ES2794751T3 - Moduladores de ROR gamma (RORgamma) - Google Patents

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Joseph Maria Gerardus Barbara Cals
Kimpe Vera De
Sander Bernardus Nabuurs
Cosimo Damiano Cadicamo
Jaap Gerardus Henricus Lemmers
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Lead Pharma BV
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Sanofi SA
Lead Pharma BV
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Abstract

Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H o metilo, estando el metilo, si está presente, opcionalmente sustituido con uno o más F; el resto ciclopropilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo y uno o más F; A2-A5 son N o CR2-CR5, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A2-A5 puedan ser simultáneamente N; R2-R5 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); R6 y R7 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxilo o metoxi o R6 y R7 conjuntamente es carbonilo, estando todos los grupos alquilo, si están presentes, opcionalmente sustituidos con uno o más F; R8 es H o alquilo C(1-6); R9 se selecciona del grupo que consiste en la Fórmula II, III, IV y V **(Ver fórmula)** en donde: A10-A13 son N o CR10-CR13, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A10-A13 puedan ser simultáneamente N; R10-R13 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); X14 es bien arilo C(6-10) o bien heteroarilo C(1-9), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); **(Ver fórmula)** A20-A27 son N o CR20-CR27, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las tres posiciones A en A20- A22 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A23-A27 puedan ser simultáneamente N; R20-R22 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); R23-R27 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); X28 es bien arilo C(6-10) o bien heteroarilo C(1-9), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); **(Ver fórmula)** en donde: A30 es N o C; A31 es O, carbonilo, NR31 o CR32; R31 es H o alquilo C(1-6); R32 es H, OH o alquilo C(1-3), con todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F u OH; A33-A42 son N o CR33-CR42 respectivamente, con la condición de que no más de tres de las cinco posiciones A en A33- A37 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A38-A42 puedan ser simultáneamente N; R33-R42 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de ROR gamma (RORy)
El receptor huérfano relacionado con ácido retinoico Yt (RORYt) actúa como un regulador maestro del desarrollo de células Th17, pero también como un componente crítico en células productoras de IL-17 distintas de Th17, tales como por ejemplo células T y5. La familia de genes ROR es parte de la superfamilia de receptores hormonales nucleares, y consiste en tres miembros (RORa, RORp y RORy). Cada gen se expresa en diferentes isoformas, que difieren principalmente en su secuencia W-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORy : RORy1 y RORy2 (también conocido como RORYt). El término RORy se usa aquí para describir RORy1 y/o RORy2.
El documento WO2012/100734 (Glaxo Group Ltd.) se refiere a moduladores del receptor huérfano relacionado con retinoide gamma (RORy) y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Más particularmente, esta referencia describe compuestos de la fórmula dada en la presente posteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000002_0001
en donde: X se selecciona del grupo que consiste en -O, -NRa en donde Ra es H o alquilo C1-C6, y alquilo -C1-C3 opcionalmente sustituido con OH; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -CN, -OH, alcoxi -C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y alquilo -C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres F o N(CH3)(CH3); cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -CN, -OH, alcoxi -C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, y alquilo -C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres F; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; R3 es H o alquilo C1-C3; R4 es H o alquilo C1-C3; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo -C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres F, OH o alcoxi C1-C3 y -NHRb en donde Rb es alquilo C1-C6.
El documento WO2013/29338 (Glaxo Group Ltd.) se refiere a moduladores del receptor huérfano relacionado con retinoide gamma (RORy) y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por r Ory . Más particularmente, esta referencia trata de compuestos de la fórmula mostrada en la presente posteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000002_0002
en donde: A y B son independientemente fenilo o heteroarilo; C es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCF3, -OCHF2, -CF3, -halo, -C, -alquilo C1-C3, -piperidinilmetilo o piperidinilidenmetilo o piperacinilmetilo, en donde dicho piperidinilo o piperacinilo está sustituido con C(O)Ra o alquilo C1-C3, -(CH2)nOH, -C(O)Ra; -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(O)ORa, -heterocicloalquilo, -fenilo, -heteroarilo monocíclico y -ORb en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo monocíclico; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -OH, -OCF3, -OCH2CF3, -alcoxi C1-C4, -CF3, -CN, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -NRaRa, -ORb en donde Rb es heteroarilo monocíclico o alquilo C1-C6, -fenilcarbonilo, -heterocicloalquilo y -heteroarilo monocíclico; cada R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y OH; cada R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, CN y C(O)NH2; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, (CH2)nNRaRa, (CH2)nOH y NHC(O)CH3; m, r y t son independientemente 0, 1 o 2; cada n es 0, 1 o 2; s es 1 o 2; y cada Ra es H o alquilo C1-C3.
El documento WO/2013/171729 A2 (Glenmark Pharmaceuticals SA) se dirige a amidas de compuestos arílicos y heteroarílicos que pueden ser útiles como moduladores de RORYt. Más particularmente, esta referencia se dirige a compuestos de la fórmula (II) posterior de la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0001
en donde: B se selecciona de arilo C6-C14, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclilo de 3-15 miembros; W se selecciona de CR5 y N; R se selecciona de -S(O)2-R7, -S-R7, -S(O)-R7, -S(O)2NRaRb y -NRdS(O)2-R8; cada presencia de R1 y R2 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alquilo(C1-8), halo-alcoxi(C1-8), hidroxi-alquilo(C1-8) y NRxRy; cada presencia de R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y halo-alquilo(C1-8); cada presencia de R6 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y halo-alquilo(C1-8); cada presencia de R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, cicloalquilo C3-12 y halo-alquilo(C1-8); cada presencia de R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-12; cada presencia de Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; cada presencia de Rd se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; cada presencia de Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; m es un número entero de 0 a 4; y tanto p como r son números enteros de 0 a 5.
