JP4851085B2 - オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体 - Google Patents
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Description
式Iの化合物のための合成経路の例を以下に記載する。
ACN:アセトニトリル
Boc:t−ブトキシカルボニル
CDCl3:重水素化クロロホルム
cHex:シクロヘキサン
DCM:ジクロロメタン
DECP:ジエチルシアノホスフェート
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EDC:1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート
K2CO3:炭酸カリウム
MEK:メチルエチルケトン
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
nBuLi:n−ブチルリチウム
NMO:N−メチルモルホリンN−オキシド一水和物
PetEther:石油エーテル
OMs:O−メシラート=O−メチルスルホネート
OTs:O−トシラート=O−トルエンスルホネート
TBAF:t−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS:t−ブチルジメチルシリル
TBTU:O−ベンゾトリアゾリル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TRAP:テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
rt:室温
R2部分の導入
一般式Ia(式IにおいてXがO)によるアルコキシピロリジン誘導体(ここでR1、R2、R3およびnは式Iで定義したもの)は、対応する式II(ここでR1、R3およびnは先に定義したもの)のピロリジン誘導体から調製することができる。式IIのアルコール誘導体を、適切なアルキル化剤R2−LGを使用することによって直接O−アルキル化をさせるが、ここでLGは、Cl、Br、IまたはOMs、OTsなどの適当な脱離基である。別な方法として、化合物Iaを、スキーム1に示したようにして、ミツノブ型反応(Mitsunobu−type reaction)により得ることもできる。
一般式IIの化合物(ここでR1、R3およびnは先に定義したもの)は、一般式IVの化合物(ここでR3およびnは、先に定義したものであり、そしてここでPG1は適当なアルコール保護基、好ましくはTBDMSである)から調製することができる。一般式IVのケトンを、一般式V(ここでR1は先に定義したものである)のヒドロキシルアミン誘導体と反応させる。PG1は、スキーム2に示したような、標準的な合成手法を使用した脱保護工程で除去する。
一般式IVのケトピロリジン(ここでR3、nおよびPG1は先に定義したもの)は、スキーム4に示したようにして、対応する式VIIのヒドロキシピロリジン誘導体(ここでR3、nおよびPG1は先に定義したもの)を、適当な酸化剤、たとえば、DMSO/(COCl)2/TEA(スワーン(Swern)条件)またはNMOの存在下のTPAPで処理することによって、得ることができる。
一般式VIIのヒドロキシピロリジン誘導体(ここでR3およびnは先に定義したもの、PG1は保護基)は、スキーム5に記載したようにして、対応する式VIIIのピロリジンカルボン酸誘導体(ここでR3およびnは先に定義したもの、R7はHまたはアルキル基、PG2は適当な保護基)を、適当な保護/脱保護工程をしながら、還元させることによって、得ることができる。好ましい還元剤は、R7がアルキル基の場合ならLiBH4、またはR7がHの場合ならLAHまたはBH3・DMSである。
一般式VIIIの保護されたピロリジンカルボン酸誘導体(ここでR3、n、R7およびPG2は先に定義したもの)は、スキーム6に示したようにして、一般式IXの化合物(ここでn、R7およびPG2は先に定義したもの、PG3はHまたは適当なN−保護基、好ましくはBoc)を、一般式R3−CO−Yのアシル化剤(ここでR3は先に定義したもの、Yは各種適当な脱離基)と反応させることによって調製する。
R2基の導入
一般式Ib(式Iで、XがNR4)で表されるアミノアルキルピロリジン誘導体(ここでR1〜R4およびnは式Iで定義されたもの)は、スキーム10に示したようにして、a)においてスキーム1)により式IIの化合物から得られた対応するピロリジン誘導体IIa(ここでR1、R3、nおよびLGは先に定義したもの)から、LG基を対応するアミンHNR2R4で置き換えることによって調製することができる。
