länger) absitzen. Dann wurden 0.8 ml in Röhrchen, die 0.4 ml Neutralisationslösung (0.72 M KOH/0.6 M KHCO3) enthalten, transferiert und die Röhrchen geschüttelt und für 2 h in der Kälte gelassen. Auf dieser Stufe können die Proben über einen anhaltenden Zeitraum gehalten werden.
  • Trennung von IP's: Die Proben wurden in einer Tischplattenzentrifuge bei 3.000–4.000 U/min für 15 min herumgewirbelt. 1 ml des Überstandes wurde in neue Röhrchen, die 2.5 ml H2O enthalten, transferiert. Gepacktes Harz (0.8 ml) wurde mit 20 ml H2O ins Gleichgewicht gebracht und die gesamten Proben wurden auf die Säulen gegossen. Um freies Inositol zu verwerfen, wurden zwei Waschungen mit 10 ml H2O durchgeführt.
  • Eluierung der Gesamt-IP's: Die Eluierung wurde unter Verwendung von 3 ml 1 M Ammoniumformiat/0.1 M Ameisensäure erreicht. Das Eluat wurde in Szintillationszähler-Röhrchen gesammelt, gefolgt von der Zugabe von 7 ml Szintillationsflüssigkeit. Mischen und Zählen schlossen die Durchführung ab.
  • Die Aktivitäten der in Formel I beanspruchten Pyrrolidon-Derivate wurden unter Verwendung des oben beschriebenen biologischen in vitro Assays beurteilt. Repräsentative Werte für einige Beispielverbindungen werden unten in Tabelle 3 angegeben. Die werte betreffen die Kapazität der Beispielverbindungen gemäß Formel I, um Oxytocin-induzierte IP3-Synthese, die durch den Oxytocin-Rezeptor vermittelt wird, wirksam zu antagonisieren. Aus den in Tabelle 3 gezeigten Werten kann abgeleitet werden, dass die Beispieltestverbindungen gemäß Formel I eine signifikante Aktivität als Oxytocin-Rezeptorantagonisten zeigen.
  • Tabelle 3
    Figure 02180001
  • e) In vivo Modell zur Inhibierung von Gebärmutterkontraktionen
  • Nicht schwangere weibliche Charles River CD(SD) BR Ratten (9–10 Wochen alt, 200–250 g) wurden 18 und 24 Stunden vor dem Experiment mit 250 μg/kg, i.p. mit Diethylstilbestrol (DES), behandelt. Für das Assay wurden die Tiere mit Urethan (1.75 g/kg, i.p.) anästhesiert und auf einen homeothermischen Operationstisch gelegt. Die Luftröhre wurde isoliert und mit einer Kanüle aus einem geeigneten Polyethylen (PE) Schlauch versetzt. Ein Mittellinienschnitt am Hypogastrtiumniveau wurde durchgeführt und ein Gebärmutterhorn wurde freigelegt, dessen Kopfende mit einer Kanüle aus einem PE240 Schlauch versetzt und nach dem Auffüllen des Innenhohlraums mit 0.2 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung mit einem „Gemini" Verstärkungs-/Aufnahmesystem über einen P23ID Gould Statham Druckwandler verbunden. Für den i.v. Verabreichungsweg der Testverbindungen wurde eine Halsader isoliert und mit einer Kanäle aus einem PE60-Schlauch versetzt, der mit einer Schmetterlingsnadel verbunden ist, um die Verabreichung durch eine Abgabespritze zu ermöglichen. Im Falle von intraduodenaler Verabreichung der Testverbindungen wurde das Duodenum isoliert und gleichzeitig mit einer Kanüle durch einen kleinen Einschnitt in dessen Wand versetzt. Eine Halsschlagader wurde ebenfalls isoliert und mit einer Kanüle aus PE60-Katheter versetzt und mit einer geeigneten Spritze zur Blutprobensammlung (siehe unten) verbunden. Nach einem Stabilisierungszeitraum wurde dieselbe Dosis Oxytocin wiederholt intravenös in 30 min-Intervallen injiziert. Wenn vergleichbare Kontraktionsantworten des Uterus auf die ausgewählte Oxytocindosis erhalten wurden, wurde die Dosis der Test- oder Referenzverbindung verabreicht. Weitere Injektionen derselben Dosis Oxytocin wurden dann über eine angemessene Zeit nach der Behandlung gegeben, um die inhibitorischen Wirkungen der untersuchten Verbindungen zu beurteilen. Die Kontraktionsantwort des Uterus auf Oxytocin wurde durch Messen des Intrauterindruckes und der Anzahl der Kontraktionen quantifiziert. Die Wirkung der Referenz- und Testverbindungen wurde durch Vergleich der Werte der pre- und post-Behandlungsdrucke bestimmt. Zusätzlich wurde 2, 30, 90 und 210 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung eine 0.5 ml Blutprobe aus der mit einer Kanüle versehen Halsschlagader jedes Versuchstiers entnommen. Plasma wurde durch Standardlaborverfahren erhalten und die resultierenden Proben wurden bei –20°C gelagert.