El documento WO2014/125426 A1 (Aurigene Discovery Tech. Ltd.) describe derivados heterocíclicos trisustituidos que pueden tener utilidad terapéutica como moduladores de RORy. Más particularmente, esta referencia se dirige a compuestos de la fórmula posterior de la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0002
en donde: A es arilo o heterociclilo; X es CH o N; R1 es arilo opcionalmente sustituido con R6 o heterociclilo opcionalmente sustituido con R6; R2 se selecciona de arilo opcionalmente sustituido con R7, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R7 o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, -S(O)nR4 o -C(O)R4; R4 se selecciona de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o alquilamino; L se selecciona de -O-, -C(O)- , -Ch (OR5)- o ausente; R5 es hidrógeno o alquilo; cada R6 se selecciona independientemente de halo, alquilo o haloalquilo; cada R7 se selecciona independientemente de halo o alquilo; Ra y R se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo; y m y n son independientemente bien 1 o bien 2.
El documento WO2014/179564 A1 (Vitae Pharmaceuticals Inc.) proporciona compuestos de Fórmula (I) de la presente posteriormente, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticas:
Figure imgf000003_0003
La referencia propone la utilidad de dichos compuestos y composiciones en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por RORy.
La presente invención se refiere a moduladores de RORy, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y a dichos compuestos para el uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por RORy, en particular enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias.
La presente invención proporciona nuevos compuestos moduladores de RORy que contienen una subestructura de 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida o 2-(4-ciclopropilsulfamoilfenil)acetamida.
La presente invención se refiere a compuestos según la Fórmula I
Figure imgf000004_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
A i es NRi o CRi , siendo Ri H o metilo, estando el metilo, si está presente, opcionalmente sustituido con uno o más F; el resto ciclopropilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo y uno o más F;
A2-A5 son N o CR2-CR5, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A2-A5 puedan ser simultáneamente N;
R2-R5 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6);
R6 y R7 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxilo o metoxi o R6 y R7 conjuntamente es carbonilo, estando todos los grupos alquilo, si están presentes, opcionalmente sustituidos con uno o más F;
R8 es H o alquilo C(1-6);
R9 se selecciona del grupo que consiste en la Fórmula II, III, IV y V
Figure imgf000004_0002
(Fórmula II)
en donde:
A10-A13 son N o CR10-CR13, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A10-A13 puedan ser simultáneamente N;
R10-R13 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6);
X14 es bien arilo C(6-10) o bien heteroarilo C(1-9), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3);
Figure imgf000004_0003
en donde:
A20-A27 son N o CR20-CR27, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las tres posiciones A en A20-A22 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A23-A27 puedan ser simultáneamente N;
R20-R22 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); R23-R27 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); X28 es bien arilo C(6-10) o bien heteroarilo C(1-9), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3);
Figure imgf000005_0001
en donde:
A30 es N o C;
A31 es O, carbonilo, NR31 o CR32;
R31 es H o alquilo C(1-6);
R32 es bien H, bien OH o bien alquilo C(1-3), con todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F u OH;
A33-A42 son N o CR33-CR42 respectivamente, con la condición de que no más de tres de las cinco posiciones A en A33-A37 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A38-A42 puedan ser simultáneamente N;
R33-R42 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1 -3), (di)alquilC(1 -3)-amino o alquilo C(1 -3). El término alquilo C(1-6) según se usa en la presente significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término alquilo C(1-3) según se usa en la presente significa un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, es decir metilo, etilo, propilo o isopropilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término alquilo C(1-2) según se usa en la presente significa un grupo alquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, es decir metilo o etilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno. El término arilo C(6-10) según se usa en la presente significa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6-10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo hidrocarbonado aromático preferido es fenilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término arilo C(6) según se usa en la presente significa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 átomos de carbono, es decir fenilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término heteroátomo según se usa en la presente se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno.
El término amino según se usa en la presente se refiere a un grupo NH2.
El término heteroarilo C(1 -9) según se usa en la presente significa un grupo aromático que tiene 1 -9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos, que puede estar ligado a través de un átomo de nitrógeno si es factible, o un átomo de carbono. Ejemplos incluyen imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo y quinolilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término heteroarilo C(1 -5) según se usa en la presente significa un grupo aromático que tiene 1 -5 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos, que puede estar ligado a través de un átomo de nitrógeno si es factible, o un átomo de carbono. Ejemplos incluyen imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término ciclopropilmetilo según se usa en la presente significa un grupo metilo sustituido con ciclopropilo. Todos los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término (di)alquilC(1-3)-amino según se usa en la presente significa un grupo amino, que está monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C(1-3), teniendo el último el mismo significado que se define previamente.
El término alcoxi C(1-3) significa un grupo alcoxi que tiene 1-3 átomos de carbono, estando el resto alquilo ramificado o no ramificado. Todos los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más F.
El término halógeno según se usa en la presente significa Cl o F.
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de ligazón está en el último grupo.
Cuando, en la definición de un sustituyente, se indica que "todos los grupos alquilo" de dicho sustituyente están opcionalmente sustituidos, esto también incluye el resto alquilo de un grupo alcoxi.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo/los átomos señalados se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo señalado bajo las circunstancias existentes y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Un "compuesto estable" o una "estructura estable" se define como un compuesto o una estructura que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación como un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término sal farmacéuticamente aceptable representa las sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas, y conforme a una relación razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Se pueden obtener durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente al hacer reaccionar la función de base libre con un ácido mineral adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. La función ácido se puede hacer reaccionar con un compuesto orgánico o una base mineral, como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde A1 es CR1.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde A1 es NR1.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R1 es hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R6 y R7 son independientemente H, metilo o hidroxilo.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R6 y R7 son ambos H. La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R8 es H o alquilo C(1-2), siendo H el más preferido.
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R8 es H.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R2 es metilo y R3-R5 son H.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R2-R5 son H.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde todas las posiciones A en A2-A5 son CR2-R5.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde todas las posiciones A en A2-A5 son CR2-R5, y todas las posiciones R en R2-R5 son H.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I donde R9 es según la Fórmula II en donde: A10-A13 son N o CR10-CR13, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A10-A13 puedan ser simultáneamente N; R10-R13 son independientemente H, amino, halógeno, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); X14 es bien arilo C(6) o bien heteroarilo C(1-5), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3), de los cuales se prefiere el sustituyente opcional alcoxi C(1-3).