市販の(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボン酸(30g、0.13mol)をアセトン(1500mL)中に溶解させた。フラスコの中に機械的撹拌器を入れて、その溶液を激しく撹拌した。三酸化クロム(66.7g、0.667mol)を水(40mL)に溶解させ、濃硫酸(53.3mL)を添加し、それに充分な水を加えて溶液の容積を115mLとすることにより、フレッシュな8Nクロム酸溶液を調製した。次いでこの8Nクロム酸溶液(115mL)を、激しく撹拌を続けながら、30分かけて滴下により加えたが、反応による発熱を、氷浴を用いることにより最適温度の25℃に維持した。クロム酸の添加が完了した後、温度を最適の25℃に維持しながら、その反応混合物をさらに15分間撹拌した。次いでその反応混合物にメタノール(20mL)を添加することにより反応を停止させた。氷浴を用いて発熱を調節したが、必要があれば、反応混合物そのものの中に少量の氷片を直接入れた。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。次いでこうして得られた酸性溶液を、酢酸エチル(3×300mL)を用いて抽出し、その有機層を合わせて塩水(2×100mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶させると、白色結晶の生成物、(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−2−ピロリジンカルボン酸(1a)が得られた(22.55g、76%)。
1H NMR(360MHz、CDCl3):1.4(m、9H)、2.5〜3.0(m、2H)、3.7〜3.9(m、2H)、4.75(dd、1H)。
トリエチルアミン(5.5g、55mmol)を含むクロロホルム(100mL)中に(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−2−ピロリジン−カルボン酸(中間体1a、5.0g、21mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g、32.8mmol)を溶解させた溶液を調製した。次いでこの反応混合物を室温で一夜撹拌してから、溶媒を除去した。得られた粗製反応混合物を酢酸エチル(150mL)に溶解させてから、1NのHCl(40mL)を用いて手早く洗浄した。次いでその酸相を、酢酸エチル(3×20mL)を用いて洗浄し、有機層を合わせて塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。目的の生成物(1b)(5.3g、94%)が、淡黄色の油状物として単離された。
1H NMR(400MHz、CDCl3);1.45(m、9H)、2.8〜3.2(m、2H)、3.9(s、3H)、4.2(m、2H)、4.5〜4.7(m、1H)。
無水DCM(28mL)中に1−tert−ブチル−2−メチル(2S,4EZ)−4−(メトキシイミノ)−1,2−ピロリジン−ジカルボキシラート(中間体1c、0.892g、3.28mmol)を溶解させた溶液を調製した。TFA(20%、7mL)を滴下により添加した。その混合物をrtで20分間撹拌した。溶媒を蒸発させると、目的の生成物が黄色の油状物として単離された(0.564g、定量的)。そのものを直接DCMとDMFの7:3混合物(30mL)に溶解させ、2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(0.765g、3.60mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(0.880g、7.21mmol)で処理した。0℃でEDC(0.691mg、3.60mmol)を徐々に添加し、その反応混合物をrtで一夜撹拌しておいた。水(20mLで2回)で洗浄してから、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
メチル(2S,4EZ)−4−(メトキシイミノ)−1−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボキシラート(中間体1d、391mg、1.06mmol)を、ジオキサン(9mL)、水(3mL)およびNaOH(1.6N溶液、1.13mL)を含む溶液の中で、rtで4時間撹拌した。ジオキサンを真空中で除去し、その溶液を溶液を0.1NのHClで処理して酸性にした。それをEtOAcを用いて抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると目的の生成物(1e)が得られた(342mg、収率=91%)。
1H NMR(300MHz、CDCl3):2.23(s、1.5H)、2.25(s、1.5H)、3.10(m、2H)、3.83(s、1.5H)、3.85(s、1.5H)、4.10(m、2H)、5.18(m、1H)、7.18(m、4H)、7.37(m、2H)、7.57(m、2H)。
MS(APCI+):353(M+1)
(APCI−):351(M+1)。
(2S,4EZ)−4−(メトキシイミノ)−1−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボン酸(中間体1e、50mg、0.14mmol)をTHF(1mL)に溶解させ、−15℃でクロロギ酸エチル(163μL、0.17mmol)およびTEA(29μL、0.76mmol)で処理した。その温度で、窒素雰囲気下で30分間その反応混合物を撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム(0.65mLの水中13.4mg、0.35mmol)を添加した。次いで、それを室温になるまで静置した。3時間後に、1NのHCl溶液2.5mLを用いてその反応を停止させ、EtOAcを用いて3回抽出した。有機層を合わせて0.1NのHCl溶液(3回)と水(3回)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると化合物(1)が得られた。
収率:12%(6mg)
外観:黄色油状物
MS(APCI+):339(M+1)
HPLC純度:90.1%。
