CN105980353B - RORγ调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物：其中：A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个A位中不超过2个可同时为N；R1是C(1‑6)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、(二)C(1‑6)烷基氨基、(二)C(3‑6)环烷基氨基或(二)(C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F取代且环烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或者R2和R3一起为羰基，若存在的话，所有烷基任选地被一个或多个F取代；R4是H或C(1‑6)烷基；R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1‑6)烷基、C(6‑10)芳基、C(6‑10)芳基C(1‑3)烷基、C(1‑9)杂芳基、C(1‑9)杂芳基C(1‑3)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、C(2‑5)杂环烷基或C(2‑5)杂环烷基C(1‑3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1‑2)烷基、C(1‑2)烷氧基或氰基取代；具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一个所表示；其余R6‑R14独立地是H、卤素、C(1‑3)烷氧基、(二)C(1‑3)烷基氨基或C(1‑6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代；且R15和R16独立地是H、C(1‑6)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、C(6‑10)芳基、C(6‑10)芳基C(1‑3)烷基、C(1‑9)杂芳基、C(1‑9)杂芳基C(1‑3)烷基、C(2‑5)杂环烷基或C(2‑5)杂环烷基C(1‑3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1‑2)烷基、C(1‑2)烷氧基或氰基取代。所述化合物可用作RORγ抑制剂并用于治疗RORγ介导的疾病。

Description

RORγ调节剂
本发明涉及RORγ调节剂、包含其的药物组合物以及所述化合物用于治疗RORγ介导的疾病或病症，具体为自身免疫疾病和炎性疾病的用途。
T辅助(TH)细胞因其协调防御特定病原体而在适应性免疫系统中发挥关键作用。TH细胞谱系中产生白介素17(IL-17)的TH17细胞直接涉及众多自身免疫性和和炎性疾病的病理学，所述疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病和肠易激综合征(Harrington等，Nature Immunology 6，1123-1132，2005；Park等，Nature Immunology 6，1133-1141，2005；Weaver等，Annual Reviews Immunology 25，821-852，2007；Littman等，Cell 140，845-858，2010)。
白介素17和白介素23(IL-23)是TH17生物学中的两种关键细胞因子。IL-17由TH17细胞分泌并为组织炎症的一种有效诱导物；IL-23经由IL-23受体(IL-23R)显示为TH17细胞类型增殖的放大和稳定化中的关键参与者(Cua等，Nature 421，744-748，2003；Aggarwal等，J Biol Chem 278，1910-1914，2003)。这些发现突显了靶向IL-17/IL-23轴的治疗潜力。
维甲酸受体相关性孤儿受体γt(RORγt)不但充当TH17细胞发育的主调节因子(Ivanov等，Cell 126，1121-1133，2006)，还充当非TH17IL-17产生细胞例如γδT细胞中的关键组件。ROR基因家族为核激素受体超家族的一部分，并由三个成员(RORα、RORβ和RORγ)组成。各基因在不同亚型中表达，主要区别在于其N末端序列(Jetten，Nuclear ReceptorSignaling 7，e003，2009)。已鉴定了RORγ的两种亚型：RORγ1和RORγ2(还称作RORγt)。术语RORγ在本文中用于描述RORγ1和/或RORγ2二者。
RORγt的缺陷或抑制导致例如IL-17和IL-23R基因表达水平的降低以及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中疾病评分的改善，这突显了RORγt在IL-17/IL-23介导的致病反应中的关键作用(Ivanov等，Cell 126，1121-1133，2006；Solt等，Nature 472，491-494，2011)。
考虑到RORγ在免疫和炎性病变中的重要作用，期望制备RORγ调节剂(如例如WO2011115892A1、WO2013029338A1和WO2013171729A2中所述)，其可用于治疗RORγ介导的疾病。
本发明提供了所述新型RORγ调节化合物。
本发明涉及式I的新化合物或其药用盐
间位或对位
(式I)
其中
A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个A位中不超过2个可同时为N；
R1是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(1-6)烷基氨基、(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F取代且环烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F或甲基取代；
R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或者R2和R3一起为羰基，若存在的话，所有烷基任选地被一个或多个F取代；
R4是H或C(1-6)烷基；
R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一个所表示；
其余R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基、(二)C(1-3)烷基氨基或C(1-6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代；
且R15和R16独立地是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。
如本文所使用的术语C(1-6)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或非支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲丁基或叔丁基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(1-3)烷是指具有1-3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(1-2)烷基是指具有1-2个碳原子的烷基，即甲基或乙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(6-10)芳基是指具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基或萘基。优选的芳族烃基是苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(6-10)芳基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(6-10)芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语C(6)芳基是指具有6个碳原子的芳族烃基，即苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(6)芳基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(6)芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语杂原子是指氮、硫或氧原子。
如本文所使用的术语C(1-9)杂芳基是指具有1-9个碳原子和1-4个杂原子的芳族基团，其可通过氮原子(若可行)或碳原子连接。实例包括咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、四唑基和喹啉基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。
如本文所使用的术语C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(1-9)杂芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语C(3-6)环烷基是指具有3-6个碳原子的饱和环烃，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。
如本文所使用的术语C(3-5)环烷基是指具有3-5个碳原子的饱和环烃，即环丙基、环丁基或环戊基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。
如本文所使用的术语C(3-4)环烷基是指具有3-4个碳原子的饱和环烃，即环丙基或环丁基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。
