BR112017026223B1 - Moduladores de ror gama (rory) - Google Patents

Abstract

MODULADORES DE ROR GAMA (RORy). A presente invenção está relacionada a novos compostos de acordo com a Fórmula I ou seu sal aceitável farmaceuticamente em que - A11 - A14 são N ou CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, com a condição de que não mais de duas das quatro posições A possam ser simultaneamente N; - R1é C (2-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (3-6) cicloalquil, C (1-3) alquil, (di)C(3-6)cicloalquilamino ou (di)(C(3- 6)cicloalquil C(1-3)alquil) amino; - R5 é H, hidróxietil, metóxietil, C (1-6) alquil, C (6-10) aril, C (6-10) aril C (1-3) alquil, C (1-9) heteroaril, C (1-9 ) heteroaril, C (1-3) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (3-6) cicloalquil, C (1-3) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1 -3) alquil; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por um de R7, R8 ou R9; - R15 é H, C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquil, C(1-3)alquil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC (1-3)alquil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1-3)alquil, C(2-5)heterocicloalquil ou C(2-5) heterocicloalquilC(1-3)alquil; - e R16 é C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil, C(6- 10)aril, C(6 10)arilC(1-3)alquil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1-3)alquil, C(2-5)heterocicloalquil ou C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquil. Os compostos podem ser usados como inibidores de RORy e são úteis para o tratamento de doenças mediadas por RORy.

Description

[001] A presente invenção está relacionada aos moduladores de RORY, às composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e ao uso dos compostos citados para tratamento de doenças ou condições mediadas por RORY, em particular doenças autoimunes e doenças inflamatórias.

[002] O receptor Yt (RORYt) órfão relacionado ao receptor de ácido retinoico atua como um regulador mestre do desenvolvimento de células TH17, mas também como um componente crítico nas células de produção não-TH17 IL-17, como, por exemplo, células Yδ T. O a família do gene ROR faz parte da superfamília do receptor de hormônio nuclear e consiste em três membros (RORα, RORβ e RORY). Cada gene é expressado em diferentes isoformas, diferindo antes de tudo em sua sequência N-terminal. Duas isoformas de RORY foram identificadas: RORY1 e RORY2 (também são conhecidos como RORYt). O termo RORY é usado aqui para descrever o RORY1 e/ou o RORY2.

[003] A presente invenção está relacionada a novos compostos de acordo com a Fórmula I Meta ou para (Fórmula I) ou seu sal aceitável farmaceuticamente em que: - Aii — A14 são N ou CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, com a condição de que não mais de duas das quatro posições A possam ser simultaneamente N; - R1 é C(2-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquil C(1- 3)alquil, (di)C(3-6)cicloalquilamino, (di)C(3-6)cicloalquilamino ou (di)(C(3-6) C(1-3)alquil)amino, com todos os átomos de carbono de grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F e todos os átomos de carbono de grupos de cicloalquil opcionalmente substituídos por um ou mais F ou metil; - R2 e R3 são independentemente H, F, metil, etil, hidróxi, metóxi ou R2 e R3 juntos são carbonil, todos os grupos de alquil, se presentes, opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R4 é H ou C(1-6)alquil; - R5 é H, hidróxietil, metóxietil, C(1-6)alquil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC(1-3)alquil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroarilC(1- 3)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil, C(2- 5)heterocicloalquil ou C(2-5)heterocicloalquil-C(1-3)alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F, Cl, C(1-2)alquil, C(1-2)alcóxi ou ciano; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por um de R7, R8 ou R9; - os R6-R14 restantes são independentemente H, halógeno, amino, C(1-3)alcóxi, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-6)alquil, todos os grupos de alquil opcionalmente sendo substituído por um ou mais F; - R15 é independentemente H, C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquil C(1-3)alquil, C(6-10)aril, C(6-10)aril C(1- 3)alquil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroaril C(1-3)alquil, C(25)heterocicloalquil ou C(2-5)heterocicloalquil C(1-3)alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F, Cl, C(1-2)alquil, C(1-2)alcóxi ou ciano; - e R16 é independentemente C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquil C(1-3)alquil, C(6-10)aril, C(6-10)aril C(1- 3)alquil, C(1-9)heteroaril, C(1-9)heteroaril C(1-3)alquil, C(25)heterocicloalquil ou C(2-5)heterocicloalquil-C(1-3)alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F, Cl, C(1-2)alquil, C(12)alcóxi ou ciano.

[004] O termo C(1-6)alquil, conforme usado neste documento, significa um grupo ramificado ou não ramificado de alquil com 16 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, tert-butil, n-pentil e n-hexil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[005] O termo C(2-6)alquil, conforme usado neste documento, significa um grupo ramificado ou não ramificado de alquil com 26 átomos de carbono, por exemplo, etil, propil, isopropil, butil, tert-butil, n-pentil e n-hexil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[006] O termo C(1-4)alquil, conforme usado neste documento, significa um grupo de alquil com 1-4 átomos de carbono, isto é, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil ou tert-butil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[007] O termo C(2-4)alquil, conforme usado neste documento, significa um grupo de alquil com 2-4 átomos de carbono, isto é, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil ou tert- butil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[008] O termo C(1-3)alquil, conforme usado neste documento, significa um grupo de alquil com 1-3 átomos de carbono, isto é, metil, etil, propil ou isopropil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[009] O termo C(1-2)alquil, conforme usado neste documento, significa um grupo de alquil com 1-2 átomos de carbono, isto é, metil ou etil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[010] O termo C(6-10)aril, conforme usado neste documento, significa um grupo de hidrocarboneto com 6-10 átomos de carbono, por exemplo, fenil ou naftil. O grupo de hidrocarboneto aromático preferencial é fenil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[011] O termo C(6)aril, conforme usado neste documento, significa um grupo de hidrocarboneto com 6 átomos de carbono, ou seja, fenil. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halógenos.

[012] O termo C(6-10)arilC(1-3)alquil, conforme usado aqui, significa um grupo de C(6-10)aril ligado a um grupo de C(1-3)alquil, ambos com o mesmo significado conforme previamente definido.

[013] O termo C(6)arilC(1-3)alquil, conforme usado aqui, significa um grupo de C(6)aril ligado a um grupo de C(1-3)alquil, ambos com o mesmo significado conforme previamente definido.

[014] O termo heteroátomo, conforme usado neste documento, se refere a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio.

[015] O termo C(1-9)heteroaril, conforme usado neste documento, significa um grupo aromático com 1-9 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos que pode ser ligado por um átomo de nitrogênio, se possível ou um átomo de carbono. Exemplos incluem imidazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, furil, pirazolil, isoxazolil, tetrazolil e quinolil. Todos os átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[016] O termo C(3)heteroaril, conforme usado neste documento, significa um grupo aromático com 3 átomos de carbono e 2 heteroátomos que pode ser ligado por um átomo de nitrogênio, se possível ou um átomo de carbono. Exemplos incluem imidazolil, pirazolil e isoxazolil. Todos os átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[017] O termo C(1-9)heteroarilC(1-3)alquil, conforme usado aqui, significa um grupo de C(1-9)heteroaril ligado a um grupo de C(1-3)alquil, ambos com o mesmo significado conforme previamente definido.

[018] O termo C(3-6)cicloalquil, conforme usado neste documento, significa um hidrocarboneto cíclico saturado com 3-6 átomos de carbono, isto é, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Todos os átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[019] O termo C(3-5)cicloalquil, conforme usado neste documento, significa um hidrocarboneto cíclico saturado com 3-5 átomos de carbono, isto é, ciclopropil, ciclobutil ou ciclobutil. Todos os átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[020] O termo C(3-4)cicloalquil, conforme usado neste documento, significa um hidrocarboneto cíclico saturado com 3-4 átomos de carbono, isto é, ciclopropil ou ciclobutil. Todos os átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[021] O termo C(3-6)cicloalquil(1-3)alquil, conforme usado aqui, significa um grupo de C(3-6)cicloalquil ligado a um grupo de C(1-3)alquil, ambos com o mesmo significado conforme previamente definido. Um exemplo é o ciclopropilmetil.

[022] O termo C(3-5)cicloalquil(1-3)alquil, conforme usado aqui, significa um grupo de C(3-5)cicloalquil ligado a um grupo de C(1-3)alquil, ambos com o mesmo significado conforme previamente definido.

[023] O termo ciclopropilmetil, conforme usado neste documento, significa um grupo de metil substituído por ciclopropil. Todos os átomos de carbono são substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[024] O termo C(2-5)heterocicloalquil, conforme usado neste documento, significa um hidrocarboneto cíclico saturado com 2-5 átomos de carbono e 1-3 heteroátomos que pode ser ligado por um átomo de nitrogênio, se possível ou um átomo de carbono. Exemplos incluem piperazinil, pirazolidilil, piperidinil, morfolinil e pirrolidinil. Todos os átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[025] O termo C(2-5)heterocicloalquil(1-3)alquil, conforme usado aqui, significa um grupo de C(2-5)heterocicloalquil ligado a um grupo de C(1-3)alquil, ambos com o mesmo significado conforme previamente definido.

[026] O termo amino como aqui usado refere-se a um grupo NH2.

[027] O termo (di)C(1-6)alquilamino, conforme usado neste documento significa um grupo de amino, que é monossubstituído ou dissubstituído por um grupo de C(1-6)alquil, tendo o mesmo significado conforme previamente definido

[028] Deve ser compreendido que nos grupos de (di)C(1- 6)alquilamino contendo dois grupos de C(1-6)alquil, um dos grupos de C(1-6)alquil podem ser substituídos por um grupo de C(3-6)cicloalquil conforme previamente definido.

[029] O termo (di)C(1-3)alquilamino, conforme usado neste documento significa um grupo de amino, que é monossubstituído ou dissubstituído por um grupo de C(1-3)alquil,com o último tendo o mesmo significado conforme previamente definido.

[030] O termo (di)C(1-2)alquilamino, conforme usado neste documento significa um grupo de amino, que é monossubstituído ou dissubstituído por um grupo de C(1-2)alquil,com o último tendo o mesmo significado conforme previamente definido. Um exemplo é o dimetilamino.

[031] O termo (di)C(3-6)cicloalquilamino, conforme usado neste documento significa um grupo de amino, que é monossubstituído ou dissubstituído por um grupo de C(3-6)cicloalquil,com o último tendo o mesmo significado conforme previamente definido. Um exemplo é o ciclopropilamino.

[032] O termo (di)C(3-4)cicloalquilamino, conforme usado neste documento significa um grupo de amino, que é monossubstituído ou dissubstituído por um grupo de C(3-4)cicloalquil,com o último tendo o mesmo significado conforme previamente definido.

[033] O termo ciclopropilamino significa um grupo de amino substituído por ciclopropil. Todos os átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais halógenos ou metil.

[034] O termo (di)(C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil)amino, conforme usado neste documento significa um grupo de amino, que é monossubstituído ou dissubstituído por um grupo de C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil conforme previamente definido.

[035] Deve ser compreendido que os grupos de (di)(C(3- 6)cicloalquilC(1-3)alquil)amino contendo dois grupos de C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil, um dos grupos de C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil pode ser substituído por um grupo de C(1-6)alquil ou grupo de C(3-6)cicloalquil, ambos conforme previamente definidos.

[036] O termo C(1-3)alcóxi significa um grupo de alcóxi com 1-3 átomos de carbono, a parte de alquil sendo ramificado ou não ramificado. Todos os átomos de carbono são substituídos por um ou mais F.