  • Die Aktivitäten der in Formel I beanspruchten Pyrrolidon-Derivate wurden unter Verwendung des oben beschriebenen biologischen in vivo Assays beurteilt. Repräsentative Werte für eine Beispielverbindung sind unten in Tabelle 4 angegeben. Die Werte betreffen die Kapazität der Beispielverbindung gemäß Formel I, um die Oxytocin-induzierten Gebärmutterkontraktionen bei der Ratte wirksam zu antagonisieren. Aus den in Tabelle 4 gezeigten Werten kann abgeleitet werden, das die Testverbindung gemäß Formel I eine signifikante Aktivität als tokolytisches, d.h. Gebärmutter-relaxierendes Agens, zeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 02200001

Claims (26)

  1. Pyrrolidinderivat gemäß der Formel I
    Figure 02210001
    auch als dessen geometrische Isomere, dessen optisch aktive Formen wie Enantiomere, Diastereoisomere und deren racemische Formen, auch als dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NOR6, NNR6R7; A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -C(=O)-O-, -(C=NH), -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO2-, SO2NH, -CH2-, B entweder eine Gruppe -(C=O)-NR8NR9 ist oder einen Heterocyclischen-Rest der Formel
    Figure 02210002
    darstellt, wobei Q NR10, O oder S ist; n eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 oder 2; m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1, 2 oder 3, Y, Z und E zusammen mit 2 C-Atomen mit denen sie verbunden sind einen 5–6 gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring bilden, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl, Acyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Heteroaryl, die genannten Aryl oder Heteroarylgruppen mit 1–2 weiteren Cycloalkyl, Aryl oder Heteroarylgruppen kondensiert sein können; R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy; R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem Thioalkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl, das 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus N, O, S, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Heteroaryl; R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl enthaltend gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O, S, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, oder jedes Paar R6, R7 und/oder R8, R9 zusammen mit dem N-Atom, mit dem sie verbunden sind einen 3–8 gliedrigen substituierten und unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der weitere 1–2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O enthalten kann, und gegebenenfalls mit Aryl, Heteroaryl, oder gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkylring kondensiert ist; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkynyl, Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Thioalkoxy, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Sulfonyl, Sulfoxy, Carboxyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumresten, unsubstituiertem, oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, daß die genannten Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 Alkyl, C1-C6-Alkyl Aryl, C1-C6-Alkyl Heteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumresten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalomethyl substituiert sein können, wobei die Substituierung auch die Fälle umfasst, in denen die Nachbarsubstituenten eine Ringschließung eingegangen sind, um dabei Lactame, Lactone, cyclische Anhydrid, Acetale, Thioacetale, Aminale zu bilden.
  2. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei B eine Gruppe -(C=O)-NHR9 darstellt bei der R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–6-gliedrigem Cycloalkyl, enthaltend gegebenenfalls ein N-Atom, unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe, unsubstituierte oder substituierte C1-C2-Alkyl Arylgruppe, unsubstituierte oder substituierte C1-C2-Alkyl Heteroarylgruppe.
  3. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 1, wobei B ein kondensierter Heterocyclus der Formel
    Figure 02250001
    ist.
  4. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 2, wobei R9 Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzo-Thienyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, 2,1,3-Benzohexadiazolyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Quinolizinyl, Quinazolinyl, Phtalazinyl, Quinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Quinolyl, Isoquinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroquinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisoquinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl, Acridinyl oder Benzoquinolyl, wobei die vorstehend genannten Heterocyclen mit einem 3–8 gliedrigen Cycloalkyl, enthaltend gegebenenfalls 1–3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, gegebenenfalls kondensiert sind.
  5. Pyrrolidinderivat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei X NOR6 bedeutet, und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem Acyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Heteroaryl, wobei die genannten Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl mit 1–2 weiteren Cycloalkyl, Aryl oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls kondensiert sind.
  6. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 5, wobei R6 H, CH3, unsubstituierte oder substituierte CH2-Phenyl oder Allylgruppe ist, vorzugsweise H oder Methyl.
  7. Pyrrolidinderivat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A ausgewählt ist aus -(C=O)-, oder -(C=O)-NH- oder -SO2-.
  8. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 7, worin A -(C=O)- ist.