中間体2a:メチル(4R)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリナート(式VIIIの化合物)
収率:53%(12.6g)
外観:褐色固形物
1H NMR(CDCl3):2.11(m、1H)、2.36(m、1H)、3.58(d、J=11.5Hz、1H)、3.77(s、3H)、3.86(dd、J=3.4および11.1Hz、1H)、4.51(s、1H)、4.86(t、J=8.3Hz、1H)、7.33〜7.62(m、9H)。
MS(APCI+):651(2M+1)。
収率:82%(4.2g)
外観:白色固形物
1H NMR(DMSO):1.90〜2.02(m、2H)、3.24〜3.30(m、2H)、3.57(m、2H)、3.67(m、1H)、4.18(m、1H)、4.28(m、1H)、4.80(brs、1H)、7.39〜7.74(m、9H)。
APCI(+):299(M+1)。
収率:75%(4.39g)
外観:白色粉体
1H NMR(DMSO):0.03(s、6H)、0.88(s、9H)、1.92〜2.04(m、2H)、3.30(m、1H)、3.54(m、1H)、3.72(brd、J=9.0Hz、1H)、3.92(m、1H)、4.20(m、1H)、4.30(m、1H)、4.83(m、1H)、7.37〜7.56(m、5H)、7.77(m、4H)
LC/MS(ESI、+):412(M+1)。
収率:91%(4.88g)
外観:褐色油状物
1H NMR(CDCl3):0.06(s、6H)、0.86(s、9H)、2.49〜2.70(m、2H)、3.69(m、1H)、3.84(m、1H)、3.98(m、1H)、4.20(m、1H)、5.07(m、1H)、7.37〜7.65(m、9H)。
LC/MS(ESI、+):410(M+1)。
収率:86%(4.41g)
外観:褐色油状物
1H NMR(CDCl3):0.06(s、6H)、0.88(s、9H)、2.68〜2.90(m、2H)、3.42(m、1H)、3.78(s、1.5H)、3.83(s、1.5H)、4.1(m、2H)、4.31(m、1H)、4.83(m、1H)、7.34〜7.64(m、9H)。
LC/MS:(ESI、+):439(M+1)。
収率:EZ混合物(2)の定量
外観:白色発泡体
LC/MS:ESI(+):325(M+1)。
Rf:0.36(AcOEt/シクロヘキサン(80:20))
収率:25%(765mg)
外観:白色発泡体
1H NMR(DMSO):2.64(brs、2H)、3.20〜3.7(m、3H)、3.80(s、3H)、3.8〜4.6(m、2H)、5.00(t、J=8.0Hz、1H)、7.37〜7.60(m、9H)
IR(フィルム):3292、1604、1417、1040
MS(APCI、+):325(M+1)
元素分析値:(C19H20N2O3、0.2H2O):
理論値:C:69.58;H:6.27;N:8.54
実測値:C:69.53;H:6.32;N:8.36
HPLC純度:98.6%。
Rf:0.22(AcOEt/シクロヘキサン(80:20))
収率:33%(1013mg)
外観:白色粉体
融点:189℃
1H NMR(DMSO):2.64〜2.82(m、2H)、3.20〜3.57(m、3H)、3.70〜3.80(m、3H)、3.98〜4.60(m、2H)、5.0(t、J=8.0Hz、1H)、7.37〜7.76(m、9H)。
IR(フィルム):3373、1606、1417、1045
MS(APCI、+):649(2M+1)、325(M+1)
元素分析値:(C19H20N2O3):
理論値:C:70.35;H:6.21;N:8.64
実測値:C:70.22;H:6.27;N:8.56
HPLC純度:99.9%
注:E/Z混合物のフラクション(470mg)も同様に単離された。
収率:99%(85mg)
LC/MS(ESI、−):381(M−tBu−H)
1H NMR(CDCl3):1.45(s、9H)、2.94(m、2H)、3.60−4.20(m、8H)、4.36(m、1H)、4.90(m、1H)、7.30〜7.70(m、9H)。
HPLC純度:92%。
収率:40%(20mg)
LC/MS(ESI−):381(M−H)
(ESI+):383(M+H)
HPLC純度:74%。
収率:80%(17mg)
1H NMR(CDCl3):1.71(s、4H)、2.30〜4.00(m、8H)、3.37(m、2H)、3.50〜4.40(m、9H)、4.96(m、1H)、6.87(m、1H)、7.30〜7.70(m、9H)
LC/MS(ESI−):477(M−H)
(ESI+):479(M+H)
HPLC純度:88%。
収率:94%(21mg)
1H NMR(CDCl3):2.80(m、2H)、3.35(m、3H)、3.46(m、1H)、3.67(m、1H)、3.84(s、3H)、4.27(m、2H)、4.91(m、1H)、7.30〜7.70(m、9H)。
LC/MS(ESI+):339(M+1)
HPLC純度:93%。
収率:定量的(115mg)
HPLC純度:87%。
メシラート(9a)(60mg、0.15mmol)をMEK/ACN(1:1、10mL)に溶解させ、臭化リチウム(16mg、0.18mmol)で処理した。その反応混合物を85℃に加熱してから、N−メチルピペラジン(22mg、0.22mmol)とTEA(31μL、0.22mmol)を添加し、その温度で一夜撹拌した。次いでそれを濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。最後に粗製物(48mg)を、DCM/MeOH/NH4OH(92:8:1)用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製すると化合物9aが得られた。
