SK13832002A3 - Pyrolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Pyrolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13832002A3
SK13832002A3 SK1383-2002A SK13832002A SK13832002A3 SK 13832002 A3 SK13832002 A3 SK 13832002A3 SK 13832002 A SK13832002 A SK 13832002A SK 13832002 A3 SK13832002 A3 SK 13832002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxamide
methoxyimino
biphenyl
carbonyl
hydroxy
Prior art date
Application number
SK1383-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Anna Quattropani
Alexander Scheer
Matthias Schwarz
Russel Thomas
Anthony Baxter
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N. V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Publication of SK13832002A3 publication Critical patent/SK13832002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pyrolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrolid í nových derivátov. Uvedené zlúčeniny sa výhodne použijú ako farmaceutický účinné látky na liečenie a/alebo prevenciu predčasného začiatku pôrodu, predčasného narodenia a bolestivej menštruácie. Vynález sa týka najmä pyrolidínových derivátov, ktoré majú podstatnú modulačnú, najmä antagonistickú aktivitu oxytocínového receptora. Tieto zlúčeniny sú ešte užitočnejšie na liečenie a/alebo prevenciu chorobných stavov, sprostredkovaných oxytocínom, vrátane predčasného začiatku pôrodu, predčasného narodenia a bolestivej menštruácie. Vynález sa ďalej týka nových pyrolidínových derivátov ako aj spôsobov ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Oxytocín (v ďalšom OT) je peptidový hormón a u cicavcov vyvoláva kontrakciu maternice pri pôrode. Príslušný oxytocínový receptor patrí do skupiny Gproteínmi viazaných receptorov a je podobný Via a V2 vazopresínovým receptorom. V priebehu tehotenstva sa úroveň OT receptorov výrazne zvyšuje. Ukázalo sa, že koncentrácia OT receptorov koreluje so spontánnou maternicovou aktivitou (M. Maggi a ďalší, J. Clin. Endocrinol. Metabol. 70, 1142 (1990)). Predčasný začiatok pôrodu a predčasné narodenie sú nežiaduce, nakoľko predstavujú hlavnú príčinu perinatálnej chorobnosti a úmrtnosti. Zvládanie predčasného pôrodu znamená v oblasti pôrodníctva preto závažný problém.
V posledných rokoch sa nazhromaždili silné dôkazy, poukazujúce na to, že hormón oxytocín má hlavnú úlohu v iniciácii pôrodu u cicavcov, najmä u ľudí. V dôsledku toho sa predpokladá, že oxytocín vyvoláva uvedené efekty, priamo alebo nepriamo, sťahovaním myometria maternice a zvýšením syntézy a uvoľňovania kontraktilných prostaglandínov z endometria/decidua maternice. Tieto prostaglandíny môžu mať ďalej vplyv v procese cervikálneho dozrievania. Táto nad-2regulácia oxytocínových receptorov a zvýšená ciltivosť maternice sa zdá byť dôsledkom trofického vplyvu zvyšujúcej sa hladiny estragónu v plazme. Predpokladá sa, že znížením oxytocínu môžu byť blokované priame (kontraktilné) a nepriame (zvýšená prostagladnínová syntéza) vplyvy oxytocínu na maternicu. Na liečenie predčasného začiatku pôrodu by oxytocínové modulátory, napríklad blokátory alebo antagonisty, mohli pravdepodobne byť viac účinné ako doterajšie režimy liečby. Keďže oxytocín má v určitom čase vplyv iba na maternicu, potom oxytocínový mudulátor bude mať iba malý alebo vôbec žiaden vedľajší účinok.
Ďalší stav súvisiaci s oxytocínom je bolestivá menštruácia, ktorá sa vyznačuje cyklickými bolesťami v spojení s menštruáciou počas ovulačného cyklu. Tieto bolesti sa považujú za výsledok kontrakcií maternice a ischémie, pravdepodobne sprostredkovanej vplyvom prostaglandínov produkovaných sekretujúcim endometriom. Usudzuje sa, že pri blokácii priamych aj nepriamych účinkov oxytocínu na maternicu bude oxytocínový antagonista účinnejší ako súčasné režimy liečby bolestivej menštruácie.
V klinických štúdiách sa používajú niektoré látky pôsobiace proti účinku oxytocínu (OT). Tieto tokolytické látky (to znamená látky relaxujúce maternicu) zahŕňajú beta-2-adrenergné agonisty, síran horečnatý a etanol. Hlavným predstaviteľom týchto beta-2-adrenergných agonistov je ritodrín, ktorý má viac kardiovaskulárnych a metabolických vedľajších účinkov, vrátane tachykardie, zvýšenej sekrécie renínu, hyperglykémie a reakčnej hypoglykémie novorodencov. Ďalšie beta-2-adrenergné agonisty vrátane terbutalínu a albuterolu majú vedľajšie účinky podobné ako ritodrín. Síran horečnatý v plazme v koncentrácii nad terapeutický rozsah 4 až 8 mg/dl môže spôsobovať inhibíciu srdcového vedenia a neuromuskulárneho prenosu, dýchaciu depresiu a zástavu srdca a preto je táto látka nevhodná ak má subjekt zhoršené renálne funkcie. Etanol je rovnako účinný ako ritodrín v prevencii predčasného pôrodu ale nevyvoláva zodpovedajúce zníženie výskytu fetálnych dýchacích ťažkostí, čo podávanie ritodrínu umožňuje.
Zásadnou nevýhodou použitia peptidových antagonistov zahŕňajúcich aj atosiban je problém nízkeho orálneho biologického využitia, vyplývajúci z degradácie uvedených látok v črevách. Preto sa musia podávať parenterálne.
-3Predpokladá sa, že uvedený problém prekoná vývoj nepeptidových ligandov pre peptidové hormónové receptory. Prvý kto uviedol nízkomolekulové selektívne oxytocínové antagonisty bol Merck. Odhliadnuc od hexapeptidov, Merck navrhuje indanylpiperidíny a tolylpiperazíny ako perorálne dodávateľné OT antagonisty (Evans a ďalší, J. Med. Chem. 35, 3919 (1992)). V WO 96/22775 a v US-5 756 497 Merck uvádza benzoxazinylpiperidíny alebo benzoxazinóny ako OT receptorové antagonisty.
Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť látky, ktoré účinnejšie znižujú až antagonizujú funkciu OT v chorobných stavoch živočíchov, výhodne cicavcov, najmä ľudí. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob antagonizácie funkcií oxytocínu v chorobných stavoch cicavcov. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnutie chemických zlúčenín s malou molekulou, vhodných na moduláciu, výhodne na znižovanie až antagonizáciu oxytocínového receptora. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnutie spôsobov prípravy uvedených chemických zlúčenín s malými molekulami. Ďalším cieľom je poskytnutie novej skupiny farmaceutických prostriedkov na liečenie predčasných pôrodov a bolestivých menštruácií a/alebo chorôb sprostredkovaných oxytocínovým receptorom. Posledným cieľom vynálezu je použitie týchto zlúčenín na liečenie alebo prevenciu chorôb, sprostredkovaných oxytocínovým receptorom ako je predčasný pôrod a bolestivá menštruácia, antagonizáciou väzby oxytocínu na jeho receptor.
Podstata vynálezu
Tieto ciele sa dosiahli pyrolidínovými zlúčeninami, spôsobmi ich prípravy, farmaceutickými prostriedkami s ich obsahom a ich použitím, čo je bližšie vysvetlené nižšie a v patentových nárokoch.
Nasledujúce odseky uvádzajú definície rôznych chemických skupín, ktoré tvoria zlúčeniny podľa tohto vynálezu a používajú sa jednotne v celom opise a nárokoch, pokiaľ sa jednotlivo neuvádza širším určením inak.
Výraz Ci-C6-alkyľ znamená jednoväzbové alkylové skupiny, ktoré majú 1 až atómov uhlíka. Príkladmi týchto skupín sú napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-hexyl a podobné skupiny.
-4Výraz aryl sa vzťahuje na nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a ktorá má jeden kruh (napríklad fenyl) alebo viacnásobný kondenzovaný kruh (napríklad naftyl). Výhodná arylová skupina zahŕňa fenyl, naftyl, fenantrenyl a podobné.
Výraz C-i-C6-alkyl-aryl sa vzťahuje na Ci-C6-alkylovú skupinu, ktorá má arylový substituent, vrátane benzylu, fenetylu a podobne.
Výraz heteroaryl znamená monocyklickú heteroaromatickú, alebo bicyklickú alebo tricyklickú heteroaromatickú skupinu s kondenzovanými kruhmi. Jednotlivé príklady heteroaromatickej skupiny zahŕňajú voliteľne substituované: pyridyl, pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazoly, 1,3,4oxydiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydrojbenzofuryl, izobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, izobenzotienyl, indolyl, izoindolyl, 3/7-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, chinolyl, izochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl alebo benzochinolyl.
Výraz Ci-C6-alkyl-heteroalkyl sa týka Ci-C6-alkylových skupín, ktoré majú heteroarylový substituent, vrátane skupín 2-furylmetyl, 2-tienylmetyl, 2-(1 A7-indol-3yl)etyl a podobné.
Výraz alkenyľ znamená alkenylové skupiny, výhodne tie, ktoré majú 2 až 6 atómov uhlíka a ktoré majú najmenej jedno alebo dve polohy alkenylového nenasýtenia. Alkenylové skupiny výhodne zahŕňajú etenyl (-CH2=CH2), n-propenyl (alyl, -CH2-CH=CH2) a podobné skupiny.
Výraz alkinyl sa týka alkinylových skupín, výhodne takých, ktoré majú 2 až 6 atómov uhlíka a majú najmenej 1 až 2 polohy alkinylového nenasýtenia; výhodné alkinylové skupiny zahŕňajú etinyl (-C CH), propargyl (-CH2-C CH) a podobné skupiny.
Výraz acyl znamená skupinu -C(O)R, kde R zahŕňa Ci-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkyl-aryl alebo Ci-C6-alkyl-heteroaryľ.
-5Výraz acyloxy znamená skupinu -OC(O)R, kde R zahŕňa Ci-Cô-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkyl-aryľ alebo Ci-C6-alkyl-heteroaryl.
Výraz alkoxy znamená skupinu -O-R, kde R zahŕňa CrC6-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkyl-aryľ alebo CrCg-alkyl-heteroaryl. Výhodné skupiny alkoxy zahŕňajú napríklad skupiny metoxy, etoxy, fenoxy a podobné.
Výraz alkoxykarbonyl sa týka skupiny -C(O)OR, kde R zahŕňa Ci-C6-alkyľ, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkyl-aryl alebo Ci-C6-alkyl-heteroaryl.
Výraz aminokarbonyl sa týka skupiny -C(O)NRR', kde každé R a R' vzájomne nezávisle od seba zahŕňajú vodík alebo CrC6-alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo CrCe-alkyl-aryľ alebo Ci-C6-alkyl-heteroaryl.
Výraz acylamino sa týka skupiny -NR(CO)R', kde každé R a R' vzájomne nezávisle od seba zahŕňajú vodík alebo CrC6-alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Ci-C6-alkyl-aryl alebo Ci-C6-alkyl-heteroaryľ.
Výraz halogén znamená atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výraz sulfonyl sa týka skupiny -SO2-R, v ktorej je R vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkyľ, Ci-C6-alkyľ substituovaný halogénmi, napríklad skupinu -SO2CF3, CrC6-alkyl-aryl alebo C-i-C6-alkylheteroaryl.
Výraz sulfoxy sa týka skupiny -S(O)-R, v ktorej je R vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, CrC6-alkyl, C-i-Cô-alkyľ substituovaný halogénmi, napríklad skupinu -SO-CF3, aryl, heteroaryl, Ci-C6-alkyl-aryľ alebo Ci-C6-alkyl-heteroaryľ.
Výraz tioalkoxy sa týka skupiny -S-R, kde R zahŕňa CrC6-alkyľ alebo aryl alebo heteroaryl alebo Ci-C6-alkyl-aryl alebo C-i-C6-alkyl-hetero-aryľ. Výhodné tioalkoxyskupiny zahŕňajú skupiny tiometoxy, tioetoxy a podobné.
Výraz substituovaný alebo nesubstituovaný: pokiaľ substituent nie je jednotlivo definíciou určený inak potom výraz substituent znamená hore uvedené skupiny ako alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a heteroaryl a ďalšie; uvedené skupiny môžu byť voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, vybranými zo skupiny ktorá zahŕňa C-i-C6-alkyľ, CrC6-alkyl-aryl, CrC6-alkyl-heteroaryľ, C2-C6-alkenyľ, C2-C6-alkinyl, primárne, sekundárne alebo terciáme amínové skupiny alebo kvaternárne amóniové skupiny, acyl, acyloxy, acylamino,
-6amino-karbonyľ, alkoxykarbonyl, aryľ, heteroaryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl a podobné skupiny. Uvedená substitúcia môže alternatívne zahŕňať tiež situácie, kde susediace substituenty uzatvoria kruh, najmä ak sa jedná o vicinálne funkčné substituenty a vytvárajú sa tak napríklad laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, ale tiež acetály, tioacetály, aminály vytvorené uzatvorením kruhu, napríklad v snahe vytvoriť ochrannú skupinu.
Výraz farmaceutický prípustné soli alebo komplexy sa týka solí alebo komplexov v ďalšom určených zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré si zachovávajú vyžadovanú biologickú účinnosť. Príklady takých solí zahŕňajú (ale nie sú na ne ďalej obmedzené) adičné soli kyselín vytvárané s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a inými kyselinami) a soli vytvárané s organickými kyselinami ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina embónová, kyselina algínová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina polygalakturónová. Uvedené zlúčeniny možno podávať tiež ako farmaceutický prípustné kvaternárne soli známe odborníkom v danej oblasti, ktoré zahŕňajú kvaternárnu amónnu soľ vzorca -NR,R',R+ Z; kde R, R' a R sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vodík, alkyl, alebo benzyl a Z je protiión, zahŕňajúci chlorid, bromid, jodid, -O-alkyl, toluénsulfonát, metylsulfonát, sulfonát, fosforečnan alebo karboxylát (ako je benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, fumarát, citrát, vínan, askorbát, cinnamoát, mandeloát a difenylacetát).
Výraz farmaceutický účinný derivát sa vzťahuje na ktorúkoľvek zlúčeninu, ktorá po podaní príjemcovi je schopná priamo alebo nepriamo prejaviť farmakologický účinok opísaný ďalej.
Výraz enantiomérny nadbytok (enantiomeric excess, ee) sa týka produktov, ktoré sa získajú asymetrickou syntézou, to znamená syntézou z neracemických východiskových materiálov a/alebo reaktantov, alebo syntézou zahŕňajúcou najmenej jeden enantiomérny krok, pričom nadbytok jedného enantioméru je
-7poriadku najmenej približne 52 % ee. Ak sa nejedná o asymetrickú syntézu, získajú sa zvyčajne racemické produkty; aj tieto racemické produkty majú tiež týmto vynálezom opísanú účinnosť.
Celkom neočakávane sa teraz zistilo, že pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I sú výhodné farmaceutický aktívne látky, účinne pôsobiace mechanizmom modulácie, najmä účinnou inhibíciou funkcie OT-R a ešte podrobnejšie, antagonizáciou oxytocínového receptora. Ak je oxytocínový receptor viazaný zlúčeninami všeobecného vzorca I, oxytocín je potom antagonizovaný odblokovaním od jeho receptora a nie je preto schopný vyvolať svoje biologické alebo farmakologické účinky. Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu sú preto užitočné na liečenie a/alebo prevenciu porúch spojených s oxytocínom u cicavcov, najmä u ľudí. Tieto poruchy sprostredkované oxytocínovým receptorom sú primárne predčasný pôrod a bolestivá menštruácia.
Podstatou vynálezu sú pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I
ako aj ich geometrické izoméry, opticky aktívne formy ako sú enantioméry, diastereoméry a racemické formy uvedených zlúčenín ako aj ich farmaceutický prípustné soli. Výhodné farmaceutický prípustné soli zlúčeniny všeobecného vzorca I sú adičné soli s kyselinami, vytvárané s farmaceutický prípustnými kyselinami ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany alebo hydrogensírany, fosforečnany alebo hydrogenfosforečnany, octany, benzoany, jantarany, fumaráty, maleáty, laktáty, citráty, vínany, glukonáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty, a para-toluensulfonáty.
V uvedenom všeobecnom vzorci I
X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CR6R7, NOR6, NNR6R7;
A je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -(C=O)-, -(0=0)-0-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-,
-(C=S)-NH-, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-;
-8B je alebo amidová skupina vzorca -(C=O)-NR8R9, alebo B znamená heterocyklický zvyšok vzorca B1 i
v ktorom Q je NR10, O alebo S; n je celé číslo vybrané z 0, 1 alebo 2, výhodne 0; m
I je celé číslo vybrané z 0, 1,2 alebo 3, výhodne 0 alebo 1;
Y, Z a E vytvárajú spolu s dvoma atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané päť- až šesťčlenný arylový alebo heteroarylový kruh; ;
R1 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo obsahuje nesubstituovaný alebo substituovaný CrCe-alkyl, nesubstituovaný alebo i substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo i substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, acyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-hetéroaryl; uvedené cykloalkylové alebo arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s 1 až 2 ďalšími cykloalkylovými alebo arylovými alebo heteroarylovými skupinami;
R2, R3, R4 a R5 vzájomne nezávisle od seba sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, Ci-C6-alkyl, Ci-Cô-alkoxy, výhodne sú všetky vodík;
R6 a R7 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkoxy, nesubstituovaný alebo substituovaný tioalkoxy, halogén, kyano, nitro, acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, ktorý môže obsahovať jeden až tri heteroatómy vybrané z N, O a S, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný
-9heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl-heteroaryl;
R8, R9 a R10 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo obsahuje vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8členný cykloalkyl, ktorý môže obsahovať jeden až tri heteroatómy vybrané z N, O a S, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl;
každý pár R6, R7 a/alebo R8, R9 môže alternatívne vytvárať spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané 3- až 8-členný substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 2 ďalšie heteroatómy vybrané z N, S a O, a ktorý je voliteľne kondenzovaný s arylom, heteroarylom alebo 3- až 8-členným nasýteným alebo nenasýteným cykloalkylovým kruhom;
R11 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo obsahuje vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkinyl, hydroxy, merkapto, alkoxy, tioalkoxy, aryl, heteroaryl, halogén, nitro, kyano, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, sulfonyl, sulfoxy, karboxyl, primárne, sekundárne alebo terciárne aminoskupiny alebo kvaternárne amóniové skupiny, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl.
Výhodné pyrolidínové deriváty sú také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých B je skupina -(C=O)-NHR9, kde R9 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 6-členný cykloalkyl, ktorý môže voliteľne obsahovať atóm dusíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný C1-C2-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC2-alkylheteroaryl.
-10Výhodné heteroarylové skupiny sú pyridyl, pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxydiazolyl, 1,3,4triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydrojbenzofuryl, izoben^ofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, izobenzotienyl, 2,1,3-benzotiadiazolyl, 2,1,3-benzoxadiazolyl, benzodioxolyl, indolyl, izoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, chinolyl, izochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl, akridinyl alebo benzochinolyl a pričom uvedený heteroaryl môže byť kondenzovaný s 3- až 8-členným cykloalkylom, ktorý voliteľne obsahuje jeden až tri heteroatómy vybrané z N, O a S.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia pyrolidínové deriváty podľa vynálezu nesú zvyšok B1, ktorým je kondenzovaný heterokruh vzorca
Výhodné pyrolidínové deriváty sú najmä tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X je NOR6, a R6 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný CrCe-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6 alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6 alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný acyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl-heteroaryl, uvedené cykloalkylové alebo arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s 1 až 2 ďalšími cykloalkylovými alebo arylovými alebo heteroarylovými skupinami. Výhodne R6 je vodík, CH3, nesubstituovaný alebo substituovaný Chh-fenyl alebo alyl.
V žiadnom prípade skupinou B nemôže byť skupina -COOR alebo skupina
-(C=O)NR(OR), pričom R je vodík, alkyl alebo acyl. Takéto zlúčeniny, najmä tie,
-11 ktoré majú ako skupinu B hydroxámovú kyselinu sa opisujú ako účinné inhibítory metaloproteáz v WO 99/52 868.
Ďalšie mimoriadne výhodné pyrolidínové deriváty sú také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X je CHR6 a R6 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, nesubstituovaný alebo substituovaný C3-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkoxy, nesubstituovaný alebo substituovaný tioalkoxy, nitro, acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrCg-alkyl-heteroaryl, uvedené cykloalkylové alebo arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s 1 až 2 ďalšími cykloalkylovými alebo arylovými alebo heteroarylovými skupinami. Veľmi výhodné R6 je najmä halogén, kyano, CrC6-alkyl alebo nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia uvedené pyrolidínové deriváty majú substituent A, ktorým je -(C=)- alebo -(C=O)-NH- alebo -SO2-, najvýhodnejšia skupina je-(C=O)-.
Výhodnejšie skupiny R1 sú substituovaný alebo nesubstituovaný CrCe-alkyl, C2-C6-alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C2-C6-alkinyl, aryl, heteroaryl, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl a ešte výhodnejšie R1 sú CrC6-alkyl alebo aryl. Najvýhodnejší substituent R1 je bifenyl.
Podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia tohto vynálezu pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých X je =NOR6 alebo =CHCI, R6 je Ci-C6-alkyl, napríklad metylová skupina, alebo aryl alebo CrC6-alkyl-arylová skupina, A je -(C=O)- a R1 je CrCe-alkyl alebo aryl alebo Ci-C6-alkyl-arylová skupina. Ešte výhodnejšie sú tie pyrolidínové deriváty, v ktorých X je =NOR6 alebo =CHCI, R6 je metyl, B je amidoskupina vzorca -(C=O)NHR9, kde R9 je substituovaná alebo nesubstituovaná CrC6-alkyl-arylová skupina, napríklad substituovaná fenyletylová skupina, A je -(C=O)- a R1 je substituovaná alebo nesubstituovaná bifenylová alebo acetylmetylová skupina.
- 12Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických centier a preto môžu jestvovať ako enantioméry alebo diastereoizoméry. Je zrejmé, že vynález zahŕňa zmesi a aj oddelené jednotlivé izoméry alebo enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I. V osobitne výhodnom uskutočnení sa pyrolidínové deriváty všeobecnéh vzorca I získajú v enantiomérnom nadbytku najmenej 52 %, výhodne najmenej v 92 až 95%-nom nadbytku. V tomto vynáleze sú zahrnuté tiež E/Z izoméry pyrolidínových derivátov, ktoré majú ako zvyšky X skupinu =CR6R7, pričom R6 a R7 sú vzájomne rozdielne, a izoméry pyrolidínových derivátov, ktoré majú ako zvyšky X skupinu =NOR6 alebo =NNR6R7.
