UA78058C2 - Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists - Google Patents
Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- UA78058C2 UA78058C2 UA20041210895A UA20041210895A UA78058C2 UA 78058 C2 UA78058 C2 UA 78058C2 UA 20041210895 A UA20041210895 A UA 20041210895A UA 20041210895 A UA20041210895 A UA 20041210895A UA 78058 C2 UA78058 C2 UA 78058C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- biphenyl
- pyrrolidin
- formula
- ylcarbonyl
- Prior art date
Links
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 56
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 50
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 50
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 21
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical group N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 4
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 2
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGECZFKPNRSRDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)piperidine Chemical class C1CC2=CC=CC=C2C1N1CCCCC1 AGECZFKPNRSRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOJIUICHNJYHO-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;1h-pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 BCOJIUICHNJYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UIWDESVQLUNCRV-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1C=CC=N1 UIWDESVQLUNCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJNEHPSVJUSBC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxypyrrolidin-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC1CNC(CCC(O)=O)C1 BNJNEHPSVJUSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBCYLZKFDBVTNN-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-2h-1,2-benzoxazine Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2ON1 GBCYLZKFDBVTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243827 Nereis Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N atosiban Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)NCC(N)=O)CSSCCC(=O)N1 VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N 0.000 description 1
- 229960002403 atosiban Drugs 0.000 description 1
- 108700007535 atosiban Proteins 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N chloralodol Chemical compound CC(O)(C)CC(C)OC(O)C(Cl)(Cl)Cl QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N desipramine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000002854 epidermolysis bullosa simplex superficialis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- UPXAZUFKXWLNMF-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylmethanediimine Chemical compound CC(C)N=C=N UPXAZUFKXWLNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108091005465 peptide hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical class NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних піролідину, зокрема, їх застосування як лікарських засобів, а також 2 фармацевтичних композицій, що містять такі похідні піролідину. Згадані похідні піролідину є придатними для лікування та/або запобігання передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї. За варіантами, яким віддається перевага, згадані похідні піролідину виявляють модуляторну, особливо антагоністичну активність відносно рецептора окситоцину. За варіантами, яким віддається більша перевага, згадані сполуки є придатними для лікування та/або запобігання хворобливих станів, 710 опосередкованих окситоцином, у тому числі передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї.
Окситоцин (ОТ) є циклічний нонапептид, ефекти якого опосередковуються активацією специфічних сполучених з О-протеїнам рецепторів, які на даний час класифікуються як рецептори ОТ (ОТ-К) (1).
Окситоцин (ОТ) викликає скорочення матки ссавців під час пологів. Відповідний рецептор окситоцину 72 належить до сімейства сполучених із С-протеїном рецепторів і є подібним до рецепторів вазопресину Ма та Мо.
Кількість рецепторів окситоцину (ОТ) різко зростає під час вагітності. Було показано, що концентрація ОТ рецепторів корелює зі спонтанною активністю матки (2-3). Індуковані ОТ скорочення матки під час пологів спричиняють розкриття шийки матки і, в кінцевому підсумку, рух плода через вагінальний канал. В деяких випадках ці скорочення відбуваються раніше від досягнення повної життєздатності плода, що призводить до передчасних пологів. Передчасні пологи та передчасне народження життєздатного, але недоношеного, плода є небажаними, оскільки вони являють собою головну причину перинатальної захворюваності. Отже, терапія передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода є однією з найважливіших проблем у галузі акушерства.
За останні роки нагромаджено значну кількість інформації, котра ясно свідчить, що гормон окситоцин с відіграє головну роль в ініціюванні пологів у ссавців, зокрема, у людей. При цьому припускається, що Ге) скситоцин спричиняє згаданий ефект як прямим, так і непрямим шляхом, скорочуючи матковий міометрій та інтенсифікуючи синтез та вивільнення скорочувальних простагландинів із міометрія та децидуальної оболонки мітки. Ці простагландини, крім того, можуть відігравати певну роль у процесі визрівання шийки матки.
Імовірно, що ця "надмірна активність" рецепторів окситоцину та підвищена чутливість матки зумовлена со трофічними ефектами підвищення рівня естрогену в плазмі при наближенні моменту пологів. Можна очікувати що шляхом негативного модулювання функції окситоцину можна блокувати прямий (скорочувальний) та непрямий (посилений синтез простагландинів) вплив окситоцину на матку. Імовірно, що модулятор окситоцину, наприклад, о його блокатор або антагоніст, може виявитися ефективним для лікування передчасних пологів. Ге)
Іншим патологічним станом, пов'язаним з окситоцином, є дигменорея, яка характеризується болем або неприємними відчуттями, пов'язаними з менструаціями. Вважається, що згаданий біль є наслідком скорочень та - ішемії матки, які, можливо, опосередковуються впливом простагландинів, котрі продукуються в секреторному ендометрії. Антагоніст окситоцину, оскільки він блокує як прямий, так і непрямий вплив окситоцину на матку, може бути потенціальним засобом лікування дисменореї. «
На даний час у клінічних дослідженнях застосовуються деякі засоби, які протидіють впливу окситоцину (4). 50 До цих токолітичних агентів (тобто засобів розслаблення матки) належать р»-адренергічні агоністи, сульфат З с магнію та етанол. Провідним р.-адренергічним агоністом є ритодрин, який викликає ряд серцево-судинних та 1» метаболічних побічних ефектів у матері, у тому числі тахікардію, підвищену секрецію реніну, гіперглікемію, а також реактивну гіпоглікемію у дитини. Інші ро-адренергічні агоністи, в тому числі тербуталін та альбутерол,
Викликають побічні ефекти, схожі з побічними ефектами ритодрину. Сульфат магнію у разі концентрації у плазмі, -І що перевищує терапевтичний діапазон 4-8мг/дл, може спричиняти пригнічення провідності серцевого м'яза та нервово-м'язового переносу збудження, пригнічення дихання та зупинку серця, що робить цей засіб непридатним, со особливо в разі порушення функції нирок. Етанол, як і ритодрин, є ефективним засобом запобігання передчасним о пологам, однак він не викликає відповідного зменшення частоти виникнення дихальної недостатності плода, що має місце при введенні ритодрину. о Атозибану, пептидному антагоністу окситоцину, властиві проблеми більшості пептидів: низька оральна со біодоступність внаслідок його розкладу в кишечнику. Такі сполуки слід вводити парентерально.
Очікується, що створення непептидних лігандів для рецепторів пептидних гормонів може сприяти подоланню цих утруднень Про низькомолекулярні антагоністи окситоцину сповіщає фірма МегсК. Окрім циклічних гексапептидів, фірма МегсК пропонує інданілпіперидини та толілпіперазини як антагоністи окситоцину, придатні до перорального вживання (5). У МО 96/22775 та 5 5,756,497 фірма МегсК розкриває бензоксазинілпіперидини (Ф, або бензоксазинони як антагоністи рецептора окситоцину.
ГІ Описані конкретні сульфонаміди, які протидіють впливу окситоцину на рецептори окситоцину. У патентах
ЕР-А-0469984 та ЕР-А-0526348 виданих Ельф-Санофі (Еїї Запоїї), описано М-сульфоніліндоліни, що діють як во антагоністи вазопресину та рецепторів окситоцину.
Патент 05 5,889,001 фірми Атегісап Суапатій розкриває похідні піразол-бензодіазепіну як антагоністи вазопресину та окситоцину.
Новітні похідні піролідину, наприклад, аміди піролідину та піролідини, заміщені конденсованим гетероарилом, описано як антагоністи рецепторів окситоцину (УХО 01/72705). 65 За першим аспектом, цей винахід пропонує нові похідні піролідину формули І:
є" ще
Х
Таж и
ЕЕ
(0
В" у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять Н та замінений або незаміщений С 4-Св-алкіл. За варіантом, якому віддається перевага, В! - Н або метил. 22 у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять водень, замінений або незаміщений С 4-Св-алкіл, заміщений або незаміщений С.--Св-алкіларил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений
Со-Св-алкеніларил, заміщений або незаміщений С»о-Св-алкенілтгетероарил, заміщений або незаміщений
Со-Св-алкініл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініларил, заміщений або незаміщеник
Со-Св-алкінілтетероарил, заміщений або незаміщений С3-Св-циклоалкіл, заміщений або незаміщений см гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.-Сд-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений (5)
С.1-Св-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкілкарбоксил, ацил, заміщений або незаміщений С.--Св-алкілацил, заміщена або незаміщена С.-Свс-алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена
С1-Св-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений /С.-Св-алкілалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, заміщений або незаміщений /Сі-Св-алкіламінокарбоніл, заміщена або незаміщена 00 сС.-Св-алкілациламіногрупа, замішена або незаміщена С.-Св-алкілуреїдогрупа, заміщена або незаміщена ю
С1-Св-алкіламіногрупа, заміщена або незаміщена С.--Св-алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілсульфоніл, сульфініл, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкілсульфініл, заміщений або (2 незаміщений С.-Св-алкілсульфаніл та заміщена або незаміщена С.-Св-алкілсульфоніламіногрупа. с
ВЗ у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять замішений або незаміщений арил та заміщений або 32 незаміщений гетероарил. -
Х у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять О і МЕ". Таким чином, Р" вибраний з групи, до якої входять
Н, заміщений або незаміщеній С.--Св-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С.-Со-алкіларил, заміщений або незаміщений С.--Св-алкілгетероарил. « 20 За варіантом, якому віддається перевага, 27 - Н або С.-Св-алкіл, можливо метил або етил. шо! с За альтернативним варіантом, В2 та В" у формулі (І) можуть утворювати -- спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані - заміщену або незаміщену, 5-8--ленну насичену або ненасичену гетероциклоалкільну групу, і» наприклад, піперидинільну або піперазинільну групу, яка може бути факультативно конденсована з арильною, гетероарильною, циклоалкільною або гетероциклоалкільною групою. п у формулі (І) - ціле число від 1 до 3, за варіантом, якому віддається більша перевага, - 1 або 2. -1 За другим аспектом, цей винахід пропонує нові похідні фролідину формули І для застосування як лікарський засіб. бо За третім аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, разом із о фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами та носіями. 20 За четвертим аспектом, цей винахід пропонує сполуку формули І, для виготовлення фармацевтичної 1 композиції, придатної для лікування та/або запобігання передчасних пологів, передчасного народження со життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї.
За п'ятим аспектом, цей винахід пропонує сполуку формули І для модулювання функції рецептора окситоцину.
За шостим аспектом, цей винахід пропонує застосування сполуки формули І для лікування розладів, пов'язаних із рецепторами окситоцину, наприклад, передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї. (Ф) За сьомим аспектом, цей винахід пропонує спосіб лікування захворювання, пов'язаного з рецептором
ГІ окситоцину, наприклад, передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї, який включає введення в організм пацієнта, який потребує цього, ефективної кількості сполуки во формули І.
За восьмим аспектом, цей винахід пропонує спосіб синтезу сполуки за формулою І.
Метою цього винаходу є створення речовин, придатних для і лікування та/або запобігання передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї.
Особливою метою цього винаходу є запропонувати хімічні сполуки, здатні негативно модулювати, в тому числі в5 антагонізувати, функції окситоцину при хворобливих станах у ссавців, особливо у людей.
Ще однією метою цього винаходу є запропонувати низькомолекулярні хімічні сполуки для модулювання, за варіантом, якому віддається перевага, для негативного модулювання функції рецепторів окситоцину або протидії впливу цих рецепторів.
Окрім того, метою цього винаходу є запропонувати способи для одержання згаданих низькомолекулярних хімічних сполук. Подальшою метою цього винаходу є створення нових видів фармацевтичних композицій для лікування передчасних пологів та дисменореї, та/або розладів, опосередкованих рецептором окситоцину.
Останньою метою цього винаходу є запропонувати спосіб лікування та/або запобігання розладів, опосередкованих рецептором окситоцину, таких як передчасні пологи, за допомогою антагоністів окситоцину, які діють, наприклад, шляхом протидії зв'язуванню окситоцину з його рецептором. 70 У подальших параграфах подано визначення різних хімічних фрагментів, з яких складаються сполуки за цим винаходом, що призначені для однозначного застосування у рамках опису та формули винаходу, якщо інше чітко сформульоване визначення не надає відповідному терміну ширшого обсягу.
Термін "С.-Св-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять 1-6 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-гексил тощо.
Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу із кількістю атомів вуглецю від 6 до 14, що містить один цикл (наприклад, феніл) або кілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). До арнлів, яким віддається перевага, належать феніл, нафтил, фенантрил тощо.
Термін "С.-Сд-алкіларил" означає С.і-Св-алкільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі бензил, 1756 1756 фенетил тощо.
Термін "гетероарил" означає моноциклічну гетероароматичну або конденсовану біциклічну чи трициклічну гетероароматичну групу. (Окремими прикладами гетероароматичних груп є факультативно заміщені) піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-окоадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, (|2,3-дигідро|Їбензофурил, ізобензофурил, сч бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, бензимідазоліл, імідазо|1,2-а|піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хітолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, іо) цинолініл, нафтиридиніл, піридоїЇЗ,4-б|піридил, піридоїЇЗ,2-б|піридил, піридо(|4,3-б|піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. со зо Термін "С.-Сд-алкілгетероарил" означає С.і-Св-алкільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1Н-індол-3-іл)етил тощо. о
Термін "С5-Св-алкеніл" означає алкенільні групи, які за варіантом, якому віддається перевага, містять від 27-76 (ав) 2 атомів до б атомів вугледю та мають принаймні 1 ділянку чи 2 ділянки алкенільної ненасиченості. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СНУ-СН»), н-2-пропеніл (аліл, -СНоОСНеАСН») тощо. со
Термін "Сь-Св-алкеніларил" означає Со-Св-алкенільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі ї- 2-фенілвініл тощо.
Термін "Сь-Св-алкенілгетероарил" означає Со-Св-алкенільні групи, що містять гетероарильний замісник, в 2756 2756 тому числі 2-(З-піридиніл)вініл тощо.
Термін "Сь-Св-алкініл" означає алкінільні групи, які за варіантом, якому віддається перевага, містять від « 2 атомів до б атомів вуглецю га мають принаймні 1-2 ділянки алкінільної ненасиченості. До алкінільних груп, шв с яким віддається перевага, належать етиніл (-С- СН), пропаргіл (-СНЬС-- СН) тощо.
Термін "С5-Св-алкініларил" означає Со-Св-алкінільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі 2756 2756 )» фенілетиніл тощо.
Термін "Со-Св-алкінілтетероарил" означає Со-Св-алкінільні групи, що містять гетероарильний замісник, в 2756 2756 тому числі 2-тієнілетиніл тощо.
Термін "Сз-Ся-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу із і кількістю атомів вуглецю від З до 8, 378 со що містить один цикл (наприклад, циклогексил) або кілька конденсованих циклів (наприклад, норборніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, належать циклопентил, циклогексил, норборніл тощо.
Термін "гетероциклоалкіл" означає Сз-Св-циклоалкільну групу, що відповідає визначенню, наведеному вище, в 38 сл 50 якій до З атомів вуглець з замінені гетероатомами, вибраними з групи, до якої входять О, З, МК, де К визначений як водень або метил. До гетероциклоалкілів, яким віддається перевага, належать піролідин, (Че піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін, тощо.
Термін "С.-Св-алкілциклоалкіл" означає С1-Св-алкільні групи, що містять циклоалкільний замісник, в тому числі циклогексилметил, циклопенгилпропіл, тощо.
Термін "С.-Св-алкілгетероциклоалкіл" означає С.-Св-алкільні групи, що містять гетероциклоалкільний замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, 4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил тощо.
Ф, Термін "карбокси(л)" означає групу -УСЧ(О)ОН. р р рупу ко Термін "С.і-Св-алкілкарбокси(л)" означає С.і-Св-алкільні групи, що містять карбоксильний замісник, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. во Термін "ацил" означає групу -С(О)К, де К є "С.і-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С--Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.-Св-алкілацил" означає С.і-Св-алкільні групи, що містять ацильний замісник, в тому числі 1756 1756 2-ацетилетил тощо.
