NO323969B1 - Farmasoytisk aktive pyrrolidinderivater - Google Patents
Farmasoytisk aktive pyrrolidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO323969B1 NO323969B1 NO20024598A NO20024598A NO323969B1 NO 323969 B1 NO323969 B1 NO 323969B1 NO 20024598 A NO20024598 A NO 20024598A NO 20024598 A NO20024598 A NO 20024598A NO 323969 B1 NO323969 B1 NO 323969B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrrolidinecarboxamide
- methoxyimino
- biphenyl
- hydroxy
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 473
- -1 dimethylamino, phenylamino, hydroxy, phenoxy Chemical group 0.000 claims description 234
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 222
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 215
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 128
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 47
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 45
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 34
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims description 34
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 32
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 26
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 claims description 23
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 18
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- UTMYYLVADKNKHS-UHFFFAOYSA-N CON=C1CCNC1C(N)=O Chemical compound CON=C1CCNC1C(N)=O UTMYYLVADKNKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims description 3
- GRMHPNANLFOBAN-SANMLTNESA-N (2s)-4-methylidene-1-(4-phenylbenzoyl)-n-quinolin-6-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=C)C(=O)NC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GRMHPNANLFOBAN-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- VCHOKELVQXEXCY-QFIPXVFZSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-[(2S)-4-methoxyimino-1-(4-phenylphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]methanone Chemical compound CON=C1CN([C@@H](C1)C(=O)N1CCC(CC1)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 VCHOKELVQXEXCY-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- RAFOEQLLARZUAM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CON=C1CNC(C(N)=O)C1 RAFOEQLLARZUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000008366 benzophenones Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WGIAYBNWTYECJD-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypiperazine Chemical group CCON1CCNCC1 WGIAYBNWTYECJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZHUULABPNPTEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylacetamide Chemical compound COC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 KZHUULABPNPTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- RRVOWCLKRNJCPL-SANMLTNESA-N (2S)-4-(chloromethylidene)-1-(4-phenylbenzoyl)-N-quinolin-6-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=CCl)C(=O)NC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RRVOWCLKRNJCPL-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- ZAXLCZWBAWDNPZ-SANMLTNESA-N (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-[(2S)-4-methoxyimino-1-(4-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrrolidin-2-yl]methanone Chemical compound CON=C1CN([C@@H](C1)C(=O)N1CCC(CC1)(C1=CC=CC=C1)O)C(C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC=CC=1)=O ZAXLCZWBAWDNPZ-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- NHSFKYKHMRBWGQ-SANMLTNESA-N (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-[(2S)-4-methoxyimino-1-(4-pyridin-4-ylbenzoyl)pyrrolidin-2-yl]methanone Chemical compound CON=C1CN([C@@H](C1)C(=O)N1CCC(CC1)(C1=CC=CC=C1)O)C(C1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1)=O NHSFKYKHMRBWGQ-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FFQDGGBBVREZEG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound OC=1C=C(C=CC1)CCN1C(CC(C1)=NOC)C(=O)N FFQDGGBBVREZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKBZKPAADWLERX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-anilinoethyl)-4-methoxyimino-1-(4-pyridin-4-ylbenzoyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)CCC1(N(CC(C1)=NOC)C(C1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1)=O)C(=O)N UKBZKPAADWLERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDMSJBDZBGKULL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-phenylacetamide Chemical compound CCOC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 VDMSJBDZBGKULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Chemical group CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMLIZYRZINNREE-QHCPKHFHSA-N [(2S)-1-[4-(3,4-dichlorophenyl)benzoyl]-4-methoxyiminopyrrolidin-2-yl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CON=C1CN([C@@H](C1)C(=O)N1CCN(CC1)CCO)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl LMLIZYRZINNREE-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 claims 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 544
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 260
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 173
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JKBGXBVHOKKEJO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-pentylpyran-3-carbonyl chloride Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(Cl)=O)C(=O)O1 JKBGXBVHOKKEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NDNIPPKLIDCYGD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NDNIPPKLIDCYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GYUKEVKPDRXPAB-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CN=C1 GYUKEVKPDRXPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ALBQXDHCMLLQMB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALBQXDHCMLLQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VRVUKQWNRPNACD-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopentane Chemical compound CCCCCN=C=O VRVUKQWNRPNACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YQLGXBYAHYGABI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YQLGXBYAHYGABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- SNSIPZVPHKFNNE-AWEZNQCLSA-N (2S)-4-[(3,4-dichlorophenyl)methoxyimino]-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=NOCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SNSIPZVPHKFNNE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 9
- ULLGRIBXGPATMA-QMMMGPOBSA-N (2s)-4-methylidene-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=C)C[C@H]1C(O)=O ULLGRIBXGPATMA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- XEFUJGURFLOFAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N=C=O)=C1 XEFUJGURFLOFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRGHHVXWOZHPJF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoyl chloride Chemical compound CN(C)CCCC(Cl)=O LRGHHVXWOZHPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DZLGZIGLHCRIMF-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DZLGZIGLHCRIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N (1s)-2-amino-1-phenylethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 8
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101100050098 Enterobacteria phage T4 y05Q gene Proteins 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LZGDLTYIHXNYJS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 LZGDLTYIHXNYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDMZHPUPLWQIBD-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 GDMZHPUPLWQIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LDNLTMRRJNZNRE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LDNLTMRRJNZNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 7
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKYGSXRXTIKGAJ-ZETCQYMHSA-N Boc-L-Pro(4-oxo) Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C[C@H]1C(O)=O CKYGSXRXTIKGAJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyphenethylamine Natural products NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- AQIPNZHMXANQRC-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 AQIPNZHMXANQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- KKHUSADXXDNRPW-UHFFFAOYSA-N malonic anhydride Chemical compound O=C1CC(=O)O1 KKHUSADXXDNRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVYOOVLWXDVFAA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NVYOOVLWXDVFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- GHFGJTVYMNRGBY-UHFFFAOYSA-N m-tyramine Chemical compound NCCC1=CC=CC(O)=C1 GHFGJTVYMNRGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- QHGUCRYDKWKLMG-UHFFFAOYSA-N octopamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical group N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 4
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 4
- CESHOVLNBLNJFH-JTQLQIEISA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-prop-2-enoxyiminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=NOCC=C)C[C@H]1C(O)=O CESHOVLNBLNJFH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- LNOLJFCCYQZFBQ-BUHFOSPRSA-N (ne)-n-[(4-nitrophenyl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=N/O)/C1=CC=CC=C1 LNOLJFCCYQZFBQ-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPBHYYJZVWZCOZ-QMMMGPOBSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UPBHYYJZVWZCOZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100248451 Arabidopsis thaliana RICE2 gene Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028139 Oxytocin receptor Human genes 0.000 description 3
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N beta-alaninamide Chemical compound NCCC(N)=O RSDOASZYYCOXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- WPGLRFGDZJSQGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 WPGLRFGDZJSQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- OCYJXSUPZMNXEN-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-(+)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PQMCFTMVQORYJC-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1O PQMCFTMVQORYJC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- DEANAXAKRAFIOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-N-(3-hydroxypropyl)-4-methoxyimino-1-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1C(=NOC)C[C@@H](C(=O)NCCCO)N1C(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 DEANAXAKRAFIOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- CIGUFUOEWMSYRZ-VIFPVBQESA-N (2s)-4-ethoxyimino-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCON=C1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 CIGUFUOEWMSYRZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RPEKVXSOLUPBLF-QMMMGPOBSA-N (2s)-4-methoxyimino-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CON=C1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 RPEKVXSOLUPBLF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFQPRNVTVMCYEH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)CN)C=C1 KFQPRNVTVMCYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVFFIXOCFUHDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OCC)=CC=C21 ZRVFFIXOCFUHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZNURGIXXKBEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CN=C1 KUZNURGIXXKBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVFRCHIUUKWBLR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(N)=N1 LVFRCHIUUKWBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZIFVOLYXURHDM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N MZIFVOLYXURHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQKDEUGMDSTMAK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WQKDEUGMDSTMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N O-Acetylethanolamine Chemical compound CC(=O)OCCN HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 2
- BHZIXWRWYBBDHE-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methylpyridin-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound CC1=CC=CN=C1C1=CC=C(CO)C=C1 BHZIXWRWYBBDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- IYRULVWLVRRRIS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(O)CN IYRULVWLVRRRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- DXNKJRKPVQVDJW-NTSWFWBYSA-N (1s,2r)-2-aminocyclohexane-1-carboxamide Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(N)=O DXNKJRKPVQVDJW-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VLXDQDJEENQBCU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-phenylethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(CN)C1=CC=CC=C1 VLXDQDJEENQBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OB(O)O HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYLDTQXKBDKRH-MHZLTWQESA-N (2S)-1-(4-cyanobenzoyl)-4-[(3,4-dichlorophenyl)methoxyimino]-N-quinolin-6-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CON=C1CN(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)[C@H](C(=O)NC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)C1 ROYLDTQXKBDKRH-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- RJAKZBYHWDNYMB-JTQLQIEISA-N (2S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxyimino]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)ON=C1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 RJAKZBYHWDNYMB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KFWHBPOVEJXVMG-AWEZNQCLSA-N (2S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenylmethoxyiminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 KFWHBPOVEJXVMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CMMIYGWQOYKAPX-INIZCTEOSA-N (2S)-1-acetyl-N-cyclopropyl-4-[(3,4-dichlorophenyl)methoxyimino]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1CC(CN1C(=O)C)=NOCC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)NC1CC1 CMMIYGWQOYKAPX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PCWNGXKLPJXYBV-VWLOTQADSA-N (2S)-4-[(3,4-dichlorophenyl)methoxyimino]-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-N-quinolin-6-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCC(=O)N([C@@H](C1)C(=O)NC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)CC1=NOCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PCWNGXKLPJXYBV-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- WHVVULWWIGBFTH-QFIPXVFZSA-N (2S)-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-(2,2-diphenylacetyl)-4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=NOC)C(=O)NC=1C2=NSN=C2C=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WHVVULWWIGBFTH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XIDWXIFKVPDMSG-FQEVSTJZSA-N (2S)-N-(2-methoxyethyl)-4-methoxyimino-1-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COCCNC(=O)[C@@H]1CC(=NOC)CN1C(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XIDWXIFKVPDMSG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IBMUSXSBECWIRX-LJAQVGFWSA-N (2S)-N-(naphthalen-1-ylmethyl)-1-(2-phenoxyacetyl)-4-phenylmethoxyiminopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=NOCC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)COC1=CC=CC=C1 IBMUSXSBECWIRX-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- MLMDRTCOOJIVBB-LOSJGSFVSA-N (2S)-N-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-methoxyimino-1-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=NOC)C(=O)NC[C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MLMDRTCOOJIVBB-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- HHDFBJZTIBOOEC-DEOSSOPVSA-N (2S)-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methoxyimino-1-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=NOC)C(=O)NCC=1C=C(OC)C(OC)=CC=1)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HHDFBJZTIBOOEC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GJMUWHSVYVPFNP-DEOSSOPVSA-N (2S)-N-benzyl-4-methoxyimino-1-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=NOC)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GJMUWHSVYVPFNP-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VCGOBBQPUHQZAG-HNNXBMFYSA-N (2s)-4-[(4-methoxyphenyl)methoxyimino]-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CON=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(O)=O)C1 VCGOBBQPUHQZAG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CYPUELVXQAORFO-NRFANRHFSA-N (2s)-n-(3-hydroxypropyl)-4-methoxyimino-1-[4-(2-methylphenyl)benzoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1C(=NOC)C[C@@H](C(=O)NCCCO)N1C(=O)C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=C1 CYPUELVXQAORFO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- IBXGJPAYWMFXSF-IZZNHLLZSA-N (2s)-n-[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-4-methoxyimino-1-[4-(2-methylphenyl)benzoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CC(C1)=NOC)C(=O)NC[C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C IBXGJPAYWMFXSF-IZZNHLLZSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN1CCNCC1 NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AGECZFKPNRSRDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)piperidine Chemical class C1CC2=CC=CC=C2C1N1CCCCC1 AGECZFKPNRSRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPFZXVISAUFAV-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 MVPFZXVISAUFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxamide Natural products NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1N PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOYKJPMUUJXBS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC=C1N GVOYKJPMUUJXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(N)S1 QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Br PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CAHIDRFUQUEUTR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CAHIDRFUQUEUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCDSJNKGZMFSX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-pentylpyran-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(O)=O)C(=O)O1 NYCDSJNKGZMFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YMOCYJHFDJRMGY-UHFFFAOYSA-N 3-(oxomethylidene)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1NCCC1=C=O YMOCYJHFDJRMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCXRAABFLIVAI-MRVPVSSYSA-N 3-[(1s)-2-amino-1-hydroxyethyl]phenol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 LRCXRAABFLIVAI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBAXFOVTPCBRW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C ZGBAXFOVTPCBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLWSYAJGXPQSO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ITLWSYAJGXPQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZSTWZWLJLAAB-UHFFFAOYSA-N 4-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=[N+]1[O-] OTZSTWZWLJLAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTIMPXCTPPTSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 UQTIMPXCTPPTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHGRAZWNAQANC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F DGHGRAZWNAQANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIVTXJWSYIMDG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 SJIVTXJWSYIMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMJQKDGQYAQKD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 OAMJQKDGQYAQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNVIEYGJYMYHU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BNNVIEYGJYMYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIMRRWLTRBEAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FIMRRWLTRBEAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPKGXQCDURRBM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FDPKGXQCDURRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LFMPHDUPXVEMAB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LFMPHDUPXVEMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBKADQVSXLSDN-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-5-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CN=CN=C1 CCBKADQVSXLSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical class C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000007698 E/Z-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYAYWLBAHXHLL-UHFFFAOYSA-N Normetanephrine Chemical compound COC1=CC(C(O)CN)=CC=C1O YNYAYWLBAHXHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150084935 PTER gene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046797 Uterine ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- GCWPGEWXYDEQAY-RNFRBKRXSA-N [(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]methanol Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@@H]1CO GCWPGEWXYDEQAY-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N atosiban Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)NCC(N)=O)CSSCCC(=O)N1 VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N 0.000 description 1
- 229960002403 atosiban Drugs 0.000 description 1
- 108700007535 atosiban Proteins 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- YMNRWRKDEPEIAQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 YMNRWRKDEPEIAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000003785 decidua Anatomy 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWDNMOAQIUREU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CN)C=C1 RQWDNMOAQIUREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- AXMJAJPZBCQNLP-UHFFFAOYSA-N n-methoxypyrrolidin-3-imine Chemical compound CON=C1CCNC1 AXMJAJPZBCQNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N noradrenaline Chemical compound NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N norfenefrine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCHJEXJHFTAQI-UHFFFAOYSA-N o-prop-2-enylhydroxylamine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NOCC=C VYCHJEXJHFTAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 108091005465 peptide hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- MKFPOJRBPDTTOF-NSHDSACASA-N tert-butyl (2S)-2-(2-methoxyethylcarbamoyl)-4-methoxyiminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COCCNC(=O)[C@@H]1CC(=NOC)CN1C(=O)OC(C)(C)C MKFPOJRBPDTTOF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GXUCZIZHYAWICH-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2S)-2-[(2-aminophenyl)carbamoyl]-4-methoxyiminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=NOC)C[C@H]1C(=O)NC1=CC=CC=C1N GXUCZIZHYAWICH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Foreliggende oppfinnelse angår pyrrolidinderivater. Nevnte forbindelser blir fortrinnsvis brukt som farmasøytisk aktive forbindelser. Mer spesifikt kan pyrrolidinderivater med formel I brukes til fremstilling av farmasøytsike preparater for behandlingen og/eller for å hindre for tidlige veer, for tidlig fødsel og smertefull menstruasjon. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse pyrrolidinderivater som viser vesentlig modulerende, i alt vesentlig antagonistaktivitet for oksytocinreseptoren. Mer foretrukket blir nevnte farmasøytiske preparater brukt ved behandlingen og/eller for å hindre sykdomstilstander som kontrolleres eller styres av oksytocin, heri inngår for tidlige veer, for tidlig fødsel og smertefull menstruasjon. Foreliggende oppfinnelse angår videre nye pyrrolidinderivater så vel som deres fremgangsmåter for fremstilling.
Oksytocin (OT) er et peptidhormon som frembringer sammentrekning av livmoren hos pattedyr under fødselsveer. Den tilsvarende oksytocinreseptoren hører til gruppen av G-proteinkoblede reseptorer og er lik Vu- og "W vasopressinreseptorene. OT-reseptorene øker dramatisk under svangerskapets utvikling. Konsentrasjonen av OT-reseptorer har vist seg å være korrelert med spontan livmoraktivitet (M. Maggi et al. J. Clin. Endocrinol Metabol; 70; 1142, 1990). For tidlige veer og for tidlig fødsel er uønsket, ettersom disse representerer en viktig årsak til perinatal morbiditet og mortalitet. Behandlingen av for tidlige veer representerer således et signifikant og viktig problem innenfor gynekologien.
I de senere år er det blitt akkumulert sterke indikasjoner på at hormonet oksytocin spiller en viktig rolle for å starte veene hos pattedyr, da spesielt hos mennesker. Det er derfor i dag antatt at oksytocin utøver nevnte effekt både på en direkte og en indirekte måte, ved å trekke sammen livmorens myometrium og ved å bedre syntesen og frigjøringen av kontraktile prostaglandiner fra livmorens endometrium/decidua. Disse prostaglandinene spiller videre en rolle i livmorhalsens modningsprosess. Denne "oppreguleringen" av oksytocinreseptorene og økt livmorfølsomhet synes å skyldes trofiske effekter av stigende plasmanivåer av østrogen mot slutten av svangerskapet. Ved å nedregulere oksytocin er det således forventet at både de direkte (sammentrekkende) og indirekte (økt prostaglandinsyntese) effekter av oksytocin på livmoren kan bli blokkert. En oksytocinmodulator, for eksempel en blokker eller antagonister vil således sannsynligvis være mer effektive for behandling av for tidlige veer enn de regimer som for tiden anvendes. Ettersom oksytocin under svangerskapet bare har en effekt på livmoren, så vil således en oksytocinmodulator bare ha få eller ingen sideeffekter.
En annen tilstand som er relatert til oksytocin er dysmenorrhea, som er karakterisert ved syklisk smerte assosiert med menstruasjonen under eggløsningssyklusene. Nevnte smerte er antatt å være et resultat av livmorsammentrekninger og ischemi, sannsynligvis kontrollert eller styrt av effekten av de prostaglandiner som er fremstilt i det sekretoriske endometriumet. Ved å blokkere både de indirekte og direkte effektene av oksytocin på livmoren, så er det antatt at en oksytocinantagonist vil være mer effektiv for å behandle dysmenorrhea enn de regimer som for tiden anvendes.
Enkelte midler som motvirker virkningen av oksytocin (OT) er for tiden brukt i
kliniske undersøkelser. Slike tocolytiske midler (det vil si livmorrelakserende
midler) innbefatter beta-2-adrenerge agonister, magnésiumsulfat og etanol. Den førende beta-2-adrenerge agonisten er ritodrin, som frembringer en rekke kardiovaskulære og metabole bivirkninger, så som tachykardi, økt sekresjon av renin, hyperglykemi og reaktiv hypoglykemi hos nyfødte barri. Videre har beta-2-adrenerge agonister, og heri inngår terbutalin og albuterol, bivirkninger som tilsvarer de som er observert for ritodrin. Magnésiumsulfat ved plasmakonsentrasjoner over det terapeutiske området fra 4 til 8 mg/dl, kan
frembringe inhibering av blodtilførselen til hjertet og nevromuskulær overføring, respiratorisk depresjon og hjertestans, noe som gjør at dette middelet er uegnet når nyrefunksjonen er svekket. Etanol er like effektiv som ritodrin for å forhindre for tidlige veer, men gir ikke en tilsvarende reduksjon i forekomsten av fetal respiratorisk åndenød slik en administrering av ritodrin gjør.
Den prinsipielle ulempen ved anvendelsen av peptidantagonister, og heri inngår også atosiban, er et problem med lav oral biotilgjengelighet på grunn av nedbrytning i tarmkanalen. Slike antagonister må således administreres parenteralt.
Utviklingen av ikke-peptidligander for peptidhormonreseptorer er forventet å unngå disse problemene. De første til å rapportere selektive oksytocinantagonister med små molekyler var Merck. Bortsett fra sykliske heksapeptider, har Merck foreslått, indanylpiperidiner og tolylpiperaziner som oralt administrerbare OT-antagonister (Evans et al. J. Med. Chem., 35, 3919 (1992)). I WO 96/22775 og US-5,756,597 har Merck rapportert benzpksazinylpiperidiner eller benzoksazinoner som OT-reseptorantagonister.
Det er en hensikt å tilveiebringe nye forbindelser som motvirker oksytocinvirkningen uten overnevnte ulempe. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fregår av de vedlagte krav.
Det er således en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe stoffer som mer effektivt nedregulerer/antagoniserer funksjonen av OT i sykdomstilstander hos dyr, fortrinnsvis pattedyr, da spesielt mennesker. Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en anvendelse av stoffene til å fremstille farmasøytiske preparater for å antagonisere funksjonene av oksytocin i sykdomstilstander hos pattedyr. Det er også en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe småmolekyl kjemiske forbindelser for moduleringen, fortrinnsvis nedreguleringen eller endog antagoniseringen av oksytocinreseptoren. Videre er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av nevnte småmolekyl kjemiske forbindelser. Videre er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny kategori av farmasøytiske preparater for behandlingen av for tidlige veer og dysmenorrhea, og/eller sykdommer som er kontrollert av oksytocinreseptoren.
De følgende avsnitt tilveiebringer definisjoner for de forskjellige kjemiske gruppene som inngår i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og disse vil bli anvendt som sådan i hele beskrivelsen og i de etterfølgende krav hvis intet annet er angitt som gir en bredere definisjon av nevnte begrep.
"Ci-C6-alkyl" refererer seg til mono valente alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer. Dette begrepet er eksemplifisert ved grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terf-butyl, n-heksyl og lignende.
"Aryl" refererer seg til en umettet aromatisk karbosyklisk gruppe med fra 6 til 14 karbonatomer med en enkelt ring (for eksempel fenyl) eller flere kondenserte ringer (for eksempel naftyl). Foretrukne arylgrupper innbefatter fenyl, naftyl, fenantrenyl og lignende.
"Ci-Cé-alkylaryl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en arylsubstituent, og innbefatter benzyl, fenetyl og lignende.
"Heteroaryl" refererer seg til en monosyklisk heteroaromatisk, eller en bisyklisk eller trisyklisk kondensert ringheteroaromatisk gruppe. Spesielle eksempler på heteroaromatiske grupper innbefatter eventuelt substituert pyridyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-trazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, isobenzotienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolyl, 5,6,7,8-tetrehydroisokinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl eller benzokinolyl.
"Ci-C6-alkylheteroaryl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en heteroarylsubstituent, og heri inngår 2-furylmetyl, 2-tienylmetyl, 2-(lH-indol-3-yl)etyl og lignende.
"Alkenyl" refererer seg til alkenylgrupper som fortrinnsvis har fra 2 til 6 karbonatomer og minst 1 eller 2 posisjoner med alkenylumettethet. Foretrukne innbefatter etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) og lignende.
"Alkynyl" refererer seg til alkynylgrupper med fortrinnsvis 2 til 6 karbonatomer og har minst 1 til 2 posisjoner med alkynylumettethet, og foretrukne alkynylgrupper innbefatter etynyl (-OCH), propargyl (-CH2C=CH) og lignende.
"Acyl" refererer seg til gruppen -C(0)R, hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Acyloksy" refererer seg til gruppen -OC(0)R, hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "C-Ce-alkylaryl" eller "C,-C6-alkylheteroaryl".
"Alkoksy" refererer seg til gruppen -O-R, hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "d-Ce-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl". Foretrukne alkoksygrupper innbefatter for eksempel metoksy, etoksy, fenoksy og lignende.
"Alkoksykarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)OR, hvor R innbefatter "C1-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-Ce-alkylaryl" eller "Ci-Ce-alkylheteroaryl".
"Aminokarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)NRR', hvor hver R og R' uavhengig av hverandre innbefatter hydrogen eller Ci-C6-alkyl eller aryl eller heteroaryl eller "Ci-Ce-alkylaryl" eller "Ci-Ce-alkylheteroaryl".
"Acylamino" refererer seg til gruppen -NR(CO)R', hvor hver R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen, "Ci-Ce-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "CrCe-alkylheteroaryl".
"Halogen" refererer seg til fluor, klor, brom og jodatomer.
"Sulfonyl" refererer seg til gruppen "-S02-R" hvor R er valgt fra H, "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en -S02-CF3-gruppe, "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Sulfoksy" refererer seg til en gruppe "-S(0)-R" hvor R er valgt fra H, "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en -S02-CF3-gruppe, "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Tioalkoksy" refererer seg til gruppen -S-R hvor R innbefatter "Ci-Cg-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl". Foretrukne tioalkoksygrupper innbefatter tiometoksy, tioetoksy og lignende.
"Substituert eller usubstituert": Hvis intet annet er angitt ved definisjonen av de individuelle substituentene, så kan de ovenfor angitte grupper så som "alkyl", "alkenyl", "alkynyl", "aryl" og "heteroaryl" eventuelt være substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkylaryl", "Ci-Cg-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenyl", "Ci-C6-alkynyl", primære, sekundære eller tertiære aminogrupper eller kvarternære ammoniumgrupper, "acyl", "acyloksy", "acylamino", "aminokarbonyl", "alkoksykarbonyl", "aryl", "heteroaryl",
karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, merkapto, nitro, sulfoksy, sulfonyl, alkoksy, tioalkoksy, trihalogenmetyl og lignende. Alternativt kan nevnte substitusjon også innbefatte situasjoner hvor nærstående substituenter inngår en ringlukning, da spesielt når nabofunksjonelle substituenter inngår, og disse kan således danne laktamer, laktoner, sykliske anhydrider, men også acetaler, tioacetaler, aminaler dannet ved ringlukning, for eksempel i et forsøk for å oppnå en beskyttende gruppe.
"Farmasøytisk akseptable salter eller komplekser" refererer seg til salter eller komplekser av de nedenfor angitte forbindelser med formel I som har beholdt den forønskede biologiske aktiviteten. Eksempler på slike salter innbefatter, men er ikke begrenset til syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer (for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende), og salter dannet med organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, tartarsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, askorbinsyre, benzosyre, garvesyre, pamoinsyre, algininsyre, glutaminsyre, naftalensulfonsyre, naftalendisulfonsyre og polygalakturonsyre. Nevnte forbindelser kan også administreres som farmasøytisk akseptable kvarternære salter slik disse er kjent innenfor den farmasøytiske industrien, og heri inngår spesielt kvarternære ammoniumsalter med formelen - NR,R',R"<+>Z', hvor R, R<1> og R" er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl eller benzyl, og Z er et motion, for eksempel klorid, bromid, jodid, -O-alkyl, toluensulfonat, metylsulfonat, sulfonat, fosfat eller karboksylat (for eksempel benzoat, succinat, acetat, glykolat, maleat, malat, fumarat, citrat, tartrat, askorbat, cinnamoat, mandeloat og difenylacetat).
"Farmasøytisk aktivt derivat" refererer seg til enhver forbindelse som ved administrering til pasienten er i stand til å tilveiebringe, enten direkte eller indirekte, den aktivitet som her er beskrevet.
"Enantiomerisk overskudd" refererer seg til produkter som er oppnådd ved en asymmetrisk syntese, det vil si en syntese som innbefatter ikke-rasemiske utgangsmaterialer og/eller reagenser, eller en syntese som innbefatter minst ett enantioselektivt trinn, hvorved det tilveiebringes et overskudd av en enantiomer på minst 52%. I fravær av en asymmetrisk syntese, vil man vanligvis oppnå rasemiske produkter som imidlertid har den aktivitet som her er angitt som OT-R-antagonister.
Ganske overraskende har man nå funnet at pyrrolidinderivater med formel I er egnede farmasøytisk aktive midler, ved at de effektivt modulerer, da spesielt effektivt hemmer OT-R-funksjonen, og mer spesifikt ved at de antagoniserer oksytocinreseptoren. Når oksytocinreseptoren er bundet av forbindelsene med formel I, blir oksytocin antagonisert ved å være blokkert fra sin reseptor, og er derfor ikke i stand til å utøve sine biologiske eller farmakologiske effekter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor spesielt fordelaktige og brukbare ved behandlingen og/eller for å hindre oksytocinrelaterte lidelser hos pattedyr, og da spesielt mennesker. De lidelser som er styrt eller mediert av oksytocinreseptoren er primært for tidlige veer og dysmenorrhea.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel I
Nevnte formel omfatter også dets geometriske isomerer, dets optisk aktive former i form av enantiomerer, diastereomerer og dets rasematformer, så vel som farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser og derivater. Foretrukne farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formel I, er syreaddisjonssalter som er dannet med farmasøytisk akseptable syrer, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogenfosfat, acetat, benzoat, succinat, fumarat, maleat, laktat, citrat, tartrat, glukonat, metansulfonat, benzensulfonat og /røra-toluensulfonatsalter.
I nevnte formel I er X valgt fra gruppen bestående av CR<6>R7, NOR<6>, NNR<6>R<7.>
A er valgt fra gruppen bestående av -(C=0)-, -(C=0)-0-, -C(=NH)-, -(C=0)-NH-,
-(C=S)-NH, -S02-, -SO2NH-, -CH2-.
B er enten en aminogruppe med formelen -(C=0)-NR<8>R<9> eller B representerer en heterosyklisk gruppe med formel B<1>hvor Q er NR<10>, O eller S; n er et helt tall valgt fra 0, 1 eller 2, fortrinnsvis 0. m er et helt tall valgt fra 0, 1, 2 eller 3, fortrinnsvis 0 eller 1.
Y, Z og E danner sammen med de 2 karbonatomene til hvilke de er knyttet, en 5-eller 6-leddet aryl- eller heteroarylring.
R<1> er valgt fra gruppen bestående av usubstituert eller substituert Ci-C6-alkyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkenyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkynyl, usubstituert eller substituert aryl, usubstituert eller substituert heteroaryl, usubstituert eller substituert mettet eller umettet 3-8-leddet sykloalkyl, acyl, usubstituert eller substituert Ci-C6-alkylaryl, usubstituert eller substituert C1-C6-alkylheteroaryl, og hvor nevnte sykloalkyl- eller aryl- eller heteroarylgrupper kan være kondensert med fra 1 til 2 ytterligere sykloalkyl- eller aryl- eller heteroarylgrupper.
R<2>, R3, R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, og fortrinnsvis er de alle hydrogen.
R<6> og R7 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som innbefatter eller består av hydrogen, usubstituert eller substituert Ci-Cé-alkyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkenyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkynyl, usubstituert eller substituert alkoksy, usubstituert eller substituert tioalkoksy, halogen, cyano, nitro, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, usubstituert eller substituert mettet eller umettet 3-8-leddet sykloalkyl som kan inneholde fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, O og S, usubstituert eller substituert aryl, usubstituert eller substituert heteroaryl, usubstituert eller substituert Cj-Cé-alkylaryl, usubstituert eller substituert C1-C6-alkylheteroaryl.
R<8>, R<9> og R<10> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av eller innbefatter hydrogen, usubstituert eller substituert Ci-Cg-alkyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkenyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkynyl, usubstituert eller substituert mettet eller umettet 3-8-leddet sykloalkyl som kan inneholde fra 1 til 3 heteroatomer valgt fira N, O og S, usubstituert eller substituert aryl og usubstituert eller substituert heteroaryl.
Alternativt kan hvert par av R<6>, R7 og/eller R<8>, R<9> til sammen med det N-atomet til hvilket de er knyttet, danne en 3-8-leddet, substituert eller usubstituert, mettet eller umettet heterosyklisk ring som kan inneholde 1 til 2 ytterligere heteroatomer valgt fra N, S og O, og som eventuelt kan være kondensert med en aryl, heteroaryl eller 3-8-leddet, mettet eller umettet sykloalkylring.
R<11> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, usubstituert eller substituert C1-C6-alkyl, usubstituert eller substituert alkenyl, usubstituert eller substituert alkynyl, hydroksy, merkapto, alkoksy, tioalkoksy, aryl, heteroaryl, halogen, nitro, cyano, acyl, acyloksy, acylamino, aminokarbonyl, alkoksykarbonyl, sulfonyl, sulfoksy, karboksyl, primære-, sekundære- eller tertiære aminogrupper eller kvarternære ammoniumgrupper, usubstituert eller substituert, mettet eller umettet 3-8-leddet sykloalkyl.
Foretrukne pyrrolidinderivater er de forbindelser ifølge formel I hvor B er en gruppe -(C=0)-NHR<9>, hvor R<9> valgt fra gruppen bestående av usubstituert eller substituert Ci-C6-alkyl, usubstituert eller substituert alkenyl, usubstituert eller substituert alkynyl, usubstituert eller substituert, mettet eller umettet 3-6-leddet sykloalkyl som kan eventuelt inneholde et N-atom, usubstituert eller substituert aryl, usubstituert eller substituert heteroaryl, usubstituert eller substituert C1-C2-alkylaryl, usubstituert eller substituert Ci-C2-alkylheteroaryl.
Foretrukne heteroarylgrupper er pyridyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, isobenzotienyl, 2,1,3-benzotiadiazolyl, 2,1,3-benzoksadiazolyl, benzodioksolyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl, akridinyl eller benzokinolyl og hvor nevnte heteroarylgruppe kan være kondensert med en 3-8-leddet sykloalkylgruppe som eventuelt inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, O og S.
Ifølge en ytterligere foretrukket utførelse kan pyrrolidinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse bære en gruppe B<1> som er en kondensert heterosyklisk gruppe med formel
Spesielt foretrukne pyrrolidinderivater er de forbindelser med formel I, hvor X er NOR<6>, og R<6> er valgt fra gruppen bestående av H, usubstituert eller substituert Ci-C6-alkyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkenyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkynyl, usubstituert eller substituert acyl, usubstituert eller substituert aryl, usubstituert eller substituert heteroaryl, usubstituert eller substituert, mettet eller umettet 3-8-leddet sykloalkyl, usubstituert eller substituert Ci-C6-alkylaryl, usubstituert eller substituert Ci-C6-alkylheteroaryl, og hvor nevnte sykloalkyl eller aryl eller heteroarylgrupper kan være kondenserte med fra 1 til 2 sykloalkyl-, aryl-eller heteroarylgrupper. Spesielt foretrukket er det at R<6> er H, CH3, usubstituert eller
substituert CH2-fenyl eller allyl.
Ikke under noen omstendigheter kan B være en gruppe COOR eller en gruppe -(C=0)NR(OR), hvor R er H, alkyl eller acyl. Slike forbindelser, spesielt de som har en gruppe B = hydroksaminsyre, er beskrevet i WO 99/52868 som sterke inhibitorer av metalloproteaser.
Spesielt foretrukne pyrrolidinderivater er videre de forbindelser med formel I hvor X er CHR<6>, og R<6> er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, usubstituert eller substituert Cs-Q-alkyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkenyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkynyl, usubstituert eller substituert alkoksy, usubstituert eller substituert tioalkoksy, nitro, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, usubstituert eller substituert aryl, usubstituert eller substituert heteroaryl, usubstituert eller substituert, mettet eller umettet 3-8-leddet sykloalkyl, usubstituert eller substituert Ci-Cg-alkylaryl, usubstituert eller substituert C1-C6-alkylheteroaryl, og hvor nevnte sykloalkyl-, aryl- eller heteroarylgrupper kan være kondensert med 1 til 2 ytterligere sykloalkyl-, aryl- eller heteroarylgrupper. Spesielt foretrukket er det at R6 er halogen, cyano, Ci-C6-alkyl eller en usubstituert eller substituert fenylgruppe.
Ifølge en ytterligere foretrukket utførelse har pyrrolidinderivatene en substituent A som er -(C=0) eller -(C=0)-NH- eller -S02-, og hvor den mest foretrukne er
-(C=0)-.
Mer foretrukne R!-grupper er usubstituert eller substituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, usubstituert eller substituert C2-C6-alkynyl, aryl, heteroaryl, mettet eller umettet 3-8-leddet sykloalkyl, og mest foretrukket er det at R<1> er Ci-C6-alkyl eller aryl. En spesielt foretrukket substituent for R<1> er bifenyl.