Jednotlivé príklady zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú:
(1) (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-metoxyetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(2) (2S,4£Z)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2fenyletyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(3) (2S,4EZj-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(4) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(5) (3EZ,5S)-5-(1/-/-benzimidazol-2-yl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-Ometyloxím;
(6) (2S,4EZ)-A/-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbony!)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(7) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyI)-4-(metoxyimino)-/V-(6-chinolinyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(8) (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-/V-benzyl-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(9) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-A/-(2-furylmetyl)-2pyrol id í n ka rboxa m id;
(10) (2S,4EZ)-1-[(4-chlórfenoxy)acetyl]-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V-[(2RS)2-hyd roxy-2-fenetyl] -2-pyrol id í n ka rboxa m id;
(11) (2S,4EZ)-/V-alyl-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-13(12) (2S,4EZ)-1-([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/V-(2-tienylmetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(13) (2S,4^Z)-4-(kyanometylén)-/\/-(2-furylmetyl)-1 -[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3yl)-karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(14) (2S,4EZ)-1 -([1J ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-furylmetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(15) (2S,4EZy\ -acetyl-A/-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid;
(16) (2S,4HZ)-/V-(2-furylmetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[(2-oxo-6-pentyl-2A7-pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(17) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/\/-metyl-2pyrol id í n ka rboxa m id;
(18) (2S,4HZ)-1-(difenylacetyl)-4-(etoxyimino)-/\/-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(19) (2S,4ÉZ)-/V-(2I1I3-benzotiadiazol-4-yl)-4-(kyanonnetylén)-1-(difenylacetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(20) (3EZ, 5S)-5-(1 /-/-benzimidazol-2-yl)-1 -(difenylacetyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(21) (2S)-2-[1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylén-2-pyrolidinyl]-IH-benzimidazol;
(22) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/\/-(2-metoxyetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(23) (3EZ, 5S)-5-(1 /-/-benzimidazol-2-yl)-1 -(difenylacetyl)-3-pyrolidinón-O-alyloxím;
(24) (2S,4EZ)-1-([1,1,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[2-(dietylamino)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(25) (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-/V-(2-tienylmetyl)-2 pyrolidínkarboxamid;
(26) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(3,4-dimetoxybenzyl)-4-(metoxyimÍno)-2-pyrolidínkarboxamid;
(27) (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-4-(metoxyimino)-/\/-(1-naftylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
- 14(28) (2S,4EZ)-/V-alyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(29) (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/1-pentyl-A/2-(6-chinolinyl)-1,2pyrolidíndikarboxamid;
(30) (2S,4EZ)-4-(chlórmetylén)-1-(difenylacetyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(31) (2S)-1-([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-metylén-2pyrolidínkarboxamid;
(32) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-A/-(6-chinolinyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(33) (2S,4EZ)-4-benzylidén-/V-[2-(dietylamino)etyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrc>lidínkarboxamid;
(34) (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-4-(metoxyimino)-/V-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(35) (2S,4EZ)-1 -acetyl-4-{[(3,4-díchlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2fenetyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(36) (2S,4EZ)-4-{[(3I4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/1-(3,5-dichlórfenyl)-/V2-(6chinolinyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid;
(37) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-/V-(1-naftylmetyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(38) (2S,4EZ)-4-(chlórmetylén)-A/-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(39) (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-/V-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(40) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(41) (2S,4EZ)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-[2(dietylamino)etyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(42) (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-/\/-(6chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(43) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-15(44) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
, (45) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(46) (2S,4EZ)-N2-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/Ví-(3-metoxyfenyl) 1,2-pyrolidíndikarboxamid;
(47) (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-/\/-[(2f?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-{[(4metoxybenzyl) oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid;
(48) (2S)-/V-(2-furylmetyl)-4-metylén-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-yl)karbonyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(49) (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(50) (2S,4EZ)-A/-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2pyrolidínkarboxamid;
(51) (2S,4EZ)-1-benzoyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-A/-(6-chinolinyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(52) (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-/V-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2pyrolidínkarboxamid;
(53) (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-A/1· pentyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid;
(54) (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-/\/-(1-naftylmetyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(55) (2S)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylén-A/-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(56) (2S,4EZ)-/V-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(57) (2S,4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-(6chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(58) (2S,4EZ)-/V-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]innino}-1-(metoxyacetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(59) (2S,4EZ)-/V-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-16(60) (3EZ,5S)-5-[(4-acetyl-1 -piperazinyl)karbonyl]-1 -akryloyl-3-pyrolidinón-O-(3,4dichlórbenzyl)oxím;
(61) (2S)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(2-furylmetyl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid;
(62) (2S,4EZ)-4-(kyanometylén)-/V-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(63) (2S,4EZ)-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(64) (2S,4EZ)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-3-ylkarbonyl)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(65) (2S,4EZ)-1-(4-benzoylbenzoyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(66) (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(3-fenoxybenzoyl)-2-pyrolidinkarboxamid;
(67) (2S,4ŕZ)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(2-fenoxybenzoyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(68) (2S,4EZ)-A/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl-[1Iľbifenyl]-4-yl) karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(69) (2SI4EZ)-/V-[(2/?)-2-hydroxy-2-fenyletyl3-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl) karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(70) (2S,4EZ)-/V-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(71) (2S,4EZ)-N-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-/V-metyl-1 -[(2'-metyl[1,1 ’-bifenyl] 4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(72) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(1S,2S,3f?)4/?)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(73) (2S)4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(ŕfans-4-hydroxycyklohexyl)-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(74) (2S,4EZ)-1-([1,r-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(1/?,2ft)-2-(hydiOxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(75) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4 (metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-17(76) (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(77) (2S,4EZ)-1 -([1,1 ’-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(2f?S)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(78) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(2/?S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(79) (2S,4EZ)-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2ES)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) etyl]-4-(metoxyim ino)-2-pyrol id í nka rboxa mid;
(80) (2S,4E2)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(81) (2S,4EZ)-A/-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(82) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolÍdínkarboxamid;
(83) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2ES)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2hydroxyetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(84) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydiOxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(85) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(86) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(87) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2f?S)-2,3-dihydroxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(88) (2S,4EZ)-1-([1,1,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2KS)-2>3-dihydroxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(89) (2S,4EZ)-1 -([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2ES)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(90) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydiOxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-1[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(91) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-18(92) (2S,4£Z)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2f?S)-2-hydroxypropyl]-4-(metoxy imino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(93) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-((2f?S)-2-hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(94) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(2f?S)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(95) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2ES)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(96) (2S,4^Z)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(97) (2S,4EZ)-A/-[(2f?S)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(98) (2S,4EZ)-/V-[(2f?S)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(99) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(100) (2S,4HZ)-/V-((2RS)-3-[4-(acetylamirio)fenoxy]-2-hydiOxypropyl}-1 -([1 ,ľbifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(101) (2S,4ŕZ)-/V-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(102) (2S,4^Z)-/\/-{(2F?S)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(103) (2S,4ŕZ)-/\/-{(2/?S)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1l1,bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(104) (2S,4£Z)-([1 -1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2E?)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(105) (2S,4^Z)-A/-[(2E)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(106) (2S,4EZ)-/V-[(2/?)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolid ínkarboxamid;
(107) (2S,4HZ)-/\/-[(2/?)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
- 19(108) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(109) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(3-hydroxypropyl)-4-(metoxyimino)2- pyrolidínkarboxamid;
(110) (2S,4EZ)-([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-(3-hydroxypropyl)-4-(metoxyimirio)-2pyrolidínkarboxamid;
(111) (3£Z,5S)-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(112) (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxínn;
(113) (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(114) (3EZ,5S)-1-([1,1 -bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidinyl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(115) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-((1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(116) (2SI4EZ)-1-([1,1,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidinkarboxamid;
(117) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-hydroxyetyl)-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid; ( (118) (2S,4EZ)-/\/-benzyl-/\/-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(119) (3EZ,5S)-1-([1 J'-bifenylJ^-ylkarbonylJ-S-ff/SRSJ-S-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(120) (3£Z,5S)-5-{(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3 pyrolidinón-O-metyloxím;
(121) (3EZ,5S)-5-{[(3F?S)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]3- pyrolidinón-O-metyioxím;
(122) (3EZ,5S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-{[(3f?S)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(123) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-20(124) (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(125) (2S,4EZ)-N-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3Tpyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(126) (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(127) (2S,4EZ)-/V-(2-anilinoetyl)-1-([1Iľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(128) (2S,4EZ)-A/-(2-anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(129) (2S,4EZ)-A/-(2-anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(130) (2S,4EZ)-/V-(2-anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(131) (2S,4EZ)-/V-(2-anilinoetyl)-1-([1I1,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(132) (3EZ,5S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)karbonyl]3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(133) (3EZ,5S)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)karbonyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím;
(134) (2S,4EZ)-/V-[(1S,2/?,3S,4/?)-3-(aminokarbonyl)bicykló[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(135) (2S,4EZ)-/V-(3-amino-3-oxopropyl)-1-([1Iľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(136) (2S,4EZ)-A/-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľbifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(137) (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(4-hydroxybutyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(138) (2S,4£Z)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-(4-hydroxybutyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(139) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1/?,2/?)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-21 (140) (2S,4HZ)-1-([1,1,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(1/?,2S,3f?,4S)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(141) (2S,4£:Z)-1-([1,1,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1R,2S)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid; , (142) (2S,4E a 4Z)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl [1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(143) (2S,4E a 4Z)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,1' bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(144) (2S,4E a 4Z)-/V-[(2f?)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(145) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(1/?,2S)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(146) (2S,4HZ)-1-([1Iľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(147) (2S,4HZ)-/V-[(1SI2/?,3S,4^)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(148) (2S,4EZ)-/\/-[(1S,2SI3f?,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(149) (2S,4£Z)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2S)-2-hydrc>xy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(150) kyselina (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([ 1, ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino) pyrolidinyl]karbonyl}amino)-2-hydroxypropánová;
(151) (2S,4EZ)-N-[(1 R,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(152) (2S,4EZ)-1-([1,1-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(1ŕ?S)-2-hydroxy-1-metyletyl]-4(metoxýimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(153) (2S,4£Z)-1-([1,1 -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(154) kyselina 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimíno)pyrolidinyl]karbonyl}amino)butánová;
(155) (2S,4HZ)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-1-[(2,-metoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-22(156) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)etyl]-1 -[(2'-metoxy[1,1 -bifenyl]-4-yl)· karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(157) (2S,4EZ)-/V-[(1 RS)-2-hydroxy-1 -metyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'-metyl[1,1 'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(158) (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(159) (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4(metoxyimino)-1-[(2,-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(160) (3EZl5S)-5-[(4-hydrc>xy-1-piperidinyl)karbonyl]-'l-[(2,-metyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(161) (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S,3ŕ?,4ŕ?)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-4 (metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 J'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(162) (2S,4EZ)-A/-[(2f?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-1-[(2'-metoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(163) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(164) (2S,4EZ)-/\Z-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(165) (2S,4EZ)-N-(3-hydľoxypropyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(166) (2S,4EZ)-/V-(2-amino-2-oxoetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(167) (2SI4EZ)-/V-(2-amino-2-oxoetyl)-4-(metoxyimÍno)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifyenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(168) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(169) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(170) (2S,4EZ)-A/-[(1R,2S,3RI4S)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-1[(2'metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(171) (2S,4EZ)-/V-(ŕrans-4-hydroxycyklohexyl)-1 -[(2'-metoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-23(172) (2S,5EZ)-A/-[(1F?,2/?)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1-[(2'-metoxy[1,1-bifenyl]-4 yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(173) (2S,4EZ)-/V-[(2F?S)-2-hydroxy-3-fenypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(174) (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(175) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'metoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(176) (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydiOxy-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etyl]-1 -[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxannid;
(177) (2S,4EZ)-N-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etyl]-1 -[(2’-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(178) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-(3I4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-1-[(2,-metoxy[1)ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(179) (2R,4EZ)-1-(1,1,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(180) (2R,4EZ)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,1'bifenyl]-4-yl) karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(181) (2S,4EZ)-1 -[(2'-kyano[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl] -4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(182) (2S,4EZ)-1-[(3',4'-dichlór[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2fenyletyl]-4-(metóxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(183) (2S,4EZ)-2,I6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2f?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(184) (2SI4EZ)-2',3'-dimetyl[1 Iľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(185) (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(186) (2S)4EZ)-A/-[(2ftS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2*kyano[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(187) (2S,4EZ)-A/-[(2f?S)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 [(3',4'-dichlór[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-24(188) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 ^'.G'-dimetyltl.ľ-bifenylj^-yOkarbonylj^-pyrolidínkarboxamid;
(189) (2S,4EZ)-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(190) (2S,4EZ)-1-[(3,,4,-dichlór[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/7-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(191) (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4· hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyinnino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(192) (2S,4EZ)-1-[(2,,3,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(4 hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(193) (2S,4EZ)-1-[(2,I6,-dimetyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2f?S)-2-hydroxy-3-(4· metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(194) (2S,4EZ)-1-[(2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-3-(4metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(195) (2S,4EZ)-A/-(2-amino-2-oxoetyl)-1-[(2,,6,-dimetyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(196) (2S,4EZ)-A/-(2-amino-2-oxoetyl)-1-[(2,,3-dimetyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(197) (2S,4EZ)-A/-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[(2,,6,-dimetyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl] 4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(198) (2S,4EZ)-/V-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[(2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]· 4-(metoxyim ino)-2-pyrol id í n ka rboxa m id;
(199) (2S,4EZ)-1-[(2',6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[2-hydroxy-1-(hydroxy· metyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(200) (2S,4EZ)-1-[(2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(201) (2S,4EZ)-1-[(2,-kyanol[1I1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(1/?,2R)-2-(hydroxymetyl)-cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(202) (3EZ,5S)-5-(3,4-dihydro-2(1/-/)-isochinolinylkarbonyl)-1-[(2,,3-dimetyl[1Iľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(203) (2S,4EZ)-/V-[(1R)-2-hydroxy-1-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-25(204) (2S,4EZ)-1-[(2',6,-dimetyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(205) (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetyl[1,1 ’-bifenyI]-4-yl)karbonyl]-/\/-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(206) (2S,4EZ)-1-[(2,,6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(207) (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(208) (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(1 R,2S)-2-hydroxy1,2-difenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(209) kyselina (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl) karbonyl]pyrolidinyl}karbonyl)amino]-3-fenylpropánová;
(210) (2S,4EZ)-A/-[(1R,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2,,6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(211) (2S,4EZ)-A/-[(1R,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(212) 4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]karbonyl}-4-(metoxyimino)py rol id in y I] ka rbo ny l}-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karbonitril;
(213) (3EZ,5S)-1-[(3,,4,-dichlór[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(214) (SEZ.SSj-l-^'.G'-dimetyltl.ľ-bifenylH-yOkarbonyO-S-f^-^-hydroxyetyO-lpiperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(215) (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimetyl[1l1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(216) (3EZ,5S)-1-[(2'-metyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-({4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]1-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(217) (3EZ,5S)-1-[(2'-metyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]1-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(218) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(219) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-/\/-metyl-1-[(2,-metyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2pyrolidínkarboxamid;
-26(220) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-/V,/V-dimetyl-1 -[(2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(221) (2S,4EZ)-A/-[(3R)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 ,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(222) (2S,4EZ)-/V-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 ,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(223) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(3R)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(224) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(225) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-{[2'-(trifluórmetyl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrolidínkarboxamid;
(226) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -{[2'-chlór[1,1 bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrolidínkarboxamid;
(227) (2S,4EZ)-A/-(2-hydroxyfenyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(228) (2S,4EZ)-/V-[2-(hydroxymetyl)fenyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,1,-bifenyl]4-y I )karbonyl]-2-pyrol id í n karboxa m id;
(229) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(230) (2S,4E a 4Z)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(231) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-(2-fenyletyl )-2-pyrol id ín ka rboxa m id;
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:
(1) (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2fenetyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(2) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(3) (2S,4EZ)-1 -([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-27(4) (3EZ,5S)-5-(1/7-benzimidazol-2-yl)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-Ometyloxím;
(5) (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(6) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/\/-(6-chinolinyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(7) (2S,4Z)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]4-y I )ka rbonyl]-2-pyrol id í n ka rboxa m id;
(8) (2S,4E)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2’-metyl[1,ľ-bifenyl]4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid.
Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka použitia pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie a/alebo prevenciu predčasného začiatku pôrodu, predčasného narodenia, na zastavenie predčasného začiatku pôrodu pred cisárskym rezom a pri bolestivej menštruácii. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I sú výhodné na moduláciu OT funkcie; umožňujú najmä liečenie a/alebo prevenciu porúch sprostredkovaných oxytocínovým receptorom. Uvedená liečba zahŕňa moduláciu - najmä znižovanie alebo antagonizáciu - oxytocínového receptora.
Bližšie, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné na liečenie predčasného začiatku pôrodu, predčasného narodenia, bolestivej menštruácie a na zastavenie začiatku pôrodu pri cisárskom reze.
Ešte z ďalšieho hľadiska sa vynález týka skutočne nových pyrolidínových zlúčenín všeobecného vzorca I. Iba veľmi málo z týchto zlúčenín bolo opísaných pred touto prihláškou a to bez akéhokoľvek ich lekárskeho použitia. Uvedené známe zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých:
X je (=CH2), A je -(C=O)-O-, R1 je ŕerc-butylová skupina a B je -(C-O)-NMe2 (Tetrahedron 53(2), 539 (1997)), -(C=O)-NHMe (WO 95/47718); -(C=O)-NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH (WO 95/47718); alebo -(C=O)-NH-CH(COOCH2Ph)-CH2-COOPh (Tetrahedron 48(31), 6529 (1992));
X je (=CHR6), kde R6 znamená cyklohexylmetyl, A je -(C=0)-, R1 je ŕerc-butylová skupina a B je -(C=O)-NH-ŕerc-butyl (Biorg. Chem. Lett. 3(8), 1485 (1993));
-28X je Ci-C2o-alkylidén, A je -(C=0)-0-, R1 je ŕerc-butyl a B je
Hal
I
CHMe
kde R je Ci-C12-alkyl a Hal je Cl, Br alebo J. Uvedené zlúčeniny sa ako medziprodukty opisujú v DE-1 932 823;
X je Ci-C 20-alkylidén, A-R1 je ochranná skupina a B je
kde R je H alebo CrC12-alkyl (GB -1 118 306).
Preto nové zlúčeniny podľa vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, z ktorých sú hore uvedené známe zlúčeniny vylúčené.
Ešte z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobu prípravy uvedených pyrolid í nových derivátov všeobecného vzorca I.
Uvedené pyrolidínové deriváty, ktorých príklady sa uvádzajú v tomto vynáleze možno pripraviť z ľahko dosažiteľných východiskových materiálov známymi všeobecnými spôsobmi a postupmi. Je zrejmé, že tam, kde sa uvádzajú výhodné experimentálne podmienky (to znamená reakčné teploty, čas, množstvá reaktantov, rozpúšťadlá a ďalšie), možno použiť tiež iné podmienky, pokiaľ sa neuvádza inak. Optimálne reakčné podmienky sa môžu meniť podľa jednotlivo použitých reaktantov alebo rozpúšťadiel; tieto podmienky môže určiť odborník z danej oblasti techniky pomocou bežných optimalizačných postupov.
Pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I možno vo všeobecnosti pripraviť niekoľkými spôsobmi s využitím chemických postupov v prostredí rozpúšťadla alebo
-29postupov založených na reakciách tuhých fáz. V závislosti od druhu použitých A, B a X budú určité spôsoby v niektorých prípadoch výhodnejšie ako iné postupy a predpokladá sa, že spôsob výberu najvýhodnejšieho syntézneho spôsobu alebo postupu je odborníkovi známy.
V jednom zo spôsobov sa pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých substituent B je C(O)-NR8R9, kde R8 a R9 sú určené hore, pripravia zo zodpovedajúcich vhodných A/-chránených 4-substituovaných derivátov všeobecného vzorca II, pričom substituent X je určený hore, spôsobom syntézy v roztokovej fáze ako sa opisuje v d’alej uvedených Príkladoch a ako je znázornené v Schéme 1. Vhodné /V-chránené 4-substituované pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca II najprv reagujú s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III, pričom substituenty R8 a R9 sú určené hore, za podmienok a spôsobom známym odborníkom z danej oblasti techniky a z amínu a karboxylovej kyseliny alebo derivátu karboxylovej kyseliny sa pripraví amid. Použije sa pritom bežná peptidová kopulačná látka ako je napríklad DIC, EDC, TBTU, DECP alebo iná a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca IV. Odstránenie N-ochrannej skupiny použitím vhodného deprotonačného činidla poskytuje deriváty všeobecného vzorca V. Tieto možno spracovať s acylačným činidlom všeobecného vzorca VI, pričom substituent R1 je určený hore a LG môže byť akákoľvek vhodná vymeniteľná skupina. Výhodné acylačné činidlá VI sú chloridy kyselín (Via), použité v spojení s terciárnymi amínovými zásadami, alebo karboxylové kyseliny (Vlb) použité v spojení s peptidovým kopulačným činidlom, napríklad činidlom z hore uvedenej skupiny; získajú sa produkty všeobecného vzorca I, v ktorom B je určené vzorcom ako C(O)NR8R9 (la).
Schéma 1
R2
R3R5
R4
(m Ί
PG
OH (ll) peptidové kopulačné činidlo
X
(iv) odstránenie > R2
R3 ,R8 N-ochranných N\ skupín
R8
O R9 (v)
Schéma 1 - pokračovanie
LG'A'R1 báza alebo peptidové kopulačné činidlo
Via (e.g.,A=C(O);ĽG=CI) Vlb (e.g.,A=C(O);LG=OH)
Iné deriváty všeobecného vzorca I sa pripravia použitím známych úprav reakčnej postupnosti Schémy 1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A je odlišné od karbonylovej funkčnej skupiny sa pripravia náhradou zlúčenín všeobecného vzorca VI zlúčeninami obsahujúcimi vhodné funkčné skupiny, napríklad sulfonylchloridové, izokyanátové, izotiokyanátové, formylchloridové, substituované alkylhalogenidové alebo iné skupiny, pričom vzniká sulfónamid, močovina, tiomočovina, karbamát, substituované alkylové deriváty alebo iné produkty..
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých X je CR6R7 a R6 a R7 sú určené hore, možno pripraviť bežnými syntéznymi technikami reakciou typu podľa Wittiga zo zlúčenín všeobecného vzorca VII s aniónmi fosforanov všeobecného vzorca VIIla a/alebo fosfonátov všeobecného vzorca Vlllb a následným zmydelnením esterovej funkčnej skupiny ako sa opisuje v Príkladoch a je znázornené v Schéme 2.
Schéma 2
(.Vlllb)
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII možno pripraviť z komerčne dostupných, vhodných /V-chránených 4-hydroxyprolínov všeobecného vzorca X, reakčnou
-31 postupnosťou zahŕňajúcou oxidáciu a esterifikáciu, s využitím bežných syntéznych techník ako sa opisuje v Príkladoch a je znázornené v Schéme 3.
Schéma 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých substituent X je NOR6 alebo NNR6R7, a R6 a R7 sú určené hore, možno pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XI reakciou so substituovanými hydroxylamínmi všeobecného vzorca XIla a/alebo substituovanými hydrazínmi a/alebo hydrazidmi všeobecného vzorca Xllb bežnými syntéznymi technikami ako sa opisuje v Príkladoch a je znázornené v Schéme 4.
Schéma 4 RAVr5 pgn y°H o (xT;
XH,
R2
R3
A'
R4
R5
Xlla (X = N-O-R6) Xllb (X = N-N-R6R7) pg y-oH O
C)
Zlúčeniny všeobecného vzorca Xlla sú komerčne dostupné alebo sa pripravia bežnou technikou organických syntéz ako sa opisuje v ďalej uvedených Príkladoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých X = S sú dostupné zo zodpovedajúcich, vhodne chránených ketopyrolidínových medziproduktov VII bežnou výmenou funkčných skupín spôsobom, ktorý je odborníkom dobre známy, napríklad spracovaním s Lawessonovým činidlom alebo inými činidlami (Pedersen B., S. a ďalší, Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 223 (1978)).
-32Ďalším spôsobom možno pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých substituent B je heterocyklický zvyšok B1, určený hore a ostatné substituenty sú určené hore, zo zodpovedajúcich, vhodne /V-chránených 4-substituovaných
I pyrolidínových derivátov II, pričom substituent X je určený hore; tento spôsob je založený na postupe využívajúcom chemický postup syntézy v roztokovej fáze ako sa opisuje v ďalej uvedených Príkladoch a je znázornené Schémou 5. Východiskové vhodné /V-chránené 4-substituované pyrolidínové deriváty II najprv reagujú s ortosubstituovanými primárnymi anilínmi všeobecného vzorca XIII, pričom substituenty Q, Z, E, Y a R11 sú určené hore, s použitím bežného peptidového kopulačného činidla ako je DIC, EDC, TBTU, DECP alebo iného činidla, nasleduje spracovanie so zriedenou slabou kyselinou ako je kyselina octová vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v DCM, na podporu cyklizácie a získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca XIV. Odstránenie N-ochrannej skupiny použitím príslušného deprotonačného činidla poskytuje cyklické deriváty všeobecného vzorca XV. Tieto možno spracovať s acylačným činidlom všeobecného vzorca VI, kde substituent R1 je určený hore, zatiaľ čo LG môže byť akákoľvek vhodná vymeniteľná skupina. Výhodné acylačné činidlá VI sú chloridy kyselín (Via) použité v spojení s terciárnou amínovou zásadou, alebo karboxylové kyseliny (Vlb) použité v spojení s peptidovým kopulačným činidlom, napríklad činidlom z hore uvedenej skupiny činidiel; získajú sa produkty všeobecného vzorca I, v ktorých B je určené rovnako ako B1 (lb).
Schéma 5
OÚ (xiii) (xiv)
-33Schéma 5 - pokračovanie
Iné deriváty všeobecného vzorca I sa pripravia s využitím známych úprav reakčných sekvencií v Schéme 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A nie je karbonylová funkčná skupina sa pripravia náhradou zlúčenín všeobecného vzorca VI zlúčeninami obsahujúcimi vhodné funkčné skupiny, napríklad sulfonylchloridové, izokyanátové, izotiokyanátové, formylchloridové, substituované alkylhalogenidové alebo iné skupiny, pričom vzniká sulfónamid, močovina, tiomočovina, karbamát, substituované alkylové deriváty alebo iné produkty.
Iným všeobecným spôsobom, zhrnutým v Schéme 6 sa pripravia pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I, kde substituenty A, B, X a R1 sú určené hore, zo zlúčenín všeobecného vzorca XVI syntéznym postupom, uvedeným v Schémach 2 a 4. Ako sa ďalej uvádza v Schéme 6, zlúčeniny všeobecného vzorca XVI možno pripraviť alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca XI napríklad podľa metodológie syntézy uvedenej v Schémach 1 a 5, alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca lc hydrolýzou metyloxímového zoskupenia, napríklad v miernych podmienkach hydrolýzy, ako sa opisuje v ďalej uvedených Príkladoch. Táto stratégia syntézy je najvýhodnejšia keď X je NOH alebo NNR6R7, pričom substituenty R6 a R7 sú určené hore.
Schéma 6
(lei (napr. mierna hydrolýza)
Pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I, pričom substituenty A, B, X a R1 sú určené hore, možno pripraviť ešte iným spôsobom; vychádza sa zo zodpovedajúcich, vhodne /V-chránených 4-substituovaných pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca II, pričom substituent X je určený hore, a postupuje sa podľa protokolu pre reakcie v tuhej fáze, ako sa opisuje v ďalej uvedených Príkladoch a v Schéme 7. Uvedený /V-Boc-chránený 4-substituovaný pyrolidínový derivát II reaguje s Kaiserovou oxímovou živicou v bežných, karbodiimidom sprostredkovaných kopulačných podmienkach, známych odborníkom v danej oblasti techniky; nasleduje odstránenie ochrannej skupiny Boe pomocou zriedeného TFA v DCM, alebo v BF3.OEt2 v zriedenej HOAc v DCM, čím sa získa zlúčenina XIX. Posledne uvedená zlúčenina sa môže spracovať s acylačným činidlom všeobecného vzorca VI, pričom substituent R1 je určený hore a LG môže byť akákoľvek vhodná vymeniteľná skupina. Výhodné acylačné činidlá všeobecného vzorca VI sú chloridy kyselín (Via) použité v spojení s terciárnou amóniovou zásadou alebo karboxylové kyseliny (Vlb) použité v spojení s peptidovým kopulačným činidlom, napríklad s DIC alebo EDC; získajú sa produkty všeobecného vzorca XX.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A je iné ako karbonylová funkčná skupina sa pripravia zo zlúčenín všeobecného vzorca VI, obsahujúcich príslušné funkčné skupiny, napríklad sulfonylchloridové, izokyanátové, izotiokyanátové, formylchloridové, substituované alkylhalogenidové alebo iné skupiny, pričom vzniká
-35sulfónamid, močovina, tiomočovina, karbamát, substituované alkylové deriváty alebo iné produkty.
Aby sa získali výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca I, štiepi sa väzba zlúčenín k živici predĺženým spracovaním s amínmi všeobecného vzorca lll alebo XIII a nízkokoncentrovanými slabými kyselinami ako je napríklad kyselina octová. Šrafované krúžky v dole uvedenej Schéme 7 znamenajú perličky živice, na ktoré sú príslušné zlúčeniny v priebehu syntézy v tuhej fáze viazané. Iné deriváty všeobecného vzorca I sa pripravia použitím známych úprav alebo obmien reakčnej sekvencie Schémy 7. Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I v tuhej fáze možno využiť popri uvedenej Kaiserovej oxímovej živice aj iné vhodné reaktanty, najmä živice, čo je známe odborníkom z danej oblasti techniky.
Schéma 7 ô
(XVIl)
peptidové kopulačné činidlo
TFA alebo a pod.
R3
R2
R5 x
(.XIX )
báza alebo ,As _ LG R1 peptidové kopulačné činidlo
Via (e.g..A=C(O);LG=CI)
Vlb (e.g.,A=C(O,;LG=OH)
R8'N'R9 lll
HAc or
HA ())0.2
SV*
R11 (xill)
0)
-36Reakčné postupnosti naznačené v hore uvedených Schémach poskytujú enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I, ak sa použijú enantiomérne čisté východiskové látky. (R) ako aj (S) enantioméry možno získať v závislosti od toho, či sa ako východiskové látky použijú (R) alebo (S) formy komerčne dostupných zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec II, III, VI a/alebo X.
V Schémach naznačené reakčné postupnosti ale zvyčajne poskytujú zmesi (E) a (Z) izomérov z hľadiska substituentov na exocyklickej dvojitej väzbe pyrolidínového kruhu. Vo všetkých študovaných prípadoch bolo možné uvedené (E)/(Z)-izoméry deliť bežnou chromatografickou technikou, známou odborníkom v danej oblasti techniky, napríklad reverznou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) alebo silikagélovou rýchlou chromatografiou (flash chromatography, FC). Určenie absolútnej konfigurácie exocyklickej dvojitej väzby sa uskutočnilo pomocou NMR-techniky, dostatočne opisovanej v literatúre a známej odborníkom v danej oblasti techniky (konfiguračné určovanie napríklad oxímových funkčných skupín pozri napríklad E. Breitmaier W., Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3.vydanie, VCH, strana 240, 1987).
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu možno zlúčeniny všeobecného vzorca I premeniť na alternatívne zlúčeniny všeobecného vzorca I využitím techniky vzájomnej výmeny ako sa ďalej uvádza v Príkladoch.
Ak hore uvedené všeobecné spôsoby syntézy nie sú použiteľné na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo potrebných medziproduktov na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, možno použiť iné vhodné spôsoby prípravy, známe odborníkom z danej oblasti techniky. Vo všeobecnosti, reakčná syntézna dráha pre ktorúkoľvek jednotlivú zlúčeninu všeobecného vzorca I bude závisieť od jednotlivých substituentov tej-ktorej molekuly a od ľahkej dostupnosti potrebných medziproduktov; tieto faktory sú opäť známe odborníkom v danej oblasti techniky. Spôsoby ochrany funkčných skupín a spôsoby odstránenia ochranných skupín pozri Philip J. Kocienski v Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1994 a Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience 1991.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno izolovať v solvátovanej forme kryštalizáciou odparením z prostredia vhodného rozpúšťadla. Farmaceutický
-37prípustné adičné soli zlúčenín s kyselinami všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú zásaditú skupinu možno pripraviť známym spôsobom. Napríklad, roztok voľnej zásady sa môže spracovať s vhodnou kyselinou ako takou, alebo vo vhodnom roztoku a výsledná soľ sa od reakčného rozpúšťadla izoluje alebo odfiltrovaním alebo odparením vo vákuu. Farmaceutický prípustné adičné soli so zásadami možno pripraviť obdobným spôsobom, spracovaním roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodnou zásadou. Obidva typy solí možno vytvoriť alebo premeniť použitím ionomeničových živíc.
Ak hore uvedené všeobecné spôsoby syntézy nie sú použiteľné na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, možno použiť iné vhodné spôsoby prípravy, známe odborníkom z danej oblasti techniky.
Z ďalšieho, posledného hľadiska sa tento vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na moduláciu oxytocínového receptora, použitia uvedených zlúčenín na prípravu farmaceutických prostriedkov na moduláciu oxytocínového receptora ako aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I. Uvedená modulácia oxytocínového receptora sa javí ako vhodný prístup na liečenie predčasného začiatku pôrodu, predčasného narodenia a bolestivej menštruácie. Z toho dôvodu sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečenie predčasného začiatku pôrodu, predčasného narodenia a bolestivej menštruácie.
Ak sa pyrolidínové deriváty podľa tohto vynálezu použijú ako lieky, potom sa typicky podávajú vo forme farmaceutického prostriedku. Farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prípustný nosič, riedidlo alebo excipient sú preto tiež v rozsahu tohto vynálezu. Odborník v tejto oblasti techniky má prehľad o rozmanitosti možných nosičov, riedidiel a excipientov látok, vhodných na formuláciu farmaceutického prostriedku. Vynález zahŕňa tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako lieku. Bližšie, vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie ako antagonistov oxytocínového receptora, na liečenie alebo prevenciu porúch sprostredkovaných oxytocínovým receptorom u cicavcov, najmä u ľudí, použitia buď samotných zlúčenín alebo v kombinácii s iným liečivami, napríklad v kombinácii s ďalšími OT antagonistami.
-38Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu, spolu s bežne používanými adjuvans, nosičmi, riedidlami alebo excipientmi sa môžu upraviť do formy farmaceutických prostriedkov ako jednotkové dávky; v takej forme ich možno využiť ako tuhé látky, napríklad tablety alebo naplnené kapsuly, alebo tekuté ako roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsuly nimi plnené; všetky možno pripraviť na perorálne podávanie, alebo vo forme sterilných injektovateľných roztokov na parenterálne (vrátane subkutánneho) použitie. Uvedené farmaceutické prostriedky a ich jednotkové dávky môžu obsahovať prísady v bežných pomeroch, s ďalšími účinnými látkami alebo bez ďalších účinných látok alebo základov. Jednotkové dávkové formy môžu obsahovať akékoľvek účinné množstvo účinnej zložky, primerane odpovedajúce rozmedziu uvažovaného denného dávkovania.
Ak sa pyrolidínové deriváty podľa vynálezu použijú ako lieky, potom sa typicky podávajú vo forme farmaceutického prostriedku. Také prostriedky možno pripraviť farmaceutom známym spôsobom a môžu obsahovať najmenej jednu účinnú zlúčeninu. Vo všeobecnosti, zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú vo farmaceutický účinnom množstve. Aktuálne podávané množstvo zlúčeniny bude typicky určované lekárom z hľadiska podstatných okolností, vrátane liečeného stavu, zvolenému spôsobu podávania, druhu podávanej zlúčeniny, veku pacienta, hmotnosti pacienta a odozvy jednotlivého pacienta, úpornosti symptómov pacienta a podobne.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno podávať rôznymi spôsobmi vrátane perorálneho, transdermálneho, subkutánneho, intravenózneho, intramuskulárneho a intranazálneho podávania. V závislosti od zamýšľaného spôsobu podávania sa zlúčeniny výhodne formulujú alebo ako injektovateľné alebo perorálne prostriedky. Prostriedky na perorálne podávanie môžu mať formu tekutých roztokov alebo suspenzií, alebo voľných práškov. Častejšie sa ale budú prostriedky používať v jednotkových dávkových formách, uľahčujúcich presné dávkovanie. Výraz jednotková dávková forma sa týka fyzikálne diskrétneho a vopred určeného množstva účinnej látky, vypočítaného tak, aby sa dosiahol vyžadovaný terapeutický účinok, v spojení s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami. Typické tekuté jednotkové dávkové formy zahŕňajú vopred tekutým prostriedkom naplnené a odmerané ampulky alebo injekčné striekačky, alebo v prípade tuhých prostriedkov
-39tablety, kapsuly, pastilky a podobné formy. V týchto prostriedkoch je pyrolidínové zlúčenina zvyčajne ako minoritná zložka (od približne 0,1 do približne 50 % hmotn., alebo výhodne od približne 1 do približne 40 % hmotn.) a zvyšok tvoria rôzne vehikulá alebo nosiče a pomocné procesné látky, uľahčujúce tvarovanie vyžadovanej dávkovej formy. '
Tekuté formy na perorálne podávania môžu zahŕňať vhodné vodné alebo nevodné rozpúšťadlá, dispergačné látky a stabilizátory, farbivá, príchuti a podobné. Tuhé formy môžu zahŕňať napríklad ktorúkoľvek z nasledujúcich prísad alebo zlúčeniny podobného druhu: spojivo ako je mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; pomocné látky ako je škrob alebo laktóza, látky napomáhajúce rozpadaniu ako je kyselina algínová, Primogel, alebo kukuričný škrob; mastivo ako je stearan horečnatý; kĺzné látky ako je koloidný oxid kremičitý; sladidlo ako je sacharóza alebo sacharín; alebo chuťovú látku ako je mäta, metylsalicylát alebo pomarančovú príchuť.
Injektovateľné prostriedky sú typicky založené na injektovateľnom soľnom roztoku alebo na fosforečnanovom tlmivom roztoku, alebo na iných injektovateľných nosičoch, známych v danej oblasti techniky. Už bolo uvedené, že pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I sú v týchto prostriedkoch typicky zastúpené ako minoritné zložky, často v rozmedzí 0,05 až 10% hmotnostných a zvyšok tvorí injektovateľný nosič a podobné látky.