如本文所使用的术语C(3-6)环烷基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(3-6)环烷基，两者均具有如前所定义的相同含义。一个实例是环丙基甲基。
如本文所使用的术语C(3-5)环烷基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(3-5)环烷基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语环丙基甲基是指被环丙基取代的甲基。所有碳原子任选地被一个或多个卤素或甲基取代。
如本文所使用的术语C(2-5)杂环烷基是指具有2-5个碳原子和1-3个杂原子的饱和环烃，其可通过氮原子(若可行)或碳原子连接。实例包括哌嗪基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。
如本文所使用的术语C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(2-5)杂环烷基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语(二)C(1-6)烷基氨基是指被H或C(1-6)烷基独立地单取代或二取代的氨基，所述C(1-6)烷基具有如前所定义的相同含义。
应当理解，在包含两个C(1-6)烷基的(二)C(1-6)烷基氨基中，其中一个C(1-6)烷基可被如前所定义的C(3-6)环烷基所取代。
如本文所使用的术语(二)C(1-2)烷基氨基是指被H或C(1-2)烷基独立地单取代或二取代的氨基，所述C(1-2)烷基具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语(二)C(3-6)环烷基氨基是指被H或C(3-6)环烷基独立地单取代或二取代的氨基，所述C(3-6)环烷基具有如前所定义的相同含义。一个实例是环丙基氨基。
应当理解，在包含两个C(3-6)环烷基的(二)C(3-6)环烷基氨基中，其中一个C(3-6)环烷基可被如前所定义的C(1-6)烷基所取代。
如本文所使用的术语(二)C(3-4)环烷基氨基是指被H或C(3-4)环烷基独立地单取代或二取代的氨基，所述C(3-4)环烷基具有如前所定义的相同含义。
应当理解，在包含两个C(3-4)环烷基的(二)C(3-4)环烷基氨基中，其中一个C(3-4)环烷基可被如前所定义的C(1-6)烷基所取代。
术语环丙基氨基是指被环丙基取代的氨基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。
如本文所使用的术语(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基是指被H或如前所定义的C(3-6)环烷基C(1-3)烷基独立地单取代或二取代的氨基。
应当理解，在包含两个C(3-6)环烷基C(1-3)烷基的(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基中，其中一个C(3-6)环烷基C(1-3)烷基可被均如前所定义的C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基所取代。
如本文所使用的术语(二)C(1-3)烷基氨基是指被H或C(1-3)烷基独立地单取代或二取代的氨基，所述C(1-3)烷基具有如前所定义的相同含义。
术语C(1-3)烷氧基是指具有1-3个碳原子的烷氧基，所述烷基部分可为支化或非支化的。所有碳原子任选地被一个或多个F取代。
术语C(1-2)烷氧基是指具有1-2个碳原子的烷氧基。优选甲氧基。所有碳原子可任选地被一个或多个F取代。
如本文所使用的术语卤素是指Cl或F。
在以上具有多官能团的定义中，连接位点是在最后的基团。
当在取代基的定义中指出所述取代基的“所有烷基”被任选取代时，其还包括烷氧基的烷基部分。
术语“取代的”是指一个或多个指定原子上的一个或多个氢被指示基团的选择所取代，条件是不超出现有环境下指定原子的正常化合价，以及所述取代导致稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在此组合导致稳定化合物的情况下才是可允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”被定义为从反应混合物分离至有用纯度以及配制为有效治疗剂时足够稳固以继续存在的化合物或结构。
术语“任选取代的”是指被指定基团、原子团或部分任选取代。
术语药用盐表示以下那些盐类：其是在医学判断的范围内，适用于与人和低等动物的组织接触使用而无异常毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称。药用盐是本领域熟知的。它们可在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或通过使游离碱官能团与适当的无机酸如盐酸、磷酸或硫酸反应，或者与有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而单独获得。酸官能团可与有机或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
在一个实施方案中，本发明还涉及式I的化合物，其中R1是C(1-4)烷基、C(3-5)环烷基、C(3-5)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(1-2)烷基氨基或(二)C(3-4)环烷基氨基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是C(1-2)烷基、C(3-4)环烷基C(1-3)烷基、环丙基、甲基氨基或C(3-4)环烷基氨基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是乙基、环丙基氨基或环丙基甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是乙基。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是环丙基氨基。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是环丙基甲基。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R3独立地是H、甲基或羟基，最优选H。
本发明还涉及式I的化合物，其中R4是H或C(1-2)烷基，最优选H。
在又另一实施方案中，R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基或C(1-6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代。
在又另一实施方案中，R5在式I中是H或C(1-3)烷基，最优选H。
在另一实施方案中，R5在式I中是C(6-10)芳基C(1-3)烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基。
在又另一实施方案中，R5在式I中是C(6)芳基C(1-3)烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基。
在又另一实施方案中，R5在式I中是苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6-R10是H。然而，在该情况下，基团R7、R8或R9中的一个是与其连接的具有R1的磺酰基。
在又另一实施方案中，所述磺酰基是由R8表示，即所述磺酰基连接在所述芳族环的对位。
在又另一实施方案中，所述磺酰基是由R8表示，即所述磺酰基连接在所述芳族环的对位，R10是甲基且其余R6-R9是H。
在又另一实施方案中，所述磺酰基是由R7或R9表示，即所述磺酰基连接在所述芳族环的间位。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R11-R14独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，优选H。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A11-A14是碳原子。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A11是氮。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A12是氮。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15和R16独立地是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15或R16是CF3。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6)芳基或C(6)芳基C(1-3)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基，最优选C(1-6)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基，最优选C(1-6)烷基。
在又另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是环丙基、环戊基或环己基甲基。
在又另一实施方案中，本发明还涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是CF3、丙基、异丙基、2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一实施方案中，本发明还涉及式I的化合物，其中R15和R16均是CF3。