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y todas las posiciones A en A10-A13 son carbono.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y A10 es nitrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y A11 es nitrógeno.
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y R10-R13 son independientemente H, halógeno, metilo o metoxi. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y R10-R13 son H.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y X14 es arilo C(6), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y X14 es heteroarilo C(1-5), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C(1 -3), (di)alquilC(1 -3)-amino o alquilo C(1 -3).
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y X14 es arilo C(6) o heteroarilo C(1-5), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con alcoxi C(1 -3).
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula II y X14 es 2-(trifluorometoxi)fenilo.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I donde R9 es según la Fórmula III en donde: A20-A27 son N o CR20-CR27, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las tres posiciones A en A20-A22 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A23-A27 puedan ser simultáneamente N; R20-R22 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); R23-R27 son independientemente H, halógeno, ciano, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); X28 es bien arilo C(6) o bien C(1-5), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula III y todas las posiciones A de A20-A22 son carbono.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula III y A20 es nitrógeno.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula III y A22 es nitrógeno.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula III y R20-R22 son independientemente H, halógeno, metilo o metoxi.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula III y R20-R22 son H.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R9 es según la Fórmula III y todas las posiciones A de A23-A27 son carbono.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula III y R23, R25 y R27 son H.
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula III y R24 y R26 son independientemente H, halógeno, ciano, metoxi o metilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula III y X28 es arilo C(6), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula III y X28 es C(1 -5)heteroarilo, con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C(1 -3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula III y X28 es fenilo.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula III y X28 es un grupo 1 H-imidazol-1 -ilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula III y X28 es un grupo 1 H-pirazol-1-ilo.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula IV o V en donde: A30 es N o C; A31 es O, carbonilo, NR31 o CR32; R31 es H o alquilo C(1-6); R32 es H, OH o alquilo C(1-6), con todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F u OH; A33-A42 son N o CR33-CR42, respectivamente, con la condición de que no más de tres de las cinco posiciones A33-A37 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A38-A42 puedan ser simultáneamente N; R33-R42 son independientemente H, halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula IV o V y A30 es N.
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula IV o V y A30 es C.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula V y A31 es carbonilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula V y A31 es oxígeno.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde Rg es según la Fórmula V y todas las posiciones A de A33-A42 son carbono.
La invención también se refiere a los compuestos en los que todas las definiciones específicas para A 1 a A42, R1 a R42, y todos los grupos sustituyentes en los diversos aspectos de las invenciones definidas aquí anteriormente se presentan en cualquier combinación dentro de la definición del compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, que tienen un pIC50 de 5 o más. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos según la Fórmula I con un pIC50 de más de 6. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos según la Fórmula I con un pIC50 de más de 7. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos según la Fórmula I con un pIC50 de más de 8.
En otro aspecto más, la invención reside en los compuestos según la Fórmula I seleccionados según se describe en los ejemplos 1 - 47.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales, que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula I en la presente incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se entiende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de Fórmula I así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención.
Las mezclas diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiómera en una mezcla diastereoisómera mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej. un adyuvante quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), la separación de los diastereoisómeros y la conversión (p. ej. hidrólisis) de los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
El experto identificará que los valores de IC50 deseables dependen del compuesto probado. Por ejemplo, un compuesto con un valor de IC50 menor de 10-5 M se considera generalmente como un candidato para la selección de fármacos. Preferiblemente, este valor es menor de 10-6 M. Sin embargo, un compuesto que tenga un valor de IC50 superior, pero sea selectivo para el receptor particular, puede ser un candidato aún mejor.
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de RORy. La modulación de la actividad de RORy se puede medir usando, por ejemplo, estudios de desplazamiento de ligandos biofísicos (naturales), ensayos bioquímicos AlphaScreen o FRET, ensayos celulares de gen indicador GAL4, ensayo celular de promotor-indicador de IL-17 o ensayos funcionales ELISA de IL-17 usando, por ejemplo, esplenocitos de ratón o células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs) cultivadas bajo condiciones de polarización de Th17.
En estos ensayos, la interacción de un ligando con RORy se puede determinar al medir, por ejemplo, la interacción modulada por ligandos de péptidos derivados de cofactores con el dominio de unión al ligando de RORy, o medir los productos génicos de la transcripción mediada por RORy modulada por ligandos usando, por ejemplo, ensayos de informadores de luciferasa o ensayos de ELISA de IL-17.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen la Fórmula general I mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticamente activos. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores de la misma.
La invención incluye además un compuesto de Formula I en combinación con uno o más de otro u otros fármacos.
Las composiciones incluyen, p. ej., las adecuadas para la administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosificación unitaria para la administración.
Para la administración oral, el ingrediente activo se puede presentar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones, y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención se puede presentar en recipientes de dosis unitaria o múltiples dosis, p. ej. líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y ampollas sellados, y también se puede almacenar en un estado criosecado (liofilizado) que requiere solamente la adición de un portador líquido estéril, p. ej. agua, antes del uso.
Mezclado con estos excipientes farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede comprimir en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o se puede procesar en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede aplicar como una composición fluida, p. ej. como una preparación para inyección, en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un aerosol, p. ej. un aerosol nasal.
Para elaborar unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Portadores adecuados con los que se puede administrar el agente activo de la invención como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o sus mezclas, usados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, se pueden usar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye además una composición farmacéutica, según se describe anteriormente en la presente, en combinación con material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composición para el uso según se describe anteriormente en la presente.
La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o una de sus composiciones farmacéuticas, pueden variar con el compuesto particular, la vía de administración y la edad y la condición del sujeto individual al que se va a administrar el medicamento.