Hore opísané zložky prostriedkov na perorálne podávanie alebo injektovateľné prostriedky sú uvedené iba ako príklady. Ďalšie materiály ako aj technika spracovania a podobné sú uvedené v časti 8 knihy Remington's Pharmaceutical Sciences, (17. vydanie, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania 1985), ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať tiež vo forme prostriedkov s oneskoreným alebo riadeným uvoľňovaním alebo ich možno podávať tiež zo systémov s riadeným dodávaním účinnej zložky. Opis predstaviteľov materiálov s riadeným uvoľňovaním možno tiež nájsť v zahrnutých materiáloch v Remington's
Pharmaceutical Sciences.
-40V ďalšej časti sa vynález opisuje pomocou niektorých príkladov, ktoré ale neznamenajú nijaké obmedzenie rozsahu tohto vynálezu. V príkladoch uvedené údaje HPLC, NMR a MS sa získali ďalej uvedeným spôsobom. Používajú sa nasledujúce skratky: min pre minúty, h pre hodiny, g pre gram, mmol pre milimoly, ekv. pre ekvivalent, ml pre mililiter, μΙ pre mikŕoliter, ACN pre acetonitril, CDCI3 pre deuterovaný chloroform, cHex pre cyklohexány, DCM pre dichlórmetán, DECP pre dietylkyanofosfonát, DIC pre diizopropylkarbodiimid, DMAP pre 4-dimetylaminopyridín, DMF pre dimetylformamid, DMSO pre dimetylsulfoxid, DMSO-d6 pre deuterovaný dimetylsulfoxid, EDC pre 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, EtOAc pre octan etylnatý, Et2O pre dietyléter, HOBt pre 1-hydroxybenzotriazol, K2CO3 pre uhličitan draselný, NaH pre hydrid sodný, NaHCO3 pre hydrogenuhličitan sodný, n-BuLi pre n-butyllítium, TBTU pre O-benzotriazolyl-tytyAA/V-tetrametylurónium-tetrafluórborát, TEA pre trietylamín, TFA pre kyselinu trifluóroctovú, THF pre tetrahydrofurán, MgSO4 pre bezvodý síran horečnatý, PetEter pre petroléter.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
Kyselina (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrolidínkarboxylová
Komerčná kyselina (2S,4R)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylová (30 g, 0,13 mol) sa rozpustila v acetóne (1 500 ml). Do nádoby sa vložilo mechanické miešadlo a roztok sa intenzívne miešal. Súbežne sa pripravil čerstvý kyseliny chrómovej rozpustením oxidu chrómového (66,7 g, 0,667 mol) vo vode (40 ml), pridaním koncentrovanej kyseliny sírovej (53,3 ml) a pridaním vody až bol objem roztoku 115 ml. Uvedený roztok kyseliny chrómovej (115 ml) sa potom po kvapkách pridával v priebehu 30 minút do acetónového roztoku za stáleho intenzívneho miešania. Teplota reakčnej zmesi sa udržiavala na 25 °C odvádzaním reakčného tepla pomocou ľadového kúpeľa. Po ukončení pridávania kyseliny chrómovej sa reakčná zmes miešala ešte 15 minút pričom sa udržiavala teplota 25 °C. Reakcia sa potom ukončila pridaním metanolu (20 ml). Exotermický proces sa ovládal použitím čerstvého ľadového kúpeľa a ak bolo nevyhnutné, pridaním
-41 malého množstva drveného ľadu priamo do reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa potom filtrovala vrstvou Celitu a skoncentrovala vo vákuu. Výsledný kyslý roztok sa potom extrahoval octanom etylnatým (3 x 300 ml), spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli (2 x 100 ml) a sušili bezvodým síranom horečnatým vo vákuu. Surový produkt sa potom rekryštalizoval z prostredia octanu etylnatého, čím sa získal biely kryštalický produkt kyselina (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxo-2pyrolidínkarboxylová (22,55 g, 76 % teoretického výťažku). Antipodálny medziprodukt kyselina (2R)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrolidínkarboxylová sa pripravila rovnakým postupom vychádzajúc z komerčnej kyseliny (2R,4S)-1-(ŕercbutoxykarbonyl )-4-hyd roxy-2-pyrol id í n ka rboxylovej.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,4 (m, 9H), 2,5 až 3,0 (m, 2H), 3,7 až 3,9 (m, 2H), 4,75 (dd, 1H).
Medziprodukt 2
-terc-Butyl-2-metyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrol id índ i ka rboxylát
Pripravil sa roztok kyseliny (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxo-2-pyrolidínkarboxylovej (1 g, 4,3 mmol) v zmesi 1:1 metanolu a toluénu (60 ml). Potom sa v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti po kvapkách a za miešania pridal roztok trimetylsilyldiazometánu (6,5 ml, 2 M roztok v hexáne, 13 mmol). Po ukončení vývoja plynného dusíka sa výsledný žltý roztok odparil vo vákuu a zvyšok sa filtroval vrstvou silikagélu a silikagél sa eluoval octanom etylnatým. Odstránením rozpúšťadla z filtrátu sa získal žltý olejovitý produkt (1,05 g, takmer kvantitatívny výťažok).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,4 (m, 9H), 2,5 (m, 1H), 2,8 až 2,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,6 až 4,8 (m, 1H).
Medziprodukt 3
1-terc-Butyl-2-metyl-(2S,4EZ)-4-(chlórmetylén)-1,2-pyrolidíndikarboxylát
Do roztoku ferc-butoxidu draslíka (67 mg, 0,59 mmol) v bezvodom dietyléteri (5 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal chlórmetyltrifenylfosfóniumjodid (270
-42mg, 0,62 mmol); výsledná svetložltá zmes sa 30 minút miešala pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok 1-tercbutyl-2-metyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrolid índikarboxylátu (100 mg, 0,41 mmol, v 2 ml bezvodého dietyléteru). Reakčná zmes sa potom zohriala na teplotu miestnosti a 30 minút miešala. Potom sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (0,5 ml). Organická vrstva sa odstránila odparením vo vákuu a vodný roztok sa premyl dietyléterom (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili soľou a síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Vyžadovaný produkt sa izoloval chromatografický (na silikagéli, elučné činidlo 15%-ný octan etylnatý v hexáne) a získalo sa 105 mg (93 % teoretického výťažku) takmer bielej voskovitej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,4 (m, 9H), 2,6 až 2,75 (m, 1H), 2,8 až 3,0 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,4 až 4,5 (m, 1 H), 5,9 až 6,0 (m, 1 H).
Medziprodukt 4
-ŕerc-Butyl-2-metyl-(2S)-4-metylén-1,2-pyrolid índikarboxylát
Do roztoku ŕerc-butoxidu draslíka (6,5 g, 57,6 mmol) v bezvodom dietyléteri (450 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pri 0 °C pridal metyltrifenylfosfóniumbromid (22 g, 61,6 mmol); výsledná svetložltá zmes sa 30 minút miešala. Po kvapkách sa pridal roztok 1-terc-butyl-2-metyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrolidíndikarboxylátu (10 g, 41,1 mmol, v 150 ml bezvodého dietyléteru). Reakčná zmes sa potom zohriala na 35 °C a 3 hodiny miešala. Potom sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (0,5 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodný roztok sa premyl dietyléterom (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili soľou a síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Vyžadovaný produkt sa izoloval chromatografický (na silikagéli, elučné činidlo 15%-ný octan etylnatý v hexáne) a získalo sa 6,9 g (70 % teoretického výťažku) produktu vo forme takmer bielej voskovitej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,4 (m, 9H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,3 až 4,5 (m, 1 H), 4,9 (m, 2H).
-43Medziprodukt 5
1-ŕerc-Butyl-2-metyl-(2S,4EZ)-4-(kyanometylén)-1,2-pyrolidíndikarboxylát
V suchom THF (50 ml) sa rozpustil dietylkyanometylfosfonát (0,86 ml, 4,4 mmol) a roztok sa ochladil na 0 °C. Potom sa opatrne pridala suspenzia hydridu sodného (205 mg 60%-nej suspenzie v parafínovom oleji, 5,1 mmol) a reakčná zmes sa 30 minút miešala. Potom sa ochladila na -78 °C a po kvapkách sa pridal roztok 1-ŕerc-butyl-2-metyl-(2S)-4-oxo-1,2-pyrolidíndikarboxylátu (1,0 g, 4,1 mmol) v suchom THF (5 ml). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti. Pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (15 ml), potom octan etylnatý (100 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa premyla octanom etylnatým (3 x 5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili soľou a bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Vyžadovaný produkt sa izoloval chromatograficky (na silikagéli, elučné činidlo 35%-ný octan etylnatý v hexáne) a získalo sa 860 mg (80 % teoretického výťažku) produktu vo forme takmer bielej voskovitej látky.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,4 (m, 9H), 2,7 až 3,0 (m, 1 H), 3,1 až 3,3 (m, 1 H), 3,7 (m, 3H), 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,5 až 4,7 (m, 1 H), 5,4 (m, 1 H).
Medziprodukt 6
1-ŕerc-Butyl-2-metyl-(2S,4EZ)-4-benzylidén-1,2-pyrolidíndikarboxylát ŕerc-Butoxid draslíka (6,1 g, 54 mmol) sa po častiach pridával do roztoku benzyltrifenylfosfóniumchloridu (22,45 g, 58 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (400 ml) a reakčná zmes sa hodinu miešala pri teplote miestnosti. Roztok sa potom ochladil na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok 1-ŕerc-butyl-2-metyl-(2S)-4-oxo-1,2pyrolidíndikarboxylátu (9,36 g, 38,5 mmol) v suchom dichlóretáne (30 ml). Po ďalšom hodinovom miešaní pri 0 °C sa reakčná zmes miešala ďalšie tri hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (30 ml). Organická vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa premyla dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili soľou a bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Vyžadovaný produkt sa izoloval
-44chromatograficky (na silikagéli, elučné činidlo 30%-ný dietyléter v hexáne) a získalo sa 8,65 g (71 % teoretického výťažku) produktu vo forme svetložltej voskovitej látky. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,5 (m, 9H), 2,8 až 3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,5 až 4,6 (m, 1 H), 6,3 až 6,4 (m, 1 H), 7,1 až 7,5 (m, 5H).
Medziprodukt 7
Kyselina (2S,4£Z)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylová
Pripravil sa roztok obsahujúci kyselinu (2S)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-oxo-2pyrolidínkarboxylovú (5,0 g, 21 mmol) a hydrochlorid O-metylhydroxylamínu (2,7 g, 32,8 mmol) v chloroforme (100 ml) obsahujúcom trietylamín (5,5 g, 55 mmol). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odstránilo odparením. Výsledná surová reakčná zmes sa rozpustila v octane etylnatom (150 ml) a rýchlo premyla zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3, 40 ml). Kyselinová vrstva sa potom extrahovala octanom etylnatým (3 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli a sušili bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením vo vákuu. Vyžadovaný produkt (5,3 g, 94 % teoretického výťažku) sa izoloval vo forme svetložltej olejovitej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,45 (m, 9H), 2,8 až 3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 4,5 až 4,7 (m, 1H).
Medziprodukt 8
Kyselina (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylová
Pripravil sa roztok obsahujúci kyselinu (2S)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-oxo-2pyrolidínkarboxylovú (5,0 g, 22 mmol) a hydrochlorid O-metylhydroxylamínu (6,4 g, 65,5 mmol) v zmesi 1:1 pyridínu a etanolu (100 ml). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a roztok sa rýchlo premyl zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1.3 mol.dm3, 40 ml). Kyselinová vrstva sa potom extrahovala octanom etylnatým (3 x
-4520 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli a sušili bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením vo vákuu. Vyžadovaný produkt (5,5 g, 93 % teoretického výťažku) sa izoloval vo forme svetložltej olejovitej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,3 (t, 3H), 1,55 (m, 9H), 2,7 až 2,9 (m, 1 H), 3,1 až 3,4 (m, 1H), 4,1 až 4,3 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 12 až 13,5 (br, 1H).
Medziprodukt 9
Kyselina (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylová
Pripravil sa roztok obsahujúci kyselinu (2S)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-oxo-2pyrolidínkarboxylovú (5,0 g, 22 mmol) a monohydrát hydrochloridu O-alylhydroxylamínu (7,2 g, 65,5 mmol) v zmesi pyridínu a etanolu (1:1, 100 ml). Reakčná zmes' sa 2,5 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a rýchlo premyl zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1.3 mol.dm'3, 40 ml). Kyselinová vrstva sa potom extrahovala octanom etylnatým (3 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli a sušili bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením vo vákuu. Vyžadovaný produkt (5,9 g, 94 % teoretického výťažku) sa izoloval vo forme svetložltej olejovitej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,5 (m, 9H), 2,8 až 3,2 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,5 až 4,7 (m, 3H), 5,25 (m, 2H), 5,9 (m, 1 H), 11,1 (br s, 1 H).
Medziprodukt 10
1-[(Aminooxy)metyl]-4-metoxybenzén
Pripravil sa roztok Boc-hydroxylamínu (2,0 g, 17,1 mmol) v suchom THF (60 ml). Do roztoku sa pridala suspenzia hydridu sodného (1,1 g, 60%-ná supenzia v parafínovom oleji, 25,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala. Pridalo sa katalytické množstvo jodidu draselného a potom sa opatrne pridal 4-metoxybenzylchlorid (3,2 g, 20,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa odparením vo vákuu
-46odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozmiešal s dietyléterom (100 ml) a 20 minút sa roztokom prebublával plynný HCl, čím sa začal vylučovať produkt. Banka sa uzatvorila a nechala stať cez noc. Potom sa produkt odfiltroval vo forme takmer bielej voskovitej látky (v 39 až 52%-nom výťažku podľa jednotlivých násad).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3,8 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Medziprodukt 11
Kyselina (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-{[(metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylová
Použil sa rovnaký postup prípravy aký sa uvádza v na prípravu medziproduktu 7 s výnimkou, že sa vychádzalo z kyseliny (2S)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4oxo-2-pyrolidínkarboxylovej (medziprodukt 1) a 1-[(aminooxy)metyl]-4-metoxybenzénu (medziprodukt 10). Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme gumovitej látky s výťažkom 85 %.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,5 (m, 9H), 2,7 až 2,9 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,1 (d, 2H).
Medziprodukt 12
2-Aminoetylacetát, TFA-soľ
Pripravil sa roztok etanolamínu (36,5 ml, 0,6 mol) v chloroforme (1 000 ml). Potom sa v priebehu 6 hodín pomaly po kvapkách pridával pri 0 °C (ktorá sa udržiavala celú dobu prikvapkávania) roztok Boc2O (13,1 g, 60 mmol) v chloroforme (600 ml). Reakčná zmes sa potom nechala zohriať na teplotu miestnosti a cez noc miešala. Organická vrstva sa potom premyla vodou (2 x 500 ml), roztokom soli, sušila bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala odparením vo vákuu. Vyžadovaný produkt sa izoloval (9,5 g, >95 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku. Pripravil sa roztok obsahujúci Boc-etanolamín (1,92 g, 12 mmol) a uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) v DCM (40 ml). Pridal sa acetylchlorid (30 ml, 0,42 mol) a reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri teplote miestnosti. Nadbytok
-47acetylchloridu sa odstránil odparením vo vákuu a surový medziprodukt sa rozpustil v DCM (100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (50 ml), sušila bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala odparením vo vákuu. Vyžadovaný produkt (1,86 g, 77 % teoretického výťažku) sa izoloval vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. Pripravil sa roztok obsahujúci O-acyl, Bocetanolamín (1,65 g, 8,1 mmol) v DCM (20 ml) a pridal sa TFA (20 ml). Po hodine pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstránilo odparením vo vákuu. Surový produkt sa opakovane (dva až tri razy) rozpustil a skoncentroval odparením z metanolu a z DCM (dva až tri razy) a získala sa tak očakávaná zlúčenina (1,75 g, kvantitatívny výťažok) vo forme olejovitej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2,0 (m, 9H), 3,1 až 3,2 (m, 2H), 4,15 až 4,25 (m, 2H).
Medziprodukt 13
Kyselina 2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová
Do zmesi kyseliny 4-brómbenzoovej (30 g, 0,15 mmol), kyseliny 2-metylfenylborónovej (24 g, 0,15 mol), uhličitanu sodného (250 g) v toluéne (500 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pridalo tetrakistrifenylfosfínpaládium (9 g, 0,0074 mol). Reakčná zmes sa 10 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa potom pridal roztok hydroxidu sodného (10%-ný, 100 ml), vodná vrstva sa oddelila a premyla toluénom (2 x 200 ml). Okyslením vodnej vrstvy roztokom kyseliny chlorovodíkovej (Chci = 3 mol.dm'3) sa získal tuhý produkt, ktorý sa odfiltroval, premyl vodou a sušil. Surový produkt sa potom rekryštalizoval z prostredia toluénu, čím sa získala kyselina 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylová (20 g, 62,5% teoretického výťažku). Produkt možno pripraviť aj obrátene z 1-bróm-2metylbenzénu a kyseliny 4-karboxybenzénborónovej v podobných reakčných podmienkach.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,2 (s, 3H), 7,2 až 7,4 (m, 4H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 13 (b, 1H).
Podobne sa s použitím vhodných komerčných borónových kyselín a arylbromidov pripravili nasledujúce, medziproduktu 13 príbuzné 1 ,ľ-bifenyly:
kyselina 4'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová;
-48kyselina 2',3-dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 2',6'-dimetyl[1,1 '-bifenylj-4-karboxylová; kyselina 2-metyl[1,1 '-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 3-metyl[1,1 ’-bifenylj-4-karboxylová; kyselina 2,2'-dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 2'-metoxy[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 3'-metoxy[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 4'-metoxy[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 2'-chlór[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 3'-chlór[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 4'-chlór[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 3',4'-dichlór[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 2'-(trifluórmetyl)[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 3'-(trifluórmetyl)[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 2'-kyano[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 2',4'-difluór[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylová; kyselina 4-(2-pyridinyl)benzoová;
kyselina 4-(3-pyridinyl)benzoová; kyselina 4-(4-pyridinyl)benzoová; a kyselina 4-(5-pyrimidinyl)benzoová.
Medziprodukt 14
Kyselina 4-(3-metyl-2-pyridinyl)benzoová
Zmes 2-bróm-3-metylpyridínu (22,5 g, 0,1312 mol), kyseliny 4-(hydroxymetyi)fenylborónovej (25 g, 0,164 mol), Pd(PPh3)4 (9,5 g, 0,0082 mol) a uhličitanu sodného (200 g v 500 ml vody) v toluéne (750 ml) sa 15 hodín v ochrannej atmosfére dusíka zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Oddelená toluénová vrstva sa pri zníženom tlaku oddestilovala a získal sa zvyšok, ktorý sa potom čistil stĺpcovou chromatografiou čím sa získal [4-(3-metyl-2-pyridinyl)fenyljmetanol (12 g, 47 % teoretického výťažku).
-49Do roztoku [4-(3-metyl-2-pyridinyl)-fenyl]metanolu (12 g, 0,06 mol) v suchom DMF (150 ml) sa pridal pyridíniumdichromát (91 g, 0,24 mol) a zmes sa 3 dni miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do vody a extrahovala octanom etylnatým (250 ml) Organická vrstva sa premyla vodou, roztokom soli, sušila a skoncentrovala odparením. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získala kyselina 4-(3-metyl-2-pyridinyl)benzoová (3 g, 25 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,3 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 7,5 Hz, 5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5 Hz, 1H), 13 (b, 1H).
Medziprodukt 15
Kyselina 4-(1 -oxido-3-pyridinyl)benzoová
Do zmesi kyseliny 4-tolylborónovej (38 g, 0,28 mol), 3-brómpyridínu (44 g, 0,28 mol), uhličitanu sodného (200 g) v toluéne (500 ml) a vode (500 ml) sa pridalo Pd(PPh3)4 (16 g, 0,014 mol) a zmes sa zahrievala 16 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladila, oddelená organická vrstva sa premyla vodou a roztokom soli a sušila. Rozpúšťadlo sa odstránilo odparením a získala sa zlúčenina 4-(3-pyridyl)toluén (42 g, 90 % teoretického výťažku).
Do zmesi 4-(3-pyridyl)toluénu (35 g, 0,207 mol) v pyridíne (400 ml) a vode (400 ml) sa po častiach pridal manganistan draselný (163 g, 1,03 mol) a zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa premyl vodou a sušil, čím sa získala 4-(3-pyridyl)benzoová kyselina (32 g, 76 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky. Do zmesi kyseliny 4-(3-pyridyl)benzoovej (22 g, 0,11 mol) v THF (2,5 litra) sa pridal mCPBA (152 g, 0,44 mol, 50%) a zmes sa 12 hodín miešala pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa odfiltroval a premyl THF, čím sa získala kyselina 4-(1-oxido-3-pyridinyl)benzoová (20 g, 86% teoretického výťažku).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,5 až 7,8 (m, 5H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 5 Hz, 2H).
-50Podobným spôsobom sa získal príbuzný medziprodukt kyselina 4-(1-oxido-2pyridinyl)benzoová, ak sa vychádzalo z kyseliny 4-tolylborónovej (45 g, 0,33 mol) a 2-brómpyridínu (52 g, 0,33 mol).
Príklad 1
Všeobecný postup zmydelnenia metylesterov prolínu olefínového typu ako sú medziprodukty 3 až 6
Roztok hydroxidu sodného (4,5 g, 112 mmol) vo vode (70 ml) sa pridal do roztoku príslušnému typu metylesteru prolínu olefínového typu (66 mmol) v zmesi dioxánu a vody (3:1, 500 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala, potom sa premyla dietyléterom (2 x 50 ml) a vodná fáza sa okyslila na pH 2 (zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, (chci = 0,1 mol.dm'3)) a extrahovala octanom etylnatým. Etylacetátová vrstva sa potom sušila bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Získal sa tak vyžadovaný produkt s takmer kvantitatívnym výťažkom vo forme olejovitej látky, ktorá sa použila bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
Príklad 2
Všeobecný postup syntézy v roztokovej fáze oxíméterových pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca la (v Schéme 1)
Spôsob A:
napríklad syntéza (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(2-metoxyetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkaboxamidu
a) Postup vytvárania amidovej väzby
Pripravil sa roztok ústredného stavebného bloku, napríklad kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej (medziprodukt 7) (1,5 g, 5,8 mmol), amínu alebo soli amínu, napríklad 2-metoxy-etylamínu (0,51 ml, 5,81 mmol) a DMAP (780 mg, 5,8 mmol) v DCM (30 ml). Potom sa pri 0 °C pomaly po častiach pridal EDC (1,1 g, 5,8 mmol). Reakčná zmes sa potom pomaly
-51 nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. DCM sa odparil a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím EtOAc (100 %) ako elučným činidlom. Získal sa vyžadovaný produkt, napríklad ŕerc-butyl-(2S,4EZ)-2{[(2-metoxyetyl)amino]karbonyl}-4-(metoxyimino)-1-pyrolidínkarboxylát (1,5 g, 80% teoretického výťažku) vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,25 (m, 9H), 2,5 až 2,9 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,2 až 3,3 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,8 až 4,4 (m, 3H) 6,7 (s br, 1 H).
b) Postup v kroku odstránenia N-ochrannej skupiny
Pripravil sa roztok, ktorý obsahoval amidové zlúčeniny z predchádzajúceho kroku, napríklad terc-butyl-(2S,4EZ)-2-{[(2-metoxyetyl)amino]karbonyl}-4-(metoxyimino)-1-pyrolidínkarboxylát (1,5 g, 0,4 mmol) v bezvodom éteri (35 ml). Reakčnou zmesou sa pomaly prebublával plynný HCl a priebeh odstraňovania ochrannej skupiny sa sledoval pomocou TLC. Po približne 20 minútach sa éter odparil, produkt sa opakovane (dva až tri razy) rozpustil a skoncentroval odparením vo vákuu aby sa odstránil HCl. Vyžadovaný produkt, napríklad (2S,4EZ)-/V-(2-metoxyetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid (1,2 g, kvantitatívny výťažok) sa izoloval vo forme žltého oleja a použil sa bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
c) Postup ukončovania N-časti (N-capping step)
Pripravil sa roztok obsahujúci voľnú NH-zlúčeninu z predchádzajúceho kroku, napríklad (2S,4EZ)-/V-(2-metoxyetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid (940 mg, 3,7 mmol) a karboxylovú kyselinu, napríklad kyselinu [1 ,ľ-bifenyl]-4karboxylovú (740 mg, 3,7 mmol) a DMAP (960 mg, 7,8 mmol) v DCM (30 ml). Do roztoku sa pomaly, po častiach a pri 0 °C pridal EDC (715 mg, 3,7 mmol). Reakčná zmes sa potom pomaly nechala zohriať na teplotu miestnosti a cez noc sa miešala. DCM sa potom odparil a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím EtOAc (100 %) ako elučným činidlom. Získal sa tak vyžadovaný produkt, napríklad (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(2-metoxyetyl)-4-(metoxyimino)2-pyrolidínkarboxamid vo forme zmesi dvoch izomérov vo forme takmer bielej tuhej látky.
-521H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,75 až 2,85 (m, 1H), 3,1 až 3,3 (m, 4H), 3,4 až 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 3H), 4,1 až 4,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 až 7,7 (m, 10H). M+ (APCľ): 396.
Spôsob B:
napríklad syntéza (2S,4E a 4Z)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamidu
a) Postup vytvárania amidovej väzby
Pripravil sa roztok ústredného stavebného bloku, napríklad, kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej (medziprodukt 7) (24,2 mmol, 6,24 g) v suchom THF (125 ml). Do tohto roztoku sa pri -25 °C pridal NMM (2,5 ekv., 60,4 mmol, 6,64 ml) a potom izobutylchlórformiát (1,05 ekv., 25,4 mmol, 3,3 ml). Výsledná zmes sa 30 minút miešala pri -25 °C a potom sa pridal amín alebo jeho soľ, napríklad (S)-2-amino-1-fenyletanol (1,51 ekv., 36,5 mmol, 5 g). Zmes sa nechala postupne zohriať na teplotu miestnosti. Po 16 hodinách sa zo zmesi odparením odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustil v AcOEt, roztok sa dva razy premyl nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a potom dva razy 10%-ným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získal vyžadovaný produkt, napríklad terc-butyl-(2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-hydroxy-2fenyletyl]amino}karbonyl)-4-(metoxyimino)-1-pyrolidínkarboxylát (8,76 g, 96% teoretického výťažku) vo forme bezfarebného oleja 88,5%-nej čistoty (podľa HPLC). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,44 (s, 9H N-Boc), 2,85 až 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H, O-CH3). 4,10 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,34 (m, 5H, ArH). [M+Na]+ (ESI+): 400.
b) Postup v kroku odstránenia N-ochrannej skupiny
Pripravil sa roztok, ktorý obsahoval amidové zlúčeniny z predchádzajúceho kroku, napríklad terc-butyl-(2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]amino}karbonyl)4-(metoxyimino)-1-pyrolidínkarboxylát (2,64 g, 7 mmol) v bezvodom DCM.
Roztokom sa pri 0 °C prebublával plynný chlorovodík a priebeh odstráňovania
-53ochrannej skupiny sa sledoval TLC. Po približne 20 minútach sa DCM odparil. Produkt sa skoncentroval vo vákuu opakovaným odparením (dva až tri razy) s DCM aby sa odstránil chlorovodík. Vyžadovaný produkt, napríklad (2S,4EZ)-A/-[(2S)-2hydroxy-2-fenyletylj-4-(metoxyimino)-1-pyrolidínkarboxamid (1,94 g, kvantitatívny výťažok) sa izoloval vo forme žltej tuhej látky a použil sa bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
c) Postup ukončovania N-časti (N-capping step)
Do suspenzie kyseliny 4-(2-metylfenyl)benzoovej (1,49 g, 7 mmol) v 35 ml
DCM, chladenej ľadom sa pridal oxalylchlorid a DMF (3 ml). Zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa odparilo rozpúšťadlo a získal sa príslušný acylchlorid vo forme žltej tuhej látky. Acylchlorid sa rozpustil v DCM (30 ml) a pomaly pridal pri 0 °C do roztoku obsahujúceho voľnú NH-zlúčeninu z predchádzajúceho kroku, napríklad (2S,4EZ)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-l-pyrolidínkarboxamid (1,94 g, 7 mmol) a trietylamín (5 ekv., 35 mmol, 4,9 ml) v suchom DCM (35 ml). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Na odstránenie nadbytku acylchloridu sa pridal poltrisamín (2,12 g, 3,45 mmol/g). Zmes sa 3 hodiny pretrepávala, potom sa filtrovala a výsledný roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, roztokom soli a sušil bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa výsledný tmavý olej (3,26 g) čistil rýchlou chromatografiou (Biotage systém, kolóna 40M, 90 g S1O2, s gradientom DCM a MeOH ako elučným činidlom). Získala sa tak vyžadovaná zlúčenina, napríklad (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletylj-4-(metoxyimino)-1 -[(2'metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid. Oddelenie E/Z izomérov sa dosiahne viacerými chromatografiami, čím sa získa (2S,4E)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonylj-2-pyrolidínkarboxamid (230 mg, bezfarebný prášok, čistota 98,7 % podľa HPLC) a (2S,4Z)-A/-[(2S)-2hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyiminó)-1 -[(2'-metyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid (266 mg, bezfarebný prášok, čistota 98,3 % podľa HPLC).
-54(2S,4E)-A/-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid mal teplotu topenia 74 °C, IR v 3318, 2932, 1613, 1538, 1416, 1239, 1047 a 848 cm’1;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,27 (s, 3H, ArCH3), 2,89 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 3,18 (br d, J = 12 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,88 (s, 3H, NOCH3), 4,28 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,03 až 7,42 (m, 11 H, H aróm.), 7,45 až 7,54 (m, 2H, H aróm).
M+ (APCľ): 472; M' (APCľ): 470.
Analýza počítané zloženie pre C28H29N3O4.0,3H2O: 70,51 % C, 6,26 % H, 8,81 % N; analýzou stanovené: 70,53 % C, 6,30 % H, 8,87 % N.
(2S,4Z)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid mal teplotu topenia 78 °C, IR v 3318, 2938, 1538, 1416, 1233, 1045 a 852 cm·1.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,28 (s, 3H, ArCH3), 2,69 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3,02 až 3,22 (m, 2H), 3,25 (br s, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, NOCH3), 4,14 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 7,03 až 7,42 (m, 11 H, H aróm.), 7,45 až 7,54 (m, 2H, H aróm).
M+ (APCľ): 472; M’ (APCľ): 470.
Analýza počítané zloženie pre C28H29N3O4.0,9H2O: 68,95 % C, 6,36 % H, 8,61 % N; analýzou stanovené: 68,87 % C, 6,25 % H, 8,77 % N.
I
d) E/Z-izomerácia
Čistý E-izomér sa izomeroval na zmes EZZ-izomérov nasledujúcim postupom.