Pyrrolidinderivatene med formel I ifølge en mest foretrukket utførelse er de hvor X er =NOR<6> eller =CHC1, og hvor R<6> er en Ci-C6-alkylgruppe, for eksempel en metylgruppe, eller aryl eller en Ci-C6-alkylaryIgruppe, A er -(C=0)-, og R<1> er en Ci-C6-alkyl eller aryl eller Ci-C6-alkylarylgruppe. Enda mer foretrukket er.de pyrrolidinderivater hvor X er =NOR<6>, eller =CHC1, og hvor R<6> er metyl, B er en amidogruppe med formelen -(C=0)NHR<9>, hvor R<9> er en usubstituert eller substituert Ci-Cé-alkylarylgruppe, for eksempel en substituert fenyletylgruppe, A er -(C=0)-, og R<1> er en substituert eller usubstituert bifenyl- eller en acetylmetylgruppe.
Forbindelsene med formel I kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentra og kan derfor eksistere som enantiomerer eller diasteroisomerer. Det er underforstått at oppfinnelsen innbefatter både blandinger og separate individuelle isomerer eller enantiomerer av forbindelsen med formel 1.1 en spesielt foretrukket utførelse blir pyrrolidinderivatene med formel I oppnådd i et enantiomerisk overskudd på minst 52%, fortrinnsvis på minst 92-98%. Også E/Z-isomerer med hensyn til pyrrolidinderivater hvor gruppen X er =CR<6>R<7>, hvor både R6 og R<7> er forskjellige fra hverandre, og/eller med hensyn til pyrrolidinderivater hvor gruppen X er =NOR<6 >eller =NNR6R7 inngår i foreliggende oppfinnelse.
Spesifikke eksempler på forbindelser med formel I innbefatter de følgende: ( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-(2-metoksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S.4ÆZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-A^-[(2JR5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2i?S,)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,55)-5-(li/-benzimidazol-2-yl)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidon O-metyloksim
( 2S, 4EZ)- N-( 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S',4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-A^-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2iS,,4£Z)-l-acetoacetyl-A^-benzyl-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)-\-([1,1 ^bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-klormetylen)-JV-(2-furylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-1 -[(4-klorfenoksy)acetyl]-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} - N-[( 2RS)- 2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-AT-allyl-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-4-(metoksymino)-Ar-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-4-(cyanometylen)-Ar-(2-furylmetyl)-1 - [(2-okso-6-penryl-2//-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-1-([ 1,1'-bifenyl]-4-ylkar^^ pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -acetyl-JV-syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksamid
(2iS",4£;Z)-iV-(2-furylmeryl)-4-(metoksyirnino)-l-[(2-okso-6-pentyl-2/f-pyraii-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N- benzy\-1 -([ 1, l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-#-metyl-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-(difenylacetyl)-4-(etoksyimino)-Ar-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N-( 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-4-(cyanometylen)-l -(difenylacetyl)-2-pyrr<p>lidinkarboksamid
(3£Z,55)-5-(l//-benzimidazol-2-yl)-l-(difenylacetyl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim (2iS)-2-[l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylen-2-pyrrolidinyl]-l//-benzimidazol ( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-^-(2-metoksyetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,55)-5-(l//-benzimidazol-2-yl)-l-(difenylacetyl)-3-pyrrolidinon O-allyloksim (2S,4£Z)-1 -([ 1,1 'bifenyl]-4-ylkarbonyl)-^-[2-(dietylamino)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -(difenylacetyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy] imino } -AT-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -acetoacyl-4-(metoksyimino)-AT-( 1 -naftylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-tf-allyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -1 -(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- 4-{ [(S^-diklorbenzy^oksyliminoJ-^-pentyl-^^e-kinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboksamid
(25,4£Z)-4-(klonnetylen)-l-(difenylacetyl)-Ar-[(2iJ5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(2i?5)-2-hyclroksy-2-fenetyl]-4-metylen-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1-([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-A^-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-4-benzyliden-Ar<->[2-(dietylamino)etyl]-l-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -acetoacetyl-4-(metoksyimino)-Af-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-acetyl-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-A^-[(2^5)-2-hydroksy-2-fenetyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- 4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -AT'-(3,5-diklorfenyl)-Ar2-(6-kinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboksamid
(25,,4£Z)-4-(metoksyimino)-A^-( 1 -naftylmetyl)-1 -(fenoksyacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£;Z)-4-(klormetylen)-iV-(3,4-dimetoksybenzyl)-l-[(2-okso-6-pentyl-2//-pyran-3 -yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,,4£:Z)-l-(difenylacetyl)-4-(metoksyimino)-JV-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-A^-benzyl-l-(difenylacetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-^-[2-(dietylamino)etyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- 4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -1 -[4-(dimetylamino)butanoyl]-JV-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iSr-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N- benzy\-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4jFZ)-A^-benzyl-l-(difenylacetyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-^<2->syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbensyl)oksy]imino } - N1 -(3 -metoksyfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboksamid
(25,4£:Z)-l-(difenylacetyl)-^-[(2/?S)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy] imino } -2-pyrrolidinkarboksamid
(25)-iV-(2-furylmetyl)-4-metylen-l-[(2-okso-6-pentyl-2/f-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N-( 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1 -(difenylacetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N- berayl-1 -(difenylacetyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -benzoyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-AT-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -acetoacetyl-^-syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino } -2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-Ar2-[(2JR5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-A^1-pentyl-1,2-pyrrolidindikarboksamid
( 2S, 4EZ)- 4-[(benzyloksy)imino] - N-( 1 -naftylmetyl)-1 -(fenoksyacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S)- 1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylen-A^-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-i\T-syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -1 -(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -(4-cyanobenzoyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino } -Af-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-AT-syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -1 -(metoksyacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N-(\,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,5iS)-5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)karbonyl]-l-akryloyl-3-pyrrolidinon 0-(3,4-diklorbenzyl)oksim
(2S)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-^-(2-furylmetyl)-4-metylen-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-4-(cyanometylen)-A^-(3,4-dimetok.sybenzyl)-l-[(2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£:Z)-iv"-[(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-3-ylkarbonyl)^
(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,,4Æ:Z)-l-(4-benzoylbenzoyl)-A^-[2/?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N- [(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 -(3-fenoksybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,,4JEZ)-AT-[(2/?S')-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-(2-fenoksybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N- [(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4i;Z)-JV-[(2i?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l -[(2*-metyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-iSr-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-Ar-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-Ar<->metyl-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1-([1,1 ,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-AT-[(15,25,3/?,4/f)-3-(hydroksymetyl)bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-1-([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-JV-(fra«s-4-hydroksysykloheksyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(li?,2i?)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2 -pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-([l,r-bifen<y>l]-4-ylkarbon<y>l)-^-[(2^5')-2-hydroksy-3-fenoksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-AT-[(2/?S)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2 -pyrrolidinkarboksamid
(2S,4JEZ)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-AT-[(2i?5)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2i?5,)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksarnid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-AT-[(2i?5,)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrTolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A4(l -hydroksysykloheksyl)metyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-A^-[(l-hydroksysykloheksyl)metyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S',4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Ar-[(l-hydroksysykloheksyl)metyl^
(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([1,1 '-bifenylj^-ylkarbony^-iV-^S^^-CS^-dihydroksyfenyl)^-hydroksyetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-AT-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-Ar-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-JV-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(2^S,)-2,3-dihydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-J/V-[(2/?S)-2,3-dihydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2/?5)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A^-[(2/?5)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-iV-[(2ÆS)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrTolidinkarboksamid (25,4JEZ)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-^-[(2/?5)-2-hydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4JEZ)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Ar-[(2/?5)-2-hydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-AT-[(2i?5)-2-hydroksy-2-(2-naftyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2Ss4£Z)-l-([U'bifenyl]-4-ylkarbonyl)^^ 4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-A^-[(2J?S0-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrTolidinkarboksamid
(2Ss4£Z)-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,,4£Z)-iV-[(2J?5)-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25J4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-AT-[(2/?S)-2-hydrpksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N-{( 2RS)- 3 -[4-(acetylamino)fenoksy]-2-hydroksypropyl} -1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N- {( 2RS)- 3 -[4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -4-(metoksyimino)-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl] -2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N- {( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25's4£Z)-A^-{(2/?5)-3-[4-(acetylamino)fenoksy]-2-hydroksypropyl}-([l)l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,J4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[(2/?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-A^-[(2i?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-7/-[(2^)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-A^-[(2^)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
{ 2SAEZ)-\-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Ar-[(2/?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N- {( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarbonyl
( 2S, 4EZ)- N-{( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -4-(metoksyimino)-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarbonyl ( 2S, 4EZ)- N- {( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarbonyl ( 2S, 4EZ)- N- {( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(rnetoksyimino)-2-pyrrolidirikarbonyl ( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-AT-[(2/?)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-iV-[(2J?)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-A^-[(2/?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-JV-[(2Æ)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-iV-[(2/?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-iV-(3 -hydroksypropyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 -bifenyl] -4-ylkarbonyl)-JV-(3 -hydroksypropyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3ÆZ.5S)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroksy-4-fenyl-1 - piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(3£Z,5S)-5-[(4-hydroksy-4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl] -3 -pyrrolidinon O-metyloksim
(3£Z,5S)-5-[(4-hydroksy-4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(lS,,2S)-2-hydroksysykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-iV-[C15,25)-2-hydroksysykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-AT-benzyl-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-JV-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-AT-benzyl-iV-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-1 - [4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 3EZ, 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5 - {[( 3RS)- 3 -
hydroksypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-metyloksim (3£Z,55)-5-{[(3iiS)-3-hydroksypiperidinyl]karbonyl}-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(3£Z,55)-5-{[(3i?5)-3-hydroksypiperidinyl]karbonyl}-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
( 3EZ. 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5 - {[ QRS)- 3-hydroksypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-metyloksim (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(15,2S)-2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-^-[(lS,25)-2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1- [4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25',4£Z)-iSr-[(lS,2S)-2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -[4-(3 -pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-\-([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A4(lS,2S)-2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2- fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-AT-(2-anilinoetyl)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metoksyimino-2-pyrrolidinkarboksamid
(2iS,4£'Z)-Ar<->(2-anilinoetyl)-4-metoksyimino-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-A^-(2-anilinoetyl)-4-metoksyimino-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2iS,4£'Z)-iV-(2-anilinoetyl)-4-metoksyimino-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4JEZ)-JSr-(2-anilinoetyl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-metoksyimino-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroksy-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
( 3EZ, 5S)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroksy-1 -piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(25,4ÆZ)-AT-[(lS,2i?,35,4i?)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-l-([1,1 '-bifenyl] -4-ylsulfonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-AT-(3-amino-3-oksopropyl)-l -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4ÆZ)-Ar-[(lS,25,,3/J,4/?)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-l-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, AEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-^-(4-hydroksybutyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, AEZ)-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-jy-(4-hydroksybutyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-AT- [(l/J,2/J)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrTolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)- l-([\, 1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-^-[(lJf,25,3i?,4S)-3-(hydroksymetyl)bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A^-[(lJR,2S)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,,4£og4Z)-Ar-[(2^5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£og4Z)-AT-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAE og AZ)- N-[(2/?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l -[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-AT-[( \ R, 2S)- 2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-iV-[(15,2i?,35,,4JR)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25',4jE:Z)-iv<*->[(15,25,3Æ,4^)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-W- [(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2Æ5)-3-({[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl} amino)-2-hydroksypropansyre (25,4£;Z)-Af-[(1 ^,2S)-2-(aminokarbonyl)sykloheksyl] -1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(l^S)-2-hydroksy-1 -metyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Aq(15,2S)-2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid 4-({ [{ 2SAEZ)-\-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl} amino)butansyre
(25s4i:Z)-^-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-l-[(2,-metoksy[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-Ar-[(2Æ5)-2-hydroksy-2-(2-naftyl)etyl]-l-[(2,-metoksy[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N-[( 1 ÆS^-hydroksy-1 -metyletyl]-4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N- [(1 S,2S)-2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N- [(1 S,25)-2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metoksy [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
(3JEZ,55)-5-[(4-hydroksy-l-piperidinyl)karbonyl]-l-[(2<*->metyl[l,l'bifenyl]-4-yl)karbonyl] -3 -pyrrolidinon Ø-metyloksim
(25,4Æ:Z)-^-[(15,25,3/?,4/?)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-[(2^S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-1 -[(2'-metoksy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,,4£Z)-Ar-[(2/?5)-2-hydroksypropyl] -4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl] - 4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-Ar-[(2^5)-2,3-dihydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)- N-( 3 -hydroksypropyl)-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-AT-(2-amino-2-oksoetyl)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-Ar-(2-amino-2-oksoetyl)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-^-[(2/?S)-2-hydroksy-2-(3 - hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-AT- [(lS,2Æ,3S,4S)-3 -
(hydroksymetyl)bisyklo[l. 1.2]hept-2-yl]-4-(metoksymino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-iV-[(l/?,2S,3J?,45)-3-(hydroksymetyl)bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-l-[(2'-metoksy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S",4£Z)-iV-(/ra«j-4-hydroksysykloheksyl)-1 -[(2'-metoksy [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-A^-[(l^,2/?)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-l-[2'-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N- [(2ÆS)-2-hydroksy-3 -fenoksypropy 1] -4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A^-[(2/?S)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,,4£Z)-A^-[(2i^S)-2-hyd^oksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2,-metoksy[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-Ar-[(2/f5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etyl]-l-[(2<*->metyl[l, 1 -bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2 -pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-iV-[(2/^5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etyl]-l-[(2,-metoksy[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (21S,,4£Z)-^-[(2/?S)-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-l-[(2,-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2RAEZ)-\-([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-J/V-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2if,4£Z)-A^-[(2^5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l - [(2'-metyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-1 -[(2'-cyano[ 1,1 ,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Af-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-l-[(3,,4'-diklor[l5lbifenyl]-4-yl)karbonyl]-A^-[(2/?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2 -pyrrolidinkarboksamid
(2S,4JEZ)-l-[(2',6,-dimetyl[l,lbifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar-[(2/25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,lbifenyl]-4-yl)karbonyl]-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-//-[(2i^S)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2,-metyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4JEZ)-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-cyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-//-[(2i?5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(3 ',4'-diklor[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-iV-[(2J?5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2',6'-dimetyl [ 1, l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-i^-[(2ÆS)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2',3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -[(3',4'-diklor[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A'-[(2JR5,)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar-[(2/?S)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2 -pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2',6'-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A^-[(2JR5)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar-[(2/2S)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-^-(2-amino-2-oksoetyl)-l-[(2',6'-dimetyl[l, l<*->bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-AK2-amino-2-oksoetyl)-l -[(2',3-dimetyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-#-(3-amino-3-okso^ 4-(metoksyimino)-2-pyrrolidirikarboksamid
(2S,4£Z)-AH3-amino-3-oksopropyl)-l-[(2',3-dime^
(metoksyimino)-2-pyrTolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-\-[(2',6'-dimetyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyi]-tf-[2-hydroksy-1 -
(hydroksymetyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S',4£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -[(2*-cyano [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] - N-[( lR, 2R)- 2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (3£Z,55)-5-(3,4-dihydro-2(l/0-isokinolinylkarbonyl)-l-[(2',3-dimetyl[l,l-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon (9-metyloksim
(25,,4JEZ)-J\r-[(l/?)-2-hydroksy-1 -fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l - [(2'-metyl [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-[(2',6'-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-J/\r-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-^-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4Æ:Z)-l-[(2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar-[2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-^-[2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -[(2',3-dimetyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-^-[(l^,25)-2-hydroksy-1,2-difenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2i?5)-2-[({(2S,4JBZ)-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]pyrrolidinyl}karbonyl)amino]-3-fenylpropansyre (25,4£Z)-i\r-[(lif,2S)-2-(armnokarbonyl)sykloheksyl]-l-[(2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-^-[(l/?,2S)-2-(aminokarbonyl)sykloheksyl]-l-[(2',3-dimetyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
4'- {[(25,4£Z)-2- {[4-(2-hydroksyetyl)-1 -piperazinyl]karbonyl} -4-(metoksyimino)pyrrolidinyl] karbonyl} [1,1 -bifenyl]-2-karbonitril
( 3EZ, 5S)-1 -[(3',4*-diklor[l, l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{ [4-(2-hydroksyetyl>1 - piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(3£Z,5S)-1 -[(2,,6*-dimetyl [1,1 '-bifenyl] -r-yl)karbonyl]-5 - {[4-(2-hydroksyetyl)-1 - piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(3£Z,55)-1-[(2',3-dimetyl[ 1, r-bifenyl]-r-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]karbonyl} -3-pyrrolidinon O-metyloksim
(3£Z,55)-l-[(2'-metyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-l-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim
( 3EZ, 5S)-1 -[(2'-metyl[l, l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrrolidinon Ø-metyloksim
(2S,4£Z)-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-4-(metoksyimino)-Ar-metyl-l-[(2<*->metyl[l,l<*->bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-4-(metoksyimino)-Ar,Ar-dimetyl-1 - [(2'-metyl [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] - 2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-JV-[(3/?)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-l -[(2'-metyl[l, 1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,,4£Z)-Ar-[(3S)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2lS,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(3JR)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2(S,4J£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-AT-[(35)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-Af-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-{[2'-(trifluormetyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl} -2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)- N- [(25)-2-hydroksy-2-fenyIetyl]-4-(metoksyimino)-1 - {[2'-kIor [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-A42-hydroksyfenyl)-4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-Ar-[2-(hydroksymetyl)fenyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrroIidinkarboksamid
(2S,4£Z)-A4(2S)-2-hydroks<y>-2-fen<y>let<y>l] -4-(metoks<y>imino)-1 -[(2-met<y>l [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, AE og 4Z)-1 -([1 ,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-AT-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-4-(metoksyimino)-l -[(2'-metyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A^-(2-fenyletyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
De mest foretrukne forbindelsene av disse, er de som er valgt fra den følgende gruppen: ( 2SAEZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2J?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,5S)-5-(l//-benzimidazol-2-yl)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon Ø-metyloksim
(25,4£Z)-Ar-(2,l,3-benzotiadiazol-4-yl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 *-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-AT-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(21S,4Z)-N-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£)-N-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse angår bruken av pyrrolidinderivatene med formel I for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen og/eller for å hindre for tidlige veer, for tidlig fødsel, for å stoppe veer før et keisersnitt og dysmenorrhea. Forbindelsene med formel I er fortrinnsvis godt egnet for moduleringen av OT-funksjonen, og de gir derfor spesifikt muligheter for behandling og/eller for å hindre lidelser som er kontrollert av oksytocinreseptoren. Nevnte behandling innbefatter moduleringen - da fortrinnsvis nedreguleringen eller antagoniseringen av oksytocinreseptoren. Mer spesifikt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes for behandlingen av for tidlige veer, for tidlig fødsel, dysmenorrhea eller for å stoppe veer før et keisersnitt.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen angår videre de nye pyrrolidinforbindelsene med formel I. Noen meget få av forbindelsene er i virkeligheten blitt beskrevet før innsendingen av foreliggende søknad, uten at det imidlertid er angitt noen medisinsk anvendelse. Disse kjente forbindelsene med formel I er de hvor X er (=CH2), A er -(C=0)-0-, R<1> er en t-butylgruppe og B er -(C=0)-NMe2 ( Tetrahedron 53/2), 539, 1997); -(C=0)-NHMe (WO 95/47718); -(C=0)-NH-CH(Me)-(C=0)-NH-CH(Me)-COOH (WO 95/47718); eller -(C=0)-NH-CH(COOCH2-Ph)-CH2-COOPh ( Tetrahedron 48(31), 6529, 1992).
X er (=CHR<6>), hvor R<6> er sykloheksylmetyl, A er -(C=0)-0-, R<1> er en t-butylgruppe og er -(C=0)-NH-t-butyl ( Biorg. Chem. Lett. 3(8), 1485, 1993).
X er Ci-C2o alkyliden, A er -(C=0)-0-, R<1> er en t-butylgruppe og B er
hvor R er C1-C12 alkyl og Hal er Cl, Br, J. Nevnte forbindelser er beskrevet i DE-1,932,823 som mellomprodukter.
X er Ci-C2o alkyliden, A-R<1> er en beskyttende gruppe og B er
hvor R er H eller C]-d2 alkyl (GB-1,118,306).
De nye forbindelsene er følgelig de med formel I, hvor de ovennevnte kjente forbindelsene er utelukket.
En ytterligere hensikt ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av pyrrolidinderivatene med formel I.
De pyrrolidinderivater som er eksemplifisert i denne oppfinnelsen kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer og forbindelser ved å bruke de følgende generelle metoder og prosedyrer. Det er underforstått at der hvor typiske eller foretrukne eksperimentbetingelser (for eksempel reaksjonstemperaturer, tid, antall molreagenser, løsemidler etc) er angitt, så kan også andre eksperimentelle betingelser brukes hvis intet annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktanter og løsemidler som brukes, men slike betingelser kan lett bestemmes av fagfolk ved hjelp av rutinemessige
optimaliseringsprosedyrer.
Generelt kan pyrrolidinderivatene med formel I fremstilles ved hjelp av flere forskjellige fremgangsmåter, og det er mulig å bruke både løsningsfase og fastfase kjemiprotokoller. Avhengig av naturen på A, B og X, kan imidlertid enkelte fremgangsmåter være foretrukket fremfor andre, og det er antatt at valget av den mest egnede fremgangsmåten lett vil kunne bestemmes av fagfolk.
Ifølge en fremgangsmåte kan pyrrolidinderivater med den generelle formel I, hvor substituenten B er C(0)-NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> er som definert ovenfor, fremstilles fra de tilsvarende egnede N-beskyttede 4-substituerte pyrrolidinderivatene med formel II, hvor substituenten X er som definert ovenfor, ved hjelp av de løsningsfase kjemiprotokoller som er beskrevet i eksemplene og vist i skjema 1 nedenfor. De egnede JV-beskyttede 4-substituerte pyrrolidinderivatene II blir ført reagert med primære eller sekundære aminer III, hvor substituentene R og R er som definert ovenfor, ved å bruke betingelser og fremgangsmåter som er velkjente innen den organiske kjemien for å fremstille et amid fra et amin og en karboksylsyre, eller et karboksylsyrederivat, ved å bruke standard peptidkoblingsmidler, som for eksempel DIC, EDC, TBTU, DECP eller andre, noe som gir forbindelser med formel IV. Fjerning av den JV-beskyttende gruppen kan utføres ved å bruke passende avbeskyttingsmidler, og dette gir derivatene med formel V. Disse kan behandles med acyleringsmidler med den generelle formel VI, hvor substituenten R<1> er som definert ovenfor, mens LG kan være enhver passende avspaltende gruppe. Foretrukne acyleringsmidler VI er syreklorider (Via), som kan brukes sammen med en tertiær aminbase, eller så kan karboksylsyrer (Vlb) brukes sammen med et peptidkoblingsmiddel, for eksempel fra den ovennevnte gruppen, noe som gir produkter med den generelle formel I, hvor B er definert som C(0)N<8>R<9 >(Ia).
Andre derivater med formel I kan fremstilles ved å bruke kjente modifikasjoner av de reaksjonssekvenser som er vist i skjema 1. Forbindelser med formel I hvor A er forskjellig fra karbonylfunksjonaliteten, kan fremstilles ved å erstatte forbindelsene med formel VI med forbindelser som inneholder passende funksjonelle grupper, for eksempel sulfonylklorider, isocyanater, isotiocyanater, klorformater, substituerte alkylhalogenider eller andre, noe som henholdsvis gir sulfonamid, urea, tiourea, karbamat, substituerte alkylderivater eller andre.
Forbindelser med formel II hvor substituenten C er CR<6>R<7>, og hvor R<6> og R<7> er som definert ovenfor, kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel VII ved Wittig-typereaksjoner med anioner som fosforaner, så som Villa, og/eller fosfonater så som VHIb, fulgt av en forsåpning av esterfunksjonen ved å bruke standard synteseteknikker, slik det er beskrevet i de etterfølgende eksempler og vist i skjema 2.
Skjema 2
Forbindelser med den generelle formel VII kan fremstilles fra det kommersielt tilgjengelige egnede ^-beskyttede 4-hydroksyprolinet X, ved en reaksjonssekvens som innbefatter oksidasjon og forestering, ved å bruke standard synteseteknikker som er beskrevet i de etterfølgende eksempler og vist i skjema 3.
Skjema 3
Forbindelser med formel II hvor substituenten X er NOR<6> eller NNR<6>R<7>, og R<6> og R<7> er som definert ovenfor, kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel XI ved en reaksjon med substituerte hydroksylaminer Xlla, og/eller substituerte hydraziner og/eller hydrazider Xllb, ved å bruke standard synteseteknikk slik dette er beskrevet i de etterfølgende eksempler og vist i skjema 4.
Skjema 4
Forbindelser med formel Xlla er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av standard synteseteknikker slik det er beskrevet i eksemplene. Forbindelser med formel II hvor X = S, er tilgjengelige fra de tilsvarende egnede beskyttede ketopyrrolidinmellomproduktene VII ved hjelp av standard interkonverteringsfremgangsmåter for funksjonelle grupper, slik det er velkjent innenfor den organiske kjemien, for eksempel ved en behandling med Lawesson's reagens eller andre (Pedersen, B.S. et al.; Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 223), fulgt av en forsåpning.
Ifølge en annen fremgangsmåte kan pyrrolidinderivater med den generelle formel I, hvor substituenten B er en heterosyklisk gruppe Bl som definert ovenfor, og substituentene er som definert ovenfor, fremstilles fra de tilsvarende egnede N-beskyttede 4-substituerte pyrrolidinderivatene II, hvor substituenten X er som definert ovenfor, ved hjelp av løsningsfase kjemiprotokoller av den type som er beskrevet i eksemplene og vist i det etterfølgende skjema 5. Reaksjonen starter med egnede Af-beskyttede 4-substituerte pyrrolidinderivater II som reageres med orto-substituerte primære aniliner med den generelle formel XIII, hvor substituentene Q, Z, E, Y og R<11> er som definert ovenfor, ved å bruke standard peptidkoblingsmidler, så som DIC, EDC, TBTU, DECP eller andre, fulgt av en reaksjon med en fortynnet svak syre, for eksempel eddiksyre, i et egnet organisk løsemiddel, så som DCM, for å fremme syklisering, noe som gir forbindelser med formel XIV. Fjerning av den N-beskyttende gruppen ved hjelp av passende avbeskyttelsesmidler gir de sykliske derivatene med formel XV. Disse kan så behandles med acyleringsmidler med den generelle formel VI, hvor substituenten R<1> er som definert ovenfor, mens LG kan være enhver passende avspaltende gruppe. Foretrukne acyleringsmidler VI er syreklorider (Via), som brukes sammen med en tertiær aminbase, eller karboksylsyrer (VIb) som brukes sammen med et peptidkoblingsmiddel, for eksempel fra den ovennevnte gruppen, noe som gir produkter med den generelle formel I hvor B er definert som Bl (Ib).
Andre derivater med formel I kan fremstilles ved å bruke kjente modifikasjoner av den reaksjonssekvensen som er vist i skjema 5. Forbindelser med formel I hvor A er forskjellig fra karbonylfunksjonaliteten, kan fremstilles ved å erstatte forbindelsen med formel VI med forbindelser som inneholder passende funksjonelle grupper, for eksempel sulfonylklorider, isocyanater, isotiocyanater, klorformater, substituerte alkylhalogenider eller andre, noe som henholdsvis sulfonamid, urea, tiourea, karbamat, substituerte alkylderivater eller andre.
Ifølge en annen generell fremgangsmåte som er vist i skjema 6, kan pyrrolidinderivater med formel I hvor substituenteneA, B, X og R<1> er som definert ovenfor, fremstilles fra forbindelser med formel XVI ved å bruke den synteseteknikken som er angitt i skjemaene 2 og 4. Som ytterligere vist i skjema 6, kan forbindelser med formel XVI enten fremstilles fra XI, for eksempel ved å bruke de syntesemetoder som er angitt i skjemaene 1 og 5, eller fra Ic via hydrolyse av metyloksimgruppen, for eksempel under de milde hydrolysebetingelsene som er beskrevet i de etterfølgende eksemplene. Den foreliggende syntesestrategien er mest foretrukket når X er NOH eller NNR<6>R7, og hvor substituentene R<6> og R<7> er som definert ovenfor.
Ifølge en annen fremgangsmåte kan pyrrolidinderivater med den generelle formel I hvor substituentene A, B, X og R<1> er som definert ovenfor, fremstilles fra de tilsvarende egnede N-beskyttede 4-substituerte pyrrolidinderivatene II, hvor substituenten X er som definert ovenfor, ved en fastfaseprotokoll av den typen som er beskrevet i eksemplene og vist i skjema 7 nedenfor. Det A^-Boc-beskyttede 4-substituerte pyrrolidinderivatet II kan for eksempel reageres med en Kaiser oksimharpiks ved å bruke standard karbodiimidkontrollerte koblingsbetingelser av den type som er velkjent innenfor den organiske kjemien, fulgt av en Boc-avbeskyttelse med fortynnet TFA i DCM, eller med BF3»OEt2 i fortynnet HOAc i DCM, noe som gir forbindelse XIX. Den sistnevnte forbindelsen kan så behandles med acyleringsmidler med den generelle formel VI, hvor substituenten R<1> er som definert ovenfor, mens LG kan være enhver passende avspaltende gruppe. Foretrukne acyleringsmidler VI er syreklorider (Via), som brukes i sammenheng med en tertiær aminbase, eller karboksylsyrer (VIb) som brukes sammen med et peptidkoblingsmiddel, for eksempel DIC eller EDC, noe som gir produkter med den generelle formel XX.
Forbindelser med formel I hvor A er forskjellig fra karbonylfunksjonaliteten kan fremstilles ved å erstatte forbindelsen med formel VI med forbindelser som inneholder passende funksjonelle grupper, for eksempel sulfonylklorider, isocyanater, isotiocyanater, klorformater, substituerte alkylhalogenider eller andre, noe som henholdsvis gir sulfonamid, urea, tiourea, karbamat, substituerte alkylderivater eller andre.
For å oppnå de endelige forbindelsene med formel I kan bindingen til harpiksen spaltes med forlenget behandling med aminer med de generelle formlene II eller XIII, eller lave prosenter av en svak syre så som HOAc. Ringene i det etterfølgende skjema 7 illustrerer harpiksperler til hvilke de tilsvarende forbindelsene er forbundet under nevnte fastfasesyntese. Andre derivater med formel I kan fremstilles ved å bruke kjente modifikasjoner eller variasjoner av den reaksjonssekvensen som er vist i skjema 7.1 stedet for den ovennevnte Kaiser oksimharpiksen kan man også anvende andre egnede reagenser, da spesielt harpikser slik dette er velkjent innenfor den organiske kjemien, for fastfasesyntesen av forbindelser med den generelle formel I.
Skjema 7
De reaksjonssekvenser som er angitt i de ovennevnte reaksjonsskjemaer gir enantiomerisk rene forbindelser med formel I, hvis det anvendes enantiomerisk rene utgangsforbindelser. ( R)- så vel som (S^-enantiomerer kan fremstilles avhengig av hvorvidt det anvendes ( R)- eller (S)-former av de kommersielt tilgjengelige forbindelsene med formel II, III, VI og/eller X.
De reaksjonssekvenser som er angitt i de ovennevnte reaksjonsskjemaer gir imidlertid vanligvis blandinger av (£)- og (Z)-isomerer med hensyn til substituentene på den eksosykliske dobbeltbindingen i pyrrolidinringen. I alle de tilfeller som ble undersøkt, kunne disse (2s)/(Z)-isomerene skilles ved hjelp av standard kromatografisk teknikk av den type som er velkjent innenfor den organiske kjemien, for eksempel ved reversert fase høytrykks vaeskekromatografi (HPLC) eller silikagel flashkromatografi (FC). Angivelsen av den absolutte konfigurasjonen for den eksosykliske dobbeltbindingen ble utført ved hjelp av NMR-teknikker som er velkjente i litteraturen og standardteknikk innenfor den organiske kjemien (for den konfigurasjonsmessige betegnelsen, for eksempel for oksimfunksjonaliteter, se for eksempel E. Breitmaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3. utgave, VHC, 1987, side 240).
Ifølge en ytterligere generell fremgangsmåte, kan forbindelser med formel I omdannes til alternative forbindelser med formel I, ved å anvende egnede interkonverterende teknikker, slik det er beskrevet i de etterfølgende eksemplene.
Hvis de ovenfor angitte generelle syntesemetoder ikke lar seg anvende for å fremstille forbindelser med formel I og/eller nødvendige mellomprodukter for syntesen av forbindelsene med formel I, så bør det anvendes egnede fremgangsmåter for fremstilling av den type som er velkjent innenfor den organiske kjemien. Synteseveiene for eventuelle individuelle forbindelser med formel I vil generelt være avhengige av de spesifikke substituentene på hvert enkelt molekyl og på tilgjengeligheten av de nødvendige mellomproduktene, og igjen vil slike faktorer lett kunne bedømmes av fagfolk innenfor den organiske kjemien. For beskyttelses-og avbeskyttelsesmetoder, se Philip J. Kocienski, i " Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 og Theodora W. Greene og Peter G.M. Wuts i " Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan isoleres sammen med løsemiddelmolekyler ved utkrystallisering ved fordampning av et passende løsemiddel. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I som inneholder et basisk senter, kan fremstilles på vanlig kjent måte. For eksempel kan en løsning av den frie basen behandles med en egnet syre, enten som sådan eller i en egnet løsning, og det resulterende saltet kan isoleres enten ved filtrering eller fordampning under vakuum av løsemiddelet. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan fremstilles på en analog måte ved å behandle en løsning av forbindelsen med formel I med en egnet base. Begge typer salter kan dannes eller interkonverteres ved å bruke vanlig kjent teknikk med ioneutbyttingsharpikser.
Hvis de ovennevnte generelle syntesemetoder ikke lar seg anvende for å fremstille forbindelser med formel I, så bør man anvende egnede fremgangsmåter for fremstilling av den type som er velkjent innenfor den organiske kjemien.
Et avsluttende aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen angår bruken av forbindelsene med formel I for modulering av oksytocinreseptoren, bruken av nevnte forbindelser for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger eller preparater for moduleringen av oksytocinreseptoren så vel som preparater som inneholder de aktive forbindelsene med formel I. Nevnte modulering av oksytocinreseptoren kan betraktes som en egnet fremgangsmåte for behandling av for tidlige veer, for tidlig fødsel og dysmenorrhea. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er således egnet for behandling av for tidlige veer, for tidlig fødsel og dysmenorrhea.
Når de anvendes som farmasøytika, vil pyrrolidinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse typisk bli administrert i form av en farmasøytisk sammensetning eller preparat. Farmasøytiske sammensetninger og preparater som innbefatter en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel, ligger således også innenfor den foreliggende oppfinnelsen. Fagpersoner innenfor det farmasøytiske miljøet vil kjenne en rekke forskjellige typer bærere og fortynningsmidler som er egnet for opparbeiding av farmasøytiske sammensetninger og preparater. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser som kan anvendes som et medikament. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I som kan anvendes som antagonister av oksytocinreseptoren, for behandling eller for å hindre lidelser eller sykdommer som kontrolleres av oksytocinreseptoren i pattedyr, da spesielt mennesker, enten alene eller i kombinasjon med andre medikamenter, for eksempel i kombinasjon med en ytterligere OT-antagonist.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med vanlige anvendte adjuvanter, bærere eller fortynningsmidler, kan brukes i form av farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoser av disse, og kan i en slik form brukes som faste stoffer, som for eksempel tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker, for eksempel løsninger, suspensjoner, emulsjoner, safter eller kapsler fylt med samme, alle for oral anvendelse, eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral (heri inngår subkutan bruk). Slike farmasøytiske sammensetninger og deres enhetsdoseformer kan innbefatte bestanddelene i vanlig kjente mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde egnede effektive mengder av den aktive bestanddelen i forhold til det påtenkte daglige doseringsregimet.