  9. Pyrrolidinderivat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin R1 C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, unsubstituierte oder substituierte C2-C6-Alkynylgruppe, Aryl, Heteroaryl, gesättigtes oder ungesättigtes 3–8 gliedriges Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl Aryl, C1-C6-Alkyl Heteroaryl bedeutet.
  10. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 9, worin R1 C1-C6-Alkyl oder eine Arylgruppe ist.
  11. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 10, worin R1 Biphenyl ist.
  12. Pyrrolidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1–4, worin X =NOR6 bedeutet, R6 eine C1-C6 Alkyl, oder Aryl, oder C1-C6-Alkyl Aryl ist, A -(C=O)- bedeutet und R1 C1-C6-Alkyl-, oder Aryl-, oder C1-C6-Alkyl Arylgruppe ist.
  13. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 12, worin X =NOR6 bedeutet, R6 eine Methylgruppe ist, B eine Amidogruppe der Formel -(C=O)NHR9 ist, wobei R9 eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkyl Aryl ist, A -(C=O)- bedeutet und R1 eine Biphenyl oder eine Acetylmethylgruppe ist.
  14. Pyrrolidinderivat gemäß Anspruch 13, worin X =NOCH3 ist, B eine Amidogruppe der Formel -(C=O)NHR9 ist, wobei R9 eine substituierte Phenylethylgruppe ist, A -(C=O)- bedeutet und R1 eine substituierte Biphenylgruppe ist.
  15. Pyrrolidinderivat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche ausgewählt aus der folgenden Gruppe: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxyethyl-phenethyl]-4-methoxyimino-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(4-Chlorophenoxy)acetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-quinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-N-benzyl-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(4-chlorophenoxy)acetyl]-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Allyl-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl}-4-ylcarbonyl)-N-(2-furylmethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-Acetyl-N-cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Furylmethyl)-4-(methoxyimino)-1-[2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)-carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Benzyl-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-Diphenylacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-(diphenylacetyl)-3-pyrrolidin O-methyloxim (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl}-4-ylcarbonyl)-4-(chloromethylen)-N-(methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-diphenylacetyl-3-pyrrolidinon O-allyloxim (2S,4EZ)-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(1-naphthylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Allyl-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorobenzyl)oxy]imino}-N1-pentyl-N2-(6-quinolinyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorobenzyl)oxy]imino}-N1-(3,5-dichlorophenyl)-N2-(6-quinolinyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-N-(2-thienylmethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorobenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-(6-quinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-(ethoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N2-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-N1-(3-methoxyphenyl)-1,2-pyrrolidindicarboxamid (2S,4EZ)-1-(Diphenylacetyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]-imino}-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1-(diphenylacetyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-(diphenylacetyl)-4-{[(4-methoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-([(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-N-(6-quinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-N-cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlorobenzyl)oxy]imino}-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-N1-pentyl-1,2-pyrrolidindicarboxamid (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-N-(1-naphthylmethyl)-1-(phenoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-1-(diphenylacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-(4-Cyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino}-N-(6-quinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Cyclopropyl-4-{[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]imino)-1-(methoxyacetyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-([c1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1-acryloyl-3-pyrrolidinon O-(3,4-dichlorobenzyl)oxim (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-3-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-(4-Benzoylbenzoyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(3-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-(2-phenoxybenzoyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1-Hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsufonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-biphenyl]-4ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)phenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,1'-biphenyl]-4-sylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4(methoxyimino)-2-pyrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(3-hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[4-(4-pyridinyl)-benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Benzyl-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxypiperidinyl]carbonyl}-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]carbonyl}-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Anilinoethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-1-([1,1'biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-([1,1'-biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-[1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-(4-hydroxybutyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)-N-[(1R,2S)-2-(hydroxymethyl)oyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4E und 4Z)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4E und 4Z)N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4E und 4Z)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1R,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[1S,2R,3S,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]-carbonyl}amino)-2-hydroxypropan Säure (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1RS)-2-hydroxy-1-methylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]-carbonyl}amino)butan Säure (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-Hydroxy-1-methylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-N-((1S,2S,3R,4R)-3-(Aminocarbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'- biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-Dihydroxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(3-Hydroxypropyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(Hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl-2-pyrrolidincarboxamid 2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]- 4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-1-[(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2R,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]4-methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(3',4'-Dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl(1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(3',4'-dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(3',4'-Dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoethyl)-1-((2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-hydroxy-1(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2'-Cyano[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(1R,2R)-2(hydroxymethyl)cyclohexyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-5-(3,4-Dihydro-2(1H)-isoquinolinylcarbonyl)-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-N-[(1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-N-[(1R,2S)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]pyrrolidinyl}carbonyl)amino]-3-phenylpropan Säure (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-[(2',6'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(Aminocarbonyl)cyclohexyl]-1-[(2',3-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid 4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-4-(methoxyimino)pyrrolidinyl]carbonyl}-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile (3EZ,5S)-1-[(3',4'-Dichloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-1-[(2',6'-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-1-[(2',3-Dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl-5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-1-[(2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-({4-(4-(trifluoromethyl)phenyl]-1 piperazinyl}carbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim (3EZ,5S)-1-[(2'-Methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-({4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-piperazinyl}carbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N-methyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-N,N-dimethyl-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(3R)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-{[2'-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-{[2'-chloro[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl}-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-(2-Hydroxyphenyl)-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[2-(Hydroxymethyl)phenyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2-methyl[1,1'biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4E und 4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl-N-(2-phenylethyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  16. Pyrrolidinderivat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche ausgewählt aus der folgenden Gruppe: (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-phenethyl]-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (3EZ,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-3-pyrrolidinon O-methyloxim (2S,4EZ)-N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4EZ)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-N-(6-quinolinyl)-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (2S,4E)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-((2'-methyl[1,1'biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid.