E-izomér sa rozpustil v zmesi dioxánu a vody (3:1). Pridal sa roztok hydroxidu sodného (1,7 ekv., 0,52 ml, cNaoH = 1,6 mol.dm'3) a roztok sa lyofilizoval. Zložky výslednej E/Z zmesi sa oddelili a čistili rýchlou chromatografiou v rovnakých podmienkach ako sa opisuje hore.
-55Príklad 3 (2S,4Z)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[2-(dietylamino)etyl]-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid i
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 2 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-{[(metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny [1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a Λ/,/V-dietyl1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa po čistení stĺpcovou chromatografiou izolovala vo forme takmer bielej tuhej látky ako zmes E/Z izomérov.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,05 až 1,15 (m, 6H), 2,7 až 2,8 (m, 1H), 2,9 až 3,2 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,0 až 4,1 (m, 1H), 4,3 až 4,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,0 až 7,1 (m, 2H), 7,2 až 7,3 (m, 3H), 7,35 až 7,45 (m, 6H), 8,8 (s br, 0,5H). M+ (APCľ): 543.
Príklad 4 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 2 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2pyrolidínkarboxylovej, kyseliny [1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa po čistení stĺpcovou chromatografiou izolovala vo forme takmer bielej tuhej látky ako zmes E/Z izomérov. Izoméry možno oddeliť v ďalšom kroku využitím rýchlej chromatografie.
(2S,4E)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,6 až 2,7 (m, 1H), 2,8 až 3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,4 až 3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,0 až 7,4 (m,
14H). M+ (APCľ): 461.
-56(2S,4Z)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,5 až 2,6 (m, 1 H), 2,7 až 2,9 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,1 až 3,4 (m, 1H), 3,4 až 3,6 (m, 1H), 3,9 až 4,0 (m, 1H), 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1 H), 4,8 až 4,9 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 7,0 až 7,5 (m, 14H). M+ (APCI+): 461.
Príklad 5 (2S,4EZ)-/V-[2-(Dietylamino)etyl]-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 2 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, kyseliny difenyloctovej a AAAf-dietyl-l ,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa po čistení stĺpcovou chromatografiou izolovala vo forme takmer bielej tuhej látky ako zmes EfL izomérov. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 3H), 2,6 až 301 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (t, 1H), 4,4 až 4,7 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 7,0 až
7,3 (m, 10H), 9,1 (m, 1 H). M+ (APCľ): 451.
Príklad 6 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/V-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 2 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, kyseliny fenoxyoctovej a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa po čistení stĺpcovou chromatografiou izolovala vo forme takmer bielej tuhej látky ako zmes E/Z izomérov. Izoméry sa potom delili v ďalšom kroku s využitím stĺpcovej chromatografie.
(2S,4E)-4-(etoxyimino)-A/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
-571H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,3 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 6,9 až 7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,0 (s br, 1H). M+ (APCI+): 499.
(2S,4Z)-4-(etoxyimino)-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxa m id 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 6,9 až 7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,0 (s br, 1H). M+ (APCľ): 499.
Príklad 7 (2S,4EZ)-A/-(9-Etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 2 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karboxylovej a 9-etyl-9/-/karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa po čistení stĺpcovou chromatografiou izolovala vo forme takmer bielej tuhej látky ako zmes E/Z izomérov. Izoméry sa potom delili v ďalšom kroku s využitím stĺpcovej chromatografie.
(2S,4E)-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,1 (m, 1H),
7,3 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 9,1 (s br, 1H). M+ (ES+): 543.
(2S,4Z)-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3yl )ka rbonyl]-2-pyrol id í n ka rboxa mid
-581H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,45 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (m, 1 H), 9,1 (m, 1 H). M+ (ES+): 543.
Príklad 8 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-benzoyl-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 2 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2pyrolidínkarboxylovej, kyseliny benzoovej a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa po čistení stĺpcovou chromatografiou Izolovala vo forme takmer bielej tuhej látky ako zmes E/Z izomérov.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,2 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,2 (m, 4H),
4,4 (m, 3H), 5,2 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 5H), 7,9 (m, 3H), 8,1 (m, 2H), 8,3 (m, 1 H), 9,2 (br s, 1 H). M+ (APCľ): 481.
Príklad 9
Všeobecný postup syntézy v roztokovej fáze oxíméterových pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca I, obsahujúcich ďalšie reaktívne skupiny; (2S,4EZ)-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
a) Postup vytvárania amidovej väzby
Pripravil sa roztok ústredného stavebného bloku, napríklad kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej (medziprodukt 7) (575 mg, 2,2 mmol), amínu alebo soli amínu obsahujúcich vhodne chránenú reaktívnu skupinu napríklad 2-aminoetylacetát (medziprodukt 12) (480 mg, 2,2 mmol) a DMAP (870 mg, 7,1 mmol) v DCM (20 ml). Pri 0 °C sa pomaly po častiach pridal EDC (427 mg, 2,2 mmol). Reakčná zmes sa nechala pomaly zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa cez noc miešala. DCM sa odparil a surový
-59produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím EtOAc a hexánu (55/45) ako elučného činidla. Získal sa terc-butyl-(2S,4EZ)-2-{[2-(acetyloxy)etyl]amino}karbonyl)-4-(metoxyamino)-1-pyrolidínkarboxylát (373 mg, 49% teoretického výťažku) vo forme olejovitej látky.
|1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,7 (m, 9H), 2,1 až 2,2 (m, 3H), 2,8 až 3,3 (m, 2H), 3,7 až 3,8 (m, 2H), 4,0 až 4,1 (m, 3H), 4,2 až 4,8 (m, 5H), 7,3 (s br, 1 H).
b) Postup v kroku odstránenia N-ochrannej skupiny
Pripravil sa roztok obsahujúci Boc-chránenú zlúčeninu z predchádzajúceho kroku, napríklad terc-butyl-(2S,4EZ)-2-{[2-(acetyloxy)etyl]amino}karbonyl)-4-(metoxyamino)-1-pyrolidínkarboxylátu (373 mg, 1,2 mmol) v bezvodom éteri (40 ml). Roztokom sa pomaly prebublával plynný chlorovodík a odstránenie ochrannej skupiny sa sledovalo pomocou TLC. Po približne 20 minútach sa éter odparil. Izoloval sa vyžadovaný voľný NH-produkt, napríklad 2-({[(2S,4EZ)-4-(metoxyimino)pyrolidinyl]karbonyl}amino)etylacetát (300 mg, kvantitatívny výťažok) vo forme žltej olejovitej látky a použil sa bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1,75 (s, 3H), 2,55 až 2,65 (m, 1H), 2,8 až 3,3 (m, 3H), 3,45 až 3,55 (m, 3H), 3,8 až 4,0 (m, 4H), 4,25 až 4,35 (m, 1 H).
c) Postup ukončovania N-časti (N-capping step)
Pripravil sa roztok obsahujúci hydrochlorid amínu z predchádzajúceho kroku, napríklad 2-({[(2S,4EZ)-4-(metoxyimino)pyrolidinyl]karbonyl}amino)etylacetát (560 mg, 2 mmol) a chlorid kyseliny napríklad [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylkarboxylchlorid (433 mg, 2 mmol) v DCM (20 ml). Do roztoku sa pridal trietylamín (0,7 ml, 5 mmol) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. DCM sa potom odparil a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím EtOAc (100%) ako elučným činidlom. Získal sa tak vyžadovaný produkt, napríklad 2-({[(2S,4EZ)-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)pyrolidinyl]karbonyl}amino)etylacetát (457 mg, 54 % teoretického výťažku) vo forme olejovitej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,9 (s, 3H), 2,7 až 2,8 (m, 1H), 3,2 až 3,6 (m, 3H), 3,75 až 3,85 (m, 3H), 4,0 až 4,4 (m, 4H), 5,15 až 5,25 (m, 1 H), 7,2 až 7,6 (m, 9H).
-60d) Postup odstránenia ochrannej skupiny
Pripravil sa roztok zlúčeniny s chráneným vedľajším reťazcom z predchádzajúceho kroku, napríklad 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)pyrolidinyl]karbonyl}amino)etylacetátu (450 mg, 10,6 mmol) v THF (10 ml). Pridal sa roztok hydroxidu sodného (75 mg, 19 mmol, 10 ml) s metanolom (5 ml) a reakčná zmes sa miešala tri hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo odparením vo vákuu a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím THF (100%). Získal sa očakávaný produkt, napríklad (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4ylkarbonyl)-A/-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid (300 mg, 75 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,85 až 3,0 (m, 1H), 3,3 až 3,6 (m, 3H), 3,7 až 3,8 (2H), 3,85 až 3,95 (m, 3H), 4,2 až 4,5 (m, 2H), 5,156 až 5,25 (m, 1H), 7,2 až 7,9 (m, 9H). M+ (APCľ): 382.
Príklad 10 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 9 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2-amino-1-fenyletylacetátu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa po čistení stĺpcovou chromatografiou izolovala vo forme takmer bielej tuhej látky ako zmes EJ7. izomérov. V ďalšom kroku chromatografického čistenia rýchlou chromatografiou sa jednotlivé izoméry oddelili.
(2S,4E)-1 -([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,75 až 2,9 (m, 1H), 3,1 až 3,25 (m, 2H), 3,35 až 3,6 (m, 1H), 3,7 až 3,8 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,1 až 4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (dd,
1H), 7,1 až 7,6 (m, 15H); M+ (APCI+): 458;
-61 (2S,4Z)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimíno)-2-pyrolidínkarboxamid 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,7 až 2,85 (m, 1H), 3,05 až 3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,65 až 3,8 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,15 až 4,25 (d, 1H), 4,25 až 4,4 (m, 1H), 4,75 (m, 1 H), 5J (dd, 1 H), 7,15 až 7,6 (m, 15H); M+(APCI+): 458.
Príklad 11
Všeobecný postup syntézy v roztokovej fáze oxíméterových pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca lb (v Schéme 5); (3EZ,5S)-5-(1/7-benzimidazol-2-yl)1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím
a) Postup vytvárania amidovej väzby ,
Pripravil sa roztok ústredného stavebného bloku, napríklad kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej (medziprodukt 7) (2,1 g, 8,1 mmol), orfo-substituovaného aromatického amínu alebo soli amínu napríklad 1,2-benzéndiamínu (0,88 g, 8,1 mmol) a DMAP (1,59 g, 13,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml). Pri 0 °C sa pomaly po častiach pridal EDC (1,56 g, 8,2 mmol), reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa miešala 2 dni. Potom sa odstránilo rozpúšťadlo vo vákuu a produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu 30 až 80 % octanu etylnatého v hexáne ako elučného činidla. Získal sa vyžadovaný anilid, napríklad terc-butyl-(2S,4EZ)-2-[(2-aminoanilino)karbonyl]-4-(metoxyimino)-1-pyrolidín-karboxylát (2,8 g, 97 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej peny.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,7 (m, 9H), 2,5 až 3,5 (br, 4H), 3,4 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 4,2 až 4,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1 H), 6,9 až 7,5 (m, 4H), 8,5 (br, 1 H).
b) Postup na vytvorenie kondenzovaného heterocyklického kruhu
Roztok anilidovej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku, napríklad ŕerc-butyl(2S,4EZ)-2-[(2-aminoanilino)karbonyl]-4-(metoxyimino)-1-pyrolidínkarboxylátu (0,8 g, 2,3 mmol), v dichlórmetáne (30 ml) a kyseline octovej (3 ml) sa 3 dni miešal pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi pridal vodný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (7 ml), organická fáza sa oddelila, sušila nad
-62bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparením vo vákuu sa odstránilo rozpúšťadlo. Získal sa tak vyžadovaný produkt, napríklad ŕerc-butyl-(2S,4EZ)-2-(1Hbenzimidazol-2-yl)-4-(metoxyimino)-1-pyrolidínkarboxylát (740 mg, 97 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej peny.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,5 (m, 9H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (m, 3H), 3,9 až 4,3 (m, 3H), 5,3 (m, 1H), 7,1 až 7,6 (m, 4H), 10,0 až 10,5 (br, 1 H).
c) Postup odstránenia N-ochrannej skupiny
Roztokom kondenzovaného heterocyklického produktu z predchádzajúceho kroku, napríklad terc-butyl-(2S,4EZ)-2-(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(metoxyimino)-1 pyrolidínkarboxylátu (740 mg, 2,2 mmol) v suchom DCM (20 ml) sa 30 minút prebublával plynný chlorovodík. Potom sa odparením vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo, čím sa získal vyžadovaný produkt, napríklad (3EZ,5S)-5-(1Hbenzimidazol-2-yl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím (0,58 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme hnedého amorfného prášku, ktorý sa použil bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
d) Postup ukončovania N-časti (N-capping step)
Roztok voľného NH produktu z predchádzajúceho kroku, napríklad (3EZ,5S)5-(1/7-benzimidazol-2-yl)-3-pyrolidinón-O-metyloxímu (0,58 g, 2,2 mmol) v suchom dichlormetáne (25 ml) sa spracoval s chloridom kyseliny, napríklad s [1,1 '-bifenyl]-4karbonylchloridom (0,48 g, 2,2 mmol) a trietylamínom (0,9 ml, 6,6 mmol). Výsledný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti, potom sa odparením vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a vyžadované izoméry sa izolovali rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu octanu etylnatého (10 až 80%-ný) v hexáne, čím sa získali uvedené dva izoméry (120 mg menej polárneho a 400 mg viac polárneho) vyžadovanej zlúčeniny, napríklad (3E,5S)- a (3Z,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-yl)-1[1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím vo forme takmer bieleho prášku;
(3E,5S)-5-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -[1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-Ometyloxím:
-631H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1 H), 7,2 až 7,7 (m, 13H), 10 až 11 (br, 1 H); M+ (APCľ): 411; (3Z,5S)-5-(1/7-benzimidazol-2-yl)-1-[1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-Ometyloxím: ' 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 7,2 až 7,7 (m, 13H), 10 až 11 (br, 1H); M+ (APCľ): 411.
Príklad 12 (3Z,5S)-5-(1/-/-Benzimidazol-2-yl)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)-karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 11 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 1,2-benzéndiaminú pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESI+): m/z = 425.
Príklad 13 (3Z,5S)-5-(1 -Metyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-1 -[(2'-metyl [1,1 ’-bifenylj-4-yl )-ka rbonyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 11 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyI)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a A/1-metyl-1,2-benzéndiaminu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 83 %. MS (ESP): m/z = 439.
Príklad 14 (3Z,5S)-5-(7-Hydroxy-1/-/-benzimidazol-2-yl)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)-karbonyl]3-pyrolidinón-O-metyloxím
-64Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 11 sa z kyseliny (2S,4£Z)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2,3-diaminofenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESP): m/z = 441.
Príklad 15 (3Z,5S)-5-(3,4-Dihydro-2-chinazolinyl)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)-karbonyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 11 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-(aminometyl)anilínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 77 %. MS (ESP): m/z = 439.
Príklad 16 (3Z,5S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-(1-metyl-1/-/-benzimidazol-2-yl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 11 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a /V1-metyl-1,2-benzéndiaminu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %. MS (ESI+): m/z = 425.
Príklad 17
Všeobecný postup syntézy v roztokovej fáze oxímových alebo hydrazónových pyrolidinových derivátov všeobecného vzorca I (Schéma 6); (2S,4EZ)-1-([1,ľbifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(hydroxyimino)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-2-pyrolidínkarboxamid
-65a) Postup hydrolýzy oxíméterovej skupiny
Východiskové oxíméterové zlúčeniny, napríklad (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4ylkarbonyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid sa pripravili všeobecným postupom uvedeným napríklad v Príklade 2, v Príklade 11 alebo v Príklade 22. Pripravil sa roztok obsahujúci oxíméterovú zlúčeninu, napríklad (2S,4EZ)-1 -([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid (64 mg, 0,14 mmol), práškový paraformaldehyd (95%ný, 42 mg, 1,41 mmol) a Amberlyst® 15 (30 mg) v acetóne, obsahujúcom 2 % vody (2 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri 60 °C. Nerozpustný podiel sa odfiltroval a premyl malým množstvom acetónu. Filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa zriedil DCM (15 ml). Organický roztok sa premyl roztokom soli (10 ml), sušil bezvodým síranom sodným a skoncentroval odparením. Vyžadovaný ketokarbonylový produkt, napríklad (2S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2/?S)-2hydroxy-2-fenyletyl]-4-oxo-2-pyrolidínkarboxamid sa izoloval (56 mg, 92 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky a použil sa bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
b) Postup na vytvorenie oxímových a/alebo hydrazónových zlúčenín
Pripravil sa roztok obsahujúci keto-pyrolidínový derivát z predchádzajúceho kroku, napríklad (2S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]4-oxo-2-pyrolidínkarboxamid (46 mg, 0,11 mmol) a hydroxylamínhydrochlorid (12 mg, 0,17 mmol) v chloroforme (1 ml), obsahujúcom trietylamín (29 mg, 0,29 mmol). Reakčná zmes sa jeden deň miešala pri teplote okolia a potom sa odparením odstránilo rozpúšťadlo. Výsledná surová reakčná zmes sa čistila stĺpcovou chromatografiou s použitím DCM/MeOH (25:1) ako elučného činidla; získal sa tak vyžadovaný produkt, napríklad (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(hydroxyimino)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid ako zmes dvoch izomérov vo forme takmer bielej tuhej látky (46 mg, 96 % teoretického výťažku).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,6 až 3,3 (m, 4H), 4,0 až 4,7 (m, 4H), 4,9 (m, 1 H), 5,5 (m, 1H), 7,1 až 7,5 (m, 8H), 7,6 až 7,8 (m, 5H), 8,1 (m, 1H), 10,9 (m, 1H). M+ (APCI+): 444.
-66Príklad 18 (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)^-(dimetylhydrazono)-N-[(2/?S)-2-hydroxy-2fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 17 sa z (2S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-oxo-2-pyroľidínkarboxamidu a Λ/,/V-dimetyl-hydrazínu pripravil surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím DCM/MeOH (30:1), čím sa získal vyžadovaný produkt (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(dimetylhydrazono)-/V-[(2RS)-2hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid ako zmes dvoch izomérov vo forme svetložltej olejovitej látky s 56%-ným výťažkom (čistota produktu stanovená pomocou HPLC bola 90,2 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,35 až 2,55 (br s, 3H), 2,40 až 2,60 (m, 1H), 2,75 až 3,55 (m, 5H), 3,55 až 3,82 (m, 1H), 3,90 až 4,4 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,93 až 5,35 (m, 1H), 7,18 až 7,49 (m, 9H), 7,49 až 7,68 (m, 5H). M+ (APCľ): 471; M (APCľ): 469.
Príklad 19 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metylhydrazono)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 17 sa z (2S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-oxo-2-pyrolidínkarboxamidu a /V-metyl-hydrazínu pripravil surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím DCM/MeOH (30:1), čím sa získal vyžadovaný produkt (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metylhydrazono)-2-pyrolidínkarboxamid ako zmes dvoch izomérov vo forme bezfarebnej tuhej látky s 57%-ným výťažkom (čistota produktu stanovená pomocou HPLC bola 95,2 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,45 až 2,70 (m, 1H), 2,85 (br s, 3H, NNHCH3), 2,85 až 3,5 (m, 2H), 3,51 až 4,4 (m, 4H), 4,84 (br s, 1H, NNRMe), 4,95 až 5,35 (m, 1H), 7,18 až 7,67 (m, 14H). M+ (APCľ): 457; M' (APCľ): 455.
-67Príklad 20 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-hydrazono-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 17 sa z (2S)-1-([1,1 ,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-oxo-2-pyrolidínkarboxamidu a hydrátu hydrazínu (4%-ný v EtOH) pripravil surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím DCM/MeOH (30:1) ako elučného činidla, čím sa získal vyžadovaný produkt (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4hydrazono-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid ako zmes dvoch izomérov vo forme bezfarebnej tuhej látky s 63%-ným výťažkom (čistota produktu stanovená pomocou HPLC bola 95,3 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,55 (dd, J '9,8, 17,6 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 9,8, 18,2 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,70 (br s, 2H, NH2N=C), 7,17 až 7,43 (m, 6H), 7,44 až 7,60 (m, 4H), 7,66 až 7,77 (m, 5H). M+ (APCľ): 443; M' (APCľ): 441.
Príklad 21 (2S,4EZ)-4-(Acetylhydrazono)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 17 sa napríklad (2S,4EZ)-1 -([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-hydrazono-/\/-[(2RS)-2-hydroxy2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid (51 mg, 0,11 mmol) sa rozpustil v pyridíne (1 ml) a do roztoku sa pridal anhydrid kyseliny octovej (3 ekv., 32 μΙ, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa cez noc miešala. Odparením rozpúšťadla sa pripravil surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím DCM/MeOH (20:1), čím sa získal vyžadovaný produkt (2S,4EZ)-4-acetylhydrazono-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2-pyrolidínkarboxamid ako zmes dvoch izomérov vo forme bezfarebnej tuhej látky s 73%-ným výťažkom (čistota produktu stanovená pomocou HPLC bola 98,4 %).
-681H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,99 (br s, 3H, CH3CON), 2,7 až 3,4 (m, 5H), 4,26 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,18 až 7,44 (m, 6H), 7,45 až 7,62 (m, 4H), 7,66 až 7,85 (m, 5H), 9,97 (br s, 1H, MeCONHN, hlavný izomér), 10,04 (br s, 1H,,MeCONHN, vedľajší izomér). M+ (ESP): 485; M‘ (ESI'): 483.
Príklad 22
Všeobecný postup syntézy v tuhej fáze pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca I
a) Krok sýtenia živice
Do roztoku stavebného bloku príslušnej kyseliny pyrolidínkarboxylovej (51,8 mmol) a diizopropylkarbodiimidu (8,1 ml, 51,8 mmol) v suchom dichlórmetáne (150 ml) sa pridala Kaiserova oxímová živica (16,5 g, sýtenie 1,57 mmol.g'1). Výsledná suspenzia sa cez noc pretrepávala, potom sa filtrovala s odsávaním a postupne premyla s DMF, DCM a nakoniec dietyléterom. Vysušila sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
b) Krok odstránenia N-ochrannej skupiny
Živica získaná v kroku sýtenia sa 30 minút pretrepávala s 20%-ným roztokom kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne (200 ml). Suspenzia sa potom filtrovala s odsávaním a postupne sa premyla s DMF, DCM a nakoniec dietyléterom. Vysušila sa vo vákuu pri teplote miestnosti.
c) Postup ukončovania N-časti (N-capping step)
Do každej jamky platne so živicou (50 mg suchej živice v každej jamke) z predchádzajúceho kroku sa pridal roztok /V-reaktívneho derivatizačného činidla, napríklad niektorý z nasledujúcich roztokov:
(a) roztok chloridu kyseliny (0,165 mmol) a diizopropyletylamínu (0,165 mmol) v suchom dichlórmetáne (1 ml), cez noc;
(b) roztok kyseliny (0,165 mmol) a DIC (0,165 mmol) v (v závislosti od rozpustnosti karboxylovej kyseliny) suchom dichlórmetáne alebo NMP (1 ml), cez noc;
-69(c) roztok izokyanátu (0,165 mmol) v suchom THF, cez noc;
(d) roztok sulfonylchloridu (0,165 mmol) a diizopropyletylamínu (0,165 mmol) v NMP (1 ml), cez noc;
(e) roztok benzyl(-alkyl-)bromidu (0,165 mmol) a diizopropyletylamínu (0,165 mmol) v NMP (1 ml), cez noc;
(f) roztok vinylketónu (0,165 mmol) v THF, cez noc;
(g) roztok diketénu (0,165 mmol) v THF, cez noc.
Platne sa potom utesnili a pretrepávali dva dni pri teplote okolia. Živica sa potom odfiltrovala, premyla postupne s DMF, DCM a nakoniec dietyléterom; vysušila sa pri teplote miestnosti vo vákuu,.
d) Krok štiepenia t
Do každej jamky, obsahujúcej živicu z predchádzajúceho kroku sa pridal roztok amínu (0,05 mmol) v 2%-nej AcOH v dichlórmetáne (1 ml). Platne sa potom utesnili a pretrepávali dva dni pri teplote okolia. Obsah jamiek sa filtroval do jamiek zbernej platne a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuovej odstredivke, čím sa získalo po 2 až 3 mg príslušných produktov, všeobecne vo forme olejovitej látky. Produkty sa charakterizovali LC (205 nm) a hmotnostnou spektrometriou (ES+). Vo všetkých nasledujúcich príkladoch sa produkty identifikovali na základe vyšetrenia príslušného molekulového iónu v hmotnostnom spektre a zistilo sa, že produkty majú čistotu najmenej 40 % (väčšinou 60 až 95 %).
Príklad 23 (2S,4EZ)-/V2-(2-Hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-A/1-pentyl-1,2-pyľolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
1-izokyanatopentánu a 2-aminoetanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z = 315,2.
-70Príklad 24 (2S,4EZ)-4-Benzylidén-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[2-(dietylamino)etyl]-1(difenylacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a A/1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 90 %. MS (ESP): m/z = 482,4.
Príklad 25 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-/V-[2-(1/-/-pyrol-1-yl)fenyl]-2pyrol id ín ka rboxa m id;
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 2-(1/-/-pyrol-1-yl)fenylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená LC/MS) bola 51 %. MS (ESP): m/z = 454,4.
Príklad 26 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V-(2-furylmetyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidín-karboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 92 %. MS (ESP): m/z = 574,4.
Príklad 27 (2S,4EZ)-4-(4-Metoxyimino)-A/'-(3-metoxyfenyl)-/\/2-(2-tienylmetyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
-71 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metoxy-benzénu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 79 %. MS (ESI+): m/z = 403,2.
Príklad 28 (2S,4EZ)-2-{[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-4-(metoxyimino)/V-pentyl-1-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanatopentánu a 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 72 %. MS (ESP): m/z = 474,4.
Príklad 29 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-/V-(2-furylmetyl)-2-pyrolidínka rboxa mid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 2-furylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 49 %. MS (ESP): m/z = 443,4.
Príklad 30 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-/V-[2-(dietylamino)etyl]-1-(4-fenoxybenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxy-72lovej, 4-fenoxybenzoylchloridu a /V1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 86 %.
MS (ESľ): m/z = 529,6.
Príklad 31 '
4-[((2S,4£Z)-4-[(Benzyloxy)imino]-2-{[4-(3,4-dichlórfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}pyrolidinyl)karbonyl]benzonitril
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 1-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %.
MS (ESP): m/z = 576,6.
Príklad 32 (2S,4EZ)-(Metoxyimino)-/\/1-pentyl-/V2-[2-(1/7-pyrol-1-yl)fenyl]-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanatopentánu a 2-(1H-pyrol-1-yl)fenylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %.
MS (ESP): m/z = 412,2.
Príklad 33 (2S,4EZ)-1-Akryloyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-(2-furylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, akryloylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %.
-73MS (ESl+): m/z = 436,8.
Príklad 34 (2S,4EZ)-4-(terc-Butoxyimino)-/V2-cyklopropyl-/\/1-(3,5-dichlórfenyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(terc-butoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 48 %.
MS (ESP): m/z = 427,6.
Príklad 35 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/V-[2-(dietylamino)etyl]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-karbonylchloridu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 93 %.
MS (ESP): m/z = 475,4.
Príklad 36 (2S,4EZ)-A/2-[(2RS)-2-Hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-/V1-(3-metylfenyl)-1,2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
1-izokyanato-3-metylbenzénu a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %.
MS (ESľ): m/z = 411,2.
-74Príklad 37 (2S,4EZ)-1-[(Benzoylamino)karbonyl]-/V-benzyl-4-[(benzyloxy)imino]-A/-metyl-2pyrolidínkarboxamid
I
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a /V-benzyl-N-metylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená LC/MS) bola 40 %. MS (ESI+): m/z = 485,4.
Príklad 38 (2S,4EZ)-1-(4-Kyanobenzoyl)-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyinnino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 72 %.
MS (ESI+): m/z = 480,4.
Príklad 39 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-/V1-(3-metylfenyl)-/\/2-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metylbenzénu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 98 %.
MS (ESI*): m/z = 387,2.
Príklad 40 (2S,4EZ)-4-(ferc-Butoxyimino)-Λ/-(2-metoxyetyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl·2/-/-pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
-75Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(ŕercbutoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 75 %. MS (ESľ): m/z = 450,2.
Príklad 41 (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-1 -piperazinyl]karbonyl}-1 -benzoyl-3pyrolidinón-O-(3,4-dichlórbenzyl)oxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4dichlórbenzyl)oxyjimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 1-(1,3benzodioxol-5-ylmetyl)piperazínu pripravila y nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 71 %. MS (ESI+): m/z = 609,8.
Príklad 42 íerc-Butyl-3-[({(2S,4EZ)-4-(etoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-yl)karbonyljpyrolidinyl}karbonyl)amino]-1-azetidínkarboxylát
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a tercbutyl-3-amino-1-azetidínkarboxylátu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z = 519,6.
Príklad 43 (2S,4EZ)-4-{[(4-Metoxybenzyl)oxy]imino}-/\/-(3-metylfenyl)-2-(4-morfolinylkarbonyl)1 -pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxy-76benzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metylbenzénu a morfolínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 41 %. MS (ESľ): m/z = 467,4.
Príklad 44 (2S,4EZ)-A/2-Cyklopropyl-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]-imino}-/\/2-pentyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]-imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanatopentánu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 75 %.
MS (ESI+): m/z = 417,2.
Príklad 45 (3EZ,5S)-5-{[4-(3,4-Dichlórfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7pyrán-3-yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-benzyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 1-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 47 %. MS (ESI+): m/z = 639,8.
Príklad 46 (2S,4EZ)-4-(ŕerc-Butoxyimino)-A/-[2-(1H-pyrol-1-yl)fenyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(ŕerc-butoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej a 2-(1H-pyrol-1-yl)fenylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 83 %. MS (ESľ): m/z = 341,2.
-77Príklad 47
1-({(2S,4£Z)-4-(Chlórmetylén)-1-[(4-chlórfenoxy)acetyl]pyrolidinyl}karbonyl)-4-(3,4dichlórfenyl)piperazín
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade,22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, (4-chlórfenoxy)acetylchloridu a 1-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená LC/MS) bola 64 %. MS (ESľ): m/z = 543,6.
Príklad 48 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-/\/-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[benzyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a 4,6-dimetoxy-2-pyrimidínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 62 %. MS (ESľ): m/z = 564,6.
Príklad 49 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-/\/-(1-naftylmetyl )-2-2-py ro I i d í n ka rboxa m id
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-(dimetylamino)butanoylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 62 %. MS (ESľ): m/z = 555,6.