Термін "ацилокси(група)" означає групу -ОС(ОЖ, де К є "С.4-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил" 1756 1756 65 або "С1-Св-алкілгетероарил".
Термін "С4-Св-алкілацилокси(група)" означає С.-Св-алкільні групи, що містять як замісник ацилоксигрупу, в тому числі 2--(ацетилокси)етил тощо.
Термін "алкокси(група)" означає групу -О-К, де К є "С.і-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілтетероарил". До алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, наприклад, метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо.
Термін "С.-Св-алкілалкокси(група)" означає С.--Св-алкільні групи, що містять алкоксильний замісник, в тому числі 2-етоксіетил тощо.
Термін "алкоксикарбоніл" означає групу -С(О)ОК, де ЖК є Н, "С.-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С4-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил". 76 Термін "С.-Св-алкілалкоксикарбоніл" означає С.і-Св-алкільні групи, що містять алкоксикарбонільний замісник, в тому числі 2-(бензилоксикарбоніл)етил тощо.
Термін "амінокарбоніл" означає групу -С(О)МАК, де кожним з К, К' незалежно один від одного є водень,
С1-Св-алкіл, арил, гетероарил, "С4-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.і-Св-алкіламінокарбоніл" означає С.--Св-алкільні групи, що містять амінокарбонільний замісник, в 75 тому числі 2-(диметиламінокарбоніл)етил тощо.
Термін "ациламіно(група)" означає групу -МКС(О)К, де кожний з К, К' незалежно один від одного є водень, "С.-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил".
Термін "С4-Св-алкілациламіно(група)" означає С.-Св-алкільні групи, що містять як замісник ациламіногрупу, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо.
Термін "Ууреїдо(група)" означає групу -МКС(О)МА'К", де кожній з К, К, К" незалежно один від одного є водень, "С.і-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "С3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Со-Св-алкенілгетероарил", "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілгетероарил", "С.-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл", та де КК
І", спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-8--ленну гетероциклоалкільну групу. с
Термін "С.-Св-алкілуреїдо(група)" означає С.-Св-алкільні групи, що містять як замісник уреїдогрупу, в тому числі 2-(М'-метилуреїдо)етил тощо. і9)
Термін "карбамат" означає групу -МКС(О)ОК, де кожний з К, К незалежно один від одного є водень, "С.-С.-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "С3-Св-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-Св-алкіларил" або "Сі-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніларил", "Со-Св-алкенілгетероарил", 00 "Со-Св-алкініларил", "Со-Св-алкінілтетероарил", "СрСдсС.-Св-алкілциклоалкіл", "С1-Св-алкілгетероциклоалкіл". ю
Термін "аміно(група)" означає групу -МКК, де кожний з К, К незалежно один від одного є водень, "Сі-Св-алкіл", "арил", "гетероарил". "С.і-Св-алкіларил", "С.-Св-алкілгетероарил", "цдиклоалкіл" або (2 "гетероциклоалкіл", та де К та К спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати с 3-8-членну гетероциклоалкільну групу.
Зо Термін "С.-Св-алкіламіно(група)" означає Сі-Св-алкільні групи, що містять як замісник аміногрупу, в тому в. числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо.
Термін "амоній" означає позитивно заряджену групу -М' ВВ", де кожний з ЕК, К, КЕ" незалежно один від одного є "Сі-Св-алкіл", "С--Св-алкіларил", "Сі-Св-алкілгетероарил", "циклоалкіл" або "гетероциклоалкіл", та де «
Кі спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-8--ленну гетероциклоалкільну групу.
Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. - с Термін "сульфонілоксигрупа" означає групу -0505-К, де К вибраний з групи, до якої входять Н,
І» "Сі-Св-алкіл", "Сі-Св-алкіл", заміщений пілогенами (наприклад, група -0505-СЕз), "арил", "гетероарил", "С4-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.-Св-алкілсульфонілокси(група) означає С.і-Св-алкільні групи, що містять як замісник сульфонілоксигрупу, в тому числі 2--"метилсульфонілокси)етил тощо. і Термін "сульфоніл" означає групу "-505-К", де К вибраний з групи, до якої входять Н, "арил", "гетероарил", (ее) "С1-Св-алкіл", "Сі-Св-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, група -5025-СЕ3), "Сі-Св-алкілгрил" або "С1-Св-алкілгетероарил". о Термін "С.-Св-алкілсульфоніл" означає С.--Св-алкільні групи, що містять сульфонільний замісник, в тому с 20 цдислі 2-д(метилсульфоніл)етил тощо.
Термін "сульфініл" означає групу "-5(0)-К", де К вибраний з І групи, до якої входять Н, "С 4-Св-алкіл", со "Сі-Св-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, група -50-СЕ5), "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.-Св-алкілсульфініл" означає С.і-Св-алкільні групи, що містять сульфінільний замісник, в тому 99 числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. гФ) Термін "сульфаніл" означає групи -5-К, де К є "С.-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або 7 "Сі-Св-алкілтетероарил". До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метилеульфаніл, етилсульфаніл, тощо.
Термін "С.-Св-алкілсульфаніл" означає С.--Св-алкільні групи, що містять сульфанільний замісник, в тому бо числі 2--етилсульфаніл)етил тощо.
Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу -«МКЗО2-К, де кожний з К, К' незалежно один від одного є водень, "С4-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С--Св-алкіларил" або "Сі-Св-алкілгетероарил".
Термін "С4-Св-алкілсульфоніламіно(група)" означає С.-Св-алкільні групи, що містять як замісник сульфоніл аміногрупу, в тому числі 2--етилсульфоніламіно)етил тощо. бо Термін "заміщений або незаміщений": у разі відсутності інших обмежень, що встановлюються визначенням окремого замісника, вищезгадані групи, наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та "гетероарил" тощо можуть факультативно бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, до якої входять "С 4-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "Сі-Св-алкіларил", "С1-Св-алкілгетероарил", 500 "С1-Св-алкілциклоалкіл", "Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа" "амоній" "ацил", "ацилоксигрупа", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "Ууреїдогрупа", "карбамат", "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбоксил", тригалоїдметил, ціаногрупа, гідроксигрупа, меркапто-, нітрогрупа тощо. За альтернативним варіантом, згадане заміщення може також включати ситуації, коли сусідні замісники піддані реакції замикання циклу, особливо у разі залучення сусідніх 70 функціональних груп, з одержанням, таким чином, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, але також ацеталів, тіоацеталів, аміналів, що утворюються при замиканні циклу, наприклад, із метою одержання групи захисту.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" означає солі або комплекси визначених нижче сполук формули (І). Необмежувальними прикладами таких солей є солі, одержані реакціями сполук формули (І) з 7/5 основами (солі з основами), які одержують із застосуванням органічних або неорганічних основ, наприклад, гідроксидів, карбонатів або бікарбонатів катіонів металів, наприклад, вибраних з групи, до якої входять лужні метали (натрій, калій або літій), лужноземельні метали (наприклад, кальцій або магній), або з органічними первинними, вторинними або третинними алкіламінами. Солі амінів, одержані з метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, етиламіну, діетиламіну, триетиламіну, морфоліну, М-метил-О-глюкаміну,
М,М'-біс(фенілметил)-1,2-етандіаміну, трометаміну, етаноламіну, діетаноламіну, етилендіаміну,
М-метилморфоліну, прокаїну, піперидину, піперазину тощо розглядаються як такі, що входять до обсягу цього винаходу.
Цей вираз охоплює також солі, одержані реакціями з кислотами (солі з кислотами), які одержують із застосуванням неорганічних кислот (наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної с об Кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти тощо), та солі, одержані реакціями з органічними кислотами, наприклад, із застосуванням оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, яблучної о кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, аскорбінової кислоти, бензойної кислоти, дубильної кислоти, памової кислоти, альгінової кислоти, поліглутамінової кислоти, нафталінсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти та полігалактуронової кислоти. со
Вираз "фармацевтично активна похідна" означає будь-яку сполуку, яка, після введення в організм реципієнта, здатна виявляти, безпосередньо або опосередковано, активність, розкриту у цьому описі. о
Термін "енантіомерний надлишок" (ее) стосується продуктів, які одержують шляхом асиметричного синтезу, о тобто синтезу із застосуванням нерацемічних вихідних матеріалів та/або реагентів або синтезу, який включає щонайменше одну енантіоселективну стадію, "ее" - виражений в процентах надлишок основного енантіомеру у со Порівнянні з неосновним енантіомером |/сее-7о основного енантіомеру мінус 70 неосновного)|. За відсутності ї- асиметричного синтезу одержують, як правило, рацемічні продукти, які, однак, також мають активність як антагоністи рецептора окситоцину.
Термін "передчасні пологи" або термін "передчасне народження життєздатного, але недоношеного, плода" означає зганяння з матки дитини до нормального завершення вагітності, або більш конкретно, початок пологів з « Вигладжуванням та розкриттям шийки матки до завершення 37-ого тижня вагітності. Вони можуть ш
Гаші супроводжуватися вагінальною кровотечею або розривом мембрани чи відбуватися без цих явищ.
Термін "дисменорея" означає болісну менструацію. )» Термін "розродження шляхом кесаревого розтину" означає розтинання черевної стінки та стінки матки для витягання плода.
Цей винахід охоплює також геометричні ізомери, оптично активні форми, енантіомери, діастереомери сполук -І формули І, їхні суміші, рацемати, а також фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки за цим винаходом мають формулу |. (ог) в" о с о. в ()
Спайжие
Ф) з о 3 60 Кк
В у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять Н та заміщений або незаміщений С 4-Св-алкіл. За варіантом, якому віддається перевага, В! - Н або метил.
В? у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять водень, заміщений або незаміщений С 4-Св-алкіл, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкіларил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або бо незаміщений С.-Св-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніл, замішений або незаміщений
Со-Св-алкеніларил, заміщений або незаміщений С»о-Св-алкенілтгетероарил, заміщений або незаміщений
Со-Св-алкініл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініларил, заміщений або незаміщений
Со-Св-алкінілтетероарил, заміщений або незаміщений С3-Св-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщенил С.і-Св-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений 0 С1-Св-алкілтгетероциклоалкіл, заміщена або незаміщена С.-Св-алкілкарбоксигрупа, ацил, замішений або незаміщений С.--Св-алкілацил, заміщена або незаміщена С.-Свс-алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена
С1-Св-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений /С.-Св-алкілалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, заміщений або незаміщений /С.і-Сд-алкіламінокарбоніл, заміщена або незаміщена
С.і-Св-алкілациламіногрупа, замішена або незаміщена С.і-Сро-алкілуреїдогрупа, заміщена або незаміщена 70. С1-Св-алкіламіногрупа, заміщена або незаміщена С--Св-алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілсульфоніл, сульфініл, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкілсульфініл, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілсульфаніл, заміщена або незаміщений С.-Св-алкілсульфоніламіногрупа.
ВЗ у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять замішений або незаміщений арил та заміщений або незаміщений гетероарил.
Х у формулі (І) вибраний з групи, до якої входять О та МЕ 7, де В" вибраний з групи, до якої входять Н, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкіларил та заміщений або незаміщений С.-Св-алкілгетероарил.
За варіантом, якому віддається перевага, 27 - Н або С.1-Св-алкіл, наприклад, метильна або етильна група.
За альтернативним варіантом, 2 та В" у формулі (І) можуть утворювати - спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані - заміщений або незаміщений, 5-8--ленний насичений або ненасичений гетероциклоалкіл, наприклад, піперидинільну або піперазинільну групу, яка може бути факультативно конденсована з арильною, гетероарильною, циклоалкільною або гетероциклоалкільною групою. п у формулі (І) - ціле число від 1 до 3, за варіантом, якому віддається більша перевага, - 1 або 2. в За варіантом, якому віддається перевага, 2.2 в сполуках за формулою І вибрані з групи, до якої входять Н, сч ацил, за варіантом, якому віддається перевага, ацетил, арил, факультативно заміщений заміщеною або (о) незаміщеною С.-Св-алкоксигрупою, наприклад, метилоксифенільною групою, С--Сз-алкіл, наприклад, метил або етил, факультативно заміщений заміщеною або незаміщеною ацильною групою або складноефірною групою, за варіантом, якому віддається перевага, трет-бутиловим складним ефіром мурашиної кислоти або оцтової кислоти, со зо та М-(2-піролідин-1-іл-етил)|-ацетамід, факультативно заміщений заміщеним або незаміщеним гетероарилом, за варіантом, якому віддається перевага, М-піразолом. ів)
За варіантом, якому віддається перевага, Б З в сполуках за формулою І! вибрані з групи, до якої входять о арильна група, факультативно заміщена заміщеною або незаміщеною арильною групою. КЗ, яким віддається особлива перевага, є біфенільна або 2-метилбіфенільна група. со
Варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається і особлива перевага, є похідна піролідину формули ч-
І, дех - О або МН та п - 1 або 2.
Іншим варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, є похідна піролідину формули І, де
Х - МА" та де Б" і Б? утворюють насичену або ненасичену, заміщену або незаміщену, конденсовану або « неконденсовану, гетероциклічну групу з атомом азоту, до якого вони приєднані, за варіантом, якому віддається перевага, 5- або б-ч-ленну групу, за варіантом, якому віддається більша перевага, піперидин, метилпіперазин -ш с або ізоіндол-1,3-діон.
Сполуки формули І можуть бути застосовані для лікування захворювань. і» Зокрема, сполуки формули | придатні для застосування при лікуванні розладів, наприклад, передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї та для припинення скорочувальної діяльності матки перед розродженням шляхом кесаревого розтину. Сполуки цього винаходу -І особливо придатні для лікування передчасних пологів, передчасного народження життєздатне то, але недоношеного, плода та дисменореї.
Ме За варіантом, якому віддається перевага, сполуки формули І окремо або у формі фармацевтичної композиції ав) придатні для модулювання функції (функцій) окситоцину, забезпечуючи, таким чином, специфічну можливість лікування та/або профілактики розладів, опосередкованих рецептором окситоцину. Таке модулювання за і-й варіантом, якому віддається перевага, включає пригнічення функції (функцій) рецептора окситоцину, особливо с шляхом протидії функціям рецептора окситоцину у ссавців, зокрема, у людини.
Аномальна активність або гіперактивність рецептора окситоцину часто є чинником різноманітних розладів, в тому числі перелічених вище розладів та хворобливих станів. Отже, сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані для лікування розладів шляхом модулювання функцій або шляхів впливу ОТ-К. Таке модулювання функцій або шляхів впливу ОТ-К може включати негативне модулювання та/або інгібування рецепторів іФ) окситоцину. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими фармацевтичними ко засобами, наприклад, з іншими модуляторами ОТ-К.
При застосуванні як фармацевтичні засоби похідні піролідину за цим винаходом вживаються, як правило, у бо формі фармацевтичних композицій. Отже, фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули ! та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнював, також включено в обсяг цього винаходу.
Фахівцям відоме все різноманіття таких носіїв, розріджувачів або наповнювачів, придатних для виготовлення фармацевтичних композицій.
Сполуки за цим винаходом разом зі звичайно застосовуваними допоміжними речовинами, носіями, 65 розріджувачами або наповнювачами можуть бути виготовлені у формі фармацевтичних композицій та дозованих одиниць таких композицій, і в такій формі можуть бути застосовані у вигляді твердих матеріалів, наприклад,
таблеток або заповнених капсул, або рідин, наприклад, розчинів, суспензій, емульсій, еліксирів або капсул, заповнених такими рідинами, для перорального застосування, або у формі стерильних ін'єкційних розчинів для парентерального (в тому числі підшкірного) застосування. Такі фармацевтичні композиції та дозовані одиниці таких композицій можуть містити інгредієнти у звичайних співвідношеннях, разом з іншими активними сполуками чи діючими речовинами або без них, а такі дозовані одиниці можуть містити будь-яку відповідну ефективну кількість активного інгредієнта, співмірну з діапазоном добових доз, необхідних для застосування.