Når de anvendes som farmasøytika, vil pyrrolidinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse typisk bli administrert i form av en farmasøytisk sammensetning. Slike sammensetninger kan fremstilles slik det er velkjent innenfor den farmasøytiske industrien, og kan innbefatte minst en aktiv forbindelse. Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Mengden av forbindelsen som administreres vil typisk bli bestemt av en lege på bakgrunn av relevante omstendigheter, og heri inngår den tilstand som skal behandles, den valgte administreirngsveien, den forbindelse som administrere, alder, vekt og reaksjon hos den individuelle pasient, graden av pasientens symptomer og lignende.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres på en rekke forskjellige måter, heri inngår oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær og intranasal. Avhengig av den påtenkte tilførselsveien, blir forbindelsene fortrinnsvis opparbeidet enten som injiserbare eller som orale sammensetninger eller preparater. Sammensetningene for oral administrering kan være i form av løsninger, suspensjoner eller pulvere, og vil vanligvis være opparbeidet i form av enhetsdoseringsformer for å lette nøyaktig dosering. Begrepet "enhetsdoseformer" refererer seg til fysisk diskrete enheter som er egnet som enkle doser for humane pasienter og andre pattedyr, og hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive forbindelsen beregnet til å gi den forønskede terapeutiske effekt, sammen med et egnet farmasøytisk fortynningsmiddel. Typiske enhetsdoseformer innbefatter på forhånd fylte, på forhånd oppmålte ampuller eller sprøyter som inneholder flytende sammensetninger, eller piller, tabletter, kapsler eller lignende i forbindelse med faste sammensetninger. I slike sammensetninger vil pyrrolidinforbindelsen vanligvis være en mindre komponent (fra ca 0,1 til ca 50 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til ca 40 vekt%), mens resten kan være forskjellige fortynningsmidler eller bærere eller andre tilsetningsstoffer som er anvendbare for fremstilling av den forønskede doseringsformen.
Flytende former som er egnet for oral administrering innbefatter egnede vandige eller ikke-vandige væsker med buffere, suspenderende og dispenserende midler, fargestoffer, smaksstoffer og lignende. Faste former kan for eksempel innbefatte enhver av de følgende bestanddeler, eller forbindelser av tilsvarende natur: Et bindemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin; et fortynningsmiddel så som stivelse eller laktose, et nedbrytningsmiddel så som algininsyre, Primogel eller maisstivelse; et smøremiddel så som magnesiumstearat; et glidemiddel så som colloidal silisiumdioksid; et søtningsmiddel så som sukrose eller sakkarin; eller et smaksstoff så som peppermynte, metylsalicylat eller stoff som gir appelsinsmak.
Injiserbare sammensetninger er typisk basert på injiserbare sterile saltløsninger eller fosfatbufret saltløsning eller andre injiserbare bærere av velkjent type. Som nevnt ovenfor, vil pyrrolidinderivatene med formel I i slike sammensetninger vanligvis være en mindre andel, vanligvis fra 0,05 til 10 vekt%, mens resten er den injiserbare bæreren eller lignende.
De ovenfor angitte komponentene for oralt administrerbare eller injiserbare sammensetninger er kun angitt som representative eksempler. Ytterligere bestanddeler og stoffer så vel som bearbeidingsteknikk og lignende er angitt i del 8 av Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, som her inngår som en referanse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av sammensetninger med vedvarende frigjøring, eller fra medikamenttilførselssystemer med vedvarende frigjøring. En beskrivelse av representative stoffer for anvendelse i slike preparater kan også finnes i ovennevnte referanse, det vil si Remington' s Pharmaceutical Sciences.
Oppfinnelsen er i det følgende illustrert ved hjelp av enkelte eksempler, som imidlertid ikke må anses å være begrensende for oppfinnelsen som sådan. De HPLC-, NMR- og MS-data som er gitt i de etterfølgende eksemplene ble oppnådd på følgende måte. De følgende forkortelser er brukt i de etterfølgende eksemplene: min (minutt), t (time), g (gram), mmol (millimol), mp (smeltepunkt), eq (ekvivalenter), ml (milliliter), ul (mikroliter), ACN (acetonitril), CDCI3 (deuterert kloroform), cHex (sykloheksaner), DCM (diklormetan), DECP (dietylcyanofosfonat), DIC (diisopropylkarbodiimid), DMAP (4-dimetylaminopyridin), DMF (dimetylformamid), DMSO (dimetylsulfoksid), DMSO-</tf (deuterert dimetylsulfoksid), EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid), EtOAc (etylacetat), Et20 (dietyleter), HOBt (1-hydroksybenzotriazol), K2CO3 (kaliumkarbonat), NaH (natriumhydrid), NaHC03 (natriumbikarbonat), nBuLi (n butyllitium), TBTU (0-benzotriazolyl-N,N,N'N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat), TEA (trietylamin), TFA (trifluoreddiksyre), THF (tetrahydrofuran), MgS04 (magnésiumsulfat), PetEter (petroleter), rt (romtemperatur).
Eksempler
Mellomprodukt 1: ( 25)- l-( fer/- butoksvkarbonyl)- 4- okso- 2- pvrrolidinkarboksylsvre Kommersiell ( 2S, 4R)-1 -(/e/7-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre (30 g, 0,13 mol) ble løst i 1500 ml aceton. En mekanisk rører ble plassert i kolben, og løsningen ble kraftig rørt. Det ble så fremstilt en løsning av 8 N kromsyre ved å løse kromtrioksid (66,7 g, 0,667 mol) i 40 ml vann og tilsette 53,3 ml konsentrert svovelsyre og deretter tilstrekkelig vann til at løsningen fikk et volum på 115 ml. 115 ml av den 8 N kromsyreløsningen ble så dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter under kraftig røring, og reaksjonens eksoterm ble holdt på optimal temperatur på 25°C ved hjelp av et isbad. Etter at kromsyren var tilsatt, ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 15 minutter under en maksimal temperatur på 25°C. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 20 ml metanol. Den eksoterme utviklingen ble kontrollert ved å bruke et isbad, og hvis nødvendig, ved en direkte tilsetning av en mindre mengde knust is direkte til reaksjonsblandingen. Sistnevnte ble så filtrert gjennom en celitekake og konsentrert i vakuum. Den resulterende sure løsningen ble så ekstrahert med 3 x 300 ml etylacetat, og de samlede organiske lagene ble vasket med 2 x 100 ml saltløsning. De organiske ekstraktene ble tørket med magnésiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat, og dette ga et hvitt krystallinsk produkt av (2S)-1-(terf-butoksykarbonyl)-4-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre (22,55 g, 76%). Det antipodale mellomproduktet ( 2R)-1 -(/erf-butoksykarbonyl)-4-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre ble fremstilt ved å bruke den samme protokollen, men ved å starte fra kommersiell (21S',4i?)-l-(re/,/-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre.
'H NMR (360 MHz, CDCI3); 1,4 (m, 9H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,75 (dd, 1H).
Mellomprodukt 2: 1- ferf- butyl 2- metvl ( 2iSV4- okso- 1. 2- pvrrolidindikarboksvlat En løsning av (2S)-l-(te^butoksykarbonyl)-4-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre (lg, 4,3 mrnol) i en 1:1 blanding av 60 ml metanol og toluen ble fremstilt. Trimetylsilyldiazometan (6,5 ml av en 2 M løsning i heksaner, 13 mmol) ble så dråpevis tilsatt den rørte løsningen ved romtemperatur under nitrogen. Etter at nitrogengassutviklingen var stoppet opp, ble den resulterende gule løsningen fordampet i vakuum, og resten ble filtrert gjennom en kake av silikagel og deretter eluert med etylacetat. Fjerning av løsemiddelet fra filtratet ga en gul olje (1,05 g, nært kvantitativt utbytte).
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3); 1,4 (m, 9H), 2,5 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H).
Mellomprodukt 3: l- terf- butvl 2- metvl (, 25. 4ÆZ)- 4-( klormetvlenV1. 2-pyrrolidindikarboksylat
Klormetyltrifenylfosfoniumjodid (270 mg, 0,62 mmol) ble tilsatt en løsning av kalium ferf-butoksid (67 mg, 0,59 mmol) i 5 ml vannfri dietyleter under nitrogen, og den klare gule blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0°C, og den ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 1-tørf-butyl 2-metyl (25)-4-okso-l,2-pyrrolidindikarboksylat (100 mg, 0,41 mmol i 2 ml vannfri dietyleter). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til romtemperatur og rørt i 30 minutter før den ble tilsatt 0,5 ml av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Det organiske laget ble fjernet i vakuum, og den vandige resten ble vasket med 3 x 5 ml dietyleter. De samlede organiske lagene ble tørket med saltløsning og magnésiumsulfat før filtrering og fjerning av løsemiddelet. Det forønskede produktet ble isolert ved hjelp av silikagelkromatografi og eluering med 15% etylacetat i heksaner, og dette ga 105 mg (93% utbytte) som en hvit voks.
'HNMR (400 MHz, CDC13); 1,4 (9H, m), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 5,0-6,0 (m, 1H).
Mellomprodukt 4: 1- fert- butvl 2- metyl ( 25V4- metvlen- 1. 2- pvrrolidindikarboksylat
Metyltrifenylfosfoniumbromid (22 g, 61,6 mmol) ble tilsatt en løsning av kalium terZ-butoksid (6,5 g, 57,6 mmol) i 450 ml vannfri dietyleter ved 0°C under nitrogen, og den resulterende lyse gule blandingen ble rørt i 30 minutter. En løsning av \- tert-butyl 2-metyl (2S)-4-okso-l,2-pyrrolidindikarboksylat (10 g, 41,1 mmol i 150 ml vannfri dietyleter) ble så langsomt tilsatt reaksjonsblandingen som så ble holdt på 35°C i 3 timer. 0,5 ml av en mettet vandig ammoniumkloridløsning ble så tilsatt. Det organiske laget ble tatt ut, og det vandige laget ble vasket med 3 x 5 ml dietyleter. De samlede organiske lagene ble tørket med saltløsning og magnésiumsulfat før filtrering og fjerning av løsemiddelet. Silikagelkromatografi og eluering med 15% etylacetat i heksaner ga det forønskede produktet, 6,9 g (70% utbytte) som en hvit voks.
'H NMR (400 MHz, CDC13); 1,4 (9H, m), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,9 (m, 2H).
Mellomprodukt 5: l-/ erf- butvl 2- metvl ( 2lS'. 4£Z)- 4- fcvanometvlen)- 1. 2-pyrrolidindikarboksvlat
Dietylcyanometylfosfonat (0,86 ml, 4,4 mmol) ble løst i 50 ml tørr THF, og løsningen ble avkjølt til 0°C. Natriumhydrid (205 mg av en 60% suspensjon i parafinolje, 5,1 mmol) ble så forsiktig tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Den ble så avkjølt til -78°C, og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 1-tørf-butyl 2-metyl (25)-4-okso-l,2-pyrrolidindikarboksylat (1,0 g, 4,1 mmol) i 5 ml tørr THF. Reaksjonsblandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur. 15 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt fulgt av 100 ml etylacetat. (Det organiske laget ble så tatt ut, og det vandige laget ble vasket med 3 x 5 ml etylacetat). De samlede organiske lagene ble tørket med saltløsning og magnésiumsulfat før filtrering og fjerning av løsemiddelet. Silikagelkromatografi og eluering med 35% etylacetat i heksaner ga den forønskede forbindelsen (860 mg, 80%) som en hvit voks.
<J>H NMR (360 MHz, CDC13); 1,4 (m, 9H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 1H), 5,4 (m, 1H).
Mellomprodukt 6: 1- ferf- butvl 2- metvl f2S. 4ÆZV4- benzvliden- 1. 2-pyrrolidindikarboksylat
Kalium terf-butoksid (6,1 g, 54 mmol) ble porsjonsvis tilsatt en løsning av benzyltrifenylfosfoniumklorid (22,45 g, 58 mmol) i 400 ml vannfri diklormetan, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så avkjølt til 0°C og så dråpevis tilsatt en løsning av 1-tørf-butyl 2-metyl (25)-4-okso-1,2-pyrrolidindikarboksylat (9,36 g, 38,5 mmol) i 30 ml tørr diklormetan. Etter røring i ytterligere 1 time ved 0°C, ble blandingen rørt i 3 timer ved romtemperatur.
30 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning ble så tilsatt. Det organiske laget ble tatt ut, og det vandige laget ble vasket med 3 x 20 ml diklormetan. De samlede organiske lagene ble tørket med saltløsning og magnésiumsulfat før filtrering og fjerning av løsemiddelet. Silikagelkromatografi og eluering med 30% eter i heksaner ga 8,65 g av det forønskede produktet (71% utbytte) som en blekgul voks.
'H NMR (400 MHz, CDCI3); 1,5 (m, 9H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,3-6,4 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H).
Mellom<p>rodukt 7: ( 2SAEZ )-\-( terr- butoksykarbonyi)- 4-( metoksyimino)- 2-pvrrolidinkarboks<y>lsvre
Det ble fremstilt en løsning av (2S)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre (5,0 g, 21 mmol) og O-metylhydroksylaminhydroklorid (2,7 g, 32,8 mmol) i 100 ml kloroform som inneholdt trietylamin (5,5 g, 55 mmol). Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Den resulterende urene reaksjonsblandingen ble løst i 150 ml etylacetat og raskt vasket med 40 ml 1 N HC1. Syrelaget ble så ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat, og de samlede organiske lagene ble vasket med saltløsning før tørking over magnésiumsulfat, filtrering og fjerning av løsemiddelet i vakuum. Det forønskede produktet (5,3 g, 94%) ble isolert som en blekgul olje.
'H NMR (400 MHz, CDCI3); 1,45 (m, 9H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 1H).
Mellomprodukt 8: ( 2SAEZ )- 1 -( etrr- butoksykarbonvl)- 4-( etoksyimino)- 2-pvrrolidinkarboksylsyre
Det ble fremstilt en løsning av (2S)-l-(etrr-butoksykarbonyl)-4-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre (5,0 g, 22 mmol) og O-etylhydroksylaminhydroklorid (6,4 g, 65,5 mmol) i 100 ml av en 1:1 blanding av pyridin og etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer før den ble avkjølt og løsemiddelet fjernet. Resten ble løst i etylacetat og raskt vasket med 40 ml 1,3 N HC1. Det sure laget ble så ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat, og de samlede organiske lagene ble vasket med saltløsning før tørking over magnésiumsulfat, filtrering og fjerning av løsemiddelet i vakuum. Det forønskede produktet (5,5 g, 93%) ble isolert som en blek gul olje.
'H NMR (400 MHz, CDCI3); 1,3 (t, 3H), 1,55 (m, 9H), 2,9-2,7 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 12-13,5 (br, 1H).
Mellomprodukt 9: ( 2. S'. 4ÆZ)- 4-|" fallyloksvMminol- l-( rerr- butoksvkarbonvn- 2-pvrrolidinkarboksvlsvre
Det ble fremstilt en løsning av (2S)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre (5,0 g, 22 mmol) og O-allylhydroksylaminhydrokloridmonohydrat (7,2 g, 65,5 mmol) i 100 ml av en 1:1 blanding av pyridin og etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer før den ble avkjølt og løsemiddelet fjernet. Resten ble løst i etylacetat og raskt vasket med 40 ml 1,3 N HC1. Det sure laget ble så ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat, og de samlede organiske lagene ble vasket med saltløsning før tørking over magnésiumsulfat, filtrering og fjerning av løsemiddelet i vakuum. Det forønskede produktet (5,9 g, 94%) ble isolert som en blek gul olje.
'H NMR (400 MHz, CDC13); 1,5 (m, 9H), 2,8-3,2 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 3H), 5,25 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 11,1 (bred S, 1H).
Mellomprodukt 10: l-[ faminoksv') metvll- 4- metoksvbenzen
Det ble fremstilt en løsning av Boe hydroksylamin (2,0 g, 17,1 mmol) i 60 ml tørr THF. Natriumhydrid (1,1 g av en 60% suspensjon i parafinolje, 25,7 mmol) ble så tilsatt, og suspensjonen ble rørt. Det ble så tilsatt en katalytisk mengde Kl før en forsiktig tilsetning av 4-metoksybenzylklorid (3,2 g, 20,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten før løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble så løst i 100 ml dietyleter og HCl-gass ble boblet gjennom løsningen i 20 minutter, noe som ga en utfelling av produktet. Kolben ble lukket og hensatt over natten. Produktet ble så frafiltrert som en hvit voks (39-52% utbytte etterforskjellige synteser).
'H NMR (400 MHz, D20); 3,8 (s, 2H), 5 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Mellom<p>rodukt 11: ( 2£4ÆZM- tferf- butoksvkarbonvn- 4- f ff4-metoksvbenzvnoksvl imino \ - 2- pvrrolidinkarboksvlsvre
Den samme fremgangsmåten som ble anvendt for fremstilling av mellomprodukt 7, men ved å starte fra (2S)-l-(ferf-butoksykarbonyl)-4-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre (mellomprodukt 1) og l-[(aminooksy)metyl]-4-metoksybenzen (mellomprodukt 10), ga tittelforbindelsen som en gummi 85% utbytte.
<]>H NMR (400 MHz, DMSO); 1,5 (m, 9H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Mellomprodukt 12: 2- aminoetvlacetat. TFA- salt
Det ble fremstilt en løsning av etanolamin (36,5 ml, 0,5 mol) i 1000 ml kloroform. B0C2O (13,1 g, 60 mmol) løst i 600 ml kloroform ble så langsomt dråpevis tilsatt ved 0°C i løpet av 6 timer (temperaturen ble holdt på 0°C i hele tilsetningsperioden). Reaksjonsblandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten under røring. Det organiske laget ble vasket med 2 x 500 ml vann, saltløsning og så tørket over magnésiumsulfat før den ble konsentrert i vakuum. Det forønskede produktet (9,5 g, >95% utbytte) ble isolert som en fargeløs olje og ble brukt uten ytterligere rensing. Det ble fremstilt en løsning av Boc-etanolaminet (1,92 g, 12 mmol) sammen med kaliumkarbonat (5 g, 36 mmol) i 40 ml DCM. Acetylklorid (30 ml, 0,42 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Overskuddet av acetylklorid ble fjernet i vakuum, og råproduktet ble løst i 100 ml DCM. Det organiske laget ble vasket med 50 ml vann, saltløsning og tørket over magnésiumsulfat før konsentrering i vakuum. Det forønskede produktet (1,86 g, 77%) ble isolert som en fargeløs olje og ble brukt uten ytterligere rensing. Det ble fremstilt en løsning av O-acyl, Boc-etanolamin (1,65, 8,1 mmol) i 20 ml DCM, hvoretter det ble tilsatt 20 ml TFA. Etter 1 time ved romtemperatur ble løsemiddelet fjernet i vakuum. Råproduktet ble konsentrert 2-3 ganger fra metanol og 2-3 ganger fra DCM, og dette ga den forventede forbindelsen (1,75 g, kvantitativt utbytte), som en olje som ble brukt uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (400 MHz, D20); 2,0 (m, 9H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H).
Mellomprodukt 13: 2'- metvl[ l J'- bifenvl]- 4- karboksvlsvre
En blanding av 4-brombenzosyre (30 g, 0,15 mol), 2-metylfenylborsyre (24 g, 0,15 mol), 250 g natriumkarbonat i 500 ml toluen og 500 ml vann ble tilsatt tetrakistrifenylfosfinpalladium(O) (9 g, 0,0074 mol) under en nitrogenatmosfaere. Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp i 10 timer. Deretter ble det tilsatt 100 ml 10% NaOH, og det vandige laget ble utskilt og vasket med 2 x 200 ml toluen. Surgjøring av det vandige laget med 3 N HCl-løsningen ga et fast produkt som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble så omkrystallisert fra toluen, og dette ga 2,-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre (20 g, 62,5%). På lignende måte kan produktet også fremstilles fra 1 -brom-2-metylbenzen og 4-karboksybenzenborsyre ved å bruke analoge betingelser.
'H NMR (360 MHz, DMSO); 2,2 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 13 (b, 1H).
På lignende måte, ved å bruke passende kommersielle borsyrer og arylbromider, ble de følgende beslektede l,r-bifenylmellomproduktene 13 fremstilt: 4'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2',3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2',6-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre; 3-metyl[1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2,2'-dimetyl[1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2'-metoksy[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 3'-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre; 4'-metoksy[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2'-klor[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre; 3'-klor[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 4'-klor[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 3',4'-diklor[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2'-(trifluormetyl)[1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 3 '-(trifluormetyl)[1,1 '-bifenyl] -4-karboksylsyfe; 2'-cyano[1,1-bifenyl]-4-karboksylsyre; 2',4'-difluor[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre; 4-(2-pyridinyl)benzosyre; 4-(3-pyridinyl)benzosyre; 4-(4-pyridinyl)benzosyre; 4-(5-pyrimidinyl)benzosyre.
Mellomprodukt 14: 4-( 3- metvl- 2- pvridinvl') benzosyre
En blanding av 2-brom-3-metylpyridin (22,5 g, 0,1312 mol), 4-(hydroksymetyl)fenylborsyre (25 g, 0,164 mol), Pd(PPh3)4 (9,5 g, 0,0082 mol) og natriumkarbonat (200 g i 500 ml vann) i 750 ml toluen ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 15 timer. Toluenlaget ble utskilt og destillert under redusert trykk, og dette ga en rest. Denne ble renset ved kolonnekromatografi og ga [4-(3-metyl-2-pyridinyl)fenyl]metanol (12 g, 47%).
En løsning av [4-(3-metyl-2-pyridinyl)fenyl]metanol (12 g, 0,06 mol) i 150 ml tørr DMF ble tilsatt pyridiniumdikromat (91 g, 0,24 mol) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble så helt over i vann og ekstrahert med 250 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltløsning, tørket og så konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel, og dette ga 4-(3-metyl-2-pyridinyl)benzosyre (3 g, 25%) som et hvitt fast stoff.
'H NMR (300 MHz, DMSO); 2,3 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 7,5 Hz, 5 Hz, 1H), 7,67 (d, J
'= 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5 Hz, 1H), 13 (b, 1H).
Mellomprodukt 15: 4-( T- oksido- 3- pyridinvl) benzosyre
En blanding av 4-tolylborsyre (38 g, 0,28 mol), 3-brompyridin (44 g, 0,28 mol), 200 g Na2C03 i 500 ml toluen og 500 ml vann ble tilsatt Pd(PPh3)4 (16 g, 0,014 mol), og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Den ble så avkjølt, og det utskilte organiske laget ble vasket med vann og saltløsning og deretter tørket. Løsemiddelet ble fjernet, og dette ga 4-(3-pyridyl)toluen (42 g, 90%).
En blanding av 4-(3-pyridyl)toluen (35 g, 0,207 mol) i 400 ml pyridin og 400 ml vann ble tilsatt KMnCU (163 g, 1,03 mol) i porsjoner, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Den ble så filtrert gjennom celite og sur gjort med konsentrert HC1. Produktet ble vasket med vann og tørket, og dette ga 4-(3-pyridyl)benzosyre (32 g, 76%) som et hvitt fast stoff. En blanding av 4-(3-pyridyl)benzosyre (22 g, 0,11 mol) i 2,5 1 THF ble tilsatt mCPBA (152 g, 0,44 mol, 50%), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med THF, og dette ga 4-(l-oksido-3-pyridinyl)benzosyre (20 g, 86%).
<!>H NMR (300 MHz, DMSO); 7,5-7,8 (m, 5H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 5 Hz, 2H).
På lignende måte, ved å starte fra 4-tolylborsyre (45 g, 0,33 mol) og 2-brompyridin (52 g, 0,33 mol), ble det beslektede mellomproduktet 4-(l-oksido-2-pyridinyl)benzosyre fremstilt.
Eksempel 1: Generell fremgangsmåte for forsåpnin<g>en av olefintype prolinmet<y>lestrene. så som mellomproduktene 3- 6
En løsning av natriumhydroksid (4,5 g, 112 mmol) i 70 ml vann ble tilsatt den relevante prolinolefinmetylesteren (66 mmol) i 500 ml av en 3:1 blanding av dioksan og vann, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Den ble så vasket med 2 x 50 ml dietyleter, hvoretter den vandige fasen ble surgjort til pH 2 (0,1 N HC1) og ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble så tørket over magnésiumsulfat, filtrert hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga det forønskede produktet i nesten kvantitativt utbytte som en olje, som så ble brukt videre uten ytterligere rensing.
Eksempel 2: Generell protokoll for løsningsfasesvntesen av oksimeterpyrrolidinderivater med den generelle formel Ia ( skjema 1) : Fremgangsmåte A: for eksempel ( 25. 4ÆZ)- l- fri. r- bifenvll- 4- vlkarbonvn- A/-( 2-metoksyetyl>4-( metoksyimino')- 2 - pyrrolidinkarboksamid
a) Protokoll for dannelsen av amidbindingen
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt den sentrale bygningsstrukturen, for
eksempel ( 2S, 4EZ)-\-(øtrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre (mellomprodukt 7) (1,5 g, 5,8 mmol), et amin eller et aminsalt, for eksempel 2-metoksyetylamin (0,51 ml, 5,81 mmol) og DMAP (780 mg, 5,8 mmol) i 30 ml DCM. Ved 0°C ble det så porsjonsvis langsomt tilsatt EDC (1,1 g, 5,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og så rørt over natten. DCM ble fordampet, og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å bruke etylacetat (100%), for oppsamling av det forønskede produktet, for eksempel ter/-butyl ( 2S, 4EZ)- 2-{[( 2-metoksyetyl)amino]karbonyl}-4-(metoksyimino)- 1-pyrrolidinkarboksylat (1,5 g, 80%) som en fargeløs olje.
'H NMR (400 MHz, CDC13); 1,25 (m, 9H), 2,5-2,9 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,8-4,4 (m, 3H), 6,7 (s bred, 1H).
b) Protokoll for N- avbeskyttelsestrinnet
Det ble fremstilt en løsning av amidforbindelsene fra det foregående trinnet, for
eksempel terf-butyl (2S,42TZ)-2-{[(2-metoksyetyl)amino]karbonyl}-4-(metoksyimino)-1-pyrrolidinkarboksylat (1,5 g, 0,4 mmol) i 35 ml vannfri eter. HCl-gass ble boblet langsomt gjennom reaksjonsblandingen, og avbeskyttelsen ble
fulgt ved hjelp av TLC. Etter ca 20 minutter ble eteren fordampet. Produktet ble så konsentrert 2-3 ganger fra DCM for å fjerne HC1. Det forønskede produktet, for eksempel (25,4£Z)-Ar<->(2-metoksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (1,2 g, kvantitativt utbytte), ble isolert som en gul olje og ble brukt uten ytterligere rensing.
c) Protokoll for det N- dekkende trinnet
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt den frie NH-forbindelsen fra det
foregående trinnet, for eksempel (25,4£Z)-Ar-(2-metoksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (940 mg, 3,7 mmol), en karboksylsyre, for eksempel [1,1-bifenyl]-4-karboksylsyre (740 mg, 3,7 mmol) og DMAP (960 mg, 7,8 mmol) i 30 ml DCM. EDC (715 mg, 3,7 mmol) ble så ved 0°C langsomt tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. DCM ble fordampet, og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å bruke 100% etylacetat for oppsamling av det forønskede produktet, for eksempel ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 *-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-(2-metoksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid som en blanding av to isomerer som et hvitt fast stoff.
'H NMR (400 MHz, CDC13); 2,75-2,85 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 10H). M+(APCf); 396.
Fremgangsmåte B: for eksempel ( 2SAE oe 4Z)- Ar- r( 2S1- 2- hvdroksv- 2- fenvletvn- 4-( metoksyimino)- 1 -[( 2'- metyl [ 1. 1 '- bifenyl] - 4- vOkarbonvl] - 2- pyrrolidinkarboksamid
a) Protokoll for dannelsen av amidbindingen
En løsning av den sentrale strukturdelen, for eksempel ( 2S, 4EZ)- l-( tert-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre (mellomprodukt 7)
(24,2 mmol, 6,24 g) i 125 ml tørr THF ble ved -25°C tilsatt NMM (2,5 ekvivalenter, 60,4 mmol, 6,64 ml), fulgt av isobutylklorformat (1,05 ekvivalenter, 25,4 mmol, 3,3 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved -25°C i 30 minutter, og et amin eller et aminsalt, for eksempel (S)-2-amino-l-fenyletanol (1,51 ekvivalenter, 36,5 mmol, 5 g) ble så tilsatt. Blandingen ble så hensatt for gradvis oppvarming til romtemperatur. Etter 16 timer ble løsemidlene så fjernet. Resten ble løst i AcOEt, vasket to ganger med en mettet løsning av NH4CI, og så to ganger med en 10% NaHC03-løsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, noe som ga det forønskede produktet, for eksempel /er/-butyl ( 2S, 4EZ)-2-( {[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl] amino }karbonyl)-4-(metoksyimino)-1 - pyrrolidinkarboksylat (8,76 g, 96%) som en blek gul olje med en renhet på 88,5% ved hjelp av HPLC.
<:>H NMR (CDC13: 300 MHz); 5 1,44 (s, 9H, N-5oc), 3,23-2,85 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H, O-C//3), 4,10 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,34 (m, 5H, Ar-//); [M+Na<+>](ESI<+>): 400.
b) Protokoll for N- avbeskyttelsestrinnet
Det ble fremstilt en løsning av amidforbindelsene fra det foregående trinnet, for
eksempel tørf-butyl (2S',4£Z)-2-({[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]amino}karbonyl)-4-(metoksyimino)-1-pyrrolidinkarboksylat (2,64 g, 7 mmol) i 35 ml vannfri DCM. Ved 0°C ble så HCl-gass langsomt boblet gjennom reaksjonsblandingen, og avbeskyttelsen ble fulgt ved hjelp av TLC. Etter ca 20 minutter ble DCM fordampet. Produktet ble konsentrert i vakuum 2-3 ganger fra DCM for å fjerne saltsyren. Det forønskede produktet, for eksempel (25,,4£Z)-A^-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (1,94 g, kvantitativt utbytte), ble isolert som et gult fast stoff og brukt uten ytterligere rensing.
c) Protokoll for det N- dekkende trinnet
En suspensjon av 4-(2-metylfenyl)benzosyre (1,49 g, 7 mmol) i 35 ml DCM ble
tilsatt oksalylklorid og 3 ml DMF under isavkjøling. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble fjernet, noe som ga det tilsvarende acylkloridet som et gult fast stoff. Dette ble løst i 30 ml DCM og ved 0°C langsomt tilsatt en løsning som inneholdt den frie NH-forbindelsen fra det foregående trinnet, foreksempel (25,4£Z)-iV-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (1,94 g, 7 mmol) og trietylamin (5 ekvivalenter, 35 mmol, 4,9 ml) i 35 ml tørr DCM. Reaksjonsblandingen ble så rørt over natten ved romtemperatur. Poltrisamin ble tilsatt (2,12 g, 3,45 mmol/g) for å eliminere overskuddet av acylklorid. Blandingen ble så ristet i 3 timer, filtrert, hvoretter den resulterende løsningen ble vasket med en mettet løsning av NH4CI, så med en saltløsning og deretter tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og fordampning av løsemidlene, ble den resulterende mørke oljen (3,26 g) renset ved hjelp av flashkromatografi (Biotagesystem, kolonne 40 M, 90 g S1O2 med gradienter av DCM og metanol som elueringsmidler), noe som ga (25,4£Z)-A7-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid. Separasjon av ÆVZ-isomerene ble oppnådd ved forskjellige kromatografiske fremgangsmåter, noe som ga (2S',4£)-A7-[(25)-2-hydroksy-2-fenylétyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (230 mg, fargeløst pulver, 98,7% renhet ved hjelp av HPLC) og (2S,,4Z)-iV-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino> 1 -[(2'-metyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (266 mg, fargeløst pulver, 98,3% renhet ved hjelp av HPLC).
(2S,4£)-A4(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid: Smeltepunkt 74°C; IR (rent) v 3318, 2932, 1613, 1538, 1416, 1239, 1047, 848 cm'<1>; JH NMR (300 MHz, CDCI3);
2.27 (s, 3H, Arc//3), 2,89 (dd, J= 6,12 Hz, 1H), 3,18 (br d, J= 12 Hz, 1H), 3,27 (m, . 1H), 3,76 (m, 1H), 3,88 (s, 3H, NOC//3), 4,28 (d, J= 10 Hz, 1H), 4,47 (d, J= 10 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,03-7,42 (m, 11H, H arom.), 7,45-7,54 (m, 2H, H arom.); M<+>(APCI<+>): 472. Analyse beregnet for C28H29N3O4 0,3 H20: c, 70,51; H, 6,26; N, 8,81. Funnet: C, 70,53; H, 6,30; N, 8,87.
(2S,4Z)-A4(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid: Smeltepunkt 78°C; IR (rent) v 3318, 2938, 1622, 1538, 1416, 1233, 1045, 852 cm"1; !H NMR (300 MHz, CDC13);
2.28 (s, 3H, Arc#3), 2,69 (dd, J = 6,10 Hz, 1H), 3,02-3,22 (m, 2H), 3,25 (br s, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, NOC//3), 4,14 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 7,03-7,42 (m, 11H, H arom.), 7,45-7,54 (m, 2H, H arom.); M+(APCf): 472. Analyse
beregnet for C28H29N304 0,9 H20: c, 68,95; H, 6,36; N, 8,61. Funnet: C, 68,87; H, 6,25; N, 8,77.
d) E/ Z- isomerisering
Den rene £-isomeren ble isomerisert til en blanding av £/Z-isomerer ved hjelp av
følgende fremgangsmåte: £-isomeren ble løst i en 3:1 blanding av dioksan og vann. NaOH (1,7 ekvivalenter; 0,52 ml av NaOH, 1,6 N) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Den ble så nøytralisert med 0,1 N HC1 og deretter frysetørket. Komponentene i den resulterende £/Z-blandingen ble skilt og renset ved flashkromatografi ved å bruke de samme betingelsene som er beskrevet ovenfor.
Eksempel 3: ( 2SAEZ )- 1 - fH. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Ar- r2- fdietvlamino' >etvn- 4-{[( 4- metoksvbenzyl') oksvl imino \ - 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 2, og ved å starte med (2iS,4EZ)-l-(terr-butoksy)-4-{[(metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd etter kolonnekromatografi som et hvitt fast stoff som en blanding av Zs/Z-isomerer.
'HNMR (400 MHz, CDC13); 1,05-1,15 (m, 6H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 6H), 8,8 (s/br, 0,5H). M^APCf); 543.
Eksempel 4: ( 2SAEZ )- 1 - fIT. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 4- klormetvlenVAr- r( 2i?5r)- 2-hvdroksv- 2- fenetvll- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 2, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (l/?S)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd etter kolonnekromatografi som en blanding av Æ/Z-isomerer som et hvitt fast stoff. De to isomerene kan skilles ved følgende flashkromatografisk rensetrinn.
(25,4£)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-klormetylen)-Ar-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid: 'H NMR (400 MHz, CDC13); 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 14H). M<+>(APCI<+>); 461.
(2S.4Z)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-klormetylen)-AT-[(2/?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid: <!>H NMR (400 MHz, CDCI3); 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 14H). M+(APCI+); 461.
Eksempel 5: ( 25. 4£Z)- Ar- f2-(' dietvlaminoktvll- l-( difenylacetvlV4- fmetoksyimino')-2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenyleddiksyre og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd etter kolonnekromatografi som et hvitt fast stoff og som en blanding av £/Z-isomerer.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3); 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 3H), 2,6-3,1 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (t, 1H), 4,4-4,7 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, 10H), 9,1 (m, 1H). M<+>(APCI<+>); 451.
Eksempel 6: f25. 4£Z)- 4- retoksviminoVA7-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- l-( fenoksyacetvl')- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 2, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etr^butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrr<p>lidinkarb<p>ksylsyre, fenoksyeddiksyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd etter kolonnekromatografi som et hvitt fast stoff og som en blanding av Æ/Z-isomerer. Isomerene kan så skilles ved å bruke kolonnekromatografi.
(25,4£)-4-(etoksyimino)-Ar-(9-etyl-9//-karbazol-3-yl)-l-(fenoksyacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid: <!>H NMR (360 MHz, CDCI3); 1,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,3 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,0 (br s, 1H). M<+>(APCI<+>); 499.
(2S,420-4-(etoksyimino)^ pyrrolidinkarboksamid: 'HNMR (360 MHz, CDC13); 1,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,0 (br s, 1H). M^APCI*); 499.
Eksempel 7: ( 2lS. 4ÆZ)- Af- f9- etyl- 9ff- karbazol- 3- vn- 4- fmetoksviminoVl- rr2- okso- 6-pentvl- 2//- pvran- 3 - vl) karbonyl] - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 2, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karboksylsyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd etter kolonnekromatografi som et hvitt fast stoff og som en blanding av E/Z-isomerer. De to isomerene kan så skilles ved kolonnekromatografi.