Príklad 50
-78(2S)-/V2-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)-/V1-(3,5-dichlórfenyl)-4-oxo-1,2-pyrolid índikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxoprolínu, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 2,1,3benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej Čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 47 %. MS (ESI+): m/z = 450,6.
Príklad 51 (2S,4EZ)-/\/-Benzyl-4-(chlórmetylén)-/\/-metyl-1-(4-fenoxybenzoyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(4-chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-fenoxybenzoylchloridu a /V-benzyl-/V-metylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 61 %.
MS (ESI+): m/z = 461,4.
Príklad 52 (2S,4EZ)-/V2-(9-Etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-{[(metoxybenzyl)oxy]imino}-/\/1-(3-metylfenyl)-1,2-pyrolid índikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(/erc-butoxykarbonyl)-4-{[(metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metylbenzénu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 72 %. MS (ESľ): m/z = 590,8.
Príklad 53 (2S)-/V-(/V-terc-Butyl)-4-metylén-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-2pyrolidínkarboxamid
-79Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3karbonylchloridu a ŕerc-butylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z = 375,4.
Príklad 54 (2S,4EZ)-4-Benzylidén-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-A/-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4(dimetylamino)butanoylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 71 %.
MS (ESI+): m/z = 443,6.
Príklad 55 (2S)-1-[4-(Dimetylamino)butanoyl]-/\/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 4-(dimetylamino)butanoylchloridu a 9-etyl9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 51 %. MS (ESľ): m/z = 433,6.
Príklad 56 (2S,4EZ)-/\/-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 1,3-benzodioxol-5-ylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 51 %.
-80MS (ESP): m/z = 497,6.
Príklad 57 (2S)-1-({[1-[4-(Dimetylamino)butanoyl]-4-metylén-2-pyrolidinyl}karbonyl)-3-azetidinol
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny 1 -(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 4-(dimetylamino)butanoylchloridu a 3-azetidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESP): m/z = 296,4.
Príklad 58 (2S,4EZ)-1 -([1 ,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-[2-(1 Hpyrol-1-yl)fenyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolid in karboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2-(1/7-pyrol-1-yl)fenylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 54 %. MS (ESP): m/z = 623,6.
Príklad 59 (2S,4EZ)-4-BenzylÍdén-1-[(4-chlórfenoxy)acetyl]-/\/-(3,4-dimetoxybenzyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1 -(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, (4chlórfenoxy)acetylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 49 %. MS (ESľ): m/z = 521,6.
Príklad 60
-81 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-/V-(2-tienylmetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imíno}-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 51 %.
MS (ESI+): m/z = 592,6.
Príklad 61 (2S,4EZ)-/V-(3,4-Dimetoxybenzyl)-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %.
MS (ESI*): m/z = 502,6.
Príklad 62 (2S,4EZ)-/V1-(3,5-Dichlórfenyl)-4-(etoxyimino)-/V2-[2-(1 /-/-py rol-1 -y I )fenyl]-1,2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 2-(1H-pyrol-1-yl)fenylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 54 %.
MS (ESI+): m/z = 500,6.
Príklad 63 (2S,4EZ)-/V2-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)-oxy]imino}-/V1-pentyl1,2-pyrolidíndikarboxamid
-83[1,1 ’-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 6-chinolinylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 79 %.
MS (ESľ): m/z = 465,4.
Príklad 67 1 , (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-/\/-benzyl-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2,4-oxetándiónu g benzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 45 %. MS (ESI+): m/z = 332,2.
Príklad 68 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-(2-furylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 70 %.
MS (ESľ): m/z = 421,4.
Príklad 69 (2S,4EZ)-1-[(4-Chlórfenoxy)acetyl]-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V-[(2RS)-2hydroxy-2-fenetyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, (4-chlórfenoxy)acetylchloridu a (1ŕ?S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 62 %. MS (ESI+): m/z = 590,8.
-84Príklad 70 (2S,4EZ)-/V-Alyl-1 -([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidín-karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a alylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 87 %. MS (ESľ): m/z = 378,2.
Príklad 71 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/\/-(2-tienylmetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a tienylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 78 %.
MS (ESI*): m/z = 434,4.
Príklad 72 (2S,4EZ)-4-(Kyanometylén)-A/-(2-furylmetyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-yl)karbonylj-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolÍdínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-karbonylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 34 %. MS (ESI*): m/z = 424,4.
Príklad 73 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-furylmetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
-85Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 '-bifenylj-4-karbonylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 75 %.
MS (ESI+): m/z = 418,4.
Príklad 74 (2S,4EZ)-1-Acetyl-/V-cyklopropyl-4-{[(dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, acetylchloridu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 52 %.
MS (ESI+): m/z = 384,4.
Príklad 75 (2S,4EZ)-/V-(2-furylmetyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, (2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 78 %. MS (ESI+): m/z = 430,4.
Príklad 76 (2S,4EZ)-/\Z-Benzyl-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/\/-metyl-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-86[1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a A/-benzyl-/V-metylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 67 %.
MS (ESľ): m/z = 442,4.
Príklad 77 (2S,4EZ)-1-(Difenylacetyl)-4-(etoxyimino)-/V-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %. MS (ESľ): m/z = 462,4.
Príklad 78 (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)-4-(kyanometylén)-1-(difenylacetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 2,1,3-benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 42 %.
MS (ESľ): m/z = 480,4.
Príklad 79 (2S)-1-(Difenylacetyl)-A/-(naftylmetyl)-4-oxo--2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-oxoprolínu, difenylacetylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 60 %. MS (ESľ): m/z = 463,4.
Príklad 80 (3£Z,5S)-5-(1/7-Benzimidazol-2-yl)-1-(difenylacetyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím
-87Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4£Z)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 1,2-benzéndiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 72 %. MS (ESľ): m/z = 425,4.
Príklad 81 (2S)-2-[1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylén-pyrolidinyl]-1/-/-benzimidazol
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 1,2-benzéndiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 73 %. MS (ESľ): m/z = 380,4.
Príklad 82 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/\/-(2-metoxyetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 55 %.
MS (ESP): m/z = 399,6.
Príklad 83 } I (3EZ,5S)-5-(1 /7-Benzimidazol-2-yl)-1 -(difenylacetyl)-3-pyrolidinón-O-alylóxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseli ny (2S,4£Z)-4-[(a lyloxy)im i n o] -1 -(terc-butoxyka rbo nyl )-2-pyrol id í n ka rboxylovej, difenylacetylchloridu a 1,2-benzéndiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %. MS (ESP): m/z = 451,4.
-88Príklad 84 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[2-(dietylamino)etyl]-4-(metoxyimono)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a /V1,A/1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 90 %.
MS (ESľ): m/z = 437,4.
Príklad 85 (2S,4EZ)-1-(Difenylacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-/V-(2-tienylmetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino-2-pyrolid in karboxylovej, difenylacetylchloridu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %.
MS (ESľ): m/z = 554,4
Príklad 86 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(3,4-dimetoxybenzyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 58 %.
MS (ESľ): m/z = 488,4.
Príklad 87 (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(metoxyimino)-/\/-(1-naftylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
-89Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2,4-oxetándiónu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 40 %. MS (ESľ): m/z = 382,2.
I ·
Príklad 88 (2S,4EZ)-/V-Alyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]Ímino}-1-(difenylacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a alylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 54 %. MS (ESľ): m/z = 536,6.
Príklad 89 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-A/1-pentyl-/\/2-(6-chinolinyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, izokyanatopentánu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 54 %.
MS (ESľ): m/z = 542,6.
Príklad 90 (2S,4EZ)-4-(Chlórmetylén)-1-(difenylacetyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-90difenylacetylchloridu a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 87 %.
MS (ESľ): m/z = 475,4.
Príklad 91 (2S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-metylén-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %. MS (ESľ): m/z = 427,4.
Príklad 92 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 73 %.
MS (ESľ): m/z = 468,4.
Príklad 93 (2S,4EZ)-4-Benzylidén-A/-[2-(dietylamino)etyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a /\/1,A/1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 71 %.
MS (ESľ): m/z = 496,4.
-91 Príklad 94 (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-4-(metoxyimino)-A/-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2,4-oxetándiónu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 42 %. MS (ESľ)·. m/z = 338,2.
Príklad 95 (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino})-2-pyrolidínkarboxylovej, acetylchloridu a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 48 %.
MS (ESľ): m/z = 464,6.
Príklad 96 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V1-(3,5-dichlórfenyl)-/\/2-(6-chinolinyl)1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino})-2-pyrolid í n karboxylovej, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 6-chinolínamínu pripravila, v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 66 %. MS (ESP): m/z = 617,2.
Príklad 97 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-/V-(1-naftylmetyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
-92Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 99 %. MS (ESľ): m/z = 432,2.
Príklad 98 (2S,4EZ)-4-(Chlórmetylén)-/\/-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-karbonylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 51 %. MS (ESľ): m/z = 503,4.
Príklad 99 (2S,4EZ)-1-(Difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-A/-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 88 %. MS (ESľ): m/z = 448,4.
Príklad 100 (2S,4EZ)-/V-Benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a benzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 82 %. MS (ESľ): m/z = 442,4.
-93Príklad 101 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-[2(dietylamino)etyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a /V1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %. MS (ESP): m/z = 581,6.
Príklad 102 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-/\/-(6chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-(dimetylamino)butanoyIchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 95 %. MS (ESP): m/z = 542,6.
Príklad 103 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(metoxyim ino)-2-pyrol id í n ka rboxa m id
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino}-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 89 %.
MS (ESľ): m/z = 450,2.
Príklad 104
-94(2S,4EZ)-A/-Benzyl-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z
I kyseliny (2S,4EZ)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino}-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 J’-bifenylj-4-karbonylchlorídu a benzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 72 %.
MS (ESP): m/z = 428,2.
Príklad 105 (2S,4EZ)-/\/-Benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a benzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 53 %. MS (ESP): m/z = 456,4.
Príklad 106 (2S,4EZ)-N2-Cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-A/í-(3-metoxyfenyl)-1,2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metoxybenzénu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 45 %. MS (ESP): m/z = 491,6.
Príklad 107 (2S,4EZ)-1-(Difenylacetyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-{[(4metoxybenzyl)-oxy]im i no}-2-pyrolid í n karboxa m id
-95Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino})-2pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a (ÍRS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 66 %. MS (ESľ): m/z = 578,4.
Príklad 108 (2S)-/V-(2-Furylmetyl)-4-metylén-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 2-furylmetyiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %. MS (ESľ): m/z = 399,2.
Príklad 109 (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 2,1,3-benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 69 %.
MS (ESľ): m/z = 486,4.
Príklad 110 (2S)-/V1-(3,5-Dichlórfenyl)-/V2-(3,4-dimetoxybenzyl)-4-oxo-1,2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z
1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 3,4dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 48 %. MS (ESľ): m/z = 466,6.
-96Príklad 111 (2S,4EZ)-/V-Benzyl-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príkláde 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a benzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 60 %.
MS (ESI*): m/z = 548,4.
Príklad 112 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 67 %.
MS (ESľ): m/z = 533,6.
Príklad 113 (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-/V-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyroÍidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 2,4-oxetándiónu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 76 %.
MS (ESľ): m/z = 526,6.
Príklad 114
-97(2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-N2-[(2f?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-/\/1pentyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, ízokyanatopentánu a (1/?S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 47 %. MS (ESP): m/z = 535,6.
Príklad 115 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-/V-(1-naftylmetyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %.
MS (ESľ): m/z = 508,4.
Príklad 116 (2S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylén-/\/-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, [1,1'-bifenylj-4-karbonylchloridu a 6chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 88 %. MS (ESľ): m/z = 434,2.
Príklad 117 (2S,4EZ)-/V-Cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2pyrolidínkarboxamid
-98Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou L^C/MS) bola 49 %.
MS (ESP): m/z = 536,6. '
Príklad 118 (2S,4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-(6-chinolinyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 52 %.
MS (ESP): m/z = 558,6.
Príklad 119 (2S)-4-oxo-1-(Fenoxyacetyl)-/V-[2-(1H-pyrol-1-yl)fenyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxoprolínu, fenoxyacetylchloridu a 2-(1 H-pyrol-1 -yl)fenylamínu 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 42 %. MS (ESľ): m/z = 404,2.
Príklad 120 (2S,4EZ)-A/-Cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(3-metoxyacetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 54 %.
-99MS (ESľ): m/z = 414,6.
Príklad 121 (2S,4EZ)-A/-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino}-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 1,3-benzodioxol-5-ylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 64 %. MS (ESľ): m/z = 472,4.
Príklad 122 (3EZ,5S)-5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)karbonyl]-1-akryloyl-3-pyrolidinón-Or(3,4-dichlórbenzyl)oxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, akryloylchloridu a 1-acetylpiperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 79 %.
MS (ESľ): m/z = 467,6.
Príklad 123 (2S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-furylmetyl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z
1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénoxoprolínu, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 94 %. MS (ESľ): m/z = 387,2.
Príklad 124
- 100 (2S,4EZ)-4-(Kyanometylén)-A/-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 65 %. MS (ESI+): m/z = 494,4.
Príklad 125 (2S,4EZ)-1-[(Benzoylamino)karbonyl]-4-(kyanometylén)-/V-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)2-pyrolidínkarboxamid;
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %.
MS (ESI*): m/z = 492,4.
Príklad 126 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-A/-[2-(dietylamino)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a N1 ,/\/1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 80 %.
MS (ESI*): m/z = 361,2.
Príklad 127 (2S,4EZ)-/V-[2-(dietylamino)etyl]-1-(difenylacetyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
- 101 Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a /V1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 50 %. MS (ESI+): m/z = 465,4.
Príklad 128 (2S,4EZ)-/\/-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 2,1,3-benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 55 %.
MS (ESP): m/z = 497,4.
Príklad 129 (2EZ)-[5-(1 /7-Benzimidazol-2-yl)-1-([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinylidén]etánnitril
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 1,2-benzéndiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 70 %.
MS (ESP): m/z = 405,2.
Príklad 130 (2S,4EZ)-4-(Chlórmetylén)-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-102 fenoxyacetylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %.
MS (ESľ): m/z = 488,6.
Príklad 131 (2S)-/V2-(9-Etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-/V1-(3-metoxyfenyl)-4-metylén-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 1-izokyanato-3-metoxybenzénu a 9-etyl9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 47 %. MS (ESI+): m/z = 469,4.
Príklad 132 (2S,4EZ)-4-(Kyanometylén)-/V-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej a 9-etyl-9H-karbazoi-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 36 %. MS (ESI+): m/z = 345,2.
Príklad 133 (2S,4EZ)-1-(4-Kyanobenzoyl)-/\/-[2-(dietylamino)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
4-kyanobenzoylchloridu a A/1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 58 %.
MS (ESP): m/z = 386,2.
- 103 Príklad 134
4-{[(2S,4EZ)-2-(7H-Benzimidazol-2-yl)-4-(kyanometylén)-pyrolidinyl]-karbonyl}benzonitril
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzoylchloridu a 1,2-benzéndiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 84 %.
MS (ESI*): m/z = 354,2.
Príklad 135 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-/\/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3yl )-2-pyrol id ín ka rboxam id
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)imino]-1-(ferc-butoxykarbonyl)-2pyrolidínkarboxylovej, 4-(dimetylamino)-butanoylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 40 %. MS (ESI*): m/z = 490,4.
Príklad 136 (2S,4EZ)-4-Benzylidén-/V-(9-etyl-9ŕ7-karbazol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej a 9etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 53 %. MS (ESľ): m/z = 396,2.
Príklad 137 (2S,4EZ)-4-Benzylidén-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-/\/-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-2pyrolidínkarboxamid
- 104Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4(dimetylamino)butanoylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %.
MS (ESľ): m/z = 509,4.
Príklad 138 (2S,4EZ)-4-(Chlórmetylén)-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 73 %. MS (ESľ): m/z = 354,4.
Príklad 139 (2S)-A/-(9-Etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z (2S,4EZ)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 71 %. MS (ESľ): m/z = 320,2.
Príklad 140 (2S,4EZ)-4-(kyanometylén)-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-fenoxybenzoylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 37 %.
MS (ESľ): m/z = 541,4.
- 105 Príklad 141 /V-{[(2S,4£Z)-2-(1/7-Benzimidazol-2-yl)-4-(chlórmetylén)pyrolidinyl]karbonyl}benzamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a 1,2-benzéndiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 51 %. MS (ESľ): m/z = 381,4.
Príklad 142 (2S)-/V1-(3,5-Dichlórfenyl)-/V2-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-metylén-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolinu, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 9-etyl9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 40 %. MS (ESľ): m/z = 507,6.
Príklad 143 (2S)-1-(Difenylacetyl)-A/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-metylén-2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, difenylacetylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 42 %. MS (ESI+): m/z = 514,4.
Príklad 144 (2S,4EZ)-1-(Benzoyl)-4-(chlórmetylén)-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-metylén-2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-106benzoylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 48 %. MS (ESľ): m/z = 458,4.
Príklad 145 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-karbonyl)-4-(kyanometylén)-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 32 %. MS (ESľ): m/z = 525,4.
Príklad 146 (2S,4EZ)-4-(Kyanometylén)-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1-(3-oxobutyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 3-butén-2-ónu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 59 %.
MS (ESľ): m/z = 415,2.
Príklad 147 (2S)-1-[(4-Chlórfenoxy)acetyl]-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z
1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, (chlórfenoxy)acetylchloridu a 9-etyl-9/-/karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z = 488,4.
-107Príklad 148 (2S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z
1- (ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 9-etyl9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 46 %. MS (ESľ): m/z = 500,4.
Príklad 149
2- [(2S,4EZ)-4-(Chlórmetylén)pyrolidinyl]-1H-benzimidazol
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej a 1,2-benzénamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %. MS (ESľ): m/z = 234,4.
Príklad 150 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/V-(9-etyl-9H-karbazo!-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 91 %. MS (ESľ): m/z = 365,2.
Príklad 151 (2S)-1-Benzoyl-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z
1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, benzylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou
LC/MS) bola 52 %. MS (ESľ): m/z = 424,2.
- 108Príklad 152 (2S,4EZ)-/\/-[2-(Dietylamino)etyl]-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a /V1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 56 %. MS (ESľ): m/z = 557,4.
Príklad 153 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-/V-(2-furylmetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 40 %.
MS (ESľ): m/z = 448,2.
Príklad 154 (2S,4EZ)-4-(ŕerc-butoxyimino)-/\/-[2-(dietylamino)etyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(terc-butoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a /V1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 80 %.
MS (ESľ): m/z = 493,4.
Príklad 155
- 109 (2S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(3,4-dimetoxybenzyl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 3,4dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 72 %. MS (ESľ): m/z = 457,2.
Príklad 156 (2S,4EZ)-4-(Kyanometylén)-/V1-(3,5-dichlórfenyl)-/\/2-(9-etyl-9/-/-karbazoI-3-yl)-112pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4£Z)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 60 %. MS (ESľ): m/z = 532,8.
Príklad 157 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/\/2-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-/V1-fenyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, izokyanatobenzénu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 67 %.
MS (ESľ): m/z = 496,4.
Príklad 158 (2S)-/\/2-(9-Etyl-9/7-karbazol-3-yl)-4-metylén-/V1-fenyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
-110Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, izokyanatometylbenzénu a 9-etyl-9Hkarbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 66 %. MS (ESP): m/z = 439,2.
Príklad 159 (2S,4EZ)-/V2-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)-/V1-(3,5-dichlórfenyl)-4-(metoxyimino)-1,2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 2,1,3-benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 55 %. MS (ESľ): m/z = 479,6.
Príklad 160 (2EZ)-[5-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-(4-fenoxybenzoyl)-3-pyrolidinylidén]etánnitril
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-fenoxybenzoylchloridu a 1,2-benzéndiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 90 %. MS (ESľ): m/z =
421,2.
Príklad 161 (2S,4EZ)-4-(ŕerc-Butoxyimino)-1-(2-etoxy-1-naftoyl)-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(íerc-butoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-etoxy-1-naftoylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 47 %.
-111 MS (ESľ): m/z = 591,4.
Príklad 162 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-/V-[2-(dietylamino)etyl]-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkaľboxamid,
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a A/1,A/1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 84 %. MS (ESľ): m/z =
375,2.
Príklad 163 (2S,4EZ)-/\/2-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)-4-[(benzyloxy)imino]-/\/1-fenyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, izokyanatobenzénu a 2,1,3-benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 57 %.
MS (ESľ): m/z = 487,4.
Príklad 164 (2S,4EZ)-1-(4-Kyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-(1-naftylmetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-kyanobenzylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 39 %.
MS (ESľ): m/z = 571,6.
-112Príklad 165 (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)-1-benzoyl-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy)imino]-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[(metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 2,1,3-benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 61 %.
MS (ESľ): m/z = 502,4.
Príklad 166 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/V-(2,1,3-benzotiadiazol)-1-(difenylacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 2,1,3-benzotiadiazol-4-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 46 %.
MS (ESľ): m/z = 512,4.
Príklad 167 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2oxo-6-pentyl-2ŕ7-pyrán-3-karbonylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 75 %. MS (ESľ): m/z = 557,4.
Príklad 168
- 113(2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-(etoxyimino)-A/-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-2-pyrolidín-karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimimo)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %. MS (ESľ): m/z =
469,4.
Príklad 169 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-metoxyacetyl-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 88 %. MS (ESľ): m/z =
437,2.
Príklad 170 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-/V2-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-/V1-pentyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanatopentánu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %.
MS (ESI*): m/z = 540,4.
Príklad 171 (3EZ,5S)-1-Benzoyl-5-{[4-(3,4-dichlórfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl)-3-pyrolidinón-0etyloxím
-114Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 1-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 51 %.
I
MS (ESI+): m/z = 489,6.
Príklad 172 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 48 %. MS (ESP): m/z = 569,4.
Príklad 173 (2S,4EZ)-4-{[(Metoxybenzyl)oxy]imino}-/V-(2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-{[(metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 52 %. MS (ESľ): m/z = 322,2.
Príklad 174 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/V-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-(difenylacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %.
- 115 MS (ESľ): m/z = 528,4.
Príklad 175 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)iminó]-1-(4-kyanobenzoyl-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-2py rol id í n karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2pyrolid í n karboxylovej, 4-kyanóbenzoylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %. MS (ESľ): m/z = 506,4.
Príklad 176 (2 S,4EZ)-4-{[(4-M etoxy benzyl )oxy]i m i no}-1 -[(2-oxo-6-perityl-2H-py rán-3-yl )karbonyl]-/V-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolid In karboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 61 %. MS (ESľ): m/z = 583,4.
Príklad 177 (2S,4EZ)-/V-(9-Etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 46 %. MS (ESľ): m/z = 351,2.
Príklad 178
-116(2S,4EZ)-/V2-(9-Etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-/\/1-(3-metoxyfenyl)-1,2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, izokyanato-3-metoxybenzénu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %.
MS (ESP): m/z = 500,4.
Príklad 179 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/V2-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-A/1-(3-metoxyfenyl)-1,2pyrol id í nd i ka rboxa m id
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, izokyanato-3-metoxybenzénu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 60 %.
MS (ESI+): m/z = 514,4.
Príklad 180 (2S,4EZ)-1-[(4-Chlórfenoxy)acetyl]-4-(etoxyimino)-A/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, (4-chlórfenoxy)acetylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %.
MS (ESP): m/z = 533,4.
Príklad 181 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-A/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
-117Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4£Z)-4-[(alyloxy)imino]-1-(ferc-butoxykarbonyl)-2pyrolid í n karboxylovej, 4-fenoxybenzoylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %. MS (ESP): m/z = 573,4.
Príklad 182 (2S,4EZ)-/V1-benzoyl-/V2-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-4-metoxyimino-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 59 %. MS (ESľ): m/z =
498,4.
Príklad 183 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-/V-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 93%. MS (ESľ): m/z = 619,6.
Príklad 184 (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-(etoxyimino)-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-118 pyrolidínkarboxylovej, acetylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 87 %. MS (ESP): m/z = 407,2.
Príklad 185 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(etoxyimino)-/\/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 70 %. MS (ESP): m/z = 545,4.
Príklad 186 (2S,4EZ)-1-Acetyl-A/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidín-karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolid í n karboxylovej, acetylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 69 %. MS (ESP): m/z = 393,2.
Príklad 187 (2S,4EZ)-1-(Difenylacetyl)-A/-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v
Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 77 %.
-119 MS (ESľ): m/z = 545,4.
Príklad 188 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/V1-benzoyl-/V2-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1,2-pyrolidíhdikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ferc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %. MS (ESľ): m/z =
524,4.
Príklad 189 (2S,4EZ)-/V2-(9-Etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-A/1-(3-metylfenyl)-1,2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
1-izokyanato-3-metylbenzénu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 89 %.
MS (ESľ): m/z = 484,4.
Príklad 190 (2S,4EZ)-4-{[(4-Metoxybenzyl)oxy]imino}-/\/1-pentyl-/\/2-(2-tienylmetyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanatopentánu a 2-tienylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 86 %.
MS (ESľ): m/z = 473,2.
-120Príklad 191 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-1-(metoxyacetyl)-/V-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 81 %. MS (ESľ): m/z = 371,2.
Príklad 192 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-A/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 80 %. MS (ESľ): m/z = 377,2.
Príklad 193 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-/V-(6chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]~1-(terc-butoxykarbonyl)-2pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 48 %. MS (ESľ): m/z = 553,4.
Príklad 194 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/V-[2-(dietylamino)etyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylo- 121 vej, Λ/1 ,/V1-dietyl-1,2-etándiamíniJ pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 78 %. MS (ESľ): m/z = 283,0.
Príklad 195 (2S,4£Z)-1-[4-(Dimetylamino)butanoyl]-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-(dimetylamino)-butanoylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 42 %.
MS (ESľ): m/z = 464,2.
Príklad 196 (2S)-2-[(3-Hydroxy-1-azetidinyl)karbonyl]-/\/-(3-metoxyfenyl)-4-oxo-1-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxoprolínu, 1-izokyanato-3-metoxybenzénu a 3-azetidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 87 %. MS (ESľ): m/z = 334,2.
Príklad 197 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-A/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 65 %.
MS (ESľ): m/z = 561,4.
-122Príklad 198 (2S)-A/-(9-Etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-metylén-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
I
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 2-oxo-6-pentyô-2/7-pyrán-3-karbonylchloridu a fenoxyacetylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 70 %. MS (ESP): m/z = 512,4.
Príklad 199 (2S,4EZ)-/V-(9-Etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-(metoxyacetyl)-4-(4-metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 73 %. MS (ESľ): m/z =
423,4.
Príklad 200 (2S,4EZ)-A/2-(9-Etyl-9/7-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-/V1-pentyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanatopentánu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 81 %. MS (ESI*): m/z =
464,2.
Príklad 201
- 123 (2S,4EZ)-(Etoxyimino)-/\/1-pentyl-A/2-[2-(1 /-/-pyrol-1 -yl)fenyl]-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1 izokyanatopentánu a 2-(1/7-pyrol-1-yl)fenylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 83 %. MS (ESI+): m/z =
426,2.
Príklad 202 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-A/-(2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z = 242,0.
Príklad 203 (2S,4EZ)-4-(terc-Butoxyimino)-A/2-(2-metoxyetyl)-/\/1-(3-metoxyfenyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(terc-butoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metoxybenzénu a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 76 %. MS (ESP): m/z = 407,2.
Príklad 204 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/\/2-(2-metoxyetyl)-/V1-(3-metylfenyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
-124Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metylbenzénu a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 85 %. MS (ESľ): m/z = 375,2.
Príklad 205 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-benzylidén-/\/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 81 %. MS (ESľ): m/z =
500,4.
Príklad 206 (2S,4EZ)-/V2-benzyl-4-benzylidén-/V2-metyl-/V1-(3-metylfenyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1 -(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1 izokyanato-3-metylbenzénu a /V-benzyl-/V-metylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 68 %. MS (ESľ): m/z =
440,2.
Príklad 207 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/\/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2pyrolidín karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4fenoxybenzoylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená
- 125 zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 99 %. MS (ESľ): m/z =
561,4.
Príklad 208 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/\/2-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N1-(3-metylfenyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4£Z)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1izokyanato-3-metylénbenzénu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 80 %. MS (ESP): m/z = 498,4.
Príklad 209 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-1-(fenoxyacetyl)-/V-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESP): m/z = 419,2.
Príklad 210 (2S,4EZ)-4-(ferc-Butoxyimino)-/\/-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v
Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(terc-butoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %. MS (ESI+): m/z = 542,2.
- 126 Príklad 211 (2S,4EZ)-4-(ŕerc-Butoxyimino)-/\/-cyklopropyl-1-(fenoxyacetyl-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(ŕerc-butoxyimino)-2pyrolid í n karboxylovej, fenoxyacetylchloridu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 73 %. MS (ESľ): m/z = 374,2.
Príklad 212 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-/\/-(terc-butyl)-1-(fenoxyacetyl-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a íerc-butylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100%. MS (ESľ): m/z = 424,2.
Príklad 213 (2S,4EZ)-/V-(4,6-Dimetoxy-2-pyrimidinyl)-4-(etoxyoxyimino)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 4fenoxybenzoylchloridu a 4,6-dimetoxy-2-pyrimidínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 79 %. MS (ESľ): m/z = 506,4.
Príklad 214 (4ZE)-4-[(Alyloxy)imino]-/V-(9-etyl-9/7-karbazol-3-yl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
- 127 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %. MS (ESľ): m/z =
511,4.
Príklad 215 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)2-pyrol id í n karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 66 %. MS (ESľ): m/z = 531,4.
Príklad 216 (3EZ,5S)-1-[4-(Dimetylamino)butanoyl]-5-(1-piperidinylkarbonyl)-3-pyrolidinón-0metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
4-(dimetylamino)-butanoylchloridu a piperidínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z =
339,2.
Príklad 217 (2S,4EZ)-1-Acetoacetyl-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-1282,4-oxetándiónu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 42 %. MS (ESľ): m/z =
435,2.
I
Príklad 218 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-yl)karbonyl]-/\/-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 57 %. MS (ESľ): m/z = 477,2.
Príklad 219 (2S,4EZ)-/\/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-1-[2-oxo-6pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a 9etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 57 %. MS (ESľ): m/z = 649,4.
Príklad 220 (2S,4EZ)-A/2-Alyl-/\/1-benzoyl-4-(metoxyimino)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a alylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 49 %. MS (ESľ): m/z = 345,0.
-129 Príklad 221 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-A/-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl )-1-(metoxyacetyl )-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 46 %. MS (ESľ): m/z = 499,2.
Príklad 222 (2S,4EZ)-/V1-(3,5-Dichlórfenyl)-/V2-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-1,2pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxyIovej, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 42 %. MS (ESľ): m/z = 538,2.