[037] O termo C(1-2)alcóxi significa um grupo de alcóxi com 1-2 átomos de carbono. O metóxi é preferencial. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais F.O termo halógeno, conforme usado neste documento significa Cl ou F.

[038] Nas definições acima com grupos multifuncionais, o ponto de ligação está no último grupo.

[039] Quando, na definição de um substituinte, é indicado que "todos os grupos de alquil" do substituinte citado são opcionalmente substituídos, isso inclui a parte de alquil de um grupo de alcóxi.

[040] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo/átomos designado(s) é/são substituído(s) por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis serão permitidas somente se essas combinações resultarem nos compostos estáveis. "Composto estável" ou "estrutura estável" é definido como um composto ou estrutura que é robusta o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.

[041] O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional pelos grupos, radicais ou partes especificados.

[042] O termo sal farmaceuticamente aceitável representa os sais que são, no escopo da opinião médica, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, resposta alérgica e similares e são comensuráveis com uma proporção de benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Eles podem ser obtidos durante o isolamento e a purificação dos compostos de invenção ou separadamente reagindo na função base livre com um ácido mineral adequado, como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico ou com um ácido orgânico, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido acético, ácido metanosulfônico e similares. A função do ácido pode reagir com uma base orgânica ou mineral, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.

[043] De acordo com a presente invenção, os compostos distinguidos são os da Fórmula I em que: - Aii — A14 são N ou CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, com a condição de que não mais de duas das quatro posições A possam ser simultaneamente N; - R1 é C (2-6) alquil, C (3-6) cicloalquilC (1-3) alquil ou (di)C(3-6)cicloalquilamino, com todos os átomos de carbono de grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F e todos os átomos de carbono de grupos de cicloalquil opcionalmente substituídos por um ou mais F ou metil; - R2 e R3 são independentemente H, metil ou R2 e R3 em conjunto são carbonil, todos os grupos de alquil, se presentes, opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R4 é H; - R5 é H, hidróxietil, metóxietil, C (1-6) alquil, C (6-10) arilC (1-3) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1- 3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais grupos F, C (1-2), C (1-2) alcóxi ou ciano; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por R8; - os R6-R14 restantes são independentemente H, halógeno, C(1- 3)alcóxi, (di)C(13)alquilamino ou C(1-6)alquil, todos os grupos de alquil opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R15 é C (1-6) alquil opcionalmente substituído por um ou mais F, ou C (1-9) heteroaril substituído por um C (1-2)alquil; - e R16 é C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (3-6) cicloalquilC (1-3) alquil, C (6-10) aril C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1-3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F. - De acordo com a presente invenção, os compostos distinguidos são os da Fórmula I em que: - Aii — A14 é CR11, CR12, CR13, CR14; - R1 é C (2-6) alquil, C (3-6) cicloalquilC (1-3) alquil ou (di)C(3-6)cicloalquilamino, com todos os átomos de carbono de grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F e todos os átomos de carbono de grupos de cicloalquil opcionalmente substituídos por um ou mais F ou metil; - R2 e R3 são independentemente H, metil ou R2 e R3 em conjunto são carbonil, todos os grupos de alquil, se presentes, opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R4 é H; - R5 é H, hidróxietil, metóxietil, C (1-6) alquil, C (6-10) arilC (1-3) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1- 3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais grupos F, C (1-2), C (1-2) alcóxi ou ciano; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por R8; - os R6-R14 restantes são independentemente H, halógeno, C(1- 3)alcóxi, (di)C(13)alquilamino ou C(1-6)alquil, todos os grupos de alquil opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R15 é C (1-6) alquil opcionalmente substituído por um ou mais F, ou C (1-9) heteroaril substituído por um C (1-2)alquil; - e R16 é C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (3-6) cicloalquilC (1-3) alquil, C (6-10) aril C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1-3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[044] De acordo com a presente invenção, os compostos distinguidos são os da Fórmula I em que: - uma ou duas posições A em Aii - A14 são N, as posições restantes A em A11-A14 são CR11, CR12, CR13 ou CR14, respectivamente; - Ri é C (2-6) alquil, C (3-6) cicloalquilC (1 — 3) alquil ou (di)C(3-6)cicloalquilamino, com todos os átomos de carbono de grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F e todos átomos de carbono de grupos cicloalquil opcionalmente substituídos por um ou mais F ou metil; - R2 e R3 são independentemente H, metil ou R2 e R3 em conjunto é carbonil; - R4 é H; - R5 é H, hidróxietil, metóxietil, C (1-6) alquil, C (6-10) arilC (1-3) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1- 3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais grupos F, C (1-2), C (1-2) alcóxi ou ciano; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por R8; - os R6-R14 restantes são independentemente H, halógeno, C(1- 3)alcóxi, (di)C(13)alquilamino ou C(1-6)alquil, todos os grupos de alquil opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R15 é C (1-6) alquil, todos os grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F; - e R16 é C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (3-6) cicloalquilC (1-3) alquil, C (6-10) aril C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1-3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[045] De acordo com a presente invenção, os compostos distinguidos são os da Fórmula I em que: - A11 - A14 é CR11, CR12, CR13, CR14; - Ri é C (2-6) alquil, C (3-6) cicloalquilC (1—3) alquil, (di)C(3-6)cicloalquilamino; - R2 e R3 são independentemente H ou metil; - R4 é H; - R5 é H, C(1-6)alquil ou C(6-10)arilC(1-3)alquil; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por R8; - R6-R14 restantes são independentemente H ou C(1-6)alquil; - R15 é C(1)alquil opcionalmente substituído por um ou mais F, ou C (3) heteroaril substituído por um metil; - e R16 é C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (6-10) aril ou C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[046] De acordo com a presente invenção, os compostos distinguidos são os da Fórmula I em que: - Aii — A14 é CRii, CR12, CR13, CR14; - R1 é etil, ciclopropilmetil, ciclopropilamino; - R2 e R3 são independentemente H ou metil; - R4 é H; - R5 é H, metil, etil, propil, isopropil, butil ou benzil; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por R8; - R6-R14 restantes são independentemente H ou metil; - R15 é metil, CF3 ou 5-metil-isoxazol-3-il ; - e R16 é metil, CHF2, CF3, etil, 2,2-dimetilpropil, propil, isopropil, butil, isobutil, tertbutil, ciclopropil, ciclopentil, fenil ou benzil.

[047] De acordo com a presente invenção, os compostos distinguidos são os da Fórmula I em que: - A11 ou A14 é N, a posição restante A sendo CR11 ou CR14; - A12 e A13 são respectivamente CR12 e CR13 ; - R1 é C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil; - R2 e R3 são independentemente H; - R4 é H; - R5 é H; - o grupo de sulfonil com Ri é representado por R8; - R.6—R14 restantes são H; - Ri5 e Ri6 são C(i)alquil, com todos os átomos de carbono dos grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[048] De acordo com a presente invenção, os compostos distinguidos são os da Fórmula I em que: - A11 ou A14 é N, a posição restante A sendo CR11 ou CR14; - A12 e A13 são respectivamente CR12 e CR13 ; - R1 é ciclopropilmetil; - R2 e R3 são independentemente H; - R4 é H; - R5 é H; - o grupo de sulfonil com R1 é representado por R8; - R6-R14 restantes são independentemente H ou metil; - R15 e R16 são CF3.

[049] A invenção também está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I em que R1 é C(2-4)alquil, C(3-5)cicloalquilC(1- 3)alquil ou (di)C(3-4)cicloalquilamino.

[050] Em uma representação, a invenção também está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R1 é (di)C(3- 4)cicloalquilamino.

[051] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto da Fórmula I em que R1 é etil.

[052] Em uma representação, a invenção, está relacionada a um composto da Fórmula I, em que R1 é ciclopropilamino.

[053] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R1 é ciclopropilmetil.

[054] A invenção também está relacionada a um composto da Fórmula I, em que R2 e R3 são independentemente H ou metil.

[055] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto da Fórmula I em que R2 e R3 são independentemente H.

[056] A invenção também está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R4 é H.

[057] A invenção também está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I em que R5 é H, hidróxietil, metóxietil, C (1-6) alquil, C (6-10) arilC (1-3) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1- 3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais grupos F, C (1-2), C (1-2) alcóxi ou ciano;

[058] Em uma representação, R5 na Fórmula I é H, C(1-6)alquil ou C(6-10)arilC(1-3)alquil.

[059] Em uma representação, R5 na Fórmula I é H, metil, etil, propil, isopropil, butil ou benzil.

[060] Em uma representação, R5 na Fórmula I é H.

[061] Em uma representação, R5 na Fórmula I é C(1-6)alquil.

[062] Em uma representação R5 na Fórmula I é C(6-10)arilC(1- 3)alquil.

[063] A invenção também está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I em que um dos grupos R7, R8, R9 é o grupo de sulfonil com R1 ligado a ele e os outros, incluindo R6 e R10, são independentemente H ou C(1-6)alquil.

[064] Ainda em uma representação, o grupo de sulfonil é representado por R8, isto é, o grupo de sulfonil é ligado à posição para do anel de aril.

[065] A invenção também está relacionada a um composto da Fórmula I, em que R11- R14 são independentemente H, halógeno, metil ou metóxi.

[066] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto da Fórmula I em que R11-R14 são independentemente H ou metil.

[067] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I em que A11-A14 são átomos de carbono.

[068] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I em que A11 ou A14 é nitrogênio, a posição restante A é CR11 ou CR14.

[069] A invenção também está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I em que

[070] R15 é C (1-6) alquil opcionalmente substituído por um ou mais F ou C(1-9)heteroaril substituído por um C(1-2)alquil; e R16 é C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (3-6) cicloalquilC (13) alquil, C (6-10) aril C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1-3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[071] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R15 é metil opcionalmente substituído por um ou mais F, ou C (3) heteroaril substituído por um metil; e R16 é C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (6-10) aril ou C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[072] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R15 é metil, CF3 ou 5- metil-isoxazol-3-il e R16 é metil, CHF2, CF3, etil, 2,2- dimetilpropil, propil, isopropil, butil, isobutil, tertbutil, ciclopropil, ciclopentil, fenil ou benzil.

[073] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 e R16 é CF3.

[074] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 ou R16 é CF3.

[075] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(6-10)aril ou C(6-10)arilC(1-3)alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[076] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é metil, CHF2, CF3, etil, 2,2-dimetilpropil, propil, isopropil, butil, isobutil, ciclopropil, ciclopentil, fenil ou benzil.

[077] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é C(1-6)alquil com todos os átomos de carbono do grupo de alquil sendo opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[078] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é metil, CHF2, CF3, etil, 2,2-dimetilpropil, propil, isopropil, butil, isobutil.

[079] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é C(3-6)cicloalquil.

[080] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é ciclopropil ou ciclopentil.

[081] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é C(6-10)aril.

[082] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é fenil.

[083] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é C(6-10)aril C(1-3)alquil.

[084] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R15 é CF3 e R16 é benzil.

[085] A invenção também está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I em que R5 é H e R15 é CF3 e R16 é C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(6-10)aril ou C(6-10)aril C(1-3)alquil.

[086] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R5 é H, R15 é CF3 e R16 é C(1-6)alquil, com todos os átomos de carbono do grupo de alquil sendo opcionalmente substituídos por um ou mais F.