(25,4£)-A<7->(9-etyl-9^-karbazol-3-yl)-4-(metoksyimino)-l-[(2-okso-6-pentyl-2i/- pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid: 'H NMR (360 MHz, CDC13); 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 9,1 (br S, 1H). M<+>(ES<+>); 543.
(2S,,4Z)-iV-(9-etyl-9F-karbazol-3-yl)-4-(metoksyimino)-1 - [(2-okso-6-pentyl-2//- pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid: <*>H NMR (360 MHz, CDCI3); 0,8
(m, 6H), 1,2 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,45 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,1 (m, 1H). M<+>(ES<+>); 543.
Eksempel 8: ( 2S. 4EZ)- 4- rfallvloksvliminol - 1 - benzovl- iV-( 9- etvl- 9i/- karbazol- 3 - vlV 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 2, og ved å starte med (25,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(rer/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzosyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd etter kolonnekromatografi som et hvitt fast stoff og som en blanding av £/Z-isomerer.
'H NMR (360 MHz, CDCI3); 1,2 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,2 (m, 4H), 4,4 (m, 3H), 5,2 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H), 7,9 (m, 3H), 8,1 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 9,2 (br s, 1H). M<+>(APCI<+>); 481.
Eksempel 9: Generell protokoll for løsningsfasesvntesen av oksimeterpvrrolidinderivater med den generelle formel I som inneholder ytterligere reaktive grupper: ( 25. 4£Z)- l-( n. r- bifenvl1- 4- vlkarbonvl')- Ar-( 2- hvdroksvetvl')- 4-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid
a) Protokoll for dannelsen av amidbindingen
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt den sentrale strukturgruppen, det vil si
(2iS',4£Z)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre (mellomprodukt 7) (575 mg, 2,2 mmol), aminet eller aminsaltet som inneholder en passende beskyttet reaktiv gruppe, for eksempel 2-aminoetylacetat (mellomprodukt 12) (480 mg, 2,2 mmol) og DMAP (870 mg, 7,1 mmol) i 20 ml DCM. Ved 0°C ble EDC (427 mg, 2,2 mmol) langsomt tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. DCM ble fordampet, og råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi og ved å bruke etylacetat/heksan: 55/45 for å oppsamle den forønskede amidforbindelsen, det vil si tørf-butyl (2S,4£Z)-2-( {[2-(acetyloksy)etyl]amino}karbonyl)-4-(metoksyimino)-1 - pyrrolidinkarboksylat (373 mg, 49%) som en olje.
'H NMR (400 MHz, CDC13); 1,7 (m, 9H), 2,1-2,2 (m, 3H), 2,8-3,3 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 3H), 4,2-4,8 (m, 5H), 7,3 (s bred, 1H).
b) Protokoll for N- avbeskyttelsestrinnet
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt den Boc-beskyttede forbindelsen fra det
foregående trinnet det vil si /er/-butyl (2S,4EZ)-2-({[2-(acetyloksy)etyl]amino}karbonyl)-4-(metoksyimino)-l-pyrrolidinkarboksylat (373 mg, 1,2 mmol) i 40 ml vannfri eter. HCl-gass ble langsomt boblet gjennom reaksjonsblandingen, og avbeskyttelsen ble fulgt ved hjelp av TLC. Etter ca 20 minutter ble eteren fordampet. Produktet ble konsentrert i vakuum fra 2-3 ganger ved behandling med DCM, for å fjerne saltsyren. Det forønskede frie NH-produktet, det vil si 2-({[(2iS,,4£Z)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)etylacetat (300 mg, kvantitativt utbytte) ble isolert som en gul olje og brukt uten <y>tterligere rensing.
'H NMR (400 MHz, D20); 1,75 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-3,3 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 4,25-4,35 (m, 1H).
c) Protokoll for det - beskyttende trinnet
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt aminhydrokloridet fra det foregående
trinnet, det vil si 2-({[(2S,,4JEZ)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)etylacetat (560 mg, 2 mmol) og et syreklorid, det vil si [l,rbifenyl]-4-karbonylklorid (433 mg, 2 mmol) i 20 ml DCM. Trietylamin (0,7 ml, 5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. DCM ble fordampet, og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å bruke 100% etylacetat for derved å oppsamle den
forønskede amidforbindelsen, det vil si 2-({[(2S,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl} amino)etylacetat (457 mg, 54%) som en olje.
'H NMR (400 MHz, CDCI3); 1,9 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 3H), 4,0-4,4 (m, 4H), 5,15-5,25 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H).
d) Protokoll for avbeskyttelsen av den reaktive gruppen
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt den sidekjedebeskyttede forbindelsen fra
det foregående trinnet, det vil si 2-({[(2S,,4JS:Z)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)etylacetat (450 mg, 10,6 mmol) i 10 ml THF. 10 ml av en vandig løsning som inneholdt natriumhydroksid (75 mg, 10 mmol) og 5 ml metanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi ved å bruke 100% THF som elueringsmiddel, og dette ga det forventede sluttproduktet, det vil si (2S',4£Z)-1-([l,r-bifen<y>l]-4-ylkarbon<y>l)-A7-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (300 mg, 75%) som et hvitt fast stoff.
<:>H NMR (400 MHz, CDCI3); 1,9 (s, 3H), 2,85-3,0 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 3H), 3,7-3,8 (m, 3H), 4,2-4,5 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, 1H), 7,2-7,9 (m, 9H). M<+>(APCf); 382.
Eksempel 10: f25. 4ÆZ)- l-( ri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- AT- r( 2i;5,)- 2- hvdroksv- 2-fenetyll- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 9, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-amino-l-fenyletylacetat, ble tittelforbindelsen fremstilt etter kolonnekromatografi som en blanding av £/Z-isomerer som et hvitt fast stoff. De to isomerene kan skilles i et annet flashkromatografisk rensetrinn.
(25,4E)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid: <*>H NMR (400 MHz, CDCI3); 2,75-2,9 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,35-3,6 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (dd, 1H), 7,1-7,6 (m, 15H). M<+>(APCI<+>); 458.
(2S,4Z)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[(2/?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid: <J>H NMR (400 MHz, CDCI3); 2,7-2,85 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,65-3,8 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,15-4,25 (d, 1H), 4,25-4,4 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,1 (dd, 1H), 7,15-7,6 (m, 15H). M<+>(APCI<+>); 458.
Eksempel 11: Generell protokoll for løsningsfasesvntesen av oksimeterpvrrolidinderivater med den generelle formel Ib ( skjema 5) ; ( 3EZ . 5S )- 5 -
( 1 if- benzimidazol- 2- yO- 1 - ff 1. 1 '- bifenyl]- 4- ylkarbonyl)- 3- pyrrolidinon O - metvloksim
a) Protokoll for dannelsen av amidbindingen
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt den sentrale strukturgruppen, for
eksempel ( 2S, 4EZ)-1 -(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre (mellomprodukt 7) (2,1 g, 8,1 mmol), et orto-substituert aromatisk amin eller aminsalt, det vil si 1,2-benzendiamin (0,88 g, 8,1 mmol) og DMAP (1,59 g, 13,0 mmol) i 30 ml tørr diklormetan. Denne løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med EDC (1,56 g, 8,2 mmol) før blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 2 dager. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og produktet ble renset ved silikagelkromatografi og eluert med en gradient fra 30-80% etylacetat i heksan, noe som ga det forønskede anilidproduktet, det vil si tert- butyl ( 2S, 4EZ)-2-[(2-aminoanilino)karbonyl]-4-(metoksyimino)-l-pyrrolidinkarboksylat (2,8 g, 97%) som et fargeløst skum.
<*>H NMR (360 MHz, CDC13); 1,7 (m, 9H), 2,5-3,5 (br, 4H), 3,4 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9-7,5 (m, 4H), 8,5 (br, 1H).
b) Protokoll for dannelsen av den kondenserte heterosykliske ringen En løsning av anilidforbindelsen fra det foregående trinnet, det vil si férf-butyl
( 2S, 4EZ)- 2-[(2-aminoanilino)karbonyl] -4-(metoksyimino)-1 -pyrrolidinkarboksylat
(0,8 g, 2,3 mmol) i 30 ml diklormetan og 3 ml eddiksyre ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. 7 ml mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt reaksjonsblandingen, den organiske fasen ble utskilt og tørket over magnésiumsulfat før filtrering og fjerning av løsemiddelet i vakuum, og dette ga det forønskede produktet, det vil si tørf-butyl ( 2S, 4EZ)- 2-(l//-benzimidazol-2-yl)-4-(metoksyimino)-1 -pyrrolidinkarboksylat (740 mg, 97%) som et hvitt skum.
'H NMR (360 MHz, CDCI3); 1,5 (m, 9H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (m, 3H), 3,9-4,3 (m, 3H), 5,3 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 4H), 10-10,5 (br, 1H).
c) Protokoll for N- avbeskyttelsestrinnet
Hydrogenkloridgass ble boblet inn i en løsning av det kondenserte heterosykliske
produktet fra det foregående trinnet, det vil si terf-butyl ( 2S, 4EZ)- 2-(\ H-benzimidazol-2-yl)-4-(metoksyimino)-1-pyrrolidinkarboksylat (740 mg, 2,2 mmol) i 20 ml tørr DCM i 30 minutter. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og dette ga det forønskede produktet, det vil si (3£Z,55)-5-(lii/-benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim (0,58 g, 99%) som et brunt amorft pulver som ble brukt videre uten ytterligere rensing.
d) Protokoll for det - beskyttende trinnet
En løsning av det frie NH-produktet fra det foregående trinnet, det vil si ( 3EZ, 5S)-5-(177-benzimidazol-2-yl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim (0,58 g, 2,2 mmol) i 25 ml tørr diklormetan ble behandlet med et syreklorid, det vil si [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid (0,48 g, 2,2 mmol) og trietylamin (0,9 ml, 6,6 mmol). Den resulterende løsningen ble så rørt i 3 timer ved romtemperatur før løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og de forønskede isomerene ble så isolert ved flashkromatografi på silikagel og eluering med en gradient av 10-80% etylacetat i heksan, noe som ga de to isomerene (120 mg av den mindre polare og 400 mg av den mer polare) av det forønskede produktet, det vil si ( 3E, 5S)- og (3Z,55)-5-(l//-benzimidazol-2-yl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon (9-metyloksim som hvite pulvere.
(3£,55)-5-(l//-benzimidazol-2-yl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim: <!>H NMR (360 MHz, CDC13); 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 13H), 10-11 (br 1H). M<+>(APCI<+>); 411.
(3Z,5S)-5-(lF-benzimidazol-2-yl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim: <!>H NMR (360 MHz, CDC13); 3,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 13H), 10-11 (br 1H). M<+>(APCI<+>); 411.
Eksempel 12: r3£Z. 5^- 5- fl//- benzimidazol- 2- vn- l- r( 2,- metviri. l'- bifenvll- 4-vnkarbonvll- 3- pyrrolidinon O- metvloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 11, og starte med (2S.4EZ)-1 -(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 425.
Eksempel 13: ( 3EZ . 5S )- 5 -( 1 - metyl- 1 #- benzimidazol- 2- vn- 1 - r( 2'- metvlr 1. 1 '-bifenvl] - 4- vl) karbonyl] - 3 - pyrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 11, og starte med ( 2S, 4EZ)-\-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og AT<1->metyl-1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 83% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 439.
Eksempel 14: GÆZ. 5^- 5-( 7- hvdroksv- l//- benzimidazol- 2- vlVl- r( 2'- metviri. 1 '-bifenyl]- 4- yl) karbonyl]- 3- pvrrolidinon O- metvloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 11, og starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2,3-diaminofenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 441.
Eksempel 15: ( 3EZ . 5S )- 5 -( 3 . 4- dihvdro- 2- kinazolinvn- 1 - IY2'- metvir 1. 1 '- bifenvll- 4-vDkarbonyl] - 3- pvrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 11, og starte med ( 2S, 4EZ)-\ -(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-(aminometyl)anilin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 77% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 439.
Eksempel 16: ( 3EZ . 5S )- l -(\ l . l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 5- f 1- metvl- l/ f-benzimidazol- 2- vl)- 3- pyrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 11, og starte med (2iS,4£Z)-l -(/er^-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og AT<1->metyl-1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 425.
Eksempel 17: Generell protokoll for løsningsfasesyntesen av oksim- eller hydrazonpvrrolidinderivater med den generelle formel I ( skjema 6 ) : f2>S'. 4£Z)- l-( ri. r- bifenvl1- 4- vlkarbonvlV4-( hvdroksvimino' >- Ar- r( 2^- 2- hvdroksv- 2- fenetvl1- 2-pvrrolidinkarboksamid
a) Protokoll for hydrolysen av oksimetergruppen
Utgangsoksimeterforbindelsene, det vil si (25,4£Z)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[(2J?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ble oppnådd ved hjelp av de generelle fremgangsmåter som for eksempel er angitt i eksemplene 2, 11 eller 22. En løsning som inneholdt oksimeterforbindelsen ble fremstilt, det vil si ( 2S, 4EZ)-\-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-#-[(2/?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (64 mg, 0,14 mmol), paraformaldehydpulver (95%, 42 mg, 1,41 mmol) og 30 mg Amberlyst® 15 i 2 ml aceton som inneholdt 10% vann. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved 60°C. Uløselige stoffer ble frafiltrert og vasket med en mindre mengde aceton, filtratet ble konsentrert, og resten ble fortynnet med 15 ml DCM. Den organiske løsningen ble vasket med 10 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det forønskede ketokarbonylproduktet, det vil si (2S)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-okso-2-pyrrolidinkarboksamid (56 mg, 92%) ble isolert som en gul olje og brukt uten ytterligere rensing. b) Protokoll for dannelsen av oksim- og/ eller hydrazonforbindelsene Det ble fremstilt en løsning som inneholdt ketopyrrolidinderivatet fra det foregående trinnet, det vil si (25)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(2i?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-okso-2-pyrrolidinkarboksamid (46 mg, 0,11 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (12 mg, 0,17 mmol) i 1 ml kloroform som inneholdt trietylamin (29 mg, 0,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 dag før løsemiddelet ble fjernet. Den resulterende urene reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi og ved å anvende DCM/MeOH (25:1), noe som ga det forønskede produktet, det vil si (25,4£Z)-1-([ 1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(hydroksyimino)-Ar<->[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid som en blanding av to isomerer som et hvitt fast stoff (46 mg, 96% utbytte).
'H NMR (300 MHz, CDCI3); 2,6-3,3 (m, 4H), 4,0-4,7 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 7,6-7,8 (m, 5H), 8,1 (m, 1H), 10,9 (m, 1H). M<+>(APCI<+>); 444.
Eksempel 18: ( 2SAEZ )- 1 -(\ 1. 1 '- bifenvn- 4- vlkarbonvn- 4- fdimetvlhvdrazonoVAr-f( 2J?iy)- 2- hvdroksy- 2- fenvletvl]- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 17, og starte med(25)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2/{S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-okso-2-pyrrolidinkarboksamid og AT,Af-dimetylhydrazin, ble den resulterende urene reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi ved å bruke DCM/MeOH (30:1), noe som ga det forønskede produktet, det vil si (25,,4EZ)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(dimetylhydrazono)-A</->[(2J?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-2-pyrrolidinkarboksamid som en blanding av to isomerer som en lysegul olje i et utbytte på 56% (90,2% renhet ved HPLC).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3); 2,35-2,55 (br s, 3H), 2,40-4,60 (m, 1H), 2,75-3,55 (m, 5H), 3,55-3,82 (m, 1H), 3,90-4,4 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,93-5,35 (m, 1H), 7,18-7,49 (m, 9H), 7,49-7,68 (m, 5H). M<+>(APCI<+>); 471. M'(APCr); 469.
Eksempel 19: ( 25,. 4EZ)- l-( ri. r- bifenvll- 4- vlkarbonvn- iv'- r( 2/ ;y)- 2- hvdroksv- 2-fenyletyl]- 4-( metvlhvdrazono)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 17, og starte med(25)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2/?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-okso-2-pyrrolidinkarboksamid og N-metylhydrazin, ble den resulterende urene reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi ved å bruke DCM/MeOH (30:1), noe som ga det forønskede produktet, det vil si (25,4EZ)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2/?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metylhydrazono)-2-pyrrolidinkarboksamid som en blanding av to isomerer som et fargeløst fast stoff i et utbytte på 57% (95,2% renhet ved HPLC).
'H NMR (300 MHz, CDCI3); 2,45-2,70 (m, 1H), 2,85 (br s, 3H, NNHC/fc). 2,85-3,5 (m, 2H), 3,51-4,4 (m, 4H), 4,84 (br s, 1H, NNtfMe), 4,95-5,35 (m, 1H), 7,18-7,67 (m, 14H). M<+>(APCI<+>); 457. M_(APCr); 455.
Eksempel 20: ( 25. 4ÆZ)- l-( n. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- 4- hvdrazono- iv"- rr2^- 2-hvdroksv- 2- fenyletvl]- 2- pyrrolidirikarboksamid
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 17, og starte med(2S)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[(2JR5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-okso-2-pyrrolidinkarboksamid og hydrazinhydrat (4% i etanol), ble den resulterende urene reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi ved å bruke DCM/MeOH (30:1), noe som ga det forønskede produktet, det vil si (25,4EZ)-1-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metylhydrazono)-2-pyrrolidinkarboksamid som en blanding av to isomerer som et fargeløst fast stoff i et utbytte på 63% (95,3% renhet ved HPLC).
'H NMR (300 MHz, DMSO- d6, 80°C); 2,55 (dd, J = 9,8; 17,6 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 9,8; 18,2 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,70 (br s, 2H, Ntf2H=C), 7,17-7,43 (m, 6H), 7,44-7,60 (m, 4H), 7,66-7,77 (m, 5H). M<+>(APCI<+>); 443. M"(APCr); 441.
Eksempel 21: ( 25. 4ÆZ)- 4-( acetvlhvdrazonoVl-( ri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Ay-|"( 2i?lSr)- 2- hvdroksy- 2- fenvletvl1- 2- pvrrolidinkarboksamid
Et hydrazonopyrrolidinderivat fremstilt ved hjel av den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17, det vil si (2S',4EZ)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-AT-[(2/?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metylhydrazono)-2-pyrrolidinkarboksamid (51 mg, 0,11 mmol) ble løst i 1 ml pyridin. Eddiksyreanhydrid (3 ekvivalenter, 32 ul, 0,35 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt over natten. Løsemiddelet ble fordampet, og den resulterende urene reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi ved å bruke DCM/metanol (20:1), noe som ga det forønskede produktet, det vil si (2S',4Æ;Z)-4-(acetylhydrazono)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2iJS)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-2-pyrrolidinkarboksamid som en blanding av to isomerer som et fargeløst fast stoff i et utbytte på 73% (98,4% renhet ved HPLC).
'H NMR (300 MHz, DMSO-rftf, 80°C); 1,99 (br s, 3H, CÆ3CON), 2,7-3,4 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,18-7,44 (m, 6H), 7,45-7,62 (m, 4H), 7,66-7,85 (m, 5H), 9,97 (br s, 1H, MeCONHN, større isomer), 10,04 (br s, 1H, MeCON/ZN, mindre isomer). M<+>(APCf); 485. M_(APCr); 483.
Eksempel 22: Generell protokoll for fastfases<y>ntesen av p<y>rrolidinderivater med generell formel I
a) Lastetrinn
Kaiseroksimharpiks (16,5 g, lasteevne 1,57 mmol/g) ble tilsatt en løsning av den
relevante pyrrolidinkarboksylsyrebyggeblokken (51,8 mmol) og diisopropylkarbodiimid (8,1 ml, 51,8 mmol) i 150 ml tørr diklormetan. Den resulterende suspensjonen ble ristet over natten før den ble filtrert ved en vakuumpumpe, og så vasket først med DMF, så med DCM og til slutt med dietyleter før tørking ved romtemperatur i vakuum.
b) N- avbeskyttelsestrinn
Harpiksen som var oppnådd i lastetrinnet ble ristet med en 20% løsning av
trifluoreddiksyre i 200 ml diklormetan i 30 minutter før filtrering ved en vakuumpumpe og så vasket først med porsjoner av DMF, så med DCM og til slutt med dietyleter før tørking ved romtemperatur i vakuum.
c) N- beskyttelsestrinn
Harpiksen fra det foregående trinnet ble overført til en 96-brønns filterplate (ca 50
mg tørr harpiks pr brønn), og hver brønn ble behandlet med et Af-reaktivt derivatiseringsmiddel, det vil si med en av de følgende løsninger:
a) et syreklorid (0,165 mmol) og diisopropyletylamin (0,165 mmol) i 1 ml tørr diklormetan over natten. b) en syre (0,165 mmol) og DIC (0,165 mmol), og avhengig av løseligheten på karboksylsyren, 1 ml tørr diklormetan eller NMP over natten.
c) et isocyanat (0,165 mmol) i 1 ml tørr THF over natten.
d) et sulfonylklorid (0,165 mmol) og diisopropyletylamin (0,165 mmol) i 1 ml
NMP over natten.
e) et benzyl (alkyl) bromid (0,165 mmol) og diisopropyletylamin (0,165 mmol) i 1 ml NMP over natten.
f) et vinylketon (0,165 mmol) i THF over natten.
g) diketen (0,165 mmol) i THF over natten.
Platen blir lukket og ristet over natten ved romtemperatur. Harpiksene ble så filtrert,
hvoretter harpiksen ble vasket med porsjoner av DMF, DCM og til slutt med dietyleter før tørking ved romtemperatur i vakuum.
d) Spaltetrinn
En løsning av amin (0,05 mmol) i 2% AcOH i 1 ml diklormetan ble tilsatt hver
brønn som inneholdt harpiksen fra det foregående trinnet. Platen ble så lukket og ristet i 2 dager ved romtemperatur. Brønnene ble så filtrert i en oppsamlingsplate, og løsemiddelet ble fjernet i en vakuumsentrifuge, noe som ga fra 2 til 3 mg av de
tilsvarende produktet, vanligvis i form av oljer. Produktene ble karakterisert ved LC (205 nm) og massespektrometri (ES+). Alle de følgende eksemplene ble identifisert basert på observasjonen av det korrekte molekylære ionet i massespektrumet, og det ble påvist at produktene var minst 40% rene (vanligvis 60-95% rene) ved hjelp av
LC.
Eksempel 23: ( 25. 4ÆZ)- A, 2- f2- hvdroksvetvn- 4- fmetoksviminoVAf'- pentvl- 1. 2-pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og 2-aminoetanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 315,2.
Eksempel 24: ( 2S. 4ÆZ)- 4- benzvliden- l-( H. 1 '- bifenvn- 4- vlkarbonvlVAr- r2-( dietvlamino1etyll- 2- pvrrolidirikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-benzyliden-l-(ter/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og N1,N!-diety 1-1,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 482,4.
Eksempel 25: ( 25. 4ÆZ)- 4-[( allvloksv>) iminol- l-( 4- cvanobenzovlVA^- r2-( l//- pviTol-1 - yl) fenvn- 2- pyiTolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(ter/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 454,4.
Eksempel 26: ( 2SAEZ )- 4 - i IY3. 4- diklorbenzvDoksvl imino \ - Ai( 2- furvlmetvn- 1 - ff 2-okso- 6- pentvl- 2/ f- pvran- 3- vl) karbonyll- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-1 -(f erf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 92% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 574,4.
Eksempel 27: ( 2S. 4Æ2^- 4-( metoksviminoVArl- n- metoksvfenvlVA^ 2-( 2- tienvlmetvn-1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metoksybenzen og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 403,2.
Eksempel 28: ( 25. 4ÆZ)- 2- ir4-( 1. 3- benzodioksol- 5- vlmetvlVl-piperazinvll karbonyl) 4-( metoksviminoVA/- petnyl- 1 - pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1 -isocyanatopentan og l-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyljpiperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 474,4.
Eksempel 29: ( 2lS'. 4ÆZ)- 4- r( benzvloksv>) iminol- l-( 4- cvanobenzovn- A^-(' 2-furylmetyl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l-(rerf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 49% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 443,4.
Eksempel 30: ( 25. 4EZ)- 4- r( benzvloksv') imino1- jV- r2- fdietvlamino') etvll- l-( 4-fenoksvbenzoyll- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og N,,N<1->dietyl-l,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 529,6.
Eksempel 31: 4- rf( 25. 4£:Z)- 4- rrbenzvloksvMminol- 2- lf4- f3. 4- diklorfenvn- l - piperazinvllkarbonyllpvrrolidinvOkarbonvllbenzonitril
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4EZ)-4-[(benzyloksy)imino]-l-(rerr-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og l-(3,4-diklorfenyl)piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 576,6.
Eksempel 32: f 2, S'. 4ÆZ)- 4-( metoksvimino)- Nl - pentvl- jV2-\ 2 -( 1 / f- pvrrol- 1 - vnfetvll-1. 2- pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,,4£Z)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 412,2.
Eksempel 3 3: ( 2SAEZ )- 1 - akrvlovl- 4- ( f( 3. 4- diklorbenzvnoksvl imino \ - N -( 2 - furvlmetylV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, akryloylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 436,8.
Eksempel 34: ( 25. 4ÆZ)- 4-( rerf- butoksvimino')- Ar2- svklopropvl- A^ 1 - f3. 5- diklorfenvlV 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-1 -(rerZ-butoksykarbonyl)-4-(Zer/-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 48% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 427,6.
Eksemne! 35: f2lS'. 4ÆZ)- 4- rfallvloksv) iminol- Ar- r2- fdietvlamino, >etvn- l- rf2- okso- 6-pentvl- 2//- pyran- 3 - vDkarbonvl] - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(fe^butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og N<1>^<1->dietyl-l,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 93% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 475,4.
Eksempel 36: f25'. 4£Z)- A/ 2- rf2J?^- 2- hvdroksv- 2- fenetvl1- 4- fmetoksviminoVArl- f3-metvlfenylV 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og (li?S)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 411,2.
Eksempel 37: f25. 4jgZ)- l-[( benzovlamino) karbonyl1- Ar- benzvl- 4-r( benzvloksv>) imino1- Af- metvl- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4EZ)-4-[(bensyloksy)imino]-l-(/er/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og N-benzyl-N-metylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 40% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 485,4.
Eksempel 38: f25. 4ÆZ)- l-( 4- cvanobenzovn- Ar- f9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4-( metoksviminoV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4isZ)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 480,4.
Eksempel 39: f25'. 4ÆZ)- 4-( metoksvimino')- Ar'- f3- metvlfenvlVA, 2- f2- tienvlmetvlV 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 98% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 387,2.
Eksempel 40: f3ÆZ. 55)- 4-(/ c/-/- butoksviminoVAr-( 2- metoksvetvn- l- r( 2- okso- 6-pentvl- 2//- pvran- 3- yl') karbonvll- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-1 -(/er/-butoksykarbonyl)-4-(/cr/-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450,2.
Eksempel 41: ( 3EZ. 55V5- ir4- fl. 3- benzodioksol- 5- vlmetvn- l-piperazinvl] karbonyl I- l - benzoyl- 3 - pyrrolidinon Q -( 3 . 4- diklorbenzvOoksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4ÆZ)-1 -(førr-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og l-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 71% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 609,8.
Eksempel 42: fert- butvl 3- ff(( 25. 4£:Z)- 4-( etoksviminoVl- r( 2- okso- 6- pentvl- 2//Pvran- 3- vnkarbonvllpyrrolidinvl) karbonvnaminol- l- azetidinkarboksylat
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og ferf-butyl 3-amino-l-azetidinkarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 519,6.
Eksempel 43: ( 25. 4ÆZ)- 4-( r( 4- metoksvbenzvnoksv1iminoVAr-( 3- metvlfenvlV2-( 4-morfolinylkarbonvD- 1 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som ér angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy] imino } - 2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og morfolin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 41% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 467,4.
Eksempel 44: ( 25. 4£Z)- AA2- syklopropvl- 4-{[( 4- metoksvbenzvl) oksv1imino|- Afl-pentyl- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-\ -(tørf-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy] imino} - 2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatpentan og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 417,2.
Eksempel 45: ( 3EZ . 5S )- 5 -{ T4-( 3. 4- diklorfenvn- l- piperazinvnkarbonyl)- 1 - IY2- okso-6- pentyl- 2#- pyran- 3- yl') karbonyll- 3- pyrrolidinon O- benzyloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-1 -(/erf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-penyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og l-(3,4-diklorfenyl)piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 47% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 639,8.
Eksempel 46: ( 2SAEZ )- 4 -( fe^- butoksviminol- AT- f2- f li/- pvrrol- 1 - vllfenvll - 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(ter^butoksykarbonyl)-4-(tør^butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 83% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 341,2.
Eksempel 47: l- r( f25. 4JEZ)- 4- fklormetvlenVl- rr4-klorfenoksy') acetyl1pyrrolidinyl} karbonvn- 4-( 3. 4- diklorfenyl') piperazin Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(etrZ-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, (4-klorfenoksy)acetylklorid og l-(3,4-diklorfenyl)piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 64% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 543,6.
Eksempel 48: ( 25. 4ÆZ)- 4-[( benzvloksv) imino1- Ar-( 4. 6- dimetoksv- 2- pyrimidinyn-[( 2- okso- 6- pentvl- 2ff- pvran- 3- vl' lkarbonyll- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)- 4-[(benzyloksy)imino]-1 -(/erf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidihkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 4,6-dimetoksy-2-pyrimidinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 564,6.
Eksempel 49: ( 25. 4JgZ)- 4- irr3. 4- diklorbenzvnoksv1iminoll- r4-( dimetvlamino') butanovn- A^-( l- natfvlmetvl)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(f erf-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoyl og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 555,6.
Eksempel 50: f25)- Af2-( 2. 1. 3- benzotiadiazol- 4- vn- Afl- f3. 5- diklofrenvn- 4- okso- 1. 2-pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-oksoprolin, l,3-diklor-5-isocyanatbenzen og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 47% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450,6.
Eksempel 51: ( 25. 4ÆZ)- Ar- benzyl- 4-( klormetylen)- Af- metvl- 1 - f4- fenoksybenzovD- 2-<p>vrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42iZ)-l-(te^butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og N-benzyl-N-metylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 61% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 461,4.
Eksempel 52: ( 25. 4ÆZ)- A^ 2-( 9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vn- 4-( rf4-metoksybenzvnoksvlimino>- A^ 1-( 3- metylfenvlV1. 2- pvrrolidindikarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 590,8.
Eksempel 53: ( 25)- Ar-( ferr- butvlV4- metvlen- l-[( 2- okso- 6- pentvl- 2/ f- pvran- 3-yDkarbonyll- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-metylprolin, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og ferr-butylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 375,4.
Eksempel 54: ( 25. 4£Z)- 4- benzvliden- l-[ 4-( dimetylamino') butanovll- AA-( 6-kinolinvD- 2- pvirolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-4-benzyliden-l-(rerf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 71% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 443,6.
Eksempel 5 5: ( 2S )- 1 - r4-( dimetvlamino) butanovll - N -( 9 - et \ l - 9H - ka . Tbazol - 3 - vIV4-metvlen- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(ter^butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 433,6.
Eksempel 56: ( 2) S,. 4£Z)- A^- ri. 3- benzodioksol- 5- vlmetvlV4-[ fbenzvloksv) imino]- l-f4- cvanobenzovlV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l -(ferf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og l,3-benzodioksol-5-ylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 497,6.
Eksempel 57: ( 2iSr)- l-({ l-|" 4- fdimetylamino) butanoyll- 4- metylen- 2-pvrrolidinvUkarbonvD- 3- azetidinol
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(ferr-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og 3-azetidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 296,4.
Eksempel 58: ( 2S. 4£Z)- l-( ri. r- bifenvn- 4- vlkarbonvn- 4- irr3. 4-diklorbenzyl') oksvlimino>- Ar-[ 2- ri//- pvrrol- l- vnfenvll- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(/erf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino } -2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1 '-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 54% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 623,6.
Eksempel 5 9: ( 2S. 4ÆZ)- 4- benzvliden- 1 -\( 4- klorfenoksv) acetvll- AT- f3. 4-dimetoksvbenzvl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42?Z)-4-benzyliden-l-(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, (4-klorfenoksy)acetylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 49% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 521,6.
Eksempel 60: f2S. 4EZV4-( r( 3. 4- diklorbenzvl') oksvl imino 11 -( difenvlacetvn- AT-( 2-tienvlmetvO- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(tørr-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbensyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 592,6.
Eksempel 61: ( 25'. 4ÆZ)- A^- f3. 4- dimetoksvbenzvlVl- fdifenvlacetvlV4-( metoksvimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 502,6.
Eksempel 62: f2ly. 4£:Z)- Ar'- f3. 5- diklorfenvlV4-(' etoksviminoVAr2- r2-( l//- Pvrrol- l-vDfenvll - 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42?Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l,3-diklor-5-isocyanatbenzen og 2-(lH-pyrrol-l-yljfenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 54% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 500,6.
Eksempel 63: ( 25. 4£Z)- iv' 2- ri. 3- benzodioksol- 5- vlmetvn- 4- ir( 4-metoksvbensyDoksvliminol- A^- pentvl- l, 2- pvrrolidindikarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-1 -(/er/-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybensyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatpentan og l,3-benzodioksol-5-ylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 511,4.
Eksempel 64: ( 2iS. 4£Z)- A^- benzvl- 4- r(' benzvloksv' >imino]- l- fdifenvlacetvD- Af- metvl-2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l-(ter/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og N-benzyl-N-metylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 532,4.
Eksempel 65: ( 2SAEZ )- N -( 2 . 1. 3 - benzotiadiazol- 4- vlV 1 - d 1. 1 '- bifenvll - 4-ylkarbonvl>4-( metoksyimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4i?Z)-l-(ferNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbdnylklorid og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472,4.
Eksempel 66: ( 2SAEZ )- 1 -(\ 1 . 1 ,- bifenvll- 4- vlkarbonvlV4- rmetoksvimino')- Ar-( 6-kinolinvlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(øt^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1 '-bifenyl] -4-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 465,4.
Eksempel 67: ( 2& 4i?Z)- l- acetoacetvl- AM?enzvl- 4-( metoksvimino')- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2,4-oksetandion og benzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 45% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 332,2.
Eksempel 68: ( 2SAEZ )- l -( fl. l,- bifenvl1- 4- vlkarbonviy4- rklormetvlenVAr- f2-furylmetvlV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 421,4.
Eksempel 69: ( 2S. 4ÆZVl- r( 4- klorfenoks^ diklorbenzvOoksvliminol- W- rQi^
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, (4-klorfenoksy)acetylklorid og (lJJS}-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 590,8.
Eksempel 70: ( 25. 4ÆZ)- Ar- allvl- l-( ri. r- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 4- fmetoksviminoV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og allylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 378,2.
Eksempel 71: ( 25. 4ÆZ)- l-([ l. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- 4-( metoksviminoVAr-( 2-tienvlmetvl>2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(r<g>rNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 434,4.
Eksempel 72: ( 25'. 4ÆZ)- 4-( cvanometvlenVAr-( 2- furvlmetvl')- 1 - r( 2- okso- 6- pentvl- 2//pvran- 3 - vDkarbonyll - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 34% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,4.
Eksempel 73: f25. 4ÆZ)- l-( ri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- A^-(' 2- furylmetvn- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ES1+): m/z = 418,4.
Eksempel 74: ( 25. 4ÆZ)- l- acetvl- A^- svklopropvl- 4-{[( 3. 4- diklorbensvnoksv1imino>-2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerZ-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 52% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 384,4.
Eksempel 75: ( 25. 4£Z)- A^- r2- furvlmetvl')- 4- fmetoksvimino')- l- r(' 2- okso- 6- pentvl-2//- pvran- 3- vl) karbonvl1- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 430,4.
Eksempel 76: a^ ÆZl- iy- benzvl- l- fri. r- bifenvn^- vlkarbonvlM- fmetoksviminoV A^- metvl- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og N-benzyl-N-metylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 442,4.
Eksempel 77: f 2SAEZ )- l -( difenvlacetvlV4- fetoksvimino')- A^- r2- tienvlmetvn- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(fe^butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 462,4.
Eksempel 78: r25'. 4£Z)- A^- r2. 1. 3- benzotiadiazol- 4- vD- 4-( cvanometvlenVl-fdifenvlacetvlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2jS,,4£Z)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 480,4.
Eksempel 79: r2^- l-(' difenvlacetvlVAr-( l- naftvlmetvn- 4- okso- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-oksoprolin, difenylacetylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 60% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 463,4.