При застосуванні як фармацевтичні засоби похідні піролідину за цим винаходом вживаються, як правило, у формі фармацевтичних композицій. Такі композиції можна виготовляти способами, добре відомими у 7/0 фармацевтичній галузі, і вони містять щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки за цим винаходом застосовують у фармацевтично ефективній кількості. Конкретну застосовувану кількість сполуки, як правило, визначає лікар-куратор з урахуванням релевантних обставин, в тому числі розладу, що підлягає лікуванню, обраного способу застосування, конкретної застосовуваної сполуки, віку, маси тіла та індивідуальної реакції пацієнта, тяжкості симптомів розладу у цього пацієнта тощо.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити й організм пацієнта різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та назальним. Залежно від обраного шляху введення, сполуки у варіантах, яким віддається перевага, виготовляють у формі або ін'єкційних, або пероральних композицій. Композиції для перорального застосування можуть маги форму нефасованих рідких розчинів або суспензій, або нефасованих порошків. Однак більш поширеним є 2о Виготовлення композицій у формах дозованих одиниць із метою спрощення точного дозування. Термін "дозовані одиниці" означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, в комбінації з відповідним фармацевтичним наповнювачем. До типових дозованих одиниць належать заповнені відміряною кількістю фармацевтичної композиції ампули або шприци з рідкими сч ов Композиціями, або пілюлі, таблетки, капсули тощо у випадку твердих композицій. В таких композиціях похідна піролідину є, як правило, неосновним компонентом (від приблизно 0,195 (мас.) до приблизно 5095 (мас.) або за іо) варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 195 (мас.) до приблизно 4095 (мас.)), а решту складають різномантні носії або середовища та технологічні домішки, які сприяють виготовленню бажаної дозованої форми.
Рідкі форми, придатні для перорального застосування, можуть містити відповідні водні або неводні носії з со зо буферними сполуками, суспензаторами та диспергаторами, барвниками, смакоароматичними домішками тощо.
Тверді форми можуть містити, наприклад, будь-які з перелічених нижче інгредієнтів або сполуки аналогічної о природи: в'яжуче, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагантову камедь або желатин; наповнювач, о наприклад, крохмаль або лактозу, дезінтегратор, наприклад, альгінову кислоту, РгітодеІ або кукурудзяний крохмаль; змащувальний агент, наприклад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; со з5 Підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або смакоароматичну домішку, наприклад, м'яту, ча метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор.
Композиції для ін'єкцій, як правило, виготовляють на основі стерильного сольового розчину або сольового розчину з фосфатним буфером для ін'єкцій, або інших ін'єкційних носіїв, відомих у галузі. Як вказано вище, похідна піролідину формули | в таких композиціях є, як правило, неосновним компонентом, вміст якого часто « 470 лежить у межах від 0,059 (мас.) до 1095 (мас), а решту складає згаданий ін'єкційний носій тощо. ш с Описані вище характеристики компонентів у композиціях для перорального застосування або для ін'єкцій є лише типовими прикладами. Подальші матеріали та способи перероблення тощо описано в частині 8 посилання )» (6).
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також у с зормах із модифікованим вивільненням або у терапевтичних системах із тривалим вивільненням лікарського засобу. Типові матеріали з модифікованим -І вивільненням також описані в (б).
Ще одним предметом цього винаходу є спосіб одержання похідних піролідину формули І. со Похідні піролідину, описані як приклади в цьому документі, можна одержати з наявних на ринку або описаних о раніше вихідних матеріалів, застосовуючи вказані нижче загальні способи та методики. Мається на увазі, що у 5р Випадках, коли вказані типові або доцільні умови експериментів (тобто температури, тривалість реакції, о молярні кількості реагентів, розчинники тощо), можна використовувати також інші умови експериментів, якщо не с зазначено інше. Оптимальні умови реакцій можуть варіювати залежно від застосовуваних конкретних реагентів або розчинників, проте такі умови може визначити фахівець у галузі за допомогою загальновідомих процедур оптимізації. 5Б Синтез сполук за цим винаходом:
Приклади шляхів синтезу сполук формули І будуть подані нижче.
Ф) Нижченаведені абревіатури мають відповідно такі визначення: ка АСМ - ацетонітрил
Вос - трет-бутоксикарбоніл 60 СОСІ»з - дейтерований хлороформ сНех - циклогексан
ОСМ - дихлорметан
ОЕСР - діетилціанофосфонат
ІС - діїізопропіл карбодіїмід 65 ОІЕА - діізопропілетиламін
ОМАР (4-диметиламінопіролідин)
ОМЕ - диметилформамід
ОМ5О (диметилсульфоксид) рмзо-а» - дейтерований диметилсульфоксид
ЕС - 1-(3-диметил-аміно-пропіл)-3-етилкарбодіїмід
ЕЮАс - етилацетат
ЕСБО - діетиловий простий ефір
НАТИ - гексафторфосфонат О-(7-азабензотриазол-1-іл-М,М,М'М'-тетраметилуронію)
К»сСо з - карбонат калію 70 МЕК - метилетилкетон
Мао, - сульфат магнію
Ман - гідрид натрію
Мансо» - бікарбонат натрію пВигі - н-бутиллітій
ММО - моногідрат М-метилморфолін-М-оксиду
РесгЕШег - петролейний ефір
ОМв - О-мезилат-О-метилсульфонат
ОтТзв - О-тозилат-О-толуолсульфонат
ТВАБЕ - трет-бутиламонійфторид
ТВОМЗ5 - трет-бутилдиметилсиліл
ТВТИ - тетрафторборат О-бензотриазоліл-М,М,М',М' -тетраметилуронію
ТЕА - триетиламін
ТРА - трифтороцтова кислота
ТНЕ - тетрагідрофуран сч
ТРАР - тетрапропіламонійперрутенат) к.т. (кімнатна температура). о); а) Алкоксипіролідини:
Введення групи В2
Алкоксильні похідні піролідину загальної формули Іа (формула І, де Х є 0), в яких В", В2, ВЗ та п ее)
Відповідають визначенням, поданим для формули І, можна одержати з відповідних похідних піролідину формули
І, де В", ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням. Похідні формули ЇЇ, які містять спиртову групу, о піддають прямому О-алкілуванню, застосовуючи відповідний алкілувальний агент 2-1, де ІС - відповідна (2 відщеплювана група, в тому числі СІ, Вг, І або ОМ», ОТ5. За альтернативним варіантом, сполуки Іа можна со одержати шляхом проведення реакції типу реакції Міцунобу, як показано на Схемі 1.
Схема 1: - -о в. « х У й І - с он ї» М п НН, що о-к о- О-алкілування сполукою В М
І, реакція Міцунобу тощо - у
Кз й о
В. и ка ів (ее) й й масі, тест ра
РЕ ва. ком со о чі
Ів (Ф) М п з Ж о о 60 Па
Альтернативним способом синтезу алкоксильних похідних піролідину загальної формули Іа (формула І, де Х є
О), може бути одержання проміжної сполуки загальної формули Іа, де К 1, ВЗ, п та С відповідають поданим вище визначенням, шляхом проведення реакції спирту формули ІІ з М5СІі, Т8СІ або галогенувальним агентом, де наприклад, РРИЗВг». Потім відщеплювану групу ГО замінюють на групу ЕОМ, де В? відповідає поданому вище визначенню та М є Н або метал, наприклад, Ма, і одержують сполуку формули Іа.
Введення групи оксиму
Сполуки загальної формули ІІ, де В, ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням, можна одержати зі сполук загальної формули ІМ, де ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням та де РО. є відповідна група захисту гідроксилу, за варіантом, якому віддається перевага, ТВОМ5. Кетон загальної формули ІМ вводять у реакцію з похідною гідроксиламіну загальної формули М, де ВК! відповідає поданому вище визначенню. РО. виділяють на стадії відщеплення групи захисту, застосовуючи стандартну методику синтезу, як показано на Схемі 2.
Схема 2: і.
С 1 нд-о-к ще
ОР, ЇЇ
М Сл; о - 2.- стадія відщеплення М й
Якщо гідроксиламін М не є наявним на ринку, то його можна синтезувати, наприклад, шляхом проведення реакції М-Вос-гідроксиламіну з відповідним алкілувальним агентом формули МІ, де В! відповідає поданому вище сч об визначенню та Хагсі, Вг, І, застосовуючи стандартні методики, як показано на Схемі 3. о
Хо . со зо "юн-он - -
Й Хе Кк нами ою (ав)
МІ У со
Одержання кетопіролідинів: ї-
Кетопіролідини загальної формули ІМ, де в, п та РО. відповідають поданим вище визначенням, можна одержати з відповідних гідроксильних похідних піролідину формули МІЇ, де в, п та РО) відповідають поданим вище визначенням, шляхом оброблення придатним окиснювачем, наприклад, ОМЗОДСОСІ) 2/ТЕА (умови реакції «
Сверна) або ТРАР у присутності ММО, як показано на Схемі 4.
І - с 70 Схема 4: з» НО о
РО Окиснення Ро до 1 7 житах 7 ши й, п Нв со о о- о вз вз с Ії М со Стадія відновлення
Гідроксильні похідні піролідину загальної формули МІЇ, де ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням та
РОЇ є група захисту, можна одержати шляхом відновлення відповідних карбоксильних похідних піролідину 59 формули МІЇ, де Етап відповідають поданим вище визначенням, В є Н або алкіл, а РОС» є придатна група гФ) захисту, після відповідних стадій введення та відщеплення груп захисту, як показано на Схемі 5. Перевага
ГІ серед відновлювальних агентів віддається ГІВНу, якщо В є алкіл, або Г АН чи ВНзЗ.ОМ5, якщо В'єн. бо б5
'
Схема 5: в "
І-відщеплення групи захисту
РІД 2-відновлення но 3. 3 ввеяення групи захисту
І о--ї7 - - «- фо "7 Ба їй де й ВЗ о
М чі
Стадія сполучення
Захищені карбоксильні похідні піролідину загальної формули МІП, де КУ, п, В та РО» відповідають поданим вище визначенням, одержують шляхом проведення реакції сполуки загальної формули ІХ, деп, В / та РО» відповідають поданим вище визначенням, а РО 3 є Н або придатна група захисту М (у варіанті, якому віддається перевага, Вос) з адилювальним агентом загальної формули ВЗ-СО-У, де ВЗ відповідає поданому вище визначенню, а У є будь-яка придатна відщеплювана група, як показано на Схемі 6. 7 Схема б: т МІВ
РО с о Й ! а В ї: сіни я труни Й | х. Ж кА
Бе МК МУ ке зи: ВЕ - нн ж шо Кок, ДИ
Я зі їх ЕН ОО: СН Е у: ї о Мбтнсй ПІННОГО ПОЛУ ННЯ ор; я ж ВН. со зо я ю
Перевага серед ацилювальних агентів віддається хлорангідридам карбонових кислот (У-СІ) або карбоновим кислотам (У-ОН), які використовуються в комбінації з придатним агентом пептидного сполучення, наприклад, ІС, о
ЕБСС, НАТИ, ОЕСР або іншим. со
Як правило, вихідними матеріалами є сполуки формули ІХ, які можна одержати з комерційних джерел (наприклад, захищений 3-гідроксипролін, гомо-3-гідроксипролін, 3-гідроксипіролідин-5-пропіонова кислота). в.
Інші вихідні матеріали (наприклад, сполуки формули ХУ, ХМІ, ХІХ та ХХ) можна одержати з наявних на ринку сполук формули ІХ через проміжні сполуки формули ХІЇ.
У цьому випадку карбоксильні похідні загальної формули ЇХ можна спочатку відновити до похідних загальної « формули ХІЇ, де РО», РОз, В" відповідають поданим вище визначенням та п-2 або 3, як показано на Схемі 7. 0 Схема 7: - с 1» Ро, Га)
Ра,О -в-р7 відновлення З нн | - т 3 Ся - РО М й! (ее) ра, о ІХ со ХИ
Потім сполуки формули ХіІЇ піддають класичним реакціям введення та відщеплення груп захисту та і42) перетворення функціональних груп, зокрема, процедурам гомологізації одним або двома атомами вуглецю, добре відомим фахівцям (7, 8).
Один зі способів, яким віддається перевага, полягає в гомологізації одним атомом вуглецю сполук загальної формули ХіІЇ, де РбСо та РОз відповідають поданим вище визначенням, а п є 2 або 3, шляхом заміни о відщеплюваної групи ціаногрупою з подальшим гідролізом з одержанням карбонових кислот загальної формули
ХМ, де РО», РО» та п відповідають поданим вище визначенням, або відновленням з одержанням амінів загальної іме) формули ХМІ, де РО», РО» та п відповідають поданим вище визначенням, як показано на Схемі 8. 60 б5 з Рад тор, /в мк і У / шки й мити і їм Рейс унтощо йо вимі т й те я те р нь сч і (ее) зо У випадку гомологізації двома атомами вуглецю, один зі способів, яким віддається перевага, полягає у проведенні реакції альдегіду загальної формули ХМІІІ, одержаного окисненням сполуки загальної формули ХІЇ, де М)
РО», РО»з та п відповідають поданим вище визначенням, реактивом Віттіга-Горнеїра (М/їЩід-Ногпег), як показано о на Схемі 9. Одержану таким чином сполуку потім відновлюють до сполуки загальної формули ХІХ, де РО», РОз, п та В" відповідають поданим вище визначенням. (ге) з Схема 9: М
РО,О дн Ро,О сне 71 - ВіттіГорнер РО,О окиснення и (ОБРОСН,СООВ, соов,
М їм Ма ' 4 « ! (Сверн, Десс- | 2-тідрування ; Ь - ро, Мартін або ро, А с аналогічні) у» ХІІ ХАІ!
Чотири основних хімічних перетворення, описані вище, тобто стадія сполучення, стадія відновлення, одержання оксиму та введення групи Б 2, можна виконувати в іншій послідовності. Оптимальний добір -1 35 послідовності стадій синтезу залежить від природи замісників !-в, п, Х та інших параметрів, зрозумілих для фахівців. (ее) Б) Амінопіролідини: о Введення групи В:
Аміноалкільні похідні піролідину загальної формули Ір (формула І, де Х є МА"), в яких В !-В7 та п о відповідають визначенням, поданим для формули І можна одержати з відповідних похідних піролідину Па, со одержаних, як описано в розділі а), зі сполук формули ІІ за схемою 1, де 27, 83, п та ІС відповідають поданим вище визначенням, шляхом заміни групи І С із застосуванням відповідного аміну НМЕ 227, як показано на Схемі 10. (Ф) ко бо б5
Схема Ю: к1-о0 к1-о 1 з у 9 М
Х НМА із солями Х
Із, Маї, 5 тощо І те | -мі-ка --х -юя шт знл - -ььтши -яьь-
М п М п то о-ї -4.
Ез ОТ тез
МН ІВ
/5 Альтернативний спосіб одержання аміноалкільних похідних гіролідину загальної формули ІБ (формула І, де Х є Ме, в яких Б 1-87 та п відповідають поданим вище визначенням, показано на Схемі 11. Згідно з цим способом, гідроксильну групу у похідних піролідину загальної формули Ії (які можна одержати зі сполук формули ІМ; дивись схему 2), де В", ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням, окиснюють у відповідний альдегід, використовуючи добре відомі умови такого перетворення, наприклад, ОМБОЛДСОСІ) », ТЕА (умови реакції 20 Сверна) або реактив Десса-Марітіна. Цей альдегід потім вводять в реакцію з аміном НМК 287, де В2 та В! відповідають поданим вище визначенням, у відновлювальних умовах.