[087] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto de acordo com a Fórmula I, na qual R5 é H, R15 é CF3 e R16 é metil, CHF2, CF3, etil, 2,2-dimetilpropil, propil, isopropil, butil, isobutil.

[088] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto da Fórmula I em que R5 é H e R15 e R16 são independentemente CF3.

[089] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R5 é H, R15 é CF3 e R16 é C(6-10)aril.

[090] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R5 é H, R15 é CF3 e R16 é fenil.

[091] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R5 é H, R15 é CF3 e R16 é C(3-6)cicloalquil.

[092] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R5 é H, R15 é CF3 e R16 é ciclopropil ou ciclopentil.

[093] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, na qual R5 é H, R15 é CF3 e R16 é C(6-10)arilC(1-3)alquil.

[094] Em uma representação, a invenção está relacionada a um composto, de acordo com a Fórmula I, R5 é H, R15 é CF3 e R16 é benzil.

[095] A invenção também está relacionada a compostos em que todas as definições específicas para A11 até A14, R1 até R16 e todos os grupos substituintes nos vários aspectos das invenções definidas neste documento acima ocorrem em qualquer combinação na definição do composto da Fórmula I.

[096] Em outro aspecto, a invenção está relacionada a compostos da Fórmula I que têm um pIC50 de 5 ou superior. Ainda em outro aspecto, a invenção está relacionada a compostos, de acordo com a Fórmula I com um pIC50 de mais de 6. Ainda em outro aspecto, a invenção está relacionada a compostos, de acordo com a Fórmula I com um pIC50 de mais de 7.

[097] Ainda em outro aspecto, a invenção consiste nos compostos, de acordo com a Fórmula I, selecionados conforme descrito nos exemplos 1 - 38.

[098] Entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se citar especialmente os compostos abaixo:

[099] Os compostos da Fórmula I podem formar sais, que também estão no escopo desta invenção. A referência a um composto da Fórmula I neste documento é compreendida com a inclusão da referência de seus sais, exceto se indicado de outra forma.

[100] Os compostos da Fórmula I podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. É planejado que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da Fórmula I, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção.

[101] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças físico- químicas pelos métodos bem conhecidos pelos especialistas na arte, como, por exemplo, cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto apropriado oticamente ativo, por ex., auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por ex., hidrólise) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de HPLC comum quiral.

[102] O profissional habilidoso reconhecerá que os valores desejáveis de IC50 dependem do composto testado. Por exemplo, um composto com um valor de IC50 inferior a 10-5 M geralmente é considerado uma opção para seleção do medicamento. Preferencialmente, esse valor é inferior a 10-6 M. Entretanto, um composto que tem um valor de IC50 superior, mas é seletivo para o receptor em particular, pode ser uma opção ainda melhor.

[103] Os compostos da invenção inibem a atividade do RORY. A modulação da atividade do RORY pode ser medida usando-se, por exemplo, os estudos de deslocamento de ligando biofísico (natural), ensaios AlphaScreen ou FRET bioquímicos, ensaios de gene repórter GAL4 celular, ensaio de repórter promotor de IL-17 celular ou ensaios IL-17 ELISA funcionais com o uso de, por exemplo, esplenócitos de rato ou células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs) cultivadas sob condições de polarização de TH17.

[104] Nesses ensaios, a interação de um ligando com RORY pode ser determinada pela medição, por exemplo, interação modulada do ligando de peptídeos derivados do cofator com o domínio de ligação do ligando RORY ou medição dos produtos de gene da transcrição mediada por RORY modulado por ligando com o uso de, por exemplo, ensaios de repórter de luciferase ou ensaios IL-17 ELISA.

[105] A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis com a Fórmula geral I na mistura com excipientes aceitáveis farmaceuticamente e opcionalmente outros agentes terapêuticos. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapeuticamente ativo. Os excipientes devem ser "aceitáveis" para serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não serem prejudiciais aos receptores.

[106] A invenção também inclui um composto da Fórmula I em combinação com um ou mais medicamentos.

[107] As composições incluem, por exemplo, aqueles adequados para administração por via oral, sublingual, subcutânea, intravenosa, intramuscular, tópica, nasal, local ou retal e similares, todos nas formas de dosagem unitária para administração.

[108] Para administração oral, o ingrediente ativo pode ser apresentado como unidades separadas, como tabletes, cápsulas, pós, granulados, soluções, suspensões e similares.

[109] Para a administração parenteral, a composição farmacêutica da invenção pode ser apresentada em contêineres de dose unitária ou multidose, por exemplo, líquidos de injeção em quantidades predeterminadas, por exemplo, em fracos e ampolas selados e também podem ser armazenados em uma condição seca congelada (liofilizado) que requer apenas a adição de portador líquido estéril, por ex., água, antes do uso.

[110] Misturado com esses excipientes aceitáveis farmaceuticamente, o agente ativo pode ser comprimido em unidades de dosagem sólida, como pílulas, tabletes ou ser processado em cápsulas ou supositórios. Por meio de líquidos farmaceuticamente aceitáveis, o agente ativo pode ser aplicado como uma composição de fluido, por exemplo, como uma preparação de injeção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão ou como um spray, por ex., spray nasal.

[111] Para fazer unidades de dosagem sólida, é considerado o uso de aditivos convencionais, como enchedores, corantes, ligadores poliméricos e similares. Em geral, pode ser usado qualquer aditivo aceitável farmaceuticamente que não interfira na função dos compostos ativos. Os portadores adequados com os quais o agente ativo da invenção pode ser administrado como composições sólidas incluem derivados de lactose, amido, celulose e similares ou suas misturas, usadas em quantidades adequadas. Para a administração parenteral, suspensões aquosas, soluções salinas isotônicas e soluções estéreis injetáveis podem ser usadas, contendo agentes dispersantes ou agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis, como propileno glicol ou butileno glicol.

[112] A invenção ainda inclui uma composição farmacêutica, como descrito anteriormente neste documento, em combinação com o material de embalagem adequado para a composição citada; o material de embalagem citado inclui instruções para uso da composição para uso como descrito anteriormente.

[113] A dose exata e o regime de administração do ingrediente ativo ou sua composição farmacêutica pode variar com o composto em particular, a via de administração, e a idade e condição do paciente individual ao qual o medicamento é administrado.

[114] Em geral, a administração parenteral requer dosagens mais baixas do que outros métodos de administração que são mais dependentes após a absorção. Entretanto, uma dosagem para humanos contém preferencialmente 0,0001-100 mg por kg de peso corporal. A dose desejada pode ser apresentada como uma dose ou como várias subdoses administradas em intervalos apropriados durante todo o dia.

[115] De acordo com a invenção, os compostos podem ser usados em terapia.

[116] Um outro aspecto da invenção reside no uso dos compostos de acordo com a invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de doenças mediadas por RORY ou condições mediadas por RORY.

[117] De acordo com a invenção, os compostos podem ser usados como medicamento.

[118] Outro aspecto da invenção está no uso de compostos que têm a Fórmula geral I ou seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de doenças autoimunes, em particular as doenças nas quais as células Th17 e células não Th17, que expressam as citocinas de marca de Th17 desempenham um papel importante. Isso inclui, mas não está limitado ao, tratamento de artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e esclerose múltipla.

[119] Em outro aspecto, os compostos com a Fórmula geral I ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser usados para tratamento de doenças inflamatórias nas quais as células Th17 e/ou células não Th17, que expressam as citocinas de marca de Th17 desempenham um papel importante como, mas não limitado a, doenças respiratórias, osteoartrite e asma. Além disso, os compostos ou seu sal farmaceuticamente aceitável com a Fórmula geral I podem ser usados para tratamento de doenças infecciosas nas quais as células Th17 e/ou células não Th17, que expressam as citocinas de marca de Th17 desempenham um papel importante como, mas não limitado a, leishimaniose mucosa.

[120] Os compostos com a Fórmula geral I ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser usados para tratamento de outras doenças nas quais as células Th17 e/ou células não Th17, que expressam as citocinas de marca de Th17 desempenham um papel importante como, mas não limitado a, doença de Kawaski e tireoidite de Hashimoto.

[121] Ainda em outro aspecto da invenção está o uso dos compostos com a Fórmula geral I para o tratamento de esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, psoríase, artrite reumatoide, asma, osteoartrite, doença de Kawaski, tireoidite de Hashimoto, câncer e leishimaniose mucosa.

[122] Em outro aspecto, os compostos, de acordo com a invenção, podem ser usados em terapias para tratar ou prevenir esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, psoríase e artrite reumatoide, asma, osteoartrite, doença de Kawasaki, tireoidite de Hashimoto, câncer e leishimaniose mucosa.

[123] Em outro aspecto, os compostos, de acordo com a invenção, podem ser usados para tratar ou prevenir a psoríase.

[124] Ainda em outro aspecto, os compostos, de acordo com a invenção, podem ser usados para tratar doença inflamatória intestinal.

[125] A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir.

EXEMPLIFICAÇÃO

[126] Como ilustrado nos exemplos abaixo, em algumas representações exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será avaliado que, embora os métodos gerais retratem a síntese de certos compostos da invenção, os seguintes métodos gerais e outros métodos conhecidos por um especialista na técnica podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, como descrito neste documento.

MÉTODOS GERAIS DE PREPARAÇÃO.

[127] Os compostos descritos neste documento, incluindo compostos da fórmula geral I, blocos básicos II, III, IV e V podem ser prontamente preparados de acordo com os seguintes esquemas e exemplos de reação, ou alterações dos mesmos, utilizando prontamente materiais iniciais disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Muitas das reações também pode ser realizadas sob condições de micro-ondas ou com aquecimento convencional ou utilizando outras tecnologias, como reagentes de fase sólida/sequestrantes ou química de fluxo. Por exemplo, reações de hidrogenação podem ser executadas com o uso de aparelho de química de fluxo contínuo, como o H-Cube Pro® da empresa ThalesNano Nanotechnology em Budapeste, Hungria. Nessas reações, também é possível fazer uso de variantes que são conhecidas pelos especialistas na técnica, mas não são mencionadas com mais detalhes. Por exemplo, onde ácidos específicos, bases, reagentes, agentes de acoplamento, solventes etc. são citados, é compreendido que outros ácidos, bases, reagentes, agentes de acoplamento, solventes adequados etc. podem ser usados e estão incluídos no escopo da presente invenção. Além disso, outros métodos para a preparação de compostos da invenção ficarão prontamente aparentes para um especialista na técnica devido aos esquemas e exemplos de reação a seguir. No caso de intermediários sintéticos e produtos finais conterem grupos funcionais potencialmente reativos, por exemplo, grupos de amino, hidroxil, tiol e ácido carboxílico que podem interferir na reação desejada, pode ser vantajoso empregar formas protegidas do intermediário. Métodos para a seleção, introdução e posterior remoção dos grupos de proteção são bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Os compostos obtidos pelo uso das sequências de reação geral podem ser de pureza insuficiente. Os compostos podem ser purificados com o uso dos métodos para purificação de compostos orgânicos, por exemplo, cristalização ou sílica gel ou cromatografia em coluna de alumina com o uso , de diferentes solventes em proporções adequadas. Todos os estereoisômeros possíveis são previstos no escopo da invenção. Na discussão abaixo, as variáveis têm o significado indicado acima, exceto se indicado de outra forma.

[128] As abreviações usadas nesses detalhes experimentais são listadas abaixo e as adicionais devem ser consideradas conhecidas por um especialista na técnica da química sintética.