Eksempel 80: fSjEZ. S^- S- d/ f- benzimidazol^- vlVl- fdifenvlacetvn^- pvrrolidinon ( 9- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(fe^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 425,4.
Eksempel 81: ( 25)- 2- ri-( ri. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvlV4- metvlen- 2- pvrrolidinvn- l//benzimidazol
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/crZ-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 380,4.
Eksempel 82: ( 2SAEZ )- l -(\ l . 1 '- bifenvl1- 4- vlkarbonviy4- rklormetvlen)- jv'-( 2-metoksvetvn- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(rerNbutoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 399,6.
Eksempel 83: f3£Z. 5^- 5- fl/ f- benzimidazol- 2- vn- l- fdifenvlacetvn- 3- pvrrolidinon O- allyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(terr-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 451,4.
Eksempel 84: ( 2ly. 4EZ)- l-( ri. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- Af- r2-( dietvlaminoktvn- 4-( metoksyimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(rerZ-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 437,4.
Eksempel 85: f25. 4£Z)- l-( difenvlacetvn- 4-{ rf4- metoksvbenzvnoksvliminol- Af-( 2-tienvlmetvD- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-1 -(tør/-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy] imino } - 2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 554,4.
Eksempel 86: ( 25. 4£:Z)- l-( ri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Ar-( 3. 4- dimetoksvbenzvn- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4iEZ)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 58% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488,4.
Eksempel 87: ( 2SAEZ )-\- acetoacetvl- 4-( metoksviminoViW 1 - naftvlmetvl)- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2,4-oksetandion og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 40% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 382,2.
Eksempel 88: ( 2SAEZ )- N - al \\ l - 4 -( TG. 4- diklorbenzvDoksvlimino)- 1 - fdifenvlacetvlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og allylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 54% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 536,6.
Eksempel 89: r25. 4ÆZ)- 4-( rf3. 4- diklorbenzvnoksvliminol- AT1- pentvl- A^-( 6-kinolinyl")- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(/erf-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 54% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 542,6.
Eksempel 90: rZ^ ÆZ^^- fklormetvlenVl- fdifenvlacetvlVA^- rrZ/ g^^- hydroksv^-fenetyl] - 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og (lÆS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 475,4.
Eksempel 91: ( 2^- 1 - fl- dl. 1 '- bifenvl1- 4- vlkarbonyiyAM( 2;?5V2- hvdroksv- 2-fenetvll- 4- metvlen- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 427,4.
Eksempel 92: r25. 4ÆZ)- l-( ri. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- 4-( klormetvlenVjv'-( 6-kinolinylV 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Zj-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(klonnetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1-bifenyl]-4-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 468,4.
Eksempel 93: r25'. 4ÆZ)- l- benzvliden- A^- r2-( dietvlamino>>etvll- l-( difenvlacetvn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-benzyliden-l-(/err-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 71% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 496,4.
Eksempel 94: ( 2SAEZ )- l - acetoacetyl- 4-( metoksviminoVAr-( 2- tienylmetyO- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(førNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2,4-oksetandion og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 338,2.
Eksempel 95: f25. 4ÆZ)- l- acetvl- 4- frf3. 4- diklorbenzvnoksv1imino)- Ar-(' 2- hvdroksv-2- fenyletvl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og (li?S>2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 48% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 464,6.
Eksempel 96: ( 25. 4ÆZ)- 4-( rf3. 4- diklorbenzvnoksvlimino)- AT1-( 3. 5- diklorfenvn- A^ 2-( 6- kinolinvlV 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 617,2.
Eksempel 97: r25'. 4£Z)- 4-( metoksviminoVAr-( l- naftvlmetvn- l-( fenoksvacetvl')- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 99% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 432,2.
Eksempel 98: r25. 4ÆZ)- 4- fklormetvlenVAr- f3. 4- dimetoksvbenzvn- l- r( 2- okso- 6-pentvl- 2//- pvran- 3- vl') karbonyl1- 2 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(fer/-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 503,4.
Eksempel 99: ( 2S. 4ÆZ)- 1 - rdifenvlacetvn- 4-(' metoksviminoVAf-(' 2- tienvlmetvlV2-p<y>rrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£'Z)-l-(re/,/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 448,4.
Eksempel 100: ( 25. 4ÆZ)- A^- benzvl- 1 - f difenvlacetvn- 4-( metoksviminoV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4EZ)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og benzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 82% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 442,4.
Eksempel 101: ( 25. 4JEZ)- l-( ri. l'- bifenvl1- 4- vlkarbonvn- 4-( r( 3. 4-diklorbenzyl') oksvlimino>- A;-[ 2-( dietylamino) etvll- 2- pviTolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (21S',4EZ)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og N<1>,N<1->dietyl-l,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 581,6.
Eksempel 102: ( 2S. 4ÆZ)- 4-( r( 3. 4- diklorbenzvnoksv1iminol- l- r4-(' dimetvlamino1butanovn- A^-( 6- kinolinvn- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(rerr-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 95% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 542,6.
Eksempel 103: ( 2SAEZ )- 1 - fIT. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Aif5- etvl- l. 3. 4- tiadiazol- 2-yl')- 4-( metoksviminoV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4iiZ)-l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 450,2.
Eksempel 104: ( 2S. 4ÆZ)- AT- benzvl- 1 -( Tl. 1 '- bifenvn^- vlkarbonvlM-fmetoksvimino)- 2- pyiTolidinkarboksarnid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og benzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 428,2.
Eksempel 105: ( 25. 4ÆZ)- Ar- benzvl- l- fdifenvlacetvn- 4- fetoksvimino)- 2-<p>vrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4i?Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og benzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 53% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 456,4.
Eksempel 106: f2S. 4ÆZVJV2- svklopropvl- 4-( r( 3. 4- diklorbenzvnoksv1imino)- Nl -( 3-metoksyfenyiy 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-1 -(terr-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino } -2-pyiTolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metoksybenzen og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 45% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 491,6.
Eksempel 107: ( 25. 4ÆZ)- l-( difenvlacetvn- iv'- rf2^- 2- hvdroksv- 2- fenetvn- 4-( r( 4-metoksybenzvDoksy] imino \ - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4ZsZ)-1 -(terr-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og (li?S)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 578,4.
Eksempel 108: teSVN- f 2- furvlmetvlV4- metvlen- l-[( 2- okso- 6- pentvl- 2/ f- pyran- 3-yDkarbonyl"|- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(fer/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 399,2.
Eksempel 109: f2lS'. 4£Z)- Ar- f2. 1. 3- benzotiadiazol- 4- vn- l-( difenvlacetvl1- 4-( metoksviminoV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 2,l,3-benzotiadiasol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486,4.
Eksempel 110: rZ^-^- GJ- diklorfenvlV^- fS^- dimetoksvbenzyn^- okso- l^-pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(ferf-butoksykarbonyl)-4-oksoprolin, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 48% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 466,6.
Eksempel 111: ( 25. 4£Z)- A^- benzvl- l-( difenvlacetvlV4-( rf4-metoksvbenzvnoksyl imino } - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, AEZ)-\-(/erNbutoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og benzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 60% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 548,4.
Eksempel 112: ( 25. 4ÆZ)- Ar- benzovl- 4- U( 3. 4- diklorbenzvnoksvlimino)- A^- f6-kinolinvlV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, AEZ)-1 -(terr-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-dilkorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 533,6.
Eksempel 113: f2S. 4ÆZM- acetoacetvl- Ar- svklopropvl- 4-( rf3. 4-diklorbenzvlloksyl imino } - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(/err-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-dilkorbenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2,4-oksetandion og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 76% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 426,6.
Eksempel 114: ( 25. 4ÆZ)- 4-( r( 3. 4- diklorbenzvnoksvlimino)- Ar2- r( 2i?5)- 2- hvdroksv-2- fenetvl')- jy1 - pentyl- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(/grf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-dilkorbenzyl)oksy]imino } -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og (lÆS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 47% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 535,6.
Eksempel 115: ( Zg^ Æ^^- rfbenzvloksvMminol- A^- fl- naftvlmetvlVl-( fenoksvacetvl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 508,4.
Eksempel 116: f25)- l- fri. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvlV4- metvlen- A^-( 6- kinolinvn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 434,2.
Eksempel 117: f2lS'. 4ÆZ)- Ar- svklopropvl- 4-{|" r3. 4- diklorbenzyl') oksvlimino>- l-fdifenvlacetyl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(/err-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 49% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 536,6.
Eksempel 118: ( 2lS'. 4ÆZ)- l- r4- cvanobenzovn- 4-( rf3. 4- diklorbenzvnoksvlimino)- Ar-( 6- kinolinyl)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(ferf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 52% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 558,6.
Eksempel 119: ( 25)- 4- okso- l- ffenoksvacetvlViV- ri- nF- pvrrol- l- vnfenvll- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(Ze/,/-butoksykarbonyl)-4-oksoprolin, fenoksyacetylklorid og 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 404,2.
Eksempel 120: f 2, S'. 4ÆZ)- iV- svklopropvl- 4-( [( 3. 4- diklorbenzyl) oksv1imino>- 1 -
( metoksvacetvD- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 54% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 414,6.
Eksempel 121: ( 2SAEZ )- N -( 1. 3- benzodioksol- 5- vlmetvlV 1 - fl" 1. 1 ' bifenvll- 4-vlkarbonvlV4-( metoksyiminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og l,3-benzodioksol-5-ylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 64% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472,4.
Eksempel 122: r3ÆZ. 5y)- 5- r( 4- acetvl- l- piperazinvnkarbonvll- l- akrvlovl- 3-<py>rrolidinon Q -( 3 ^- diklorbenzyDoksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, akryloylklorid og 1-acetylpiperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 467,6.
Eksempel 123: ( 2S )- 1 -( f 1. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvl VAi( 2- furvlmetvtt- 4- metvlen- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 94% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 387,2.
Eksempel 124: f2S,. 4£Z)- 4- fcvanometvlen)- iV- f3. 4- dimetoksvbenzvl')- l- r( 2- okso- 6-pentvl- 2i7- pvran- 3- yl) karbonvl" l- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(Zerr-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 494,4.
Eksempel 125: ( 2SAEZ )-\- r( benzoylamino') karbonyll- 4-( cvanometvlen)- AA- f9- etvl-9iif- karhazol- 3- vn- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 492,4.
Eksempel 126: ( 2SAEZ )-\- benzovl- A^- r2- fdietvlamino') etvll- 4-( metoksviminoV2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/<g>rf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid ogN^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 80% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 361,2.
Eksempel 127: r25. 4ÆZ)- Ar- r2-( dietvlamino1etvll- l-( difenvlacetvlV4- retoksviminoV 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(ferr-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 50% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 465,4.
Eksempel 128: r25. 4£Z)- Ar- f2. 1. 3- benzotiadiazol- 4- vn- 4- r( benzvloksv') imino1- l- f4-cvanobenzoyO- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-4-[(benzyloksy)imino]-l -(ter/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 497,4.
Eksempel 129: f2£Z)- r5- fl//- benzimidazol- 2- vn- l-( n. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 3-<p>vrrolidinvlidenletannitril
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1-bifenyl]-4-karbonylklorid og 1,2-bensendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 405,2.
Eksempel 130: ( 2SAEZ ) A -( k \ ormetv \ en )- N -( 9 - etvl - 9H - kaibazol - 3 - y \)- l - ffenoksvacetvlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4iE:Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488,6.
Eksempel 131: ( 25)- A72- r9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vlVAr1-( 3- metoksvfenvn- 4- metvlen-1. 2- pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(terNbutoksykarbonyl)-4-metylenprolin, l-isocyanato-3-metoksybenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 47% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 469,4.
Eksempel 132: ( 25. 4ÆZ)- 4- rcvanometvlen')- iv'- f9- etvl- 9^- karbazol- 3- vn- l-( fenoksvacetvlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (21S',4£Z)-l-(ZerZ-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 36% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 345,2.
Eksempel 133: ( 25'. 4JgZ)- l- f4- cvanobenzovn- Ar- r2- fdietvlaminoletvn- 4-( metoksvimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 58% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 386,2.
Eksempel 134: 4-{ rr2£4ÆZl- 2- a//- benzimidazol- 2- vn- 4-( cyanometylen^ pyrrolidinvllkarbonvlI benzonitril
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4EZ)-l-(fer/-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 84% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 354,2.
Eksempel 135: teS^ ÆZM- IYallvloksvMminol- l - r4-( dimetvlamino>) butanovn- A^-( 9-etvl- 9//- karbazol- 3- yO- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l -(tørf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 40% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 490,4.
Eksempel 136: ( 2SAEZ )- 4 - benz \ liden - N -( 9 - et \ l - 9H - keabazol - 3My2 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-4-benzyliden-l-(/err-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 53% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 396,2.
Eksempel 137: ( 25'. 4£Z)- 4- benzvliden- 1 - r4-( dimetvlamino') butanovll- Ar-( 9- etvl- 9/ f-karbazol- 3- ylV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2jS,4£Z)-4-beiizyliden-l-(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 509,4.
Eksempel 138: r2S. 4£:Z)- 4- fklormetvlen)- AA-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(førr-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 354,4.
Eksempel 139: f25)- jV- r9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4- metvlen- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 71% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 320,2.
Eksempel 140: ( 2S. 4ÆZ)- 4-( cvanometvlen')- 7/-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- l-( 4-fenoksybenzoyD- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(fe^butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 37% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 541,4.
Eksempel 141: AMr( 2ff. 4£Z)- 2- g//- benzimidazol- 2- vn- 4-( klormetvlenlpvrrolidinvllkarbonvUbenzamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erNbutoks<y>karbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 381,4.
Eksempel 142: r25r)- A^ 1-( 3. 5- diklorfenvn- Ar2-( 9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vlV4- metvlen-1, 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(fer/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 40% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 507,6.
Eksempel 143: r25)- l- fdifenvlacetvn- Ar- f9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4- metvlen- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(fer/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, difenylacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 514,4.
Eksempel 144: ( 2SAEZ )- 1 - benzovl- 4- fklormetvlenVA7- r9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 48% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458,4.
Eksempel 145: ( 2SAEZ )- 1 - ff 1. 1 '- bifenvll - 4- vlkarbonvlM-( cvanometvlenVAr-( 9-etyl- 9/ f- karbazol- 3- ylV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(ferf-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 32% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 525,4.
Eksempel 146: r2S. 4ÆZ)- 4-( cvanometvlenVAr- f9- etvl- 9#- karbazol- 3- vn- 1 - f 3-oksobutvn- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 3-buten-2-on og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 59% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 415,2.
Eksempel 147: f25)- l- rf4- klorfenoksv1acetvll- A^-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4-metvlen- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, (4-klorfenoksy)acetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 488,4.
Eksempel 148: ( 2S )- 1 -([ 1. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvl ViV-( 9- etvl- 9fl- karbazol- 3- vn- 4-metvlen- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(ter/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 46% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 500,4.
Eksempel 149: 2- f( 2S'. 4. EZ)- 4-( klormetvlen') pvrrolidinvn- 1 i/- benzimidazol Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 234,4.
Eksempel 150: ( 2SAEZ )- 4 -( etoksviminoVA'- f9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 2-pyrrol idinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 365,2.
Eksempel 151: f2. Sr>- l- benzovl- Ar-( 9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vlV4- metvlen- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/err-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin,benzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 52% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,2.
Eksempel 152: ( 25. 4ÆZ)-^- r2-( dietvlamino^ etvll- l-(' difenvlacetvn- 4-( rr4-metoksvbenzvDoksylimino}- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,42?Z)-1 -(rerf-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 56% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 557,4.
Eksempel 153: ( 2SAEZ )- 1 - benzovl- Ai( 2- furvlmetvtt- 4- i IY4-metoksvbenzvDoksv] imino}- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 40% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 448,2.
Eksempel 154: ( 25. 4. EZ)- 4- rferr- butoksviminoVAr- r2-( dietvlamino') etvn- l -
( difenylacetvl V 4- ( f ( 4- metoksybenzyDoksyl imino ) - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-1-(te^butoksykarbonyl)-4-(ferf-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 80% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 493,4.
Eksempel 155: ( 25)- 1 -(\ 1. 1 '- bifenvl]- 4- vlkarbonvn- Ar- r3. 4- dimetoksvbenzvn- 4-metvlen- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(terNbutoksykarbonyl)-4-metylenprolin, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 457,2.
Eksempel 156: ( 25. 4£Z)- 4- fcvanometvlen)- Ar'- f3. 5- diklorfenvn- Ar2-( 9- etvl- 9//karbazol- 3- vr)- l. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 60% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 532,8.
Eksempel 157: ( 25. 4ÆZ)- 4-[ rallvloksvMmino1- A^ 2- fg- etvl- g/ Z- karbazol- S- vn- A^ 1-fenvl- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/erf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, isocyanatobenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 496,4.
Eksempel 158: ( 2Sr)- Af2- r9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4- metvlen- Afl- fenvl- 1. 2-pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/er^-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, isocyanatobenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 439,2.
Eksempel 159: ( 2SAEZ )- N2 -( 2 . 1. 3- benzotiadiazol- 4- vlVAfl- f3. 5- diklorfenvn- 4-( metoksyimino')- 1. 2- pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(/<g>rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 479,6.
Eksempel 160: ( 2£Z)-[ 5-( l/ f- benzimidazol- 2- vl)- l- f4- fenoksvbenzovl')- 3-pvrrolidinvliden] etannitril
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4EZ)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og 1,2-benzendiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 421,2.
Eksempel 161: f25l. 4ÆZ)- 4-(' ferf- butoksviminoV 1 - r2- etoksv- 1 - nafto \ Y )- N -( 9- etvl-9//- karbazol- 3- vlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(fe^butoksykarbonyl)-4-(te^butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-etoksy-l-naftoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 47% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 591,4.
Eksempel 162: ( 2SAEZ )- 1 - benzovl- Ar- re- fdietvlaminotetvlM- fetoksviminoV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid ogN<1>,N<1->dietyl-l,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 84% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 375,2.
Eksempel 163: ( 2lS'. 4JgZ)- Ar2-( 2. 1. 3- benzotiadiazol- 4- vlV4- rrbenzvloksv') imino1- V-fenyl- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4iiZ)-4-[(benzyloksy)imino]-l -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, isocyanatobenzen og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 57% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 487,4.
Eksempel 164: ( 2SAEZ )- 1 -( cyanobenzovlV4- {[( 3. 4- diklorbenzvDoksv] imino> - N -
( l- naftvlmetvl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S.4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino } -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 39% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 571,6.
Eksempel 165: ( 2SAEZ )- N -( 2. 1. 3- benzotiadiazol- 4- vn- 1 - benzovl- 4-( Tf4-metoksybenzyDoksy"! imino 1- 2 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 61% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 502,4.
Eksempel 166: ( 25. 4ÆZ)- 4- r( allvloksvMmino1- A7-(' 2. 1. 3- benzotiadiazon- 1-( difenvlacetvlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/er/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 2,l,3-benzotiadiazol-4-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 46% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 512,4.
Eksempel 167: f2S. 4ÆZV4-( etoksviminoVAr- f9- etvl- 9^ karbazol- 3- vn- 1 - IY2- okso- 6-pentyl- 2//- pyran- 3 - vDkarbonyll - 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerNbutoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 557,4.
Eksempel 168: ( 2S. 4jgZ)- l- benzovl- 4-( etoksviminoVAr-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vlV2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4EZ)-l-(øfrZ-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 469,4.
Eksempel 169: ( 25. 4EZ)- 4- fetoksviminoViV- r9- etyl- 9^- karbazol- 3- vn- l-( metoksvacetyl)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(ferNbutoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 437,2.
Eksempel 170: ( 25. 4ÆZ)- 4- rrbenzvloksv') iminol- A, 2-( 9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vn- Arl-pentvl- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2£,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l-(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 540,4.
Eksempel 171: GÆZ. 55Vl- benzovl- 5-( r4-( 3. 4- diklorfenvlVl-piperazinvl] karbonvl) - 3- pyrrolidinon O- etyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og l-(3,4-diklorfenyl)piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 489,6. Eksempel 172: ( 25. 4£Z)- 4- rrallvloksvMminol- Ar-( 9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vn- l- r( 2-okso-6-pentvl-2//-pyran-3 - vDkarbonyll - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4jEZ)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 48% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 569,4.
Eksempel 173: ( 2SAEZ )- 4 -([( 4- metoksybenzyl') oksyl imino } - Ar-( 2- metoksyetylV2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-1 -(terr-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy]imino} - 2-pyrrolidinkarboksylsyre og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 52% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 322,2.
Eksempel 174: ( 25. 4ÆZ)- 4-[( allvloksy') iminol- A/-( 3. 4- dimetoksybenzvlVl -
( difenvlacetvn- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4ÆZ)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/ert-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 528,4.
Eksempel 175: ( 2, S'. 4ÆZ)- 4- r( allvloksv') iminol- l- f4- cvanobenzovn- Ar-( 9- etvl- 9/ f-karbazol-3 - vl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 506,4.
Eksempel 176: ( 2SAEZ )- 4 - i | Y4- metoksvbenzvDoksy] imino)- 1 -[( 2- okso- 6- pentyl-2//- pyran- 3- vnkarbonyl]- Ar-( 6- kinolinyl')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)- 1 -(/erf-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 61% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 583,4.
Eksempel 177: f2S. 4ÆZVAT-( 9- etyl- 9i^ karbazol- 3- ylV4-( metoksvimino)- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 46% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 351,2.
Eksempel 178: ( 25. 4£Z)- A^ 2- f9- etvl- 9i/- karbazol- 3- vl')- 4-( metoksviminoVjv' 1-( 3-metoksyfenyl)- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metoksybenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 500,4.
Eksempel 179: f25. 4£Z)- 4-( etoksviminoViV2- f9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn-^ 1-( 3-metoksvfenvD- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metoksybenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 60% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 514,4.
Eksempel 180: ( 2SAEZ )- 1 - rf4- klorfenoksvtecetvl1- 4-( etoksviminoVAr-( 9- etvl- 9#-karbazol- 3- yn- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (21S',4£Z)-l-(Zerf-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, (4-klorfenoksy)acetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 533,4.
Eksempel 181: ( 2SAEZ )- 4 - rrallvloksvMminol- Aif 9- etvl- 9//- karbazol- 3 - vH- 1 -( 4-fenoksybenzoyl)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)- 4-[(allyloksy)imino] -1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 573,4.
Eksempel 182: ( 2S. 4ÆZ)- iV'- benzovl- A^ 2-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4-( metoksvimino')- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/er^-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 59% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498,4.
Eksempel 183: f25'. 4EZ)- 4- r( benzvloksv') iminol- A^-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- l- IY2-okso- 6- pentvl- 2. flr- pyran- 3 - vQkarbonvl] - 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)- 4- [(benzyloksy)imino] -1 -(rerf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 93% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 619,6.
Eksempel 184: ( 25. 4ÆZ)- l- acetvl- 4- retoksvimino)- Ar-( 9- etvl- 9^- karbazol- 3- vn- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 407,2.
Eksempel 185: ( 2SAEZ )-\-( ri. l'- bifenvl1- 4- vlkarbonvn- 4- fetoksviminoVA^- f9- etvl-9//- karbazol- 3- ylV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 545,4.
Eksempel 186: ( 2SAEZ )-\- acetvl- Ar-( 9- etvl- 97/- karbazol- 3- vn- 4- fmetoksviminoV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 393,2.
Eksempel 187: f25. 4ÆZ)- l- fdifenvlacetvn- Ar-( 9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vn- 4-( metoksyimino>2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42?Z)-l-(øtrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 77% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 545,4.
Eksempel 188: r25. 4EZ)- 4- rfallvloksv') iminol- Ar'- benzovl- jv' 2- f9- etvl- 9/ f- karbazol-3- vlVl . 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(terr-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 524,4.
Eksempel 189: f2S'. 4£Z)- Ar2-( 9- etvl- 9i/- karbazol- 3- vn- 4-( metoksviminoVAfl- f3-metvlfenvlV 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 484,4.
Eksempel 190: f2lS,. 4£Z)- 4-{ r( 4- metoksvbenzvnoksv1imino>- Arl- pentvl- A, 2- f2-tienylmetyl')- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-\-(terf-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1 -isocyanatopentan og 2-tienylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 473,2.
Eksempel 191: ( 2lS'. 4. EZ)- 4-( etoksviminoVl- fmetoksvacetvl>)- Ay- f6- kinolinvlV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4i?Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(etoksyiinino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 371,2.
Eksempel 192: ( 25. 4ÆZ)- 4- r( allvloksv) iminol- Ar-( 9- etvl- 9/ f- karbazol- 3- vn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 80% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 377,2.
Eksempel 192: ( 2SAEZ )- 4 -\( benzvloks \) imm6 \ - 1 - ff 2- okso- 6- pentvl- 2i/- pyran- 3 - ynkarbonvll- Ar-( 6- kinolinyl')- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)- 4-[(benzyloksy)imino] -1 -(te/-/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 48% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 553,4.
Eksempel 194: ( 2SAEZ )- 4 - lYallvloksvMminol - N - r2-( dietvlamino') etvll - 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/erf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 283,0.
Eksempel 195: ( 2S. 4£Z)- l- r4- fdimetvlamino) butanovll- Ar- f9- etvl- 9//- karbazol- 3-vO- 4-( metoksyiminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 464,2.
Eksempel 196: ( 2iSV2- [( 3 - hvdroksv- 1 - azetidinyOkarbonyll - N -( 3 - metoksyfenvl>4-okso- 1 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(ter/-butoksykarbonyl)-4-oksoprolin, l-isocyanato-3-metoksybenzen og 3-azetidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 334,2.
Eksempel 197: f25. 4£Z)- 44fbenzvloksvMminol- Ar-( 9- etvl- 9/ f- karba2ol- 3- vn- l-( fenoksyacetvlV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l-(Zer^-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazo 1-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 561,4.
Eksempel 198: ( 25r)- A^-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4- metvlen- l- rf2- okso- 6- pentvl-2/ f- pvran- 3- yl) karbonyl1- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 512,4.
Eksempel 199: f25. 4, gZ)- Ar-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- l-( metoksvacetvn- 4-( metoksyiminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 423,4.
Eksempel 200: f25. 4jgZ)- Af2-( 9- etvl- 97/- karbazol- 3- vn- 4-( metoksviminoVA/ 1- pentvl-1. 2- pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 464,2.
Eksempel 201: ( 21Sl. 4ÆZ)- 4- retoksviminoVArl- pentvl- A^ 2- r2- n/ y- pvrrol- l- vnfenvll-1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2jS,,4EZ)-l-(Zerr-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 83% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 426,2.
Eksempel 202: f25. 4ÆZ)- 4- rfallvloksvMminol- AA- r2- metoksvetvn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)- 4-[(allyloksy)imino] -1 -(te/-f-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 242,0.
Eksempel 203: r25'. 4ÆZ)- 4-( efrr- butoksviminoVAr2-( 2- metoksvetvl')- Ar1- f3-metoksvfenvD- 1. 2- pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(/erNbutoksykarbonyl)-4-(ter/-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metoksybenzen og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 76% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 407,2.
Eksempel 204: f2lS'. 4ÆZ)- 4- rrallvloksv) imino1- Ar2- f2- metoksvetvlVArl-( 3-metylfenyl')- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2<S',4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 375,2.
Eksempel 205: f25. 4ÆZl- l- benzovl- 4- benzvliden- iV- r9- etvl- 9^- karbazol- 3- vn- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS,4£Z)-4-benzyliden-l-(ter^butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 500,4.
Eksempel 206: r25. 4EZ)- Af2- benzvl- 4- benzvliden- iV2- metvl- Arl-( 3- metvlfenvn- l . 2-pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (21S',4£Z)-4-benzyliden-1 -(Zerr-butoksykarbonyl)-4-(/err-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og N-benzyl-N-metylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 440,2.
Eksempel 207: f 2S. 4EZ)- 4- f etoksviminoVAif 9- etvl- 9/^ karbazol- 3- yn- 1 - f4-fenoksvbenzovlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(øtrf-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 99% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 561,4.
Eksempel 208: f25. 4EZl- 4-( etoksviminoVAf2- f9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- Ar1- f3-metvlfenyiy 1, 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(øt^butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metylbenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 80% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498,4.
Eksempel 209: ( 25. 4ÆZ)- 4- fmetoksviminoVl-( fenoksvacetvl')- Af-( 6- kinolinvn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-1-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 419,2.
Eksempel 210: ( 2SAEZ )- 4 -( tert - butoks \ immo )- N -( 3. 4- dimetoksvbenzvn- 1 -\( 2 - okso- 6- pentvl- 2//- pvran- 3 - vDkarbonvl] - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-\-(terf-butoksykarbonyl)-4-(fer/-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 542,4.
Eksempel 211: r25. 4ÆZ)- 4- rrer/- butoksyimino')- A^- syklopropvl- l-( fenoksvacetyl')- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-\-(terr-butoksykarbonyl)-4-(ferf-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 374,2.
Eksempel 212: aS.^ Z^^- rfbenzvloksvMminol- A^- fferr- butvn- l- ffenoksvacetvn^-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l-(/erZ-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og terf-butylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,2.
Eksempel 213: ( 2S, 4. EZ)- A7-( 4, 6- dimetoksv- 2- pvrimindvl')- 4-(' etoksvimino)- 1 -( 4-fenoksybenzoyP- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,42^-1-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og 4,6-dimetoksy-2-pyrimidinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 506,4.
Eksempel 214: ( 4ZE)- 4- r( allvloksv) imino1- A^- r9- etvl- 9^- karbazol- 3- vn- l-( fenoksyacetvlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,,4jFZ)-4-[(allyloksy)imino]-l-(rerr-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyré, fenoksyacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 511,4.
Eksempel 215: ( 2SAEZ )- 1 - ff 1. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvn- AT- f9- etvl- 9#- karbazol- 3-vD- 4-( metoksyimino1- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 531,4.
Eksempel 216: ( 3ÆZ. 5iy)- l-[ 4-( dimetvlamino) butanovll- 5-( l- piperidinvlkarbonyl)-3- pvrrolidinon Ometvloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og piperidin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 399,2.
Eksempel 217: ( 2SAEZ )- 1 - acetoacetvl- jV- CP- etvl- P/ f- karbazol- a- vn^-( metoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-\-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2,4-oksetandion og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 435,2.
Eksempel 218: ( 2S'. 4. EZ)- 4- fmetoksvimino')- l- r( 2- okso- 6- pentvl- 2//- pvran- 3-yl) karbonyl]- iV-( 6- kinolinylV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(Zerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 57% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 477,2.
Eksempel 219: ( 2. S'. 4EZ)- Ar-( 9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4- irf4-metoksvbenzvDoksvl imino } - 1 - [( 2- okso- 6- pentvl- 2//- pvran- 3 - yOkarbonvl] - 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(rerf-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 57% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 649,4.
Eksempel 220: ( 25. 4£Z)- iV2- allvl- Ar1- benzovl- 4- fmetoksviminoV1. 2-pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og allylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 49% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 345,0.
Eksempel 221: aS^ ÆZl^- rfbenzvloksvMminol- Ar- fg- etvl- gF- karbazol- S- vlVl-( metoksvacetvl')- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino]-l-(rerr-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 46% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 499,2.
Eksempel 222: ( 25. 4ÆZ)- V- f3. 5- diklorfenvn- A72- f9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4-( metoksyiminoV1. 2- pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(fer^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 538,2.
Eksempel 223: ( 25. 4jgZ)- Af- f9- etvl- 9//- karbazol- 3- vn- 4-( metoksvimino)- l-( 4-fenoksybenzoyn- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(/cr/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 547,2.
Eksempel 224: r2S'. 4£Z)- V-( 3. 5- diklorfenvn- 4-( etoksviminoVA^ 2- r9- etvl- 9/ f-karbazol- 3-vO- 1. 2- pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 552,6.
Eksempel 225: ( 3ÆZ. 5SV5- f rø- qj- benzodioksol- S- vlmetvn- l-piperazinvllkarbonvU- l- rQ- okso^- pentyl^ iy- pvran^- yl^^ O- Oert- butylloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-\ -(/err-butoksykarbonyl)-4-(ferr-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 1-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 59% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 595,4.
Eksempel 226: f25,. 4EZ)- 4- benzvliden- A^- f9- etvl- 9//- kaTbazol- 3- vlVl- r( 2- okso- 6-pentyl- 2^- pvran- 3- yl') karbonvl1- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-benzyliden-l-(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 47% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 588,4.
Eksempel 227: f25. 4£Z)- 4- rfdlvloksv) iminol,- l - benzovl- A^- f6- kinolinvn- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 83% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 415,2.
Eksempel 228: ( 2SAEZ )- 4 -\( allvloksvliminol- 1 -( metoksvacetvH- A^- r6- kinolinvlV2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42?Z)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 71% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 383,0.
Eksempel 229: r25. 4ÆZ)- 4- rrallvloksv) iminol- Ar- r9- etvl- 9^- karbazol- 3- vn- l -
( metoksyacetylV 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 449,2.
Eksempel 230: ( 2SAEZ )- 4 -\( allvloksvMminol- 1 - f2- etoksv- 1 - naftovlVA^- f9- etvl- 9//karbazol- 3- ylV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(rert-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-etoksy-l-naftoylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 60% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 575,4.
Eksempel 231: ( 25'. 4EZ)- 4- rrallvloksv>) iminol- l- r( 4- klorfenoksv') acetvll- AA-( 9- etvl-9/ f- karbazol- 3- vl')- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(ferNbutoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, (4-klorfenoksy)acetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 545,4.
Eksempel 232: ( 25. 4ÆZ)- 4- r( allvloksv) imino1- l-( ri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvlVAr-( 9-etyl- 9i/- karbazol- 3- vlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS,4EZ)-4-[(allyloksy)imino]-l-(ter/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1-bifenyl]-4-karbonylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 51% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 557,2.
Eksempel 233: ( 25,. 4ÆZ)- 4- r( allvloksvMminol- l -( difenvlacetvn- iV- rø- etyl^//- karbazol- 3- vlV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(fer^butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og 9-etyl-9H-karbazol-3-amin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 571,2.
Eksempel 234: ( 2SAÉZ )- 1 - fH. 1 '- bifenvlM- vlkarbonvlVAifrerNbutyn^-rklormetvlen)- 2- pyiTolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(ferNbutoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1-bifenyl]-4-karbonylklorid og terf-butylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 80% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 397,6.
Eksempel 235: rerf- butyl 3-[(( 4- metvlen- l-[( pentvlamino) karbonyri- 2-pyrrolidinyl} karbonvnamino] - 1 - azetidinkarboksvlat
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(ter/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, 1-isocyanatopentan og terl-butyl 3-amino-l-azetidinkarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 395,2.
Eksempel 236: fSEZ. S^- l- acetvl- S- rrø- acetvl- l- piperazinvOkarbonvll- S-pyrrolidinon Q -( 3 , 4- diklorbenzvnoksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£'Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og 1-acetylpiperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 455,2.
Eksempel 237: f2S. 4£Z)- Af2- benzyl- 4-( metoksviminoVArl- pentvl- 1. 2-pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4EZ)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 1-isocyanatopentan og benzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 361,0.
Eksempel 238: ( 2SAEZ )- 1 - acetvl- 4-( f( 3. 4- diklorbenzvnoks vi imino \ - N -( 1 - naftvl-metyO- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 60% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 484,2.
Eksempel 239: ( 25. 4ÆZ)- 4-('/ erf- butoksyimino)- Ar- svklopropvl- l-[( 2- okso- 6- pentvl-2//- pyran- 3- yOkarbonyll- 2- pyrrolidinkarboksarnid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-4-benzyliden-1 -(etr/-butoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 432,2.
Eksempel 240: ( 2SAEZ )- 4 -{ f( 4- metoksvbenzyl) oksv] imino}-\- f4- fenoksvbenzovl)-N -\ 2 -( 1 //- pyrrol- 1 - yDfenyl] - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-\ -(terf-butoksykarbonyl)-4-{ [(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-fenoksybenzoylklorid og 2-(lH-pyrrol-l-yl)fenylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 601,4.
Eksempel 241: ( 2lSr)- Ar-( 1. 3- benzodioksol- 5- ylmetvl')- 4- okso- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-oksoprolin og l,3-benzodioksol-5-ylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 71% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 263,0.
Eksempel 242: f25. 4ÆZ)- A^-( 1. 3- benzodioksol- 5- vlmetvn- l-( ri. l'- bifenvl1- 4-vlkarbonvlM-( klormetvlenV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og l,3-benzodioksol-5-ylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 475,6.