在又另一实施方案中，本发明还涉及式I的化合物，其中R15和R16均是环丙基。
本发明还涉及以下那些化合物：其中针对A11至A14、R1至R16、以及本文以上定义的在本发明各方面中的所有取代基的具体定义可在式I化合物的定义内以任意组合出现。
在另一方面中，本发明涉及式I化合物，其具有5或更高的pIC50。在又另一方面中，本发明涉及式I的化合物，其具有超过6的pIC50。在又另一方面中，本发明涉及式I的化合物，其具有超过7的pIC50。在又另一方面中，本发明涉及式I的化合物，其具有超过8的pIC50。
在又另一方面中，如实施例1–114中所述选择在式I的化合物中的本发明残基。
在又另一方面中，如实施例1-41和实施例112中所述选择在式I的化合物中的本发明残基。
式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本文中式I化合物被理解为包括提及其盐。
式I化合物可包含不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。意图使式I化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。
可基于非对映异构混合物的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如色谱和/或分步结晶将其分离为其个体非对映体。对映异构体的分离可通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酸性氯化物)的反应将对映异构体混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映体并将个体非对映体转化(例如水解)为相应的纯净对映异构体。对映异构体的分离还可通过使用手性HPLC柱。
本发明化合物可形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知荷电化合物当与水冻干时形成水合物，或当在与适当有机溶剂的溶液中浓缩时形成溶剂化物。本发明化合物包括所述化合物的前药、水合物或溶剂化物。
技术人员将会意识到期望的IC50值取决于所测试化合物。例如，IC50值小于10-5M的化合物将通常被考虑为药物筛选的候选物。优选地，此值小于10-6M。然而，具有较高IC50值但对特定受体具有选择性的化合物可能是甚至更好的侯选物。
本发明化合物抑制RORγ活性。RORγ活性调节的测量可使用例如生物物理学(天然)配体替代研究、生化AlphaScreen或FRET测定、细胞GAL4报告基因测定、细胞IL-17启动子报告基因测定或功能性IL-17 ELISA测定，使用例如在TH17极化条件下培养的小鼠脾细胞或人外周血单核细胞(PBMC)(Solt等，Nature 472，491-494，2011)。
在所述测定中，配体与RORγ相互作用的测定可通过测量例如辅因子来源肽与RORγ配体结合域的配体调节相互作用，或者使用例如荧光素酶报告基因测定或IL-17 ELISA测定测量配体调节RORγ介导的转录的基因产物。
本发明还涉及药物组合物，其包含与药用助剂以及任选的其它治疗剂混合的具有通式I的化合物或其药用盐。就与组合物的其它组分相容并对其接受者无毒的意义上而言，所述助剂必须是“可接受的”。
本发明另外包含与一种或多种其它药物组合的式I化合物。
组合物包括例如适用于口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部或直肠给药等的那些，所有均为用于给药的单位剂型形式。
对于口服给药，活性成分可呈现为离散单元，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮液等。
对于肠胃外给药，本发明药物组合物可呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如预设量的注射液体，例如在密封小瓶或安瓶中，并还可贮存在仅需在使用前加入无菌液体载体例如水的冷冻干燥(冻干)条件下。
混合所述药用助剂，例如如标准参照Gennaro，A.R.等.，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000，尤其参见Part5:Pharmaceutical Manufacturing)中所述的助剂，活性剂可被压制为固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或被加工成胶囊或栓剂。借助于药用液体，可将活性剂应用为流体组合物，例如溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂，或应用为喷雾剂例如鼻用喷雾。
对于制备固体剂量单位，预期使用常规添加剂例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可使用不干扰活性化合物功能的任何药用添加剂。可与本发明活性剂一起给药为固体组合物的适当载体包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。对于肠胃外给药，可使用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射溶液，其包含药用分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明另外包含如上文所述的药物组合物，其与适用于所述组合物的包装材料组合，所述包装材料包括使用用于如上文所述用途的组合物的说明。
活性成分或其药物组合物的精确给药剂量和方案可伴随着特定化合物、给药途径以及给药药物的个体受试者的年龄和状况而有所不同。
通常，肠胃外给药相比于更加依赖吸收的其它给药方法需要较少的剂量。然而，人用剂量优选包含0.0001-100mg/kg体重。期望剂量可呈现为一个剂量或在全天以适当间隔给药的多个亚剂量。
根据本发明的化合物可用于治疗中。
本发明的一个另外方面在于根据本发明的化合物或其药用盐用于治疗RORγ介导的疾病或者RORγ介导的病症的用途。
本发明的另一方面在于具有通式I的化合物或其药用盐用于治疗自身免疫疾病，具体为表达Th17标志细胞因子的Th17细胞和非Th17细胞发挥显著作用的那些疾病的用途。这些用途包括但不限于治疗治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、克罗恩病和多发性硬化。
在另一方面中，具有通式I的化合物或其药用盐可用于治疗表达Th17标志细胞因子的Th17细胞和/或非Th17细胞发挥显著作用的炎性疾病，其例如但不限于呼吸系统疾病、骨关节炎和哮喘。而且，具有通式I的化合物或其药用盐可用于治疗表达Th17标志细胞因子的Th17细胞和/或非Th17细胞发挥显著作用的传染疾病，其例如但不限于粘膜利什曼病。
具有通式I的化合物或其药用盐还可用于治疗表达Th17标志细胞因子的Th17细胞和/或非Th17细胞发挥显著作用的其它疾病，其例如但不限于川崎病和桥本氏甲状腺炎。
本发明的又另一方面在于具有通式I的化合物用于治疗以下疾病的用途：多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎病、桥本氏甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗或预防以下疾病的疗法中：多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、银屑病和类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎病、桥本氏甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗或预防银屑病。
在又另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗炎性肠病。
通过以下实施例示例说明本发明。
实施例
一般制备方法.
本文所述化合物(包括通式I化合物、构造块II和构造块III)的制备是通过下述反应方案。此外，在以下方案中，在提及特定酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等的情况下，其应理解为其它适当的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等也可使用并包含在本发明的范围内。反应条件例如温度、反应持续时间或其组合的修饰预想为本发明的部分。通过使用通用反应顺序获得的化合物可为纯度不足的。化合物的纯化可通过使用用于有机化合物纯化的任意方法，例如，结晶或硅胶或氧化铝柱色谱，使用适当比率的不同溶剂。所有可能的立体异构体预想在本发明的范围内。
化学名优选为IUPAC名称，其使用ChemBioDraw，12.0版产生。
若同时使用化学结构和化学名称提及某化合物，且在所述结构和名称之间存在不明确，则以结构为准。
本文使用的缩写如下：HATU:2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；DMF:二甲基甲酰胺；DiPEA:二异丙基乙胺；DMAP:4-(二甲基氨基)吡啶；DCC:N,N'-二环己基碳二亚胺；mCPBA:3-氯过氧苯甲酸；TFA:三氟乙酸；TFAA:三氟乙酸酐；THF:四氢呋喃；DMSO:二甲基亚砜；PTSA:对甲苯磺酸；PyBOP:(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；EtOH:乙醇；DIAD:偶氮二羧酸二异丙酯；TLC:薄层色谱；Pd(dba)2:二(二亚苄基丙酮)钯(0)；PPh3:三苯基膦；NMP；N-甲基-2-吡咯烷酮；EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；BuLi:正丁基锂；TBAF:四-N-丁基氟化铵；TMS:三甲基甲硅烷基。