Príklad 223 (2S,4EZ)-/V-(9-Etyl-9H-karbazol-3-yl)-4-(metoxyimino)-1-(4-fenoxybenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
4-fenoxybenzoylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %. MS (ESľ): m/z =
547,2.
Príklad 224
-130 (2S,4£Z)-/V1-(3,5-Dichlórfenyl)-4-(etoxyimino)-A/2-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-4(metoxyimino)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %.
MS (ESľ): m/z = 552,6.
Príklad 225 (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-1-[(2-oxo-6pentyl-2H-pyrán-3-yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-(ferc-butyl)oxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(terc-butoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 59 %. MS (ESľ): m/z = 595,4.
Príklad 226 (2S,4£Z)-4-Benzylidén-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(íerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a 9-etyl-9/7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 47 %. MS (ESľ): m/z = 588,4.
Príklad 227 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-benzoyl-/V-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
-131 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 6-chÍnolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 83 %. MS (ESľ): m/z = 415,2.
I
Príklad 228 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-(metoxyacetyl)-/V-(6-chinolinyl)-2-pyroIidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 71 %. MS (ESľ): m/z = 383,0.
Príklad 229 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/\/-(9-etyl-9/-/-karbazol-3-yl)-1-(metoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a 9-etyl-9ŕ7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 74 %.
MS (ESľ): m/z = 449,2.
Príklad 230 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1 -(2-etoxy-1 -naftoyl)-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1 (metoxyacetyl )-2-pyrol id í n ka rboxam id
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(íerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-etyoxy-1-naftoylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 60 %.
MS (ESľ): m/z = 575,4.
-132Príklad 231 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-[(4-chlórfenoxy)acetyl]-/V-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-1(metoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, (4-chlórfenoxy)acetylchloridu a 9-etyl-9H-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 78 %.
MS (ESP): m/z = 545,4.
Príklad 232 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(9-etyl-9A7-karbazol-3yl)-1-(metoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 9-etyl-9A7-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 51 %. MS (ESP): m/z = 557,2.
Príklad 233 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-(difenylacetyl)-/\/-(9-etyl-9A7-karbazol-3-yl)-1-(metoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a 9-etyl-9/-/-karbazol-3-amínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %. MS (ESľ): m/z =
571,2.
Príklad 234
-133(2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(terc-butyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a terc-butylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 80 %. MS (ESI+): m/z = 397,6.
Príklad 235 terc-Butyl-3-[({4-metylén-1-[(pentylamino)karbonyl]-2-pyrolidinyl}karbonyl)amino]-1azetidínkarboxylát
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu a terc-butyl-3-amino-1-azetidínkarboxylátu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 75 %. MS (ESI*): m/z = 395,2.
Príklad 236 (3EZ,5S)-1-Acetyl-5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-(3,4-dichlórbenzyl)oxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, acetylchloridu a 1-acetylpiperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 85 %. MS (ESI*): m/z =
455,2.
Príklad 237 (2S,4EZ)-A/2-Benzyl-4-(metoxyimino)-A/1-pentyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
- 134Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanatopentánu a benzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z = 361,0.
Príklad 238 (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V-(1-naftylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino})-2-pyrolid in karboxylovej, acetylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 60 %. MS (ESľ): m/z =
484,2.
Príklad 239 (2S,4EZ)-4-(terc-Butoxyimino)-/V-cyklopropyl-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonylj-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa uvádza vo všeobecnom postupe v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(terc-butoxyimino)-2pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 75 %. MS (ESľ): m/z = 432,2.
Príklad 240 (2S,4EZ)-4-{[(4-Metoxybenzyl)oxy]imino}-1 -(4-fenoxybenzoyl)-/V-[]2-(1 H-pyrol-1 -yl)fenyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyroli-135 dínkarboxylovej, 4-fenoxybenzoylchloridu a 2-(1/7-pyrol-1-yl)fenyIamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 55 %. MS (ESP): m/z = 601,4.
Príklad 241 (2S)-A/-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-4-oxo-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-oxoprolínu a 1,3-benzodioxol-5-ylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 71 %. MS (ESP): m/z = 263,0.
Príklad 242 (2S,4EZ)-A/-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén )-2 - py ro I id í n ka rboxa mid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chiórmetylén}-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 1,3-benzodioxol-5-ylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 63 %. MS (ESP): m/z = 475,6.
Príklad 243 (2S,4£Z)-/V-(3,4-Dimetoxybenzyl)-4-(etoxyimino)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 41 %.
MS (ESľ): m/z = 514,2.
- 136Príklad 244 (2S)-2-[(3-Hydroxy-1-azetidinyl)karbonyl]-/V-(3-metylfenyl)-4-oxo-1 -pyrolid ínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-oxoprolínu, 1-izokyanato-3-metylbenzénu a 3-azetidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 73 %. MS (ESľ): m/z = 318,0.
Príklad 245 (2S,4EZ)-4-[(Benzyloxy)imino]-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2Hpyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-karbonylchloridu a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 55 %. MS (ESľ): m/z = 546,2.
Príklad 246 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/\/2-(3,4-dimetoxybenzyl)-/\/1-(3-metoxyfenyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-izokyanato-3-metoxybenzénu a 3,4-dimetoxybenzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 97 %. MS (ESľ): m/z = 483,2.
Príklad 247 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-(4-kyanobenzoyl)-/\/-(2-metoxyetyl-2-pyrolidínkarboxamid
-137 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 1-kyanobenzoylchloridu a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 44 %. MS (ESľ): m/z = 371,0.
Príklad 248 (2S,4EZ)-/V-Benzyl-1-(metoxyacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a benzylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 49 %. MS (ESľ): m/z =
426,2.
Príklad 249 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-(chlórmetylén)-/V-(2-furylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, bénzoylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 73 %. MS (ESľ): m/z = 345,6.
Príklad 250 (2S)-1-Acetyl-4-metylén-/V-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z
1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, acetylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 87 %. MS (ESľ): m/z = 296,0.
-138 Príklad 251 (2S,4EZ)-1-Acetyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-(2-furylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2pyrolidínkarboxylovej, acetylchloridu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 99 %.
MS (ESP): m/z = 424,6.
Príklad 252 (2S)-/\/1-(3,5-Dichlórfenyl)-4-metylén-/V2-6-(chinolinyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 1,3-dichlór-5-izokyanatobenzénu a 6chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 65 %. MS (ESľ): m/z = 441,0.
Príklad 253 (3EZ,5S)-1-(Difenylacetyl)-5-(1-piperidinylkarbonyl)-3-pyrolidinón-O-(4-metoxybenzyl)oxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, difenylacetylchloridu a piperidínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 87 %.
MS (ESľ): m/z = 526,4.
Príklad 254 (2S,4EZ)-4-(Chlórmetylén)-/\/-(1-naftylmetyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
-139Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 75 %. MS (ESľ): m/z = 435,6.
Príklad 255 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-/\/-benzoyl-2-(4-morfolinylkarbonyl)-1-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a morfolínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 46 %. MS (ESľ): m/z = 401,2.
Príklad 256 (2S,4EZ)-/V1-Benzoyl-4-(chlórmetylén)-N2-cyklopropyl-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylizokyanátu a cyklopropylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 76 %. MS (ESľ): m/z = 348,6.
Príklad 257 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-DichIórbenzyl)oxy]imino}-1-(metoxyacetyl)-/\/-(1-naftylmetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino})-2-pyrolidínkarboxylovej, metoxyacetylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 91 %.
MS (ESľ): m/z = 514,8.
-140Príklad 258 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-/V-benzyl-4-(chlórmetylén)-N-metyl-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(chlórmetylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a A/-benzyl-/V-metylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 62 %. MS (ESľ): m/z = 369,4.
Príklad 259 (2S)-/V2-(2-Furylmetyl)-/V1-(3-metoxyfenyl)-4-metylén-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, izokyanatometylbenzénu a 2-furylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 95 %. MS (ESľ): m/z = 356,0.
Príklad 260 (3EZ,5S)-5-[(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)karbonyl]-1-(fenoxyacetyl)-3-pyrolidinón-Oetyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 1-benzhydrylpiperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 67 %. MS (ESľ): m/z =
541,2.
Príklad 261 (3EZ,5S)-1-Benzoyl-4-(morfolinylkarbonyl)-3-pyrolidinón-O-(3,4-dichlórbenzyl)oxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a morfolínu pripravila v nadpise uvedená
-141 zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 69 %. MS (ESľ): m/z =
476,2.
Príklad 262 (2S)-/V1-(3-Metoxyfenyl)-4-metylén-/V2-(1-naftylmetyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 1-izokyanato-3-metoxybenzénu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 55 %. MS (ESľ): m/z = 416,3.
Príklad 263 /\/2-(2-Metoxyetyl)-4-metylén-/\/1-(3-metylfenyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 1-izokyanato-3-metylbenzénu a 2-metoxyetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 85 %. MS (ESľ): m/z = 318,0.
Príklad 264 (2S,4EZ)-/V-Alyl-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-1-(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kysel i ny (2 S,4EZ)~ 1 -(íerc-butoxyka rbonyl )-4-{[(4-metoxybenzyl )oxy] i m i n o}-2 - py ro I idínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a alylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 72 %.
MS (ESľ): m/z = 438,2.
Príklad 265 (2S,4EZ)-1-Benzoyl-4-(kyanometylén)-/V-(1-naftylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid
-142Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(kyanometylén)-2-pyrolidínkarboxylovej, benzoylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 43 %. MS (ESľ): m/z = 396,0.
Príklad 266 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-Dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-yl)karbonyl]-A/-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3-karbonylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 70 %. MS (ESľ): m/z = 621,2.
Príklad 267 (2S,4EZ)-/V-[2-(Dietylamino)etyl]-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxylovej, 4-(dimetylamino)butanoylchloridu a A/1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 100 %. MS (ESľ): m/z = 476,24.
Priklad 268 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-/V-(1-naftylmetyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ferc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylo- 143vej, 4-(dimetylamino)butanoylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 85 %.
MS (ESP): m/z = 437,2.
Príklad 269 (2S,4EZ)-/V-[2-(Dietylamino)etyl]-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej a /V1,/V1-dietyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 70 %. MS (ESľ): m/z = 271,0.
Príklad 270 (2S)-4-Metylén-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-/V-(6-chinolinyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-metylénprolínu, 2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-karbonylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 48 %. MS (ESľ): m/z = 446,2.
Príklad 271 (2S,4EZ)-1-Akryloyl-/V-alyl-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, akryloylchloridu a alylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 81 %. MS (ESľ): m/z = 252,0.
Príklad 272 ŕerc-Butyl-3-({[(2S,4EZ)-1-acetyl-4-benzylidénpyrolidinyl]karbonyl}amino)-1-azetidínkarboxylát
- 144Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-benzylidén-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, acetylchloridu a terc-butyl-3-amino-1-azetidínkarboxylátu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 81 %.
MS (ESľ): m/z = 400,2.
Príklad 273 (2S,4EZ)-4-[(Alyloxy)imino]-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-yl)karbonyl]-/\/-(6chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-4-[(alyloxy)-imino]-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej, 2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-karbonylchloridu a 6-chinolínamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 67 %. MS (ESľ): m/z = 503,2.
Príklad 274 (2S,4EZ)-4-(Etoxyimino)-/\/-(1-naftylmetyl)-1-(fenoxyacetyl)-2-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, fenoxyacetylchloridu a 1-naftylmetylamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou LC/MS) bola 85 %. MS (ESľ): m/z = 44β,3.
Príklad 275 (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'-metyl[1,1 ’-bifenylj4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu
-145 pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 96,4 %. MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 276 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-3-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyl-etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidinkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny [1,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 72 %. MS (ESľ): m/z = 458.
Príklad 277 (2S,4EZ)-1-(4-Benzoylbenzoyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-benzolbenzoovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 93 %.
MS (ESľ): m/z = 486.
Príklad 278 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(3-fenoxybenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 3-fenoxybenzoovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 94 %.
MS (ESľ): m/z = 474.
-146Príklad 279 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(2-fenoxybenzoyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2-fenoxybenzoovej a (1ŕ?S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 92 %.
MS (ESľ): m/z = 474.
Príklad 280 (2SJ4EZ)-/V-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 98 %. MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 281 (2S,4EZ)-/V-[(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1R)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 84 %. MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 282
-147 (2S,4EZ)-A/-(2-Hydroroxyetyl)-4-(metoxyimino)-1 -(2'-metyl[1,1 '-bifenylj-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-aminoetanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 75 %.
MS (ESľ): m/z = 396.
Príklad 283 (2S,4EZ)-/V-(2-Hydroroxyetyl)-4-(metoxyimino)-/\/-metyl-1 -(2'-metyl[1,1 '-bifenylj-4yl )ka rbonyl]-2-pyrol id í n ka rboxa mid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-(metylamino)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 78 %. MS (ESľ): m/z = 410.
Príklad 284 (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1 S,2S,3R,4R)-3(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 '-bifenylj-4-sulfonylchloridu a [(1 S,2S,3R,4R)-3-aminobicyklo[2.2.1 ] hept-2-y I]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 79 %. MS (ESľ): m/z = 498.
Príklad 285 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(ŕrans-4-hydroxycyklohexyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
-148 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a ŕrans-4-aminocyklohexanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 62 %.
MS (ESP): m/z = 436.
Príklad 286 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(1R,2R)-2-hydroxymetyl)-cyklohexyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a [(1R,2R)-2-aminocyklohexyl)metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 65 %. MS (ESP): m/z = 450.
Príklad 287 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a [(2RS)-1-amino-3-fenoxy-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 68 %. MS (ESP): m/z = 488.
Príklad 288 (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-Hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-149kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a (2RS)-1-amino-3-fenoxy-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 76 %. MS (ESI*): m/z = 489.
Príklad 289 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (2RS)-1-amino-3-fenoxy-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 78 %. MS (ESľ): m/z = 524.
Príklad 290 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 4-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 63 %. MS (ESľ): m/z = 474.
Príklad 291 (2S,4EZ)-1-([1,1'-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyroIidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxyiovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a 4-[(1/?S)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 72 %.
-150MS (ESP): m/z = 510.
Príklad 292 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(1-hydroxycyklohexyl)-metyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 1-(aminometyl)cyklohexanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 65 %.
MS (ESP): m/z = 450.
Príklad 293 (2S,4EZ)-/\/-[(1-Hydroxycyklohexyl)-metyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a 1-(aminometyl)cyklohexanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 69 %. MS (ESľ): m/z = 451.
Príklad 294 (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a 1-(aminometyl)cyklohexanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 66 %.
MS (ESľ): m/z = 486.
- 151 Príklad 295 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 4-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyl]-1,2-benzéndiólu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 66 %. MS (ESI*): m/z = 490.
Príklad 296 (2S,4EZ)-A/-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoylj2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 65 %.
MS (ESI*): m/z = 459.
Príklad 297 (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 73 %.
MS (ESI*): m/z = 459.
Príklad 298
- 152(2S,4EZ)-A/-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]2-pyrolid ínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(2-pyridinyl)benzoovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 69 %.
MS (ESľ): m/z = 459.
Príklad 299 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2ŕ?S)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (2RS)-3-amino-1,2-propándiólu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 73 %. MS (ESľ): m/z = 412.
Príklad 300 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2/?S)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z . · i kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (2/?S)-3-amino-1,2-propándiólu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 64 %.
MS (ESľ): m/z = 448.
Príklad 301 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
- 153 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (2RS)-1-amino-3-(4-metoxyfenoxy)-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 81 %. MS (ESľ): m/z = 518.
Príklad 302 (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-Hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3pyrid inyl)benzoyl]-2-pyrolid in karboxamid
Rovnakým postupom ,prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridyl)benzoovej a (2RS)-1-amino-3-(4-metoxyfenoxy)-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 63%. MS (ESľ): m/z = 519.
Príklad 303 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 '-bifenylj-4-sulfonylchloridu a (2ŕ?S)-1-amino-3-(metoxyfenoxy)-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 69 %. MS (ESľ): m/z = 554.
Príklad 304 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2ŕ?S)-2-hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
- 154[1 ,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (2f?S)-1-amino-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 82 %.
MS (ESľ): m/z = 396.
I
Príklad 305 (2S,4£Z)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2ŕ?S)-2-hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (2RS)-1-amino-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 75 %.
MS (ESľ): m/z = 432.
Príklad 306 (2S,4£Z)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (2RS)-2-amino-1-(2-naftyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 77 %. MS (ESľ): m/z = 544.
Príklad 307 (2S,4EZ)-1 -([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etylj-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1/?S)-2-amino-1-(4-nitrofenyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 84 %.
-155MS (ESľ): m/z = 503.
Príklad 308 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-py rol id í n karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej a (1/?S)-2-amino-1-(4-nitrofenyI)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89 %. MS (ESľ): m/z = 504.
Príklad 309 (2S,4EZ)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 72 %. MS (ESP): m/z = 504.
Príklad 310 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(2-pyridinyl)benzoovej a (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 63 %.
MS (ESľ): m/z = 504.
-156Príklad 311 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 *-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 79 %. MS (ESľ): m/z = 539.
Príklad 312 (2S,4EZ)-/V-{(2RS)-3-[4-(Acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,ľ-bifenyl]-4ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidinkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a A/-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamídu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 79 %. MS (ESľ): m/z = 545.
Príklad 313 (2S,4EZ)-/\/-{(2ES)-3-[4-(Acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(metoxyimino)-1[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej a /V-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 62 %. MS (ESľ): m/z = 546.
Príklad 314
-157(2S,4EZ)-A/-((2/?S)-3-[4-(Acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(metoxyimino)-1[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a A/-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 66 %. MS (ESľ): m/z = 546.
Príklad 315 (2S,4EZ)-A/4(2RS)-3-[4-(Acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1,ľ-bifenyl]-4ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a A/-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hydroxypropyl]oxy}fenyl)acetamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 62 %. MS (ESľ): m/z = 581.
Príklad 316 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2/?)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1/?)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 84 %.
MS (ESľ): m/z = 458.
Príklad 317 (2S,4EZ)-/\/-[(2/?)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]2-pyrolidínkarboxamid
-158 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej a (1R)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 66 %.
MS (ESľ): m/z = 459.
Príklad 318 (2S,4EZ)-A/-[(2R)-2-Hydroxy-2-fenyletyi]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a (1R)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 76 %.
MS (ESľ): m/z = 459.
Príklad 319 (2S,4EZ)-/V-[(2R)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(2-pyridinyl)benzoovej a (1R)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 65 %.
MS (ESľ): m/z = 459.
Príklad 320 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
- 159[1 ,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (1ŕ?)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %.
MS (ESľ): m/z = 494.
J
Príklad 321 (2S,4EZ)-1 -([1 ,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(3-hydroxypropyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 3-amino-1-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 81 %.
MS (ESľ): m/z = 395.
Príklad 322 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-(3-hydroxypropyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a 3-amino-1 -propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 64 %.
MS (ESľ): m/z = 432.
Príklad 323 (3EZ,5S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidinyl)karbonyl]3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 4-fenyl-4-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 74 %.
-160MS (ESľ): m/z = 498.
Príklad 324 (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidinyl)karbonyl]-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej a 4-fenyl-4-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 78 %.
MS (ESľ): m/z = 499.
Príklad 325 (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-4-fenyl-1-piperidinyl)karbonyl]-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a 4-fenyl-4-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 79 %.
MS (ESľ): m/z = 499.
Príklad 326 (3EZ,5S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidinyl)karbonyl]3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a 4-fenyl-4-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 64 %.
MS (ESľ): m/z = 534.
-161 Príklad 327 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1S,2S)-2-aminocyklohexanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 84 %. MS (ESľ): m/z = 436.
Príklad 328 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1 S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidinkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (1 S,2S)-2-aminocyklohexanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 61 %.
MS (ESľ): m/z = 471.
Príklad 329 (2S,4EZ)-/\/-Benzyl-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2-(benzylamino)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 74 %.
MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 330
-162 (2S,4EZ)-A/-Benzyl-A/-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2pyrolidín karboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a 2-(benzylamino)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 82 %.
MS (ESľ): m/z = 473.
Príklad 331 (3EZ,5S)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (3RS)-3-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 78 %. MS (ESľ): m/z =
422.
Príklad 332 (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxypiperidinyl]karbonyl}-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny4-(4-pyridinyl)benzoovej a (3RS)-3-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESľ): m/z =
423.
Príklad 333 (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxypiperidinyl]karbonyl}-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
-163 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny4-(3-pyridinyl)benzoovej a (3RS)-3-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 84 %. MS (ESľ): m/z = 423.
Príklad 334 (3EZ,5S)-1-[1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-{[(3RS)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1.1'-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (3RS)-3-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 79 %. MS (ESľ): m/z = 458.
Príklad 335 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1S,2S)-2-amino-1-fenyl-1,3-propándiólu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %. MS (ESľ): m/z = 488.
Príklad 336 (2S,4EZ)-/V-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-164 kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej a (1S,2S)-2-amino-1-fenyl-1,3-propándiólu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bqla 64 %. MS (ESľ): m/z = 489.
Príklad 337 (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S)-2-Hydroxy-1 -(hydroxymetyl )-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[4(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a (1S,2S)-2-amino-1-fenyl-1,3-propándiólu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 93 %. MS (ESľ): m/z = 489.
Priklad 338 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 ’-bifenylj-4-sulfonylchloridu a (1S,2S)-2-amino-1-fenyl-1,3-propándiólu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 82 %. MS (ESľ): m/z = 524.
Príklad 339 (2S,4EZ)-/V-(2-Anilinoetyl)-1-[1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a /V1-fenyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 93 %.
-165 MS (ESľ): m/z = 457.
Príklad 340 (2S,4EZ)-/V-(2-Anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej a A/1-fenyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 85 %.
MS (ESľ): m/z = 458.
Príklad 341 (2S,4EZ)-/V-(2-Anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyrídinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(3-pyridinyl)benzoovej a /V1-fenyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 85 %.
MS (ESľ): m/z = 458.
Príklad 342 (2S,4EZ)-/V-(2-Anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 4-(2-pyridinyl)benzoovej a A/1-fenyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 67 %.
MS (ESľ): m/z = 458.
- 166Príklad 343 (2S,4EZ)-A/-(2-Anilinoetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a /V1-fenyl-1,2-etándiamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 73 %.
MS (ESP): m/z = 493.
Príklad 344 (3EZ,5S)-1 -[1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-1 -pi perid i nyl )ka rbonyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 4-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 86 %.
MS (ESP): m/z = 422.
Príklad 345 (3EZ,5S)-1-[1 ,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)karbonyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 '-bifenylj-4-sulfonylchloridu a 4-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 68 %. MS (ESI+): m/z =
458.
Príklad 346
-167 (2S,4EZ)-/V-[(1S,2R,3S,4R)-3-(Aminokarbonyl)bicyklo [2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1-([1,ľbifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a (1R,2S,3R,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-én-2karboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 79 %. MS (ESľ): m/z = 509.
Príklad 347 (2S,4EZ)-/V-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1.1'-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 3-aminopropánamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 71 %.
MS (ESľ): m/z = 409.
Príklad 348 (2S,4EZ)-A/-[(1 S,2S,3R,4R)-3-(Aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yl]-1 -([1,1 'bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 '-bifenylj-4-sulfonylchloridu a (1 R,2R,3S,4S)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-karboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 83 %. MS (ESľ): m/z = 509.
Príklad 349 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(4-2-hydroxybutyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
- 168Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 4-amino-1-butanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 68 %. MS (ESľ): m/z = 410.
Príklad 350 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-(4-2-hydroxybutyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,1 '-bifenylj-4-sulfonylchloridu a 4-amino-1-butanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 78 %. MS (ESľ): m/z = 446.
Príklad 351 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(1/?,2R)-2-(hydroxymetyl)-cyklohexyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a [(1R,2R)-2-aminocyklohexyl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 40 %. MS (ESľ): m/z = 486.
Príklad 352 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-B ifenyl]-4-ylsu Ifonyl )-/V-[( 1 R,2S,3R,4S)-3-(hydroxymetyl)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-169 [1 ,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a [(1S,2/?,3S,4R)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 58 %. MS (ESI*): m/z = 498.
I
Príklad 353 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenylj-4-ylsu Ifonyl )-Λ/-[( 1 R,2S)-2-(hydroxymetyl)-cyklohexyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-sulfonylchloridu a [(1S,2/?)-2-aminocyklohexyl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 41 %. MS (ESľ): m/z = 486.
Príklad 354 (2S.4E a 4Z)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a [(1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina ako zmes E/Z izomérov vzhľadom na oxímovú funkčnú skupinu. Delením izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (2S,4E)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'-mety I [1,1 '-bifenylj-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid v čistote (podľa HPLC) 98,9 % a (2S,4Z)-N[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid v čistote 99,9 (podľa HPLC). MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 355 (2S,4E a 4Z)-/V-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
-170Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina ako zmes EÍZ izomérov vzhľadom na oxímovú funkčnú skupinu. Delením izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (2S,4E)-A/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid v čistote (podľa HPLC) 98,9 % a (2S,4Z)-/V[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]2-pyrolidínkarboxamid v čistote 99,8 % (podľa HPLC). MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 356 (2S,4E a 4Z)-/V-[(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a [(1R)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina ako zmes EÍZ izomérov vzhľadom na oxímovú funkčnú skupinu. Delením izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (2S,4E)-A/-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolídínkarboxamid v čistote (podľa HPLC) 99,7 % a · (2S,4Z)-N[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'-metyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]2-pyrolidínkarboxamid v čistote 99,7 % (podľa HPLC). MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 357 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(f R,2S)-2-(hydroxymetyl)-cyklohexyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a [(1S,2R)-2-aminocyklohexyl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 63 %.
- 171 MS (ESP): m/z = 450.
Príklad 358 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2-amino-1,3-propándiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 61 %.
MS (ESľ): m/z = 412.
Príklad 359 (2S,4EZ)-A/-[(1S,2/?,3S,4R)-3-(Aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1-([1,ľbifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxannid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1/?,2S,3ft,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-én-2karboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 68 %. MS (ESľ): m/z = 473.
Príklad 360 (2S,4EZ)-/\/-[(1S,2S,3/?I4/:?)-3-(Aminokarbonyl)bicyklo [2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1-([1,ľbifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 .ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1ft,2/?,3S,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-én-2karboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 78 %. MS (ESľ): m/z = 473.
- 172 Príklad 361 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (7S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %.
MS (ESľ): m/z = 458.
Príklad 362
Kyselina (2RS)-3-([{(2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-pyrolidinyl]karbonyl}amino)-2-hydroxypropánová
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a kyseliny (2RS)-3-amino-2-hydroxypropánovej pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 44 %. MS (ESľ): m/z = 426.
Príklad 363 (2S,4EZ)-/\/-[(1 R,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1 -[1,1 ’-b ifenyl]-4-yl )ka rbo nyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1S,2R)-2-aminocyklohexánkarboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89 %. MS (ESľ): m/z = 463.
Príklad 364
-173 (2S,4EZ)-1-[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(1RS)-2-hydroxy-1-metyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovéj, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (2RS)-2-amino-1-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 81 %.
MS (ESľ): m/z = 396.
Príklad 365 (2S,4EŽ)-1-[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[(1S,2S)-2-hydroxy-(1-hydroxymetyl]-2-(4nitrofenyl)etyl-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(nnetoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1 S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenyI)-1,3-propándiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 70 %. MS (ESľ): m/z = 533.
Príklad 366
Kyselina 4-([{(2S,4EZ)-1 -[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)pyrolidinylj-karbonyl}amino)butánová
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxyloyej, [1,ľ-bifenylj-4-karbonylchloridu a kyseliny 4-aminobutánovej pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 57 %.
MS (ESľ): m/z = 424.
Príklad 367 (2S,4E)-/\/-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-1 -[(2'-metoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
-174Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 90 %. MS (ESI+): m/z = 488. i
Príklad 368 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(2-naftyl)etyl]-1-[(2,-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (7ŕ?S)-2-amino-1-(2-naftyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 67 %. MS (ESľ): m/z = 538.
Príklad 369 (2S,4EZ)-/V-[(1/?S)-2-Hydroxy-1-metyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2RS)-2-amino-1-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %. MS (ESP): m/z = 410.
Príklad 370 (2S,4EZ)-/V-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-175 kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenyl)-1,3propándiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 74 %. MS (ESP): m/z = 547.
Príklad 371 (2S,4EZ)-A/-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyI)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenyl)1,3-propándiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 61 %. MS (ESľ): m/z = 563.
Príklad 372 (3EZ,5S)-5-[(4-Hydroxy-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 -[(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-piperidinolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 86 %.
MS (ESľ): m/z = 436.
Príklad 373 (2S,4EZ)-/V-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-4(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1.ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1R,2R,3S,4S)-3-amino-bicyklo-176[2.2.1]hept-5-én-2-karboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 55 %. MS (ESľ): m/z = 487.
Príklad 374 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-1 -[(2'-metoxy[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 82 %. MS (ESľ): m/z = 488.
Príklad 375 (2S,4EZ)-/\/-[(2RS)-2-Hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2RS)-1-amino-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 90 %. MS (ESľ): m/z = 410.
Príklad 376 (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2,3-Dihydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2RS)-1-amino-1,2-propándiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 67 %. MS (ESľ): m/z = 426.
-177Príklad 377 (2S,4EZ)-A/-(3-Hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyI)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2’-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-amino-1 -propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 90 %. MS (ESľ): m/z = 410.
Príklad 378 (2S,4EZ)-/V-(2-Amino-2-oxoetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 2-aminoacetamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 82 %. MS (ESľ): m/z = 395.
Príklad 379 (2S,4EZ)-/\/-(2-Amino-2-oxoetyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký ša všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-aminoacetamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 92 %. MS (ESľ): m/z = 409.
Príklad 380
-178(2S,4EZ)-1 -([1,1’-Bifenyl]-4-yIkarbonyl)-/V-[(2E?S)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a 3-[(íRS)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %. MS (ESľ): m/z = 504.
Príklad 381 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(1S,2/?,3S,4/?)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1 ,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a [(1R,2S,3R,4S)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 64 %. MS (ESľ): m/z = 462.
Príklad 382 (2S,4EZ)-A/-[(1R,2S,3R,4S)-3-(Hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a [(1S,2/?,3S,4ŕ?)-3-aminobicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 56 %. MS (ESľ): m/z = 492.
Príklad 383 (2S,4EZ)-/V-(ŕrans-4-Hydroxycyklohexyl)-1 -[(2'-metoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
-179Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a ŕrans-4-aminocyklohexanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 61 %. MS (ESP): m/z = 466.
Príklad 384 (2S,4EZ)-N-[( 1 R,2/?)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1 -[(2'-metoxy[1,1 ’-bife ny l]-4-yl )karbonylj-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a [(1/?,2f?)-2-aminocyklohexyl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 68 %. MS (ESľ): m/z = 480.