Eksempel 243: ( 2SAEZ )- N -( 3 , 4- dimetoksvbenzvn- 4- fetoksviminoV 1 - r( 2- okso- 6-pentvl- 2//- pvran- 3- vl) karbonyl]- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(/er^butoksyimino)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 41% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 514,2.
Eksempel 244: ( 2S )- 2 -\( 3 - hvdroksv- 1 - azetidinyDkarbonvll - JV- f3 - metvlfenvn- 4-okso- 1 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(ferf-butoksykarbonyl)-4-oksoprolin, l-isocyanato-3-metylbenzen og 3-azetidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 318,0.
Eksempel 245: ( 25'. 4ÆZ)- 4- r( benzvloksvMminol- Ar- r( 2J;^- 2- hvdroksv- 2- fenetvll- l-[( 2- okso- 6- pentyl- 2//- pvran- 3- yl') karbonvl]- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)- 4-[(benzyloksy)imino]-1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og ( lRS)- 2-amino-1-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 546,2.
Eksempel 246: r25. 4JEZ)- 4- r( allvloksv>) iminol- A72- r3. 4- dimetoksvbenzvn- A/ 1- r3-metoksvfenvn- 1. 2- pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)- 4-[(allyloksy)imino] -1 -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, l-isocyanato-3-metoksybenzen og 3,4-dimetoksybenzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 97% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 483,2.
Eksempel 247: ( 2S. 4EZM- r( allvloksv) iminol- l-( 4- cvanobenzovn- Ar-( 2-metoksyetyO- 2- pvirolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-4-[(allyloksy)imino]-l -(terf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-cyanobenzoylklorid og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 44% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 371,0.
Eksempel 248: ( 2S. 4ÆZVAM?enzvl- l-( Wtoksvacetvn- 4- U( 4-metoksvbenzvlloksvl imino \ - 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og benzylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 49% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 426,2.
Eksempel 249: ( 25. 4£Z)- l- benzovl- 4- rklormeMenVAr- r2- furvlmetvn- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrr-butoksyimino)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 296,0.
Eksempel 250: ( 25r)- l- acetvl- 4- metylen- A7-( 6- kinolinvl')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(tør/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, acetylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 296,0.
Eksempel 251: ( 25. 4ÆZ)- l- acetvl- 4-( r( 3. 4- diklorbenzvnoksv1imino>- A^-( 2-furylmetyD- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino } -2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 199% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 424,6.
Eksempel 252: r25r)- A/ 1-( 3. 5- diklorfenvn- 4- metvlen- Ar2-( 6- kinolinvn- 1. 2-pvrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, l,3-diklor-5-isocyanatobenzen og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 441,0.
Eksempel 253: ( 3EZ . 5S )-\-( difenylacetvD- 5-( l- piperidinylkarbonyO- 3- pyiTolidinon Q-( 4- metoksvbenzyl) oksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(f erf-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy] imino } - 2-pyrrolidinkarboksylsyre, difenylacetylklorid og piperidin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 526,4.
Eksempel 254: ( 25'. 4EZl- 4- fklormetvlenVA^- fl- naftvlmetvlVl- ffenoksvacetvn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/er^-butoksyimino)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 435,6.
Eksempel 255: ( 25, 4JEZ)- 4-[( allvloksvMminol- Ar- benzovl- 2-( 4- morfolinylkarbonvl')-1 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-1 -(tørf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og morfolin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 46% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 401,2.
Eksempel 256: ( 25. 4. EZ)- Afl- benzovl- 4-( klormetvlenVAr2- svklopropyl- l . 2-pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(^rNbutoksyimino)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylisocyanat og syklopropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 76% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 348,6.
Eksempel 257: ( 25. 4. EZ)- 4-( rr3. 4- diklorbenzvl') oksvlimino)- l-(' metoksvacetvn- A^-( 1 - naftylmetyO- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, metoksyacetylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 514,8.
Eksempel 258: f25. 4ÆZ)- l- benzovl- Af- ben2vl- 4- fklormetvlen)- Af- metvl- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(te^butoksyimino)-4-(klormetylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og N-benzyl-N-metylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 369,4.
Eksempel 259: ( 25r)-/ v" 2-( 2- furvlmetvl')- Arl-( 3- metoksvfenvn- 4- metvlen- l. 2-pyrrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(terf-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, l-isocyanat-3-metoksybenzen og 2-furylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 95% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 356,0.
Eksempel 260: ( 3EZ . 5S )- 5-[( 4- benzhvdryl- l- piperazinvl1karbonyl1- l-( fenoksyacetyiyS - pyrrolidinon O- etyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 1-benzhydrylpiperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 541,2.
Eksempel 261: ( 3EZ . 5S )- 1- benzoyl- 5-( 4- morfolinylkarbonvlV3- pvrrolidinon O -
( 3 . 4- diklorbenzyl") oksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(tørf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og morfolin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 476,2.
Eksempel 262: ( 2S )- NX - f3 - metoksvfenvlV 4- metvlen- Ar2-( 1 - naftvlmetvlV 1. 2-p<y>rrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(?er/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, l-isocyanat-3-metoksybenzen og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 416,3.
Eksempel 263: AT2- f 2- metoksvetvn- 4- metvlen-/ v' 1 - f3- metvlfenvn- 1. 2-p<y>rrolidindikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(/e/"f-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, l-isocyanat-3-metylbenzen og 2-metoksyetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 318,0.
Eksempel 264: ( 25. 4JEZ)- A^- allvl- 4-( r( 4- metoksvbenzvnoksvlimino)- l-( fenoksyacetyl>2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(terr-butoksykarbonyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy]imino }-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og allylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 438,2.
Eksempel 265: ( 2SAEZ )- 1 - benzovl- 4-( cyanometvlenViV-( 1 - naftvlmetvlV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(førNbutoksyimino)-4-(cyanometylen)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, benzoylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 43% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 396,0.
Eksempel 266: ( 2SAEZ )- 4 - t \( 3 . 4- diklorbenzvnoksvlimino 1- 1 - lf2- okso- 6- pentvl-2ff- pvran- 3- vl') karbonvll- Ar-( 6- kinolinyl)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2S, 4EZ)-1 -(terf-butoksykarbonyl)-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 621,2.
Eksempel 267: ( 2£4E2VAir2-( dietvlamino) etvll- l- r4- rdimetvlamino) butanovll- 4-(|"( 4- metoksvbenzyl') oksyl imino } - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(terr-butoksykarbonyl)-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy]imino}-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og N^N^dietyl-1,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 100% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 476,2.
Eksempel 268: ( 2SAEZ )- 4 -\( allvloksvMminol- 1 - f4- f dimetvlamino) butanovl1- AM 1 - naftvlmetvl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/erf-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(dimetylamino)butanoylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 437,2.
Eksempel 269: ( 2S. 4JE:Zl- Ar- r2-( dietvlamino) etvn- 4- retoksviminoV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(øt^butoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre og N^N^dietyl-l^-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 271,0.
Eksempel 270: ( 2^- 4- metvlen- l- r( 2- okso- 6- pentvl- 2/ f- pvran- 3- vl') karbonvll- A^-( 6-kinolinvlV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med l-(fer/-butoksykarbonyl)-4-metylenprolin, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 48% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 446,2.
Eksempel 271: r2S. 4ÆZ)- l- akrvlovl- iv'- allvl- 4-( metoksviminoV2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, akryloylklorid og allylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 252,0.
Eksempel 272: fer/- butvl 3 -( U ( 2SAEZ )-\- acetvl - 4 -
benzvlidenpvrrolidinvllkarbonvl) amino)- 1 - azetidinkarboksylat Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,,4£Z)-4-benzyliden-l-(fe/,r-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, acetylklorid og rerf-butyl-3-amino-l -azetidinkarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 400,2.
Eksempel 273: r25,. 4ÆZ)- 4- rfallvloksv) irnino1- l- r( 2- okso- 6- pentvl- 2//- pvran- 3-vl) karbonyl]- ÅM6- kinolinvlV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4EZ)-4-[(allyloksy)imino]-l-(/e/,/-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-okso-6-pentyl-2H-pyran-3-karbonylklorid og 6-kinolinamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 503,2.
Eksempel 274: ( 25. 4. gZ)- 4-( etoksvimino')- A^-( l- naftvlmetvlVl-( fenoksvacetvn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (21S',4iEZ)-l-(^erNbutoksykarbonyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, fenoksyacetylklorid og 1-naftylmetylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 446,3.
Eksempel 275: ( 2SAEZ )- N -\( 2 Æ, SV2- hvdroksv- 2- fenvletvll- 4-( metoksviminoV 1 -
[( 2'- metvl [ 1. 1 '- bifenyll- 4- yl) karbonvll - 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lÆS)-2-amino-1-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 96,4% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 276: ( 25. 4. EZ)- l- fri. l'- bifenvll- 3- vlkarbonvn- jv'- r( 2^- 2- hvdroksv- 2-fenyletYll- 4-( metoksyimino>2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(øtrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-3-karboksylsyre og (li?5)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 277: ( 2SAEZ )- l - f4- benzovlbenzovlVAM( 2/ ?5V2- hvdroksv- 2- fenvletvll- 4-( metoksvimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(?err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-benzoylbenzosyre og (l/?iS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 93% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 278: ( 2S. 4Æ2^- A^- r( 2/ g^- 2- hvdroksv- 2- fenvletvl]- 4- fmetoksviminoVl- G-fenoksybenzovlV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2.S,,4Æ'Z)-l-(/e/-^-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 3-fenoksybenzosyre og (li?S)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 94% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 474.
Eksempel 279: ( 25. 4ÆZ)- Af- r( 2Jg^- 2- hvdroksv- 2- fenvletvl1- 4-( metoksviminoV 1 -( 2-fenoksybenzovl)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4EZ)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2-fenoksybenzosyre og (lÆS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 92% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 474.
Eksempel 280: ( 2S,. 4JE:Z)- A^-^( 25)- 2- hvd^ oksv- 2- fenvletvn- 4- fmetoksvimino)- l-^( 2,-metvir 1. 1 '- bifenvll- 4- yl') karbonvn- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2<S',4£Z)-l-(?erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (liS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 98% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 281: r2S'. 4£;Z)- Ar- r( 2J;V2- hvdroksv- 2- fenvletvn- 4- rmetoksviminoVl metyl IT. 1 '- bifenvll - 4- vDkarbonvn - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lJ?)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 84% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 282: f25,. 4EZ)- Ar-( 2- hvdroksvetvl')- 4- fmetoksviminoVl- r( 2'- metviri. r-bifenvll- 4- vDkarbonyl1- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/crr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-aminoetanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 396. Eksempel 283: ( 25. 4ÆZ)- Ar- a- hvdroksvetvlV4- rmetoksviminoVAf- rnetvl- l- r( 2'-metyl [ 1. 1 '- bifenyll- 4- vDkarbonyl] - 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-(metylamino)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 410.
Eksempel 284: ( 2SAEZ )-\- f IT. 1 ,- bifenvl1- 4- ylsulfonvlVÅMa£2£3& 4^- 3^
( hvdroksymetvDbisyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl1- 4-( metoksvimino')- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og [( lS, 2S, 3RAR)- 3-aminobisyklo[2.2.1]hept-2-yl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved LC/MS. MS(ESI+): m/z = 498.
Eksempel 285: ( 2, S'. 4ÆZ)- l- rri. l,- bifenvll- 4- vlkarbonvn- A^- rfra/ M- 4-hvdroksvsvkloheksylV4- fmetoksviminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og trans- 4-aminosykloheksanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 436.
Eksempel 286: ag^ EZ^- l- fri. r- bifenvn^- vlkarbonvn- A^- rflig^ j;)^-( hydroksymetv0sykloheksvl]- 4-( metoksyimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(^err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og [(lÆ,2i?)-2-aminosykloheksyl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 450.
Eksempel 287: ( 25. 4£Z)- l- fri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- A/- rfl^- 2- hvdroksv- 3-fenoksypropyll- 4-( metoksvimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(^err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (lJ?5)-l-amino-3-fenoksy-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 488.
Eksempel 288: ( 2SAEZ )- N -\( 2 j?, S,)- 2- hvdroksv- 3 - fenoksvpropyll - 4-( metoksvimino)-l- r4-( 3- pvridinyl') ben2ovl]- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og (2ÆS)-l-amino-3-fenoksy-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 76% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 489.
Eksempel 289: ( 2SAEZ )- 1 - fH. 1 '- bifenvlM- vlsulfonvlVjy- rf2 j^■ SV2- hvd^ oksv- 3-fenolksvp^ opvl^- 4-( metoksyiminoy2- py^^ olidinka^ boksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(ferr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (2i?S)-l-amino-3-fenoksy-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 524.
Eksempel 290: ( 2SAEZ )- 1 - ffl. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Af- rf2jgSr)- 2- r4-hvdroksvfenvl') etvn- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l<*->bifenyl]-4-karbonylklorid og 4-[(lJ?iS)-2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 474.
Eksempel 291: r25. 4ÆZ)- l-( ri. l,- bifenvl1- 4- vlsulfonvn- A^- rf2^- 2-( 4-hvdroksvfenvnetvll- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og 4-[(l&S)-2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 72% renhet ved HPLC. MS(ESI+):m/z = 510.
Eksempel 292: f25. 4ÆZ)- l- fri. l,- bifenvll- 4- vlkarbonvn- jV- rri-hvdroksvsvkloheksvnmetvll- 4-( metoksyimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 1-(aminometyl)sykloheksan, ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 450.
Eksempel 293: ( 2SAEZ )- N -\( 1 - hvdroksvsvkloheksvDmetvll - 4- fmetoksviminoV 1 -
[ 4-( 3- pvridinvl) benzovl1- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrroiidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og l-(aminometyl)sykloheksan, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 451.
Eksempel 294: aS^ ÆZ^- l- rri. r- bifenvll^- vlsulfonvn- A^- rd-hydroksysykloheksyl') metvll- 4-( metoksyimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,,4£Z)-l-(/<g>rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1 '-bifenyl] -4-sulfonylklorid og 1-(aminometyl)sykloheksan, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 295: (, 25. 4ÆZ)- l- f[ l. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Ar- r( 2i?5)- 2-( 3. 4-dihvdroksvfenvn- 2- hvdroksvetvl]- 4-( metoksvimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(etrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 4-[(lÆS)-2-amino-l-hydroksyetyl]-l,2-benzendiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 490.
Eksempel 296: ( 25. 4ÆZ)- Ar-[( 2S^- 2- hvdroksv- 2- fenvletvll- 4-( metoksviminoVl- r4-( 4- pvridinvl) benzovl]- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(øtr/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og (lS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 459.
Eksempel 297: ( 25. 4. gZ)- Ar- rf2. Sf)- 2- hvdroksv- 2- fenvletvn- 4- fmetoksviminoVl- r4-( 3- pyridinvObenzoyl1- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og (l1S')-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 459.
Eksempel 298: ( 2SAEZ )- N -\( 2S)- 2- hvdroksy- 2- fenvletvll- 4-( metoksviminoV 1 - f4-( 2- pyridinyl') benzovl1- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(2-pyridinyl)benzosyre og (15)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 459.
Eksempel 299: ( 25. 4ÆZ)- l-( ri. l,- bifenvll- 4- vlkarbonvn- A^- r( 2^- 2. 3-dihydroksypropyll- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1-bifenyl]-4-karbonylklorid og (2ÆS)-3-amino-l,2-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 412.
Eksempel 300: ( 2SAEZ )- 1 - fIT. 1 ,- bifenvll- 4- vlsulfonvn- A^- rf2^- 2. 3-dihydroksypropvl]- 4- fmetoksviminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(efrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (2ÆS)-3-amino-l,2-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 64% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 448.
Eksempel 301: ( 25. 4ÆZl- l- fri. l,- bifenvn- 4- vlkarbonvn- A^- r( 2^- 2- hvdroksv- 3-( 4-metoksyfenoksy) propyl1- 4-( metoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS,,4jBZ)-l-(fer^-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (2ÆS)-l-amino-3-(4-metoksyfenoksy)-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 518.
Eksempel 302: ( 2S'. 4£:Z)- Ar- r( 2/ gg)- 2- hvdroksv- 3- f4- metoksvfenoksv>) propvll- 4-( metoksyimino)- 1 -[ 4- C3 - pvridinyDbenzovlI - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4ÆZ)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og (2J?jS)-l-amino-3-(4-metoksyfenoksy)-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 519.
Eksempel 303: ( 2SAEZ )- 1 -( f 1. 1 '- bifenvll- 4- vlsulfonvn- jv'- r( 2^- 2- rivdroksv- 3-( 4-metoksvfenoksv) propvn- 4-( metoksviminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (2ÆS>l-amino-3-(4-metoksyfenoksy)-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 554.
Eksempel 304: ( 25. 4ÆZ)- l-( ri. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- Ar- rr2^ 5)- 2-hvdroksvpropvl]- 4-( metoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (2ÆS)-l-amino-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 82% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 396.
Eksempel 305: ( 2SAEZ )- 1 - OT. 1,- bifenvl1- 4- vlsulfonvlVA'- r( 2ÆSV2-hvdroksvpropvl" l- 4-( metoksvimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (2J?S)-l-amino-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 432.
Eksempel 306: ( 2SAEZ )- 1 - ff 1. 1 ,- bifenvn- 4- ylsulfonvn- A^- r( 2Æ^- 2- hvdroksv- 2- f4-nitrofenynetyll- 4-( metoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (lÆS)-2-amino-l-(2-naftyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 77% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 544.
Eksempel 307: ( 2SAEZ )-\-( Tl■ l'- bifenvn- 4- vlkarbonvlVA^- rr2^ 1y>- 2- hvdroksv- 2- r4-nitrofenvnetvl1- 4-( metoksvimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (lÆS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 84% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 503.
Eksempel 308: f25. 4EZ)- Ar- r( 2j?^- 2- hvdroksv- 2-( 4- nitrofenvnetvll- 4-fmetoksvimino)- l- r4-( 4- pvridinvnbenzovl1- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4EZ)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og (lÆS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 504.
Eksempel 309: ( 2lS. 4EZ)- Ar- r( 2^- 2- hvdroksv- 2- f4- nitrofenvnetvn- 4-fmetoksviminoVl- r4-( 3- pvridinyl') benzoYl1- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(rerNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og (lÆS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 504.
Eksempel 310: r25. 4JgZ)- Ar- r( 2j?, S,)- 2- hvdroksv- 2-( 4- nitrofenvnetvll- 4-( metoksvimino')- 1 - r4-( 2- pvridinvl') benzovll - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4Æ'Z)-l-(^r?-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(2-pyridinyl)benzosyre og (li?iS)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z - 504.
Eksempel 311: ( 2S. 4JEZ)- l-( ri. l,- bifenvn- 4- vlsulfonvlVAr- r( 2Æ^- 2- hvdroksv- 2-( 4-nitrofenvOetvl]- 4-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S<r>,4£Z)-l-(ferr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (l/?5)-2-amino-l-(2-naftyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 539.
Eksempel 312: f25. 4£Z)- Ar- ir2^ 5)- 3- r4-( acetvlamino) fenoksvl- 2- hvdroksvpropvn-1 -([ 1. 1 '- bifenvl1- 4- vlkarbonvlV4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og AA<->(4-{[(2J?5)-3-amino-2-hydroksypropyl]oksy}fenyl)acetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 545.
Eksempel 313: ( 25. 4ÆZ)- Ar- lf2^ lS^- 3- r4-( acetvlamino') fenoksv1- 2- hvdroksvpropvl>-4-( metoksviminoVl-[ 4- f4- pvridinvnbenzovl1- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og A/-(4-{[(2i?1S)-3-amino-2-hydroksypropyl]oksy}fenyl)acetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 546.
Eksempel 314: ( 25. 4i:Z)- Ar-( f2^^- 3- r4-( acetvlamino>>fenoksvl- 2- hvdroksvpropvl>-4- f metoksyiminoV 1 - [ 4-( 3- pvridinvl) benzovl1 - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z>l-(terf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og Af-(4-{[(2ÆS)-3-amino-2-hydroksypropyl]oksy}fenyl)acetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 546.
Eksempel 315: ( 25. 4. EZ)- Ar- U2^- 3- r4-( acetvlamino>) fenoksv1- 2- hvdroksvpropvl)-1 -([ 1. 1 '- bifenyl]- 4- ylsulfonvl')- 4- f metoksviminoV2- pyrrolidirikarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1 '-bifenyl]-4-sulfonylklorid og N-( 4-{[( 2RS)- 3- ammo- 2-hydroksypropyl]oksy}fenyl)acetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 581.
Eksempel 316: ( 2SAEZ )- 1 - ff 1. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvl VAMQ^- hydroksv^-fenvletyl]- 4-( metoksyiminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4EZ)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (li?iS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 84% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 317: ( 25. 4J£Z)- Ar-[( 2i?V2- hvdroksv- 2- fenvletvl1- 4- fmetoksviminoVl- r4-( 4- pvridinvl1benzoyl]- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(øt^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og (lJ?S)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 459.
Eksempel 318: ( 2^. 4EZ)- A^- r( 2^ V2- hvdroksv- 2- fenvletvll- 4- fmetoksviminoVl- r4-( 3- pyridinyl') benzovn- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(rerf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og (lÆS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 76% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 459.
Eksempel 319: ( 25'. 4ÆZ)- Ar- r( 2JtV2- hvdroksv- 2- fenvletvn- 4- rmetoksviminoVl- r4-( 2- pyridinyl') benzovll- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(^err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(2-pyridinyl)benzosyre og (lÆS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 459.
Eksempel 320: ( 2SAEZ )- 1 -( Tl. 1 ,- bifenvn- 4- vlsulfonvn- Ar- r( 2J?V2- hvdroksv- 2-fenvletyl]- 4- fmetoksyiminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1 '-bifenyl] -4-sulfonylklorid og (lÆiS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 494.
Eksempel 321: ( 2SAEZ )- 1 - ff 1. 1 '- bifenvn- 4- vlkarbonvn- AT- f3 - hvdroksvpropvlM-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 3-amino-l-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 395.
Eksempel 322: r2^. 4EZ)- l- rn. l'- bifenvn- 4- vlsulfonvlVAr-( 3- hvdroksvpropvn- 4-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og 3-amino-l-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 64% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 432.
Eksempel 323: ( 3ÆZ. 55)- l-( ri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 5- r( 4- hvdroksv- 4- fenvl- l-piperidinyDkarbonyl] - 3- pyrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 4-fenyl-4-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 498.
Eksempel 324: ( 3ÆZ. 5S,)- 5- rf4- hvdroksv- 4- fenvl- l- piperidinvnkarbonvll- l- r4-(' 4-pvridinyl) benzovll- 3- pvrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og 4-fenyl-4-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 499.
Eksempel 325: ( 3£Z. SlSr)- S- rr4- hvdroksv- 4- fenvl- l- piperidinvnkarbonvll- l- r4- r3-pyridinyllbenzoyll - 3 - pyrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/ert-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og 4-fenyl-4-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 499.
Eksempel 326: ( 3EZ . 5S )- 1 - <T1. 1 ,- bifepvll- 4- vlsulfonvn- 5- rf4- hvdroksv- 4- fenvl- 1 - piperidinvDkarbonyll - 3 - pyrrolidinon O- metvloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og 4-fenyl-4-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 84% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 534.
Eksempel 327: ( 2SAEZ )- 1 -( Tl. 1 '- bifenyl!- 4- vlkarbonvn- Ar- Kl 5. 2S)- 2-hydroksvsykloheksyll- 4-( metoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifen<y>l]-4-karbon<y>lklorid og (lS,2S)-2-aminosykloheksanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 84% renhet ved HPLC. MS(ESI+):m/z = 436.
Eksempel 328: f25. 4. EZ)- l- rri. l'- bifeavl]- 4- vlsulfonvlVAr- ra5. 2^- 2-hvdroksysykloheksyl1- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (lS,2S)-2-aminosykloheksanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 61% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 329: ( 2S. 4£Z)- AT- benzvl- 1 -( fl. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Ar-( 2-hvdroksvetvl')- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(ferNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-(benzylamino)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 330: f25. 4ÆZ)- AT- benzvl- Ar-( 2- hvdroksvetvn- 4- rmetoksvimino, >- l- r4-( 3-pyridinvl) benzovl1- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etr^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og 2-(benzylamino)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 82% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 473.
Eksempel 331: f3EZ. Sy)- l- fri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 5-{ r( 3/ ?^- 3-hydroksypiperidinyllkarbonyl) - 3- pyrrolidinon O- metyloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1-bifenyl] -4-karbonylklorid og (3ÆS)-3-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 422.
Eksempel 332: f3ÆZ. 5y)- 5- Uf3/ g5)- 3- hvdroksvpiperidinvllkarbonvl)- l-\ 4 -( 4 - pvridinvDbenzovll - 3 - pyrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(etrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og (3/?S)-3-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 423.
Eksempel 333: ( 3ÆZ. 5Sr)- 5- frf3/ g5f)- 3- hvdroksvpiperidinvllkarbonvU- l- r4- f3-pyridinvDberizoyll- 3- pyrrolidinon Q- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2<S',4£Z)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og (3ÆS)-3-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 423.
Eksempel 334: GÆZ. SS^- l- rri. r- bifenvn^- vlsulfonvn- S- dO^- S-hvdroksvpiperidinvl1karbonyl}- 3- pyrrolidinon O- metyloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (3ÆiS)-3-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 335: ( 2S'. 4£Z)- l-( ri. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvlVA^- rfllg. 2^- 2- hvdroksv- l-( hydroksymetvlV2- fenyletyl]- 4-( metoksyimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (l1S,,2S,)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 488.
Eksempel 336: ( 2SAEZ )- N -\( 1 S. 2, S,)- 2- hvdroksv- 1 -( hvdroksvmetvn- 2- fenvletvn- 4-( metoksyimino')- 1 -[ 4-( 4- pyridinvl') benzoyl1 - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(?erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og (15,25)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 64% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 489.
Eksempel 337: ( 2SAEZ )- N -\( 1£2, SV2- hvdroksv- 1 -( hvdroksvmetvlV2- fenvletvll- 4-( metoksyimino)- l-[ 4-( 3- pyridinvnbenzovl]- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(rer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og (15,25)-2-amino-l-fenyl-1,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 64% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 489.
Eksempel 338: f25. 4ÆZ)- l- fn. l'- bifenvll- 4- vlsulfonvn- Ar- rfl5. 2y)- 2- hvdroksv- l-fhvdroksvmetvl')- 2- fenvletvn- 4- fmetoksyimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42?Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (15,2iS)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 82% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 524.
Eksempel 339: r25'. 4ÆZ)- A^-( 2- anilinoetvn- l-( n. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og Nl<->fenyl-1,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 93% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 457.
Eksempel 340: ( 25'. 4ÆZl- Af-( 2- anilinoetvn- 4-( metoksviminoVl- r4-( 4-pvridinyDbenzovll- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(4-pyridinyl)benzosyre og /V1 -fenyl- 1,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 341: ( 25'. 4ÆZ)- A^-( 2- anilinoetvn- 4-( metoksviminoVl- r4- r3-pyridinvObenzovll- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(3-pyridinyl)benzosyre og Af<1->fenyl-1,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 342: ( 2S,. 4£Z)- Ar-( 2- anilinoetvlV4-( metoksvimino)- l- r4-(' 2-Pvridinynbenzoyll- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/<g>r/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 4-(2-pyridinyl)benzosyre og -fenyl- 1,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 343: ( 2SAEZ )- N -( 2- anilinoetvlV 1 - fr 1. 1 '- bifenvll- 4- vlsulfonvn- 4-( metoksviminol- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og Nl -fenyl- 1,2-etandiamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 493.
Eksempel 344: ( 3EZ . 5S )- 1 -( Tl. 1 '- bifenvll^- vlkarbonvn- S- r^- hvdroksv- l-piperidinyDkarbonvll- S- pvrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£20-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 4-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 422.
Eksempel 345: ( 3EZ . 5S )- 1 -( Tl. 1'- bifenvll- 4- vlsulfonvlV 5- r( 4- hvdroksv- 1 - piperidinvllkarbonyll- S- pvrrolidinon ( 9- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(ferf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og 4-piperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 346: ( 25. 4JEZ)- Ar- r( 15. 2/ ?. 35. 4i?V3-( aminokarbonvnbisvklor2. 2. llhept- 5-en- 2- vll- l -( T1. 1 '- bifenvll- 4- vlsulfonvn- 4- fmetoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etr^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (\ R, 2S, 3RAS)- 3-aminobisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 509.
Eksempel 347: ( 2SAEZ )- N -( 3 - amino- 3 - oksopropyl)- 1 -( T1. 1 '- bifenvll - 4- vlkarbonvn-4-( metoksyimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 3-aminopropanamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 71% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 409. Eksempel 348: ( 2£4ÆZ^ AiraS. 2S. 3iMjn- 3-( aminokarbonvnb^ en- 2- vll- l-([ l. r- bifenvll- 4- vlsulfonyl)- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og (l/?,2/?,3s,4i?)-3-aminobisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 83% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 509.
Eksempel 349: ( 25. 4ÆZ)- l- fri. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- Af-( 4- hvdroksvbutvn- 4-( metoksyimino')- 2 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 4-amino-l-butanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 410.
Eksempel 350: ( 2SAEZ )- 1 - fri. 1 '- bifenvll- 4- vlsulfonvn- J/ V- f4- hvdroksvbutvn- 4-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og 4-amino-l-butanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 446.
Eksempel 351: ( 2SAEZ )- 1 - ffl. 1 '- bifenyll^- vlsulfonvlViV- rdit^^-( hvdroksvmetvl') svkloheksvll- 4-( metoksyimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-sulfonylklorid og \_(\ R, 2R)- 2-aminosykloheksyl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 40% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 352: r2ly. 4ÆZ)- l- fri. l'- bifenvll- 4- vlsulfonvn-./ v'- rriig. 25. 3/ ?. 43,)- 3-( hydroksvmetyl') bisvklo[ 2. 2. 11hept- 2- vll- 4- fmetoksvimino)- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(^err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-sulfonylklorid og [(15,2/f,35,4/?)-3-aminobisyklo[2.2.1]hept-2-yl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 58% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 498.
Eksempel 353: ( 2SAEZ )- 1 - AT. 1'- bifenvll ^- vlsulfonvlVJV- rf 1 J?. 2S^- 2-fhvdroksvmetvnsvkloheksvl1- 4-( metoksviminol- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4Æ'Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1 '-bifenyl]-4-sulfonylklorid og [( lS, 2R)- 2-aminosykloheksyl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 41% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 354: ( 2SAE oe 4Z)- Ar- r( 2^- 2- hvdroksv- 2- fenvletvll- 4-( metoksviminoV 1 -[( 2'- metvl[ 1. 1 '- bifenyll- 4- vPkarbonvll - 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lÆS)-2-amino-1-fenyletanol, ble tittelforbindelsene oppnådd som en blanding av E/Z-isomerer av oksimfunksjonaliteten. Separasjon av isomerene ved hjelp av flashkromatografi ga (25,4£)-A7-[(2i{S,)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1*-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid i 98,9% renhet og ( 2S, 4Z)- N-[(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid i 99,9% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 355: ( 2SAE og 4Z)- A^- rf2yi- 2- hvdroksv- 2- fenvletvn- 4- rmetoksviminoVl-[ f2'- metvl[ l . r- bifenvn- 4- vnkarbonvl]- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/ert-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsene oppnådd som en blanding av E/Z-isomerer av oksimfunksjonaliteten. Separasjon av isomerene ved hjelp av flashkromatografi ga (2S,,4£)-A7-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid i 98,9% renhet og ( 2SAZ)- N-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid i 99,8% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 356: ( 2SAE oe 4Z)- Ar- r( 2j?V2- hvdroksv- 2- fenvletvll- 4-( metoksviminoVl-r( 2'- metvin . 1 l- bifenvn- 4- vl') karbonvl1- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2.S,4£Z)-l-(?err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lÆ)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsene oppnådd som en blanding av E/Z-isomerer av oksimfunksjonaliteten. Separasjon av isomerene ved hjelp av flashkromatografi ga (25,,4E)-iv"-[(2J^)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2,-metyl[lsl,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid i 99,7% renhet og (25,42)-^-[(2^)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid i 99,7% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 357: ( 2g. 4ÆZ)- l-( ri. l,- bifenvll- 4- vlkarbonvlV^- r( lJ?. 2^- 2-fhvdroksvmetvl) svkloheksvll- 4-(' metoksvimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4jEZ)-l-(fer/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og [(lS,2i?)-2-aminosykloheksyl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 63% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 450.
Eksempel 358: ( 25. 4ÆZl- l- rri. l,- bifenvll- 4- vlkarbonvn- A^- r2- hvdroksv- l-( hvdroksymetvDetyll- 4-( metoksyimino>2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2<S,,4£Z)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-amino-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 61% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 412.
Eksempel 359: ( 25. 4ÆZ)- Ar- r( lS. 2J?. 35. 4^- 3- raminokarbonvnbisvklor2. 2. 11hept- 5-en- 2- yl] - 1 -([ 1. 1 '- bifenyll- 4- ylkarbonyl')- 4-( metoksvimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,r-bifenyl]-4-karbonylklorid og (li?,25,3/?,4S)-3-aminobisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 473.
Eksempel 360: ( 25. 4ÆZ)- Ar- r( lS'. 2S. 3^. 4^ V3-( aminokarbonvnbisvklor2. 2. 11hept- 5-en- 2- vl]- l-([ lJ'- bifenvl1- 4- vlkarbonvn- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og ( lR, 2R, 3SAS)- 3-aminobisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 473.
Eksempel 361: ( 2SAEZ )- 1 -( W A '- bifenvll - 4- vlkarbonvlVAr- r( 2^- 2- hvdroksv- 2-fenvletvl]- 4-( metoksvimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (15)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 362: f2^- 3-(( r( 2S. 4. gZ)- l- rri. l,- bifenvn- 4- vlkarbonvn- 4-( metoksvimino1pvrridinvllkarbonyllamino)- 2- hvdroksvpropansvre Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42?Z)-l-(/e^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (2ÆS)-3-amino-2-hydroksypropansyre, ble tittelforbindelsen oppnådd i 44% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 426.
Eksempel 363: ( 2SAEZ )- N - U lig. 2^- 3-( aminokarbonvnsvkloheksvll- l-( Tl. 1 '-bifenvl]- 4- vlkarbonvlV4-( metoksvimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (lS,2Æ)-2-aminosykloheksankarboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 463.
Eksempel 364: ( 2SAEZ )- 1 -( Tl. 1 '- bifenvlM- vlloirbonvtt- Ar- rf 1^- 2- hvdroksv- 1 - metvletvll- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(/ert-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (2i?iS)-2-amino-l-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 396.
Eksempel 365: ( 2SAEZ )- 1- dT. l'- bifenvll- 4- vlkarbonvn- jy- IY1 S. 2SV2- hvdroksv- 1 -
( hvdroksvmetvlV2-( 4- nitrofenYnetyl1- 4-( metoksvimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£2)-l-(^er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (15,2S)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 533.
Eksempel 366: 4-(( rf2y. 4ÆZ)- l-( ri. l,- bifenvll- 4- vlkarbonvn- 4-fmetoksvimino) pyrridinyl1karbonvl) amino) butansvre
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 4-aminobutansyre, ble tittelforbindelsen oppnådd i 57% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 424.
Eksempel 367: ( 2SAEZ )- N -\( 2S)- 2- hvdroksv- 2- fenvletvn- 1 - r( 2'- metoksvr 1. 1 '-bifenvl1- 4- vl") karbonvl]- 4-( metoksvimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[ 1,1-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lS)-2-amino-1-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 488.
Eksempel 368: r25. 4£:Z)-^- rr2i;^- 2- hvdroksv- 2-( 2- naftvnetvH- 1 - r( 2'- metoksvr 1. 1 '-bifenvl]- 4- vnkarbonvl]- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(/er^-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (\ RS)- 2-amino-l-(2-naftyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 538.
Eksempel 369: ( 2SAEZ )- N -\( 1 J?, sy 2- hvdroksv- 2- metvletvl1- 4-( metoksviminoV 1 - f ( 2'- metvl f 1. 1 '- bifenyl] - 4- vOkarbonyl] - 2- pvrTolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (2/?S)-2-amino-1-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 410.