方案1.
条件：i)DCC，DMAP，CH2Cl2。
如方案1中所述，具有式I的本发明衍生物可通过有机化学领域已知的方法制备。本发明化合物的获得可通过例如构造块II的苯基乙酸衍生物(X1是OH)(其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10具有如前所述的含义)和构造块III的苯胺衍生物(其中R4、R5、R15、R16、A11、A12、A13和A14具有如前所述的含义)之间的酰胺偶联反应，其使用偶联试剂如EDCI、HATU、DCC或PyBOP等，并在适合的碱例如DiPEA或DMAP的存在下进行。
或者，可使用例如SOCl2或草酰氯，将构造块II的苯即乙酸衍生物(X1是OH)转化为构造块II的酰氯衍生物(X1＝Cl)。所获得的构造块II的酰氯衍生物(X1＝Cl)(其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10具有如前所述的含义)可与构造块III的苯胺衍生物(其中R4、R5、R15、R16、A11、A12、A13和A14具有如前所述的含义)在存在适合的碱例如Et3N等的情况下偶联。
方案2
条件：i)H2SO4，EtOH；ii)R1-卤化物，K2CO3；iii)mCPBA；iv)2N NaOH，EtOH
方案2阐释了用于制备构造块II的磺酰基苯基乙酸衍生物的一般方法，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10具有如前所述的含义。
使用例如EtOH中的H2SO4在酸性条件下酯化4-巯基苯基乙酸衍生物1以提供4-巯基苯基乙酸乙酯2。在存在碱例如K2CO3的情况下使用烷基卤将硫基团进行烷基化得到相应的硫烷基苯基乙酸酯衍生物3(R1＝例如烷基、环烷基、环烷基烷基)。使用例如mCPBA氧化得到磺酰基苯基乙酸酯衍生物4，在碱性条件例如EtOH中的NaOH下将其酯部分皂化后得到构造块II的相应苯基乙酸衍生物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10具有如前所述的含义。
方案3
条件：i)氯磺酸，CH2Cl2；ii)锡，2-丙醇或二噁烷中的5N HCl。
方案3阐释了用于合成巯基苯基乙酸酯衍生物2的替代途径，其中R2、R3、R6、R7、R9和R10具有如前所述的含义。
在0℃至室温使2-苯基乙酸乙酯衍生物衍生物5与氯磺酸反应以提供磺酰氯衍生物6(J.Med.Chem.，2009，52，19，6142–6152)。可通过使用锡在存在适当溶剂例如二噁烷或2-丙醇中的HCl的情况下还原氯砜部分以得到期望的巯基苯基乙酸酯衍生物2。
方案4
条件：i)NaNO2，HCl(浓)，乙基黄原酸钾，2N Na2CO3；ii)KOH，EtOH
方案4阐释了用于合成4-巯基苯基乙酸衍生物1的一般方法，其中R2、R3、R6、R7、R9和R10具有如前所述的含义。
通过使用有机化学中熟知的方法可将氨基苯基乙酸衍生物7转化为其相应的重氮盐，然后在存在碱例如Na2CO3的情况下采用乙基黄原酸钾处理后将其原位转化为2-(4-((乙氧基硫代羰基)硫基)苯基)乙酸衍生物8。采用例如EtOH中的KOH处理化合物8得到期望的4-巯基苯基乙酸衍生物1。
方案5
条件：i)SOCl2，H2O2ii)NH2R，Et3N，CH2Cl2iii)2N NaOH，EtOH。
方案5阐释了用于制备构造块II的氨基磺酰基苯基乙酸衍生物的一般方法，其中R1、R2、R3、R6、R7、R9和R10具有如前所述的含义。
步骤i显示了制备氯磺酰基苯基乙酸乙酯衍生物6的替代方法。通过氧化氯化，使用H2O2和SOCl2在适当溶剂例如CH3CN中的混合物可将巯基苯基乙酸酯衍生物2转化为氯磺酰基苯基乙酸乙酯衍生物6(Bahrami等，J.Org.Chem.2009，74，9287-9291)。
在存在碱例如Et3N的情况下采用适当胺类取代氯以提供氨基磺酰基苯基乙酸乙酯衍生物9，其中R是例如烷基、环烷基或环烷基烷基。在碱性条件例如EtOH中的NaOH下皂化乙酯得到期望的构造块II的氨基磺酰基苯基乙酸衍生物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R9和R10具有如前所述的含义。
方案6:
条件：i)R1-卤化物，K2CO3；ii)丙二酸二乙酯，Pd(dba)2，18-冠-6，P(tBu)3.xHBF4，K3PO4。
方案6阐释了用于合成硫烷基乙酸酯衍生物3的替代途径，其中R1、R2、R3、R6、R7、R9和R10具有如前所述的含义。
使用烷基卤化物在存在碱例如K2CO3的情况下将4-溴苯硫醇衍生物10烷基化得到相应的4-溴苯基硫烷衍生物11(R1＝例如烷基、环烷基、环烷基烷基)。
通过钯催化与丙二酸二乙酯偶联可将衍生物11转化为相应的硫烷基乙酸酯衍生物3。
方案7:
条件：(R2和R3一起为羰基):i)K2CO3，烷基卤化物，CH3CN；ii)草酰氯单乙酯，AlCl3，CH2Cl2；iii)mCPBA，CH2Cl2；iv)2N NaOH，乙醇。
方案7阐释了用于合成构造块II的磺酰基苯基-2-氧代乙酸衍生物(R2和R3一起为羰基)的途径，其中R1、R6、R7、R9和R10具有如前所述的含义。
使用烷基卤化物在存在碱例如K2CO3的情况下将苯硫酚衍生物12烷基化得到相应的苯基硫烷衍生物13(R1＝例如烷基、环烷基、环烷基烷基)，其在Friedel-Craft酰化条件下，在存在AlCl3和草酰氯单乙酯的情况下可转化为相应的硫基苯基-2-氧代乙酸乙酯衍生物14。使用例如mCPBA氧化得到磺酰基苯基-2-氧代丙酸乙酯衍生物15，其在碱性条件例如EtOH中的NaOH下皂化酯部分后得到构造块II的相应磺酰基苯基-2-氧代丙酸衍生物(R2和R3一起为羰基)，其中R1、R6、R7、R9和R10具有如前所述的含义。
方案8
条件：i)(R15、R16＝CF3，R5＝H)，六氟丙酮水合物；ii)BuLi，酮；iii)DIAD，PPh3，DMAP，R5OH。
方案8显示了用于制备构造块III的(4-氨基苯基)甲醇衍生物的两种一般方法，其中R4、R5、R15、R16、A11、A12、A13和A14具有如前所述的含义。
若R15和R16均为CF3，则在微波中的密封管中加热作为溶剂的1,1,1,3,3,3-六氟丙酮水合物中的苯胺衍生物16，以一步提供构造块III的2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇衍生物(R5＝H)。
或者，所述1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇部分的引入可通过采用正丁基锂处理适当的(N-保护的)溴苯胺衍生物17以形成相应的锂化中间体，然后通过采用1,1,1,3,3,3-六氟丙酮气体处理可将其转化为期望的构造块III的2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇衍生物(R5＝H)。通过使用例如无水丙酮、无水二环丙基甲酮等作为相应的酮，该方法还可用于引入其它叔醇。
构造块III的醇衍生物(R5＝H)可在例如Mitsunobu反应条件下，使用例如DIAD、PPh3、DMAP和适当的醇转化为构造块III的相应醚衍生物(R5＝例如烷基、环烷基)。
方案9
条件：i)AlCl3，CH2Cl2；ii)TMSCF3，CsF，甲苯/CH2Cl2；iii)NH4OH，Cu2O，NMP，80℃，微波；iv)DIAD，PPh3，DMAP，R5OH。
方案9显示了用于制备构造块III的1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇衍生物的一般方法，其中R5、R15、A11、A12、A13和A14具有如前所述的含义。
(杂)芳基溴20可在Friedel-Craft酰化条件下，使用AlCl3和例如CH2Cl2中的适当的酸性氯化物而转化为相应的1-(4-溴苯基)酮衍生物21，其可通过例如氟化铯或TBAF催化的三氟甲基化转化为相应TMS保护的1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇衍生物22(Sing等.，J.Org.Chem.，64，p 2873(1999)。在氨的存在下使用Cu2O进行铜催化胺化(Wolf和Xu，Chem.Comm.，p.3035(2009)导致形成1-(4-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙醇衍生物III(R5＝H)。构造块III的这些醇衍生物可在例如Mitsunobu反应条件下，使用例如DIAD、PPh3、DMAP和适当的醇转化为构造块III的相应醚衍生物(R5＝例如烷基、环烷基)。
方案10
条件：(A12＝N):i)BuLi，六氟丙酮，甲苯；ii)NH4OH，Cu2O，NMP，80℃，微波；iii)DIAD，PPh3，DMAP，R5OH。
方案10描述了用于制备构造块III的(5-氨基吡啶-2-基)甲醇衍生物(A12＝N)的一般方法，其中R5、R15、R16、A11、A13和A14具有如前所述的含义。
R15,R16-醇部分的引入可通过用正丁基锂处理适当的二溴吡啶衍生物23以形成相应的锂化中间体，然后通过采用相应的酮例如1,1,1,3,3,3-六氟丙酮气体、无水丙酮等进行处理可将其转化为相应的(5-溴吡啶-2-基)甲醇衍生物24。在氨的存在下使用Cu2O进行铜催化胺化导致形成构造块III的(5-氨基吡啶-2-基)甲醇衍生物(A12＝N，R5＝H)。构造块III的这些醇衍生物可在例如Mitsunobu反应条件下，使用例如DIAD、PPh3、DMAP和适当的醇转化为构造块III的相应醚衍生物(A12＝N，R5＝例如烷基、环烷基)。
构造块II的合成
构造块II-1–II-6
II-1:2-(4-(异丙基磺酰基)苯基)乙酸.