[129] As abreviações usadas aqui são como seguem: HATU: 2-(7- Aza-1H-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato; DMF: Dimetilformamida; DiPEA: Di-isopropiletilamina; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; CH2Cl2, DCM: diclorometano; DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodiimida; mCPBA: 3- ácido cloroperóxibenzoico; TFA: Ácido trifluoroacético; TFAA: Anidrido trifluoroacético; THF: Tetra-hidrofurano; cont.: contínuo; DMSO: Dimetilsulfóxido; PTSA: p-ácido toluenosulfônico; PyBOP: (Benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato; EtOH: Etanol; DIAD: Di-isopropil azodicarboxilato; TLC: Cromatografia de camada fina; Pd(dba)2: Bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0); PPh3: Trifenil fosfina; NMP: N-Metil-2-pirrolidinona; EDCI: 1-Etil-3- (3-dimetilaminopropil)hidrocloreto de carbodiimida; BuLi: n- Butil lítio; TBAF: Tetra-N-butilamônio fluoreto; TMS: Trimetilsilil; EtOAc: acetato de etila; ACN, CH3CN: acetonitrila; RT: temperatura ambiente; MeOH: metanol; Et3N, TEA: trietilamina, K2CO3: carbonato de potássio, MgSO4: sulfato de magnésio; NaOH: hidróxido de sódio, NaHCO3: bicarbonato de sódio; Na2SO3: sulfito de sódio; TMSCF3: Trifluorometiltrimetilsilano; H2O: água; HCl: ácido clorídrico; LiOH: hidróxido de lítio; HBTU: Os nomes químicos de N,N,N‘,N‘-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1- il)hexafluorofosfato de urônio são nomes preferenciais IUPAC, gerados com o uso de Accelrys Draw 4.1.

[130] Se um composto químico for indicado para uso em uma estrutura química e um nome químico e houver uma entre a estrutura e o nome, a estrutura predominará. PROCEDIMENTOS GERAIS Esquema 1:Condições: i) EDCI, DMAP, CH2Cl2.

[131] Conforme representado no esquema 1, os derivados da invenção com a Fórmula I podem ser preparados pelos métodos conhecidos na arte de química orgânica. Os compostos da invenção podem ser obtidos, por exemplo, por uma reação de acoplamento de amida entre um derivado de amina do bloco básico II, em que R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 e R10 são como definidos para o compost da Fórmula I e um derivado de ácido carboxílico do bloco básico III (X1 é OH), onde R5, R15, R16, A11, A12, A13 e A14 são como definidos para o composto da fórmula I, com o uso de um reagente de acoplamento, como EDCI, HATU, DCC ou PyBOP ou similar, na presença de uma base adequada, como DiPEA ou DMAP.

[132] Como alternativa, o derivado do ácido carboxílico do bloco básico II (X1 = OH) pode ser convertido em um derivado de um cloreto de acil cloreto do bloco básico III (X1 = Cl), usando, por exemplo, SOCl2 ou cloreto de oxalil. O derivado do acil cloreto obtido do bloco de básico III (X1 = Cl), em que R5, R15, R16, A11, A12, A13 e A14 são como definidos para o composto da Fórmula I, pode ser acoplado com um derivado de amina do bloco básico II, em que R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 e R10 têm o significado conforme descrito anteriormente na presença de uma base adequada, como Et3N ou similar. Esquema 2:

[133] Condições: i) CuOSO2CF3, 1,2-diaminociclohexano, DMSO, 125°C

[134] O esquema 2 demonstra uma via alternativa para a preparação de derivados da Fórmula I, na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R15, R16, A11, A12, A13 e A14 são como definidos para os compostos da Fórmula I.

[135] Os compostos da invenção podem ser obtidos, por exemplo, por um acoplamento de um brometo de aril (X2 = Br) ou (X2 = I) derivado de bloco básico IV e um derivado de sal de ácido sulfínico do bloco básico V, como sulfinato de sódio, com o uso de um catalisador de cobre(I), como complexo de trifluorometanosulfonato benzeno de cobre(I), iodeto de cobre(I) ou similares, na presença de um ligando adequado, como trans- 1,2-diaminociclohexano, fenantrolina, dimetilimidazolidinona ou similar.A reação é realizada por aquecimento da mistura em um solvente polar, como DMSO, DMF ou semelhante a uma temperature entre 80 e 140°C utilizando condições de aquecimento por microondas ou convencionais.Esquema 3:

[136] Condições: i) Na2SO3, NaHCO3, água, 70°C; ii) alquil haleto, DMSO anídrico, 100°C; iii) K2CO3, alquil haleto, CH3CN, RT; iv) mCPBA, DCM, 0°C -> RT; v) H2, Ni Raney, NH3 / MeOH, 70°C.

[137] O Esquema 3 ilustra os métodos gerais para a preparação de blocos básicos II, em que R1, R6, R7, R9 e R10 são como definidos para os compostos da Fórmula I.

[138] Os derivados de 4-cianobenzenossulfonil cloreto 1 em reação com sulfito de sódio na presença de uma base adequada, como bicarbonato de sódio produzem os derivados de sulfinato 2 correspondentes, que podem ser alquilados com um alquil haleto apropriado para produzir derivados de alquilsulfonilbenzonitrila 5.

[139] Como alternativa, os derivados de 4-mercapto-2- metilbenzonitrila 3 podem ser alquilados na presença de uma base adequada, como carbonato de potássio para produzir os derivados de tioéter correspondentes 4. A oxidação, usando, por ex., mCPBA, produz derivados de alquilsulfonilbenzonitrila 5, que após hidrogenação da porção de nitrila usando um catalisador adequado, como níquel Raney, produz benzilaminas de Fórmula II. Esquema 4:

[140] Condições: i) uma amina primária ou secundária adequada, Et3N, DCM, RT; ii) H2, Ni Raney, NH3 / MeOH, fluxo cont., 70°C.

[141] O Esquema 4 ilustra um esquema de reação geral para a preparação de blocos II em que R1 é (di)C(3-6)cicloalquilamino ou (di)(C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil)amino como previamente descrito e R6, R7, R9 e R10 são como definidos para os compostos da Fórmula I.

[142] Os derivados de 4-cianobenzenossulfonil cloreto 1 em reação com aminas primárias ou secundárias na presença de uma base adequada, como TEA, proporcionam os derivados de sulfonamida 6 correspondentes que podem ser hidrogenados com o uso de um catalisador adequado, como níquel Raney para obter benzilaminas da Fórmula II em que R1 é (di)C(3-6)cicloalquilamino ou (di)(C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil)amino como descrito previamente.

[143] Alguns dos blocos básicos II utilizados nos exemplos da Fórmula geral I estão comercialmente disponíveis, conhecidos ou preparados de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.Esquema 5:

[144] Condições: (R15 = CF3) i) TMSCF3, TBAF, THF; ii) NaOH, THF, EtOH; iii) alquil haleto adequado, base, solvente.

[145] O Esquema 5 ilustra um esquema de reação geral para a preparação de blocos básicos III, em que R15 é CF3 e R5, R16, A11,A12, A13 e A14 são como definidos para os compostos da Fórmula I.

[146] Os derivados de cetona 7 em que R é H ou alquil inferior, como metil ou etil, podem ser tratados com TMSCF3 e TBAF para produzir os derivados de álcool correspondentes 8, que podem ser hidrolisados por uma fonte de hidróxido, como NaOH para obter os blocos básicos III em que R15 é CF3, R5 é H e R16, A11, A12, A13 e A14 são como descritos previamente. No caso em que R é H, a etapa de hidrólise não é necessária uma vez que os derivados de álcool 8 em que R é H correspondem aos blocos básicos III em que R15 é CF3 e R5 é H.

[147] Os derivados de álcool 8 podem ser alquilados com um alquil haleto adequado na presença de uma base, como carbonato de potássio, hidreto de sódio ou semelhantes para produzir os derivados de éter 9 que podem ser hidrolisados para os blocos básicos III em que R15 é CF3 e R5, R16, A11, A12, A13 e A14 com a condição de que R5 não seja H. Em determinados casos, quando comercialmente disponíveis, os derivados de álcool 8 em que R é H, podem ser dialquilados com 2 equivalentes de um alquil haleto na presença de uma base para produzir os derivados de éter 9 em que R = R5 que podem ser hidrolisados para os blocos básicos III em que R15 é CF3 e R5 não é H.

[148] Alguns dos blocos básicos III utilizados nos exemplos da Fórmula geral I estão comercialmente disponíveis, conhecidos ou preparados de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.Esquema 6

[149] Condições: i) EDCI, DMAP, CH2Cl2.

[150] Conforme representados no esquema 6, os blocos básicos IV podem ser preparados por uma reação de acoplamento de amida entre um derivado de amina 10, em que R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 são como previamente descritos e X2 é Br ou I,de ácido carboxílico do bloco básico III, A12, A13 e A14 são como definidos para os compostos da Fórmula I, com o uso de um reagente de acoplamento, como EDCI, HATU, DCC ou PyBOP ou similar, na presença de uma base adequada, como DiPEA ou DMAP.Esquema 7:

[151] Condições: i) Na2SO3, NaHCO3, H2O, 50°C.

[152] O Esquema 7 mostra um esquema de reação geral para a preparação de blocos básicos V em que R1 tem o significado como descrito anteriormente.

[153] Os cloretos de sulfonil 11 podem ser convertidos em derivados de sulfinato de sódio do bloco básico V por tratamento com sulfito de sódio em água na presença de uma base adequada, como bicarbonato de sódio.

[154] Alguns dos blocos básicos III estão comercialmente disponíveis, conhecidos ou preparados de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.Esquema 8:

[155] Condições: i) 1H-imidazol, CH3CN, RT; ii) tBuOK, THF, nitrometano, refluxo iii) PTSA, isopropenil acetato, refluxo iv) LiOH, H2O, THF, RT; v) HBTU, TEA, DMF, RT; vi) R16MgX, THF, 0°C e depois temperatura ambiente.

[156] O esquema 8 ilustra um método para a preparação de derivados da fórmula I, em que R5 é H, R15 é 5-metil-isoxazol-3- il, R16 é C(1-6)alquil ou C(3-6)cicloalquil como previamente descrito e R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, A11, A12, A13 e A14 são como definidos para os compostos da Fórmula I.