ЄСкема їх 25 й я панів 4-5
Нд з Ще м. ' : Ще й
Я у. г Щ я 1 йон й г. зв п р Й | ве
І М НК т 3» - ВішновлювіЕне ян УВання пол уюак. З щі і м -К52 со 30 пеня нен мае СН и аг ад
А. лот Я ша ЗОМ но оц ВШ Не Є юю т і: З акдлОогІче яни відновлюнальнимк ярентани ИЙ І о 35 ІБ ща
У випадку аміноалкільних похідних піролідину загальної формули ІБ, де В є Н,а В, в, Етап відповідають поданим вище визначенням, можна застосувати альтернативний шлях синтезу. Аміноалкільні похідні піролідину загальної формули Ір (формула І, де Х є МН), можна потім одержати з відповідних аміноалкільних похідних « піролідину формули І, де В, ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням, шляхом прямого алкілування 40 сполукою 22-10, де В2 та С відповідають поданим вище визначенням, або відновлювального алкілування - с альдегідом формули в2сно, де в2 відповідає поданому вище визначенню, з використанням придатного у» відновлювального агента, як показано на Схемі 12.
ЩО М о "Мк | ще
Ірен: ж, АЖ висот сві йди с ВК са 5 А о Судан КЕ еоКуванн ви в і і св де НК ай нн п нн: В я сх КЕ ША щ Й ба; МлнОвВлютя ПЕ у Я НЯ, Н Я со д-к спелукают КеСНОДчЧаннясСтТ і ше: 7 ск ІЧНЕ (ОА ; станах пн ЛчниВЕ Б-в сш ;
В я НОВЛюНЯлЬ тії ЕТО. Ми
НІ, пт - Ще (Ф) ІЄ; юю Аміноалкільні похідні формули ЇЇ, де В, ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням, можна одержати з гідроксіалкілпіролідинів формули І! (котрі можна одержати зі сполук формули ІМ; дивись схему 2), де В", ВЗ та п відповідають поданим вище визначенням, або з похідних загальної формули Іа (котрі можна одержати зі сполук бо формули ІІ за схемою 1), де в, в, п та о відповідають поданим вище визначенням, за добре відомими методиками виконання таких перетворень функціональних груп. Два приклади таких перетворень показано на
Схемі 13. б5
ЯЄхома 35 ач т ів ЕК ДІ УМОВИ ше о и ЕЙ 70 ! Гени слинні сля с / чая. Її г те Й кт жві з) ї и У шк Канн н. я Най. их еко сулню 0 ВКНх НЄ поса
ЩЕ. р м шк й В Ще ай т Е х
Бо і рик й СИМ АНЯ зді
В І м; Й Не . п.м лет са їїї о й їїї
Ма сч
Для одержання сполук формули ІБ (формула І, де Х є МЕ 7), в яких КВ? є СОК?, 50282, СОКУ, СОМ? (3 50, де В? та В? є заміщені або незаміщені алкіли або арили, а В" є Н або заміщений чи незаміщений алкіл або арил, способи, представлені вище на Схемі 10, Схемі 11 та Схемі 12, непридатні.
В такому випадку ці сполуки формули ІБ можна одержатн| шляхом оброблення сполуки загальної формули Іс со зо (сполука формули ІБ, де В2 є Н, одержана способами, представленими на Схемі 10, Схемі 11 або Схемі 12) відповідним ацилювальним агентом, в тому числі ацилхлоридом або карбоновою кислотою, в комбінації з агентом о пептидного сполучення, наприклад, СІС або ЕОС, сульфувальним агентом та іншими реагентами, як показано на о
Схемі 14. пфезуяс с 1 і що | І ї М. вик во : . - «в Ко Я г Тс
Ко й Кее М й, ні й « ов Та БОС, 80, авіа ни ВИШ ШИ ШЕ 1 но с Не ен. п Б НЯ ся БА ї їх
Кк се: ПОМ ИН ДИНИ саги ва вій "КЗ. : й .
В їв ще (ее) Інші стадії, тобто введення групи оксиму, одержання кетопіролідинів, стадія відновлення та стадія о сполучення, описані вище в розділі а).
Проте, як і у випадку синтезу алкоксипіролідинів, чотири основні хімічні перетворення, описані вище, 1 можна виконувати в іншій послідовності. Оптимальний вибір послідовності стадій синтезу залежить від природи с замісників В1-В7, п, Х та інших параметрів, зрозумілих для фахівців.
Наприклад, сполуки загальної формули І, де В!-87, п та Х відповідають поданим вище визначенням, можна одержати з кетопіролідинів загальної формули Х, де 22, 23, п та Х відповідають поданим вище визначенням, шляхом проведення реакції з гідроксиламіном М, де К 1 відповідає поданому вище визначенню, як показано на о Схемі 15; результатом цієї реакції є введення групи оксиму. ко бо б5
Схема 15: 0 М
Су і п
М т но-Н-е М 70 о- 9-4
У й !
Кетопіролідин формули Х можна одержати шляхом окиснення спирту загальної формули ХІ, де В 2, ВУ, п та
Х відповідають поданим вище визначенням, а РО» є Н або придатна група захисту О, в умовах, аналогічних умовам перетворення сполук загальної формули МІ у сполуки загальної формули ІМ, як показано на Схемі 16.
І
Схема 16: вс,о о в 1- відщеплення групи | хід х- захисту (в разі потребі) "а о- 2- окиснення о- іо) є у
ХІ х г)
Сполуки загальної формули ХІ, де в, в, п, РОС» та Х відповідають поданим вище визначенням, можна ІС о) одержати зі сполук загальної формули МІЇ, де в, п та РО. відповідають поданим вище визначенням, шляхом о введення групи 22 із подальшим застосуванням одного зі способів, показаних на Схемі 1, Схемі 10, Схемі 11,
Схемі 12, Схемі 13 або Схемі 14. Вибір способу залежить від природи замісників 2, Б, п та Х і є зрозумілим со для фахівця, як і вибір та послідовність відповідних стадій введення та відщеплення груп захисту, як показано - на Схемі 17.
Схема 17: . - с ОР, Гк-ї . т -- ( о 1» М М п пі ж -І со МІ хі
Одержання сполук формули МІЇ, а також стадія відновлення описані вище. («в) Послідовності реакцій, представлені на поданих вище схемах, забезпечують одержання енантіомерно чистих сл 50 сполук формули | за умови застосування енантіомерно чистих вихідних матеріалів. Можна одержати (К)-, а також (5)-енантіомери залежно від застосування як вихідні матеріали (К)- або (5)-форм наявних на ринку сполук
ІЧ е) формули ІХ.
Послідовності реакцій, представлені на поданих вище схемах, забезпечують одержання сумішей (Е)- та (2)-ізомерів відносно замісників при екзоциклічному подвійному зв'язку піролідинового циклу. (Е) та (2Д)-ізомери можна розділити стандартними хроматографічними способами, добре відомими фахівцям, наприклад, о рідинною хроматографією високого тиску (НРІ С) з оберненою фазою або флеш-хроматографією на силікагелі (ЕС). За альтернативним варіантом, той чи інший (Е)- або (7)-ізомер можна збагачувати шляхом послідовної іме) селективної кристалізації з відповідних розчинників або сумішей розчинників. Абсолютні конфігурації екзоциклічного подвійного зв'язку були ідентифіковані із застосуванням способів ЯМР, широко описаних в 60 літературі, як відомо практичним працівникам галузі (ідентифікація конфігурації, наприклад, оксимних функціональних груп описана у (9)). З метою підвищення загального виходу одного з ізомерів (звичайно (2-ізомеру), другий ізомер (звичайно (Е)-ізомер) можна повернути в цикл шляхом умисної повторної ізомеризації в органічних розчинниках, які містять слідові кількості кислоти, наприклад, НСІ, із подальшим розділенням (Е)Д7) способами хроматографії та/або кристалізації. 65 За іншим загальним способом (Схема 18), сполуки формули | можна перетворити в альтернативні сполуки формули І, застосовуючи придатні способи взаємоперетворення, як описано, наприклад, нижче у Прикладах.
Схема 18:
Кк- ! о - ? ' ' чия Хроматографія ик Ех мн І Ж
Кк нн. Ж з. К. ата й
За та/або лора 2
Ії. г : ; І. кристалізація Ц, - !
М - ке нн ! 7 д- р ою Ов; 0 рз
НЕ) НЕ) на органічний ; рОочиннНик,
НС (сліди) ! й І
Якщо описані вище загальні способи синтезу непридатні для одержання сполук формули І та/або необхідних проміжних сполук для синтезу сполук формули І, слід застосовувати придатні способи одержання, відомі фахівцю.
Як правило, шляхи синтезу індивідуальних сполук формули | залежать від конкретних замісників у кожній молекулі та від доступності необхідних проміжних сполук; такі фактори також зрозумілі для фахівців. Усі способи введення та відщеплення груп захисту описані в (7, 10).
Приклади: сч
Нижче цей винахід буде ілюстровано деякими прикладами, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. о
Сполуки за цим винаходом можуть бути синтезовані за різнимії схемами синтезу, наведеними вище.
Нижченаведені приклади ілюструють способи, яким віддається перевага, синтезу сполук формули І та визначення їхньої біологічної активності. с зо Приклад !: О-метилоксим ЗЕ7,55)-5-(гідроксиметил)-1-(2'-метил-1,1"-біфеніл-4-іл)карбоніл|піролідин-3-ону (1) (сполука формули ІІ або формули Іа, де В2 є Н) о і о пе че с
Он і -
М о
З
» в, і» (І) -і Проміжна сполука (Та): 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-І -пролін со і (ав) 1 а і с М со о он - 0
Па) гФ) Одержання кетопіролідину: т Наявну на ринку (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-г)/дрокси-2-піролідинкарбонову кислоту (ЗОг, 0,1Змоль) розчиняли в ацетоні (1500мл). Встановлювали у колбу механічну мішалку, та інтенсивно перемішували розчин.
Готували свіжий 8-н. розчин хромової кислоти шляхом розчинення триоксиду хрому (66,7г, 0,667моль) у воді 60 (40мл), додання концентрованої сірчаної кислоти (53,3мл) та додання води в кількості, достатній для доведення об'єму розчину до 115мл. Потім цей 8-н. розчин хромової кислоти (115мл) додавали краплями протягом ЗОхв при безперервному інтенсивному перемішуванні до вищезгаданого розчину похідної піролідинкарбонової кислоти, при відведенні тепла екзотермічної реакції з підтриманням оптимальної температури 2597 шляхом застосування в льодяної бані. Після завершення додавання хромової кислоти реакційну суміш перемішували ще протягом 15хв, підтримуючи оптимальну температуру 259С. Потім реакційну суміш гасили доданням метанолу (20мл).
Вивільнення тепла реакції регулювали шляхом застосування льодяної бані та, за потребою, додавання незначної кількості подрібненого льоду безпосередньо до самої реакційної суміші. Фільтрували реакційну суміш через шар целіту, а потім концентрували у вакуумі. Одержаний кислий розчин екстрагували етилацетатом (ЗхЗООмл), об'єднані органічні шари промивали розсолом (2х100мл), супили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт перекристалізовували з етилацетату, і одержували білу кристалічну речовину, (28)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонову кислоту (22,55г, 7695) (1а). (Н ЯМР (З60ОМГЦ, СОС»): 1,4 (т, 9Н), 2,4-3,0 (т, 2Н), 3,7-3,9 (т, 2Н), 4,75 (да, 1н)).
Проміжна сполука 16: (4Е7)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-І -пролін 70 Ф- да 4 оо аю й
Введення групи оксиму:
Готували розчин, який містив (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксо-2-піролідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука Та, 5,0г, 21ммоль) та гідрохлорид О-метилгідроксиламіну (2,7г, 32,8ммоль) у хлороформі (100мл), який містив триетиламін (5,5г, 55ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, після чого видаляли розчинник. Одержану неочищену реакційну суміш розчиняли в етилацетаті сч (150мл) і швидко промивали 1-н. НСІ (40мл). Кислотний шар екстрагували етилацетатом (Зх2Омл), і об'єднані (У органічні шари промивали розсолом, після чого сушили над сульфатом магнію, фільтрували та видаляли розчинник у вакуумі. Цільовий продукт (15) (5,3г, 9496) одержували у вигляді блідо-жовтого масла. "Н ЯМР (400МГу, СОС»); 1,45 (т, 9Н), 2,8-3,2 (ті, 2Н), 3,9 (в, ЗН), 4,2 (т, 2Н), 4,4-4,7 (т, 1Н). со
Проміжна сполука 1с: 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-піролідин-1,2-дикарбоксилат о- ю м (ав) со м.
М о- о. -х бо « но є ас)
Готували розчин простого ефіру оксиму - )» (25,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(метоксіїміно)-2-піролідинкарбонової кислоти (проміжна сполука 1Б, 0,648г, 2,5ммоль) у суміші метанолу з толуолом (1:11) Обмл). До цього розчину додавали краплями при перемішуванні тримедилсиліл-діазометан (3,8мл 2М розчину в гексані, 7,5ммоль) при кімнатній температурі в -І атмосфері азоту. Після завершення вивільнення газоподібного азоту одержаний розчин жовтого кольору випарювали у вакуумі, і залишок фільтрували через шар силікагелю з елююванням етилацетатом. Після со видалення розчинника з фільтрату одержували метиловий складний ефір (1с) у вигляді масла жовтого кольору ав! (0,646г, вихід 95905).
Проміжна сполука 1а: і-й метил-(25,4Е72)-4-(метоксіїміно)-1-(2'-Цетилі1,1"-біфеніл|-4-іл)/карбоніл|-2-піролідинкарбоксилат
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
, он о. н о о
Ф
Приєднання групи КО:
Готували розчин, який містив 1-трет-бутил-2-метил-(25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-1,2-піролідин-дикарбоксилат (проміжна сполука 1с, 0,892г, 3,28ммоль) у безводному ОСМ (28мл). Додавали краплями ТРА (20905, 7мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20хв. Випарювали розчинники, і одержували цільовий продукт (0,564г, кількісний вихід) у вигляді жовтого масла. Цей продукт одразу ж розчиняли у суміші (7:3) ОСМ та ОМЕ с (ЗОмл) і додавали 2"-метилі/1,Тє-біфеніл|-4-карбонову кислоту (0,765г, З3,6бОммоль) та 4-диметиламінопіролідин о (0,880г, 7,21ммоль). Повільно додавали при 02С ЕС (0,691мг, З,бОммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Промивали суміш водою! (двічі по 20мл), сушили над Мо50о у, фільтрували та випарювали у вакуумі.
Проміжна сполука 16: ДЦ ЦОРФб (25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-1-(2'-метилі(1,1'"-біфеніл)-4-іл)укарбоніл|-2-піролідинкарбонова кислота ю
Ж о о ж с м. он н о о « но с і» -І (ее) о (є) сл 20 Введення групи Ко:
Метил-(25,4Е72)-4-(метоксіїміно)-1-(2'-метилі(1,1"-біфеніл)-4-іл)укарбоніл|-2-піролідинкарбоксилат со (проміжна сполука 14, 391мг, 1,0бммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4год у розчині, який містив діоксан (Омл), воду (Змл) та Маон (1,1Змл 1,6-н. розчину). Видаляли діоксан у вакуумі та підкислювали розчин 0,1-н. НСІ. Екстрагували розчин Е(ОАс, промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи цільовий продукт (Те) (342мг, вихід 9195). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 2,23 (в, 1,5Н), гФ) 2,25 (8, 1,5Н), 3,10 (т, 2Н), 3,83 (в, 1,5Н), 3,85 (8, 1,5Н), 4,10 (т, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 7,18 (т, 4Н), 7,37 т (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н).
М5 (АРСІх): 353 (М'-1) (АРСІ-): 351 (М-н1).