Rf:0.17(DCM/MeOH/NH4OH=90:10:1)
収率:36%(22mg)
外観:褐色油状物
1H NMR(CDCl3):2.31(s、3H)、2.45〜2.86(m、14H)、3.85(brs、3H)、4.13(m、1H)、7.34〜7.64(m、9H)。
LC/MS(ESI、+):407(M+1)
HPLC純度:97.1%。
収率:21%(10mg)
HPLC純度:72%
LC/MS(ESI+):430(M+1)。
収率:5%(3mg)
LC/MS(ESI+):418(M+H)
HPLC純度:79%。
収率:59%(50mg)
1H NMR(CDCl3):2.76(m、2H)、3.60〜4.50(m、7H)、5.32(m、1H)、7.20〜8.00(m、13H)。
LC/MS(ESI+):454(M+1)
HPLC純度:85%。
収率:76%(26mg)
LC/MS(ESI−):422(M−1)
(ESI+):424(M+1)
1H NMR(CDCl3):2.29(m、1H)、2.70(m、1H)、3.43(m、1H)、3.64(m、3H)、3.83(s、3H)、4.17(m、1H)、6.90(m、NH2)、7.20〜8.00(m、9H)。
HPLC純度:88%。
収率:42%(8mg)
LC/MS(ESI−):364(M−1)
(ESI+):366(M+1)
1H NMR(CDCl3):2.10(s、3H)、2.40〜3.00(m、2H)、3.54(m、2H)、3.87(s、3H)、4.24(m、2H)、4.81(m、1H)、7.20〜8.00(m、9H)。
HPLC純度:95%。
収率:93%(2.61g)
1H NMR(CDCl3):−0.05(s、3H)、0.02(s、3H)、0.81(s、9H)、2.04(m、1H)、2.27(m、1H)、3.45(d、J=9.4Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.81(m、1H)、4.43(m、1H)、4.80(t、J=8.1Hz、1H)、7.33〜7.46(m、3H)、7.62(m、6H)。
収率:92%(2.268g)
LC/MS(ESI+):412(M+1)。
収率:95%(230mg)
LC/MS(ESI−):513(M+Cl)
(ESI+):479(M+1)
1H NMR(CDCl3):−0.09(s、3H)、0.00(s、3H)、0.79(s、9H)、1.20〜1.60(m、6H)、2.08(m、4H)、2.40〜2.90(m、4H)、3.35(m、1H)、3.56(m、1H)、4.34(m、1H)、4.59(m、1H)、7.20〜7.60(m、9H)。
HPLC純度:90%。
収率:51%(90mg)
LC/MS(ESI+):365(M+1)
1H NMR(CDCl3):1.20〜1.60(m、6H)、2.19(m、4H)、2.25〜2.90(m、4H)、3.50(m、2H)、4.43(m、1H)、4.62(m、1H)、7.30〜7.70(m、9H)。
HPLC純度:86%。
収率:84%(78mg)
LC/MS(ESI−):361(M−1)
(ESI+):363(M+1)
HPLC純度:86%。
ケトン(15e)(70mg、0.19mmol)、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩(48mg、0.58mmol)およびトリエチルアミン(80μL、0.58mmol)をクロロホルム(3mL)に溶解させた溶液を、70℃で2日間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1NのHClで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮するとオキシムエーテルが得られた。
収率:90%(73mg)
LC/MS(ESI+):392(M+1)
1H NMR(CDCl3):1.39(m、2H)、1.50〜1.90(m、4H)、2.07(m、2H)、2.43(m、2H)、2.50〜3.10(m、4H)、3.38(m、1H)、3.68(m、1H)、3.79(m、3H)、4.21(m、2H)、4.86(m、1H)、7.20〜8.00(m、9H)。
HPLC純度:94%。
1H NMR(DMSO):1.82(m、1H)、2.11(m、1H)、2.5(m、1H)、2.81(dd、J=15.6Hz、J=3.2、1H)、3.3(m、1H)、3.51(dd、J=11.7Hz、J=2.6Hz、1H)、4.16(m、1H)、4.40(m、1H)、7.30〜8.00(m、9H)。
LC/MS:(ESI−):280(M−1−CO2)、324(M−1)
(ESI+):326(M+1)
HPLC純度:84%。
収率:40%(2段分、256mg)
1H NMR(DMSO):1.82(m、1H)、2.11(m、1H)、2.6(dd、J=15.4Hz、J=8.3Hz、1H)、2.97(dd、J=15.3Hz、J=3.4Hz、1H)、3.25(d、J=11.4Hz、1H)、3.62(s、3H)、3.67(dd、J=11.4Hz、J=3.4Hz、1H)、4.16(m、1H)、4.44(m、1H)、4.86(d、J=3.4Hz、OH)、7.30〜8.00(m、9H)。