i)向2-(4-巯基苯基)乙酸(10.0g)在乙醇(120mL)中的溶液中滴加浓硫酸(3.4mL)。60℃搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液中和剩余油状物。将产物在乙酸乙酯中萃取并用水、盐水洗涤经合并有机相，经硫酸镁干燥，并在过滤后减压浓缩。使用庚烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到无色液体状的2-(4-巯基苯基)乙酸乙酯(10.2g)。
ii)向之前步骤中获得的产物(5.0g)和碳酸钾(8.6g)在乙腈(50mL)中的悬浮液中加入2-溴丙烷(2.8mL)。室温搅拌过夜后，过滤反应混合物并减压浓缩。使用庚烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到无色液体状的2-(4-(异丙基硫基)苯基)乙 酸乙酯(5.34g)。
iii)向之前步骤中获得的产物(5.3g)在CH2Cl2(50mL)中的冷却(0℃)溶液中按份加入mCPBA(11.5g)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物过滤并用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物。得到澄清油状的2-(4-(异丙基磺酰基)苯基)乙酸乙酯(4.4g)。
iv)向之前步骤中获得的产物(4.4g)在乙醇(50mL)中的溶液中加入2NNaOH水溶液。在室温搅拌过夜后，减压移除乙醇并加入100mL水。用CH2Cl2洗涤所述水溶液，用6N HCl水溶液将其酸化至pH＝1并将产物在乙酸乙酯中萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到白色固体状的标题化合物2-(4-(异丙基磺酰基)苯基)乙酸(3.6g)。MS(ES+)m/z 243.2[M+H]+。
按照与针对化合物II-1所述相类似的操作，使用适当的烷化剂(步骤ii)，制备以下化合物。
II-2:2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 215.2[M+H]+.
II-3:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 229.1[M+H]+.
II-4:2-(4-(丙基磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 243.2[M+H]+.
II-5:2-(4-(异丁基磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 257.2[M+H]+.
II-6:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 255.2[M+H]+.
构造块II-7和II-8
II-7:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸.
i)按照针对化合物II-1，步骤i所述的操作，将2-苯基丙酸(5.0g)转化为2-苯基丙 酸乙酯(4.4g)。
ii)0℃将之前步骤中获得的产物(4.4g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中滴加至氯磺酸(21.7mL)。室温搅拌3小时后通过将反应混合物小心倾至碎冰上而将其淬灭。将产物在乙酸乙酯中萃取，用水、盐水洗涤经合并有机层并经硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂得到棕色固体状的2-(4-(氯磺酰基)苯基)丙酸乙酯(5.3g)。粗产物未经纯化而用于下一步骤中。
iii)向之前步骤中获得的产物(5.3g)和锡粉(12.0g)在乙醇(50mL)中的悬浮液中加入二噁烷(27mL)中的4N HCl溶液。65℃、氮气气氛下搅拌反应混合物3小时。通过将反应混合物倾至碎冰上而将其淬灭。将产物在CH2Cl2中萃取，用水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂。使用庚烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到无色液体状的2-(4-巯基苯基)丙酸乙酯(2.8g)。
iv)按照针对化合物II-1，步骤ii至iv所述的操作，使用碘乙烷(0.46mL)作为烷化剂将之前步骤中获得的产物(1.0g)转化为标题化合物2-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸(0.82g)。MS(ES+)m/z 243.2[M+H]+。
按照与针对化合物II-7所述相类似的操作，使用适当的烷化剂(步骤iv)，制备以下化合物。
II-8:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)丙酸.
MS(ES+)m/z 268.1[M+H]+.
构造块II-9–II-17
II-9:2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸.
i)按照针对化合物II-7，步骤ii所述的操作，将2-苯基乙酸乙酯(1.87g)转化为2- (4-(氯磺酰基)苯基)乙酸乙酯。
ii)向之前步骤中获得的产物(1g)在CH2Cl2中的溶液中加入甲胺盐酸盐(0.31gmmol)。室温搅拌17小时后，用水洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的10％至20％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到固体状的2-(4-(N-甲基氨磺酰 基)苯基)乙酸乙酯(0.41g)。
iii)按照针对化合物II-1，步骤iv所述的操作，将之前步骤中获得的产物(0.41g)转化为标题化合物2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸。(0.35g).MS(ES+)m/z 230.2[M+H]+。
按照与针对化合物II-9所述相类似的操作，制备以下化合物。
II-10:2-(4-(N,N二甲基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 244.1[M+H]+.
II-11:2-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 244.1[M+H]+.
II-12:2-(4-(N-丙基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+) m/z 258.2[M+H]+.
II-13:2-(4-(N-异丁基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+) m/z 272.2[M+H]+.
II-14:2-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+) m/z 258.2[M+H]+.
II-15:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+) m/z 256.2[M+H]+.
II-16:2-(4-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+) m/z 270.2[M+H]+.
II-17:2-(4-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+) m/z 270.1[M+H]+.
构造块II-18–II-22
II-18:2-(3-(乙基磺酰基)苯基)乙酸.
i)将亚硝酸钠(0.916g)在20mL水中的溶液滴加至冷却至0℃的2-(3-氨基苯基)乙酸(2g)在20mL水和2.7mL浓盐酸中的悬浮液中。完成加入后，在相同温度下进一步搅拌反应混合物45分钟。然后在室温将此冷的重氮盐溶液滴加至O-乙基二硫代碳酸钾(2.456g)、20mL水和10mL 2N Na2CO3溶液的混合物中。45℃加热反应混合物直至气体逸出停止。随后将混合物冷却至室温，用浓HCl调节pH至1。将油质产物在乙醚中萃取并用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到暗红色液体状的2-(3-((乙氧基硫代羰基)硫基)苯基)乙酸(4.8g)，其未经纯化而用于下一步骤中。
ii)向之前步骤中获得的产物(4.8g)在乙醇(50mL)中的溶液中加入KOH水溶液(1.05g)。回流加热反应混合物20小时。减压除去有机溶剂，用冰冷却剩余水相并用浓HCl酸化。将产物在乙醚中萃取并用水、盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体状的2-(3-巯基苯基)乙酸(3.3g)，其未经纯化而用于下一步骤中。
iii)按照针对化合物II-1，步骤ii至iv所述的操作，使用碘乙烷(0.42mL)作为烷化剂将之前步骤中获得的产物(0.97g)转化为标题化合物2-(3-(乙基磺酰基)苯基)乙酸。MS(ES+)m/z 229.2[M+H]+。
按照与针对化合物II-18所述相类似的操作，制备以下化合物。
II-19:2-(3-(异丙基磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 243.2[M+H]+.