En general, la administración parenteral requiere dosificaciones inferiores que otros métodos de administración que dependen más de la absorción. Sin embargo, una dosificación para seres humanos contiene preferiblemente 0,0001­ 100 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada se puede presentar como una dosis o como múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día.
Los compuestos según la invención se pueden usar en terapia.
Un aspecto adicional de la invención reside en los compuestos según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy o afecciones mediadas por RORy.
Otro aspecto de la invención reside en los compuestos que tienen la Fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, en particular las enfermedades en las que representan un papel importante células Th17 y células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17. Estas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis, la enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple.
En otro aspecto, los compuestos que tienen la Fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que representan un papel importante células Th17 y/o células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17, tales como, pero no limitadas a, enfermedades respiratorias, osteoartritis y asma. Además, los compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen la Fórmula general I se pueden usar para el tratamiento de enfermedades infecciosas en las que representan un papel importante células Th17 y/o células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17, tales como, pero no limitadas a, leishmaniosis mucosa.
Los compuestos que tienen la Fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades en las que representan un papel importante células Th17 y/o células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17, tales como, pero no limitadas a, enfermedad de Kawasaki y tiroiditis de Hashimoto.
En otro aspecto más, la invención reside en los compuestos que tienen la Fórmula general I para el uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la psoriasis, la artritis reumatoide, el asma, la osteoartritis, la enfermedad de Kawasaki, la tiroiditis de Hashimoto, el cáncer y la leishmaniosis mucosa.
En otro aspecto, los compuestos según la invención se pueden usar en terapias para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, la enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la psoriasis y la artritis reumatoide, el asma, la osteoartritis, la enfermedad de Kawasaki, la tiroiditis de Hashimoto, el cáncer y la leishmaniosis mucosa.
En otro aspecto, los compuestos según la invención se pueden usar para tratar o prevenir la psoriasis.
En otro aspecto más, los compuestos según la invención se pueden usar para tratar la enteropatía inflamatoria.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLIFICACIÓN
Según se representa en los Ejemplos posteriores, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos para un experto en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, según se describe en la presente memoria.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN GENERALES
Los compuestos descritos en la presente, incluyendo los compuestos de Fórmula A, B y I, se pueden preparar fácilmente según los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o sus modificaciones, usando materias primas, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. Muchas de las reacciones también se pueden llevar a cabo bajo condiciones de microondas o usando calentamiento convencional o utilizando otras tecnologías tales como reactivos/eliminadores en fase sólida o química de flujos. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por sí mismas para los expertos en la técnica, pero no se mencionan con mayor detalle. Por ejemplo, cuando se mencionan ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc. específicos, se entiende que se pueden usar y se incluyen dentro del alcance de la presente invención otros ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc. adecuados. Por otra parte, otros métodos para preparar compuestos de la invención serán evidentes para una persona de experiencia normal en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. En los casos en los que los productos intermedios y los productos finales sintéticos contengan grupos funcionales potencialmente reactivos, por ejemplo grupos amino, hidroxilo, tiol y ácido carboxílico que puedan interferir con la reacción deseada, puede ser ventajoso emplear formas protegidas del producto intermedio. Métodos para la selección, la introducción y la retirada posterior de grupos protectores son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos obtenidos al usar las secuencias de reacción generales pueden ser de pureza insuficiente. Los compuestos se pueden purificar al usar cualquiera de los métodos para la purificación de compuestos orgánicos, por ejemplo, cristalización o cromatografía en columna de gel de sílice o alúmina, usando diferentes disolventes en relaciones adecuadas. Todos los posibles estereoisómeros se prevén dentro del alcance de la invención. En el análisis posterior, las variables tienen el significado indicado anteriormente a menos que se indique otra cosa.
Las abreviaturas usadas en estos detalles experimentales se listan posteriormente y las adicionales se deben considerar conocidas para un experto en la técnica de la síntesis química.
Las abreviaturas usadas en la presente son como sigue: t.a.: temperatura ambiente; HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; DMF: Dimetilformamida; DiPEA: Diisopropiletilamina; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodiimida; mCPBA: Ácido 3-cloroperoxibenzoico; TFA; Ácido trifluoroacético; TFAA: Anhídrido trifluoroacético; THF: Tetrahidrofurano; DMSO: Dimetilsulfóxido; PTSA: Ácido ptoluenosulfónico; PyBOP: Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio; EtOH: Etanol; TLC: Cromatografía en capa fina; Ph3P: Trifenilfosfina; EDCI: 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; BuLi: n-Butil-litio; PdCh(dppf): Dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II).
Los nombres químicos son nombres de la IUPAC preferidos, generados usando MarvinSketch versión 6.3.0.
Si un compuesto químico se denomina usando una estructura química y un nombre químico y existe ambigüedad entre la estructura y el nombre, predomina la estructura.
PROCEDIMIENTOS GENERALES
Esquema 1:
Figure imgf000011_0001
Fórmula A Fórmula B Fórmula I
Condiciones: i) EDCI, DMAP, CH2Cl2.
Según se representa en el esquema 1, los derivados de la invención que tienen la Fórmula I se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la química orgánica. Los compuestos de la invención se pueden obtener, por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento amídico entre un derivado de ácido fenilacético de Fórmula A (X es OH), en donde R2, R3, R5, R6, R7, Rs y A 1 tienen el significado que se describe previamente, y un derivado amínico de Fórmula B, en donde Rs y R9 tienen el significado que se describe previamente, usando un reactivo de acoplamiento tal como EDCI, HATU, DCC o PyBOP o similares, en presencia de una base adecuada tal como DiPEA o un catalizador tal como DMAP.
Alternativamente, un derivado de ácido fenilacético de Fórmula A (X = OH) se puede convertir en un derivado de cloruro de ácido de Fórmula A (X = CI), usando, por ejemplo, SOCl2 o cloruro de oxalilo. El derivado de cloruro de ácido de Fórmula A (X1 = Cl) obtenido, en donde R2, R3, R5, R6, R7, Rs y A1 tienen el significado que se describe previamente, se puede acoplar, en presencia de una base adecuada tal como Et3N o similares, con un derivado amínico de Fórmula B, en donde Rs y R9 tienen el significado que se describe previamente.