  17. Pyrrolidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Arzneimittel.
  18. Verwendung eines Pyrrolodinderivates Pyrrolidinderivat gemäß der allgemeinen Formel I
    Figure 02560001
    auch als dessen geometrische Isomere, dessen optisch aktive Formen wie Enantiomere, Diastereoisomere und deren racemische Formen, auch als dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CR6R7, NOR6, NNR6R7; A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -C(=O)-O-, -(C=NH), -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO2-, SO2NH, -CH2-, B entweder eine Gruppe -(C=O)-NR8NR9 ist oder einen Heterocyclischen-Rest der Formel
    Figure 02570001
    darstellt, wobei Q NR10, O oder S ist; n eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 oder 2; m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1, 2 oder 3, Y, Z und E zusammen mit 2 C-Atomen mit denen sie verbunden sind einen 5–6 gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring bilden, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl, Acyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Heteroaryl, die genannten Aryl oder Heteroarylgruppen mit 1–2 weiteren Cycloalkyl, Aryl oder Heteroarylgruppen kondensiert sein können; R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy; R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem Thioalkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl, das 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus N, O, S, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl Heteroaryl; R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6 Alkynyl, unsubstituiertem oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl, das 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus N, O, S, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, oder jedes Paar R6, R7 und/oder R8, R9 zusammen mit N-Atom, mit dem sie verbunden sind einen 3–8 gliedrigen substituierten und unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der weitere 1–2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O enthalten kann, und gegebenenfalls mit Aryl, Heteroaryl, oder gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkylring kondensiert ist; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkynyl, Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Thioalkoxy, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Nitro, Cyano, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Sulfonyl, Sulfoxy, Carboxyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumresten, unsubstituiertem, oder substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem 3–8 gliedrigem Cycloalkyl; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, daß die genannten Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 Alkyl, C1-C6-Alkyl Aryl, C1-C6-Alkyl Heteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumresten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalomethyl substituiert sein können, wobei die Substituierung auch die Fälle umfasst, in denen die Nachbarsubstituenten eine Ringschließung eingegangen sind, um dabei Lactame, Lactone, cyclische Anhydride, Acetale, Thioacetale, Aminale gebildet haben zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von verfrühten Wehen, Frühgeburt und Menstruationsstörungen (Dysmenorrhea).
  19. Verwendung eines Pyrrolodinderivates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Modulierung des Oxytocin-Rezeptors.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 19 worin die Modulierung im Blockieren des Oxycitin-Rezeptors oder in der Antagonisierung der Bindung des Oxycitins an dessen Rezeptor besteht.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20 zur Behandlung oder Vorbeugung von Störungen, die mit dem Oxycitin-Rezeptor in Zusammenhang stehen.
  22. Verwendung eines Pyrralodinderivates gemäß einem der Ansprüche 1–16 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für orale Anwendung.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend wenigstens ein Pyrrolidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1–16 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ein Verdünnungsmittel oder einen Arzneimittelträger.
  24. Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolidinderivates gemäß einem der Ansprüche 1–16, worin folgende Reaktion durchgeführt wird:
    Figure 02600001
    wobei LG eine Abgangsgruppe ist und die Substituente R1–R9, A und X wie vorstehend definiert sind.
  25. Verfahren zur Herstellung eines Pyrralodinderivates gemäß einem der Ansprüche 1–16, worin folgende Reaktion durchgeführt wird:
    Figure 02610001
    wobei LG eine Abgangsgruppe ist und die Substituente R1–R5, X11, A, E, Q, X, Y und Z wie vorstehend definiert sind.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 25, worin Verbindung XV wie folgt erhalten wird:
    Figure 02620001
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