II-20:2-(3-(丙基磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 243.1[M+H]+.
II-21:2-(3-(异丁基磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 257.2[M+H]+.
II-22:2-(3-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 255.2[M+H]+.
构造块II-23–II-29
II-23:2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸.
i)25℃在CH3CN中搅拌2-(3-巯基苯基)乙酸乙酯(化合物II-18，步骤ii，0.1g)、水中30％H2O2(155uL)和SOCl2(61uL)的混合物10分钟。如通过TLC所指示的完成后，将甲胺盐酸盐(0.04g)在吡啶(0.5ml)中的溶液加至所述反应混合物。室温搅拌15分钟后，用2N HCl水溶液酸化反应混合物，并将产物在乙酸乙酯中萃取。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到黄色油状的2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸乙酯(0.21g)，其未经纯化而用于下一步骤中。
ii)按照针对化合物II-1，步骤iv所述的操作，将之前步骤中获得的产物(0.2g)转化为标题化合物2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸(0.083g)。MS(ES+)m/z 230.2[M+H]+。
按照与针对化合物II-23所述相类似的操作，制备以下化合物。
II-24:2-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 244.2[M+H]+.
II-25:2-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 244.2[M+H]+.
II-26:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 256.1[M+H]+.
II-27:2-(3-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 270.1[M+H]+.
II-28:2-(3-(N-丙基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 258.1[M+H]+.
II-29:2-(3-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)乙酸.
MS(ES+)m/z 270.2[M+H]+.
II-30:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-2-氧代乙酸.
i)按照与针对化合物II-1，步骤ii所述相类似的操作，将苯硫酚(4.0g)转化为(环丙基甲基)(苯基)硫烷(5.68g)。
ii)在氮气气氛下，向AlCl3(6.44g)在CH2Cl2中的冷(0℃)悬浮液中滴加草酰氯单乙酯(4.25mL)。0℃搅拌30分钟后，滴加之前步骤中获得的产物(5.68g)。将紫色溶液温热至室温。在环境温度另外搅拌2小时后，通过将反应混合物倾至冰水上而将其淬灭。加入CH2Cl2并分离各层。用CH2Cl2洗涤水相两次并用盐水洗涤经合并有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的0％至100％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到黄色油状的2- (4-((环丙基甲基)硫基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(5.57g)。
iii)向之前步骤中获得的产物(1.0g)在CH2Cl2(25mL)中的冷溶液(0℃)中按份加入mCPBA(1.95g)。在室温搅拌17小时后过滤反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的0％至90％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(0.3g)。
iv)向之前步骤中获得的产物(0.3g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入2N NaOH水溶液(1.80mL)并在室温搅拌反应混合物17小时。减压除去溶剂并加水(100mL)。用CH2Cl2洗涤所述水溶液并接着用6N HCl水溶液将其酸化至pH＝1。用乙酸乙酯洗涤该水相并用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到澄清油状的标题化合物2-(4-((环丙基甲基)磺酰 基)苯基)-2-氧代乙酸(0.25g)。
MS(ES+)m/z 268.2[M+H]+。
II-31:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)-2-甲基苯基)乙酸.
i)将(溴甲基)环丙烷(170uL)加至4-溴-3-甲基苯硫酚(300mg)和K2CO3(511mg)在CH3CN(15mL)中的混合物中并在室温搅拌反应混合物3.5小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。使用庚烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到(4-溴-3-甲基苯基) (环丙基甲基)硫烷(95mg)。
ii)采用氮气净化之前步骤中获得的产物(95mg)、丙二酸二乙酯(390mg)、K3PO4(220mg)和18-冠-6(49mg)在微波管中的混合物10分钟。加入Pd(dba)2(1mg)和P(tBu)3.xHBF4(1mg)并在160℃微波中密封管中加热反应物3小时。冷却至室温后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤所述溶液。用水洗涤有机相并用盐水洗涤经合并有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到2-(4- ((环丙基甲基)硫基)-2-甲基苯基)乙酸乙酯(60mg)。
iii)按照针对化合物II-1，步骤iii至iv所述的操作，将之前步骤中获得的产物(60mg)转化为白色固体状的标题化合物2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)-2-甲基苯基)乙酸(28mg)。MS(ES+)m/z 296.4[M+H]+。
构造块III的合成
构造块III-1–III-8
III-1:2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
i)在150℃微波中在密封管中加热苯胺(392uL)和六氟丙酮三水合物(600uL)的混合物2小时。将粗产物由具有20％乙酸乙酯的庚烷结晶得到白色固体状的标题化合物2-(4- 氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(490mg)。MS(ES+)m/z 260.2[M+H]+。
按照与针对化合物III-1所述相类似的操作，制备以下化合物。
III-2:1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(甲基氨基)苯基)丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 274.2[M+H]+.
III-3:2-(4-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 292.1[M+H]+.
III-4:2-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 308.2[M+H]+.
III-5:2-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 324.6[M+H]+.
III-6:2-(4-(乙基氨基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 288.2[M+H]+.
III-7:2-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 288.2[M+H]+.
III-8:2-(6-氨基吡啶-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 261.2[M+H]+.
构造块III-9–III-12
以下化合物购自Parkway Scientific：
III-9:2-(4-氨基-2-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
III-10:2-(4-氨基-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
III-11:2-(4-氨基-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
III-12:2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
构造块III-13–III-19
III-13:4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯胺.
i)0℃将DIAD(141uL)在THF(1mL)中的溶液滴加至2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(III-1)(100mg)、PPh3(152mg)和甲醇(32uL)在THF(1mL)中的溶液。室温搅拌2小时后减压除去溶剂，在制备性HPLC上使用水中的5至90％CH3CN作为洗脱剂纯化剩余黄色油状物，得到白色固体状的标题化合物4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯胺(50mg)。MS(ES+)m/z 274.1[M+H]+。
按照与针对化合物III-13所述相类似的操作，制备以下化合物。
III-14:4-(2-乙氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯胺.
MS(ES+)m/z 288.1[M+H]+.
III-15:4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯胺.
MS(ES+)m/z 302.1[M+H]+.
III-16:4-(2-丁氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯胺.
MS(ES+)m/z 316.2[M+H]+.
III-17:4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-异丙氧基丙-2-基)苯胺.
MS(ES+)m/z 302.1[M+H]+.
III-18:4-(2-(2-环丙基乙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯胺.
MS(ES+)m/z 328.1[M+H]+.
III-19:4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯胺.
MS(ES+)m/z 350.1[M+H]+.