Приклад І: (25,4Е7)-4-(метоксіїміно)-1-(2'-метил(1,1"-біфеніл/|-4-ілукарбоніл|-2-піролідинкарбонову бо кислоту (проміжна сполука Те, 5Омг, О0,14ммоль) розчиняли в ТНЕ (мл) і обробляли етилхлорформіатом (16Змкл, 0О,17ммоль) та ТЕА (29мкл, 0,7бммоль) при -152С. Реакційну суміш перемішували при цій температурі в атмосфері азоту протягом ЗОхв, після чого додавали боргідрид натрію (13,4мг в О0,б5мл води, 0,35ммоль). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через Згод реакційну суміш гасили 2,5мл 1-н. розчину НСЇ і екстрагували в5 тричі ЕЮДАс. Об'єднані органічні шари промивали 0,1-н. розчином НСЇ (тричі), водою (тричі), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи сполуку (1).
Вихід: 1295 (бмг).
Зовнішній вигляд: жовте масло.
М5 (АРСІх): 339 (М.-1).
Чистота за даними НРІ С: 90,195.
Приклад І: О-метилоксим /(ЗЕ7,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)піролідин-З-ону (2).
О-метилоксим (37,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)піролідин-3-ону (3). О-метилоксим (ЗЕ,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)піролідин-3-ону (4) (сполуки Формули І! або Іа, де В2 є Н)
Проміжна сполука 2а: метил-(4К)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-гідрокси-І - пролінат (сполука формули МІП). то НО а о
До розчину 4-біфенілкарбонової кислоти (17,5г, 88,3ммоль) у ОМЕ (100мл) додавали ЕОС (16,9г, 88,3ммоль), с
НОВІ (11,9г, 88,3ммоль) та ОІЕА (27,9мл, 183,9ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10хв, після чого додавали гідрохлорид метилового складного ефіру транс-гідрокси-І -проліну (10,7г, і9) 73,бммоль) і залишали на 48год при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім суміш концентрували у високому вакуумі і розчиняли залишок в етилацетаті, промивали водою, 1-н. розчином хлористоводневої кислоти, насиченим розчином бікарбонату натрію та розсолом. Потім розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували о та концентрували. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали флеш-хроматографією з елююванням сумішшю циклогексан/етилацетат 90:10 (сполука 2а). о
Вихід: 53905 (12,6Гг). о
Зовнішній вигляд: тверда речовина коричневого кольору. "ЯН ЯМР (СОСІв): 2,11 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 3,48 (й, 9-11,5ГЦ, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,86 (ад, 9-34 та со 11,1ГЦ, 1Н), 4,51 (в, 1Н), 4,86 (ї, 9У-8,3Гц, 1Н), 7,33-7,62 (т, 9Н). -
М5 (АРСІК): 651 (2М'-1).
Проміжна сполука 265: (ЗК,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)-піролідин-3-ол юю « но і» -І (ее) й З с 50
ІЧ е)
Боргідрид літію (б0Омг, 25,8ммоль) повільно додавали до розчину метилового складного ефіру (2а) (5,6г, 17,2ммоль) у ТНЕ (8Омл) при 02С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
Ф, 2год, і нейтралізували боргідрид водою. Білий осад, який містив сполуку (25), фільтрували і промивали ко діетиловим ефіром.
Вихід: 8290 (4,2г). во Зовнішній вигляд: біла тверда речовина. "ЯН яЯМР (ОМ): 1,90-2,02 (т, 2Н), 3,24-3,30 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,80 (ргв, 1Н), 7,39-7,74 (т, 9Н). АРСІ (ю): 299 (М-н1).
Проміжна сполука 2с: (3К,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-"Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)метил)піролідин-3-ол (сполука 65 формули МІЇ).
но й / вилет .
В,
Розчин діолу (25) (4,2г, 14,1ммоль) та ТВОМ5-СІ (1,9г, 12,бммоль) у ОМЕ (40мл) розбавляли ОСМ (15Омл) та обробляли ОВИи (421мл, 2,81ммоль) та ТЕА (1,96мл, 14,1ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1бгод при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після розбавлення етилацетатом органічну фазу промивали водою.
Водну фазу знов екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду амонію і тричі розсолом, після чого сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином не очищений продукт очищали флеш-хроматографією з елююванням сумішшю ЮСМ/Меон 95:5 (сполука 2с). сч
Вихід: 7595 (4,39Г). ге)
Зовнішній вигляд: білий порошок. "ЯН яЯМР (0М50): 0,03 (з, 6Н), 0,88 (з, 9Н), 1,92-2,04 (т, 2Н), 3,30 (т, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,72 (Бга, 49,О0ГЦ, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 4,30 (по, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 7,37-7,56 (т, 5Н), 7,77 (т, 4Н). со
Ї С/М5 (Е5І, ж): 412 (М--1).
Проміжна сполука 24: юю (55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(Чтрет-бутил-(диметил)силіл|окси)метил)піролідин-3-он (сполука формули ІМ). о с у ою. Й
Зі - да о
В, 5 но с з» д, (20) і Розчин безводного ОМ5О (2,04мл, 28,8ммоль) у ОСМ (15мл) повільно додавали до розчину оксалілхлориду (ее) (1,34мл, 15,7ммоль) у ОСМ (5мл) при -782С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом ЗОхв, після чого о повільно додавали спирт (2с) (5,38г, 13,1ммоль) у ОСМ (5Омл). Реакційну суміш перемішували протягом Згод при -7182С, додавали краплями ТЕА (9,0бмл, 65,З3ммоль) і давали нагрітися до кімнатної температури. Потім суміш 1 промивали розсолом, 1-н. розчином НОСІЇ, знову розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та со концентрували (Сполука 24).
Вихід: 9190 (4,88Г).
Зовнішній вигляд: коричневе масло.
ТН ЯМР (СОСІ8): 0,06 (з, 6Н), 0,86 (в, 9Н), 2,49-2,70 (т, 2Н), 3,69 (т, ІН), 3,84 (т, ІН), 3,98 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 7,37-7,65 (т, 9Н). (Ф, ЇС/М5 (ЕБІ, к): 410 (М--1). ко Проміжна сполука 2е: О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(Ттрет-бутилідиметил)силіл|окси)метил)піролідин-3-ону 60 б5 ж оОк-н ів о. /
М в. о- й су
С і(2е)
Суміш кетону 2а (4,78г, 11,7ммоль), гідрохлориду метилгідроксиламіну (2,44г, 29,ж2ммоль) та ТЕА (4,05мл, 29,2ммоль) у хлороформі (8Омл) нагрівали при 659 протягом 1бгод. Потім суміш промивали розсолом, 1-н. розчином НСЇ, знову розсолом і сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи сполуку 2е.
Вихід: 86905 (4,41г).
Зовнішній вигляд: коричневе масло.
ТН яЯМР (СОСІ): 0,06 (з, 6Н), 0,88 (з, 9Н), 2,68-2,90 (т, 2Н), 3,42 (т, ІН), 3,78 (з, 1,5Н), 3,83 (в, 1,5Н), 4,1 (т, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 7,34-7,64 (т, 9Н). Ге!
Ї С/М8: Е5І (ж): 439 (М--1) о
Кінцеві сполуки: О-метилоксим //(ЗЕ2,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)піролідин-3-ону (2), О-метилоксим (32,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідрокси-метил)піролідин-З-ону (3), О-метилоксим (ЗЕ,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)піролідин-3-ону (4) (сполуки формули !| або формули
Іа, якщо В є Н): (ее) 7 м -о, - ла ви оч і То й
ТУон Н со
ТУ он н М "7 і - а «
З с )» і 5 (3 в. -І Розчин ТВАР (14, 1мл 1М розчину в ТНЕ, 14,1ммоль) додавали до розчину оксиму (2е) (4,13г, 9,41ммоль) в ТНЕ (100мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш концентрували і бо розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, 1-н. розчином НСІ і розсолом, сушили над ав! сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Вихід суміші Е- та 2-ізомерів (2): кількісний. і-й Зовнішній вигляд: біла піна. со ЇС/М8: ЕБІ (ж): 325 (М--1).
Два ізомери Е та 7 були розділені флеш-хроматографією із застосуванням суміші етилацетат/циклогексан (80:20) як елюента.
Менш полярна Фракція: О-метилоксим (ЗЕ,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)піролідин-3-ону о (3)
ЕТ 0,36 (АСсоОєБуУциклогексан 80:20). ко Вихід: 2595 (765мгГ).
Зовнішній вигляд: біла піна. бо ТН яЯМР (ОМ): 2,64 (рів, 2Н), 3,20-3,7 (т, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 3,8-4,6 (т, 2Н), 5,00 (й, 9-8,0Гц, 1Н), 7,37-7,60 (т, 9Н).
ІЧ (плівка): 3292, 1604, 1417, 1040.
М5 (АРСІ, к): 325 (М-Н1).
Елементний аналіз: (С19Н20М20О53;0,2Н250): обчислено: С: 69,58; Н: 6,27; М: 8,54; знайдено: С: 69,53; Н: 65 6,32; М: 8,36.
Чистота за даними НРІ С: 98,695.
Більш полярна фракція: О-метилоксим (32,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)піролідин-3-ону (4)
КГ 0,22 (АСсоОєгуУциклогексан 80:20).
Вихід: 3395 (101Змг).
Зовнішній вигляд: білий порошок.
Температура плавлення: 18926.
ТН яЯМР (ОМ): 2,64-2,82 (т, 2Н), 3,20-3,57 (т, ЗН), 3,70-3,83 (т, ЗН), 3,98-4,60 (т, 2Н), 5,0 (ї у8,ОГЦ, 1), 7,37-7,76 (т, 9Н). 70 ІЧ (плівка): 3373, 1606, 1417, 1045.
М5 (АРСІ ,к) : 649 (2М'1), 325 (М-н1).
Елементний аналіз: (С49Н2оМ2Оз): обчислено: С: 70,35; Н: 6,2); М: 8,64; знайдено: С: 70,22; Н: 6,27; М: 8,46.
Чистота за даними НРІ С: 99,995.
Примітка: виділено також фракцію суміші Е/7 (47Омг).
Приклад ПІ: трет-бутил-Л(25,4Е7)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідин-2-ілметокси)ацетат (5) (сполука формули Іа) о-сн,
Н; сн, г; о см н, (о) с ю «в) с (5) і -
До розчину спирту (2) (суміш Е/7, 58мг, 0,1Зммоль) та трет-бутилбромацетату (53О0мкл, З,бммоль) у дихлорметані (0,2мл) додавали при перемішуванні 5095 водний розчин Масон (0,8мл) та хлорид тетрабутиламонію (5Омг, О,18ммоль) при кімнатній температурі, і одержану реакційну суміш перемішували протягом год. Після « розбавлення водою суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали розсолом, сушили (Мао50О 4) і З 70 концентрували. Одержаний продукт (сполука 5) очищали хроматографією на колонці із силікагелем із с застосуванням суміші ОСМ:МеонН (95:5) як елюента. 1» Вихід: 9995 (85МмГг).
Ї С/М5 (ЕІ, -): 381 (М-ІВи-Н).
Т"Н ЯМР (СОСІ»з): 1,45 (в, 9Н), 2,94 (т, 2Н), 3,60-4,20 (т, ВНУ, 4,36 (т, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 7,30-7,70 (т, 9Н). -1 Чистота за даними НРІ С: 9295.
Приклад ІМ: (25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідин-2-іл|Іметокси)юцтова (о) кислота (6) (сполука формули Іа) с й Га Х со но чон о
Ф) іме) бо (6)
До розчину трет-бутилового складного ефіру (5) (45мг, О0,1ммоль) у дихлорметані (О0,5мл) додавали при кімнатній температурі трифтороцтову кислоту (0,1мл). Після завершення реакції суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані та промивали НСІ (1М).
Органічний шар сушили (Мо504) і концентрували. бо Вихід: 4095 (20мг).
ЇС/М5 (Е5І-): 381 (М-Н); (ЕБІж): 383 (М.Н).
Чистота за даними НРІ С: 7495.
Приклад У: 500 2АЩ25,4Е2)-1401,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролщин-2-іл)|метокси)-М-(2-піролідин-1-ілетил)аце тамід (7) (сполука формули Іа) рас о о гу
М
70 М од чи
М о Н 0)
Розчин кислоти (6) (15мг, 0,04ммоль), 1-(2-аміноетил)-піролідину (бмкл, 0, Обммоль), БІС (7,2мкл,
О,О5ммоль) та ОМАР (мг, О0,0їммоль) у дихлорметані (1мл) перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 18год. Одержану суміш концентрували у вакуумі і очищали продукт препаративною хроматографією на силікагелі із застосуванням суміші ОСМ:Меон (50:50) як елюента.
Вихід: 8095 (17мгГг). сч
ТН ЯМР (СОСІ8): 1,71 (в, 4Н), 2,30-4,00 (т, 8Н), 3,37 (т, 2Н), 3,50-4,40 (т, 9Н), 4,96 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 7,30-7,70 (т, 9Н). (о,
Ї С/М5 (Е5І-): 477 (М-Н); (ЕБІ ж): 479 (М.Н).
Чистота за даними НРІ С: 8895.
Приклад МІ: О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5--"метоксиметил)піролідин-З-ону (8) со (сполука формули Іа). ре я о
М о х м й о і - « но с і» (8)
До розчину спирту (2) (суміш Е7, 20мг, 0, О0бммоль) та гідриду натрію (Змг, О0,12ммоль) у тетрагідрофурані (мл) додавали в атмосфері аргону метилйиодид (7, 7мкл, 0,12ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі - і гасили водою. Розбавляли суміш етилацетатом і промивали розсолом, сушили (М950 4) та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали препаративною хроматографією на силікагелі із застосуванням як: (ее) елюента суміші ОСМ:Меон (100:0, потім 95:5). о Вихід: 9495 (21мгГг). "ІН ЯМР (0М5О-йв): 2,80 (т, 2Н), 3,35 (т, ЗН), 3,46 (т, 1Н), 3,67, (т, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 4,27 (т, 2Н), о 4,91 (т, 1Н), 7,30-7,70 (т, 9Н). с ЇС/М5 (ЕБІю): 339 (Мн).
Чистота за даними НРІ С: 9395.
Приклад МІ: О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піролідин-3-ону (9) (сполука формули ІБ)
Ф) іме) 60 б5 он в чл 0)
Проміжна сполука За:
К25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідин-2-іл|Іметилметансульфонат (сполука формули Іа) ре
М
Й ін. й (І 9-87 мя о о с іо) с (Уа) ою
Мезилхлорид (48мкл, 0,6б2ммоль) додавали до розчину спирту (2) (суміш Е7, 8Омг, 0,25ммоль) у ОСМ (8мл), охолодженого до 02С, в атмосфері азоту. Потім реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, і о контролювали проходження реакції хроматографією в тонкому шарі. Завершення реакції досягалося через 1,5год. о
Органічну фазу промивали насиченим розчином амонійхлориду та розсолом, сушили над сульфатом магнію, 3о фільтрували і концентрували. в
Вихід: кількісний (115мгГ).
Чистота за даними НРІ С: 8795.
Приклад МІ!: Мезилат (За) (бОмг, О,15ммоль) розчиняли у суміші МЕК/АСМ (1:71, 10мл) і обробляли бромідом « літію (1бмг, 0, (1Зммоль). Реакційну суміш нагрівали при 8592С, а потім додавали М-метиіпіперазин (22мгГг, ! ! ! й | в т 0,22ммоль) та ТЕА (Зімкл, 0,22ммоль), і перемішували суміш при цій температурі протягом ночі. Потім суміш с концентрували, знов розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим розчином Мансо», розсолом, сушили над 1» сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт (48мг) очищали флеш-хроматографією при елююванні сумішшю ОСМ/МеОНн/МН. сн (92:8:1), і одержували сполуку За.
ЕЕ 0,17 (ОСМ/Меон/МнАОон, 90:10:1). ще 395 Вихід: 3695 (22МГ).
Зовнішній вигляд: коричневе масло. (ее) ТН ЯМР (СОС): 2,31 (в, ЗН), 2,45-2,86 (т, 14Н), 3,85 (Бгв, ЗН), 4,13 (т, 1Н), 7,34-7,64 (т, 9Н). о Ї С/М5 (Е5І, ж): 407 (М--1).