[157] Os derivados de cloreto de ácido 12, em que R é alquil inferior, como metil ou etil na reação com 1H-imidazol, produzem os derivados correspondentes de N-acil imidazol 13, que podem ser convertidos em derivados de a-nitrocetona 14 com o uso de nitrometano na presença de uma base adequada, como tBuOK. A reação dos derivados 14 com acetato de isopropenil sob condições catalisadas por ácido produziu os derivados 15, que podem ser hidrolisados por uma fonte de hidróxido, como LiOH para obter derivados 16. Os derivados 17 podem ser preparados por uma reação de acoplamento de amida entre um derivado de amina do bloco básico II e um derivado de ácido carboxílico 16, utilizando um reagente de acoplamento, como HBTU, na presença de uma base adequada, como TEA ou semelhante. A reação dos derivados 17 com um alquil haleto de magnésio apropriado (R16MgX), em que R16 é C(1-6)alquil ou C(3-6)cicloalquil e X é Cl ou Br, produz derivados da Fórmula I, em que R5 é H, R15 é 5- metil-isoxazol-3-il, R16 é C(1-6)alquil ou C(3-6)cicloalquil como descrito previamente e R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, A11, A12, A13 e A14 são como definidos para os compostos da Fórmula I.Intermediários Blocos básicos II-1 - II-3 II-1: [4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metanamina.i) A uma solução de 4-cloreto de cianobenzeno (75 g) em água (281 mL) foi adicionado NaHCO3 (62.5 g) em porções seguido por sulfito de sódio (93.8 g). A mistura da reação foi agitada durante 3 horas a 70°C e depois foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado MeOH (500 mL), e a mistura foi concentrada até um pequeno volume, depois foi filtrada. O sólido foi misturado em MeOH (500 mL), agitado mecanicamente e depois foi filtrado. Os filtrados foram colhidos em EtOAc e concentrados em alto vácuo para obter 71 g de 4-cianobenzenossulfinato de sódio. MS(ES-) m/z 166 [M-H]-. ii) Uma solução do composto obtido na etapa anterior (5 g) em sulfóxido de dimetil anídrico (50 mL) e bromometilciclopropano (2,6 mL) foi agitada durante 1 hora e 45 minutos a 100°C em autoclave. Foi adicionado bromometilciclopropano (2,6 mL) e a mistura foi agitada durante mais uma hora a 100°C. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi despejada em água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (4x100 mL), secados em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir 3,8 g de 4-(ciclopropilmetilsulfonil)benzonitrila. MS(ES+) m/z 222 [M+H]+. iii) Uma solução do composto obtida na etapa anterior (1,7 g) em amônia 2N em MeOH (250 mL) através do aparelho de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube Pro® equipado com um cartucho de níquel Raney fresco (70 x 4 mm i.d.) com o uso das configurações: taxa de fluxo 1 mL / min, pressão de H2 de 50 bars e temperatura do cartucho (70°C). A mistura da reação foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de 0% a 18% de MeOH em EtOAc como eluente para obter 1,6 g do produto esperado. MS(ES+) m/z 226.0 [M+H]+. II-2: [4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metanamina. i) A uma solução de 2-metil-4-sulfanil-benzonitrila (3,0 g) em ACN (55 mL) em argônio foram adicionados K2CO3 (7,0 g) seguido de bromometilciclopropano (2,3 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para obter 4,06 g de 4- (ciclopropilmetilsulfanil)-2-metil-benzonitrila. MS(ES+) m/z 204 [M+H]+. ii) A uma solução do composto obtido na etapa anterior (4,06 g) em DCM (180 mL) pré-resfriado até 0 ° C foi adicionada porção de mCPBA (13,4 g). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, lavada com uma solução aquosa saturada com NaHCO3, depois com água e finalmente com salmoura. O extrato foi secado em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de 0% a 20% de EtOAc em heptano como eluente para obter 3,93 g de 4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2- metil-benzonitrila. MS(ES+) m/z 236 [M+H]+. iii) Uma solução de 1,0 g do composto obtido na etapa anterior em amônia 2N em MeOH (80 mL) e níquel Raney (24,9 mg) em um fluxo de H2 (50 bars) em autoclave durante 4 horas a 70°C. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada em celite e concentrada sob pressão reduzida para obter 1,03 g do produto esperado. MS(ES+) m/z 240,1 [M+H]+. II-3: 4-(aminometil)-N-ciclopropil-benzenossulfonamida. i) Ciclopropanamina (0,4 mL) e depois TEA (1,5 mL) foram adicionados a uma solução de 4-cloreto de cianobenzenossulfonil (1,0 g) em DCM (10 mL). A reação foi exotérmica e a temperatura foi mantida abaixo de 35°C. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura da reação foi despejada em água (15 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de DCM como eluente para obter 449 mg de 4-ciano-N- ciclopropil-benzenossulfonamida. MS(ES-) m/z 221 [M-H]-. ii) Uma solução do composto obtida na etapa anterior (449 mg) em amônia 2N em MeOH (250 mL) através do aparelho de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube Pro® equipado com um cartucho de Raney Nickel fresco (70 x 4 mm i.d.) com o uso das configurações: taxa de fluxo 1 mL / min, pressão de H2 de 50 bars e temperatura do cartucho (70°C). A mistura da reação foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de 0% a 18% de MeOH em EtOAc como eluente para obter 367 mg do produto esperado. MS(ES+) m/z 226.0 [M+H]+. Blocos básicos III-1 - III-14 III-1: 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-metil-etil)ácido benzoico. i) A uma solução de metil 4-acetilbenzoato (1 g) em THF anídrico (10 mL) adicionou-se TMSCF3 (2,5 mL) seguido pela adição em gotas de uma 1 M de TBAF em THF (15,7 mL). A mistura da reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, depois foi misturada em éter (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de 0% a 30% de EtOAc em ciclohexano como eluente para obter 750 mg de metil 4-(2,2, 2--1-hidróxi-1- metil-etil) benzoato. MS(ES+) m/z 249,0 [M+H]+. ii) A uma solução do composto obtido na etapa anterior (600 mg) em THF (10 mL) foi adicionada 1N solução aquosa de NaOH (3,6). Após agitação durante 18 horas em RT, a reação não foi concluída. Foi acrescentada uma solução aquosa 1N adicional de NaOH (1,2 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, depois foi misturada em éter (40 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi separada, acidificada com uma solução aquosa 1N de HCl (2 equivalentes), extraída duas vezes com éter (50 mL), secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para se obter 550 mg do composto esperado. MS(ES-) m/z 233,0 [M-H]-.

[158] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto III-1, os compostos a seguir foram preparados. III-2: 4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 269,0 [M-H]-. III-3: 4-[1-hidróxi-1-(trifluorometil)propil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 247,0 [M-H]-. III-4: 4-[1-hidróxi-1-(trifluorometil)butil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 261,0 [M-H]-. III-5: 4-[1-hidróxi-1-(trifluorometil)pentil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 275,1 [M-H]-. III-6: 4-[1-hidróxi-3-metil-1-(trifluorometil)butil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 275,0 [M-H]-. III-7: 4-[1-hidróxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 289,0 [M-H]-. III-8: 4-[1-hidróxi-2-metil-1-(trifluorometil)propil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 261,0 [M-H]-. III-9: 4-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)ácido benzoico. MS(ES-) m/z 259,0 [M-H]-. III-10: 4-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)ácido benzoico. MS(ES-) m/z 287,0 [M-H]-. III-11: 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-fenil-etil)ácido MS(ES-) m/z 295,0 [M-H]-. III-12: 4-(1-benzil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)ácido MS(ES+) m/z 311,0 [M+H]+. III-13: 3-metil-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 301,1 [M-H]-. III-14:5-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1- (trifluorometil)etil]piridina-2-ácido carboxílico. MS(ES-) m/z 287,9 [M-H]-. Blocos básicos III-15 - III-21 III-15: 4-[1-etóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]ácido benzoico. i) A uma solução de 4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1- (trifluorometil)ácido etil]benzoico (500 mg) em acetona (10 mL) foram adicionados K2CO3 (959,27 mg) seguido por iodoetano (1,08 g). A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois foi aquecida a 60°C durante 5 horas, concentrada sob pressão reduzida e misturada em DCM/água. O extrato foi separado e concentrado sob pressão reduzida para se obter 510 mg de 4-[1-etóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil) etil]benzoato. MS(ES+) m/z 345 [M+H]+. ii) A uma solução do composto obtido na etapa anterior (510 mg) em THF (3 mL) e etanol (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa 2M de NaOH (1,48 mL). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e depois foi despejada em uma solução aquosa 2M de HCl (3,1 mL) e extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida para se obter 430 mg do composto esperado. MS(ES-) m/z 315,0 [M-H]-.

[159] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto III-15, os compostos a seguir foram preparados. III-16: 4-[2,2,2-trifluoro-1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 300,9 [M-H]-. III-17: 4-[2,2,2-trifluoro-1-propóxi-1 (trifluorometil)etil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 329,0 [M-H]-. III-18: 4-[1-butóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 329,0 [M-H]-. III-19: 4-[2,2,2-trifluoro-1-isopropóxi-1-(trifluorometil)etil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 329,0 [M-H]-. III-20:4-[1-benzilóxi-2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil)etil]ácido benzoico. MS(ES-) m/z 377,0 [M-H]-. III-21: 4-[1-metóxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]ácido benzoico. MS(ES+) m/z 305,2 [M+H]+. Blocos básicos IV-1 - IV-2 IV-1: N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1- hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. i) A uma solução de (1R)-1-(4-bromofenil)etanamina (694 mg) em DCM (25 mL) foi adicionado 4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1- (trifluorometil) etil]benzoico (1 g), EDCI (679 mg) e DMAP (85 mg). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. DCM e água foram adicionados. A mistura foi filtrada em cartucho de filtro repelente de água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de 20% de EtOAc em heptano como eluente, para se obter 950 mg do composto esperado. MS(ES+) m/z 470 [M+H]+.

[160] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto IV-1, o composto a seguir foi preparado.IV-2: N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.MS(ES+) m/z 469,9 [M+H]+. Blocos básicos V-1 V-1: Ciclopropilmetanossulfinato de sódio. i) Uma solução de Na2SO3 (414 mg) em água (1,3 mL) foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. À mistura resultante foi adicionado NaHCO3 (547 mg). Após agitação durante 1 hora a 50°C, foi adicionado cloreto de ciclopropilmetanossulfonil (430 mg) em gotas. A mistura da reação foi agitada a 50°C durante 4 horas. A água foi evaporada com lavagem com argônio. O resíduo foi secado em alto vácuo. O resíduo foi misturado em MeOH (1,3 mL), filtrado e concentrado-se sob pressão reduzida para que fosse obtido 380 mg do produto esperado. MS(ES+) m/z 120,9 [M+H]+. Exemplos 1 - 35: 1: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil)propil]benzamida. i) A uma solução de uma amina II-1 (100 mg) em DCM (3 ml) foram adicionados sequencialmente ácido III-2 (121 mg), EDCI (107,5 mg) e DMAP (11 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Foram adicionados EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados com MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de 0% a 60% de EtOAc em ciclohexano como eluente , para que fosse obtido 130 mg do produto esperado. MS(ES+) m/z 456,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,65 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,49 (br s, 1 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 2,23 (dq, J=14,21, 7,31 Hz, 1 H) 1,97 - 2,07 (m, 1 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,67 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H)

[161] Os 2 enantiômeros do exemplo 1 foram separados por cromatografia de fluido supercrítico quiral com o uso de uma coluna Chiralcel OJ 20μm, 50 x 350 mm a 35°C e uma fase móvel, CO2 75% MeOH 25% TEA 0,1% seguida de MeOH a 35%, 300 ml / min, 100 bars com detecção de UV a 230 nm.

[162] A partir de 115 mg de racemato, após a concentração, 48 mg de (-)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-1-(trifluorometil) propil] benzamida (primeiro isômero ser eluído) e foram obtidos 48 mg de (+)-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil) propil] benzamida. (-)-1: (-)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1- hidróxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida

[163] Rotação ótica: [α]D20 = -16,9° (c = 0,4352, DMSO).(+)-1: (+)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1- hidróxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida

[164] Rotação ótica: [O.]D20 = +16,0° (c = 0,4554, DMSO) .

[165] Seguindo um procedimento análogo ao que é descrito para o Exemplo 1 usando os blocos básicos II e III ou quaisquer outros comercialmente disponíveis, os seguintes compostos foram preparados. 2: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-metil-etil)benzamida. MS(ES+) m/z 442,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,70 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,70 (s, 1 H) 4,60 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,19 - 3,25 (m, 2 H) 1,71 (s, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,08 - 0,14 (m, 2 H). 3: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)benzamida. MS(ES+) m/z 388,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,82 - 7,88 (m, 4 H) 7,56 (d, J=8,28 Hz, 4 H) 5,10 (s, 1 H) 4,58 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 1,44 (s, 6 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H). 4: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 496,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,2 (m, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 7,9 (m, 2 H) 7,7 (m, 2 H) 7,6 (m, 2 H) 7,5 (m, 2 H) 4,5 (m, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 0,7 (m, 1 H) 0,3 (m, 2 H) 0,0 (m, 2 H). 5: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1- (difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil]benzamida. MS(ES+) m/z 478,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,23 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,93 (br s, 1 H) 7,83 - 7,89 (m, 2 H) 7,77 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,58 - 6,97 (m, 1 H) 4,60 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 0,77 - 0,88 (m, 1 H) 0,38 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H). 6: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil)butil]benzamida. MS(ES+) m/z 470,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 4 H) 7,65 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 4,59 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 2,13 - 2,22 (m, 1 H) 1,90 - 1,99 (m, 1 H) 1,26 - 1,38 (m, 1 H) 0,77 - 0,89 (m, 5 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 - 0,13 (m, 2 H). 7: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil)pentil]benzamida. MS(ES+) m/z 484,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,85 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,51 (br s, 1 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 1,90 - 2,03 (m, 1 H) 1,19 - 1,34 (m, 3 H) 0,75 - 0,85 (m, 5 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,08 - 0,15 (m, 2 H). 8: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-3- metil-1-(trifluorometil)butil]benzamida. MS(ES+) m/z 484,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 4 H) 7,67 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,18 - 3,28 (m, 2 H) 2,16 (dd, J=14,18, 5,65 Hz, 1 H) 1,86 (dd, J=14,31, 7,03 Hz, 1 H) 1,52 (dquin, J=13,05, 6,53, 6,53, 6,53, 6,53 Hz, 1 H) 0,76 - 0,89 (m, 4 H) 0,59 (d, J=6,53 Hz, 3 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H). 9: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi- 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida. MS(ES+) m/z 498,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,92 (m, 4 H) 7,72 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,41 (s, 1 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 2,24 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 1,97 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 0,77 - 0,89 (m, 1 H) 0,70 - 0,75 (m, 9 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H). 10: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-2- metil-1-(trifluorometil)propil]benzamida. MS(ES+) m/z 470,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,56 - 7,67 (m, 4 H) 6,36 (br s, 1 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,20 - 3,25 (m, 2 H) 2,47 - 2,51 (m, 1 H) 1,07 (br d, J=6,27 Hz, 3 H) 0,77 - 0,88 (m, 1 H) 0,63 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H). 11: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(1- ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)benzamida. MS(ES+) m/z 468,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,74 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,19 (s, 1 H) 4,60 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 1,69 (tt, J=8,34, 5,21 Hz, 1 H) 0,75 - 0,87 (m, 2 H) 0,51 - 0,60 (m, 1 H) 0,41 - 0,48 (m, 2 H) 0,31 - 0,40 (m, 1 H) 0,20 - 0,30 (m, 1 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H). 12: 4-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida. MS(ES+) m/z 496,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (t, J=6,00 Hz, 1 H) 7,91 (m, J=8,53 Hz, 2 H) 7,85 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 7,67 (m, J=8,53 Hz, 2 H) 7,58 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 2,75 (quin, J=8,97 Hz, 1 H) 1,33 - 1,89 (m, 6 H) 1,04 - 1,27 (m, 2 H) 0,72 - 0,94 (m, 1 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 - 0,13 (m, 2 H). 13: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-fenil-etil)benzamida. MS(ES+) m/z 504,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 4 H) 7,34 - 7,58 (m, 10 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 0,76 - 0,88 (m, 1 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,08 - 0,13 (m, 2 H). 14: 4-(1-benzil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida. MS(ES+) m/z 518,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,83 (t, J=8,53 Hz, 4 H) 7,63 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,03 - 7,14 (m, 5 H) 6,87 (s, 1 H) 4,56 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,55 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 3,31 - 3,39 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 0,76 - 0,86 (m, 1 H) 0,40 - 0,47 (m, 2 H) 0,08 - 0,15 (m, 2 H) 15: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-3- metil-4- [2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 510,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 8,67 (br s, 1 H) 7,76 - 7,87 (m, 4 H) 7,55 - 7,61 (m, 3 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 2,64 (s, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H). 16: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-5-[2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]piridina-2- carboxamida. MS(ES+) m/z 497,0 [M+H]+. 17: N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil)propil]benzamida. MS(ES+) m/z 430,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,81 - 7,87 (m, 2 H) 7,65 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,49 (s, 1 H) 4,59 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,25 (q, J=7,36 Hz, 2 H) 2,23 (dq, J=14,31, 7,36 Hz, 1 H) 1,97 - 2,08 (m, 1 H) 1,09 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 0,67 (t, J=7,28 Hz, 3 H). 18: N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidróxi-3,3-dimetil-1- (trifluorometil)butil]benzamida. MS(ES+) m/z 472,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,82 - 7,87 (m, 2 H) 7,72 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,40 (s, 1 H) 4,58 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,25 (q, J=7,36 Hz, 2 H) 2,24 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 1,97 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 1,09 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,72 (s, 9 H). 19: N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi- 1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 470 [M+H]+. 20: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil)pentil]benzamida. MS(ES+) m/z 485,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,14 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,85 (br s, 1 H) 7,77 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 7,65 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 7,53 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 4,57 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 2,15 - 2,24 (m, 1 H) 2,07 (tt, J=6,87, 3,54 Hz, 1 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 1,19 - 1,33 (m, 3 H) 0,75 - 0,83 (m, 4 H) 0,35 - 0,49 (m, 4 H). 21: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro- 1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 497,2 [M+H]+. 22: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 510,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,33 (s, 1 H) 8,07 - 8,10 (m, 2 H) 7,84 - 7,87 (m, 2 H) 7,71 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 4,61 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 3,23 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 0,77 - 0,88 (m, 1 H) 0,42 - 0,46 (m, 2 H) 0,08 - 0,15 (m, 2 H). 23: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-etóxi- 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 524,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,32 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 4,61 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,61 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 1,31 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H). 24: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-propóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 538,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,31 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 8,06 - 8,10 (m, 2 H) 7,84 - 7,87 (m, 2 H) 7,69 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 7,58 (m, J=8,53 Hz, 2 H) 4,61 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,51 (t, J=6,40 Hz, 2 H) 3,20 - 3,29 (m, 2 H) 1,72 (sxt, J=7,08 Hz, 2 H) 0,94 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 - 0,13 (m, 2 H). 25: 4-[1-butóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida. MS(ES+) m/z 552,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,31 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=7,96 Hz, 2 H) 7,84 - 7,88 (m, 2 H) 7,69 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 4,61 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,55 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 3,23 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 1,64 - 1,72 (m, 2 H) 1,40 (dq, J=15,00, 7,38 Hz, 2 H) 0,91 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H). 26: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-isopropóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 538,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,31 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=7,89 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=7,77 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 4,61 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 3,98 (dt, J=12,05, 6,02 Hz, 1 H) 3,21 - 3,28 (m, 2 H) 1,25 (d, J=6,02 Hz, 6 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,15 (m, 2 H). 27: 4-[1-benzilóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N- [[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida. MS(ES+) m/z 586,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,33 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,85 (d, J=7,93 Hz, 2 H) 7,75 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,37 - 7,47 (m, 5 H) 4,60 - 4,67 (m, 4 H) 3,20 - 3,27 (m, 2 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,40 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H). 28: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metil]-4- [2,2,2-trifluoro-1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 524,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,22 (t, J=5,77 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=7,27 Hz, 2 H) 7,67 - 7,74 (m, 4 H) 7,49 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 4,56 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 3,20 - 3,25 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 0,78 - 0,87 (m, 1 H) 0,42 - 0,48 (m, 2 H) 0,11 - 0,16 (m, 2 H). 29: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metil]-4-[1- etóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 538,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (t, J=5,77 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,67 - 7,73 (m, 4 H) 7,49 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 4,56 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,61 (q, J=6,78 Hz, 2 H) 3,19 - 3,25 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 1,31 (t, J=6,90 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,42 - 0,47 (m, 2 H) 0,11 - 0,15 (m, 2 H). 30: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro- 1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 511,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,31 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,86 (br s, 1 H) 7,77 (m, J=8,31 Hz, 2 H) 7,71 (m, J=8,31 Hz, 2 H) 7,54 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 4,59 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 2,05 - 2,10 (m, 1 H) 0,36 - 0,48 (m, 4 H). 31: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-etóxi-2,2,2- trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 525,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,30 (br s, 1 H) 8,08 (br d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,86 (br s, 1 H) 7,77 (m, J=7,82 Hz, 2 H) 7,70 (m, J=7,82 Hz, 2 H) 7,54 (br d, J=7,82 Hz, 2 H) 4,59 (br d, J=4,89 Hz, 2 H) 3,61 (br d, J=6,60 Hz, 2 H) 2,07 (br s, 1 H) 1,31 (br t, J=6,72 Hz, 3 H) 0,46 (br d, J=5,14 Hz, 2 H) 0,37 (br s, 2 H). 32: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro- 1-propóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 539,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,29 (br t, J=5,90 Hz, 1 H) 8,08 (br d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,85 (br s, 1 H) 7,77 (br d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,69 (br d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,54 (br d, J=8,28 Hz, 2 H) 4,59 (br d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,51 (br t, J=6,27 Hz, 2 H) 2,07 (br s, 1 H) 1,67 - 1,76 (m, 2 H) 0,94 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 0,35 - 0,50 (m, 4 H). 33: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-metóxi- 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida. MS(ES+) m/z 512,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,73 - 7,83 (m, 4 H) 7,62 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,47 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 4,48 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 3,42 (d, J=2,01 Hz, 3 H) 3,12 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 2,14 - 2,23 (m, 1 H) 2,00 - 2,06 (m, 1 H) 0,67 - 0,77 (m, 1 H) 0,64 (s, 9 H) 0,29 - 0,37 (m, 2 H) -0,01 - 0,03 (m, 2 H). 34: N-[(1R)-1-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. i) A uma solução de 250 mg de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-4- [2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida em dimetil sulfóxido (3 mL) foi adicionado complexo de sulfinatometanoilciclopropano de sódio (110 mg), (+/-)-trans- ciclohexano-1,2-diamina (26 μl), trifluorometanossulfonato de cobre(I) benzeno (45 mg). A mistura da resultante foi aquecida a 125°C por irradiação por micro-ondas durante 1 hora. A mistura da reação foi despejada em água/éter e extraída três vezes com éter. Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida, misturados em DCM/água, filtrados em um cartucho de filtro repelente de água e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, com o uso de 10% a 30% de EtOAc em heptano como eluente, seguido de trituração com éter/pentano para obter 75 mg do produto esperado. MS(ES+) m/z 510,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,89 (br s, 1 H) 7,97 - 8,03 (m, 2 H) 7,83 - 7,88 (m, 2 H) 7,79 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 5,24 (quin, J=7,22 Hz, 1 H) 3,22 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 1,51 (d, J=7,03 Hz, 3 H) 0,76 - 0,89 (m, 1 H) 0,40 - 0,49 (m, 2 H) 0,09 - 0,16 (m, 2 H). 35: N-[(1S)-1-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. MS(ES+) m/z 510,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,88 (br s, 1 H) 7,99 (d, J=7,96 Hz, 2 H) 7,85 (d, J=7,84 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 5,24 (t, J=7,15 Hz, 1 H) 3,22 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 1,51 (d, J=7,03 Hz, 3 H) 0,75 - 0,89 (m, 1 H) 0,42 - 0,47 (m, 2 H) 0,10 - 0,14 (m, 2 H). Exemplos 36 - 38: 36: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-2- metil-1-(5-metilisoxazol-3-il) propil]benzamida I) A uma solução de metil-4-clorocarbonilbenzoato (1,2 g) em acetonitrila anídrica (10 mL) foi adicionado 1H-imidazol (747 mg) em porções. A mistura da reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em água (60 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para obter 1,25 g de metil 4- (1H-imidazol-1-carbonil)benzoato. MS(ES+) m/z 231 [M+H]+. II) A uma solução de tert-butóxido de potássio (1,21 mg) em THF anídrico (25 mL) foi adicionado nitrometano (662 mg) em gotas em atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi agitada durante 20 min. em temperatura ambiente. Em seguida, metil 4-(1H- imidazol-1-carbonil)benzoato (1,25 g) foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi agitada durante a noite em refluxo. O sal de nitronato foi filtrado, lavado com diclorometano (2x50 mL) e dissolvido em água fria (100 mL). A solução aquosa foi acidificada lentamente com 2M HCl a pH 3 e extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados com MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir 338 mg de metil 4-(2-nitroacetil)benzoato. MS(ES+) m/z 224 [M+H]+. III) Uma solução de metil 4-(2-nitroacetil)benzoato (670 mg) e PTSA (34.6 mg) em isopropenil acetato (5 ml) sofreu refluxo em uma atmosfera de nitrogênio seco durante 5 horas. A mistura da reação marrom-escura foi despejada em água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados com MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, utilizando 0% a 20% de EtOAc em heptano como eluente para obter 490 mg de metil 4-(5-metilisoxazol-3- carbonil) benzoato. MS(ES+) m/z 246 [M+H]+. IV) A uma solução do composto obtido na etapa anterior (345 mg) em THF (10 mL) adicionou-se água (10 ml) e LiOH (40 mg). Após agitação durante 2 horas em RT, a reação não foi concluída. Foi acrescentado LiOH (40 mg) adicional. A mistura resultante foi agitada vigorosamente por mais 3 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois, o resíduo bruto foi despejado em água (10 mL). A solução aquosa foi acidificada lentamente com 2M HCl em pH 2, e o precipitado obtido foi removido por filtração, lavado com água (15 mL) e secado sob pressão reduzida para produzir 307 mg de 4- (5-metilisoxazol-3-carbonil)ácido benzoico. MS(ES+) m/z 232 [M+H]+. V) A uma solução de 4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)ácido benzoico (307 mg) em DMF (15 mL) foi adicionado TEA (407 μL) e HBTU (679 mg). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A amina II-1 (382 mg) foi adicionada, e a mistura da reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. DMF foi removida por evaporação rotativa sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi despejado em água (25 mL) e extraído com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x20 mL), secados com MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, utilizando 0% a 20% de EtOAc em heptano como eluente para obter 465 mg de N-[4- ((ciclopropilmetil)sulfonil)benzil]-4-(5-metilisoxazol-3- carbonil)benzamida. MS(ES+) m/z 439 [M+H]+. VI) A uma solução de N-[4-((ciclopropilmetil)sulfonil)benzil]-4- (5-metilisoxazol-3-carbonil)benzamida (100 mg) em THF anídrico (5 mL) a 0°C, em atmosfera de nitrogênio, foi adicionado brometo de isopropil magnésio em gotas (197 μL, 2,9 M em metiltetra- hidrofurano). A mistura da reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados com MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, utilizando 0% a 20% de EtOAc em diclorometano como eluente para obter 59 mg de N-[(4- ((ciclopropilmetil)sulfonil)benzil]-1-(5-metilisoxazol-3- carbonil)propil]benzamida. MS(ES+) m/z 483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (t, J=6,14 Hz, 1 H) 7,82 - 7,84 (m, 4 H) 7,53 - 7,57 (m, 4 H) 6,16 (s, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 4,57 (d, J=5,34 Hz, 2 H) 3,23 (d, J=7,20 Hz, 2 H) 2,60 - 2,64 (m, 1 H) 2,32 (s, 3H) 0,92 (d, J=6,66 Hz, 3H) 0,76 - 0,83 (m, 1 H) 0,67 (d, J=6,66 Hz, 3 H) 0,41 - 0,43 (m, 2 H) 0,08 - 0,10 (m, 2 H).

[166] Seguindo um procedimento análogo ao que é descrito para o Exemplo 36 usando os blocos básicos II ou quaisquer outros comercialmente disponíveis, os seguintes compostos foram preparados.37: 4-[ciclopropil-hidróxi-(5-metilisoxazol-3-il)metil]-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamidaMS(ES+) m/z 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (t, J=6,05 Hz, 1 H) 7,83 - 7,85 (m, 4 H) 7,53 - 7,56 (m, 4 H) 6,14 (s, 1 H) 5,80 (s,1H) 4,57 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,20 Hz, 2 H) 2,35 (s, 3H) 1,66 - 1,72 (m, 1H) 0,77 - 0,85 (m, 1H) 0,58 - 0,61 (m, 1 H) 0,40 - 0,43 (m, 3 H) 0,32 - 0,38 (m, 2H) 0,09 - 0,16 (m, 2 H) 38: N-[(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)metil]-4-[1-hidróxi- 2,2-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)propil]benzamida MS(ES+) m/z 497 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (t, J=6,14 Hz, 1 H) 7,82 - 7,85 (m, 4 H) 7,66 - 7,68 (d J=8,09 Hz, 2H) 7,54 - 7,56 (d, J=8,09 Hz, 2 H) 6,15 (s, 1 H) 5,99 (s,1H) 4,57 (d, J=5,39 Hz, 2 H) 3,24 (d, J=7,15 Hz, 2 H) 2,37 (s, 3H) 0,95 (s, 9H) 0,78 - 0,85 (m, 1 H) 0,40-0,48 (m, 2H) 0,08 - 0,14 (m, 2 H)

Exemplo 39 Ensaio de gene repórter GAL4 de RORY

[167] Os inibidores dos exemplos 1-38 foram testados por sua capacidade de inibir a atividade de RORy em um ensaio de gene repórter GAL4 de RORy. O procedimento e os resultados do ensaio são descritos abaixo.

Descrição do ensaio de gene repórter GAL4 do RORY

[168] Um sistema de repórter de um híbrido GAL4 que emprega leitura de luciferase foi estabelecido para determinar a inibição de RORy nas células 293FT. O domínio de ligação do ligando (LBD) do RORy foi fundido ao domínio de ligação de DNA (DBD) de GAL4 de levedura e foi colocado sob controle do promotor inicial imediato do citomegalovírus humano (CMV), usando o vetor de expressão pFN26A (Promega) e métodos de clonagem de DNA recombinante padrão. Para servir como um controle no ensaio, um vetor similar foi gerado no qual o GAL4- DBD foi fundido à proteína de vírus simples da Herpes 16 (VP16) , um ativador transcricional constitutivo.

[169] Para monitorar o efeito inibitório dos compostos no RORy, uma estrutura de repórter transcricional foi usada. O vetor pGL4.35 (Promega) contém nove cópias da Upstream Activator Sequence (UAS, Sequência ativadora de fluxo ascendente) do GAL4. Essa sequência conduz a transcrição do gene luc2P do repórter de luciferase em resposta à ligação de uma proteína de fusão que contém o domínio de ligação de DNA de GAL4, como, por exemplo, expressado pelo GAL4-RORy-LBD e vetores de expressão GAL4-VP16 descritos anteriormente. Para permitir que uma proteína de fusão de GAL4 conduza a expressão do repórter de luciferase, o vetor de expressão pGL4.35 e o vetor de expressão de proteína de fusão GAL4 apropriado foram transfectados em massa nas células 293FT usando técnicas de transfecção padrão.

[170] No dia após a transfecção, as células foram colocadas em placas de 96 poços, o composto do teste foi adicionado e as placas foram incubadas durante a noite. Subsequentemente, a atividade da luciferase de vagalume foi quantificada com o uso do reagente de detecção de luciferase e leitura de luminescência.

Descrição detalhada do ensaio

[171] As células 293FT (Invitrogen) foram transfectadas com um vetor de expressão de proteína de fusão GAL4 (conforme descrito acima) e a estrutura do repórter transcricional (pGL4.35, Promega). 60 μL de reagente de transfecção TransIT-293 (Mirus Bio) foram acrescentados em gotas a 1500 μl de Opti-MEM I Reduced Serum Medium (Invitrogen) e incubados em temperature ambiente (RT) durante 5 a 20 minutos. 1500 μL desse reagent foram misturados em 5 μg de vetor de expressão de proteína de fusão GAL4 e 5 μg da estrutura do repórter transcricional e incubados em temperatura ambiente durante 20 minutos.

[172] Para cultivar células 293FT de um frasco T75, primeiro o meio de cultura foi retirado das células. Subsequentemente, as células foram lavadas com Salina Tamponada de Fosfato (PBS, Phosphate Buffered Saline) (Lonza), e após isso o PBS foi removido. Para dissociar as células, 1 ml de TrypLE Express (Invitrogen) foi adicionado ao frasco, seguido pela incubação em temperatura ambiente até que as células visualmente começassem a se destacar. As células foram coletadas em 5 mL do meio de ensaio (meio de cultura DMEM (Lonza), FBS (Invitrogen) 10% dialisado e Pen/Strep (Lonza)) para alcançar uma suspensão de célula simples. 10x106 células tiveram centrifugação reduzida e foram suspensas novamente em 10 mL do meio de ensaio. Subsequentemente, a suspensão da célula foi adicionada ao tubo de mistura de transfecção e, em seguida, transferidos como um todo para um frasco T75 (Greiner), seguido por incubação durante a noite (16-24 horas) a 37 °C e CO2 a 5%.

[173] Para triagem do composto, as células foram cultivadas (conforme descrito acima) e contadas. 13x106 células tiveram a centrifugação reduzida, o sobrenadante foi aspirado, e as células foram suspensas novamente em 17,3 mL do meio de ensaio obtendo uma suspensão de célula de 0,75x106 células/mL. 80 μL de suspensão de célula (60.000 células) foram colocadas em placas por poço em placas de triagem de 96 poços de fundo chato branco com cultura de tecido tratada (Greiner).

[174] Os compostos de teste foram diluídos, começando com solução de estoque de 10 mM dimetilsulfóxido (DMSO) a diluições seriais em DMSO a 500x a concentração de teste final. Subsequentemente, essas soluções foram diluídas em 5x a concentração de teste final em duas etapas de diluição de 10 vezes no meio de ensaio. A concentração final de DMSO da solução do composto de teste em 5x foi 1%. 20 μL da solução do composto de teste 5x foi adicionada a cada poço de teste na placa de 96 poços previamente analisada com suspensão de célula de 80 μl, resultando na concentração de teste final com DMSO a 0,2%.