Esquema 2:
Figure imgf000012_0001
Condiciones: i) H2SO4, EtOH, 60 °C; ii) (bromometil)ciclopropano, K2CO3, CH3CN, t. a.; iii) mCPBA, CH2CI2, t. a.; iv) NaOH 2 N, EtOH, t. a..
El Esquema 2 ilustra un método general para preparar derivados de ácido 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acético de Fórmula A 5, en donde A1 es CH2 y A2, A3, A4, A5, R6 y R7 tienen el significado que se describe previamente. La esterificación de derivados de ácido 4-mercaptofenilacético 1 bajo condiciones ácidas, usando, por ejemplo, H2SO4 en etanol, proporciona derivados de 4-mercaptofenilacetato de etilo 2. La alquilación del grupo azufre usando (bromometil)ciclopropano en presencia de una base, tal como K2CO3, da los correspondientes derivados de 2-(4-ciclopropilmetanosulfanilfenil)acetato de etilo 3. La oxidación, usando p. ej. mCPBA, da derivados de 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetato de etilo 4 que, después de la saponificación del resto éster bajo condiciones básicas, p. ej. NaOH en etanol, da los correspondientes derivados de Fórmula A 5.
Esquema 3:
Figure imgf000012_0002
Condiciones: i) Acido clorosulfónico, CH2Cl2, de 0°C a t. a.; ii) Ciclopropilamina, Et3N, CH2G 2, t. a.; iii) NaOH 2 N, EtOH, t. a..
El Esquema 3 ilustra un método general para preparar derivados de ácido 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acético de Fórmula A 9 en donde A 1 es NH y A2, A3, A4, A5, R6 y R7 tienen el significado que se describe previamente.
La reacción de derivados de 2-fenilacetato de etilo 6 con ácido clorosulfónico proporciona derivados de 2-[4-(clorosulfonil)fenil]acetato de etilo 7 que, después de la sustitución nucleófila con ciclopropilamina, dan derivados de 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetato de etilo 8. La saponificación del resto éster bajo condiciones básicas, p. ej. NaOH en etanol, da los correspondientes derivados de Fórmula A 9.
La mayoría de los compuestos de Fórmula B están disponibles comercialmente, son conocidos o se preparan según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 4:
Figure imgf000013_0001
Condiciones: i) Anhídrido trifluorometanosulfónico, CH2G 2, piridina, DMAP, t. a.; ii) Un ácido borónico adecuado, Pd(Ph3)4, K2CO3, EtOH, agua, reflujo; iii) Un heteroarilo adecuado, K2CO3, DMF, 150°C; iv) Cs2CO3, Un fenol adecuado, DMF, 110°C; v) Polvo de cinc, NH4CI, THF, agua 75°C; vi) 5 o 9, EDCl, DMAP, CH2Cl2, 60°C.
El Esquema 4 muestra métodos generales para la preparación de derivados de Fórmula I 15 en donde R6, R7, R8, A1, A2, A3, A4, A5, A20, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27 y X28 tienen el significado que se describe previamente.
Los derivados de 2-fluoro-4-nitrofenol 10 al reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base adecuada tal como piridina dan los correspondientes derivados de triflato 11 que, bajo condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki con un ácido arilborónico o heteroarilborónico apropiado, en presencia de un catalizador tal como Pd(Ph3P)4 y una base tal como K2CO3, proporcionan los correspondientes derivados biarílicos 12. Para obtener derivados heteroaromáticos acoplados por nitrógeno de Fórmula I, derivados de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno 16 pueden reaccionar con un compuesto heteroarílico adecuado, en presencia de una base, p. ej. K2CO3, para proporcionar los correspondientes derivados biarílicos 12. Al reaccionar con un fenol apropiado, usando una base tal como Cs2CO3, los derivados 12 proporcionan los correspondientes derivados de éter arílico 13. El grupo nitro de los derivados 13 se puede reducir, al usar, por ejemplo, NH4Cl en presencia de cinc o hierro, para proporcionar los derivados amínicos de Fórmula B 14, en donde R4 es hidrógeno, que se pueden condensar con los derivados de Fórmula A 5 o 9, en presencia de, por ejemplo, EDCI y DMAP, dando derivados de Fórmula I 15.
Esquema 5:
Figure imgf000014_0001
Condiciones: i) 2-Cianoacetato de etilo, azufre, morfolina, EtOH, reflujo; ii) NaOH, EtOH, reflujo; iii) 5 o 9, EDCI, DMAP, CH2CI2, 60°C; iv) Cloruro de benzoílo adecuado, SnCl4, CH2Cl2, reflujo.
El Esquema 5 representa un método general para la preparación de derivados de Fórmula I 21 en donde A30 es C, A31 es carbonilo y R6, R7, R8, A1, A2, A3, A4, A5, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39, A40, A41 y A42 tienen el significado que se describe previamente.
Las fenil-metil-cetonas sustituidas 17 se pueden hacer reaccionar con 2-cianoacetato de etilo y azufre en presencia de morfolina para formar los correspondientes ésteres de tiofeno 18. La desesterificación del compuesto 18 proporciona derivados tiofenoamínicos de Fórmula B 19, que se pueden condensar con un derivado de ácido fenilacético de Fórmula A, en presencia de, por ejemplo, EDCl y DMAP, para proporcionar los correspondientes derivados tiofenoamídicos de Fórmula I 20. La acilación del anillo de tiofeno catalizada por SnCU o AlCh da derivados de Fórmula I 21
Esquema 6:
Figure imgf000014_0002
Condiciones: i) bis[(4-metoxifenil)metil]amina, NH4SCN, acetona, 0°C; ii) DMF, 85°C; iii) TFA, 80°C; iv) 5 o 9, EDCl, DMAP, CH2G 2, 60°C.