Чистота за даними НРІ С: 97,195. 1 Приклад МИ: О-метилоксим со (ЗЕ7,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкабоніл)-5-1(4-метоксифеніл)аміно|метил)піролідин-3-ону (10) (сполука формули ІБ)
Оу
Мн х н
М
Ф. ої щ- г) і о 60 б5 Розчин мезилату (За) (З2мг, 0,08ммоль), п-метоксіаніліну (20мг, О,1бммоль) та триетиламіну (22мкл,
0О,1бммоль) у суміші метилетилкетону з ацетонітрилом (2мл, 1:1) перемішували протягом 2 діб. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином МН 4СІ. Органічну фазу сушили (М950,4) і концентрували. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали НРІ С, використовуючи систему РАКА! ЕХ НІЕХФ.
Вихід: 2195 (10мг).
Чистота за даними НРІ С: 7295.
Ї С/М5 (ЕБІ.ю): 430 (М-н1).
Приклад ЇХ: О-метилоксим 70 (ЗЕ2,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(112-(1Н-піразол-1-іл)летилІіаміно)метил)піролідин-3-ону (11) (сполука формули ІБ) о и
Її: н м ша (В, о с 1 о
Розчин мезилату (За) (бОмг, 0,15ммоль), 1-(2'-аміноетил)піразолу (58мг, 0,4Зммоль), карбонату калію (41мг, О,3Оммоль) та йодиду натрію (225мг, 1,5О0ммоль) у тетрагідрофурані (5мл) перемішували протягом 2 діб.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1-н. НСІ, а потім розсолом. Органічну фазу сушили (ее) (Мао950О,) і концентрували. Неочищений продукт очищали, застосовуючи картридж С8 ЗРЕ. ою
Вихід: 595 (Змг).
ЇС/М5 (ЕБІЮ): 418 (М.Н). | «в)
Чистота за даними НРІ С: 7995. , с
Приклад Х: 2-(25,4Е7)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метсксіїміно)-піролідин-2-іл)іметил)-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон - (12) (сполука формули ІБ) и, чо : и. з і» -І (ее) о аз) сл 50 Розчин спирту (2) (суміш Е7, 51мг, 0,1бммоль), фталіміду (7Омг, О048ммоль), прищепленого до полімеру трифенілфосфіну (158мг, 0,48ммоль) та діетилазодикарбоксилату (40956 у толуолі, 205мкл, 0,48ммоль) у
ІЧ е) тетрагідрофурані (мл) перемішували протягом 2 діб. Відфільтровували смолу, і реакційну суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали препаративною хроматографією на силікагелі із застосуванням як елюента ром.
Вихід: 5995 (50мгГ). о ТН ЯМР (СОС): 2,76 (т, 2Н), 3,60-4,50 (т, 7Н), 5,32 (т, 1Н), 7,20-8,00 (т, 13Н).
Ї С/М5 (ЕБІю): 454 (М-н1). де Чистота за даними НРІ С: 8595.
Приклад Хі: О-метилоксим /(ЗЕ7,55)-5-(амінометил)-1-(1,1-біфекіл-4-ілкарбоніл)піролідин-З-ону (13) 60 (сполука формули ПП) б5 ря і: ч Кн,
Оа (ІЗ)
Розчин фталіміду (12) (42мг, О,09ммоль), моногідрату гідразину (45мкл, О0,9Зммоль) у суміші етанол:тетрагідрофуран (1:1, 1мл) перемішували протягом ночі. Білий осад відділяли фільтруванням, а фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи очікуваний амін.
Вихід: 7695 (26бмг).
Ї С/М5 (ЕБІ-): 422 (М-1); (ЕБІ ж): 424 (М-н1). "ЯН ЯМР (СОСІ5): 2,29 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,64 (т, ЗН), 3,83 (в, ЗН), 4,17 (т, 1Н), 6,90 (т, МН), 7,20-8,00 (т, 9Н).
Чистота за даними НРІ С: 8895.
Приклад ХІ!: М-((4Е2,25)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідин-2-іл|Іметил)ацетамід (14) (сполука формули ІБ) Га рел о
М
АД м н со о ю «в) с і - (14)
Розчин аміну (13) (1бмг, 0,О0бммоль), оцтового ангідриду (5,бмкл, 0О,0бммоль) та триетиламіну (7,9мкл, 0О,обммоль) у дихлорметані перемішували протягом ЗОхв. Реакційну суміш промивали водою. Органічну фазу « 0 бушили (М950,) та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали препаративною хроматографією на шо! с силікагелі із застосуванням як елюента етилацетату.
Вихід: 4295 (8мГ). 1» Ї С/М5 (ЕБІ-): 364 (М-1); (ЕБІ ж): 366 (М--1).
ТН ЯМР (СОСІз): 2,10 (в, ЗН), 2,40-3,00 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,87 (в, ЗН), 4,24 (т, 2Н), 4,81 (т, 1Н), 7,20-8,00 (т, 9Н). -І Чистота за даними НРІ С: 9595.
Приклад ХП: О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(піперидин-1-ілметил)-піролідин-3-ону со (15) (сполука формули 15) («в) регя а" Дю 42) М в)
Ф) іме) во (15)
Проміжна сполука 15а: метил-(4К)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)-І -пролінат (сполука формули МІ) б5 гі до
Гору
М а о (1543
Метил-(4К)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-гідрокси-І -пролінат (проміжна сполука 2а, 2,07г, 6,3Б5ммоль) розчиняли у ОСМ (ЗОмл) і додавали 4-ОМАР (77бмг, 6,35ммоль), ТЕА (2,21мл, 15,8в8ммоль) та ТВОМ5-СІ (1,91г, 12,7ммоль). Проходження реакції контролювали методом І С/М5. Через 24год, оскільки реакція не завершувалася, додавали ТВОМ5-СІ (З0Омг, 2ммоль) та ТЕА (мл). Через 48год реакція завершилася. Суміш промивали насиченим розчином МНАСІ та розсолом (двічі), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт (2,85г) очищали флеш-хроматографією, застосовуючи суміш Е(ОАс/сНех 50:50 як елюент.
Вихід: 9390 (2,61г).
ТН ЯМР (СОСІв): -0,05 (в, ЗН), 0,02 (в, ЗН), 0,81 (з, 9Н), 2,04 (т, 1Н), 2,27 (т, ІН), 3,45 (а, 49,4ГЦ, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,81 (т, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 4,80 (5, 9-8,1Гу, 1Н), 7,33-7,46 (т, ЗН), 7,62 (т, 6Н).
Проміжна сполука 155: Щ с (25,4К)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)піролідин-2-іл)уметанол о во
ІС) о «в) с м. (155) «
Розчин метил-(4КК)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-трет-бутил-(диметил)-силіл|окси)-І -пролінату (проміжна сполука 15а, 2,61г, 5,94ммоль) у ТНЕ (бОмл) охолоджували до 02С і додавали боргідрид літію (9595, З с 20бмг, 8,9ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом Згод і повільно гасили водою. ТНЕ видаляли під )» зниженим тиском, неочищений залишок знов розчиняли в АсОЕї, промивали насиченим розчином МН АзсСІі, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Вихід: 9290 (2,268Г).
Ї С/М5 (ЕБІК): 412 (М--1). - Проміжна сполука 15с: о 1-44(25,4К)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-ІТтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)піролідин-2-іл)уметил|піперидин (сполука формули ХІ) («в) пою Же ил й ю
М
Ф) іме) 60 (156)
До розчину спирту (155) (200мг, 0,49ммоль) у дихлорметані (Хмл) додавали в атмосфері аргону реагент
Десса-Мартіна (227мг, 0,5Зммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24год, потім розбавляли дихлорметаном і промивали насиченим розчином МансСоОз. Вод|ний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні бо фази промивали водою, сушили (Мо5О)) і концентрували. Одержаний альдегід одразу ж використовували на наступній стадії. До розчину альдегіду (184мг, 04бммоль) в 1,2-дихлоретані додавали піперидин (49мкл,
0О,4О0ммоль), оцтову кислоту (28мкл, 0,4О0ммоль), а потім триацетоксиборгідрид натрію (14Змг, 0,б68ммоль).
Реакційну масу перемішували протягом ночі, після чого розбавляли етилацетатом, (ррганічну фазу промивали насиченим розчином Мансо», а потім розсолом. Органічну фазу сушили (Мо95О)) і концентрували, одержуючи очікуваний третинний амін.
Вихід: 9595 (230мгГг).
Ї С/М5 (Е5І-): 513 (МС); (ЕБІж): 479 (М-н1).
ТН ЯМР (СОСІ»): -0,09 (з, ЗН), 0,00 (з, ЗН), 0,79 (в, 9Н), 1,20|-1,60 (т, 6Н), 2,08 (т, 4Н), 2,40-2,90 (т, 4Н), 3,35 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 7,20-7,60 (т, 9Н).
Чистота за даними НРІ С: 9095.
Проміжна сполука 15а: (3К,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкар|боніл)-5-(піперидин-1-ілметил)-піролідин-3-ол (сполука формули ХІ) но мюЮю
З а)
Розчин захищеного спирту (15с) (200мг, 0,42ммоль) та ТВА (0,бЗмл, 1М у ТНЕ) у тетрагідрофурані перемішували при кімнатній температурі протягом год. Реакційну суміш концентрували, а потім розбавляли с 29 сумішшю ацетону з етилацетатом (1:2) і промивали насиченим розчином МансСО»з. Органічну фазу сушили Ге) (Мо95О,) і концентрували, одержуючи очікуваний спирт.
Вихід: 5195 (9Омг).
Ї С/М5 (ЕБІю): 365 (М--1).
ТН яЯМР (СОСІв8): 1,20-1,60 (т, 6Н), 2,19 (т, 4Н), 2,25-2,90 (т, 4Н), 3,50 (т, 2Н), 4,43 (т, 1Н), 4,62 со (т, 1Н), 7,30-7,70 (т, 9Н). ю
Чистота за даними НРІ С: 8695.
Проміжна сполука Бе: (55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(піпіридин-1-ілметил)-піролідин-3-он (сполука о формули Х) с й і - о, «
З с і» (і5е)
Розчин ЮМ5О (46,8мкл, О0,ббммоль) у дихлорметані (їІмл) додавали краплями до розчину оксалілхлориду - (28,2мкл, 0,3Зммоль) у дихбБіорметані (2мл) при -782С в атмосфері аргону. Після витримування 15хв при -78 С о додавали краплями розчин спирту (154) (8Омг, О0,22ммоль) у дихілорметані (мл). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом год, додавали триетиламін (0,152мл, 1,1ммоль), і давали суміші нагрітися до (кімнатної о температури. Розбавляли реакційну суміш етилацетатом, промивали! водою, а потім розсолом. Органічну фазу с 20 сушили (МазО)) і концентрували, одержуючи очікуваний кетон.
Вихід: 8495 (78 мг). со Ї С/М5 (ЕБІ-): 361 (М-1); (ЕБІ ж): 363 (М--1).
Чистота за даними НРІ С: 8695.
Приклад Хі: Розчин кетону (1бе) (7/Омг, 0,19ммоль), гідрохлориду метилового простого ефіру 29 гідроксиламіну (48мг, О0,48ммоль) та триетиламіну (8Омкл, О,58ммоль) у хлороформі (Змл) перемішували при 702С гФ) протягом 2 діб. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали 1-н. НСІ. Органічну фазу сушили т (М95054) і концентрували, одержуючи оксим простого ефіру.
Вихід: 9095 (7Змг).
Ї С/М5 (ЕБІю): 392 (М-н1). 60 ТН ЯМР (СОСІ5): 1,39 (т, 2Н), 1,50-1,90 (т, 4Н), 2,07 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,50-3,10 (т, 4Н), 3,38 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,79 (т, ЗН), 4,21 (т, 2Н), 4,86 (т, 1Н), 7,20-8,00 (т, 9Н).
Чистота за даними НРІ С: 9495.
Приклад ХІМ: О-метилоксим (ЗЕ2,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(2-гідроксіетил)піролідин-З-ону (16) в5 (сполука формули ЇЇ)
-Ок
У ло
М н о а16)
Проміжна сполука ба: ((25,4К)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-іл|юд)цтова кислота 19 (сполука формули МІП) но реч щи с с (162) о
До розчину наявного на ринку гідрохлориду І- р-гомогідрокрипроліну (245мг, 1,35ммМоль), триетиламіну (1,13мл, 8,09ммоль) у воді (0,вмл) та тетрагідрофурані (2мл) при 092С в атмосфері аргону додавали краплящи розчин 4-фенілбензоїлхлориду (438мг, 2,02ммоль) у тетрагідрофурані (мл). Реакційній суміші давали нагрітися со до кімнатної температури і перемішували протягом 18год. Потім суміш розбавляли сумішшю ацетону з ю еталацетатом (1:2) і промивали 1-н. НСІ. Органічну фазу сушили (Мао5О)) і концентрували, одержуючи суміш бажаного продукту та 4-фенілбензойної кислоти. Невелику кількість кислоти можна одержати шляхом осадження о етилацетатом. с "ІН ЯМР (0М0): 1,82 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 2,5 (т, 1Н), 2,81 (да, У-15,6Гц, 9-32, 1Н), 3,3 (т, 1Н), 3,51 (да, д-11,7Гц, 9-2,6ГЦ, 1Н, 4,16 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 7,30-8,00 (т, 9Н). в
І С/М5: (ЕБІ-): 280 (М-1-СО»), 324 (М-1); (ЕБІж): 326 (М-н1).
Чистота за даними НРІ С: 8495.
Проміжна сполука 1660: метил-((25,4К)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкфбоніл)-4-гідрокси-піролідин-2-іл)ацетат «ф (сполука формули МІ) є во З - У )» М ОМе о -І (ее) («в) 5 (165) со До розчину суміші кислот, одержаної на попередній стадії (проміжна сполука 16ба), у суміші толуол-метанол (1Омл, 1:1) | додавали діазометилтриметилсилан (2,7бмл, 2М у гексані) Через Згод реакційну суміш концентрували і очищали хроматографією на колонці із силікагелем, застосовуючи етилацетат як елюент.
Вихід: 4095 (по двох стадіях, 256мг). о "НН ЯМР (ОМ): 1,82 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 2,6 (а9, 9-15,4Гу, 9У-8,3Гц, 1Н), 2,97 (ад, 9-15,3Гц, 9У-3,4ГЦ, 1), 3,25 (0, 9-11,4ГуЦ, 1), 3,62 (в, ЗН), 3,67 (аа, 9-11,4Гу, 9У-3,4ГЦ, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,86 іме) (а, 9-3,4Гц, ОН) 7,30-8,00 (т, 9Н).
Ї С/М5 (ЕБІю): 340 (М-н1). 60 Чистота за даними НРІ С: 9895.
Проміжна сполука 1бс: (ЗК,5К)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(2-гідроксіетил)-піролідин-3-ол (сполука формули МІЇ) б5 но з ол-он о (бе)
До розчину метилового складного ефіру (165) (З310мг, 0,9їммоль) у тетрагідрофурані додавали при 09С в атмосфері аргону боргідрид літію (ЗОмг, 1,37ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 12год. ГІВН 4 гасили водою і випарювали тетрагідрофуран у вакуумі.
Додавали до залишку ацетонітрил, білий осад фільтрували, промивали ацетонітрилом, потім діетиловим ефіром і сушили. Вихід: 97905 (280мгГг). "НН ЯМР (ОМ): 1,69 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 2,15 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,72 (а, 9У-11,3Гц, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,56 (т, ОН), 4,87 (т, ОН) 7,30-8,00 (т, 9Н).
Ї С/М5 (Е5БІ ж): 294 (М-НьО-1), 312 (Ма-1)7, 334 (М.-Ма).
Чистота за даними НРІ С: 98,595.