LC/MS(ESI+):340(M+1)
HPLC純度:98%。
収率:97%(280mg)
1H NMR(DMSO):1.69(m、1H)、1.87(m、1H)、2.15(m、2H)、3.35(m、1H)、3.57(m、2H)、3.72(d、J=11.3Hz、1H)、4.25(m、1H)、4.40(m、1H)、4.56(m、OH)、4.87(m、OH)、7.30〜8.00(m、9H)。
LC/MS(ESI+):294(M−H2O+1)、312(M+1)+、334(M+Na)
HPLC純度:98.5%。
収率:17%(63mg)
LC/MS(ESI+):426(M+1)
HPLC純度:100%。
収率:100%(64mg)
LC/MS(ESI−):422(M−1)
(ESI+):424(M+1)
HPLC純度:99%。
収率:96%(68mg)
1H NMR(CDCl3):0.01(s、6H)、0.84(s、9H)、1.5〜2.0(m、2H)、2.66(m、1H)、2.81(m、1H)、3.67(m、2H)、3.82(s、3H)、4.20(m、2H)、4.88(m、1H)、7.20〜8.00(m、9H)。
HPLC純度:95%
LC/MS(ESI+):453(M+1)。
保護したアルコール(16f)(68mg、0.15mmol)とTBAF(0.225mL、THF中1M濃度)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。
収率:85%
1H NMR(CDCl3):1.60(m、1H)、1.89(m、1H)、2.55(m、1H)、2.92(m、1H)、3.67(m、2H)、3.82(s、3H)、4.20(m、2H)、5.07(m、1H)、7.20〜8.00(m、9H)
LC/MS(ESI+):339(M+1)
HPLC純度:96%。
以下の製剤例は、本発明による代表的医薬組成物を説明するものである。
式Iのピロリジン化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスで、240〜270mgの錠剤に成形する(錠剤あたり80〜90mgの活性ピロリジン化合物)。
式Iのピロリジン化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合する。その混合物を250mgカプセル剤の中に充填する(カプセル剤あたり125mgの活性ピロリジン化合物)。
式Iのピロリジン化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)をブレンドし、No.10メッシュのU.S.シーブを通過させ、次いで、予め調製しておいた微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香味剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで充分な水を加えて、全容積を5mLとする。
式Iのピロリジン化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスで、450〜900mgの錠剤に成形する(錠剤あたり150〜300mgの活性ピロリジン化合物)。
式Iのピロリジン化合物を、注射可能な緩衝無菌生理食塩水溶液媒体の中に溶解させ、その濃度を約5mg/mLとする。
式Iで表される化合物を、以下のアッセイにかけることができる。
a)シンチレーション近接アッセイを用いた、hOT受容体上でのin vitro競合的結合アッセイ(11)
このアッセイは、ヒトオキシトシン(hOT)受容体に対する試験化合物の親和性を求めることを可能とするものである。HEK293EBNA(hOT受容体を発現している細胞)由来の膜を、50mMのTris−HCl、pH7.4、5mMのMgCl2および0.1%のBSA(w/v)を含む緩衝液の中に懸濁させた。この膜(2〜4μg)を、コムギ胚芽凝集素でコーティングした0.1mgのSPAビーズ(アマシャム(Amersham)からのWGA−PVT−ポリエチレンイミンビーズ)および0.2nMの放射線標識化[125I]−OVTA(OVTAとは、オルニチン作動性(Ornithin Vasoactive)であって、競合的結合実験のためのOTの類似体である)と混合した。非特異的な結合を、1μMのオキシトシンの存在下で測定した。全アッセイ容積は100μLであった。プレート(コーニング(Corning)(登録商標)NBSプレート)を室温で30分間インキュベートし、ミブロベータ(Mibrobeta)(登録商標)プレートシンチレーションカウンターを用いて計数した。競合的結合は、以下の濃度、すなわち、30μM、10μM、1μM、300nM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMの式(I)の化合物の存在下で実施させた。その競合的結合のデータは、反復式で非線形の曲線当てはめプログラム、「プリズム(Prism)」(グラフパッド・ソフトウェア・インコーポレーテッド(GraphPad Software,Inc))を用いて解析した。
OT−受容体に対するOTの作用は、細胞内での複雑な事象のカスケードを引き起こし、そのために、細胞質内のCa2+濃度の上昇をもたらす。そのようなCa2+濃度の上昇は、筋小胞体(カルシウムの貯蔵)から細胞質内へのカルシウムの放出と、Ca2+チャネルを通っての細胞外間隙からのカルシウム流入との両方が原因となっている。この細胞質内へのCa2+動員が、子宮筋細胞の収縮機構を引き起こし、そのため子宮収縮が起きる(1および3)。