Príklad 385 (2S,4EZ)-A/-[(2/?S)-2-Hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2RS)-1-amino-3-fenoxy-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 80 %. MS (ESP): m/z = 502.
Príklad 386 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 ,ľ-bifenylj-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-180kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-[(1F?S)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 76 %. MS (ESP): m/z = 488.
I
Príklad 387 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyljfenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 90 %. MS (ESP): m/z = 504.
Príklad 388 (2S,4EZ)-/\/-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etyl]-1 -[(2'-metyl[1,1 'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-[(1F?S)-2-amino-1-hydroxyetyl]-2metoxyfenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 67 %. MS (ESP): m/z = 518.
Príklad 389 (2S,4EZ)-/\/-[(2/?S)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etyl]-1 -[(2'-metoxy[1,1 bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyl]-2- 181 metoxyfenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %. MS (ESľ): m/z = 534.
Príklad 390 (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-(3,4-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-1-[(2,-metoxy[1,ľ-bifenyl]4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-[(1/?S)-2-amino-1-hydroxyetyl]1,2-benzéndiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 69 %. MS (ESľ): m/z = 520.
Príklad 391 (2S,4EZ)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 90 %.
MS (ESľ): m/z = 456.
Príklad 392 (2S,4EZ)-/\/-[(2/?S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]4-yl)karbonyl]-2-pyrolídínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 94 %. MS (ESľ): m/z = 472.
- 182 Príklad 393 (2S,4EZ)-1 -[(2'-Kyano[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z' kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-kyano[1 ,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 86 %. MS (ESľ): m/z = 483.
Príklad 394 (2S,4EZ)-1 -[(3',4'-Dichlór[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v, Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny S'^'-dichlórfl.ľ-bifenylH-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89 %. MS (ESľ): m/z = 527.
Príklad 395 (2S,4EZ)-1 -[(2',6'-Dimetyl[1,1 ,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2E?S)-2-hyd roxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1/?S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 95 %. MS (ESľ): m/z = 486.
Príklad 396
-183(2S,4EZ)-1 -[(2',3-Dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1RS)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 83 %. MS (ESľ): m/z = 486.
Príklad 397 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 70 %. MS (ESľ): m/z = 488.
Príklad 398 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-kyano[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-kyano[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyljfenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 86 %. MS (ESľ): m/z = 499.
Príklad 399 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(3,,4'dichlór[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
-184Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny S'^'-dichlórfl.ľ-bifenylj^-karboxylovej a 3-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyljfenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESľ): m/z = 543.
Priklad 400 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,,6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-[(1ŕ?S)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %. MS (ESľ): m/z = 502.
Priklad 401 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-Hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2',3dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESľ): m/z = 502.
Príklad 402 (2S,4EZ)-1-[(3,,4'-Dichlór[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-185 kyseliny S'^'-dichlórll.ľ-bifenylH-karboxylovej a 4-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyl]fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 86 %. MS (ESP): m/z = 543.
Príklad 403 (2S,4EZ)-1-[(2,,6'-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyljfenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89 %. MS (ESľ): m/z = 502.
Príklad 404 (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-[(1RS)-2-amino-1-hydroxyetyljfenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 90 %. MS (ESP): m/z = 502.
Príklad 405 (2S,4EZ)-1-[(2',6,-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2RS)-1-amino-3-(4-metoxy-186fenoxy)-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %. MS (ESľ): m/z = 546.
Príklad 406 (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimetyl[í ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ferc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2RS)-1-amino-3-(4-metoxyfenoxy)-2-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 77 %. MS (ESľ): m/z = 546.
Príklad 407 (2S,4EZ)-A/-(2-Amino-2-oxoetyl)-1-[(2',6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyi m i no)-2-pyrol id í n ka rboxa mid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-aminoacetamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %. MS (ESľ): m/z = 423.
Príklad 408 (2S,4EZ)-/V-(2-Amino-2-oxoetyl)-1-[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-aminoacetamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 85 %.
MS (ESľ): m/z = 423.
-187 Príklad 409 (2S,4EZ)-A/-(3-Amino-3-oxopropyl)-1-[(2’,6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',6'-dimetyl[1,1 '-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-aminopropiónamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %. MS (ESI*), m/z = 437.
Príklad 410 (2S,4EZ)-/V-(3-Amino-3-oxopropyl)-1 -[(2’ ,3-d i metyl [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimi no)-2-pyrol id í n ka rboxa m id
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-aminopropiónamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %. MS (ESľ): m/z = 437.
Príklad 411 (2S,4EZ)-1-[(2',6,-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(/erc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-amino-1,3-propándiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 70 %. MS (ESľ): m/z = 440.
Príklad 412
-188(2S,4EZ)-1 -[(2',3-Dimetyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-amino-1,3-propándiolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 68 %. MS (ESľ): m/z = 440.
Príklad 413 (2S,4EZ)-1-[(2,-Kyano[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[(1R,2R)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-kyano[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a [(1R.2R) 2-aminocyklohexyl]metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 78 %. MS (ESľ): m/z = 475.
Príklad 414 (2S,4EZ)-5-(3,4-Dihydro-2(1/7)-izochinolinylkarbonyl)-1-[(2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 77 %. MS (ESľ): m/z = 482.
Príklad 415 (2S,4EZ)-/V-[(1R)-2-Hydroxy-1-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
-189Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2ŕ?)-2-amino-2-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESP): m/z = 472.
Príklad 416 (2S,4EZ)-1 - [(2 ’,6'-D i mety I [1,1 '-b ife nyl] -4-y I )ka rbon yl]-/V-[2-(4-hyd roxyfe nyl )ety I] -4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,,6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-(2-aminoetyl)fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %. MS (ESP): m/z = 486.
Príklad 417 (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 4-(2-aminoetyl)fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 83 %. MS (ESľ): m/z = 486.
Príklad 418 (2S,4EZ)-1-[(2',6,-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-190kyseliny 2,,6'-dÍmetyl[1,1,-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-(2-aminoetyl)fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 81 %. MS (ESP): m/z = 486.
Príklad 419 (2S,4EZ)-1-[(2',3-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 3-(2-aminoetyl)fenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89%.
MS (ESľ): m/z = 486.
Príklad 420 (2S,4EZ)-1 -[(2',3-Dimetyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(1 R,2S)-2-hydroxy-1,2difenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S,2R)-2-amino-1,2-difenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 73%. MS (ESľ): m/z = 562.
Príklad 421
Kyselina (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]pyrolidinyl}karbonyl)amino]-3-fenylpropánová
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a DL-fenylalanínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 62 %.
-191 MS (ESľ): m/z = 500.
Príklad 422 (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-(Aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2,,6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,,6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S,2R)-2-aminocyklohexánkarboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 92 %. MS (ESľ): m/z = 491.
Príklad 423 (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2-(Aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4“karboxylovej a (1S,2R)-2-aminocyklohexánkarboxamidu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESľ): m/z = 491.
Príklad 424
4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-Hydroxyetyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-4-(metoxyimino)pyrolidinyl]-karbonyl}[1,1 ’-bifenylj-2-karbonitril
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-kyano[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-(1-piperazinyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89 %.
MS (ESľ): m/z = 476.
-192Príklad 425 (3EZ,5S)-1-[(3',4'-Dichlór[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny S'/t'-dichlórlI.ľ-bifenylH-karboxylovej a 2-(1-piperazinyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 86 %. MS (ESľ): m/z = 520.
Príklad 426 (3EZ,5S)-1-[(2',6,-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1- . piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,,6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-(1-piperazinyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 70 %. MS (ESľ): m/z = 479.
Príklad 427 (3EZ,5S)-1-[(2',3-Dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-(1-piperazinyl)etanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 70 %. MS (ESľ): m/z = 479.
Príklad 428
-193 (3EZ,5S)-1-[(2'-Metyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1piperazinyl}karbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4£Z)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 1-[4-(trifluórmetyl)fenyl]piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89 %. MS (ESľ): m/z = 565.
Príklad 429 (3HZ,5S)-1 -[(2'-Metyl[1,1 ,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 piperazinyl}karbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperazínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %. MS (ESľ): m/z = 565.
Príklad 430 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a roztoku amoniaku (0,5 M roztok v dioxáne) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %. MS (ESľ): m/z = 352.
Príklad 431 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-/V-metyl-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2pyrolidínkarboxamid
- 194 Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a metylamínu (2 M roztok v metanole) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 96 %. MS (ESI+): m/z = 366. 1
Príklad 432 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-A/,/V-dimetyl-1-[(2,-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2pyrol id í n ka rboxa m id
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a dimetylamínu (5,6 M roztok v etanole) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 94 %. MS (ESP): m/z = 380.
Príklad 433 (2S,4EZ)-/V-[(3R)-3-Hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1ft)-3-amino-1-fenyl-1 -propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 94 %. MS (ESP): m/z = 486.
Príklad 434 (2S,4EZ)-A/-[(3S)-3-Hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,1'-bifenylj4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej,
-195 kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S)-3-amino-1-fenyl-1-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 91 %. MS (ESP): m/z = 486.
Príklad 435 (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(3/?)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1R)-3-amino-1-fenyl-1-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 94 %. MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 436 (2S,4EZ)-1-([1,1'-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonyIchloridu a (1S)-3-amino-1-fenyl-1-propanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 93 %. MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 437 (2S,4EZ)-A/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-{[2'-(trifluórmetyl)[1,ľbifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2,-(trifluórmetyl)[1,1,-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu
- 196 pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 87 %. MS (ESI+): m/z = 526.
Príklad 438 (2S,4EZ)-A/-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -{[2'-chlór[1,1 '-bifenylj-4yl]karbonyl}-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-chlór[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89 %. MS (ESľ): m/z = 492.
Príklad 439 (2S,4EZ)-/V-(2-Hydroxyfenyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl)[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravyaký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-aminofenolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 88 %.
MS (ESľ): m/z = 444.
Príklad 440 (2S,4EZ)-/V-[2-(Hydroxymetyl)fenyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (2-aminofenyl)metanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 86 %.
MS (ESľ): m/z = 458.
- 197 Príklad 441 (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-Hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2-metyl[1,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 95 %. MS (ESľ): m/z = 472.
Príklad 442 (2S,4E a 4Z)-1-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyi m i no )-2-py ro I id í n ka rboxa m id
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, [1,ľ-bifenyl]-4-karbonylchloridu a (1S)-2-amino-1-fenyletanolu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina ako zmes E/Z izomérov vzhľadom na oxímovú funkčnú skupinu. Delením izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (2S,4E)-1-([1,ľ-bifenyl]-4ylkarbonyl)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid v čistote (podľa HPLC) 98,8% a (2S,4Z)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2S)-2hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid v čistote (podľa HPLC) 97,4%. MS (ESľ): m/z = 458.
Príklad 443 (2S,4EZ)-4-(Metoxyimino)-1 -[(2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-(2-fenyletyl)-2pyrolidínkarboxamid
Rovnakým postupom prípravy aký sa všeobecne uvádza v Príklade 22 sa z kyseliny (2S,4EZ)-1-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxylovej, kyseliny 2-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 2-fenyletánamínu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorej čistota (stanovená pomocou HPLC) bola 89%.
- 198MS (ESľ): m/z = 456.
Príklad 444
Príprava farmaceutického prostriedku
I , i
Nasledujúce príklady formulácií predstaviteľov farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu ilustrujú, ale nijakým spôsobom neobmedzujú, jeho rozsah a podstatu.
Formulácia 1 - tablety
Pyrolidínová zlúčenina všeobecného vzorca I v práškovom stave sa zmieša so suchým želatínovým spojivom v hmotnostnom pomere približne 1:2. Pridá sa malé množstvo stearanu horečnatého ako lubrikačnej látky. Zmes sa tabletovacím zariadením tvaruje do 240 až 270 mg tabliet (80 až 90 mg účinnej pyrolidínovej zlúčeniny v jednej tablete).
Formulácia 2 - kapsuly
Pyrolidínová zlúčenina všeobecného vzorca I v práškovom stave sa zmieša so škrobovým riedidlom v hmotnostnom pomere približne 1:1. Zmes sa plní do 250 mg kapsúl (125 mg účinnej pyrolidínovej zlúčeniny v jednej kapsule).
Formulácia 3 - tekutá formulácia
Pyrolidínová zlúčenina všeobecného vzorca I (1 250 mg), sacharóža (1,75 g) a xantánová guma (4 mg) sa zmiešajú a zmes sa preoseje sitom s veľkosťou oka 2,0 mm (10 mesh US), potom sa zmieša s vopred pripraveným vodným roztokom mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy (11:89, 50 mg). Za miešania sa pridá zmes benzoanu sodného (10 mg), príchuti a farbiva, zriedená vodou. Potom sa pridá voda v takom množstve, aby celkový objem bol 5 ml.
Formulácia 4 - tablety
Pyrolidínová zlúčenina všeobecného vzorca I v práškovom stave sa zmieša so suchým želatínovým spojivom v hmotnostnom pomere približne 1:2. Pridá sa
- 199malé množstvo stearanu horečnatého ako lubrikačnej látky. Zmes sa tabletovacím zariadením tvaruje do 450 až 900 mg tabliet (150 až 300 mg účinnej pyrolidínovej zlúčeniny v jednej tablete).
Formulácia 5 - injekčný roztok
Pyrolidínová zlúčenina všeobecného vzorca I sa rozpustí v sterilnom tlmivom soľnom injektovateľnom vodnom prostredí na koncentráciu približne 5 mg.ml'1.
Príklad 445
Biologické skúšky
a) Väzbovosť in vitro (SPA)
Membrány z buniek HEK293EBNA, exprimujúce hOT receptor sa suspendovali v tlmivom roztoku obsahujúcom 50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 4,5 mM MgCI2 a 0,1 % BSA (hmotnosť/objem). Uvedené membrány (2 až 4 pg) sa zmiešali s 0,1 mg aglutinínu z pšeničných klíčkov [vo forme perličiek (WGA) SPA bead, typ A] a s roztokmi so zvyšujúcimi sa koncentráciami [125I]-OVTA (pri väzbových analýzach s nasýtením) alebo s 0,2 nM roztokom [125I]-OVTA (pri väzbových kompetičných analýzach). Nešpecifická väzbovosť sa určila v prítomnosti 1 μΜ oxytocínu. Celkový analytický objem bol 100 μΙ. Platne sa inkubovali 30 minút pri teplote miestnosti a vyhodnocovali pomocou čítača platní Mibrobeta. Kompetičné väzbové údaje sa analyzovali pomocou programu Prism na iteratívne, nelineárne fitovanie kriviek.
b) Výsledky biologickej analýzy - diskusia
Väzbové afinity pyrolidínových derivátov, nárokovaných vzorcom I, koxytocínovému receptoru sa hodnotili opísanou in vitro biologickou analýzou. Typické príklady hodnôt niektorých zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej Tab.1. V tabuľke uvedené hodnoty predstaviteľov zlúčenín vzorca I sa týkajú väzbovej schopnosti k oxytocínovému receptoru. Z hodnôt v Tab. 1 možno usúdiť, že uvedené skúšobné zlúčeniny vzorca I nevykazujú významnú väzbovosť k oxytocínovému receptoru.
-200Tab. 1
Štruktúra Názov zlúčeniny podľa IUPAC Väzbová afinita k ľudskému OT-R, IC50 (μΜ)
oJLz r~< ' x v°n 2>-ζ 1 o / (2S,4q-/V-[(2S)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 - [(2'-metyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)- karbonyl]-2-pyrolidín- karboxamid 0,13
1 fzxo,2-A-y o (2S,4Z)-W-[(2S)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 - [(2'-metyl (1,1 '-bifenyl]-4-yl )- karbonyl]-2-pyrolid í n- karboxamid 0,07
1 °‘ľ o<ypy-*, 0ΗΝύ (3Z,5S)-5-(1H-benzimidazol-2- yl)-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-yl- karbonyl)-3-pyrolidinón-0- metyloxím 0,63
0<κΥθ b (2S,4Z)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-yl- karbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V- [(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-2- pyrolidín-karboxamid 0,35
b HO W·'0 °'O (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(3- fenoxybenzoyl)-2-pyrolidín- karboxamid 2,3
-201 -
Q t ? WH í 0 {P’ľ 0 (2S,4EZ)-A/-(3-amino-3-oxo- propyl)-1-[(2’,3-ďimetyl[1 ,ľ- bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4- (metoxyimino)-2-pyrolidín- karboxamid 0,54
(2S,4EZ)-1-[2'-chlór[1,ľ-
o HO bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2S)-2-
hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxy- 0,17
0 í 0 imino)-2-pyrolidín-karboxamid
IäA u
\ OH (2S,4EZ)-/V-(3-hydroxypropyl )-4-
>° í (metoxyimino)-l -[(2'-metýl[1,1
bifenyl]-4-yl)-karbonyl]-2- pyrolidínkarboxamid 0,37
w Á o (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-1- piperidinyl)karbonyl]-1 -[(2- metyl[1,1 '-bifenylj-4-yl)- karbonyl]-3-pyrolidinón-0- 0,30
0 Vii metyloxím
\ _ N Ί& J o °ηπ x (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2- (hydroxymetyl)cyklohexyl]-1 - [(2'-metoxy[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)- karbonyl]-4-(metoxyimino)-2- pyrolidínkarboxamid 0,55
Vo výhodnom uskutočnení majú uvedené zlúčeniny väzbové afinity (K·, (μΜ)) menšie ako 0,40 μΜ, výhodnejšie menej ako 0,1 μΜ.
-202c) Funkčná analýza 1: inhibícia Ca2+-mobilizácie s použitím FLIPR
Príprava platní:
platne FLIPR sa vopred pokryli s PLL 10 pg.mľ1 + 0,1 % želatíny po dobu 30 minút až do 2 dní pri 37 °C (pre HEK-bunky). Do 96-jamkových platní sa naniesli bunky (60 000 buniek na jamku).
Značenie s fluo-4:
pg fluo-4 sa rozpustilo v 20 μΙ kyseliny plurónovej (20 % v DMSO). Roztok sa potom zriedil do 10 ml DMEM-F12 prostredia bez FCS. Prostredie z platní sa odstránilo a nasledovalo jedno opláchnutie s DMEM-F12 prostredím. Potom sa pridalo 100 μΙ DMEM-F12 prostredia obsahujúceho fluo-4 a bunky sa inkubovali 1 až 1,5 hodiny (CHO-bunky) a 1,5 až 2 hodiny (HEK-bunky).
Tlmivý roztok:
145 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM MgCI2, 10 mM Hepes, 10 mM glukóza, EGTA. pH sa upravilo na hodnotu 7,4.
Príprava agonistov a antagonistov:
v hore uvedenom tlmivom roztoku (1 x) pripravilo sa najmenej 80 μΙ/jamku agonistov a antagonistov (5 x), (96-jamkové platne).
Účinnosť pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca I sa hodnotila opísanou biologickou analýzou in vitro. Typické príklady hodnôt niektorých zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej Tab.2. V tabuľke uvedené hodnoty sa týkajú schopnosti uvedených predstaviteľov zlúčenín vzorca I antagonizovať oxytocínom vyvolanú intracelulárnu Ca2+ mobilizáciu sprostredkovanú oxytocínovým receptorom. Z hodnôt v Tab. 2 možno usúdiť, že uvedené skúšobné zlúčeniny vzorca I skutočne majú významný účinok ako oxytocínové receptorové antagonisty.
-203Tab. 2
Štruktúra Názov zlúčeniny podľa IUPAC Inhibícia Ca2+ -mobilizácie, hOT-R, IC50 (μΜ)
\ ho (2S,4E)-W-[(2S)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 - [(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)- karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid 0,07
HO '“y, ΛΌ WH (2S,4Z)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 - [(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)- karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid 0,03
(2S,4EZ)-/V-[(3R)-3-hydroxy-3- fenylpropyl]-4-(metoxyim ino)-1 - [(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4- yl)karbonyl]-2-pyrolídín- karboxamid 0,32
1 °N - O„N^ (3Z,5S)-5-(1 H-benzimidazol-2- yl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-yl- karbonyl)-3-pyrolidinón-0- metyloxÍm 0,4
% 0 0 OH (2S,4Z)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-yl- karbonyl)-/V-(2-hydroxyetyl)-4- (metoxyimino)-2-pyrolidín- karboxamid 0,65
-204d) Funkčná analýza 2: inhibícia syntézy IP3 v bunkách HEK/EBNA-OTR
Stimulácia buniek:
HEK/EBNA OTR (potkana alebo ľudské) sa naniesli na 12-jamkové costarové platne a 15 až 24 hodín sa nechala ustáliť rovnováha s [3H]-inozitolom v prostredí bez inozitolového doplnku s 1%-ným FCS (0,5 ml/jamku). Použila sa dávka 4 pCi.mľ1. Médium so značkou sa potom ašpirovalo. Potom sa pridal DMEM (bez FCS, inozitolu) 20 mMHepes, 1 mg.mľ1 BSA obsahujúci 10 mM LiCI (čerstvo pripravené) a systém sa 10 až 15 minút inkuboval pri 37 °C. Pridali sa agonisty alebo antagonisty na vyžadovaný čas (15 až 45 minút) a nasledovala ašpirácia prostredia. Reakcia sa zastavila 1 mililitrom STOP-roztoku (0,4 M roztok kyseliny chloristej) a materiál sa nechal 5 až 10 minút (nie dlhšie) stať pri teplote miestnosti. Potom sa 0,8 ml materiálu prenieslo do skúmaviek obsahujúcich 0,4 ml neutralizačného roztoku (0,72 M roztok KOH/0,6 M roztok KHCO3); obsah sa intenzívne premiešal a potom udržiaval v chlade najmenej 24 hodín. V tomto stave bolo možné vzorky udržiavať dlhší čas.
Delenie IP:
vzorky sa 15 minút odstreďovali v stolnej odstredivke pri 3 000 až 4 000 otáčkach za minútu. 1 ml supernatanta sa preniesol do ďalších skúmaviek obsahujúcich po 2,5 ml H2O. Balená živica (0,8 ml) sa nephala ustáliť v prostredí 20 ml vody a potom sa celé vzorky naliali na kolóny. Na odstránenie inozitolu sa kolóny dva razy premyli 10 ml vody.
Elúcia celkových IP:
elúcia sa uskutočnila použitím 3 ml 1 M roztoku mravčanu amónneho/ 0,1 M roztoku kyseliny mravčej. Eluované podiely sa odoberali do scintilačných skúmaviek a nasledovalo pridanie7 ml scintilačného roztoku. Obsah skúmaviek sa nakoniec premiešal a zmerala ša scintilácia.
Účinnosť pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca I sa hodnotila opísanou biologickou analýzou in vitro. Typické príklady hodnôt niektorých zlúčenín
-205sú uvedené v nasledujúcej Tab.3. V tabuľke uvedené hodnoty sa týkajú schopnosti uvedených predstaviteľov zlúčenín vzorca I účinne ant^gonizovať oxytocínom vyvolanú IP3-syntézu, sprostredkovanú oxytocínovým receptorom, Z hodnôt v Tab. 3 možno usúdiť, že uvedené skúšané zlúčeniny vzorca I skutočne majú významný účinok ako oxytocínové receptorové antagonisty.
Tab. 3
ŠtrL iktúra Názov zlúčeniny podľa IUPAC Inhibícia IP3-syntézy, OT- R potkana, IC50 (μΜ)
L· HO L· M Qvh (2S,4E)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-
[(2'-metyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)- 0,33
l X' karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
HO (2S,4E)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -
v / 'N_ \ ' / V zNH Ό [(2*-metyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)- 0,03
N Ϊ I o ° Π ó karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid
% „ _ ô M OH (2S,4Z)-1-([1 , 1 ’-bifenyľJ-4-yl- karbonyl)-N-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2- fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2- 0,35
O 0 pyrolidínkarboxamid
e) In vivo model inhibície kontrakcií maternice
Samičky potkana Charles River CD(SD) BR (nie gravidné, 9 až 10 týždňové,
200 až 250 g) sa 18 a 24 hodín pred pokusom ošetrili injekčnou dávkou 250 pg/kg
-206dietylstilbestrolu (DES). Pri pokuse sa zvieratá anestetizovali uretánom (1,75 g/kg
i.p.) a uložili na homeotermický operačný stôl. Izolovala sa trachea a kanylovala vhodnými polyetylénovými hadičkami. Stredným rezom na úrovni podbruška sa obnažil jeden roh maternice, jej cefalický koniec sa kanyloval s PE240 hadičkami a po naplnení vnútornej dutiny s 0,2 ml sterilným fyziologickým soľným roztokom sa cez tlakový prevodník P23ID Gould Statham pripojili na zosilňovací/zaznamenávací systém Gemini. Na injekčné podávanie skúšaných látok sa izolovala jedna jugulárna žila a kanylovala sa s PE60 hadičkou napojenou cez klapku na ihlu tak, že napojenie umožňovalo podávanie injekčnou striekačkou. V prípade intraduodenálneho podávania skúšaných zlúčenín sa izoloval dvanástnik a podobne sa kanyloval cez malý rez v jeho stene. Izolovala sa tiež jedna tepna a kanylovala sa s PE60 katétrom a pripojila na vhodnú injekčnú striekačku na odber vzoriek krvi (pozri ďalej). Po stabilizačnej perióde sa opakovane v 30 minútových intervaloch intravenózne injektovala rovnaká dávka oxytocínu. Keď sa dosiahla porovnávateľná kontraktilná odozva maternice v závislosti od zvolených dávok oxytocínu, podala sa skúšaná alebo porovnávacia zlúčenina. Po ošetrení skúšanou alebo porovnávacou látkou sa potom ešte vhodný čas injekčné podávala rovnaká dávka oxytocínu aby sa hodnotil inhibičný účinok študovaných látok. Kontraktilná odozva maternice na oxytocín sa kvantifikovala meraním vnútromaternicového tlaku a počtom kontrakcií. Vplyv porovnávacej a skúšaných zlúčenín sa hodnotil porovnaním hodnôt tlakov pred a po podaní účinnej látky. Priebeh sa ďalej zaznamenával a v 2, 30, 90 a 210 minútach po podaní skúšanej zlúčeniny sa z kanylovanej krčnej tepny každého zvieraťa odobrala vzorka krvi (0,5 ml). Štandardným spôsobom sa získala plazma a výsledné vzorky sa uchovávali pri -20 °C.
Účinnosť pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca I sa hodnotila opísanou in vivo biologickou analýzou. Typické hodnoty jedného predstaviteľa zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej Tab. 4. Hodnoty sa týkajú schopnosti uvedených predstaviteľov zlúčenín všeobecného vzorca I účinne antagonizovať oxytocínom vyvolané kontrakcie maternice u potkana. Z údajov v Tab. 4 je zrejmé, že uvedená skúšaná zlúčenina všeobecného vzorca I má skutočne významný účinok ako tokolytická látka, to znamená ako uterorelaxans.
-207Tab.4
Štruktúra Názov zlúčeniny podľa IUPAC Spôsob podania/nosič % zníženia kontrakcií maternice Dávka (mg/kg)
HO (2S,4Z)-A/-[(2S)-2- intravenózne; PEG4400/soľný roztok 50:50; 5 mg/kg infúzie -23,8 ±4,1 0,3
'Κ-Ό hyd roxy-2-fenyl ety 1 ] -4- (metoxyimino)-l -[(2- metyl[1,ľ-bifenyl]-4- -27,6 + 4,6 1
-50,4 ± 5,8 3
yl)karbonyl]-2-pyrolidín- -65,6 ± 6,4 10
karboxamid -76,5 ± 4,24 30
-208-

Claims (8)

1. Pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I .
ich geometrické izoméry, opticky aktívne formy ako sú enantioméry, diastereoméry a racemické formy, ako aj ich farmaceutický prípustné soli, kde
X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CR6R7, NOR6, NNR6R7;
A je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -(0=0)-, -(0=0)-0-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-;
B je alebo amidová skupina vzorca -(C=O)-NR8R9, alebo znamená heterocyklický zvyšok vzorca v ktorom Q je NR10, O alebo S; n je celé číslo vybrané z O, 1 alebo 2; m je celé číslo vybrané z O, 1,2 alebo 3;
Y, Z a E vytvárajú spolu s 2 atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané 5- až 6-členný arylový alebo heteroarylový kruh;
R1 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo obsahuje nesubstituovaný alebo substituovaný C-i-Ce-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, acyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-aryl,
-209nesubstituovaný alebo substituovaný C-i-C6-alkyl-heteroaryl; uvedené cykloalkylové alebo arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s 1 až 2 ďalšími cykloalkylovými alebo arylovými alebo heteroarylovými skupinami;
R2, R3, R4 a R5 vzájomne nezávisle od seba sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoxy;
R6 a R7 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný C-i-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkoxy, nesubstituovaný alebo substituovaný tioalkoxy, halogén, kyano, nitro, acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, ktorý môže obsahovať jeden až tri heteroatómy vybrané z N, O a S, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-Cô-alkyl-heteroaryl;
R8, R9 a R10 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo obsahuje vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný C-i-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8členný cykloalkyl, ktorý môže obsahovať jeden až tri heteroatómy vybrané z N, O a S, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl; alebo každý pár R6, R7 a/alebo R8, R9 môže alternatívne vytvárať spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané 3- až 8-členný substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 2 ďalšie heteroatómy vybrané z N, S a O, a ktorý je voliteľne kondenzovaný s arylom, heteroarylom alebo 3- až 8-členným nasýteným alebo nenasýteným cykloalkylovým kruhom;
R11 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo obsahuje vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný C-i-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkinyl, hydroxy, merkapto, alkoxy, tioalkoxy,
-210aryl, heteroaryl, halogén, nitro, kyano, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, sulfonyl, sulfoxy, karboxyl, primárne, sekundárne alebo terciárne aminoskupiny alebo kvaternárne amóniové skupiny, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl.
s výnimkou, ak X je (=CH2), A je -(C=O)-O-, R1 je ŕerc-butylová skupina, potom B nemôže byť -(C=O)-NMe2, -(C=O)-NHMe, -(C=O)-NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH, -(C=O)-NH-CH(COOCH2-Ph)-CH2-COOPh;
s ďalšou výnimkou, ak X je (=CHR6) s R6 znamenajúcim cyklohexylmetyl, A je -(C=O)-O-, R1 je ŕerc-butylová skupina, potom B nemôže byť -(C=O)-NH-ŕerc-butyl; s ďalšou výnimkou, ak X je CrC2o-alkylidén, A je -(C=O)-O-, R1 je ŕerc-butyl, potom B nemôže byť
Hal
I
CHMe kde R znamená CrCi2-alkyl a Hal znamená Cl, Br, I;
s poslednou výnimkou, ak X je CrC2o-alkylidén, A-R1 je ochranná skupina, potom B nemôže byť
OR
CHMe
O kde R je H alebo Ci-C12-alkyl.
2. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 1, kde B je skupina -(C=O)-NHR9, v ktorej R9 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa nesubstituovaný alebo substituovaný
-211 CrCe-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 3- až 6-členný cykloalkyl, ktorý môže voliteľne obsahovať atóm dusíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný C-i-C2-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C2-alkyl-heteroaryl.
3. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 1, kde B je kondenzovaná heterocyklická skupina vzorca
N
4. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 2, kde R9 je heteroaryl vybraný zo skupiny ktorá zahŕňa pyridyl, pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, izobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, izobenzotienyl, 2,1,3-benzotíadiazolyl, 2,1,3-benzoxadiazolyl, benzodioxolyl, indolyl, izoindolyl, 3/-/-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, chinolyl, izochinoíyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochínolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl, akridinyl alebo benzochinolyl, pričom uvedené heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s 3- až 8-člennou cykloalkylovou skupinou obsahujúcou voliteľne jeden až tri heteroatómy vybrané z N, O, S.
5. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X je NOR5 6 a R6 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo
-212substituovaný acyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl-heteroaryl, pričom uvedené cykloalkylové alebo arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s jednou až dvoma ďalšími cykloalkylovými alebo arylovými alebo heteroarylovými skupinami.
6. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 5, kde R6 je H, CH3, nesubstituovaný alebo substituovaný CH2-fenyl alebo alyl, výhodne H alebo metyl.
7. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde X je CHR6 a R® je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, nesubstituovaný alebo substituovaný C3-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkoxy, nesubstituovaný alebo substituovaný tioalkoxy, nitro, acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-heteroaryl, pričom uvedené cykloalkylové alebo arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s jednou až dvoma ďalšími cykloalkylovými alebo arylovými alebo heteroarylovými skupinami.
8. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 7, kde R je vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa halogén, kyano, C3-C6-alkyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu.
9. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A je -(C=O)- alebo -(C=O)-NH- alebo -SO2..
10. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 9, kde A je -(C=O)-.
-21311. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 je CrCe-alkyl, C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, aryl, heteroaryl, nasýtený alebo nenasýtený 3- až 8-členný cykloalkyl, Ci-C6alkyl-aryl, C-i-C6-alkyl-heteroaryl.
12. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 11, kde R1 je Ci-C6-alkylová skupina alebo arylová skupina.
13. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 12, kde R1 je bifenyl.
14. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde X je =NOR6 alebo =CHCI, R6 je Ci-C6-alkylová skupina alebo arylová skupina alebo C-i-C6-alkyl-arylová skupina, A je -(C=O)- a R1 je Ci-C6-alkylová skupina alebo arylová skupina alebo Ci-C6-alkyl-arylová skupina.
15. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 14, kde X je =NOR6 alebo =CHCI, R6 je metyl, B je amidová skupina všeobecného vzorca -(C=O)NHR9, pričom R9 je nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6-alkyl-arylová skupina, A je -(C=O)- a R1 je bifenylová alebo acylmetylová skupina.
16. Pyrolidínové deriváty podľa nároku 15, kde X je =NOCH3, B je amidová skupina všeobecného vzorca -(C=O)NHR9, pričom R9 je substituovaná fenyletylová skupina, A je -(C=O)- a R1 je substituovaný bifenyl.
17. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(2-metoxyetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(2) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2fenyletyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(3) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
-214(4) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(5) (3EZ,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-O metyloxím;
(6) (2S,4EZ)-/\/-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(7) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/V-(6-chinolinyl)-2pyrol id í n ka rboxa mid;
(8) (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-A/-benzyl-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(9) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/\/-(2-furylmetyI)-2pyrolidínkarboxamid;
(10) (2S,4EZ)-1 -[(4-chlórfenoxy)acetyl]-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-[(2RS)· 2-hydroxy-2-fenetyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(11) (2S,4EZ)-/V-alyl-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(12) (2S,4EZ)-1-([1,1,-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/\/-(2-tienylmetyl)-2pyrol id í n ka rboxa mid;
(13) (2S,4EZ)-4-(kyanometylén)-/V-(2-furylmetyl)-1 -[(2-oxo-6-pentyl-2/-/-pyrán-3yl)-karbonyl]-2-pyro!idínkarboxamid;
(14) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-furylmetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolid ín karboxamid;
(15) (2S,4EZ)-1-acetyl-A/-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid:
(16) (2S,4EZ)-/V-(2-furylmetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[(2-oxo-6-pentyl-2/7-pyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(17) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-([1 ^'-^ίθη^Η^θώοηνΙΗ-^Θίοχν^ΐηο^/ν-η^Ι^pyrolidínkarboxamid;
(18) (2S,4EZ)-1 -(difenylacetyl)-4-(etoxyimino)-A/-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(19) (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-4-(kyanometylén)-1-(difenylacetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
-215(20) (3EZ,5S)-5-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(difenylacetyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(21) (2S)-2-[1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylén-2-pyrolidinyl]-IH-benzimidazol;
(22) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-(2-metoxyetyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(23) (3EZ,5S)-5-(1 /-/-benzimidazol-2-yl)-1 -(difenylacetyl)-3-pyrolidinón-O-alyloxím;
(24) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[2-(dietylamino)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(25) (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-/V-(2-tienylmetyl)-2 pyrolidínkarboxamid;
(26) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-(3,4-dimetoxybenzyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(27) (2S,4EZ)-1 -acetoacetyl-4-(metoxyimino)-N-(1 -naftylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(28) (2S,4EZ)-/V-alyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2pyrolid ínkarboxamid;
(29) (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V1-pentyl-/\/2-(6-chinolinyl)-1I2pyrolidíndikarboxamid;
(30) (2S,4EZ)-4-(chlórmetylén)-1-(difenylacetyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-2pyrolid ínkarboxamid;
(31) (2S)-1 -([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-metylén-2 pyrolidínkarboxamid;
(32) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/V-(6-chinolinyl)-2pyrolid ínkarboxamid;
(33) (2S,4EZ)-4-benzylidén-/V-[2-(dietylamino)etyl]-1-(difenylacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(34) (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-4-(metoxyimino)-A/-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(35) (2S,4EZ)-1-acetyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2fenetyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-216(36) (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V1-(3,5-dichlórfenyl)-/\/2-(6chinolinyl)-1,2-pyrolidíndikarboxamid;
(37) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-/V-(1 -naftylmetyl)-1 -(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(38) (2S,4EZ)-4-(chlórmetylén)-/V-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2/-ypyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(39) (2SI4EZ)-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-A/-(2-tienylmetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(40) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(41) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-A/-[2· (dietylamino)etyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(42) (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-[4-(dimetylamino)butanoyl]-/\/-(6 chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(43) (2S,4EZ)-1-([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(44) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(45) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1-(difenylacetyl)-4-(etoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(46) (2S,4EZ)-N2-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/í-(3-metoxyfenyl) 1,2-pyrolidíndikarboxamid;
(47) (2S,4EZ)-1-(difenylacetyl)-A/-[(27?S)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-{[(4metoxybenzyl) oxy]imino}-2-pyrolidínkarboxamid;
(48) (2S)-/V-(2-furylmetyl)-4-metylén-1-[(2-oxo-6-pentyl-2H-pyrán-3-yl)karbonyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(49) (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1-(difenylacetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(50) (2S,4EZ)-/V-benzyl-1 -(difenylacetyl)-4-{[(4-metoxybenzyl)oxy]imino}-2pyrolidínkarboxamid;
(51) (2S,4EZ)-1 -benzoyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/\/-(6-chinolinyl)-2pyrolidínkarboxamid;
(52) (2S,4EZ)-1-acetoacetyl-/V-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-2pyrolidínkarboxamid;
-217(53) (2S,4EZ)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-N2-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-A/1 pentyl-1,2-pyrolidíndikarboxannid;
(54) (2S,4EZ)-4-[(benzyloxy)imino]-N-(1 -naftylmetyl)-1 -(fenoxyacetyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(55) (2S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-metylén-/\/-(6-chinolinyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(56) (2SI4EZ)-/V-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(difenylacetyl)-2pyrolid í n karboxamid;
(57) (2S,4EZ)-1-(4-kyanobenzoyl)-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-/V-(6chinolinyl)-2-pyrolídínkarboxamid;
(58) (2S,4EZ)-A/-cyklopropyl-4-{[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]imino}-1-(metoxyacetyl)-2· pyrolid ínkarboxamid;
(59) (2S,4EZ)-/\/-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4(metoxyi m ino)-2-pyrol id í n ka rboxa mid;
(60) (3EZ,5S)-5-[(4-acetyI-1 -piperazinyl )ka rbonyl]-1 -akryioyl-3-pyrolidinón-0-(3,4dichlórbenzyl)oxím;
(61) (2S)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-furylmetyl)-4-metylén-2-pyrolidínkarboxamid;
(62) (2S,4EZ)-4-(kyanometylén)-/V-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-[(2-oxo-6-pentyl-2Hpyrán-3-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(63) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'-metyl[1,1 bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(64) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-3-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(65) (2S,4EZ)-1-(4-benzoylbenzoyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(66) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(3-fenoxybenzoyl )-2-pyrol id í n ka rboxa m id;
(67) (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-(2-fenoxybenzoyl)-2-pyrolidínkarboxamid;
(68) (2S,4EZ)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl-[1)ľbifenyl]-4-yl) karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-218(69) (2S,4EZ)-/V-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl3-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,1'bifenyl]-4-yl) karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(70) (2S,4EZ)-A/-(2-hydiOxyetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[(2'-metyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(71) (2S,4EZ)-/V-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-/\/-metyl-Í -[(2’-metyl[1,1 ’-bifenyl]4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(72) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1S,2S,3f?,4f?)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(73) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-(ŕrans-4-hydroxycyklohexyl)-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(74) (2S,4EZ)-1-([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(1 ŕ?,2E)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(75) (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2ES)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4 (metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(76) (2S,4EZ)-/V-[(2ES)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(77) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-3-fenoxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(78) (2S,4EZ)-1-([1,1’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(79) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(80) (2S,4E2)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(81) (2S,4EZ)-/V4(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(82) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(83) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2/?S)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2hydroxyetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(84) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-219(85) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(86) (2S,4EZ)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(87) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2/?S)-2,3-dihydroxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(88) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(89) (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(90) (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-1[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(91) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-[(2f?S)-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(92) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2/?S)-2-hydroxypiOpyl]-4-(metoxy imino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(93) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2F?S)-2-hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(94) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2ftS)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(95) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(96) (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(nnetoxyinnino)-1-[4-(4pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(97) (2S,4EZ)-A/-[(2F?S)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(98) (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(2pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(99) (2S,4EZ)-1 -([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyi m ino )-2-pyrol id í n ka rboxa m id;
(100) (2S,4EZ)-A/-{(2ŕ?S)-3-[4-(acetylannino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1 -([1,1 'bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-220(101) (2S,4EZ)-A/-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(102) (2S,4EZ)-/V-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyro|idínkarboxamid;
(103) (2S,4EZ)-/V-{(2RS)-3-[4-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-1-([1 ,ľbifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(104) (2S,4EZ)-([1 -1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(105) (2S,4EZ)-A/-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(106) (2S,4EZ)-/V-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(107) (2S,4EZ)-/V-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(108) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(2R)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(109) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(3-hydroxypropyl)-4-(metoxyimino) 2-pyrol id í n ka rboxa m id;
(110) (2S,4EZ)-([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/\/-(3-hydroxypropyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(111) (3EZ,5S)-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(112) (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperid i ny I )ka rbonyl]-1 -[4-(4-py rid i nyl )benzoyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(113) (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidinyl)karbonyl]-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(114) (3EZ,5S)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-4-fepyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(115) (2S,4EZ)-1-([1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-Λ/-[( 1 S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(116) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(1S,2S)-2-hydroxycyklohexyl]-4(metoxyi m i no)-2-pyrol id í n ka rboxa m id;
-221 (117) (2S,4EZ)-A/-benzyl-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-hydroxyetyl)-4(metoxyimino)-2-pyrotidínkarboxamid;
(118) (2SI4EZ)-A/-benzyl-/V-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidín karboxamid;
(119) (3EZ,5S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-{[(3/?S)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(120) (3EZ,5S)-5-{(3/?S)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-3 pyrolidinón-O-metyloxím;
(121) (3EZ,5S)-5-{[(3ŕ?S)-3-hydroxypiperidinyl]karbonyl}-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(122) (3EZ,5S)-1 -([1,1 ’-bif eny l]-4-y I sulf o nyl )-5-{[(3/?S)-3-hy droxy pi perid inyl] karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(123) (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(124) (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(125) (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(126) (2S,4EZ)-1 -([1,1 *-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[( 1 S,2S)-2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(127) (2S,4EZ)-A/-(2-anilinoetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(128) (2S,4EZ)-/V-(2-anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[4-(4-pyridinyl)benzoyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(129) (2S,4EZ)-/V-(2-anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[4-(3-pyridinyl)benzoyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(130) (2S,4EZ)-/\/-(2-anilinoetyl)-4-(metoxyimino)-1 -[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-2pyrolidínkarboxamid;
(131) (2S,4EZ)-/V-(2-anilinoetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidín karboxamid;
(132) (3EZ,5S)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)karbonyl]3-pyrolidinón-O-metyloxím;
-222(133) (3EZ,5S)-1 -([1,1 ’-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)karbonyl]-3pyrolidinón-O-metyloxím;
(134) (2S,4EZ)-/V-[(1S,2F?,3S,4F?)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(135) (2S,4EZ)-/V-(3-amino-3-oxopropyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(136) (2S,4EZ)-/V-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľbifenyl]-4-ylsulfonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(137) (2S,4EZ)-1 -([1,1 ’-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-(4-hydroxybutyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidínkarboxamid;
(138) (2S,4EZ)-1-([1,1’-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-(4-hydroxybiityl)-4-(rnetoxyimirio)-2pyrolidínkarboxamid;
(139) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-A/-[(1/?,2R)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(140) (2S,4EZ)-1-([1,1,-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1E,2S,3F?,4S)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(141) (2S,4EZ)-1-([1I1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)-/V-[(1R,2S)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(142) (2S.4E a 4Z)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl· [1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(143) (2S.4E a 4Z)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(144) (2S.4E a 4Z)-Λ/-[(2E)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,1,· bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(145) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(1RI2S)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(146) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(147) (2S,4EZ)-/V-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2J]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(148) (2S,4EZ)-A/-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-1([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-223(149) (2SI4£Z)-1-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyim i no)-2-pyrol id í n ka rboxa m id;
(150) kyselina (2KS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)pyrolidinyl]karbonyl}amino)-2-hydroxypropánová;
(151) (2S,4EZ)-/V-[(1ŕ?,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(152) (2S,4EZ)-1 -([1,1 -bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[( 1 RS)-2-hydroxy-1 -metyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolid ínkarboxamid;
(153) (2S,4EZ)-1-([1,1-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(154) kyselina 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)pyrolidinyl]karbonyl}amino)butánová;
(155) (2S,4EZ)-A/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-1-[(2'-metoxy[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(156) (2S,4EZ)-/\/-[(2ŕ?S)-2-hydroxy-2-(2-naftyl)etyl]-1-[(2,-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(157) (2SI4EZ)-/V-[(1/?S)-2-hydroxy-1-metyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1Iľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(158) (2S,4EZ)-/\/-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(159) (2S,4EZ)-A/-[(1 S,2S)-2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]-4(metoxyimino)-1-[(2,-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(160) (3EZ,5S)-5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)karbonyl]-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(161) (2S,4EZ)-/V-[(1 S,2S,3/?,4R)-3-(aminokarbonyl)bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl]-4(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,1'-bifenyI]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(162) (2S,4EZ)-/V-[(2/?S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-1-[(2'-nnetoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(163) (2S,4EZ)-/\/-[(2/?S)-2“hydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(164) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-224(165) (2S,4EZ)-A/-(3-hydroxypropyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(166) (2S,4EZ)-A/-(2-amino-2-oxoetyl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(167) (2S,4EZ)-A/-(2-amino-2-oxoetyl)-4-(meťoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifyenyl]-4yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(168) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(169) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(1S,2/?,3S,4R)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(170) (2S,4EZ)-/V-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hydroxymetyl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-1[(2,metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(171) (2S,4EZ)-A/-(frans-4-hydroxycyklohexyl)-1 -[(2'-metoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(172) (2S,5EZ)-/V-[(1R,2R)-2-(hydroxymetyl)cyklohexyl]-1-[(2'-metoxy[1,1-bifenyl]-4yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(173) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-3-fenypropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(174) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(175) (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 -[(2'metoxy[1,1 '-bifenyl]-4-yl )karbonyl]-2-pyrolid ínkarboxamid;
(176) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etyl]-1 -[(2’-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(177) (2S,4EZ)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etyl]-1 -[(2'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yí)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(178) (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-1-[(2,-metoxy[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(179) (2R,4EZ)-1-(1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(180) (2R,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2’-metyl[1 ,ľbifenyl]-4-yl) karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-225(181) (2S,4EZ)-1-[(2,-kyano[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl] -4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(182) (2S,4EZ)-1 -[(e'^'-dichlóríl 1ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-N-[(2RS)-2-hydroxy-2fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(183) (2S,4EZ)-2',6'-dimetyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimíno)-2-pyrolidínkarboxamid;
(184) (2S,4EZ)-2',3,-dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(185) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(186) (2S,4EZ)-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'kyano[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(187) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydrOxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1[(S'^'-dichlórn.ľ-bifenylH-ylJkarbonylj^-pyrolidínkarboxamid;
(188) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1 [(2',6'-dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(189) (2S,4EZ)-/V-[(2RS)-2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-1[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(190) (2S,4EZ)-1-[(3,)4,-dichlór[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(191) (2S,4EZ)-1 -[(2',6'-dimetyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4 hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(192) (2S,4EZ)-1-[(2'I3,-dimetyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2RS)-2-hydroxy-2-(4 hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(193) (2S,4EZ)-1-[(2,,6,-dimetyl[1Iľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4 metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(194) (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl-/V-[(2RS)-2-hydroxy-3-(4metoxyfenoxy)propyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(195) (2S,4EZ)-/\/-(2-amino-2-oxoetyl)-1-[(2',6,-dimetyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(196) (2S,4EZ)-/V-(2-amino-2-oxoetyl)-1-[(2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
-226(197) (2S,4EZ)-A/-(3-amino-3-oxopropyl)-1 -[(2',6'-dimetyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl] 4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(198) (2SI4EZ)-/V-(3-amino-3-oxopropyl)-1-[(2,,3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(199) (2S,4EZ)-1 -[(2',6’-dimetyl[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-hydroxy-1 -(hydroxy· metyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(200) (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(201) (2S,4EZ)-1-[(2'-kyanol[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(1 /?,2E)-2-(hydroxymetyl)-cyklohexyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(202) (3EZ,5S)-5-(3,4-dihydro-2(1/7)-isochinolinylkarbonyl)-1-[(2',3-dimetyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(203) (2S,4EZ)-/V-[(1ft)-2-hydroxy-1-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 ,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(204) (2S,4EZ)-1-[(2,,6,-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(205) (2S,4EZ)-1 -[(2’,3-dimetyl[1,1 ,-bifenylJ-4-yl)karbonyl]-/V-[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(206) (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(207) (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-/V-[2-(3-hydroxyfenyl)etyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(208) (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetyl[1 >ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-[(1F?,2S)-2-hydroxy1,2-difenyletyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(209) kyselina (2ES)-2-[({(2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-1-[(2’-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl) karbonyl]pyrolidinyl}karbonyl)amino]-3-fenylpropánová;
(210) (2S,4EZ)-/V-[(1R,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2,,6,-dimetyl[1,1’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(211) (2S,4EZ)-A/-[(1E,2S)-2-(aminokarbonyl)cyklohexyl]-1-[(2,,3-dimetyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(212) 4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]karbonyl}-4-(metoxyimino)pyrolid inyl]karbonyl}-[1,1 '-bifenyl]-2-karbonitril;
-227(213) (3EZ,5S)-1-[(3,,4'-dichlór[1Iľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(214) (3EZ,5S;-1-[(2',6’-dimetyl[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolídinón-O-metyloxím;
(215) (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimetyl[1,ľ-bifenylJ-4-yl)karbonyl]-5-{[4-(2-hydroxyetyl)-1piperazinyl]karbonyl}-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(216) (3EZ,5S)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4-({4-[4-(trifIuórmetyl)fenyl]1-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(217) (3EZ,5S)-1 -[(2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-({4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]1-piperazinyl}karbonyl)-3-pyrolidinón-O-metyloxím;
(218) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,1,-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(219) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-/\/-metyl-1 -[(2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2pyrolid ínkarboxamid;
(220) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-/V,/V-dimetyl-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(221) (2S,4EZ)-A/-[(3f?)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimÍno)-1-[(2'-metyl[1)ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(222) (2S,4EZ)-A/-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(223) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/V-[(3/:?)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(224) (2S,4EZ)-1 -([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-A/-[(3S)-3-hydroxy-3-fenylpropyl]-4(m etoxy i m i no )-2-py rol id í n ka rboxa m id;
(225) (2S,4EZ)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-{[2,-(trifluórmetyl) [1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrolidínkarboxamid;
(226) (2S,4EZ)-A/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1 -{[2’-chlór[1,1 'bifenyl]-4-yl]karbonyl}-2-pyrolidínkarboxamid;
(227) (2S,4EZ)-A/-(2-hydroxyfenyl)-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(228) (2SI4EZ)-/V-[2-(hydroxymetyl)fenyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[11ľ-bifenyl] 4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
-228(229) (2S,4EZ)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2-metyl[1,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(230) (2S.4E a 4Z)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(231) (2S,4EZ)-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1 J'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-A/-(2-fenyletyl )-2-pyrol id í n ka rboxa mid;
18. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) (2S,4EZ)-1-([1 ,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(chlórmetylén)-/\/-[(2/?S)-2-hydroxy-2fenetyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(2) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyi]-4-ylkarbonyl)-/V-(2-hydroxyetyl)-4-(metoxyimino)-2pyrolidín karboxamid;
(3) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-/\/-[(2RS)-2-hydroxy-2-fenetyl]-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(4) (3EZ,5S)-5-(1/-/-benzimidazol-2-yl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-3-pyrolidinón-Ometyloxím;
(5) (2S,4EZ)-/V-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-2-pyrolidínkarboxamid;
(6) (2S,4EZ)-1-([1,ľ-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4-(metoxyimino)-/\/-(6-chinolinyl)-2pyrolid í n karboxamid;
(7) (2S,4Z)-/\/-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2,-metyl[1,ľ-bifenyl]4-yl)karbonyl]-2-pyrolidínkarboxamid;
(8) (2S,4E)-/V-[(2S)-2-hydroxy-2-fenyletyl]-4-(metoxyimino)-1-[(2'-metyl[1,ľ-bifenyl]4-yl)karbonyi]-2-pyrolidínkarboxamid.
19. Pyrolidínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na použitie ako liek.
20. Použitie pyrolidínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu lieku na liečenie a/alebo prevenciu predčasného začiatku pôrodu, predčasného pôrodu a bolestivej menštruácie.
-22921. Použitie pyrolidínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu lieku na moduláciu oxytocínového receptora.
22. Použitie podľa nároku 21, kde modulácia spočíva v blokovaní oxytocínového receptora alebo v antagonizácii väzby oxytocínu na jeho receptor.
23. Použitie podľa nároku 22 na liečenie alebo prevenciu porúch sprostredkovaných oxytocínovým receptorom.
24. Použitie pyrolidínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu lieku vo forme na perorálne podávanie.
25. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden pyrolidínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a farmaceutický prípustný nosič, riedidlo alebo excipient.
26. Spôsob prípravy pyrolidínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúcu reakciu:
báza . alebo
I —I—I·· II —.1. .
e R1 peptidová kopulačné činidlo
R1-A (V) (la) kde LG je vymeniteľná skupina a substituenty R1 až R9, A a X sú určené hore.
27. Spôsob prípravy pyrolidínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúcu reakciu:
-230- (XV) báza A alebo
LGAR1 peptidové kopulačné činidlo (la) kde LG je vymeniteľná skupina a substituenty R1 až R5, R11, A, E, Q, X, Y a Z sú určené hore.
28. Spôsob podľa nároku 27, v y z n a č u j ú c i sa všeobecného vzorca XV sa získa nasledujúcou reakciou:
t ý m, že zlúčenina Z'AY (n) (xm)
HQ H2N (>)o-2
R11 odstránenie
N-chránených skupín
SK1383-2002A 2000-03-27 2001-03-20 Pyrolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK13832002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00106034 2000-03-27
PCT/EP2001/003171 WO2001072705A1 (en) 2000-03-27 2001-03-20 Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13832002A3 true SK13832002A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=8168169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1383-2002A SK13832002A3 (sk) 2000-03-27 2001-03-20 Pyrolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7211601B2 (sk)
EP (1) EP1268419B1 (sk)
JP (2) JP2003528854A (sk)
KR (1) KR100714585B1 (sk)
CN (1) CN1296354C (sk)
AR (1) AR029499A1 (sk)
AT (1) ATE330940T1 (sk)
AU (2) AU2001256209B2 (sk)
BG (1) BG107132A (sk)
BR (1) BR0109900A (sk)
CA (1) CA2401242A1 (sk)
CY (1) CY1105519T1 (sk)
CZ (1) CZ20023243A3 (sk)
DE (1) DE60120940T2 (sk)
DK (1) DK1268419T3 (sk)
EA (1) EA006424B1 (sk)
EE (1) EE200200555A (sk)
ES (1) ES2261404T3 (sk)
HK (1) HK1054031B (sk)
HR (1) HRP20020705A2 (sk)
HU (1) HUP0300994A2 (sk)
IL (1) IL151912A0 (sk)
MX (1) MXPA02009382A (sk)
NO (1) NO323969B1 (sk)
NZ (1) NZ521060A (sk)
PL (1) PL358001A1 (sk)
PT (1) PT1268419E (sk)
SI (1) SI1268419T1 (sk)
SK (1) SK13832002A3 (sk)
UA (1) UA74362C2 (sk)
WO (1) WO2001072705A1 (sk)
YU (1) YU73502A (sk)
ZA (1) ZA200206799B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL151911A0 (en) * 2000-03-27 2003-04-10 Applied Research Systems Pyrolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL159219A0 (en) * 2001-06-18 2004-06-01 Applied Research Systems Pyrrolidine oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR034897A1 (es) 2001-08-07 2004-03-24 Hoffmann La Roche Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
UA78058C2 (en) * 2002-07-05 2007-02-15 Applied Research Systems Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
WO2004076407A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
SI1725526T1 (sl) * 2004-02-26 2008-04-30 Serono Lab Postopek priprave pirolidoin-oksimov
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
EP2379524A1 (en) * 2008-12-18 2011-10-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
MX371068B (es) 2014-07-02 2020-01-15 ObsEva SA ((3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil ]pirrolidin-3-ona o-metiloxima cristalina y métodos de uso de la misma.
CN117044622A (zh) * 2023-09-22 2023-11-14 贵州师范大学 一种无花瓣芥菜型油菜的选育方式

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33548A (en) 1964-08-05 1972-04-27 Upjohn Co Galactopyranosides which are intermediates for lincomycin
US3555007A (en) 1968-07-22 1971-01-12 Upjohn Co 7-deoxy-7-halo lincomycin d derivatives
US3674647A (en) 1970-10-07 1972-07-04 Upjohn Co Preparation of lincomycin analogues
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
EP0805681A4 (en) 1995-01-24 1998-05-06 Merck & Co Inc TOCOLYTIC ANTAGONISTS OF OXYTOCIN RECEPTORS
US5756497A (en) 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
WO2000004005A1 (fr) * 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
JP4511042B2 (ja) * 1998-08-07 2010-07-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム 不妊症の治療のためのｆｓｈ模倣物
EE200100391A (et) * 1999-01-27 2002-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Peptidüül-heterotsüklilised ketoonid, nende kasutamine ja farmatseutiline kompositsioon
AU759022B2 (en) * 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
DK1178958T3 (da) * 1999-03-15 2004-06-21 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer
JP2002543129A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
IL151911A0 (en) * 2000-03-27 2003-04-10 Applied Research Systems Pyrolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AR029499A1 (es) 2003-07-02
KR20020095195A (ko) 2002-12-20
WO2001072705A1 (en) 2001-10-04
NZ521060A (en) 2004-05-28
EE200200555A (et) 2004-06-15
US7211601B2 (en) 2007-05-01
HUP0300994A2 (hu) 2003-08-28
ES2261404T3 (es) 2006-11-16
IL151912A0 (en) 2003-04-10
CZ20023243A3 (cs) 2003-01-15
ZA200206799B (en) 2003-08-26
DE60120940T2 (de) 2007-01-25
EA006424B1 (ru) 2005-12-29
DK1268419T3 (da) 2006-10-02
EP1268419B1 (en) 2006-06-21
EP1268419A1 (en) 2003-01-02
HK1054031B (zh) 2007-05-04
CN1419541A (zh) 2003-05-21
DE60120940D1 (de) 2006-08-03
SI1268419T1 (sl) 2006-10-31
US20080167318A1 (en) 2008-07-10
CN1296354C (zh) 2007-01-24
AU5620901A (en) 2001-10-08
PL358001A1 (en) 2004-08-09
YU73502A (sh) 2005-11-28
JP5580364B2 (ja) 2014-08-27
JP2003528854A (ja) 2003-09-30
KR100714585B1 (ko) 2007-05-07
CA2401242A1 (en) 2001-10-04
UA74362C2 (uk) 2005-12-15
NO20024598D0 (no) 2002-09-25
PT1268419E (pt) 2006-08-31
MXPA02009382A (es) 2003-01-28
BR0109900A (pt) 2003-06-03
NO323969B1 (no) 2007-07-23
BG107132A (bg) 2003-04-30
NO20024598L (no) 2002-11-25
CY1105519T1 (el) 2010-07-28
AU2001256209B2 (en) 2006-02-16
HRP20020705A2 (en) 2004-12-31
US20030212012A1 (en) 2003-11-13
HK1054031A1 (en) 2003-11-14
JP2012149098A (ja) 2012-08-09
EA200201026A1 (ru) 2003-02-27
ATE330940T1 (de) 2006-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5580364B2 (ja) 医薬として活性なピロリジン誘導体
JP4853965B2 (ja) アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用
WO2006048209A1 (de) Neue bradykinin-b1-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
JP4075064B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
KR20030026979A (ko) 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
CA2548849A1 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
AU2001256209A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
JP4511184B2 (ja) オキシトシン・アンタゴニストとしてのトリアゾール類
JP4426284B2 (ja) ピロリジン・オキサジアゾール−及びチアジアゾール誘導体
ES2392978T3 (es) Agentes del receptor H3 de histamina, preparación y usos terapéuticos
JP4851085B2 (ja) オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体
JP4350948B2 (ja) オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体
JP2006117568A (ja) チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
JP4773335B2 (ja) オキシトシンアンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
NZ786241A (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
MXPA01005034A (en) Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists