BR112017026231B1 - MODULADORES DE ROR gama (ROR?) - Google Patents

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Joseph Maria Gerardus Barbara Cals
Vera DE KIMPE
Sander Bernardus Nabuurs
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Sanofi
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Abstract

moduladores de ror gama (rory). a presente invenção se refere a compostos de acordo com a fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que - a1-a8 são n ou cr1-cr8, respectivamente, com a provisão de que não mais de duas das quatro posições a em a1-a4 possam ser simultaneamente n e que não mais que duas das quatro posições a em a5-a8 possa ser simultaneamente n; - r1-r8 são independentemente h, halogênio, amino, c(1-3)alcoxi, (di)c(1-3)alquilamino ou c(1=6)alquila; - r9 ser c(1-6)alquila; - r10 e r11 são independentemente h, f, metila, etila, hidroxi ou metoxi ou r10 e r11 juntos serem carbonila, todos os grupos alquila, se presentes, opcionalmente sendo substituídos por um ou mais f; - r12 é h ou c(1-6)alquila; - r13 é c(3-6)cicloalquila, c(3-6)cicloalquil c(1 3)alquila, c(2-5)heterocicloalquila, c(2-5)heterocicloalquil c(1-3)alquila, c(6-10)arila, c(6-10)aril c(1-3)alquila, c(1-9)hetero-arila ou c(1-9)heteroaril c(1-3)alquila; - r14 é h, c(1-6)alquila, c(2-6)alquenila, c(3-6)cicloalquila, c(3-6)cicloalquil c(1-3)alquila, c(2-5)heterocicloalquila, c(2-5)heterocicloalquil c(1-3)alquila, c(6-10)arila, c(6-10)aril c(1-3)alquila, c(1-9)heteroarila ou c(1-9)heteroaril c(1-3)alquila; - ou r13 e r14 são fundidos e formarem um anel que possui 5 a 7 átomo unindo r13 que é c(1-6)alquila ou c(2-6)alquenila com um substituível independente dentro da definição de r14, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, c(1-3)alcoxi, c(1-3)alcoxicarbonila, (di)c(1-3)alquilamino ou c(1-3)alquila. os compostos podem ser usados como inibidores de rory e são úteis para o tratamento de doenças mediadas por rory.

Description

[1] O receptor órfão relacionado ao receptor de ácido retinoico Yt (RORyt) atua como um regulador principal do desenvolvimento de células TH17, mas também como um componente crítico nas células de produção de não TH17 IL-17, como por exemplo, células T Yδ. A família do gene ROR é parte da superfamília de receptor de hormônio nuclear, e consiste de três membros (RORα, RORβ e RORY). Cada gene é expresso em diferentes isoformas, diferentes primordialmente em sua sequência de terminal N. Duas isoformas de RORY foram identificadas: RORY1 e RORY2 (também denominadas RORYt). O termo RORY é usado aqui para descrever RORY1 e/ou RORY2.
[2] A presente invenção se refere a novos compostos moduladores RORY contendo uma armação de 4-[2-(4-sulfonilfenil)acetamido]benzamida para composições farmacêuticas que compreendem o mesmo e para usar os ditos compostos para o tratamento de doenças ou condições mediadas por RORY, em particular, doenças autoimunes e inflamatórias.
[3] A presente invenção se refere a compostos de acordo com a Fórmula I
[4] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
[5] - A1-A8 são N ou CR1-CR8, respectivamente, com a provisão de que não mais de duas das quatro posições A em A1-A4 possam ser simultaneamente N e que não mais de duas das quatro posições A em A5-A8 possam ser simultaneamente N;
[6] - R1-R8 são, independentemente, H, halogênio, amino, C(1-3)alcoxi, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-6)alquila;
[7] - R9 é C(1-6)alquila;
[8] - R10 e R11 são, independentemente, H, F, metila, etila, hidroxi ou metoxi ou R10 e R11 juntos são carbonila, todos os grupos alquila se presente, sendo opcionalmente substituídos com um ou mais F;
[9] - R12 é H ou C(1-6)alquila;
[10] - R13 é C(3-6)cicloalquila C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila C(2-5)heterocicloalquila C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquila C(6-10)arila, C(6-10)arilC(1- 3)alquila C(1-9)hetero-arila ou C(1-9)heteroarilC(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1- 3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila;
[11] - R14 ser H, C(1-6)alquila C(2-6)alquenila, C(3-6)cicloalquilaC(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila C(2-5)heterocicloalquila C(2-5)heterocicloalquilC(1- 3)alquila C(6-10)arila, C(6-10)arilC(1-3)alquila C(1-9)heteroarila ou C(1-9)heteroarilC(1- 3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila;
[12] - ou R13 e R14 serem fundidos e formarem um anel que possui 5 a 7 átomoao unir R13 sendo C(1-6)alquila ou C(2-6)alquenila com um substituível independente dentro da definição de R14, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila.
[13] O termo C(1-6)alquila como aqui utilizado, significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, tert-butila, n-pentila e n-hexila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio.
[14] O termo C(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo alquila que possui 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, metila, etila, propila ou isopropila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio.
[15] O termo C(2-6)alquenila, como aqui usado, significa um grupo alquenila ramificado ou não ramificado que possui 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 4- hexenila, but-2-enila, 1-metilenepropila, 2-propenil(alila) e etenil(vinila). Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio.
[16] O termo C(6-10)arila, como aqui usado, significa um grupo de hidrocarbono aromático que possui 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, fenila ou naftila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio.
[17] O termo C(6-10)arilC(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo C(6- 10)arila ligado a um grupo C(1-3)alquila ambos com o mesmo significado, conforme anteriormente definido.
[18] O termo C(6)arila, como aqui usado, significa um grupo de hidrocarbono aromático que possui 6 átomos de carbono, ou seja, fenila. Todo os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio.
[19] O termo C(6)arilC(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo C(6)arila ligado a um grupo C(1-3)alquila ambos com o mesmo significado, conforme anteriormente definido.
[20] O termo heteroátomo, como aqui usado, se refere a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio.
[21] O termo amino, como aqui utilizado, refere-se a um grupo NH2.
[22] O termo C(1-9)heteroarila, como aqui usado, significa um grupo aromático que possui 1 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos, que podem ser ligados por meio de um átomo de nitrogênio, se possível, ou um átomo de carbono. Os exemplos incluem imidazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, furila, pirazolila, isoxazolila, tetrazolila, oxazol, tiazol e quinolila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio ou metila.
[23] O termo C(1-9)heteroarilC(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo C(1-9)heteroarila ligado a um grupo C(1-3)alquila ambos com o mesmo significado como anteriormente definido.
[24] O termo C(1-5)heteroarila, como aqui usado, significa um grupo aromático que possui 1 a 5 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos, que podem ser ligados por meio de um átomo de nitrogênio, se possível, ou um átomo de carbono. Os exemplos incluem imidazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, furila, pirazolila, isoxazolila, and tetrazolila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio ou metila.
[25] O termo C(1-5)heteroarilC(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo C(1-5)heteroarila ligado a um grupo C(1-3)alquila ambos com o mesmo significado como anteriormente definido.
[26] O termo C(3-6)cicloalquila como aqui usado, significa um hidrocarbono cíclico saturado que possui 3 a 6 átomos de carbono, ou seja, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio ou metila.
[27] O termo C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo C(3-6)cicloalquila ligado a um grupo C(1-3)alquila ambos com o mesmo significado como anteriormente definido. Um exemplo é ciclopropilmetila.
[28] O termo C(2-5)heterocicloalquila como aqui usado, significa um hidrocarbono cíclico saturado que possui 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, que posem ser ligados por meio de um átomo de nitrogênio , se possível, ou um átomo de carbono. Os exemplos incluem piperazinila, pirazolidila, piperidinila, morfolinila, oxolanila e pirrolidinila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio ou metila.
[29] O termo C(4)heterocicloalquila como aqui usado, significa um hidrocarbono cíclico saturado que possui 4 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, que podem ser ligados por meio de um átomo de nitrogênio, se possível, ou a átomo de carbono. Os exemplos incluem piperazinila, oxolanila e pirrolidinila. Todos os átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio ou metila.
[30] O termo C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo C(2-5)heterocicloalquila ligado a um grupo C(1-3)alquila ambos com o mesmo significado como anteriormente definido.
[31] O termo C(4)heterocicloalquilC(1-3)alquila como aqui usado, significa um grupo C(4)heterocicloalquila ligado a um grupo C(1-3)alquila ambos com o mesmo significado como anteriormente definido.
[32] O termo (di)C(1-3)alquilamino, como aqui usado, significa um grupo amino, que é monossubstituído ou dissubstituído por um grupo C(1-3)alquila o último tendo o mesmo significado como anteriormente definido.
[33] O termo C(1-3)alcóxi significa um grupo alcóxi que possui 1 a 3 átomos de carbono, a parcela alquila sendo ramificada ou não ramificada. Todos os átomos de carbono são opcionalmente substituídos com um ou mais F.
[34] O termo C(1-3)alcoxicarbonila significa um grupo carbonila substituído por um C(1-3)alcoxi, o último tendo o mesmo significado como anteriormente definido.
[35] O termo halogênio, como aqui usado, significa Cl ou F.
[36] Nas definições acima com grupos multifuncionais, o ponto de fixação é no último grupo.
[37] Quando, na definição de um substituível, é indicado que “todos os grupos alquil” do dito substituível são opcionalmente substituídos, isto também inclui a parcela alquila de um grupo alcoxi.
[38] O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios no(s) átomo(s) designado(s) é(são) substituído(s) por uma seleção a partir do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado nas condições existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituíveis e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. “Composto estável” ou “estrutura estável” é definido como um composto ou estrutura que é suficientemente robusta para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a partir da mistura da reação, e a formulação em um agente terapêutico eficaz.
[39] O termo “opcionalmente substituído” significa substituição opcional com os grupos, radicais ou parcelas especificadas.
[40] O termo sal farmaceuticamente aceitável representa aqueles sais que são, dentro do escopo de avaliação médica, adequados para uso em contator com os tecidos humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são compatíveis com uma proporção de risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção, ou separadamente pela reação da função de base livre com um ácido mineral adequado como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, ou com um ácido orgânico, como, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido acético, ácido metanossulfônico, e similares. A função ácida pode ser reagida com uma base orgânica ou mineral, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.
[41] Em uma realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que:
[42] - A1-A4 são respectivamente CR1-CR4;
[43] - ou A1 e A4 são respectivamente CR1 e CR4 e A2 ou A3 é N, a posição restante A sendo CR2 ou CR3;
[44] - A5-A8 são respectivamente CR5-CR8;
[45] - ou A5 e A8 são respectivamente CR1 e CR4 e A6 ou A7 é N, posição restante A sendo CR6 ou CR7;
[46] - R1-R4 são, independentemente, H, halogênio ou C(1-6)alquila;
[47] - R5-R8 são, independentemente, H;
[48] - R9 é C(1-3)alquila;
[49] - R10 e R11 são, independentemente, H;
[50] - R12 é H;
[51] - R13 é C(3-6)cicloalquila C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquila C(6-10)arila, C(6-10)arilC(1-3)alquila C(1- 9)heteroarila ou C(1-9)heteroarilC(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais C(1-3)alquila;
[52] - R14 é C(1-6)alquila C(2-6)alquenila, C(3-6)cicloalquila C(2-5)heterocicloalquila C(6-10)arila, ou C(6-10)arilC(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, hidroxi ou C(1-3)alquila;
[53] - ou R13 e R14 são fundidos e formam um anel que possui 5 a 7 átomos pela união de R13, sendo C(1-6)alquila ou C(2-6)alquenila com um substituível independente dentro da definição de R14 sendo C(6-10)arila ou C(6-10)arilC(1-3)alquila.
[54] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que:
[55] - A1-A4 são respectivamente CR1-CR4;
[56] - ou A1 e A4 são respectivamente CR1 e CR4 e A2 ou A3 é N, a posição restante A sendo CR2 ou CR3;
[57] - A5-A8 são respectivamente CR5-CR8;
[58] - ou A5 e A8 são respectivamente CR1 e CR4 e A6 ou A7 é N, a posição restante A sendo CR6 ou CR7;
[59] - R1-R4 são, independentemente, H, Cl, F ou metila;
[60] - R5-R8 são, independentemente, H;
[61] - R9 é etila;
[62] - R10 e R11 são, independentemente, H;
[63] - R12 é H;
[64] - R13 é ciclobutila, ciclopropilmetila, oxolanilpropanila, fenila, benzila, oxazolila, pirazolila, tiadiazolila, tiazolila, piridinila, oxazolilmetila ou furanilmetila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais metila;
[65] - R14 é metila, etila, tertbutila, hidroxipropila, propila, ciclopropila, ciclobutila, oxolanila, fenila ou benzila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais F, ou metila;
[66] - ou R13 e R14 são fundidos e forma um 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, fenilpirrolidina ou fenilpiperidina.
[67] Em uma realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que:
[68] - A1-A4 são respectivamente CR1-CR4;
[69] - A5 e A8 são respectivamente CR5 e CR8;
[70] - A6 ou A7 é N, a posição restante A sendo CR6 ou CR7;
[71] - R1-R4 são, independentemente, H ou halogênio;
[72] - R5-R8 são, independentemente, H;
[73] - R9 é C(1-3)alquila;
[74] - R10 e R11 são, independentemente, H;
[75] - R12 é H;
[76] - R13 é C(6-10)arila;
[77] - e R14 é C(1-6)alquila.
[78] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que:
[79] - A1-A4 são respectivamente CR1-CR4;
[80] - A5 e A8 são respectivamente CR5 e CR8;
[81] - A6 ou A7 é N, a posição restante A sendo CR6 ou CR7;
[82] - R1-R4 são, independentemente, H, Cl ou F;
[83] - R5-R8 são, independentemente, H;
[84] - R9 é etila;
[85] - R10 e R11 são, independentemente, H;
[86] - R12 é H;
[87] - R13 é fenila;
[88] - e R14 é etila ou tertbutila.
[89] Em uma realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que todas as posições A em A1-A4 são CR1-CR4.
[90] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que todas as posições A em A5-A8 são CR5-CR8.
[91] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que todas as posições A em A1-A8 são carbono.
[92] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que uma das posições A em A1-A8 é N, as posições restantes A sendo carbono.
[93] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que a posição A1 ou A2 é N e as posições restantes A em A1-A8 são CR1- CR8.
[94] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que a posição A6 ou A7 é N e as posições restantes A em A1-A8 são CR1- CR8.
[95] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R1-R8 são, independentemente, H, halogênio, metoxi ou metila.
[96] Ainda em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R1-R8 são, independentemente, H, halogênio ou metila.
[97] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que todas as posições R em R1-R4 são H.
[98] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que todas as R em R1-R4 são halogênio ou metila.
[99] Ainda em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R8 é metila e todas as posições R em R5-R7 são H.
[100] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que todas as posições R em R5-R8 são H.
[101] Novamente em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que todas as posições R em R1-R8 são H.
[102] Em uma realização, a invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R9 é C(1-3)alquila.
[103] Em outra realização, a invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R9 é etila.
[104] Em uma realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R10 e R11 são, independentemente, H, metila ou hidroxila.
[105] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R10 e R11 são ambos H.
[106] A invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R12 é H ou C(1-3)alquila.
[107] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R12 é H.
[108] Em uma realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R13 é C(3-6)cicloalquila C(3)cicloalquilC(1-3)alquila C(2- 5)heterocicloalquila C(4)heterocicloalquilC(1-3)alquila C(6)arila, C(6)arilC(1-3)alquila C(1-5)heteroarila ou C(1-5)heteroarilC(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1- 3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila.
[109] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R13 é C(3-6)cicloalquila C(3)cicloalquilC(1-3)alquila C(4)heterocicloalquilC(1-3)alquila C(6)arila, C(6)arilC(1-3)alquila C(1-5)heteroarila, ou C(1-5)heteroarilC(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais C(1-3)alquila.
[110] Ainda em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R14 é H, C(1-6)alquila C(2-6)alquenila, C(3-6)cicloalquila C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila C(4)heterocicloalquila C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquila C(6)arila, C(6)arilC(1-3)alquila C(1-5)heteroarila ou C(1-5)heteroarilC(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila.
[111] Ainda em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R14 é C(1-6)alquila C(3-6)cicloalquila C(4)heterocicloalquila C(6)arila ou C(6)arilC(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, hidroxi ou C(1-3)alquila.
[112] Em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R14 é H ou C(1-6)alquila todas as cadeias alquila opcionalmente substituídas por um ou mais halogênio.
[113] Ainda em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R13 e R14 são fundidos e forma um anel que possui 5 a 7 átomos por união, R13 sendo C(1-6)alquila ou C(2-6)alquenila com um R14 substituível independente selecionado dentro C(3-6)cicloalquila C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila C(2- 5)heterocicloalquila C(2-5)heterocicloalquil-C(1-3)alquila C(6)arila, C(6)arilC(1-3)alquila C(1-5)heteroarila ou C(1-5)heteroaril-C(1-3)alquila, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila.
[114] Novamente em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R13 e R14 são fundidos e formam um anel que possui 5 a 7 átomos por união, R13 sendo propila com R14 selecionado dentre C(1-6)alquila C(2-6)alquenila, C(2-5)heterocicloalquila C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquila C(6)arila, C(6)arilC(1-3)alquila C(1-5)heteroarila ou C(1-5)heteroarilC(1-3)alquila com, sendo todos os grupos opcionalmente substituídos com um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila.
[115] Novamente em outra realização, a invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula I, em que R13 e R14 são fundidos e formam um anel que possui 5 a 7 átomos por união, R13 sendo propila com R14 selecionado dentre C(6)arila ou C(6)arilC(1-3)alquila.
[116] A invenção também se refere àqueles compostos em que todas as definições específicas para A1 a A8, R1 a R14, e todos os grupos substituíveis nos diversos aspectos das invenções definidos aqui acima ocorrem em qualquer combinação dentro da definição do composto da Fórmula I.
[117] Em outro aspecto, a invenção se refere a compostos da Fórmula I, os quais possuem um pIC50 de 5 ou maior. Ainda em outro aspecto, a invenção se refere a compostos de acordo com a Fórmula I com um pIC50 de mais de 6. Ainda em outro aspecto, a invenção se refere a compostos de acordo com a Fórmula I com um pIC50 de mais de 7. Ainda em outro aspecto, a invenção se refere a compostos de acordo com a Fórmula I com um pIC50 de mais de 8.
[118] Ainda em outro aspecto, a invenção reside nos compostos de acordo com a Fórmula I selecionados como descrito nos exemplos 1 a 45.
[119] Os compostos da Fórmula I podem formar sais, que também estão dentro do escopo desta invenção. A referência aqui a um composto de Fórmula I é compreendida por incluir referência a sais deste, exceto indicado de outro modo.
[120] Os compostos da Fórmula I podem conter centro assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas esteroisoméricas diferentes. Entende-se que todas as formas esteroisoméricas dos compostos da Fórmula I, bem como as misturas destes, inclusive misturas racêmicas, formam parte da presente invenção.
[121] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas pelos métodos bem conhecidos pelo técnico no assunto, como, por exemplo, cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados ao converter a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto ativo opticamente adequado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de colina por HPLC quiral.
[122] O técnico no assunto reconhecerá que os valores desejáveis de IC50 são dependentes do composto testado. Por exemplo, um composto com um valor IC50 menor que 10-5 M geralmente é considerado um candidato para seleção de droga. Preferencialmente, este valor é menor que 10-6 M. No entanto, um composto que possui um valor IC50 superior, mas é seletivo para o receptor particular, pode ser ainda um melhor candidato.
[123] Os compostos da invenção inibem a atividade de RORY. A modulação da atividade de RORY pode ser medida usando, por exemplo, estudos de deslocamento de ligante biofísico (natural), ensaios bioquímicos AlphaScreen ou FRET, ensaios do gene relator GAL4 celular, ensaio relator do promotor IL-17 celular ou ensaio ELISA IL- 17 funcional que usa, por exemplo, esplenócitos de camundongos ou células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs) cultivadas em condições de polarização TH17.
[124] Nestes ensaios, a interação de um ligante com RORY pode ser determinada ao medir, por exemplo, a interação modulada por ligante de peptídeos derivados de cofator com o domínio de ligação de ligante RORY, ou medindo os produtos de gene da transcrição mediada por RORY modulada por ligante usando, por exemplo, ensaios de relator de luciferase ou ensaios ELISA IL-17.
[125] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes que possui a Fórmula I geral na mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapeuticamente ativos.
[126] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes que possui a Fórmula I geral na mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[127] Os excipientes devem ser “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os demais ingredientes da composição e não prejudiciais aos recipientes destes.
[128] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapeuticamente ativo adicional.
[129] A invenção inclui ainda um composto da Fórmula I em combinação com uma ou mais drogas.
[130] As composições incluem, por exemplo, aqueles adequados para administração oral, sublingual, subcutânea, intravenosa, intramuscular, nasal, local ou retal, e similares, todas em formas de dosagem unitária para administração.
[131] Para a administração oral, o princípio ativo pode ser apresentado como unidades discretas, como comprimidos, cápsulas, pós, granulados, soluções, suspensões e similares.
[132] Para administração parenteral, a composição farmacêutica da invençãopode ser apresentada em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, líquidos para injeção em quantidades predeterminadas, por exemplo, em frascos vedados em ampolas, e também podem ser armazenados em uma condição seca congelada (liofilizada) que exige apenas a adição de excipiente líquido estéril, por exemplo, água, antes do uso.
[133] Misturado a tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, o agente ativo pode ser comprimido em unidades de dosagem sólida, como pílulas, comprimidos, ou ser processado em cápsulas ou supositórios. Por meio de líquidos farmaceuticamente aceitáveis, o agente ativo pode ser aplicado na forma de uma composição fluida, por exemplo, como uma preparação de injeção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão ou como um spray, por exemplo, um spray nasal.
[134] Para a fabricação de unidades de dosagem sólida, o uso de aditivos convencionais, como enchimentos, corantes, ligantes poliméricos e similares, é contemplado. No geral, pode ser usado qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável, que não interfere com a função dos compostos ativos. Os excipientes adequados com os quais o agente ativo da invenção pode ser administrado como composições sólidas incluem lactose, amido, derivados de celulose e similares, ou misturas destes, usados em quantidades adequadas. Para a administração parenteral, as suspensões aquosas, soluções fisiológicas isotônicas e soluções estéreis injetáveis podem ser usadas, contendo os agentes dispersantes farmaceuticamente aceitáveis e/ou agentes umidificantes, como propilenoglicol ou butilenoglicol.
[135] A invenção inclui ainda uma composição farmacêutica, conforme anteriormente descrito, em combinação com o material de embalagem adequado para a dita composição, o dito material de embalagem incluindo instruções para o uso da composição conforme anteriormente descrito.
[136] A dose e regime exatos de administração do princípio ativo, ou uma composição farmacêutica deste, podem varia com o composto em particular, a via de administração e a idade a condição do indivíduo ao qual o medicamento deve ser administrado.
[137] No geral, a administração parenteral exige doses menores que os demais métodos de administração, que são mais dependentes da absorção. No entanto, uma dose para humanos contém preferencialmente 0,0001 a 100 mg por kg do peso corporal. A dose desejada pode ser apresentada como uma dose ou diversas subdoses administradas em intervalos adequados ao longo do dia.
[138] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser usados na terapia.
[139] Um aspecto adicional da invenção reside no uso de compostos de acordocom a invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de doenças mediadas por RORY ou condições mediadas por RORY.
[140] Outro aspecto da invenção reside no uso de compostos que possuem a Fórmula I geral ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de doenças autoimunes, em particular aquelas doenças nas quais as células TH17 e células não TH17, que expressam as citoquinas características de TH17, desempenham um papel destacado. Estas incluem, entre outros, o tratamento de artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e esclerose múltipla.
[141] Em outro aspecto, os compostos que possuem a Fórmula I geral ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem ser usados para o tratamento de doenças inflamatórias, nas quais as células TH17 e/ou células não TH17, que expressam citoquinas características de TH17, desempenham um papel de destaque como, entre outros, doenças respiratórias, osteoartrite e asma. Além disso, os compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que possuem a Fórmula I geral podem usados para o tratamento de doenças infecciosas, nas quais as células TH17 e/ou células não TH17, que expressam citoquinas características TH17, desempenham um papel de destaque, como, entre outros, leishmaniose da mucosa.
[142] Os compostos que possuem a Fórmula I geral ou um sal farmaceuticamente aceitável deste também podem ser usados para o tratamento de outras doenças, nas quais as células TH17 e/ou células não TH17, que expressam citoquinas características TH17, desempenham um papel de destaque como, entre outros, doença de Kawaski e tireoidite de Hashimoto.
[143] Ainda em outro aspecto, a invenção reside no uso de compostos que possuem a Fórmula I geral para o tratamento de esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, psoríase, artrite reumatoide, asma, osteoartrite, doença de Kawaski, tireoidite de Hashimoto, câncer e leishmaniose da mucosa.
[144] E outro aspecto, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em terapias para tratar ou prevenir esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, psoríase e artrite reumatoide, asma, osteoartrite, doença de Kawaski, tireoidite de Hashimoto, câncer e leishmaniose da mucosa.
[145] Em outro aspecto, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para tratar ou prevenir psoríase.
[146] Ainda em outro aspecto, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para tratar doença intestinal inflamatória.
[147] A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir.
[148] Exemplificação
[149] Como representado nos Exemplos abaixo, em determinadas realizações exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será reconhecido que, embora os métodos gerais representem a sintase de determinados compostos da invenção, os métodos gerais a seguir, e demais métodos conhecidos pelo técnico no assunto, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, conforme aqui descrito.
[150] Métodos gerais de preparação
[151] Os compostos aqui descritos, inclusive compostos da Fórmula I geral podem ser repetidamente preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação e exemplos, ou modificações destes, usando as matérias-primas facilmente disponíveis, reagentes e procedimento de síntese convencional. Muitas das reações também podem ser realizadas em condições de micro-ondas ou usando o aquecimento convencional ou demais tecnologias, como reagentes/removedores de fase sólida ou bioquímica de fluxo. Nestas reações, também é possível fazer uso de variantes, que são elas próprias conhecidas pelo técnico no assunto, mas não são mencionadas em mais detalhes. Por exemplo, onde são mencionados ácidos, bases, reagentes, agentes de ligação, solventes específicos, etc., compreende-se que outros ácidos, bases, reagentes, agentes de ligação, solventes adequados, etc., possam ser usados e estão incluídos no escopo da presente invenção. Além disso, outros métodos para a preparação de compostos da invenção ficarão facilmente evidentes a um técnico no assunto em vista dos esquemas e exemplos de reação a seguir. Em casos onde os intermediários sintéticos e produtos finais contêm grupos funcionais potencialmente reativos, por exemplo, amino, grupos hidroxila, tiol e ácido carboxílico que podem interferir na reação desejada, pode ser vantajoso empregar formas protegidas do intermediário. Os métodos para a seleção, introdução e subsequente remoção de grupos de proteção são bem conhecidos aos peritos na técnica. Os compostos obtidos pelo uso de sequências de reação geral podem ser de pureza insuficiente. Os compostos podem ser purificados usando quaisquer dos métodos de purificação de compostos orgânicos, por exemplo, cristalização ou cromatografia com gel de sílica ou alumina, usando diferentes solventes em proporções adequadas. Todos os possíveis estereoisômeros são previstos no escopo da invenção. Na discussão abaixo, as variáveis possuem o significado indicado acima, exceto indicado o contrário.
[152] As abreviações usadas nestes detalhes experimentais estão listadas abaixo e as adicionais devem ser consideradas conhecidas pelo técnico no assunto de química sintética.
[153] As abreviações aqui usadas são as seguintes: t.a.: temperatura ambiente; HATU: 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurânio hexafluorofosfoato; DMF: Dimetila formamida; DiPEA: Diisopropiletilamina; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodiimida; mCPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico; TFA: ácido trifluoroacético; THF: Tetrahidrofurano; DMSO: Dimetilsulfóxido; PyBOP: (Benzotriazol- 1-iloxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato; EtOH: Etanol; EDCI: 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; AIBN: Azobisisobutironitrila; NBS: N-bromosuccinimida; TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio; TMSCN: cianeto de trimetilsilila.
[154] Os nomes químicos são nomes IUPAC preferidos, gerados usando MarvinSketch versão 6.3.0.
[155] Se um composto químico é mencionado usando uma estrutura química e um nome químico, e existe uma ambiguidade entre a estrutura e o nome, e estrutura predomina.
[156] Procedimentos gerais
[157] Esquema 1:
[158] Como indicado no esquema 1, os derivados da invenção que possuem a Fórmula I podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica de química orgânica. Os compostos da invenção podem ser, por exemplo, obtidos por uma reação de ligação de amida entre um derivado de ácido acético (hetero)arila 1, em que A5, A6, A7, A8, R9, R10 e R11 possuem o significado como anteriormente descrito, e um derivado de (hetero)arila amino 2, em que A1, A2, A3, A4, R12, R13 e R14 possuem o significado como o anteriormente descrito, que podem ser facilmente preparados pelo técnico no assunto de química orgânica, usando um reagente de ligação como EDCI, HATU, DCC, ou PyBOP ou similar, na presença de um base adequada, como DiPEA ou catalisador, como DMAP.
[159] De forma alternativa, um derivado de ácido (hetero)arila acético 1 pode ser convertido em um cloreto ácido, usando, por exemplo, SOCl2 ou cloreto de oxalila, que pode ser ligado, na presença de uma base adequada, como Et3N ou similar, ao derivado (hetero)arila amino 2, obtendo derivados da Fórmula I.
[160] Alternativamente, um derivado de ácido (hetero)arila acético 1 pode ser condensado com um derivado de ácido (hetero)arila amino adequado protegido 3, em que A1, A2, A3, A4, e R12 possuem o significado conforme anteriormente descrito, usando os métodos como descritos acima. Após a remoção do grupo de proteção, o derivado de ácido carboxílico 4 obtido pode ser condensado com um amino 5 adequado, em que R13 e R14 possuem o significado como anteriormente descrito, usando os métodos como descritos acima, fornecendo derivados da Fórmula I.
[161] Esquema 2:
[162] Condições: i) H2SO4, EtOH, 60 °C; ii) Alquilhaleto, K2CO3, CH3CN, t.a.; iii) mCPBA, CH2Cl2, t.a.; iv) 2N NaOH, EtOH, t.a..
[163] O esquema 2 ilustra um método geral para a preparação de derivados de ácido 2-[4-(alquilsulfonil)fenil]acético de bloco de construção 1, em que R9, R10, R11, A5, A6, A7 e A8 possuem o significado como anteriormente descrito.
[164] A esterificação de derivados de ácido 4-mercaptofenilacético 6 em condições ácidas, usando, por exemplo, H2SO4 em etanol, provê derivados de 2-(4- mercaptofenil)acetato de etila 7. A alquilação do grupo de enxofre usando um alquilhaleto na presença de uma base, como K2CO3, fornece os derivados correspondentes de 2-[4-(alquilsulfanil)fenil]acetato de etila 8. A oxidação, usando, por exemplo, mCPBA, fornece derivados de 2-(4-alquilsulfonilfenil)acetato de etila 9, que após a saponificação da parcela de éster em condições básicas, por exemplo, NaOH em etanol, fornece os derivados correspondentes de ácido 2-[4- (alquilsulfonil)fenil]acético 1.
[165] Esquema 3:
[166] Condições (A6 = N): i) Tioureia, HCl (aq), refluxo; ii) alquila haleto, K2CO3,CH3CN, t.a.; iii) mCPBA, CH2Cl2, 0°C -> RT; iv) NBS, AIBN, CH3CN, 60°C; v) TMSCN, TBAF, CH3CN, refluxo; vi) NaOH, EtOH, refluxo.
[167] O esquema 3 mostra um método geral para a preparação de derivados de ácido 2-(6-alquilsulfonilpiridin-3-il)acético do bloco de construção 1, em que A6 é N e R9, R10, R11, A5, A7 e A8 possuem o significado como anteriormente descrito.
[168] Reação de derivados de 2-bromo-5-metilpiridina 10 com tioureia em condições ácidas fornece derivados de 5-metilpiridina-2-tiol 11, que podem ser aquilados na presença de uma base adequada, como carbonato de cálcio, para fornecer os derivados correspondentes de 2-(alquilsulfanil)-5-metilpiridina 12. A oxidação usando mCPBA, por exemplo, para os derivados sulfona correspondentes 13, que mediante a brominação radical com NBS na presença de um iniciador radical, como AIBN, provê derivados de 5-(bromomalquil)-2-(etilsulfanil)piridina 14. Estes derivados de brometo podem ser convertidos nos derivados de nitrila correspondentes 15 ao tratá-los com uma fonte de cianeto, como TMSCN ou cianeto de potássio ou similar. Caso TMSCN seja usado, é necessário adicionar uma fonte de fluoreto, como TBAF ou similar, para gerar nucleófilo de cianeto no local. A hidrólise dos derivados de nitrila 15 podem prover os derivados correspondentes de ácido carboxílico de bloco de construção 1, em que A6 é N.
[169] Alguns dos blocos de construção 1 são comercialmente disponíveis, conhecidos ou preparados de acordo com os métodos conhecidos pelo técnico no assunto.
[170] Esquema 4:
[171] Condições: i) Etanol, HCl (conc.), t.a.; ii) um derivado adequado 1, EDCI, DMAP, CH2Cl2, 60 °C; iii) 2N NaOH, EtOH, refluxo; iv) Uma amina adequada 5, EDCI, DMAP, CH2Cl2, 60 °C.
[172] O esquema 4 demonstra um método geral para a preparação dos derivados de amida da Fórmula I, em que R9, R10, R11, R12, R13, R14, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 possuem o significado como anteriormente descrito.
[173] A reação dos derivados de ácido carboxílico 16 com etanol, em condições ácidas, fornece os derivados correspondentes de éster etílico 17, que podem ser condensados com derivados de ácido 2-[4-(alquilsulfonil)fenil]acético 1, na presença de, por exemplo EDCI e DMAP, fornece derivados 18. Após a saponificação da parcela de éster em condições básicas, ao usar, por exemplo NaOH em etanol, os derivados obtidos 4 podem ser condensados com derivados de amina 5, na presença de, por exemplo EDCI e DMAP, fornecendo derivados da Fórmula I.
[174] Esquema 5:
[175] Condições: i) SOCl2, CH2Cl2, t.a.; ii) Uma amina adequada 5, trietilamina, CH2Cl2, t.a.; iii) Uma amina adequada 5, EDCI, DMAP, CH2Cl2, 60 °C; iv) Zinco em pó, NH4Cl, THF, água 65 °C; v) um derivado adequado 1, EDCI, DMAP, CH2Ch 60 °C.
[176] O esquema 5 demonstra uma via alternativa para a preparação de derivados de amida da Fórmula I, em que R9, R10, R11, R12, R13, R14, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 possuem o significado como anteriormente descrito.
[177] Os derivados de ácido 4-Nitrobenzoico 19 podem ser condensados com aminas adequadas, na presença de, por exemplo, EDCI e DMAP, fornecendo derivados de 4-nitrobenzamida 21. Alternativamente, os derivados de ácido 4- nitrobenzoico podem ser facilmente convertidos nos derivados correspondentes de cloreto de 4-nitrobenzoila 20 usando, por exemplo SOCl2 ou cloreto de oxalila, que então podem ser ligados às aminas adequadas na presença de uma base, como Et3N ou similar.
[178] O grupo nitro dos derivados 21 pode ser reduzido ao usar, por exemplo, NH4Cl na presença de zinco ou ferro, fornecendo os derivados de 4-aminobenzamida 22, que podem ser condensados com os derivados 1, na presença de, por exemplo, EDCI e DMAP, fornecendo derivados da Fórmula I, em que R12 é hidrogênio.
[179] Exemplos
[0001] Todos os blocos de construção usados são comercialmente disponíveis, conhecidos ou preparados de acordo com os métodos conhecidos pelo técnico no assunto.
[0002] Exemplos 1 a 45
[0003] 1: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida. i) A uma solução de N,5-dimetil-1,2-oxazol-3-amina (0,5 g) e trietilamina (1,9 mL) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzoila (0,91 g) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi enxaguada com água, uma solução aquosa de 1 M de HCl, água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, água, salmoura e seca com MgSO4. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e o resíduo foi purificado em SiO2, usando CH3OH 0% a 6%/acetato de etila (1:1) em CH2CI2 como o eluente, fornecendo N-metil-N-(5-metil-1,2- oxazol-3-il)-4-nitrobenzamida (824 mg). ii) A uma solução do produto obtido a etapa anterior (0,82 g) em etanol (20 mL), foi adicionado SnCl2 (2,99 g). A mistura da reação foi agitada por 1 hora a 70 °C. Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura da reação foi irrigada ao vertê-la em gelo e o pH foi estabelecido a 14 pela adição de uma solução aquosa de 2 M de NaOH. A camada aquosa foi enxaguada com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com salmoura e secas sobre MgSO4. O solvente foi removido em pressão reduzida, fornecendo 4-amino-N-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)benzamida (687 mg). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. iii) A uma solução do produto obtido na etapa anterior (45 mg), foi adicionado ácido 2- [4-(etanosulfonil)fenil]acético (54 mg) e DMAP (5 mg) em CH2Cl2 (2 mL) gota a gota a 0 °C de uma solução de EDCI (45 mg) em CH2CI2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi enxaguada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, água e então salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado em SiO2, usando metanol 1% a 10% em CH2Cl2 como o eluente, fornecendo o composto título 4-{2-[4- (etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida (42 mg) na forma de um sólido branco. MS(ES+) m/z 442,1 (M+H)+.
[0004] Após um procedimento análogo àquele descrito, por exemplo, 1, os seguintes compostos foram preparados.
[0005] 2: N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N- etilbenzamida.MS(ES+) m/z 469,2 [M+H]+.
[0006] 3: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)benzamida.MS(ES+) m/z 456,2 [M+H]+.
[0007] 4: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)benzamida.MS(ES+) m/z 473,1 [M+H]+.
[0008] 5: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-N- propilbenzamida.MS(ES+) m/z 470,2 [M+H]+.
[0009] 6: N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-propilbenzamida.MS(ES+) m/z 483,2 [M+H]+.
[00010] 7: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-2-fluoro-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 469,2 [M+H]+.
[00011] 8: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-3-fluoro-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 469,2 [M+H]+.
[00012] 9: 2-cloro-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 486,2 [M+H]+.
[00013] 10: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(1,2-oxazol-3-il)benzamida.MS(ES+) m/z 442,2 [M+H]+.
[00014] 11: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida.MS(ES+) m/z 505,2 [M+H]+.
[00015] 12: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-3-metil-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 465,2 [M+H]+.
[00016] 13: N-(4-metil-5-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N- etilbenzamida.MS(ES+) m/z 486,2 [M+H]+.
[00017] 14: N-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N- etilbenzamida.MS(ES+) m/z 470,2 [M+H]+.
[00018] 15: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-2-metil-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 465,2 [M+H]+.
[00019] 16: N-tert-butil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 479,2 [M+H]+.
[00020] 17: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(4-metilfenil)-N-[2-(oxolan-2- il)propan-2-il]benzamida.MS(ES+) m/z 549,2 [M+H]+.
[00021] 18: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]-N- fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 536,2 [M+H]+.
[00022] 19: N-ciclopropil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 463,1 [M+H]+.
[00023] 20: N-ciclobutil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 477,2 [M+H]+.
[00024] 21: N-(3,3-difluorociclobutil)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 513,1 [M+H]+.
[00025] 22: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenil-N-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)benzamida.MS(ES+) m/z 519,2 [M+H]+
[00026] 23: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metil-N-(piridin-2-il)benzamida. i) A uma suspensão de ácido 4-aminobenzoico (20 g) em metanol (150 mL), foi adicionado HCl concentrado (25 mL) e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi irrigada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3. O solvente orgânico foi removido em pressão reduzida e camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram enxaguadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas em pressão reduzida, fornecendo 4-aminobenzoato de metila na forma de um sólido esbranquiçado (20 g). O produto foi usado na etapa seguintes sem purificação adicional. ii) Após uma procedimento análogo àquele descrito no exemplo 1, etapa iii, usando o produto obtido a etapa anterior (390 mg) e ácido 2-[4-(etanosulfonil)fenil]acético (500 mg) como matérias-primas, 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}benzoato de metila (560 mg) foi sintetizado. iii) A uma solução do produto obtido na etapa anterior (560 mg) em etanol, foi adicionada uma solução aquosa de 2 N de NaOH (5 mL) e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após adição de água (100 mL), a mistura foi enxaguada com CH2Cl2 e acidificada ao pH = 6 pela adição de uma solução aquosa de 6 M de HCl. O precipitado foi filtrado, enxaguado com água e seco a 40 °C em pressão reduzida. O ácido 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}benzoico obtido (390 mg) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. iv) Após um procedimento análogo àquele descrito exemplo 1, etapa iii, usando o produto obtido na etapa anterior (40 mg) e 2-(metilamino)piridina (15 mg) como matérias-primas, 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}benzoato de metila (19 mg) foi sintetizado. MS(ES+) m/z 438,2 [M+H]+.
[00027] Após um procedimento análogo àquele descrito, por exemplo, 23, os compostos a seguir foram preparados.
[00028] 24: 6-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-fenilpiridina-3- carboxamida.MS(ES+) m/z 452,2 [M+H]+.
[00029] 25: N-benzil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-propilbenzamida.MS(ES+) m/z 479,3 [M+H]+.
[00030] 26: N-benzil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metilbenzamida.MS(ES+) m/z 451,2 [M+H]+.
[00031] 27: N-(ciclopropilmetil)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-propilbenzamida.MS(ES+) m/z 443,2 [M+H]+.
[00032] 28: 2-[4-(etanosulfonil)fenil]-N-[4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1- carbonil)fenil]acetamida.
[00033] 29: 2-[4-(etanosulfonil)fenil]-N-[4-(2-fenilpirrolidina-1-carbonil)fenil]acetamida.MS(ES+) m/z 477,2 [M+H]+.
[00034] 30: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metil-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 437,2 [M+H]+.
[00035] 31: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-propil-N-(piridin-3-il)benzamida.MS(ES+) m/z 466,2 [M+H]+.
[00036] 32: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(piridin-3-il)benzamida.MS(ES+) m/z 452,2 [M+H]+.
[00037] 33: 2-[4-(etanosulfonil)fenil]-N-[4-(2-fenilpiperidina-1-carbonil)fenil]acetamida.MS(ES+) m/z 491,2 [M+H]+.
[00038] 34: _4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil -N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 451,2 [M+H]+.
[00039] 35: N,N-diciclobutil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}benzamida.MS(ES+) m/z 455,2 [M+H]+.
[00040] 36: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)metil]benzamida.MS(ES+) m/z 470,2 [M+H]+.
[00041] 37: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(furan-2-ilmetil)-N- metilbenzamida.MS(ES+) m/z 441,2 [M+H]+.
[00042] 38: N,N-dibenzil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}benzamida.MS(ES+) m/z 527,2 [M+H]+.
[00043] 39: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(oxolan-3-il)-N-(poridin-2- il)benzamida.MS(ES+) m/z 494,1 [M+H]+.
[00044] 40: N-ciclopropil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(piridin-2- il)benzamida.MS(ES+) m/z 494,1 [M+H]+.
[00045] 41: N-ciclobutil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(piridin-2- il)benzamida.MS(ES+) m/z 478,2 [M+H]+.
[00046] 42: 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N -(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-N - (4-metilfenil)benzamida. i) Após um procedimento análogo àquele descrito, por exemplo, 1, usando as matérias- primas adequadas, N-{1-[(tert-butildifenilsilil)oxi]-2-metilpropan-2-il}-4-{2-[4- (etanosulfonil)fenil]acetamido}-N -(4-metilfenil)benzamida foi preparado. ii) Uma suspensão do produto obtido na etapa anterior (82 mg) e NH4F (41 mg) em metanol (20 mL) foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Esta solução foi enxaguada com água, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo reduzido. O resíduo foi purificado em HPLC de fase reversa, fornecendo o composto título 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)- N-(4-metilfenil)benzamida (10 mg). MS(ES+) m/z 509,2 (M+H)+.
[00047] 43: 4-{2-[6-(etanosulfonil)piridin-3-il]acetamido}-N-etil-2-fluoro-N- fenilbenzamida. i) A uma suspensão de 2-bromo-5-metilpiridina (10 g) em água (70 ml), foi adicionada em temperatura ambiente uma solução aquosa de HCl 25%, após a qual foi adicionada tioureia (9.6) até a mistura da reação se tornar uma solução transparente. A mistura da reação foi agitada em temperatura de refluxo por 48 horas, durante as quais foi adicionada mais tioureia (7.3 g) em tamanho de porção, até a conversão completa. A mistura da reação foi resfriada a 0 °C e irrigada pela adição de uma solução aquosa de 4 N de NaOH (51 ml). O precipitado formado foi dissolvido em CH2Cl2 (200 mL) e a camada orgânica foi enxaguada com água. A camada aquosa foi acidificada ao pH = 3 e extraída com CH2Cl2 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol para fornecer 5-metilpiridina-2-tiol (4,5 g) na forma de um sólido branco. ii) A uma suspensão do produto obtido na etapa anterior (2,3 g) e K2CO3 (600 mg) em acetonitrila (45 mL), foi adicionado em temperatura ambiente bromoetano (1,7 mL). Após agitação por 17 horas, a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O produto bruto (2,8 g) foi purificado por meio de uma extração de base ácido. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em pressão reduzida pra fornecer 2-(etilsulfanil)-5-metilpiridina (2,6 g) iii) Adicionou-se m-CPBA (8,9 g) a uma solução fria com gelo do produto obtido na etapa anterior (2,6 g) em CH2Cl2 (75 mL). Após agitar a mistura da reação durante o fim de semana em temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi enxaguado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em SiO2, usando acetato de etila 0% a 50% em heptano como o eluente para fornecer 2-(etanosulfonil)-5-metilpiridina (2,0 g) na forma de um sólido branco. iv) A uma solução do produto obtido na etapa anterior (990 mg) em acetonitrila (25 mL) foram adicionados NBS (950 mg) e AIBN (44 mg). A mistura da reação foi agitada por 17 horas em temperatura de refluxo em uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em SiO2, usando acetato de etila 0% a 50% em heptano como o eluente, para fornecer 5-(bromometil)-2-(etanosulfonil)piridina (817 mg). v) O produto obtido na etapa anterior (684 mg) foi adicionado a uma solução de nitrogênio retirado de cianeto trimetilsilila (486 uL) e TBAF (3375 uL) em acetonitrila (25 mL). A mistura da reação foi agitada a 85 °C em um reator de micro-ondas por 4 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com uma mistura de 3 para 1 de CH2Cl2 e 2-propanol. A mistura resultante foi enxaguada com água, salmoura, seca em MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em SiO2, usando acetato de etila 0% a 70% em heptano como o eluente para fornecer 2-[6-(etanosulfonil)piridin-3-il]acetonitrila (315 mg) na forma de um sólido branco. vi) A uma solução do produto obtido na etapa anterior (315 mg) em etanol (3 mL), foi adicionada uma solução aquosa de 2 N de NaOH. A mistura da reação foi agitada por 2 horas em um reator de micro-ondas a 100 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura da reação foi enxaguada com CH2Cl2. A camada aquosa foi acidificada ao pH = 3 e extraída com acetato de etila. As camada orgânicas combinadas foram enxaguadas com água, salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida pra fornecer ácido 2-[6-(etanosulfonil)piridin-3- il]acético na forma do produto bruto. O produto foi usado na etapa seguintes sem purificação adicional. vii) Após um procedimento análogo àquele descrito, por exemplo, 1, usando o produto obtido na etapa anterior e as matérias-primas adequadas, o composto título 4-{2-[6- (etanosulfonil)piridin-3-il]acetamido}-N -etil-2-fluoro-N -fenilbenzamida (61 mg) foi preparado. MS(ES+) m/z 470,2 (M+H)+.
[00048] Após um procedimento análogo àquele descrito, por exemplo, 43, os seguintes compostos foram preparados.
[00049] 44: N-tert-butil-4-{2-[6-(etanosulfonil)piridin-3-il]acetamido}-N-fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 480,2 [M+H]+.
[00050] 45: 2-cloro-4-{2-[6-(etanosulfonil)piridin-3-il]acetamido}-N-etil-N- fenilbenzamida.MS(ES+) m/z 486,2 [M+H]+.
[00051] Exemplo 46
[00052] Ensaio do gene relator RORY GAL4
[00053] Os exemplos de inibidores 1 a 45 foram testados quanto a sua capacidade de inibir a atividade de RORY em um ensaio do gene relator RORY GAL4. O procedimento do ensaio e resultados são descritos abaixo.
[00054] Descrição do ensaio do gene relator RORY GAL4
[00055] Um sistema relator um híbrido GAL4 que emprega o visor de luciferase foi estabelecido para determinar a inibição de RORy em células 293FT. O domínio de ligação ao ligante (LBD) de RORy foi fundido ao domínio de libação de DNA (DBD) de levedura GAL4 e colocado sob o controle do promotor inicial imediato de citomegalovírus humano (CMV), usando o vetor de expressão pFN26A (Promega) e métodos de clonagem de DNA recombinantes padrão. Para servir como um controle no ensaio, um vetor similar foi gerado, no qual o GAL4-DBD foi fundido à proteína do vírus Herpes simplex 16 (VP16), um ativador de transcrição constitutivo.
[00056] Para monitorar o efeito inibitório dos compostos em RORY, foi usado um constructo relator de transcrição. O vetor pGL4.35 (Promega) contém nove cópias das Sequências Ativadoras a Jusante (UAS) de GAL4. Esta sequência aciona a transcrição do gene relator de luciferase luc2P em resposta à ligação de uma proteína de fusão contendo o domínio de ligação GAL4 DNA, como, por exemplo, expresso pelos vetores de expressão GAL4-RORY-LBD e GAL4-VP16 descritos acima. Para permitir que uma proteína de fusão GAL4 acione a expressão do relator de luciferase, o vetor de expressão pGL4.35 e o vetor de expressão proteica de fusão GAL4 adequado foram transfectados em massa nas células 293FT usando técnicas de transfecção padrão.
[00057] O dia seguinte à transfecção, as células foram laminadas em placas de 96 alvéolos, o composto teste foi adicionado e as placas foram incubadas durante a noite. Subsequentemente, a atividade de luciferase Firefly foi quantificada usando o reagente de detecção de luciferase e visor de luminescência.
[00058] Descrição detalhada do ensaio
[00059] As células 293FT (Invitrogen) foram transfectadas com um vetor de expressão proteica de fusão GAL4 (como descrito acima) e o constructo do relator de transcrição (pGL4.35, Promega). Foram adicionados gota a gota 60 μL do reagent de transfecção TransIT-293 (Mirus Bio) a 1500 μl do Meio Sérico Reduzido Opti-MEM I (Invitrogen) e incubado em temperatura ambiente (RT) por 5 a 20 minutos. Foram adicionados 1500 μL desta mistura reagente a 5 μg do vetor de expressão proteica de fusão GAL4 e 5 μg do constructo relator de transcrição, e incubados em RT por 20 minutos.
[00060] Para coletar as células 293FT de um tubo T75, primeiro o meio de cultura foi retirado das células. Subsequentemente, as células foram enxaguadas com Solução Fisiológica Tamponada de Fosfato (PBS) (Lonza), após a qual a PBS foi removida. Para dissociar as células, foi adicionado 1 ml de TrypLE Express (Invitrogen) ao tubo, seguido de incubação em RT até as células começarem visualmente a se separar. As células foram coletadas em 5 mL de meio de ensaio (meio de cultura DMEM (Lonza), FBS 10% dializado (Invitrogen) e Pen/Strep (Lonza)) para obter uma única suspensão celular. As células 10 x 106 foram viradas pra baixo e novamente suspensas em 10 mL do meio de ensaio. Subsequentemente, a suspensão celular foi adicionada ao tubo de mistura de transfecção, e então transferida como um todo para um tubo T75 (Greiner), seguido por incubação durante a noite (16 a 24 horas) a 37 °C e CO2 5%.
[00061] Para o teste do composto, as células foram coletadas (como descrito acima) e contadas. As células 13 x 106 foram viradas para baixo, o sobrenadante foi aspirado e as células foram novamente suspensas em 17,3 mL do meio de ensaio, obtendo uma suspensão celular de 0,75 x 106 células/mL. Foram laminados 80 μL da suspensão celular (60.000 células) por alvéolo em uma cultura de tecido tratada branca, de fundo plano com placas de teste de 96 alvéolos (Greiner).
[00062] Os compostos testes foram diluídos, iniciando a partir de uma solução de reserva DMSO de 10 mM, para diversas diluições em DMSO a 500 x a concentração teste final. Subsequentemente, estas soluções foram diluídas a 5 x a concentração teste final em duas etapas de diluição de 10 vezes no meio de ensaio. A concentração DMSO final da solução do composto teste 5 x foi 1%. Foram adicionados 20 μL da solução de composto teste 5 x para cada alvéolo teste da placa de 96 alvéolos anterior laminados com 80 μl da suspensão celular, resultante na concentração teste final com DMSO 0,2%.
[00063] As placas foram incubadas durante a noite (16 a 24 horas) a 37 °C e CO2 5%.
[00064] Para o visor de luciferase, o reagente de luciferase (Britelite Plus, Perkin Elmer) foi trazido à RT. Para cada alvéolo teste das placas teste, foram adicionados 100 μL do reagente Britelite Plus diluído 2,5 vezes, seguido pela incubação em RT por 10 minutos. O sinal de luminescência de luciferase foi medido por um Leitor de Microplaca Wallac Victor (Perkin Elmer).
[00065] Os valores da metade da concentração inibitória máxima (IC50) para os compostos teste foram calculados a partir do sinal de luciferase usando o software GraphPad Prism (GraphPad Software).
[00066] Descobriu-se que todos os compostos exemplificado da Fórmula I (Exemplos 1 a 45) apresentaram valores pIC50 médios acima de 5.
[00067] Descobriu-se que o exemplos 1 a 22, 23 a 35, 37, 38 e os exemplos 40 a 44 apresentaram valores pIC50 médios acima ou igual a 6.
[00068] Descobriu-se que os exemplos 2, 3, 5, 6, 7 a 9, 11, 13, 16 a 22, 25, 28, 30, 31, 33, 34, 38, 42 e 44 apresentaram valores pIC50 médios acima ou igual a 7.
[00069] Descobriu-se que os exemplos 11, 13, 16, 18 e 34 apresentaram valores pIC50 médios acima ou igual a 8.
[00070] Exemplo 47
[00071] Ensaio IL-17 de célula mononuclear de sangue periférico (PBMC)
[00072] Os inibidores do exemplo 2, 5, 6, 11, 13, 16, 17, 18, 21 e 44 foram testados quanto a sua capacidade de inibir a produção de IL-17A em células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) estimuladas para anti-CD3/anti-CD28 isoladas do sangue humano. O procedimento teste e os resultados são descritos abaixo.
[00073] Descrição do Ensaio IL-17 de PBMC
[00074] Este ensaio é destinado para medir os níveis de IL-17A secretado das PBMCs estimuladas por anti-CD3/anti-CD28 com o objetivo de medir a inibição mediada por RORY da produção de IL-17A.
[00075] O meio de ensaio consiste de RPMI 1640 90% (Lonza), soro bovino fetal 10% inativo aquecido (FBS, Lonza) e 100 U/mL de solução de penicilina/estreptomicina.
[00076] Descrição do ensaio
[00077] O anticorpo Anti-CD3 (BD Pharmingen) foi diluído a 10 μg/ml em PBS (Lonza). Foram adicionados 30 μL da solução anti-CD3 de 10 μg/ml ao interior de 60 alvéolos, excluindo quaisquer alvéolos controle negativos, de um placa de fundo em U tratada com cultura de 96 alvéolos (Greiner). As placas foram incubadas durante a noite (16 a 24 horas) a 37 °C e CO2 5%.
[00078] As células mononucleares de sangue periférico foram separadas de buffy coats (Sanquin) usando o meio de separação Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) de acordo com o protocolo do fabricante e novamente suspensas no meio de ensaio a 37 °C.
[00079] Os compostos testes foram diluídos, iniciando a partir da solução de reserva dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, para diversas diluições em DMSO a 200 x a concentração teste final. Subsequentemente, estas soluções foram diluídas em duas etapas de diluição no meio de ensaio a 10 x a concentração teste final. A concentração de DMSO de 10 x a solução do composto teste foi de 5%.
[00080] O anticorpo anti-CD28 (BD Pharmingen) foi diluído a 20 μg/mL em PBS. As PBMCs foram diluídas a uma concentração de 2,5 x 106 células/mL no meio de ensaio a 37 °C.
[00081] Para o teste do composto, as placas revestidas com anti-CD3 foram enxaguadas três vezes com PBS, os alvéolos foram subsequentemente aspirados usando vácuo. Para cada alvéolo teste, foram adicionados 80 μL da suspensão de PBMC, 10 μL da solução anti-CD28 e 10 μL da solução do composto teste 10 x, resultando na concentração teste final com DMSO 0,5%. Todos os alvéolos externos foram filtrados com o meio de ensaio para evitar evaporação. As placas foram incubadas por 5 dias a 37 °C e CO2 5%.
[00082] Após a incubação, as placas foram viradas para baixo a 1500 rpm por 4 minutos e o sobrenadante foi coletado. Subsequentemente, os níveis de IL-17A nos sobrenadantes foram determinados usando um kit IL-17 ELISA (IL-17 DuoSet humano, R&D systems) de acordo com o protocolo do fabricante.
[00083] Os valores de metade da concentração inibitória máxima (IC50) para os compostos teste foram calculados a partir do sinal de IL-17A usando o software GraphPad Prism (GraphPad Software).
[00084] Descobriu-se que aos exemplos testados 2, 5, 6, 11, 13, 16, 17, 18, 21 e 44 apresentaram os valores pIC50 médios acima ou igual a 7.
[00085] Descobriu-se que os exemplos testados 11 e 16 apresentaram valores pIC50 médios acima ou igual a 8.

Claims (21)

1. Composto, de acordo com a Fórmula I (Fórmula I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por: - A1-A8 serem N ou CR1-CR8, respectivamente, com a provisão de que não mais de duas das quatro posições A em A1-A4 poderem ser simultaneamente N e que não mais de duas das quatro posições A em A5-A8 poderem ser simultaneamente N; - R1-R8 serem independentemente H, halogênio, amino, C(1-3)alcoxi, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-6)alquila; - R9 ser C(1-6)alquila; - R10 e R11 serem independentemente H, F, metila, etila, hidroxi ou metoxi ou R10 e R11 juntos serem carbonila, todos os grupos alquila, se presentes, sendo opcionalmente substituídos por um ou mais F; - R12 ser H ou C(1-6)alquila; - R13 ser C(3-6)cicloalquila, C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila, C(2-5)heterocicloalquila, C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquila, C(6-10)arila, C(6-10)arilC(1-3)alquila, C(1-9)hetero- arila ou C(1-9)heteroarilC(1-3)alquila, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila; - R14 ser H, C(1-6)alquila, C(2-6)alquenila, C(3-6)cicloalquila, C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila, C(2-5)heterocicloalquila, C(2-5)heterocicloalquilC(1- 3)alquila, C(6-10)arila, C(6-10)arilC(1-3)alquila, C(1-9)heteroarila ou C(1- 9)heteroarilC(1-3)alquila, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila; - ou R13 e R14 serem fundidos e formarem um anel que possui 5 a 7 átomos pela união de R13 sendo C(1-6)alquila ou C(2-6)alquenila com um substituível independente dentro da definição de R14, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila e,ainda em que: i) o termo C (1-9) heteroaril denota um grupo aromático com 1-9 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos, cujo grupo pode ser ligado por meio de um átomo de nitrogênio, se possível, ou um átomo de carbono e em cujo grupo todos os átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou mais halogênios ou metil; ii) o termo C (2-5) heterocicloalquil denota um grupo hidrocarboneto cíclico saturado tendo 2-5 átomos de carbono e 1-3 heteroátomos, cujo grupo pode ser ligado por meio de um átomo de nitrogênio, se possível, ou um átomo de carbono e em que grupo todos átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios ou metil; e, iii) o termo heteroátomo denota um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por todas as posições A em A1-A8 serem CR1-CR8.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma das posições A em A1-A8 ser N, e as posições restantes de A sendo CR1-CR8.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela posição A1 ou A2 ser N e as posições restantes A em A1-A8 serem CR1-CR8.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela posição A6 ou A7 ser N e as posições restantes A em A1-A8 serem CR1-CR8.
6. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por R1-R8 serem independentemente H, halogênio ou metila.
7. Composto, de acordo com qualquer das reivindicação de 1 a 6, caracterizado por R9 ser C(1-3)alquila.
8. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por R10 e R11 serem ambos H.
9. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por R12 ser H.
10. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por R13 ser C(3-6)cicloalquila, C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila, C(2-5)heterocicloalquila, C(4)heterocicloalquil-C(1-3)alquila, C(6)arila, C(6)arilC(1-3)alquila, C(1-5)heteroarila ou C(1-5)heteroaril-C(1-3)alquila, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila.
11. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado por R14 ser H, C(1- 6)alquila, C(2-6)alquenila, C(3-6)cicloalquila, C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila, C(4)heterocicloalquila, C(2-5)heterocicloalquilC(1-3)alquila, C(6)arila, C(6)arilC(1- 3)alquila, C(1-5)heteroarila ou C(1-5)heteroarilC(1-3)alquila, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1- 3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila; e, o termo C (1-5) heteroaril denota um grupo aromático com 1-5 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos, que podem ser ligados por meio de um átomo de nitrogênio, se possível, ou um átomo de carbono e em cujo grupo todos os átomos de carbono podem estar opcionalmente substituído com um ou mais halogênios ou metil.
12. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por R13 e R14 serem fundidos e formarem um anel que possui 5 a 7 átomos pela união de R13 sendo C(1-6)alquila ou C(2-6)alquenila com um R14 independente substituível selecionado dentre C(3-6)cicloalquila, C(3-6)cicloalquilC(1-3)alquila, C(2- 5)heterocicloalquila, C(2-5)heterocicloalquil-C(1-3)alquila, C(6)arila, C(6)arilC(1- 3)alquila, C(1-5)heteroarila ou C(1-5)heteroaril-C(1-3)alquila, todos os grupos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, amino, hidroxi, ciano, C(1-3)alcoxi, C(1-3)alcoxicarbonila, (di)C(1-3)alquilamino ou C(1-3)alquila; e,o termo C (1-5) heteroaril denota um grupo aromático com 1-5 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos, que podem ser ligados por meio de um átomo de nitrogênio, se possível, ou um átomo de carbono e em cujo grupo todos os átomos de carbono podem estar opcionalmente substituído com um ou mais halogênios ou metil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado dentre o grupo de: . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida; . N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-N-propilbenzamida; . N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N- propilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-2-fluoro-N-fenilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-3-fluoro-N-fenilbenzamida; . 2-cloro-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-fenilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(1,2-oxazol-3-il)benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-3-metil-N-fenilbenzamida; . N-(4-metil-5-metil-1,3-thiazol-2-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N- etilbenzamida; . N-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-2-metil-N-fenilbenzamida; . N-tert-butil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(4-metilfenil)-N-[2-(oxolan-2-il)propan-2- il]benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-[2-(oxolan-2-il)propano-2-il]-N- fenilbenzamida; . N-ciclopropil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida; . N-ciclobutil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida; . N-(3,3-difluorociclobutil)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-fenil-N-(1,1,1-trifluoropropano-2-il)benzamida . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metil-N-(piridin-2-il)benzamida; . 6-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-fenilpiridine-3-carboxamida; . N-benzil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-propilbenzamida; . N-benzil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metilbenzamida; . N-(ciclopropilmetil)-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-propilbenzamida; . 2-[4-(etanosulfonil)fenil]-N-[4-(1,2,3,4-tetrahidroquinoline-1-carbonil)fenil]acetamida; . 2-[4-(etanosulfonil)fenil]-N-[4-(2-fenilpirrolidina-1-carbonil)fenil]acetamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-metil-N-fenilbenzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-propil-N-(piridin-3-il)benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(piridin-3-il)benzamida; . 2-[4-(etanosulfonil)fenil]-N-[4-(2-fenilpiperidina-1-carbonil)fenil]acetamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-fenilbenzamida; . N,N-diciclobutil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-etil-N-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)metil]benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(furan-2-ilmetil)-N-metilbenzamida; . N,N-dibenzil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(oxolan-3-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; . N-ciclopropil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(piridin-2-il)benzamida; . N-ciclobutil-4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(piridin-2-il)benzamida; . 4-{2-[4-(etanosulfonil)fenil]acetamido}-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-N-(4- metilfenil)benzamida; . 4-{2-[6-(etanosulfonil)piridin-3-il]acetamido}-N-etil-2-fluoro-N-fenilbenzamida; . N-tert-butil-4-{2-[6-(etanosulfonil)piridin-3-il]acetamido}-N-fenilbenzamida e . 2-cloro-4-{2-[6-(etanosulfonil)piridin-3-il]acetamido}-N-etil-N-fenilbenzamida.
14. O uso do composto, definido em quaisquer das reivindicações de 1 a 13, caracterizado por ser para uso na fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de doenças autoimunes mediadas por RORY, doenças inflamatórias mediadas por RORY ou doenças infecciosas mediadas por RORY.
15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso na fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de doenças autoimunes mediadas por RORy, infecciosas mediadas por RORy doenças ou doenças inflamatórias mediadas por RORy.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso na fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino, Crohn doença ou esclerose múltipla.
17. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso na fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de osteoartrite ou asma.
18. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso na fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento da leishmaniose mucosa.
19. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso na fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento da doença de Kawasaki ou tireoidite de Hashimoto.
20. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de Fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
21. A Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por compreender ainda pelo menos um agente terapeuticamente ativo adicional.
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