Проміжна сполука ба: є (ЗНК,5К)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(2-Ттрет-бутилідиметил)силіл|окси)зетил)піролідин-3-ол (сполука о формули МІЇ). но дао / со " о ю о «в) с і - « лп (164) З
До розчину діолу (1бс) (270мг, 0,87ммоль) у диметилформаміді (1Омл) додавали краплями розчин с трет-бутилдиметилсилілхлориду (131мг, О,87ммоль) та триетиламін (120мкл, 0,87ммоль). Реакційну суміш 1» перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб. Додавали етилацетат, і промивали реакційну суміш водою. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази сушили (Ма95О)) і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали препаративною хроматографією на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш й -1 етилацетат:циклогексан (50:50). Вихід: 17905 (бЗмг).
Ї С/М5 (ЕБІю): 426 (М-н1). (ее) Чистота за даними НРІ С: 10095. о Проміжна сполука бе: (5К)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(2-ІТтрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил)піролідин-3-он (сполука формули ІМ) с о со , дув
М о-Я 0 .
Ф) іме) 60 (ібе)
Розчин ЮМ5О (31,4мкл, О0,44ммоль) у дихлорметані (їІмл) додавали краплями до розчину оксалілхлориду (19мкл, 0,22ммоль) у дюфіорметані (2мл) при -782С в атмосфері аргону. Після витримування 15хв при -78 С додавали краплями розчин спирту (164) (бЗмг, О,15ммоль) у дихріорметані (мл). Реакційну суміш перемішували 65 при -782С протягом 1год і додавали триетиламін (0,102мл, 0,74ммоль), і суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Розбавляли реакційну суміш етилацетатом, промивали водою, а потім розсолом. Органічну фазу сушили (МазО)) і концентрували, одержуючи очікуваний кетон.
Вихід: 10095 (б4мгГг).
Ї С/М5 (ЕБІ-): 422 (М-1); (ЕБІ ж): 424 (М-н1).
Чистота за даними НРІ С: 9995.
Проміжна сполука 166: О-метилоксим (32,55)-1-(1,1-)біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(2-ІЧтрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил)піролідин-3-ону ло і; 1 -- о 0-8 (160)
Розчин кетону (1бе) (б4імг, 0,15ммоль), гідрохлориду етилового простого ефіру гідроксиламіну (З8мг, 0,45ммоль) та триетиламіну (б2мкл, 0,45ммоль) у хлороформі (4мл) перемішували при 7092С протягом 5 діб.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали 1-н. НСІЇ. Органічну фазу сушили (Мо50 )) і концентрували, одержуючи очікуваний оксим простого ефіру.
Вихід: 9695 (68мг). с 29 ТН ЯМР (СОСІз): 0,01 (в, 6Н), 0,84 (в, 9Н), 1,5-2,0 (т, 2Н), 2,66 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 3,67 (т, 23), ОО 3,82 (8, З Н), 4,20 (т, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 7,20-8,00 (т, 9Н).
Чистота за даними НРІ С: 9595.
Ї С/М5 (ЕБІю): 453 (Мт)
Приклад ХІМ: Розчин захищеного спирту (1613) (б8мг, О,1бммоль) та ТВА (0225мл, 1М у ТНЕ) в со тетрагідрофурані перемішували при кімнатній температурі протягом год. Реакційну суміш концентрували, потім юю розбавляли етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу сушили (Ма5О)) і концентрували.
Вихід: 8595. о "ЯН ЯМР (СОСІ5): 1,60 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 00 з 4,20 (т, 2Н), 5,07 (т, 1Н), 7,20-8,00 (пт, 9Н). М
Ї С/М5 (ЕБІю): 339 (М-н1).
Чистота за даними НРІ С: 9695.
Приклад ХУ: Приготування фармацевтичних композицій
Подані нижче приклади ілюструють типові фармацевтичні композиції за цим винаходом. « 20 Композиція 1 - Таблетки ! з
Похідну піролідину формули І у формі сухого порошку змішуюсь із сухим желатиновим в'яжучим у масовому с співвідношенні приблизно 1:2. Додають незначну кількість стеарату магнію як змащувальний засіб. Суміш 1» формують на таблетувальному пресі у таблетки масою 240-27Омг (80-9Омг активної похідної піролідину на одну таблетку). 415 Композиція 2 - Капсули -1 Похідну піролідину формули | у формі сухого порошку змішують із крохмальним розріджувачем у масовому співвідношенні приблизно 1:1. Одержану суміш фасують у капсули місткістю 25О0мг (125мг активної похідної (о) піролідину на одну капсулу). о Композиція З - Рідина
Похідну піролідину формули І! (125Омг), сахарозу (1,75г) та ксантанову камедь (4мг) змішують, пропускають о через сито ТОмеш за стандартом США (розмір отворів 2,О0мм), а потім змішують із попередньо приготованим «со розчином мікрокристалічної целюлози та натрієво) солі карбоксиметилцелюлози (11:89, 5Омг) у воді. Бензоат натрію) (1Омг), смакоароматичну домішку та барвник розбавляють водою і додають до вищезгаданої суміші при перемішуванні. Додають воду в кількості, Необхідній для одержання загального об'єму Бмл.
Композиція 4 - Таблетки
Похідну піролідину формули І у формі сухого порошку змішують із сухим желатиновим в'яжучим у масовому (Ф) співвідношенні приблизно 1:2. Додають незначну кількість стеарату магнію як змащувальний засіб. Суміш г формують на таблетувальному пресі у таблетки масою 450-900мг (150-30Омг активної похідної піролідину на одну таблетку). во Композиція 5 - Розчин для ін'єкцій
Похідну піролідину формули | розчиняють у стерильному водному середовищі для ін'єкцій з буферною сполукою у концентрації приблизно 5мг/мл.
Приклад ХМ!: Біологічні випробування
Сполуки формули І можна піддавати таким випробуванням: ве а) Проба на конкурентне зв'язування з рецептором НОТ іп мігго зі сцинтиляційним випробуванням зв'язування (17)
Це випробування дозволяє визначити спорідненість випробовуваної сполуки до рецептора окситоцину людини (ПОТ). Мембран а клітин НЕК29ЗЕВМА (клітин, які експресують рецептор ПОТ) суспендують у буферному розчині, який містить 5ОмММ Ттів-НСІ, рН 7,4, 5 мМ Мосі» та 0,195 ВБА (в одиницях маси на об'єм). Ці мембрани (2-4мкг)
Звішують з 0,1мг гранул РА, покритих аглютиніном із зародків пшениці (гранули МУСА-РМТ-Роїуеїпуіепе Ітіпе, продукт фірми Атегепат), та 0,2нМ радіоміченого (29ЦД-ОМТА (ОМТА - вазоактивний орнітин і (Огпййіп
Мазоасіїме), що є аналогом ОТ для експериментів із конкурентного зв'язування). Неспецифічне зв'язування визначають у присутності їМмкМ окситоцину. Загальний об'єм проби становить 100мкл. Планшети (Согпіпда? МВ) інкубують при кімнатній температурі протягом ЗОхв, і радіоактивність вимірюють із застосуванням 70 сцинтиляційного л|Ічильника МібгорегаФ для планшетів. Випробування конкурентного зв'язування виконують у присутності сполук формули (І) у таких концентраціях) ЗОмкМ, 1ОмкМ, тїмкМ, ЗООнНМ, ТООнМ, тТОонНМ, ї1нМ, 1ооОнМ, 1ОНМ. Дані по конкурентному зв'язуванню аналізують із застосуванням програми "Ргізт" ітеративного нелінійного наближення до кривих (розроблена фірмою СгарпРайд 5оїммаге, Іпс).
Шляхом виконання описаного вище біологічного випробуваная іп мйго оцінювали здатність похідних 75 піролідину формули (І) інгібувати зв'язування 1292І-ОМТА з рецептором ОТ. Типові значення для деяких сполук, описаних у прикладах, подано в Таблиці І де спорідненість до зв'язування випробовуваних сполук за вищенаведеними прикладами виражена через константу інгібування (Кі; НМ). З цих даних можна зробити висновок, що згадані випробовувані сполуки формули | виявляють значний ступінь зв'язування з рецептором окситоцину.
Мо зв'язування з ПОТ-К (КинМО) см щі о / в (Омемлоюим СЕЙББутофентачткаррони) в(метксиметилпрсядинзою 1110111 5БО як зо ою
Б) Функціональна проба Мо1: інгібування опосередкованої окситоцином мобмізації Са 2" із застосуванням о
ЕРИРКФ (сканера для планшетів із рлуорометричною візуалізацією)
Вплив ОТ на рецептор ОТ ініціює в клітині складну послідовність явищ, наслідком якої є підвищення (ее) концентрації Са?" в цитоплазмі. Це підвищення концентрації Са?" виникає внаслідок як вивільнення кальцію із їм саркоплазматичної сітки (депо кальцію) у цитоплазму, так і припливу кальцію з позаклітинного простору через кальцієві канали. Ця мобілізації Са 27 у цитоплазму ініціює механізм скорочення клітин міометрію, яке призводить до скорочення матки (1 та 3).
Це випробування дозволяє вимірювати ступінь інгібування опосередкованої ОТ/ОТ-В. мобілізації Са 27. під « впливом випробовуваних сполук формули (1). - с ЕШІРКЯ являє собою пристрій для флуорометричної візуалізації в якому лазер (аргоновий лазер) використовується для одночасного освітлення та зчитування (охолоджувана камера ССО) кожної лунки і» 96-лункового планшета, забезпечуючи таким чином швидке виконання вимірювань для великої кількості проб.
Підготовка планшетів: Планшети для ЕГІРК попередньо покривають РІЇ (полі-І-лізином) 1Омкг/мляб0,190о желатину для фіксації клітині НЕК2ОЗЕВМА (клітин ембріона людини, які експресують рецептор! ПОТ) та -І інкубували протягом періоду від ЗОхв до 2 діб при 372С. Клітини висівають на 96-лункові планшети (60000 клітин со на лунку).
Мічення реагентом йшо-4: 5Омкг Яшо-4 (флуоресцентний барвник, чутливий до Са 27) розчиняють в 2Омкл о розчину полігалактуроново)|і кислоти (2095 у ОМ5О). Одержаний розчин Йцо-4 потім розводять у 10мл живильного сл 20 середовища ОМЕМ (Юибрессоз Міпіта! Еззепіїаї! Медійт)-Е12. Планшети промивають один раз середовищем
ОМЕМ-Е12. 100мкл середовища ОМЕМ, яке містило Йшцо-4, додають до клітин НЕК, які інкубують протягом 1,5-2год со у цьому флуоресцентному середовищі. РІшо-4 поглинається цитоплазмо|ю клітин. Буфер: 145мМ Масі, 5мм КІ, 1мМ Масі», 10мМ Нереї/з, 10мМ глюкози, ЕСТА (етилен-біс-оксіетиленнітрилтетраоцтова кислота). Встановлюють рН буфера 7,4.
Виконання випробування: Готують розчин сполук формули (І) (5 х) у вищезгаданому буфері (Іх) у кількості
ГФ) не менше за 8Омкл/лунку (96-лункові планшети). Сполуки формули (І) вносять у 96-лункові планшети у різних концентраціях (ЗОмкМ, тОмкМ, їмкМ, З0ОнНМ, 10ОнМ, 1ТОонМ, ТнНМ, ТООнНМ, 1ОонНМ). Додають ОТ у концентрації 4ОнМ. о Потім вимірюють за допомогою ЕГІРК відносну інтенсивність флуоресценції РіІшо-4 (Іх-488нм, Іст-99Онм) у присутності або у відсутності сполук формули (І). Оскільки флуоресценція маркера є чутливою до кількості Са?", бо таким чином можна детектувати переміщення Са?". Потім можна визначити здатність сполук формули (І) до протидії індукованої окситоцином мобілізації внутрішньоклітинного Са?", опосередкованої рецептором окситоцину.
Шляхом виконання описаного вище біологічного випробування іп мйго оцінювали дію похідних піролідину формули І. Типові значення для деяких сполук, описаних у прикладах, подано в Таблиці ІІ. Подані в таблиці де Значення характеризують концентрації випробовуваних сполук формули І, необхідні для 5095-ного інгібування мобілізації внутрішньоклітинного Са?", спричиненої ОТ/ОТК, на 5095. З поданих даних можна зробити висновок,
що згадані випробовувані сполуки формули І виявляють значну активність як антагоністи рецепторів окситоцину. ; щ ІСво (мкМІ (ЗЕ7,55)-5-(гідроксиметил)-1-(2'-метил-1,1-біфеніл-4-іл)карбоніл|-піролідин-З-ону з |Олютилоюм (зЕЕБутО лбкренітаіпхарбоніл) в(пдрокиметилпроліднизов 0009 ю с) Функціональна проба Мо2: інгібування синтезу ІРЗ (інозиттрифосфату) у клітинах НЕК/ЕВМА-ОТК
Дія ОТ на рецептор ОТ викликає синтез ІРЗ - вторинного месенджера вивільнення Са?" із саркоплазматичної сітки, яке є стадією процесу ініціювання скорочення матки (3).
Це випробування можна застосувати для демонстрації інгібування опосередкованого ОТ/ОТ-К синтезу ІРЗ за т допомогою сполук формули (1).
Стимуляція клітин: клітини НЕК/ЕВМА (пацюка або людини), які експресують ОТК, висівають на 12-лункові планшети Созіаг і витримують до рівноважного стану протягом 15-24год із радіоміченим ІЗНІ-інозитом (4мкКі/мл) із домішкою 195 РС5 (0,бмл/лунку) та без додання інозиту. Середовище, яке містить мітку, видаляють відсмоктуванням. Додають у лунки середовище ОМЕМ (без домішки ЕС5 та інозиту), 20мМ Нерез (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазин-етан-сульфонова кислота), мг/мл В5А з домішкою 10МмМ ГГ СІ (свіжоприготований) і інкубують 10-15хв при 372С. Агонііст (тобто окситоцин у концентрації 1ОнНМ) та антагоністи (тобто випробовувані сполуки формули І, які можна застосовувати в концентраціях 10мкМ, їмкМ, ЗООнМ, ТоОнМ, 1онМм, 1НМ, ТООнНМ, ТОонНМ, ЗНМ) можна додавати через необхідний проміжок часу (15-45хв), після чого відсмоктувати сч ов середовище. У присутності ОТ радіомічений інозит перетворюється у радіоміче|ний ІРЗ. Протидія впливу ОТ на рецептори ОТ інгібує утворення ІРЗ. іо)
Кількість радіоміченого ІРЗ можна визначити за допомогою! описаної нижче процедури. Реакцію припиняють доданням мл стоп-розчину (тобто 0,4М хлорної кислоти) і витримують суміш 5-10хв при кімнатній температурі.
Потім О,вмл суміші переносять у пробірки, які містять О4мл нейтралізаційного розчину (0,72М КОН/0,6М с зо КНСО»), пробірки збовтують і витримують на холоді протягом щонайменше 2год.
Відділення інозитфосфатів: Проби центрифугують на настільній центрифузі при 3000-4000об/хв протягом 15хв. Щео, 1Тмл надосадової рідини переносять у нові пробірки, які містять 2,5мл Н 250. Завантажену у хроматографічні о колонки смолу (Юожех АС1Х8) врівноважують 20мл НьО, і всю кількість проб переносять у колонки, таким чином виконуючи розділення суміші. Для видалення вільного інозиту колонки двічі промивають 1Омл Но. со
Елюювання всіх інозитфосфатів: Елюювання виконують Змл суміші ТМ форміату амонію з О0,1М мурашиною їм- кислотою. Елюат збирають у пробірки для рахування сцинтиляцій, куди попередньо додають 7мл сцинтиляційної рідини. Кількість (-НІ-ІРЗ визначають за допомогою сцинтиляційного лічильника.