Eksempel 370: f25. 4£Z)- Ar- rflÅ. 2^- 2- hvdroksv- l-( hvdroksvmetvn- 2- r4-nitrofenvDetyl] - 4-( metoksviminoV 1 -[( 2'- metvl [ 1. 1 '- bifenyl] - 4- vllkarbonvll - 2-p<y>rrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS,4EZ)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lS,2S)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 74% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 547.
Eksempel 371: r25. 4ÆZ)- iv'- r( lS'. 2lSr)- 2- hvdroksv- l-( hvdroksvmetvn- 2-( 4-nitrofenvDetvl] - 4- f metoksvimino V1 - | Y2'- metoksy [ 1. 1 '- bifenvll - 4- vPkarbonvll - 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£2)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lS,25)-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 61% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 563.
Eksempel 372: r3£:Z. 5^- Af-^( 4- hvdroksv- l- pipe^ idinvnka^ bonvll- l- r^' 2'- metvl^ l. l,-bifenvll- 4- vnkarbonvll- 3- pyrrolidinon O- metyloksim
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4EZ)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-ppiperidinol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 436.
Eksempel 373: ( 25. 4ÆZ)-^- r( 1^. 25. 3J?. 4igV3- faminokarbonvnbisvklor2. 2. 11hept- 5-en- 2- vn- 4- fmetoksviminoV 1 - r( 2'- metvin . 1 '- bifenvll- 4- vnkarbonvll- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(øtrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lJ?,2J?,3S,4S')-2-aminobisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 487.
Eksempel 374: ( 2SAEZ )- N - i ( 2RS )- 2 - h \ dToksw - 2 - fen \\ et \ U -\- rf2'- metoksvn. 1'-bifenvll- 4- vnkarbonyll- 4-( metoksyimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[ 1,1 '-bifenyl] -4-karboksylsyre og (li?5)-2-amin-1- fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 82% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 488.
Eksempel 375: r2y. 4ÆZ)- Af- rr2^ 5r)- 2- hvdroksvpropvll- 4- fmetoksviminoV 1 - f( T - metyl [ 1. 1 '- bifenvll - 4- vOkarbonvll - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4EZ)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (2ÆiS)-l-amino-2- propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 410.
Eksempel 376: ( 25. 4ÆZ)- 7/- r( 2^- 2. 3- dihvdroksvpropvll- 4- fmetoksviminoV 1 - rf2'-metvl[ 1. 1'- bifenyl]- 4- vnkarbonyll- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og ( 2RS)- 3- amino-1,2-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 426.
Eksempel 377: f25. 4ÆZ)- Af-( 3- hvdroksvpropvn- 4- fmetoksyiminoVl- rf2'- metvin. r-bifenvl]- 4- vl') karbonvl]- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4jEZ)-l-(^er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-amino-l-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 410.
Eksempel 378: f2£4ÆZ)- AM2- amino- 2- oksoetvn- l-( ri. 1 '- bifenvll- 4- vlkarbonvlM-fmetoksyimino>2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(^er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 2-aminoacetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 82% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 395.
Eksempel 379: r25'. 4£:Z)- A^-( 2- amino- 2- oksoetyl)- 4-( metoksvimino')- l- r( 2'-metyl[ l. 1 l- bifenyl]- 4- yl') karbonvl]- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,,4£Z)-l-(øfrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-aminoacetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 92% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 409.
Eksempel 380: r25,. 4£Z)- l-( ri. l'- bifenvn- 4- ylkaTbonvn- A^- r( 2^- 2- hvdroksv- 2-( 3-hvdroksyfenv0etyll- 4-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(r<g>rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og 3-[(l&S)-2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 504.
Eksempel 381: ( 25. 4ÆZ)- l-( ri. l'- bifenv11- 4- vlkarbonvn- A^- r( 15. 2Æ. 3S. 4M-rhvdroksvmetvl') bisvklo[ 2. 2. 11hept- 2- vll- 4-( metoksviminoV2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [l,l'-bifenyl]-4-karbonylklorid og [(\ R, 2S, 3RAS)- 3-aminobisyklo[2.2.1]hept-2-yl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 64% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 462.
Eksempel 382: C2lS,. 4£Z)- Ar- r( l/ ?. 25. 3J;. 4^- 3- rhvdroksvmetvnbisvklor2. 2. 11hept- 2-yl]- l -|"( 2'- metoksy| T. 1 '- bifenyll- 4- yDkarbonyl]- 4-( metoksvimino>2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og [(liS,2Æ,35,4Æ)-3-aminobisyklo[2.2.1]hept-2-yl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 56% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 492.
Eksempel 383: f 2, S. 4ÆZ)- AM/ rawj- 4- hvdroksvsvkloheksvn- 1- IY2'- metoksvr 1. 1'-bifenvll- 4- vnkarbonyl]- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42iZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[ 1,1'-bifenyl]-4-karboksylsyre og trans- 4-aminosykloheksanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 61% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 466.
Eksempel 384: ( 25. 4ÆZ)- Ar- r( li?. 2/ gV2-( hvdroksvmetvnsvkloheksvll- l- r( 2'-metoksy [ 1. 1 '- bifenvl]- 4- yl) karbonyl] - 4-( metoksvimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4ÆZ)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og [(\ R, 2R)- 2-aminosykloheksyl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 480.
Eksempel 385: ( 2S. 4£Z)- AM( 2i;, SV2- hvdroksv- 3- fenoksvpropvll- 4 -( metoksviminoV 1 - | Y2'- metvl T1. 1 '- bifenyl1- 4- yl') karbonvl] - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(øtrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og (2ÆS)-l-amino-3-fenoksy-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 80% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 502.
Eksempel 386: ( 25. 4ÆZ)- Ar- r( 2/ ?5)- 2- hvdroksv- 2- r4- hvdroksvfenvnetvll- 4-f metoksyimino')- 1 -[( 2'- metyl [ 1. 1 '- bifenyll- 4- vl') karbonvl] - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/er^-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[( lRS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 76% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 488.
Eksempel 387: ( 25. 4ÆZl- Ar- r( 2^ 5)- 2- hvdroksy- 2-( 4- hvdroksvfenvl') etvll- 4-rmetoksvimino')-! - r( 2'- metoksvn . 1 '- bifenyll- 4- vnkarbonvn- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[ 1,1-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[( lRS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 504.
Eksempel 388: ( 2SAEZ )- N - f( 2^ S,)- 2- hvdroksv- 2-( 4- hvdroksv- 3- metoksvfenynetvll-1 -[( 2'- metvl[ l . 1 '- bifenvll- 4- vnkarbonvn- 4-( metoksyiminoV2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-( tert-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2r-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[( lRS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]-2-metoksyfenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 518.
Eksempel 389: ( 2SAEZ )- N -\( 2^ 5^- 2- hvdroksv- 2- f4- hvdroksv- 3 - metoksvfenvnetvll - l- r( 2,- metviri. r- bifenvn- 4- vnkarbonvll- 4-( metoksvimino)- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[(l/fS)-2-amino-l-hydroksyetyl]-2-metoksyfenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 534.
Eksempel 390: f2y. 4ÆZ)- A^- r( 2^- 2- r3. 4- dihvdroksvfenvn- 2- hvdroksvetvn- l-\( 2 '-metoksvf 1. 1 '- bifenvll- 4- vnkarbonvll- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS,,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metoksy[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[( lRS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]-l,2-benzendiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 520.
Eksempel 391: r2y. 4JgZ)- l-( Tl. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- jv'- rf2ig^- 2- hvdroksv- 2-fenvletvl]- 4-( metoksvimino')- 2 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og [(lÅS^-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 456.
Eksemnel 392: ( 2SAEZ )- N - r( 2ig^- 2- hvdroksv- 2- fenvletvll - 4-( metoksviminoV1 - f f 2'- metvl [ 1. 1 '- bifenvll - 4- vllkarbonyl] - 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(^rf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (li?5)-2-amino-1-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 94% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 393: f25. 4£Z)- l- rf2'- cvanori. l'- bifenvn- 4- vl' >karbonvn- Ar- r( 2^- 2-hydroksv- 2- fenvletyll- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(r<g>rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-cyano[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og (l/?S)-2-amino-1-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z - 483.
Eksempel 394: r25. 4ÆZ)- l- rf3'. 4,- diklorri. l,- bifenvll- 4- vnkarbonvll- Ar- r( 2^- 2-hvdroksy- 2- fenyletvl1- 4- fmetoksvimino>2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(øt^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 3',4'-diklor[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og (\ RS)- 2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 527.
Eksempel 395: ( 25. 4ÆZ)- l- r( 2'. 6'- dimetviri. l'- bifenvll- 4- vnkarbonvll- Ar- r( 2^- 2-hvdroksv- 2- fenvletyl]- 4- fmetoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (\ RS)- 2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 95% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 396: ( 2S'. 4. EZ)- l- rf2'. 3- dimetviri. l'- bifenvn- 4- vnkarbonvn- A7- rr2^- 2-hydroksy- 2- fenyletyl1- 4-( metoksyimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4EZ)-l-(/crNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og ( lRS)- 2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 83% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 397: ( 25. 4£Z)- Ar- r( 2J?^- 2- hvdroksv- 2-( 3- hvdroksvfenvnetvll- 4-( metoksvimino)- 1 -| Y2'- metyl[ 1. 1 '- bifenyl]- 4- v0karbonvl1 - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,,4£Z)-l-(^erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-[( lRS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 488.
Eksempel 398: ( 25. 4ÆZ)- Ar- rf2^- 2- hvdroksv- 2-( 3- hvdroksvfenvnetvll- 4-( metoksyimino)- 1 - f ( 2'- cvano| T. 1 '- bifenvl]- 4- vnkarbonvl]- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-cyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-[(\ RS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 499.
Eksempel 399: r2. S. 4ÆZ)-^- r( 2^- 2- hvdroksv- 2- r3- hvdroksvfenvnetYn- 4-fmetoksviminoVl - rf 3'. 4'- diklorr 1. 1 '- bifenvll- 4- vnkarbonvll- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 3',4'-diklor[ 1,1 -bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-[(U?S)-2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 543.
Eksempel 400: f2g. 4ÆZ)- A^- rf2^- 2- hvdroksv- 2- f3- hvdroksvfenvnetvll- 4-fmetoksviminoV 1 -[ f 2'. 6'- dimetvl [ 1. 1 '- bifenvl]- 4- vllkarbonyll- 2-pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-[(l/?S<r>)-2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 502.
Eksempel 401: f25. 4EZ)- Af- ff2j;) S^- 2- hvdroksv- 2- f3- hvdroksvfenvnetvll- 4-fmetoksviminoV 1 - ff2'. 3- dimetyl[ l . 1 '- bifenyll- 4- yl) karbonvri- 2-pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-[(lÆiS)-2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 502.
Eksempel 402: ( 25. 4£Z)- l- rf3'. 4'- diklorri. l'- bifenvll- 4- vnkarbonvll- Ar- rf2^- 2-hvdroksv- 2- f4- hvdroksyfenyDetyll- 4-( metoksyimino>2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)-1 -(tørf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 3',4'-diklor[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[(li?5)-2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+):m/z = 543.
Eksempel 403: ( 2& 4ÆZH- ff 2\ 6'- dimetvl r U'- bifenvll- 4- vl^^ hydroksy- 2-( 4- hvdroksvfenyl') etvll- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6,-diklor[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[( lRS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 502.
Eksempel 404: ( 2SAEZ )- 1 - rf2'. 3- dimetvln. 1 ,- bifenvn- 4- vnkarbonvll- iv"- r( 2ÆS,)- 2-hvdroksv- 2-( 4- hvdroksvfenyl') etvll- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(rerr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-diklor[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-[( lRS)- 2-amino-l-hydroksyetyl]fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 502.
Eksempel 405: r25. 4ÆZ)- l- rr2'. 6,- dimetviri. r- bifenvll- 4- vnkarbonvll- Ar- r( 2^- 2-hydroksy- 3-( 4- metoksyfenoksv') propvll- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(ferr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og ( 2RS)- l-amino-3-(4-metoksyfenoksy)-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 546.
Eksempel 406: ( 2SAEZ )- 1 - rf2'. 3- dimetvir 1. 1 '- bifenvll- 4- vnkarbonvll- Ar- IY2& SV2-hvdroksv- 3-( 4- metoksyfenoksy) propyll- 4-( metoksvimino>2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S',4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og ( 2RS)- l-amino-3-(4-metoksyfenoksy)-2-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 77% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 546.
Eksempel 407: r2lS. 4JgZ)- Ar-( 2- amino- 2- oksoetvn- l- r( 2'. 6'- dimetviri. l,- bifenvll- 4-vDkarbonvll- 4-( metoksyimino)- 2- pvrrolidirikarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-aminoacetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 423.
Eksempel 408: ( 25. 4£Z)- Ar- a- amino- 2- oksoetvn- l- r( 2'. 3- dimetviri. l'- bifenvll- 4-vl1karbonyl]- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-aminoacetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 85% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 423.
Eksempel 409: ( 25. 4ÆZ)- Ar-( 3- amino- 3- oksopropvn- l- rf2'. 6'- dimetviri. r- bifenvll-4- vl) karbonvl]- 4-( metoksvimino')- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4ÆZ)-l-(øtrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-aminopropionamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 437.
Eksempel 410: ( 2S. 4rø- AM3- amino- 3- oksopropvn- 1 - ff2'. 3- dimetvir 1. 1 '- bifenvll- 4-vDkarbonvl1- 4-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-aminopropionamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 437.
Eksempel 411: ( 25. 4ÆZ)- l- rf2'. 6'- dimetviri. l'- bifenvn- 4- vnkarbonvll- Ar- r2-hvdroksy- l- fhydroksymetyl') etvll- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[ 1,1 '-bifenyl] -4-karboksylsyre og 2-amino-1,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 70% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 440.
Eksempel 412: f25'. 4ÆZ)- l- rf2'. 3- dimetviri. l'- bifenvll- 4- vnkarbonvn-/ v'- r2-hydroksy- l- fhydroksymetyl') etvll- 4- rmetoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-amino-l,3-propandiol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 440.
Eksem<p>el413: ( l^ ÆZl- l- r^^ CYanori. r- bifenvll^- vnkarbonvll- Ar- rfl/ g^^^-( hvdroksvmetvl) sykloheksvl]- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4ÆZ)-l-(etrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-cyano[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og [(\ R, 2R)- 2-aminosykloheksyl]metanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 78% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 475.
Eksempel 414: ( 3ÆZ. 55)- 5- f3. 4- dihvdro- 2( l/ n- isokinolinvlkarbonvn- l- rr2'. 3-dimetyl f 1, 1 '- bifenyl] - 4- vl) karbonvl] - 3 - pyrrolidinon O- metvloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 77% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 482.
Eksempel 415: ( 2SAEZ )- N -\( 1ÆV2- hvdroksv- 1 - fenvletvll- 4-( metoksviminoV 1 - f( 2'-metyiri. r- bifepyn- 4- vnkarbonvll- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£'Z)-l-(^erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og (2J?)-2-amino-2-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 416: ( 2y. 4ÆZ)- l- rf2'. 6'- dimetvin. l'- bifenvll- 4- vnkarbonvll- Ar- r2-( 4-hydroksvfenyl') etyl]- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4itZ)-l-(etr^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-(2-aminoetyl)fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 417: r25. 4ÆZ)- l- rf2'. 3- dimetvin. l'- bifenvll- 4- vnkarbonvll- jv'- r2- f4-hvdroksvfenyl') etvll- 4-( metoksyimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 4-(2-aminoetyl)fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 83% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 418: r25. 4ÆZ)- l- r( 2\ 6'- dimetviri. l,- bifenvll- 4- vnkarbonvl1- A^- r2-( 3-hydroksvfenvDetvll- 4-( metoksyiminoV2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-(2-aminoetyl)fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 419: ( 2SAEZ )- 1 - r( 2'. 3- dimetvir 1. l,- bifenvll- 4- vnkarbonvll- iV- r2-( 3-hvdroksvfenvOetyl]- 4-( metoksyimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med ( 2SAEZ)- l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og 3-(2-aminoetyl)fenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 420: ( 2SAEZ )- 1- IY2'. 3- dimetvl\ 1. 1 '- bifenvn- 4- vnkarbonvll- A^- rf 1 i?. 25)- 2-hvdroksv- 1. 2- difenvletvl]- 4-( metoksvimino)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4EZ)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og (15,2/?)-2-amino-l,2-difenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 562.
Eksempel 421: ( 2^- 2- r( U25. 4£Z)- 4-( metoksviminoVl- rf2'- metviri. l'- bifenvn- 4-yl1karbonvl] pvrrolidinyl) karbonvnamino]- 3 - fenylpropansyre Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2,S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og DL-fenylalanin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 500. Eksempel 422: ( 2SAEZ )- N -\( 1 & 25V2-( aminokarbonvDsvkloheksvll - l- r( 2'. 6'-dimetvl[ l. r- bifenvll- 4- vl') karbonvl]- 4- fmetoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(/erNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lS,2Æ)-2-aminosykloheksankarboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 92% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 491.
Eksempel 423: ( 2SAEZ )- N -\(\& 25V2- raminokarbonvnsvkloheksvl1- l - UT . 3 - dimetvlfl. r- bifenvll- 4- vnkarbonvll- 4-( metoksvimino')- 2- pvrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/<g>rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og ( lS, 2R)- 2-aminosykloheksankarboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 491.
Eksemnel 424: 4'-( \( 2SAEZ )- 2 - irø- te- hydroksvetvlV1 - piperazinvllkarbonyl)- 4-( metoksvimino^ pvrrolidinvl] karbonyl) [ 1. 1 '- bifenyl]- 2- karbonitril Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-cyano[ 1,<1->bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-(l-piperazinyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 476.
Eksempel 425: ( 3£Z. SSr)- l- rr3'. 4'- diklorn. l'- bifenvll- 4- vl) karbonvn- 5- U4-( 2-hydroksvetvD- 1 - piperazinvllkarbonyl)- 3- pyrrolidinon Q- metvloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 3',4'-diklor[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-(l-piperazinyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 520.
Eksempel 426: ( 3EZ . 5S )-!-[( 2'. 6'- dimetviri. 1 '- bifenvl1- 4- vttkarbonvl1- 5-( f4-( 2-hvdroksvetvD- 1 - piperazinvll karbonyl I - 3- pyrrolidinon O- metvloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',6'-dimetyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-(l-piperazinyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 79% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 479.
Eksempel 427: f3ÆZ. 55r)- l- rf2'. 3- dimetviri. l'- bifenvll- 4- vnkarbonvn- 5-( r4- r2-hvdroksvetvD- 1 - piperazinvl] karbonyl}- 3- pyrrolidinon O- metvloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(^er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-(l-piperazinyl)etanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 479.
Eksempel 428: (• 3£Z. 5Srl- l- rf2'- metviri. l,- bifenvll- 4- vnkarbonvn- 5- r( 4- r4-f trifluormetvDfenyl] - 1 - piperazinyl} karbonyl V 3 - pyrrolidinon O- metvloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/e^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og l-[4-(trifluormetyl)fenyl]piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 565.
Eksempel 429: r3£Z. 55,)- l- r( 2'- metviri. l'- bifenvll- 4- vnkarbonvll- 5- r( 4- r3-( trifluormetyDfenyl] - 1 - piperazinyl) karbonvlV3 - pyrrolidinon O- metyloksim Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(/er^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og l-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 565.
Eksempel 430: r2S. 4ÆZ)- 4-( metoksviminoVl- r( 2'- metvin. 1 '- bifenvll- 4-vl') karbonvll- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42sZ)-l-(et^butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og ammoniakk (0,5 M i dioksan), ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 352.
Eksempel 431: f25. 4. EZ)- 4-( metoksvimino)- A^- metvl- 1 - IY2'- metvlf 1. 1 '- bifenvll- 4-vl) karbonvl]- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4EZ)-l-(etrr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl] -4-karboksylsyre og metylamin (2 M i metanol), ble tittelforbindelsen oppnådd i 96% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 366.
Eksempel 432: f2, S'. 4EZV4-( metoksviminoVAr. iV- dimetvl- 1 -\( 2'- metvlfl. 1 '- bifenvll-4- yDkarbonyl]- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre og dimetylamin (5,6 M i etanol), ble tittelforbindelsen oppnådd i 94% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 380.
Eksempel 433: ( 2SAEZ )- N -\( 3R )- 3 - hvdroksv- 3- fenvlpropyll- 4- fmetoksvimino')- 1 - f( 2'- metvl f 1. 1 '- bifenvll - 4- vnkarbonyll - 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4EZ)-l-(^rr-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lÆ)-3-amino-l-fenyl-l-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 94% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 434: qg^- EZl- A^- rG^- hvdroksv- S- fenvlpropyn^- rmetoksviminoVl-r( 2'- metyl[ 1. 1'- bifenyl]- 4- vnkarbonvll- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(/gr/-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (15)-3-amino-l-fenyl-l-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 91% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 486.
Eksempel 435: ( 2SAEZ )- 1 - fIT. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- A^- rr3^ V3- hvdroksv- 3-fenvrpropyl]- 4-( metoksyimino')- 2 - pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(^err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (lity-3-amino-l-fenyl-1-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 94% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 436: ( 2SAEZ )-\- <T1. 1 '- bifenvn- 4- vlkarbonvn- A^- rf3^- 3- hvdroksv- 3-fenvlpropvll- 4-( metoksviminoV2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (21S',4£Z)-l-(rerNbutoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (15)-3-amino-l-fenyl-l-propanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 93% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
Eksempel 437: ( 2. 9. 4EZ)- Ar- r( 35)- 2- hvdroksv- 2- fenvletvn- 4-( metoksvimino>>- 1 - f T2'-( trifluormetvn[ l. r- bifenvl]- 4- vllkarbonvl)- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2iS',4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-(trifluormetyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre og (\ S)- 2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 87% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 526.
Eksempel 438: a. S'. 4ÆZ)- A7- r( 3^- 2- hvdroksv- 2- fenvletvll- 4- rmeotksviminoVl-( r2'-klorf 1, 1 '- bifenyl] - 4- vl] karbonvl) - 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-klor[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lS)-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 492.
Eksempel 439: ( 2S. 4£Z)- AM2- hvdroksvfenvlV4- rmetoksviminoV 1 - r( 2'- metvlf 1. 1 '-bifenvl1- 4- vl1karbonvl]- 2- pvrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4E2)-l-(^rf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-aminofenol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 444.
Eksempel 440: ( 25'. 4£;Z)- Ar- r2- rhvdroksvmetvnfenvll- 4-( metoksviminoV 1- K2'-metyl [ 1, 1 '- bifenyl] - 4- v0karbonvl]- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25,4£Z)-l-(/err-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (2-aminofenyljmetanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 441: ( 25. 4ÆZ)- AT-[( 2S,)- 2- hydroksy- 2- fenvletvn- 4- rmetoksvimino)- l- r( 2'-metyl [ 1. 1 '- bifenyl] - 4- yl) karbonyl]- 2- pyrrolidinkarboksamid Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og (lS)2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i 95% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 472.
i
Eksempel 442: ( 2SAE oe 4Z)- l- fri. l'- bifenvn- 4- vlkarbonvn- Ar- r( 2^- 2- hvdroksv- 2-fenvletyl]- 4-( metoksviminoV2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (2S,42?Z)-l-(etrf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, [1,1'-bifenyl]-4-karbonylklorid og (lSj-2-amino-l-fenyletanol, ble tittelforbindelsene oppnådd som en blanding av E/Z-isomerer av oksimfunksjonaliteten. Separasjon av isomerene ved hjelp av flashkromatografi ga (25,4E)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/v'-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid i 98,8% renhet og ( 2SAZ)-\-([\, V-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar<->[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid i 97,4% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 458.
Eksempel 443: ( 2SAE og 4Z)- 4- rmetoksvimino)- l- r( 2'- metvin. r- bifenvn- 4-vl) karbonvll- AM2- fenvletyl1- 2- pyrrolidinkarboksamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er angitt i eksempel 22, og ved å starte med (25',4£Z)-l-(/erf-butoksykarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-karboksylsyre og 2-fenyletanamin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% renhet ved HPLC. MS(ESI+): m/z = 456.
Eksempel 444: Fremstilling av et farmasøytisk preparat
De følgende preparateksemplene illustrerer representative farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, dog uten at den er begrenset til disse.
Preparat 1 - Tabletter
En pyrrolidinforbindelse med formel I ble som et tørt pulver blandet med et tørt gelatinbindemiddel i et omtrentlig vektforhold på 1:2. En mindre mengde magnesiumstearat ble tilsatt som smøremiddel. Blandingen ble opparbeidet til 240-270 mg tabletter (80-90 mg av den aktive pyrrolidinforbindelsen pr tablett) i en
tablettpresse.
Preparat 2 - Kapsler
En pyrrolidinforbindelse med formel I i form av et tørt pulver ble blandet med et stivelsesfortynningsmiddel i et omtrentlig vektforhold på 1:1. Blandingen ble fylt i 250 mg kapsler (125 mg av den aktive pyrrolidinforbindelsen pr kapsel).
Preparat 3 - Væske
1250 mg av en pyrrolidinforbindelse med formel I, 1,75 g sukrose og 4 mg xantangummi ble blandet, og ført gjennom en nr. 10 mesh U.S. sikt, og så blandet med en på forhånd fremstilt løsning av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose (11:89, 50 mg) i vann. 10 mg natriumbenzoat, smaksstoff og fargestoff ble fortynnet med vann og tilsatt under røring. Det ble så tilsatt tilstrekkelig vann til et totalt volum på 5 ml.
Preparat 4 - Tabletter
En pyrrolidinforbindelse med formel I ble som et tørt pulver blandet med et tørt gelatinbindemiddel i et omtrentlig vektforhold på 1:2. En mindre mengde magnesiumstearat ble tilsatt som smøremiddel. Blandingen ble så opparbeidet til 450-900 mg tabletter (150-300 mg av den aktive pyrrolidinforbindelsen pr tablett) i en tablettpresse.
Preparat 5 - Injeksjon
En pyrrolidinforbindelse med formel I ble løst i et bufret, sterilt, saltholdig, injiserbart vandig medium til en konsentrasjon på ca 5 mg/ml.
Eksempel 445: Biologiske prøver
a) In vitro bindingsprøve ( SPA)
Membraner fra HEK293EBNA-celler som uttrykte hOT-reseptoren ble resuspendert
i en buffer som inneholdt 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl2 og 0,1% BSA (vekt/volum). Membranene (2-4 |xg) ble blandet med 0,1 mg hvetekimagglutinin (WGA), SPA-perle (type A) og økende konsentrasjoner av [125I]-OVTA (for metningsbindende eksperimenter) eller 0,2 nM [<125>I]-OVTA (for konkurransebindingseksperimenter). Ingen spesifikk binding ble påvist i nærværet av 0,1 uM oksytocin. Det totale prøvevolumet var 100 ul. Platene ble innkubert i romtemperatur i 30 minutter og så telt i en Mikrobetaplateteller. Konkurransebindingsdataene ble analysert ved å bruke det interaktive, ikke-lineære, kurvetilpassede programmet Prism.
b) Biologiske resultater - diskusjon
Bindingsaffinitetene til oksytocinreseptoren for pyrrolidinderivatene med formel I,
ble bedømt ved å bruke den ovenfor beskrevne in vitro biologiske prøven. Representative verdier for enkelte av forbindelsene fra eksemplene er gitt i den etterfølgende tabell 1. Verdiene refererer seg til bindingskapasiteten for eksempel for forbindelsene med formel I til oksytocinreseptoren. Det fremgår av de verdier som er vist i tabell 1 at nevnte testforbindelser med formel I har en signifikant binding til oksytocinreseptoren.
Ifølge en foretrukket utførelse, har forbindelsene bindingsaffiniteter ( K\ (uM)) på mindre enn 0,40 uM, mer foretrukket mindre enn 0,1 uM.
c) Funksjonell prøve nr. 1: Inhibering av Ca2*- mobilisering av FLIPR
Fremstilling av platene: FLIPR-plater ble på forhånd belagt med PLL 10 fj.g/ml +
0,1% gelatin i fra 30 minutter og opp til 2 dager ved 37°C (for HEK-celler). Cellene ble så utplatet i 96-brønns plater (60000 celler/brønn).
Merking med fluo- 4: 50 ug fluo-4 bl løst i 20 ul pluronsyre (20% i DMSO). Det oppløste fluo-4 ble så fortynnet i 10 ml DMEM-F12-medium uten FCS. Mediet ble fjernet fra platene fulgt av en vasking med DMEM-F12-medium. Deretter ble 100 n 1 av DMEM-F-12-medium inneholdende fluo-4 tilsatt, og cellene ble innkubert i fra
1 til 1,5 timer (CHO-celler) og fra 1,5 til 2 timer (HEK-celler).
Buffer: 145 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 10 mM Hepes, 10 mM glukose, EGTA. Juster til pH 7,4.
Fremstilling av agonister og antagonister: Et minimum på 80 ul/brønn av agonister og antagonister (5 ganger) i ovennevnte buffer (1 gang) ble fremstilt (96-brønns plater).
Aktivitetene for pyrrolidinderivatene med formel I ble bedømt ved å bruke den ovenfor beskrevne in vitro biologiske prøven. Representative verdier for enkelte eksempelforbindelser er gitt i den etterfølgende tabell 2. Verdiene refererer seg til den kapasitet som eksempelforbindelsene med formel I effektivt har for å antagonisere oksytocinindusert intracellulær Ca<2+->mobilisering som er kontrollert av oksytocinreseptoren. Det fremgår av de verdier som er vist i tabell 2 at nevnte eksempeltestforbindelser med formel I har en signifikant aktivitet som oksytocinreseptorantagonister.
d) Funksjonell prøve nr. 2: Inhibering av IP3- syntese i HER7EBNA- 0TR-celler
Stimulering av celler: HEK/EBNA OTR (rotte eller human) celler ble utplatet i costar 12-brønns plater og ekvilibrert fra 15 til 24 timer med [<3>H]-inositol i medium uten inositolsupplement, med 1% FCS (0,5 ml/brønn). Det ble brukt 4 u.Ci/ml. Etter dette ble mediet som inneholdt markøren suget opp. Deretter ble det tilsatt DMEM (uten FCS, inositol), 20 mM Hepes, 1 mg/ml BSA som inneholdt 10 mM LiCl (nylig fremstilt) i fra 10 til 15 minutter ved 37°C. Agonistene og antagonistene ble tilsatt i det nødvendige tidsrom (15-45 minutter), fulgt av en oppsuging av mediet. Reaksjonen ble stoppet med 1 ml STOP-løsning (0,4 M perklorsyre), med en oppholdstid fra 5 til 10 minutter ved romtemperatur (ikke lenger). Deretter ble 0,8 ml overført til rør som inneholdt 0,4 ml nøytraliserende løsning (0,72 M KOH/0,6 M KHCO3), og rørene ble rotert og holdt i kulden i minst 2 timer. På dette trinnet kan prøvene oppbevares over et lengre tidsrom.
Separasjon av IP- forbindelser: Prøvene ble sentrifugert i en bordsentrifuge ved 3000-4000 rpm i 15 minutter. 1 ml av supernatanten ble overført til nye rør som inneholdt 2,5 ml H20. Pakket harpiks (0,8 ml) ble ekvilibrert med 20 ml H20, og hele prøvene ble så påsatt kolonnene. For å fjerne fritt inositol, ble det utført to vaskinger med 10 ml vann.
Eluerin<g> av totale IP- forbindelser: Elueringen ble oppnådd ved å bruke 3 ml 1 M ammoniumformat/0,1 M maursyre. Elueringsmiddelet ble oppsamlet i scintillasjonstellingsrør fulgt av en tilsetning av 7 ml scintillasjonsvæske. Blanding og telling ble så utført.
Aktivitetene for pyrrolidinderivatene med formel I ble bedømt ved å bruke den ovenfor beskrevne in vitro biologiske prøven. Representative verdier for enkelte eksempelforbindelser er gitt i den etterfølgende tabell 3. Verdiene refererer seg til kapasiteten til eksempelforbindelsene med formel I til effektivt å antagonisere oksytocinindusert IP3-syntese som er kontrollert av oksytocinreseptoren. Det fremgår av de verdier som er vist i tabell 3 at nevnte eksempelprøveforbindelser med formel I har signifikant aktivitet som oksytocinreseptorantagonister.
e) In vivo modell for inhibering av livmorsammentrekninger Ikke-svangre Charles River CD(SD) BR hunnrotter (9-10 uker gamle, 200-250 g)
ble ved 18 og 24 timer før eksperimentet behandlet med 250 ug/kg i.p.
dietylstilbestrol (DES). For assayen ble dyrene bedøvet med uretan (1,75 g/kg i.p.)
og plassert på et homeotermisk operasjonsbord. Trachea ble isolert og en kanyle ble innført ved hjelp av et égnet polyetylen (PE) rør. Det ble så utført et midtlinjesnitt i buken på høyde med hypogastrium, og ett av livmorhornene ble eksponert, hvoretter dets hodeende ble kanylert med et PE240 rør, og etter fylling av det indre hulrommet med 0,2 ml steril fysiologisk saltløsning, knyttet til et "Gemini" forsterkende/målesystem via en P23ID Gould Statham trykktransduser. For en i.v. administrering av prøveforbindelsene, ble en lårvene isolert og kanylert med et PE60 rør som var forbundet med en sommerfuglnål som gjorde det mulig å utføre administreringen via en sprøyte. I forbindelse med intradudenal administrering av prøveforbindelsene, ble tolvfingertarmen isolert og på lignende måte kanylert ved hjelp av et lite snitt i tarmveggen. En karotidarterie ble også isolert og kanylert med et PE60 kateter og forbundet med en egnet sprøyte for blodprøveoppsamling (se nedenfor). Etter en stabiliseringsperiode, ble den samme dosen av oksytocin gjentatte ganger injisert intravenøst med 30 minutters mellomrom. Når det var oppnådd sammenlignbare kontraktile reaksjoner i livmoren i forhold til den valgte dosen av oksytocin, ble dosen av prøve- eller referanseforbindelsen administrert. Ytterligere injeksjoner av den samme dosen av oksytocin ble så utført i et egnet tidsrom etter behandlingen for å bedømme de hemmende effektene av de forbindelsene som skulle undersøkes. Den sammentrekkende reaksjonen i livmoren i forhold til oksytocin ble kvantifisert ved å måle det indre livmortrykket og antall kontraksjoner. Effekten av referanse- og prøveforbindelsene ble bedømt ved å sammenligne trykkverdiene før og etter behandlingen. I tillegg ble det etter 2, 30, 90 og 210 minutter etter administreringen av prøveforbindelsen, tatt ut en blodprøve på 0,5 ml fra nevnte kanylerte karotidarterie i hvert eksperimentdyr. Plasma ble oppnådd ved hjelp av standard laboratoriemetoder, og de resulterende prøvene ble lagret ved -20°C.
Aktivitetene for pyrrolidinderivatene med formel I ble undersøkt ved å bruke den ovenfor beskrevne in vivo biologiske prøven. Representative verdier for en eksempelforbindelse er gitt i den etterfølgende tabell 4. Verdiene refererer seg til den kapasitet som eksempelforbindelsen med formel I har til effektivt å antagonisere oksytocininduserte livmorkontraksjoner hos rotter. Det fremgår av de verdier som er vist i tabell 4 at nevnte eksempeltestforbindelse med formel I har en signifikant aktivitet som et toksylytisk, det vil si livmoravslappende middel.
Claims (28)
1. Pyrrolidinderivater, karakterisert ved formel (I):
så vel som deres geometriske isomerer, deres optisk aktive former som enantiomerer, diastereomerer og deres rasematformer, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter, hvor
X er valgt fra gruppen bestående av CR<6>R7, NOR<6>, NNR<6>R7.
A er valgt fra gruppen bestående av -(C=0)-, -(C=0)-0-, -C(=NH)-, -(C=0)-NH-, -(C=S)-NH, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-.