FLIPRプレートは、PLL(ポリ−L−リシン)10μg/mL+0.1%ゼラチンで予めコーティングして、HEK293EBNA細胞(hOT受容体を発現しているヒト胎児腎細胞)を付着させ、37℃で30分〜2日間までインキュベートしたものである。細胞は96ウェル・プレートの中にプレーティングした(60000細胞/ウェル)。
50μgのフルオ−4(Ca2+感受性蛍光色素)を20μLのプルロン酸(DMSO中20%)の中に溶解させた。次いで溶解させたフルオ−4を10mLのDMEM(ドゥベッコ(Dubecco)最小必須培地)−F12培地の中に希釈した。プレートは、DMEM−F12培地で1回洗浄した。フルオ−4含有DMEM−F12培地の100μLを、この蛍光培地の中で1.5〜2時間インキュベートしたHEK細胞に添加した。フルオ−4は細胞の細胞質に取り込まれる。
145mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのHepes、10mMのグルコース、EGTA(エチレン−ビスオキシエチレンニトリロテトラ酢酸)。そのpHは7.4に調節した。
1ウェルあたり最小80μLの、上記緩衝液(1倍)中の式(I)の化合物(5倍)を調製した(96ウェル・プレート)。式(I)の化合物を96ウェル・プレートに異なった濃度(30μM、10μM、1μM、300nM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM)で添加した。OTを40nMの濃度で添加した。
OTのOT−受容体に対する相互作用によって、子宮収縮を引き起こす過程に関わる筋小胞体からのCa2+放出のための二次メッセンジャーであるIP3の合成が導かれる(3)。
HEK/EBNA OTR(ラットまたはヒト)細胞をコスター(costar)の12ウェルプレートにプレーティングし、1%FCS(0.5mL/ウェル)を含みイノシトール補充なしの4μCi/mLの放射線標識化[3H]−イノシトールで、15〜24時間かけて平衡化させる。この標識を含む培地を吸引する。DMEM培地(FCSなし、イノシトールなし)、20mMのHepes(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタン−スルホン酸)、1mg/mLのBSA含有10mMのLiCl(新たに調製したもの)を加え、37℃で10〜15分間インキュベートする。作用物質(すなわち、濃度10nMで使用するオキシトシン)と拮抗物質(すなわち、式(I)の試験化合物で、濃度10μM、1μM、300nM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM、3pMで使用可能)を必要な時間(15〜45分)に添加することができ、それに続けて培地を吸引する。OTが存在すれば、放射線標識化イノシトールが変換されて放射線標識化IP3となる。OT−受容体に対して拮抗するOTが、IP3の形成を阻害する。
その試料を卓上遠心機にかけて、3000〜4000rpmで15分遠心分離させる。1mLの上澄みを、2.5mLのH2Oを入れた新しいチューブに移し替える。充填樹脂(ダウエックス(Dowex)AG1×8)を20mLのH2Oで平衡化させ、全部の試料をクロマトグラフィーカラムに注入して、混合物を分離する。遊離のイノシトールを除去するために、10mLのH2Oを用いて洗浄を2回する。
1Mギ酸アンモニウム/0.1Mギ酸を3mL使用して、溶出させる。溶出液を7mLのシンチレーション液を加えたシンチレーションカウントチューブに集める。[3H]−IP3の量は、シンチレーションカウンターにより求める。
このアッセイでは、早期分娩、早産のin vivoモデルにおける、試験化合物の生物学的効果を評価するものである。
1. G.ギンプル(Gimpl)およびF.ファーレンホルツ(Fahrenholz)、フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、2001年、第81巻、629〜683ページ
2. M.マギー(Maggi)ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(J.Clin.Endocrinol.Metabol.)、1990年、第70巻、1142〜1154ページ
3. B.F.ミッチェル(Mitchell)およびB.シュミッド(Schmid)、ジャーナル・オブ・ザ・ソサイエティ・フォア・ジネコロジカル・インベスティゲーション(J.Soc.Gynecol.Invest.)、2001年、第8巻、122〜33ページ
4. S.ソートン(Thorton)ら、エクスペリメンタル・フィジオロジー(Experimental Physiology)、2001年、第86巻、297〜302ページ
5. B.E.エバンス(Evans)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1992年、第35巻、3919〜3927ページ
6. A.R.ジェンナーロ(Gennaro)ら、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、第18版、イーストン(Easton):ザ・マック・パブリッシング・カンパニー(The Mack Publishing Company)、1995年。
7. T.W.グリーン(Greene)ら、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド(John Wiley & Sons Inc.)、第3版、1999年