Шляхом виконання описаного вище біологічного випробуваная іп міо можна оцінити здатність сполук формули (І) до протидії індукованого окситоцином синтезу ІРЗ, опосередкованого рецептором окситоцину. « а) Модель інгібування скорочень матки іп мімо ш с В цьому випробуванні оцінюють біологічний ефект випробовуваної сполуки на моделі передчасних пологів іп мімо )» Невагітним самкам пацюків лінії Спагіеєв Кімег СО (50) ! ВК (вік 9-10 тижнів, маса тіла 200-250г) вводили внутрішньоочеревинно (і.р.)Ї за 18год та 24год перед експериментом 250мг/кг діетилстильбестролу (ОЕ5). Дія випробування тварин анестезували уретаном (1,75г/кг, і.р.) та клали на гомеотермічний операційний стіл. -і Виділяли трахею та канюлювали її придатною поліетиленовою (РЕ) трубкою. Виконували розріз вздовж середньої лінії на рівні підчерев'я і виділяли один ріг матки, його краніальний кінець канюлювали трубкою РЕ240, і бо після заповнення внутрішньої порожнини 0,2мл стерильного фізіологічного розчину підключали до о підсилювально-реєстраційної системи "Сетіпі" через перетворювач тиску Р2ЗІЮ Соціа «аїйат.
Виділяли одну яремну вену, канюлювали її трубкою РЕбО, і приєднували до голки з клапаном для іні забезпечення внутрішньовенного (і.м.)| введення випробовуваної сполуки через розподільчий шприц. со У випадку інтрадуоденального введення випробовуваної сполучи можна виділити дванадцятипалу кишку і аналогічно канюлювати її через невеликий розріз у її стінці.
Також виділяли одну сонну артерію, канюлювали її катетерам РЕбО і приєднували до відповідного шприца для
Відбирання проб крові.
Після періоду стабілізації та на протязі експерименту тварині повторно вводили внутрішньовенно одну й ту іФ) саму дозу окситоцину через 30-хвилинні інтервали. Після досягнення відтворюваної скорочувальної реакції матки ко на однакове подразнення ОТ (вибрану дозу окситоцину), вводили дозу випробовуваної сполуки або сполуки порівняння (носія). Потім продовжували періодичні введення однакових доз окситоцину (ін'єкції ОТ через бо ЗО-хвилинні інтервали) протягом часу після обробки, достатнього для оцінювання інгібувального ефекту та оборотності цього ефекту.
Скорочувальну реакцію матки на окситоцин кількісно характеризували шляхом вимірювання тиску в порожнині матки та кількості скорочень. Ефект сполуки порівняння та випробовуваної сполуки оцінювали шляхом з|ставлення значень тиску перед введенням та після нього. Крім того, вимірювали скорочення матки через 5хв, б5 4Охв, 7охв, 110хв, 145хв та 180хв після введення випробовуваної сполуки.
Шляхом виконання описаного вище біологічного випробування іп мімо можна оцінити дію похідних піролідину
Формули І. Типові значення для однієї сполуки, взятої за приклад, подано в Таблиці І. Ці; значення характеризують здатність сполуки формули І, взятої за приклад, до ефективної протидії індукованим окситоцином скороченням матки пацюка через 40хв після введення випробовуваної сполуки внутрішньовенним або пероральним шляхом. З поданих у Таблиці ІП даних можна зробити висновок, що згадана взята за приклад випробувана сполука формули І виявляє значну активність як токолітичний (розслаблюючий матку) засіб.
Мо матки " (32,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)-піролідин-З-ону внутрішньовенно) (32,55)-1-(1,1-біфеніл-4-іл-карбоніл)-5-(гідрокси-метил)піролідин-3-ону
Claims (15)
1. Похідна піролідину формули І: В! () о М З с о сни-х-- Е- М щі с -- - а ю «в) ЕЗ с її геометричні ізомери, її оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, їхні суміші та М їхні рацемічні форми, а також їхні солі, де: Ку вибраний з групи, до якої входять або яку складають Н та С.-Св-алкіл; Ко вибраний з групи, до якої входять або яку складають водень, С 1-Св-алкіл, Сі-Св-алкіларил, гетероарил, С1-Св-алкілгетероарил, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкеніларил, Со-Св-алкенілгетероарил, Со-Св-алкініл, « 20 Со-Св-алкініларил, Со-Св-алкінілеетероарил, С3-Св-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, Сі-Св-алкілциклоалкіл, шо!
с С.-Св-алкілгетероциклоалкіл, С.і-Св-алкілкарбоксигрупа, ацил, С.--Св-алкілацил, С.-Св-алкілацилоксигрупа, Сі-Св-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, С1-Св-алкілалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, )» С.-Св-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкілациламіногрупа, С.-Св-алкілуреїдогрупа, аміногрупа, С4-Св-алкіламіногрупа, сульфонілоксигрупа, Сі-Св-алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, С.4-Св-алкілсульфоніл, сульфініл, С./-Св-алкілсульфініл, С4-Св-алкілсульфаніл, Сі-Св-алкілсульфоніламіногрупа; - ВЗ вибраний з групи, до якої входять або яку складають арил та гетероарил; бо Х вибраний з групи, яку складають О або МВ; 7 вибраний з групи, до якої входять або яку складають Н, С 1-Св-алкіл, С.і-Св-алкіларил,
о С.-С,-алкілгетерсарил, арил, гетероарил; або 4! 20 В2 та 27 можуть утворювати спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5-8--ленний насичений або ненасичений гетероциклоалкіл; та со п - ціле число від 1 до 3.
2. Похідна піролідину за п. 1, де В! - метил.
3. Похідна піролідину за п. 1 або п. 2, де в3- феніл.
4. Похідна піролідину за будь-яким із попередніх пунктів, де п - ціле число 1 або 2. Ф)
5. Похідна піролідину за будь-яким із попередніх пунктів, де 2 та В? утворюють спільно з атомом азоту, до ка якого вони приєднані, 5- або б--ленний циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
6. Похідна піролідину за будь-яким з пп. 1-4, де Х-О або МН. во 7. Похідна піролідину за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана з такої групи: О-метилоксим (ЗЕ7,55)-5-(гідроксиметил)-1-(2'-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)укарбоніл|піролідин-3-ону; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)-піролідин-3-ону; О-метилоксим (ЗЕ,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(гідроксиметил)-піролідин-3-ону; О-метилоксим (37,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піролідин-3-ону; 65 трет-бутил-(25,4Е7)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-піролідин-2-іл|метокси)зацетат; Д(25,4Е2)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідин-2-іл|-метокси)юцтова кислота;
2-І(25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідин-2-іл|-метокси)-М-(2-піролідин-1-ілети л)ацетамід; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1'-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(метоксиметил)-піролідин-3-ону; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)метил) -піролідин-3-ону; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-4(4-метоксифеніл)аміно|метил)-піролідин-3-ону; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(12-(1Н-піразол-1-іл)етилі| аміно)-метил)-піролідин-3-ону; 2-І((25,4Е2)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідин-2-ілу-метил)-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-5-(амінометил)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-піролідин-3-ону; 70 М-Щ(25,4Е7)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-4-(метоксіїміно)піролідин-2-іл|метил)ацетамід; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1"-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(піперидин-1-ілметил)піролідин-3-ону; О-метилоксим (ЗЕ7,55)-1-(1,1-біфеніл-4-ілкарбоніл)-5-(2-гідроксіетил)-піролідин-3-ону.
8. Похідна піролідину за будь-яким із попередніх пунктів для застосування як лікарського засобу.
9. Застосування похідної піролідину за будь-яким із пп. 1-7, а також її ізомерів, оптично активних форм, /5 наприклад, енантіомерів, діастереомерів та їхніх сумішей, а також солей таких сполук для виготовлення лікарського засобу для профілактики та/або лікування передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода або дисменореї.
10. Застосування похідної піролідину за пп. 1-7 для виготовлення лікарського засобу для лікування розладів, які вимагають модулювання рецептора окситоцину.
11. Застосування за п. 10 для лікування або запобігання розладам, пов'язаних з активністю рецепторів окситоцину.
12. Застосування за п. 10 або п. 11, де згадане модулювання полягає у блокуванні рецептора окситоцину або у протидії зв'язуванню окситоцину з його рецептором.
13. Фармацевтична композиція, яка містить похідну піролідину за будь-яким із пп. 1-7 та фармацевтично сч об прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.
14. Спосіб одержання похідної піролідину за будь-яким із пп. 1-7, де Х є О, який включає стадію іо) О-алкілування спиртових похідних формули (Ії) алкілувальним агентом Б 2-І0, де З є відщеплювана група, причому В, в2, ВЗ тап відповідають поданим вище визначенням. Е! Е со Ох іх ю о М о їх ї: со он О-апкілування сполукою КІ С, 0о-- во М й реакція Міцунобу тощо М й - --- тн нн нн нНнОТН6ЯюоЮлюолтл лННь, 0-1 в-- « Є 40 в в но) І)» ІЇ Іа
15. Спосіб одержання похідної піролідину за будь-яким із пп. 1-7, де Х є МК 4, який включає стадію відновлювального амінування альдегідних похідних формули (ХІ) аміном НМЕ 287, де В", 22, ВЗ, Вл та п -і відповідають поданим вище визначенням. у В! о - - х відновлювальне амінування х о ом НМР, мавносм, манв(од с. ом і сл 70 Ка о або анапогічними відновлювальними Ех Й агентами ! со ППП М- ве М п-1 Н М п о в- Ф; В 3 о ХІ Ів бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02100784 | 2002-07-05 | ||
PCT/EP2003/050286 WO2004005249A1 (en) | 2002-07-05 | 2003-07-04 | Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78058C2 true UA78058C2 (en) | 2007-02-15 |
Family
ID=30011225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041210895A UA78058C2 (en) | 2002-07-05 | 2003-04-07 | Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7115754B2 (uk) |
EP (1) | EP1532109B1 (uk) |
JP (1) | JP4851085B2 (uk) |
CN (1) | CN1330633C (uk) |
AT (1) | ATE442354T1 (uk) |
BR (1) | BR0312586A (uk) |
CA (1) | CA2487532C (uk) |
DE (1) | DE60329189D1 (uk) |
EA (1) | EA008479B1 (uk) |
ES (1) | ES2330841T3 (uk) |
HK (1) | HK1076107A1 (uk) |
HR (1) | HRP20041208A2 (uk) |
IL (1) | IL166103A0 (uk) |
MX (1) | MXPA05000326A (uk) |
NO (1) | NO20050612L (uk) |
PL (1) | PL374666A1 (uk) |
RS (1) | RS115804A (uk) |
UA (1) | UA78058C2 (uk) |
WO (1) | WO2004005249A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200409820B (uk) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ20033475A3 (en) * | 2001-06-18 | 2004-05-12 | Appliedáresearchásystemsáarsáholdingán@V | Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists. |
US10722645B2 (en) | 2011-12-21 | 2020-07-28 | Deka Products Limited Partnership | Syringe pump, and related method and system |
EP2845850A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-11 | ObsEva S.A. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists |
EP2886107A1 (en) * | 2013-12-17 | 2015-06-24 | ObsEva S.A. | Oral formulations of pyrrolydine derivatives |
CN106795110A (zh) * | 2014-07-02 | 2017-05-31 | 奥布赛瓦股份公司 | 治疗ot‑r活性相关的病症的方法中可用的晶体(3z,5s)‑5‑(羟甲基)‑1‑[(2’‑甲基‑1,1’‑联苯‑4‑基)羰基]吡咯烷‑3‑酮o‑甲基肟 |
EP3037101B1 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
IL284912B (en) | 2016-01-04 | 2022-07-01 | Merck Serono Sa | L-Valinate derivative of hydroxypropylthiazolidine carboxamide and salt form, crystalline polymorph thereof |
CA3031252A1 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
CN114667141A (zh) | 2019-09-03 | 2022-06-24 | 奥布赛瓦股份公司 | 用于促进胚胎移植和预防流产的催产素拮抗剂给药方案 |
US20230102503A1 (en) | 2020-02-10 | 2023-03-30 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
ES2261404T3 (es) * | 2000-03-27 | 2006-11-16 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Derivados de pirrolidina utiles como inhibidores de bax. |
-
2003
- 2003-04-07 UA UA20041210895A patent/UA78058C2/uk unknown
- 2003-07-04 RS YUP-1158/04A patent/RS115804A/sr unknown
- 2003-07-04 BR BR0312586-6A patent/BR0312586A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-04 WO PCT/EP2003/050286 patent/WO2004005249A1/en active Application Filing
- 2003-07-04 ES ES03762692T patent/ES2330841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 US US10/518,543 patent/US7115754B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 PL PL03374666A patent/PL374666A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-04 DE DE60329189T patent/DE60329189D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 EA EA200500133A patent/EA008479B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-04 JP JP2004518783A patent/JP4851085B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-04 CA CA2487532A patent/CA2487532C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-04 CN CNB038204010A patent/CN1330633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-04 AT AT03762692T patent/ATE442354T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-04 EP EP03762692A patent/EP1532109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 MX MXPA05000326A patent/MXPA05000326A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-12-03 ZA ZA200409820A patent/ZA200409820B/en unknown
- 2004-12-23 HR HR20041208A patent/HRP20041208A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-01-03 IL IL16610305A patent/IL166103A0/xx unknown
- 2005-02-03 NO NO20050612A patent/NO20050612L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-17 HK HK05110274A patent/HK1076107A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2487532A1 (en) | 2004-01-15 |
CN1330633C (zh) | 2007-08-08 |
EP1532109B1 (en) | 2009-09-09 |
CN1678576A (zh) | 2005-10-05 |
US20060004020A1 (en) | 2006-01-05 |
CA2487532C (en) | 2011-03-08 |
DE60329189D1 (de) | 2009-10-22 |
AU2003254498A1 (en) | 2004-01-23 |
IL166103A0 (en) | 2006-01-15 |
US7115754B2 (en) | 2006-10-03 |
ATE442354T1 (de) | 2009-09-15 |
RS115804A (en) | 2007-02-05 |
NO20050612L (no) | 2005-02-03 |
EA008479B1 (ru) | 2007-06-29 |
PL374666A1 (en) | 2005-10-31 |
ES2330841T3 (es) | 2009-12-16 |
HK1076107A1 (en) | 2006-01-06 |
EA200500133A1 (ru) | 2005-08-25 |
WO2004005249A1 (en) | 2004-01-15 |
HRP20041208A2 (en) | 2005-06-30 |
JP2005533828A (ja) | 2005-11-10 |
ZA200409820B (en) | 2006-07-26 |
BR0312586A (pt) | 2005-04-12 |
MXPA05000326A (es) | 2005-03-31 |
JP4851085B2 (ja) | 2012-01-11 |
EP1532109A1 (en) | 2005-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2014014961A (es) | Compuestos y composiciones que modulan la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr). | |
CN105188694A (zh) | 用于治疗疼痛的钠通道调节剂 | |
ES2360882T3 (es) | Derivados de tiazolidina carboxamida como moduladores del receptor de prostaglandina f. | |
JPH02191278A (ja) | 複素環式化合物 | |
EP1592389B1 (en) | Piperazine-2-carboxamide derivatives | |
TR201807659T4 (tr) | 4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç. | |
UA78058C2 (en) | Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists | |
FR3066761A1 (fr) | Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques | |
NO323969B1 (no) | Farmasoytisk aktive pyrrolidinderivater | |
TW200524578A (en) | Protease inhibitors | |
US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
UA75145C2 (en) | Pyrrolidine oxadiazole and thiadiazole derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a method for producing thereof (variants) | |
US7189754B2 (en) | Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating activity | |
ES2564732T3 (es) | Derivado de ácido pirrolidin-3-ilacético | |
JP4773335B2 (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 | |
CN106458859A (zh) | 作为治疗性化合物的新型ep4激动剂 | |
AU2003254498B2 (en) | Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists | |
KR101651994B1 (ko) | 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
WO2023107481A1 (en) | Amide-containing lonp1 inhibitor compounds, uses and methods | |
KR20050023390A (ko) | 옥시토신 길항제로서의 피롤리딘 유도체 | |
BR112017026223B1 (pt) | Moduladores de ror gama (rory) | |
NZ731847B2 (en) | Heterocyclic derivatives and use thereof | |
NZ731847A (en) | Heterocyclic derivatives and use thereof |