B er enten en gruppe med formelen -(C=0)-NR<8>R<9> eller B representerer en heterosyklisk gruppe med formel
hvor Q er NR<10>, O eller S; n er et helt tall valgt fra 0, 1 eller 2;
m er et helt tall valgt fra 0, 1, 2 eller 3;
Y, Z og E danner sammen med de 2 karbonatomene til hvilke de er knyttet, en fenyl eller fenolring,
R<1> er valgt fra gruppen som omfatter eller består av Ci-C6-alkyl, usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av dimetylamino, fenylamino, hydroksy, fenoksy, halofenoksy og acetyl, C2-C6-alkenyl, fenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, pyridyl, C2-C6-alkyl, metoksy, fenoksy og benzoylfenyl, bifenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, Ci-C6-alkyl, trifluormetyl, og metoksy, naftyl usubstituert eller substituert med etoksy, piperazin, kinolin, pyridylfenyl, syklopropyl, benzoyl, dimetylaminopropanoyl, pyranon susbstituert med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl fenyl;
R<2>, R3, R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl;
R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som omfatter eller består av hydrogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, halogen, cyano, acetyl, fenyl, Ci-Cg-alkylfenyl, usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av metoksy og halogen;
R<8>, R<9> og R<10> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som omfatter eller består av hydrogen, Ci-C6-alkyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, fenoksy, -(C=0)-NH2, metoksyfenoksy, fenyl, fenol, dimetoksyfenyl, dihydroksyfenyl, hydroksy C1-C6-alkylfenyl, metoksyfenylacetamid, nitrofenyl, dietylamino, fenylamino, furyl, naftyl, og C3-C8 sykloalkyl, C2- Cé alkenyl, mettet eller umettet 3-8 leddet sykloalkyl som kan inneholde 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, O, S, og som er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci-Ce-alkylhydroksy, -(C=0)-NH2, -(C=0)-OH, trifluormetylfenyl og fenyl, fenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av pyrrolyl og tienyl, etylkarbazolyl, benzotiadiazolyl, benzodioksolyl, og C1-C6-alkyltiadiazolyl, eller par R<6>, R7 og/eller R<8>, R<9> kan sammen med N atomet som det er festet til danne en 3-8 leddet mettet eller umettet heterosyklisk ring som kan inneholde 1-2 ytterligere heteroatomer valgt fraN, S og O, og som er usubstituert eller substituert med 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av dihalofenyl, acetyl^hydroksy, Ci-C6-alkyl hvori nevnte Ci-C6-alkyl er substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av benzodioksolyl og fenyl, og som eventuelt er kondensert med en fenylring;
R<11> er valgt fra gruppen som omfatter eller består av hydrogen, Ci-C6-alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroksy, merkapto, halogen, nitro, cyano,
under den forutsetning at hvis X er (=CH2), A er -(C=0)-0- og R<1> er en t-butylgruppe, så kan B ikke være -(C=0)-NMe2, -(C=0)-NHMe, -(C=0)-NH-CH(Me)-(C=0)-NH-CH(Me)-COOH, -(C=0)-NH-CH(COOCH2-Ph)-CH2-COOPh;
under den ytterligere forutsetning at hvis X er (=CHR<6>), hvor R<6> er sykloheksylmetyl, A er -(CO)-O- og R<1> er en t-butylgruppe, så kan B ikke være -(C=0)-NH-t-butyl;
og under den ytterligere forutsetning at hvis X er C1-C20 alkyliden, A er -(C=0)-0-og R<1> er en t-butylgruppe, så kan B ikke være
hvor R er Ci-C12 alkyl og Hal er Cl, Br eller J;
under den endelige forutsetning at hvis X er C1-C20 alkyliden og A-R<1> er en beskyttende gruppe, så kan B ikke være
hvor R er H eller C1-C12 alkyl.
2. Pyrrolidinderivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at B er en gruppe -(C=0)-NHR<9> hvor R<9> er valgt fra gruppen bestående av C1-C6 alkyl, usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, -(C=0)-NH2, dietylamino, fenoksy, metoksyfenoksy, naftyl og C3-C8 sykloalkyl, C2-C6 alkenyl, mettet eller umettet 3-6-leddet sykloalkyl som eventuelt inneholder et N-atom, og som er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av dihalofenyl, acetyl, hydroksy og C1-C6 alkyl hvori nevnte C1-C6 alkenyl er substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av benzodioksolyl og fenyl, fenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av pyrrolyl og tienyl, etylkarbazolyl, benzotiadiazolyl, benzodioksolyl og C1-C6 alkyltiadiazolyl, C1-C2 alkylfenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, hydroksy Ci-C6-alkylfenyl, metoksyfenylacetamid, nitro og amino C1-C2-alkylfuryl.
3. Pyrrolidinderivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at B er en kondensert heterosyklisk gruppe med formelen
4. Pyrrolidinderivat ifølge krav 2,
karakterisert ved at R<9> er en heteroarylgruppe valgt fra pyridyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, isobenzotienyl, 2,1,3-benzotiadiazolyl, 2,1,3-benzoksadiazolyl, benzodioksolyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[2,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl, akridinyl eller benzokinolyl hvor nevnte heteroarylgruppe kan være kondensert med en 3-8-leddet sykloalkylgruppe som eventuelt kan inneholde 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S.
5. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved X er NOR6, hvor R<6> er valgt fra gruppen bestående av H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl,acetyl, fenyl, C1-C6 alkylfenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av metoksy og halogen.
6. Pyrrolidinderivat ifølge krav 5,
karakterisert ved at R<6> er H, CH3, CH2-fenyl eller allyl, fortrinnsvis H eller metyl.
7. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-4,
karakterisert ved at X er CHR<6>, og hvor R<6> er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, C3-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, nitro, acetyl, fenyl, C1-C6 alkylfenyl, usubstituert eller substituert med fra 1 -5 substituenter valgt fra gruppen som består metoksy og halogen.
8. Pyrrolidinderivat ifølge krav 7,
karakterisert ved at R6 er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, C3-C6 alkyl eller fenylgruppe.
9. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at A er -(C=0)- eller -(C=0)-NH- eller -S02-.
10. Pyrrolidinderivat ifølge krav 9,
karakterisert ved at A er -(C=0)-.
11. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at R<1> er en Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, fenyl substituert eller usubstituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, pyridyl, Ci-C6-alkyl, metoksy, fenoksy og benzoylfenyl, bifenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, Cj-Cé-alkyl, trifluormetyl og metoksy, naftyl usubstituert eller substituert med etoksy, piperazin, kinolin, pyridylfenyl, benzotiadiazolyl, benzodioksolyl, og C1-C6 alkyltiadiazolyl, mettet eller umettet 3-8 leddet sykloalkyl.
12. Pyrrolidinderivat ifølge krav 11,
karakterisert ved at R<1> er Ci-Cé-alkyl- eller fenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, pyridyl, Cj-Ce-alkyl, metoksy, fenoksy og benzoylfenyl, bifenyl, usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, Ci-C6-alkyl, trifluormetyl, og metoksy, naftyl usubstituert eller substituert med etoksy.
13. Pyrrolidinderivat ifølge krav 12,
karakterisert ved at R1 er bifenyl.
14. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-4,
karakterisert ved at X er =NOR6 eller =CHC1, R<6> er Ci-C6-alkyl eller fenyl eller Ci-C6-alkylfenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av metoksy og halogen, A er -(C=0)- og R<1> er C1-C6-alkyl eller fenyl usubstituert eller substituert med fra 1 -5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, pyridyl, Ci-C6-alkyl, metoksy, fenoksy og benzoylfenyl, bifenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av cyano, halogen, Ci-C6-alkyl, trifluormetyl og metoksy, naftyl usubstituert eller substituert med etoksy eller Ci-C6-alkylfenyl.
15. Pyrrolidinderivat ifølge krav 14,
karakterisert ved at X er =NOR6 eller =CHC1, R<6> er metyl, B er en amidogruppe med formelen -(C=0)NHR<9>, hvor R<9> er Ci-C6-alkylfenyl usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, hydroksy Ci-Cé-alkylfenyl, metoksyfenylacetamid, nitro og amino, A er - (C=0)- og R<1> er en bifenyl- eller en acetylmetylgruppe.
16. Pyrrolidinderivat ifølge krav 15,
karakterisert ved at X er =NOCH3, B er en amidogruppe med formelen -(C=0)NHR<9>, hvor R<9> er en substituert fenyletylgruppe, A er A er -(C=0)- og R<1> er en substituert bifenylgruppe.
17. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved å være valgt fra den følgende gruppen: ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-(2-metoksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-A^-[(2/?5')-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 *-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(2JRS)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,5S,)-5-(l/f-benzimidazol-2-yl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidon O-metyloksim (25,4EZ)-Ar-(2,l,3-benzotiadiazol-4-yl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-Ar<->(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,,4EZ)-l-acetoacetyl-iV-benzyl-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-klormetylen)-A^-(2-furylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-l-[(4-klorfenoksy)acetyl]-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N- al\ yl-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksymino)-A/-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-4-(cyanometylen)-A^-(2-furylmetyl)-l-[(2-okso-6-pentyl-2/f-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrroiidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-(2-furylmetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -acetyl-A^-syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino } -2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£:Z)-Ar-(2-furylmetyl)-4-(metoksyimino)-1 - [(2-okso-6-pentyl-2#-pyran-3 - yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S',4£Z)-Ar-benzyl-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-Ar-metyl-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -(difen<y>lacet<y>l)-4-(etoks<y>imino)-Ar-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N-( 2, 1,3-benzotiadiazol-4-yl)-4-(cyanometylen)-1 -(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (3£Z,5S)-5-(l//-benzimidazol-2-yl)-l-(difenylacetyl)-3 -pyrrolidinon Ø-metyloksim (25)-2- [ 1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylen-2-pyrrolidinyl] -1 //-benzimidazol (25,4EZ)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-A^-(2-metoksyetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (3ÆZ,5S)-5-(l //-benzimidazol-2-yl)-1 -(difenylacetyl)-3-pyrrolidinon O-allyloksim (25',4jE:Z)-l-([l,l'bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[2-(dietylamino)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -(difenylacetyl)-4- {[(4-metoksybenzyl)oksy]imino} -Ar-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -acetoacyl-4-(metoksyimino)-AA-( 1 -naftylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (2iS,,4EZ)-Ar-allyl-4-{[(3,4-dik]orbenzyl)oksy]imino}-l-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4EZ)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino}-Ar<l->pentyl-A^<2->(6-kinolinyl)-l,2-pyrrolidindikarboksamid (25,4jE:20-4-(klormetylen)-l-(difenylacetyl)-iV-[(2^5)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S)-1 -([ 1,1 '-bifen<y>l]-4-<y>lkarbon<y>l)-A^-[(2i?<5>)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-metylen-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-A^-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S',4£Z)-4-benzyliden-A<7->[2-(dietylamino)etyl]-l-(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -acetoacetyl-4-(metoksyimino)-Ar-(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -acetyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -A4(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenetyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- 4-{ [(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -V -(3,5-diklorfen<y>l)-A^<2->(6-kinolinyl)-1,2-pyrrolidindikarboksamid (25,4£Z)-4-(metoksyimino)-Af-( 1 -naftylmetyl)-1 -(fenoksyacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-4-(klormetylen)-A/-(3,4-dimetoksybenzyl)-l-[(2-okso-6-pentyl-2//-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S',4£Z)-l-(difenylacetyl)-4-(metoksyimino)-Ar<->(2-tienylmetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,,4£Z)-AA-benz<y>l-l-(difen<y>lacet<y>l)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- l-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{ [(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} - N-[ 2-(dietylamino)etyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- 4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -1 -[4-(dimetylamino)butanoyl] - N-( 6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-\-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iv*-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N- benzy\-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4EZ)-Ar-benzyl-l-(difenylacetyl)-4-(etoksyimino)-2-pyrrolidinkaxboksamid (2iS,4£Z)-A^2-syklopropyl-4-{[(3,4-diklorbensyl)oksy]imino}-Afl-(3-metoksyfenyl)-1,2-pyrrolidindikarboksamid (25,4£Z)Tl-(difenylacetyl)-Af-[(2i?S)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-{[(4-metoksybenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksamid
(25)-iV-(2-furylmetyl)-4-metylen-l-[(2-okso-6-pentyl-2//-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N-( 2,1,3 -benzotiadiazol-4-yl)-1 -(difenylacetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-Ar-benzyl-1 -(difenylacetyl)-4-{ [(4-metoksybenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -benzoyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -A'-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2S, 4EZ)-1 -acetoacetyl-A7-syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-4-{[(354-diklorbenzyl)oksy]imino}-AT2-[(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenetyl]-A^1-pentyl-1,2-pyrrolidindikarboksamid
(2<S,4£Z)-4-[(benzyloksy)imino] -AT-( 1 -naftylmetyl)-1 -(fenoksyacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylen-A^-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2iS,4EZ)-A^-syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino} -1 -(difenylacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -(4-cyanobenzoyl)-4-{[(3,4-diklorbenzyl)oksy] imino } -Ar-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)- N- syklopropyl-4- {[(3,4-diklorbenzyl)oksy]imino} -1 -(metoksyacetyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N-(\,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,5iS^-5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)karbonyl]-l-akryloyl-3-pyrrolidinon 0-(3,4-diklorbenzyl)oksim
(25)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Af-(2-furylmetyl)-4-metylen-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4EZ)-4-(cyanometylen)-A^-(3,4-dimetoksybenzyl)-l-[(2-okso-6-pentyl-2/f-pyran-3-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25',4£Z)-Af-[(2J?S,)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [(2*-metyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -3 -ylkarbonyl)-A4(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S.4ÆZ)-1 -(4-benzoylbenzoyl)-A42ÆS)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-Ar-[(2i?5,)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-(3-fenoksybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, AEZ)- N- [(2ÆS)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -(2-fenoksybenzoyl)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N- [(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A4(2Æ)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-AM2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-Ar-metyl-l-[(2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Ar-[(lS525,3/?,4/f)-3-(hydroksymetyl)bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-Ar-(^a«j-4-hydroksysykloheksyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,,4£Z)-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-^-[(l/?,2JR)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-Ar-[(2^S)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl]-4-(metoksyimino)-1 -[4-(3 - pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)^^ (metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)-1-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A4(2ÆS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Ar-[(2/?5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1-([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^- [(1 -hydroksysykloheksyl)metyl] -4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S',4£Z)-A/-[(l-hydroksysykloheksyl)metyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Ar-[(l-hydroksysykloheksyl)metyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-\-([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A4(2ÆS)-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25)4£Z)-iV-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25J4£:Z)-A/-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl] -2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar<->[(2/?S)-2,3-dihydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£:Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Af-[(2/?S)-2,3-dihydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[(2/f5)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N-[( 2RS)- 2- hydroksy- 3 -(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-1 - [4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A^-[(2ÆS)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-l-([lJ,-bifen<y>l]-4-ylkarbon<y>l)-A^-[(2Æ5)-2-hydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid Q. SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A^-[(2^S)-2-hydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-iv"-[(2^5)-2-hydroksy-2-(2-naftyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-l-([l,rbifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2ifS0-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-iV-[(2i?1S)-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4JEZ)-Ar-[(2i?5)-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-[(2ÆS)-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- l -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A^-[(2^5)-2-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N-{( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy]-2-hydroksypropyl} -1 -([ 1,1 bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N- {( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A^-{(2/?S)-3-[4-(acetylamino)fenoksy]-2-hydroksypropyl}-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N- { ( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -([ 1,1 '-bifenyl] - 4-ylsulfonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4JEZ)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iv"-[(2^)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A<7->[(2JR)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-iV-[(2^)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 - [4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-AH(2Æ)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - [4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4£Z)-l-([lJ'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A^-[(2/f)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N- { ( 2RS)- 3 - [4-(acety lamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -1 -([ 1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarbonyl ( 2SAEZ)- N-{( 2RS)- 3 - [4-(acetylamino)fenoksy]-2-hydroksypropyl} -4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarbonyl (2S',4£Z)-A,r-{(2i?S)-3-[4-(acetylamino)fenoksy]-2-hydroksypropyl}-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarbonyl
( 2S, 4EZ)- N- {( 2RS)- 3 - [4-(acety lamino)fenoksy] -2-hydroksypropyl} -1 -([ 1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarbonyl
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(2/?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-Ar-[(2i?)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-AT-[(2if)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4JEZ)-Ar<->[(2^)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylsulfonyl)-A^-[(2JR)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-2 -pyrrolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-iv"-(3 -hydroksypropyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-iV"-(3 -hydroksypropyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim (3EZ,5S)-5-[(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim ( 3EZ, 5S)- 5-[(4-hydroksy-4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 - [4-(3 - pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim (3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
(2S,4£20-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl^ (metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4ÆZ)-1-([1,1 '-bifenyll^-ylsulfonylJ-JV-tCiy^S^^-hydroksysykloheksyl]^-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-Ar-benzyl-1 -([1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-AT-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,,4EZ)-Ar-benzyl-Ar-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (3EZ.5S)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-{ [(3ÆS>3-hydroksypiperidinyl]karbonyl} -3 -pyrrolidinon O-metyloksim (3JEZ,55)-5-{[(3^S')-3-hydroksypiperidinyl]karbonyl}-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim ( 3EZ, 5S)- 5-{ [(3ÆS>3-hydroksypiperidinyl]karbonyl}-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim
( 3EZ, 5S)-1-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5- {[(3ÆS>3-hydroksypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-metyloksim ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[( 15,25)-2-hydroksy-l -(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)^ N- [(15,2S)-2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- N-[( 1 S^S^-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino> 1- [4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)- l-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A7-[(15,25)-2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2- fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-(2-anilinoetyl)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-4-metoksyimino-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4EZ)-Ar<->(2-anilinoetyl)-4-metoksyimino-l-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2iS,4£Z)-Ar-(2-anilinoetyl)-4-metoksyimino-1 - [4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4jBZ)-AA<->(2-anilinoetyl)-4-metoksyimino-l-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
(Z<y>^E^-^-CZ-anilinoetyO-l-Cfl.r-bifenylJ^-ylsulfonyO^-metoksyirnino^-pyrrolidinkarboksamid ( 3EZ, 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroksy-1 -piperidinyljkarbonyl] -3-pyrrolidinon O-metyloksim ( 3EZ, 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroksy-1 -piperidinyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim (25,4£Z)-Ar<->[(15,2Æ,35,4JR)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)- N-( 3 -amino-3-oksopropyl)-1 -([ 1,1 '-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,,4£:Z)-A^-[(15,25)3J?,4i{)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-l-([1,1 '-bifenyl] -4-ylsulfonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iv"-(4-hydroksybutyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A7-(4-hydroksybutyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A^-[(l^,2/f)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-Ar-[(li?,25,3/?,45)-3 - (hydroksymetyl)bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenylH-ylsulfonylj-Aqa^S)^-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£og4Z)-A7-[(2/?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£og 4Z)-A7-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2SAE og 4Z)-A^-[(2Æ)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(liJ,25)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[2-hydroksy-l -(hydroksymetyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2Ss4£Z)-A^-[(1552/J,35,4i?)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl^ ([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S)4EZ)-iV-[(15,2533/?34i?)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-l-([l,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2ÆS)-3-({ [( 2S, 4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl}amino)-2-hydroksypropansyre ( 2SAEZ)- N-[( 1 Æ,2S)-2-(aminokarbonyl)sykloheksyl]-l -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2Ss4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(li?S)-2-hydroksy-l-metyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-AT-[(15,25)-2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
4-( {[(2S,4£Z)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl} amino)butansyre (25,4£Z)-A^-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-l -[(2'-metoksy[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A^-[(2/?^-2-hydroksy-2-(2-naftyl)etyl]-l-[(2,-metoksy[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)- N-[( l ÆS)-2-hydroksy-1 -metyletyl]-4-(metoksyimino)-l -[(2'-metyl[l, 1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A<7->[(15,25)-2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 -bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£:Z)-iv"-[(15,25)-2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l -[(2'-metoksy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (3£Z,5S)-5-[(4-hydroksy-l-piperidinyl)karbonyl]-l-[(2'-metyl[l,rbifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim (2S,4£Z)-A<7->[(15,25,3/f,4i?)-3-(aminokarbonyl)bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyiTolidinkarboksamid (2S,4£Z)-iV-[(2^5)-2-liydroksy-2-fenyletyl]-1 -[(2'-metoksy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2£,4£Z)-A4(2i?^-2-hydroksypropyl]-4-(metoksyim^ 4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-Ar<->[(2ÆS)-2,3-dihydroksypropyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2,-metyl[l,l<*->bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrol idinkarboksamid (2S,4£Z)-A^-(3-hydroksypropyl)-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2 -pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-Ar<->(2-amino-2-oksoetyl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-(2-amino-2-oksoetyl)-l-[(2'-metyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4JEZ)-l-([l,l<*->bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar<->[(2i?5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A^-[(15,2/f,3S',4S)-3-(hydroksymetyl)bisyklo[l. 1.2]hept-2-yl]-4-(metoksymino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-[(lJ^,25,3JR,45)-3-(hyd^oksymetyl)bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-l-[(2,-metoksy[l, 1 l-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-Ar-(rrans-4-hydroksysykloheksyl)-1 - [(2'-metoksy [ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-iV*-[(lJR,2i?)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-l-[2,-metoksy[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S',4£Z)-A^-[(2i?1S0-2-hydroksy-3-fenoksypropyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4ÆZ)-J/V-[(2i?S)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-A^-[(2J?5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A^-[(2J?5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etyl]-l-[(2'-metylfl, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A^-[(2i?5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etyl]-l-[(2'-metoksy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-Ar-[(2^5)-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-l-[(2'-metoksy[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
( 2RAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-AT-[(2/?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2/?,4£:Z)-Ar-[(2^lS)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S',4£:Z)-l-[(2,-cyano[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Af-[(2^5)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 - [(3,,4'-diklor [ 1,1 bifenyl]-4-yl)karbonyl]-AT-[(2/?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2',6'-dimetyl[l,lbifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar<->[(2/?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,lbifenyl]-4-yl)karbonyl]-iV-[(2J?S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-^</->[(2i^5)-2-hyd^oksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2,-metylf 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-//-[(2J^5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2,-cyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A<7->[(2^5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(3',4'-diklor[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25',4£Z)-A<7->[(2/?5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2',6'-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-A</->[(2^5)-2-hydroksy-2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2',3-dimetyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-\-[(3<*>,4'-diklor[ 1,1 ,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar-[(2/?5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2\6'-dimetyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar-[(2/?5)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4iE:Z)-l-[(2^3-dimetyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-^^-[(2ÆS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£:Z)-l-[(2\6,-dimetyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Af-[(2i25)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2\3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-iV-[(2Æ5)-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4JEZ)-A^-(2-amino-2-oksoetyl)-1 -[(2,,6'-dimetyl[l, 1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-iV-(2-amino-2-oksoetyl)-l-[(2,,3-dimetyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-iV~-(3-amino-3-oksopropyl)-1 - [(2',6'-dimetyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] - 4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-iV-(3-amino-3-oksopropyl)-l-[(2,,3-dimetyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-1 - [(2',6'-dimetyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl] -A^-[2-hydroksy-1 - (hydroksymetyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4Æ:Z)-l-[(2',3-dimetyl[l ,1 '-bifenyll^-yOkarbonyll-AT-^-hydroksy-l - (hydroksymetyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -[(2'-cyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A^-[(l /?,2/?)-2-(hydroksymetyl)sykloheksyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (3£Z,55)-5-(3,4-dihydro-2(l//)-isokinolinylkarbonyl)-l-[(2',3-dimetyl[l,l-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrrolidinon O-metyloksim (25,4£Z)-A^-[(li?)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-l-[(2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-iV'-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-' 4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2M£Z)-l-[(2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-iv"-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-l-[(2<*>,6'-dimetyl[l,l<*->bifenyl]-4-yl)karbonyl]-iV-[2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4EZ)-l-[(2',3-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar<->[2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-\-[(2',3-dimetyl[l, 1 '-bifenyll^-yOkarbonyll-Ar-fCliJ^^^-hydroksy-l ,2-difenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (2/?S)-2-[({(25,4JEZ)-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]pyrrolidinyl}karbonyl)amino]-3-fenylpropansyre (2S,4£Z)-A</->[(l/i,25)-2-(aminokarbonyl)sykloheksyl]-l-[(2',6'-dimetyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(25,4EZ)-Ar-[(lÆ,2S)-2-(aminokarbonyl)sykloheksyl]-1 -[(2',3-dimetyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
4'-{[( 2SAEZ)- 2-{[4-(2-hydroksyetyl)-1 -piperazinyl] karbonyl} -4-(metoksyimino)pyrrolidinyl]karbonyl} [1,1 '-bifenyl]-2-karbonitril ( 3EZ, 5S)-1 -[(3 ',4'-diklor [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl] -5- {[4-(2-hydroksyetyl)-1 - piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-metyloksim . ( 3EZ, 5S)-1 -[(2',6'-dimetyl[ 1,1 '-bifenyl]-r-yl)karbonyl]-5- {[4-(2-hydroksyetyl)-1 - piperazinyl]karbonyl} -3-pyrrolidinon O-metyloksim (3ÆZ,55)-l-[(2',3-dimetyl[l ,1 '-bifenyl]-r-yl)karbonyl]-5-{ [4-(2-hydroksyetyl)-1 - piperazinyl]karbonyl}-3-pyrrolidinon O-metyloksim
( 3EZ, SS)- l-[(2'-metyl[l, 1 •-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-l - piperazinyl} karbonyl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim ( 3EZ, 5S)-1 -[(2'-metyl[l, 1 ,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1 - piperazinyl} karbonyl)-3 -pyrrolidinon O-metyloksim (2S,4£Z)-4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-4-(metoksyimino)-Ar-metyl-1 - [(2'-metyl [ 1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£Z)-4-(metoksyimino)-A<r>^v<*->dimetyl-l-[(2'-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4jEZ)-A^-[(3J?)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-iV-[(35)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-l -[(2'-metyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2 -pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(3J?)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-[(3S)-3-hydroksy-3 -fenylpropyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2S, 4EZ)- N- [(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl] -4-(metoksyimino)-1 - {[2'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4JEZ)-A^-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-{[2'-klor[l,l'-bifenyl]-4-yl] karbonyl}-2 -pyrrolidinkarboksamid
(2S,4£Z)-AH2-h<y>droks<y>fen<y>l)-4-(metoks<y>imino)-1 -[(2'-<me>t<y>l [1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (2S,4£Z)-Aq2-(hydroksymetyl)fenyl] -4-(metoksyimino)-1 -[(2'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4EZ)-7/-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 -[(2-metyl[ 1,1 *-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAE og 4Z)-l-([l,l,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Ar-[(2S)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid (25,,4EZ)-4-(metoksyimino)-l-[(2'-metyl[l,l,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-Ar<->^ fenyletyl)-2-pyrrolidinkarboksamid
18. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved å være valgt fra den følgende gruppen: ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(klormetylen)-Ar-[(2^5)-2-hydroksy-2-fenetyl] -2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iV-(2-hydroksyetyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-iv"-[(2i?S,)-2-hydroksy-2-fenetyl]-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid
(3£Z,5S)-5-( l//-benzimidazol-2-yl)-1-([ 1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrrolidinon O-metyloksim (25,4EZ)-Af<->(2,l,3-benzotiadiazol-4-yl)-l-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-2-pyrrolidinkarboksamid ( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoksyimino)-A^-(6-kinolinyl)-2-pyrrolidinkarboksamid (25',4Z)-N-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-1 - [(2'-metyl [1,1-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid (25,4£)-N-[(25)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-4-(metoksyimino)-l-[(2,-metyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinkarboksamid.
19. Pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-18 for anvendelse som et
, medikament.
20. Anvendelse av et pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-18 for fremstilling av et farmasøytisk preparat eller sammensetning for behandling og/eller for å hindre for tidlige veer, for tidlig fødsel og dysmenorrhea.
21. Anvendelse av et pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-18 for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for moduleringen av oksytocinreseptoren.
22. Anvendelse ifølge krav 21, hvor nevnte modulering innbefatter å blokkere oksytocinreseptoren eller i å antagonisere bindingen av oksytocin til dens reseptor.
23. Anvendelse ifølge krav 22, for behandling eller for å hindre lidelser som er kontrollert av oksytocinreseptoren.
24. Anvendelse av et pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-18, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for oral administrering.
25. Farmasøytisk sammensetning,
karakterisert ved å inneholde minst ett pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-18 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-18,
karakterisert ved at følgende reaksjon blir utført:
hvor LG er en avspaltende gruppe og substituentene R<1->R<9>, A og X er som definert ovenfor.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinderivat ifølge ethvert av kravene 1-18,
karakterisert ved at følgende reaksjon blir utført:
hvor LG er en avspaltende gruppe og substituentene R<1->]*5, R<11>, A, E, Q, X, Y og Z er som definert ovenfor.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27,
karakterisert ved at forbindelsen XV er fremstilt på følgende måte:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00106034 | 2000-03-27 | ||
PCT/EP2001/003171 WO2001072705A1 (en) | 2000-03-27 | 2001-03-20 | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20024598D0 NO20024598D0 (no) | 2002-09-25 |
NO20024598L NO20024598L (no) | 2002-11-25 |
NO323969B1 true NO323969B1 (no) | 2007-07-23 |
Family
ID=8168169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20024598A NO323969B1 (no) | 2000-03-27 | 2002-09-25 | Farmasoytisk aktive pyrrolidinderivater |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7211601B2 (no) |
EP (1) | EP1268419B1 (no) |
JP (2) | JP2003528854A (no) |
KR (1) | KR100714585B1 (no) |
CN (1) | CN1296354C (no) |
AR (1) | AR029499A1 (no) |
AT (1) | ATE330940T1 (no) |
AU (2) | AU2001256209B2 (no) |
BG (1) | BG107132A (no) |
BR (1) | BR0109900A (no) |
CA (1) | CA2401242A1 (no) |
CY (1) | CY1105519T1 (no) |
CZ (1) | CZ20023243A3 (no) |
DE (1) | DE60120940T2 (no) |
DK (1) | DK1268419T3 (no) |
EA (1) | EA006424B1 (no) |
EE (1) | EE200200555A (no) |
ES (1) | ES2261404T3 (no) |
HK (1) | HK1054031B (no) |
HR (1) | HRP20020705A2 (no) |
HU (1) | HUP0300994A2 (no) |
IL (1) | IL151912A0 (no) |
MX (1) | MXPA02009382A (no) |
NO (1) | NO323969B1 (no) |
NZ (1) | NZ521060A (no) |
PL (1) | PL358001A1 (no) |
PT (1) | PT1268419E (no) |
SI (1) | SI1268419T1 (no) |
SK (1) | SK13832002A3 (no) |
UA (1) | UA74362C2 (no) |
WO (1) | WO2001072705A1 (no) |
YU (1) | YU73502A (no) |
ZA (1) | ZA200206799B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL151911A0 (en) * | 2000-03-27 | 2003-04-10 | Applied Research Systems | Pyrolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL159219A0 (en) * | 2001-06-18 | 2004-06-01 | Applied Research Systems | Pyrrolidine oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AR034897A1 (es) | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
US7030141B2 (en) * | 2001-11-29 | 2006-04-18 | Christopher Franklin Bigge | Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
UA78058C2 (en) * | 2002-07-05 | 2007-02-15 | Applied Research Systems | Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists |
EP1567487A4 (en) * | 2002-11-15 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION |
WO2004076407A2 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists |
US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
SI1725526T1 (sl) * | 2004-02-26 | 2008-04-30 | Serono Lab | Postopek priprave pirolidoin-oksimov |
US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
EP2379524A1 (en) * | 2008-12-18 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors |
EP2759533B1 (en) | 2011-09-22 | 2017-08-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed heterocyclic compound |
EP2845850A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-11 | ObsEva S.A. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists |
EP2886107A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-24 | ObsEva S.A. | Oral formulations of pyrrolydine derivatives |
MX371068B (es) | 2014-07-02 | 2020-01-15 | ObsEva SA | ((3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil ]pirrolidin-3-ona o-metiloxima cristalina y métodos de uso de la misma. |
CN117044622A (zh) * | 2023-09-22 | 2023-11-14 | 贵州师范大学 | 一种无花瓣芥菜型油菜的选育方式 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL33548A (en) | 1964-08-05 | 1972-04-27 | Upjohn Co | Galactopyranosides which are intermediates for lincomycin |
US3555007A (en) | 1968-07-22 | 1971-01-12 | Upjohn Co | 7-deoxy-7-halo lincomycin d derivatives |
US3674647A (en) | 1970-10-07 | 1972-07-04 | Upjohn Co | Preparation of lincomycin analogues |
US4596819A (en) * | 1984-01-23 | 1986-06-24 | Warner-Lambert Company | Modified tripeptides |
GB9316162D0 (en) | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Zeneca Ltd | Fungicides |
EP0805681A4 (en) | 1995-01-24 | 1998-05-06 | Merck & Co Inc | TOCOLYTIC ANTAGONISTS OF OXYTOCIN RECEPTORS |
US5756497A (en) | 1996-03-01 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
AR016133A1 (es) * | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
US6329418B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
WO2000004005A1 (fr) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs |
JP4511042B2 (ja) * | 1998-08-07 | 2010-07-28 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | 不妊症の治療のためのfsh模倣物 |
EE200100391A (et) * | 1999-01-27 | 2002-10-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Peptidüül-heterotsüklilised ketoonid, nende kasutamine ja farmatseutiline kompositsioon |
AU759022B2 (en) * | 1999-02-18 | 2003-04-03 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
DK1178958T3 (da) * | 1999-03-15 | 2004-06-21 | Axys Pharm Inc | N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer |
JP2002543129A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗微生物剤としての新規なプロリン類 |
GB0000079D0 (en) * | 2000-01-05 | 2000-02-23 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
IL151911A0 (en) * | 2000-03-27 | 2003-04-10 | Applied Research Systems | Pyrolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2001
- 2001-03-20 BR BR0109900-0A patent/BR0109900A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-20 DE DE60120940T patent/DE60120940T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 PL PL01358001A patent/PL358001A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-20 AU AU2001256209A patent/AU2001256209B2/en not_active Ceased
- 2001-03-20 MX MXPA02009382A patent/MXPA02009382A/es active IP Right Grant
- 2001-03-20 EA EA200201026A patent/EA006424B1/ru unknown
- 2001-03-20 CA CA002401242A patent/CA2401242A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-20 CN CNB018071767A patent/CN1296354C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-20 PT PT01929439T patent/PT1268419E/pt unknown
- 2001-03-20 EE EEP200200555A patent/EE200200555A/xx unknown
- 2001-03-20 CZ CZ20023243A patent/CZ20023243A3/cs unknown
- 2001-03-20 DK DK01929439T patent/DK1268419T3/da active
- 2001-03-20 ES ES01929439T patent/ES2261404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 SK SK1383-2002A patent/SK13832002A3/sk unknown
- 2001-03-20 AT AT01929439T patent/ATE330940T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-20 EP EP01929439A patent/EP1268419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 JP JP2001570618A patent/JP2003528854A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-20 WO PCT/EP2001/003171 patent/WO2001072705A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-20 NZ NZ521060A patent/NZ521060A/en unknown
- 2001-03-20 AU AU5620901A patent/AU5620901A/xx active Pending
- 2001-03-20 KR KR1020027012744A patent/KR100714585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-20 YU YU73502A patent/YU73502A/sh unknown
- 2001-03-20 SI SI200130566T patent/SI1268419T1/sl unknown
- 2001-03-20 US US10/239,912 patent/US7211601B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-20 HU HU0300994A patent/HUP0300994A2/hu unknown
- 2001-03-20 IL IL15191201A patent/IL151912A0/xx unknown
- 2001-03-20 UA UA2002097675A patent/UA74362C2/uk unknown
- 2001-03-26 AR ARP010101425A patent/AR029499A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-26 ZA ZA200206799A patent/ZA200206799B/en unknown
- 2002-08-28 HR HRP20020705 patent/HRP20020705A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-09-23 BG BG107132A patent/BG107132A/bg unknown
- 2002-09-25 NO NO20024598A patent/NO323969B1/no unknown
-
2003
- 2003-09-05 HK HK03106333.0A patent/HK1054031B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 CY CY20061101060T patent/CY1105519T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-09 US US11/783,341 patent/US20080167318A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-09 JP JP2012107898A patent/JP5580364B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5580364B2 (ja) | 医薬として活性なピロリジン誘導体 | |
JP4602672B2 (ja) | プロスタグランジンf受容体のモジュレーターとしてのチアゾリジンカルボキサミド誘導体 | |
EP2734517A1 (en) | Benzamides | |
AU2001256209A1 (en) | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives | |
JP4511184B2 (ja) | オキシトシン・アンタゴニストとしてのトリアゾール類 | |
JP4426284B2 (ja) | ピロリジン・オキサジアゾール−及びチアジアゾール誘導体 | |
JP4350948B2 (ja) | オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体 | |
JP4851085B2 (ja) | オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体 | |
JP4773335B2 (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 |