8. R.C.ラロック(Larock)、ワイリー(Wiley)・VCH、1999年
9. E.ブライトマイアー(Breitmaier)、W.ベルター(Voelter)、「カーボン−13・NMR・スペクトロスコピー(Carbon−13 NMR Spectroscopy)」、第3版、第240ページ、VCH、1987年
10. フィリップ・J・コシエンスキー(Philip J.Kocienski)「プロテクティング・グループス(Protecting Groups)」、ゲオルグ・ティーメ・フェルラーク・シュツットガルト(Georg Thieme Verlag Stuttgart)、ニューヨーク(New York)、1994
11. N.D.クック(Cook)ら、ファーマシューティカル・マニュファクチャリング・インターナショナル(Pharmaceutical Manufacturing International)、1992年、49〜53ページ
Claims (11)
- 式Iのピロリジン誘導体、
式中、R1が、HまたはC1〜C6−アルキルであり;
R2が、水素、C1〜C6−アルキル、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル、単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール、単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC2〜C6−アルケニル、環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC2〜C6−アルキニル、環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC2〜C6−アルキニル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−ヘテロシクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル置換基を有するC1〜C6−アルキル、C3〜C8−ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボキシ、アシル基−C(O)R(ここで、Rは、C1〜C6−アルキル、6〜14個の炭素原子のアリール、環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル又は単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC1〜C6−アルキルである)、上記アシル基を有するC1〜C6−アルキル、アシルオキシ基−OC(O)R(ここで、RはC1〜C6−アルキル、6〜14個の炭素原子のアリール、単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル又は単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC1〜C6−アルキルヘテロアリール)を有するC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ基−NRC(O)R’(ここでRとR’はそれぞれ独立して水素、C1〜C6−アルキル、6〜14個の炭素原子のアリール、環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル又は単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC1〜C6−アルキルである)を有するC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルウレイド、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、スルホニルオキシ基−OSO2−R(ここで、Rは水素、C1〜C6−アルキル、ハロゲンで置換したC1〜C6−アルキル、6〜14個の炭素原子のアリール、環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル又は単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC1〜C6−アルキルである)、上記スルホニルオキシ基を有するC1〜C6−アルキル、スルホニル基−SO2−R(Rは、水素、6〜14個の炭素原子のアリール、単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール、C1〜C6−アルキル、ハロゲンで置換したC1〜C6−アルキル、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル、又は単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC1〜C6−アルキルである)、上記スルホニル基を有するC1〜C6−アルキル、スルフィニル基−S(O)−R(ここで、Rは水素、C1〜C6−アルキル、ハロゲンで置換したC1〜C6−アルキル、6〜14個の炭素原子のアリール、単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール、6〜14個の炭素原子のアリール置換基を有するC1〜C6−アルキル又は単環式、2環式もしくは3環式のヘテロアリール置換基を有するC1〜C6−アルキルである)、上記スルフィニル基を有するC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルファニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニルアミノであり;