El Esquema 6 representa un esquema de reacción general para la preparación de derivados de Fórmula I 27 en donde
A30 es nitrógeno, A31 es carbonilo y R6, R7, A1, A2, A3, A4, A5, A33, A34, A35, A36, A37, significado que se describe previamente.
Los derivados carbamotioilamídicos protegidos 23 se pueden obtener mediante la condensación de cloruros de acilo 22, tiocianato y bis[(4-metoxifenil)metil]amina. La reacción entre los derivados carbamotioilamídicos protegidos 23 y a-bromocetonas 24 apropiadas, que se pueden obtener comercialmente o sintetizar partiendo de metilcetonas, al usar métodos conocidos por los expertos en la técnica, proporciona los derivados tiazolcetónicos protegidos 25. La desprotección bajo condiciones ácidas, usando por ejemplo TFA, da los derivados 2-aminotiazólicos de Fórmula B 26, que se pueden condensar con los derivados de Fórmula A 5 o 9, en presencia de, por ejemplo, EDCI y DMAP, dando los derivados de Fórmula I 27.
Esquema 7:
Figure imgf000015_0001
Condiciones: i) Tiourea, EtOH, 80°C; ii) CuBr2, CH3CN, t. a.; iii) fenol adecuado, Cs2CO3, acetona, 55°C; iv) 5 o 9, EDCl, DMAP, CH2G 2, 60°C.
El Esquema 7 representa un esquema de reacción general para la preparación de derivados de Fórmula I 33 en donde A30 es nitrógeno, A31 es oxígeno y R6, R7, A1, A2, A3, A4, A5, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39, A40, A41 y A42 tienen el significado que se describe previamente.
Al reaccionar con tiourea, los derivados a-bromocetónicos 28 proporcionan los derivados 1,3-tiazol-2-amínicos 29 que, después de la bromación, en presencia de CuBr2, dan derivados 5-bromo-1,3-tiazol-2-amínicos 30. La sustitución del bromo por un fenol 31 adecuado proporciona derivados tiazólicos de Fórmula B 32 que se pueden condensar con derivados de Fórmula A 5 o 9, en presencia de, por ejemplo, EDCI y DMAP, dando derivados de Fórmula I 33. Todas las unidades constitutivas usadas están disponibles comercialmente, son conocidas o se preparan según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplos
Ejemplos 1 - 47
1: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-(3-fenoxi-4-fenilfenil)acetamida.
Figure imgf000016_0001
i) Se añadió gota a gota a 0°C una solución de EDCl (32 mg) en CH2Cl2 a una solución de ácido 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acético (29 mg), 3-fenoxi-4-fenilanilina (30 mg) y DMAP (3 mg) en CH2G 2 (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora en un microondas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y a continuación salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2, usando metanol de 1% al 10% en CH2G 2 como el eluyente, dando el compuesto del epígrafe 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-N-(3-fenoxi-4-fenilfenil)acetamida (70 mg) como un sólido blanco. MS(ES+) m /z498,2 (M+H)+.
Siguiendo un procedimiento descrito para el ejemplo 1, se han preparado los siguientes compuestos.
2: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(3-fluorofenil)-3-(3-metoxifenoxi)fenil]acetamida.
Figure imgf000016_0002
3: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[3-(3-metoxifenoxi)-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]acetamida.
Figure imgf000016_0003
4: W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3-fluorofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida.
Figure imgf000016_0004
MS(ES+) m/z 550,1 (M+H)+.
5: W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3,4-difluorofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida.
Figure imgf000017_0002
MS(ES+) m /z532,2 (M+H)+.
8: W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3,5-difluorofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida.
Figure imgf000017_0001
MS(ES+) m/z 567,1 (M+H)+.
: W-[4-(4-cianofenil)-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida.
Figure imgf000018_0004
1: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(3-fluorofenil)-3-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil]acetamida
Figure imgf000018_0001
2: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-N-[3-(3-fluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil)fenil]acetamida.
Figure imgf000018_0002
3: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-N-[3-(3,5-difluorofenoxi)-4-(3-fluorofenil)fenil]acetamida.
Figure imgf000018_0003
14: 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-N-[3-(3-metoxifenoxi)-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]acetamida.
Figure imgf000019_0001
MS(ES+) m/z 569,2 (M+H)+.
19: 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-N-[4-(3-fluorofenil)-3-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil]acetamida.
Figure imgf000020_0001
MS(ES+) m/z 585,2 (M+H)+.
20: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-N-(5-fenoxi-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)acetamida.
Figure imgf000020_0003
23: W-[5-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida.
Figure imgf000020_0002
MS(ES+) m /z585,0 (M+H)+.
24: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-(4-feniltiofen-2-il)acetamida.
Figure imgf000021_0001
MS(ES+) m/z 524,1 (M+H)+.
29: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{3-metil-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}acetamida.
Figure imgf000022_0001
30: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{3,5-dicloro-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}acetamida.
Figure imgf000022_0002
MS(ES+) m/z 558,0 (M+H)+.
31: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{4-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida.
Figure imgf000022_0003
32: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{6-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida.
Figure imgf000022_0004
33: N-{3-cloro-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}-2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamida.
Figure imgf000022_0005
MS(ES+) m/z 525,0 (M+H)+.
34: 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-N-{6-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida.
Figure imgf000023_0002
38: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acetamida.
Figure imgf000023_0001
39: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-H-[4-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acetamida.
Figure imgf000024_0001
MS(ES+) m /z410,1 (M+H)+.
40: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-H-[4-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]acetamida.
Figure imgf000024_0002
MS(ES+) m /z410,1 (M+H)+.
41: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-H-[4-(5-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]acetamida.
Figure imgf000024_0003
MS(ES+) m /z410,1 (M+H)+.
42: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-H-[4-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]acetamida.
Figure imgf000024_0004
43: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-H-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]acetamida.
Figure imgf000024_0005
MS(ES+) m/z 397,1 (M+H)+.