[175] As placas foram incubadas durante a noite (16-24 horas) a 37 °C e CO2.a 5%.

[176] Para a leitura de luciferase, o reagente de luciferase (Britelite Plus, Perkin Elmer) atingiu a temperatura ambiente. A cada poço de teste das placas de triagem, foram adicionados 100 μL de reagente Britelite Plus diluído 2,5 vezes, seguido pela incubação em temperatura ambiente durante 10 minutos. O sinal de luminescência de luciferase foi medido com o uso de um leitor Wallac Victor Microplate Reader (Perkin Elmer).

[177] Os valores de meia concentração inibitória máxima (IC50) para os compostos de teste foram calculados no sinal de luciferase usando o software GraphPad Prism (GraphPad Software).

[178] Os exemplos 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 e 38 têm valores médios de pIC50 acima de 5.

[179] Os exemplos 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 e 38 têm valores médios de pIC50 acima ou igual a 6.

[180] Os exemplos 1, (+)-1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 33, 36 e 38 foram considerados com valores de pIC50 médios acima ou igual a 7.

[181] Inesperadamente, o exemplo 3 apresentou um pIC50 abaixo de 5.

Exemplo 40 Ensaio IL-17 de célula mononuclear de sangue periférico (PBMC)

[182] O inibidor de exemplo 5 foi testado quanto à capacidade de inibir a produção de IL-17A em células mononucleares de sangue periférico estimuladas anti-CD3/anti-CD28 (PBMCs) isoladas a partir de sangue humano. O procedimento e os resultados do ensaio são descritos abaixo.

Descrição do ensaio PBMC IL-17

[183] Este ensaio foi criado para medir os níveis de IL-17A secretados de PBMCs estimuladas anti-CD3/anti-CD28 com o objetivo de medir a inibição mediada por RORY de produção de IL- 17A.

[184] O meio de ensaio consiste em 90% RPMI 1640 (Lonza), 10% soro bovino fetal inativo por aquecimento (FBS, Lonza) e 100 U/mL de solução de penicilina/estreptomicina.

Descrição do ensaio

[185] O anticorpo anti-CD3 (BD Pharmingen) foi diluído em 10 μg/ml em PBS (Lonza). 30 μL de solução de 10 μg/ml anti-CD3 foram adicionados aos 60 poços internos, excluindo-se quaisquer poços de controle negativo, de uma placa de fundo U tratada de cultura de célula de 96 poços (Greiner). As placas foram incubadas durante a noite (16-24 horas) a 37 °C e CO2.a 5%.

[186] As células mononucleares de sangue periférico foram separadas de buffy coats (Sanquin) com o uso de meio de separação Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) de acordo com o protocolo do fabricante e suspensas novamente em meio de ensaio a 37 °C.

[187] Os compostos de teste foram diluídos, começando com solução de estoque de 10 mM dimetilsulfóxido (DMSO) a diluições seriais em DMSO a 200x a concentração de teste final. Subsequentemente, essas soluções foram diluídas em duas etapas de diluição no meio de ensaio para 10x a concentração de teste final. A concentração de DMSO da solução do composto de teste em 10x foi 5%.

[188] O anticorpo anti-CD28 (BD Pharmingen) foi diluído em 20 μg/mL em PBS. Os PBMCs foram diluídos em uma concentração de 2,5x106 células/mL no meio de ensaio a 37 °C.

[189] Para a triagem do composto, as placas revestidas anti-CD3 foram lavadas três vezes com PBS, os poços foram aspirados subsequentemente com o uso de vácuo. A cada poço de triagem, foram adicionados 80 μL da suspensão de PBMC, 10 μL da solução anti-CD28 e 10 μL da solução do composto de teste 10x, resultando na concentração de teste final com 0,5% DMSO. Todos os poços externos foram preenchidos com meio de ensaio para prevenir evaporação. As placas foram incubadas durante 5 dias a 37 °C e CO2.a 5%.

[190] Após a incubação, as placas tiveram a centrifugação reduzida apara 1500 rpm durante 4 minutos, e o sobrenadante foi coletado. Subsequentemente, os níveis de IL-17A nos sobrenadantes foram determinados com o uso de um kit IL-17 ELISA (IL-17 DuoSet humano, sistemas R&D) de acordo com o protocoloco do fabricante.

[191] Os valores de meia concentração inibitória máxima (IC50) para os compostos de teste foram calculados no sinal de IL-17A usando o software GraphPad Prism (GraphPad Software).

[192] Foi verificado que o exemplo 5 testado tinha um valor médio de pIC50 igual a 7.

Claims (14)

1. Composto de acordo com a Fórmula I Meta ou para (Fórmula I) ou seu sal aceitável farmaceuticamente caracterizado por: - cada posição Ai, A12, A13 e A14 serem N ou CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, com a condição de que não mais de duas das quatro posições A possam ser simultaneamente N; - R1 ser C(2-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquil C(1-3)alquil, (di)C(3-6)cicloalquilamino, (di)(C(3- 6)cicloalquilC(1-3)alquil)amino, com todos os átomos de carbono dos grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F e todos os átomos de carbono dos grupos de cicloalquil opcionalmente substituídos por um ou mais F ou metil; - R2 e R3 serem independentemente H, F, metil, etil, hidróxi, metóxi ou R2 e R3 juntos são carbonil, todos os grupos de alquil, se presentes, opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R4 ser H ou C(1-6)alquil; - R5 ser H, C(1-6)alquil, ou C(6-10)arilC(1-3)alquil; - o grupo de sulfonil com R1 ser representado por um de R7, R8 ou R9; - os R6—R14 restantes serem independentemente H, halógeno, amino, C(1-3)alcóxi, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-6)alquil, todos os grupos de alquil opcionalmente sendo substituído por um ou mais F; - R15 ser C(1-6)alquil opcionalmente substituído por um ou mais F ou C(1-9)heteroaril substituído por um C(1-2)alquil; e, - R16 ser C(1-6)alquil, C(3-6)cicloalquil, C(3-6)cicloalquil C(1-3)alquil, C(6-10)aril, C(6-10)arilC(1-3)alquil, C(2- 5)heterocicloalquil ou C(2-5)heterocicloalquil-C(1-3)alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: - cada posição A11, A12, A13 e A14 serem N ou CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, com a condição de que não mais de duas das quatro posições A possam ser simultaneamente N; - R1 ser C (2-6) alquil, C (3-6) cicloalquilC (1-3) alquil ou (di)C(3-6)cicloalquilamino, com todos os átomos de carbono dos grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F e todos os átomos de carbono dos grupos de cicloalquil opcionalmente substituídos por um ou mais F ou metil; - R2 e R3 serem independentemente H, metil ou R2 e R3 em conjunto serem carbonil, todos os grupos de alquil, se presentes, opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R4 ser H; - R5 ser H, C(1-6)alquil ou C(6-10) aril C(1-3)alquil - o grupo de sulfonil com R1 ser representado por R8; - os R6-R14 restantes serem independentemente H, halógeno, C(1- 3)alcóxi ou C(1-6)alquil, todos os grupos de alquil opcionalmente sendo substituídos por um ou mais F; - R15 ser C (1 — 6) alquil opcionalmente substituído por um ou mais F, ou C (1-9) heteroaril substituído por um C (1-2)alquil; e, - R16 ser C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (3-6) cicloalquil C (1-3) alquil, C (6-10) aril, C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, C (2-5) heterocicloalquil ou C (2-5) heterocicloalquil-C (1-3) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por: - Aii — A14 ser CR11, CR12, CR13, CR14; - R1 ser C (2-6) alquil, C (3-6) cicloalquilC (1-3) alquil, (di)C(3-6)cicloalquilamino; - R2 e R3 serem independentemente H ou metil; - R4 ser H; - R5 ser H, C(1-6)alquil ou C(6-10)arilC(1-3)alquil; - o grupo de sulfonil com R1 ser representado por R8; - R6-R14 restantes serem independentemente H ou C(1-6)alquil; - R15 ser C(1)alquil opcionalmente substituído por um ou mais F, ou C (3) heteroaril substituído por um metil; e, - R16 ser C (1-6) alquil, C (3-6) cicloalquil, C (6-10) aril ou C (6-10)aril C (1-3 ) alquil, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais F.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por: - um dos A11 ou A14 ser N, a posição restante A11 ou A14 sendo CR11 ou CR14; - A12 e A13 serem respectivamente CR12 e CR13 ; - R1 ser C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquil; - R2 e R3 serem independentemente H; - R4 ser H; - R5 ser H; - o grupo de sulfonil com Ri ser representado por R8; - R6-R14 restantes serem independentemente H ou metil; e, - Ri5 e Ri6 serem C(i)alquil, com todos os átomos de carbono dos grupos de alquil opcionalmente substituídos por um ou mais F.

5. Composto, conforme definido na reivindicação i, caracterizado por ser selecionado no grupo de: . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i-hidróxi-i- (trifluorometil)propil]benzamida; . (-)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i- hidróxi-i-(trifluorometil)propil]benzamida; . (+)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i- hidróxi-i-(trifluorometil)propil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(2,2,2- trifluoro-i-hidróxi-i-metil-etil)benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(i-hidróxi-i- metil-etil)benzamida . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-i-hidróxi-i-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i- (difluorometil)-2,2,2-trifluoro-i-hidróxi-etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i-hidróxi-i- (trifluorometil)butil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i-hidróxi-i- (trifluorometil)pentil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i-hidróxi-3- metil-i-(trifluorometil)butil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[i-hidróxi- 3,3-dimetil-i-(trifluorometil)butil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-2- metil-1-(trifluorometil)propil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(1- ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)benzamida; . 4-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-fenil-etil)benzamida; . 4-(1-benzil-2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-3- metil-4- [2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-5-[2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]piridina-2- carboxamida; . N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil)propil]benzamida . N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidróxi-3,3-dimetil-1- (trifluorometil)butil]benzamida; . N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi- 1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-1- (trifluorometil)pentil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro- 1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-etóxi- 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-propóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . 4-[1-butóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N-[[4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-isopropóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . 4-[1-benzilóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N- [[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metil]-4- [2,2,2-trifluoro-1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metil]-4-[1- etóxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro- 1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-etóxi-2,2,2- trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro- 1-propóxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-metóxi- 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida; . N-[(1R)-1-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; . N-[(1S)-1-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etil]-4-[2,2,2- trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida. . N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidróxi-2- metil-1-(5-metilisoxazol-3-il) propil]benzamida . 4-[ciclopropil-hidróxi-(5-metilisoxazol-3-il)metil]-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida e, N-[(4- (ciclopropilmetilsulfonil)fenil)metil]-4-[1-hidróxi-2,2-dimetil- 1-(5-metilisoxazol-3-il)propil]benzamida.

6. Medicamento caracterizado por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou seu sal aceitável farmaceuticamente.

7. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser para a produção de uma composição farmacêutica ou um medicamento para tratamento de doenças ou condições mediadas por RORY.

8. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a produção de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de doenças autoimunes mediadas por RORy, doenças inflamatórias mediadas por RORy ou doenças infecciosas mediadas por RORy.

9. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a produção de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn ou esclerose múltipla.

10. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a produção de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de osteoartrite ou asma.

11. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser para a produção de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento da leishmaniose mucosa.

12. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser para a produção de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento da doença de Kawasaki ou tireoidite de Hashimoto.

13. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da Fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por compreender também pelo menos um agente adicional terapeuticamente ativo.