R3が、1,1’−ビフェニル−4−イルであり;
Xが、OまたはNR4であり、
R4が、H、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアリール、C1〜C6−アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであるか;または
R2とR4が、それらが結合しているN原子と共に5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することも可能であり;そして
nが1〜3の整数である、ピロリジン誘導体。 - R1がメチルである、請求項1に記載のピロリジン誘導体。
- nが整数の1または2である、請求項1又は2に記載のピロリジン誘導体。
- R2とR4が、それらが結合しているN原子と共に5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項1〜3のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。
- XがOまたはNHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。
- 以下の
(3EZ、5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−[(2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3EZ,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3E,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3Z,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
tert−ブチル{[(2S,4EZ)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−4−(メトキシイミノ)ピロリジン−2−イル]メトキシ}アセテート;
{[(2S,4EZ)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−4−(メトキシイミノ)ピロリジン−2−イル]−メトキシ}酢酸;
(3EZ,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−(メトキシメチル)ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3EZ,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3EZ,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3EZ,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−({[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3EZ,5S)−5−(アミノメチル)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
N−{[(2S,4EZ)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−4−(メトキシイミノ)ピロリジン−2−イル]メチル}アセトアミド;
(3EZ,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−(ピペリジン−1−イルメチル]ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム;
(3EZ,5S)−1−(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)−5−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−オンO−メチルオキシム、
からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体。
- 早期分娩、早産または月経困難症を予防および/または処置するための医薬品の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体、ならびにそれらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物としての光学活性体、ならびにそれらの塩の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体と、そのための製薬上許容できるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
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