44: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]acetamida.
Figure imgf000025_0001
45: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]acetamida.
Figure imgf000025_0002
46: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]acetamida.
Figure imgf000025_0003
47: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]acetamida.
Figure imgf000025_0004
Ejemplo 48
Ensayo del gen indicador GAL4 en RORy
Los inhibidores ejemplares 1-47 se probaron con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de RORy en un ensayo del gen indicador GAL4 en RORy. El procedimiento de ensayo y los resultados se describen posteriormente. Descripción del ensayo del gen indicador GAL4 en RORy
Se estableció un sistema indicador de un solo híbrido de GAL4 empleando la lectura de luciferasa para determinar la inhibición de RORy en células 293FT. El dominio de unión al ligando (LBD) de RORy se fusionó al dominio de unión a ADN (DBD) de Ga L4 de levadura y se puso bajo el control del promotor temprano inmediato de citomegalovirus (CMV) humano, usando el vector de expresión pFN26A (Promega) y métodos de clonación de ADN recombinante estándar. Para servir como un control en el ensayo, se generó un vector similar en el que el DBD de GAL4 se fusionó a la proteína 16 del virus (VP16) del herpes simple, un activador transcripcional constitutivo.
Para comprobar el efecto inhibidor de los compuestos sobre RORy, se usó una construcción indicadora transcripcional. El vector pGL4.35 (Promega) contiene nueve copias de la secuencia activadora aguas arriba (UAS) de GAL4. Esta secuencia conduce la transcripción del gen indicador de luciferasa luc2P en respuesta a la unión de una proteína de fusión que contiene el dominio de unión a ADN de GAL4, según se expresa, por ejemplo, por los vectores de expresión GAL4-R0Ry-LBD y GAL4-VP16 descritos anteriormente. Para permitir que una proteína de fusión de GAL4 conduzca la expresión del indicador de luciferasa, el vector de expresión pGL4.35 y el vector de expresión de la proteína de fusión de GAL4 apropiado se transfectaron en masa en las células 293FT usando técnicas de transfección estándar.
El día después de la transfección, las células se sembraron en placas de 96 pocillos, se añadió compuesto de prueba y las placas se incubaron durante la noche. Posteriormente, la actividad de luciferasa de luciérnaga se cuantificó usando reactivo de detección de luciferasa y lectura de luminiscencia.
Descripción detallada del ensayo
Se transfectaron células 293FT (Invitrogen) con un vector de expresión de proteína de fusión de GAL4 (según se describe anteriormente) y la construcción indicadora transcripcional (pGL4.35, Promega). Se añadieron gota a gota 60 pl de reactivo de transfección TransIT-293 (Mirus Bio) a 1500 pl de medio sérico reducido Opti-MEM I (Invitrogen) y se incubaron a temperatura ambiente (TA) durante de 5 a 20 minutos. Se añadieron 1500 pl de esta mezcla de reactivos a 5 pg de vector de expresión de proteína de fusión de GAL4 y 5 pg de la construcción indicadora transcripcional, y se incubaron a TA durante 20 minutos.
Para recoger células 293FT de un matraz T75, el primer lugar el medio de cultivo se recogió de las células. Posteriormente, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (Lonza), después de lo cual la PBS se retiró. Para disociar las células, se añadió al matraz 1 ml de TrypLE Express (Invitrogen), seguido por incubación a TA hasta que las células se empezaban a separar visualmente. Las células se recogieron en 5 ml de medio de ensayo (medio de cultivo DMEM (Lonza), FBS dializado al 10% (Invitrogen) y Pen/Strep (Lonza)) para conseguir una suspensión monocelular. 10x106 células se centrifugaron y se resuspendieron en 10 ml de medio de ensayo. Posteriormente, la suspensión celular se añadió al tubo de mezcla de transfección, y a continuación se transfirió como un todo a un matraz de T75 (Greiner), seguido por incubación durante la noche (16-24 horas) a 37°C y CO2 al 5%.
Para el cribado de compuestos, las células se recogieron (según se describe anteriormente) y se contaron. 13x106 células se centrifugaron, el sobrenadante se aspiró y las células se resuspendieron en 17,3 ml de medio de ensayo obteniendo una suspensión celular de 0,75x106 células/ml. Se sembraron 80 pl de suspensión celular (60.000 células) por pocillo en placas de cribado de 96 pocillos blancas de fondo plano (Greiner).
Los compuestos de prueba se diluyeron, partiendo de una solución madre de dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, hasta diluciones en serie en DMSO a 500x la concentración de prueba final. Posteriormente, estas soluciones se diluyeron hasta 5x la concentración de prueba final en dos etapas de dilución de 10 veces en medio de ensayo. La concentración final de DMSO de la solución de compuesto de prueba de 5x era 1 %. Se añadieron 20 pl de la solución de compuesto de prueba de 5x a cada pocillo de prueba de la placa de 96 pocillos previamente sembrada con 80 pl de suspensión celular, dando como resultado la concentración de prueba final con DMSO al 0,2%.
Las placas se incubaron durante la noche (16-24 horas) a 37°C y CO2 al 5%.
Para la lectura de luciferasa, el reactivo de luciferasa (Britelite Plus, Perkin Elmer) se llevó hasta TA. Se añadieron 100 pl de reactivo Britelite Plus diluido 2,5 veces a cada pocillo de prueba de las placas de cribado, seguido por incubación a TA durante 10 minutos. La señal de luminiscencia de luciferasa se midió usando un lector de microplacas Wallac Victor (Perkin Elmer).
Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (IC50) para los compuestos de prueba se calcularon a partir de la señal de luciferasa usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software).
Se encontró que todos los compuestos ejemplificados de Formula I (Ejemplos 1 - 47) tenían valores de pICsü medios por encima de 5.
Se encontró que los Ejemplos 1 - 14, 16 - 37, 40 - 44 y 46 - 47 tenían valores de pIC50 medios por encima de o iguales a 6.
Se encontró que los Ejemplos 2 - 13, 22, 23, 26 - 34, 36 y 37 tenían valores de pIC50 medios por encima de o iguales a 7.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto según la Fórmula I
Figure imgf000027_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
A1 es NR1 o C R 1, siendo R1 H o metilo, estando el metilo, si está presente, opcionalmente sustituido con uno o más F; el resto ciclopropilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo y uno o más F;
A2-A5 son N o CR2-CR5, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A2-A5 puedan ser simultáneamente N;
R2-R5 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C (1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C (1-6);
R6 y R7 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxilo o metoxi o R6 y R7 conjuntamente es carbonilo, estando todos los grupos alquilo, si están presentes, opcionalmente sustituidos con uno o más F;
R8 es H o alquilo C (1-6);
R9 se selecciona del grupo que consiste en la Fórmula II, III, IV y V
Figure imgf000027_0002
(Fórmula II)
en donde:
A10-A13 son N o CR10-CR13, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A10-A13 puedan ser simultáneamente N;
R10-R13 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C (1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C (1-6);
X14 es bien arilo C (6- 10) o bien heteroarilo C (1-9), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, ciano, alcoxi C (1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C (1-3);
Figure imgf000027_0003
en donde:
A20-A27 son N o CR20-CR27, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las tres posiciones A en A20-A22 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A23-A27 puedan ser simultáneamente N;
R20-R22 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6);
R23-R27 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); X28 es bien arilo C(6-10) o bien heteroarilo C(1-9), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3);
Figure imgf000028_0001
en donde:
A30 es N o C;
A31 es O, carbonilo, NR31 o CR32;
R31 es H o alquilo C (1-6);
R32 es H, OH o alquilo C (1-3), con todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F u OH;
A33-A42 son N o CR33-CR42 respectivamente, con la condición de que no más de tres de las cinco posiciones A en A33-A37 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A38-A42 puedan ser simultáneamente N;
R33-R42 son independientemente H, halógeno, amino, ciano, alcoxi C (1 -3), (di)alquilC(1 -3)-amino o alquilo C (1 -3).
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde A1 es CR1.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde A1 es NR1.
4. El compuesto según las reivindicaciones 1-3 , donde R1 es hidrógeno.
5. El compuesto según las reivindicaciones 1 -4 , en donde R6 y R7 son ambos H.
6 . El compuesto según las reivindicaciones 1-5 , donde R8 es H.
7. El compuesto según las reivindicaciones 1-6 , en donde todas las posiciones A en A2-A5 son CR 2-CR 5 y todas las posiciones R en R2-R5 son H.
8. El compuesto según las reivindicaciones 1-7 , donde Rg es según la Fórmula II en donde:
A10-A13 son N o CR10-CR13, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A10-A13 puedan ser simultáneamente N;
R10-R13 son independientemente H, amino, halógeno, alcoxi C (1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C (1-6);
X14 es bien arilo C (6) o bien heteroarilo C (1-5), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C (1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C (1-3).
9. El compuesto según las reivindicaciones 1-7, donde Rg es según la Fórmula III en donde:
A20-A27 son N o CR20-CR27 respectivamente, con la condición de que no más de dos de las tres posiciones A en A20-A22 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A en A23-A27 puedan ser simultáneamente N;
R20-R22 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6);
R23-R27 son independientemente H, halógeno, ciano, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); X28 es bien arilo C(6) o bien heteroarilo C(1-5), con todos los átomos de carbono opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
10. El compuesto según las reivindicaciones 1-7, donde Rg es según la Fórmula IV o V en donde:
A30 es N o C;
A31 es O, carbonilo, NR31 o CR32;
R31 es H o alquilo C(1-6);
R32 es H, OH o alquilo C(1-6), con todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F u OH;
A33-A42 son N o CR33-CR42 respectivamente, con la condición de que no más de tres de las cinco posiciones A33-A37 puedan ser simultáneamente N y que no más de tres de las cinco posiciones A38-A42 puedan ser simultáneamente N; R33-R42 son independientemente H, halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
11. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo de:
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-(3-fenoxi-4-fenilfenil)acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(3-fluorofenil)-3-(3-metoxifenoxi)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[3-(3-metoxifenoxi)-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]acetamida;
W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3-fluorofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3,4-difluorofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
W-[3-(3-cianofenoxi)-4-(3,4-difluorofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[3-(3-metoxifenoxi)-4-(5-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]acetamida;
W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3,5-difluorofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
W-[4-(4-cianofenil)-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3-cianofenil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(3-fluorofenil)-3-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[3-(3-fluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[3-(3,5-difluorofenoxi)-4-(3-fluorofenil)fenil]acetamida;
2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-[3-(3-metoxifenoxi)-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]acetamida; 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-[3-(3-metoxifenoxi)-4-(5-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]acetamida; 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-[4-(3-fluorofenil)-3-(3-metoxifenoxi)fenil]acetamida;
W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3-fluorofenil)fenil]-2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamida;
W-[3-(3-clorofenoxi)-4-(3,4-difluorofenil)fenil]-2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamida;
-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-[4-(3-fluorofenil)-3-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil]acetamida; 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-(5-fenoxi-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-fenil-5-(piridin-3-iloxi)-1,3-tiazol-2-il]acetamida;
W-(5-benzoil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
W-[5-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida; -(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-(4-feniltiofen-2-il)acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(piridin-3-il)tiofen-2-il]acetamida;
W-(5-benzoil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamida;
W-(5-benzoil-4-feniltiofen-2-il)-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
W-{3-cloro-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida;
-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{3-metil-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{3,5-dicloro-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}acetamida; 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{4-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida; 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{6-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida; W-{3-cloro-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}-2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamida;
-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-{6-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida;
2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-{4-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida;
2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-{3-metil-4-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{4,6-dimetil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}acetamida; 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]acetamida;
-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(5-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]acetamida; 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil]acetamida; and,
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]acetamida.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en terapia.
13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por RORy.
14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
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