构造块III-20–III-32
III-20:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟戊-2-醇.
i)向AlCl3(4.06g)在溴苯(2.72mL)中的悬浮液中滴加丁酰氯(2.66mL)。完成加入后在氮气气氛下在50℃搅拌反应混合物2小时。通过将反应混合物倾至冰水上而将其淬灭并将产物在乙酸乙酯中萃取。用水、盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的0％至20％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到固体状的1-(4-溴苯基)丁- 1-酮(5.6g)。
ii)向之前步骤中获得的产物(1.0g)在甲苯和CH2Cl2混合物(2ml，9:10)中的溶液中加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.65mL)。向此悬浮液中加入CsF(67mg)。数分钟后开始放热反应并另外搅拌反应混合物30分钟直至完成。通过加水淬灭反应混合物。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的0％至40％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到固体状的((2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟戊-2-基)氧基)三甲基甲硅烷(1.5g)。
iii)向之前步骤中获得的产物(1.5g)在NMP(4mL)中的溶液中加入Cu2O(30mg)和NH4OH水溶液(4mL)。在微波中80℃搅拌反应混合物15小时。将蓝色反应混合物倾入水中并将产物在乙酸乙酯中萃取。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色油状的标题化合物2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟戊-2-醇。未经进一步纯化而使用所述粗产物。MS(ES+)m/z234.1[M+H]+。
按照例如III-20所述相类似的操作，制备以下化合物。
III-21:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 206.1[M+H]+.
III-22:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟丁-2-醇.
MS(ES+)m/z 2120.1[M+H]+.
III-23:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇.
MS(ES+)m/z 248.1[M+H]+.
III-24:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-醇.
MS(ES+)m/z 248.1[M+H]+.
III-25:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-醇.
MS(ES+)m/z 234.1[M+H]+.
III-26:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 282.1[M+H]+.
III-27:2-(4-氨基苯基)-3-环戊基-1,1,1-三氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 274.1[M+H]+.
III-28:2-(4-氨基苯基)-3-环己基-1,1,1-三氟丙-2-醇.
MS(ES+)m/z 288.1[M+H]+.
III-29:1-(4-氨基苯基)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙醇.
MS(ES+)m/z 232.1[M+H]+.
III-30:1-(4-氨基苯基)-1-环戊基-2,2,2-三氟乙醇.
MS(ES+)m/z 260.1[M+H]+.
III-31:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-4,4-二甲基戊-2-醇.
MS(ES+)m/z 262.1[M+H]+.
III-32:2-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟-6-甲基庚-2-醇.
MS(ES+)m/z 276.1[M+H]+.
构造块III-33和III-34
III-33:2-(4-氨基苯基)丙-2-醇.
i)80℃搅拌4-溴苯胺(12.46g)和一缩二碳酸二叔丁酯(18.97g)在THF(500mL)中的溶液24小时。冷却至室温后减压除去溶剂，将剩余固体转移至滤器并用庚烷洗涤。减压浓缩滤液并再次用庚烷洗涤剩余固体。40℃减压干燥经合并固体得到白色固体状的(4-溴苯 基)氨基甲酸叔丁酯(16.73g)。
ii)氮气气氛下在干燥的3颈烧瓶中将之前步骤中获得的产物(1g)溶于干THF(20mL)中。将反应混合物冷却至-78℃并滴加BuLi(5.7mL，庚烷中2.5N)。-78℃搅拌1.5小时后，滴加无水丙酮(296uL)。将反应混合物温热至室温并另外搅拌17小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。将产物在乙酸乙酯中萃取并用盐水洗涤经合并有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的0％至40％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(210mg)。
iii)室温向之前步骤中获得的产物(124mg)在THF(2.5mL)中的溶液中加入TBAF在THF中的1M溶液(987uL)。80℃搅拌反应混合物17小时。通过加水淬灭反应混合物并将产物在乙酸乙酯中萃取。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用庚烷中的0％至45％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到标题化合物2- (4-氨基苯基)丙-2-醇(44mg)。MS(ES+)m/z 134.1[(M-18)+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ7.12-7.05(m，2H)，6.52-6.44(m，2H)，4.82(s，2H)，4.66(s，1H)，1.35(s，6H)。
按照与针对化合物III-33所述相类似的操作，制备以下化合物。
III-34:(4-氨基苯基)二环丙基甲醇.
MS(ES+)m/z186.1[(M-18)+H]+.
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ7.40-7.34(m，2H)，6.67-6.62(m，2H)，3.62(s，2H)，1.39(s，1H)，1.26-1.11(m，2H)，0.57-0.45(m，4H)，0.39-0.32(m，4H)。
III-35:2-(5-氨基吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇.
i)-78℃向2,5-二溴吡啶(500mg)在无水甲苯(11mL)中的溶液中滴加n-BuLi己烷溶液(1.45mL，1.6M)。-78℃搅拌反应混合物30分钟。使六氟丙酮气体鼓泡通过约30秒并在-78℃另外搅拌反应混合物40分钟。温热至室温后，用5％NH4Cl水溶液、水、盐水洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥并减压除去溶剂得到黄色油状的2-(5-溴吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(532mg)。
ii)向之前步骤中获得的产物(532mg)在NMP(2mL)中的溶液中加入28％NH4OH水溶液(2mL)和Cu2O(12mg)。在密封管中80℃搅拌反应混合物15小时。冷却至室温后，将蓝色反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体状的标题化合物2-(5-氨基吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(95mg)。MS(ES+)m/z 261.1[M+H]+。
实施例1–27：
1:N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺.
i)室温向酸II-2(47mg)和HATU(84mg)在DMF(2ml)中的溶液中依序加入DIPEA(79uL)和苯胺III-1(57mg)。40℃搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，加水并将产物在乙酸乙酯中萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用二氯甲烷中的1％至10％甲醇作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到白色固体状的标题化合物N-(4-(1, 1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(70mg)。MS(ES+)m/z243.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ10.46(s，1H)，8.61(s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.59-7.56(m，4H)，3.80(s，2H)，3.17(s，3H)。
按照与例如1所述相类似的操作，使用适当的构造块II和III，制备以下化合物。
2:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z470.2[M+H]+.
3:N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+.
4:N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(丙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+.
5:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)丙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+.
6:N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 471.2[M+H]+.
7:N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 499.2[M+H]+.
8:2-(4-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
9:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 497.2[M+H]+.
10:2-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 485.1[M+H]+.
11:2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 485.1[M+H]+.
12:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 497.2[M+H]+.
13:2-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+.
14:2-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+.
15:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 502.2[M+H]+.
16:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.1[M+H]+.
17:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-乙基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 525.2[M+H]+.
18:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
19:N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 471.2[M+H]+.
20:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 518.2[M+H]+.
21:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 471.2[M+H]+.
22:N-(5-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 534.2[M+H]+.
23:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+.
24:2-(3-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
25:2-(4-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.1[M+H]+.
26:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 529.2[M+H]+.
27:N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(异丁基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 498.1[M+H]+.
实施例28–41：
28:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
0℃向2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(III-12，50mg)、2-(4-(乙磺酰基)苯基)乙酸II-3(41.7mg)和DMAP(4.9mg)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中滴加DCC(45,4mg)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。室温搅拌17小时后，将反应混合物过滤并减压除去溶剂。使用庚烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物得到白色固体状的标题化合物2- (4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺(62mg)。MS(ES+)m/z 488[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ10.30(s，1H)，8.91(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.62(d，2H)，7.46-7.52(m，2H)，3.94(s，2H)，3.28(q，2H)，1.11(t，3H)。
按照与例如28所述相类似的操作，制备以下化合物。
29:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+.
30:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+.
31:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+.
32:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
33:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 515.2[M+H]+.
34:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.1[M+H]+.
35:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z515.2[M+H]+.
36:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
37:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z496.2[M+H]+.
38:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 515.2[M+H]+.
39:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
40:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 515.2[M+H]+.
41:2-(3-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
实施例42–111：
按照与例如28所述相类似的操作，使用EDCI代替DCC，制备以下化合物。
42:2-(4-(乙基磺酰基)-3-氟苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+.
43:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 510.2[M+H]+.
44:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 510.2[M+H]+.
45:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 514.2[M+H]+.
46:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 514.2[M+H]+.
47:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.1[M+H]+.
48:N-(4-(2-乙氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 498.2[M+H]+.
49:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 512.2[M+H]+.
50:N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 560.2[M+H]+.
51:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-异丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 538.2[M+H]+.
52:N-(4-(2-丁氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 552.2[M+H]+.
53:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2-乙氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 524.2[M+H]+.
54:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 510.2[M+H]+.
55:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 526.2[M+H]+.
56:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 526.2[M+H]+.
57:N-(2-氨基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
58:N-(4-(2-(2-环丙基乙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 564.2[M+H]+.
59:N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 586.2[M+H]+.
60:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 538.2[M+H]+.
61:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 539.2[M+H]+.
62:N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z530.2[M+H]+.
63:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 444.2[M+H]+.
64:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基己-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+.
65:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 444.2[M+H]+.
66:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 458.2[M+H]+.
67:N-(4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 468.2[M+H]+.
68:N-(4-(3-环戊基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 510.2[M+H]+.
69:N-(4-(3-环己基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 524.2[M+H]+.
70:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z428.2[M+H]+.
71:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z473.2[M+H]+.
72:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基己-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 458.2[M+H]+.
73:N-(4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 442.2[M+H]+.
74:N-(4-(3-环己基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 498.2[M+H]+.
75:N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 496.2[M+H]+.
76:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+.
77:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+.
78:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 443.2[M+H]+.
79:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z457.2[M+H]+.
80:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 471.2[M+H]+.
81:2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 471.2[M+H]+.
82:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4,4-二甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 498.2[M+H]+.
83:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z456.2[M+H]+.
84:N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z504.2[M+H]+.
85:N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 470.2[M+H]+.
86:N-(4-(3-环戊基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+.
87:2-(4-环丙基甲基磺酰基苯基)-N-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基-3-苯基丙-2-基)苯基]乙酰胺.
MS(ES+)m/z 518.2[M+H]+.
88:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 504.2[M+H]+.
89:N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z531.2[M+H]+.
90:N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 597.2[M+H]+.
91:N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 531.2[M+H]+.
92:N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 497.2[M+H]+.
93:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)-2-甲基苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 510.2[M+H]+.
94:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4,4-二甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 499.2[M+H]+.
95:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 471.2[M+H]+.
96:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4,4-二甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 472.2[M+H]+.
97:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 478.2[M+H]+.
98:N-(2-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 530.2[M+H]+.
99:N-(4-(3-环戊基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 511.2[M+H]+.
100:N-(4-(3-环己基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 525.3[M+H]+.
101:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 505.2[M+H]+.
102:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧代乙酰胺.
MS(ES+)m/z 510.1[M+H]+.
103:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z370.2[(M-18)+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ10.18(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.63-7.56(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，4.92(s，1H)，3.78(s，2H)，3.24(d，2H)，1.39(s，6H)，0.86-0.78(m，1H)，0.48-0.40(m，2H)，0.14-0.08(m，2H)。
104:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-5-甲基己-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 498.3[M+H]+.
105:2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(5-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 545.1[M+H]+.
106:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(二环丙基(羟基)甲基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 422.2[(M-18)+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ10.18(s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.65-7.55(m，2H)，7.50-7.40(m，4H)，4.32(s，1H)，3.78(s，2H)，3.24(d，2H)，1.20-1.09(m，2H)，0.86-0.78(m，1H)，0.55-0.47(m，2H)，0.46-0.41(m，2H)，0.38-0.30(m，2H)，0.29-0.21(m，2H)，0.20-0.14(m，2H)，0.13-0.09(m，2H)。
107:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 497.2[M+H]+
108:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-6-甲基庚-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 512.3[M+H]+.
109:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)丙酰胺.
MS(ES+)m/z 510.2[M+H]+.
110:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 497.2[M+H]+.
111:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 471.2[M+H]+.
实施例112和113:
112:2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)苯基)乙酰胺.
室温向2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺(实施例2)(20mg)和K2CO3(9mg)在CH3CN(1ml)中的悬浮液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(10mg)。80℃搅拌17小时后，将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。使用庚烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上纯化残留物，得到白色固体状的标题化合物2- (4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)苯基) 乙酰胺(11mg)。MS(ES+)m/z 552.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ10.62(s，1H)，7,88-7,86(m，2H)，7.84-7,82(m，2H)，7.63-7,61(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，4,27(q，2H)，3,85(s，2H)，3,28(q，2H)，1.10(t，3H)。
按照与例如111所述相类似的操作，制备以下化合物。
113:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)苯基)乙酰胺.
MS(ES+)m/z 578.2[M+H]+.
114:2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-羟基乙酰胺.
向2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(实施例101)(25mg)在甲醇(2mL)中的溶液中加入NaBH44(4mg)。室温搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物。向残留物中加入1N HCl水溶液并将产物在乙酸乙酯中萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使用水中20％至80％CH3CN作为洗脱剂在反相半制备性HPLC上纯化残留物，得到白色固体状的标题化合物2-(4- ((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-羟基乙 酰胺(6mg)。MS(ES+)m/z 512.1[M+H]+。
实施例115
RORγGAL4报告基因测定
在RORγGAL4报告基因测定中测试实施例抑制剂1-114的抑制RORγ活性的能力。测定操作和结果如下所述。
RORγGAL4报告基因测定描述
建立使用荧光素酶读数的GAL4单杂交报告系统以测定293FT细胞中的RORγ抑制。将RORγ配体结合域(LBD)融合至酵母GAL4 DNA结合域(DBD)并置于人巨细胞病毒(CMV)立即早期启动子控制下，其使用表达载体pFN26A(Promega)和标准重组DNA克隆方法。为充当测定对照而产生相似载体，其中GAL4-DBD融合至单纯疱疹病毒蛋白16(VP16)，所述蛋白是一种构成性转录激活因子。
为监控化合物对于RORγ的抑制效应，使用转录报告基因构建体。pGL4.35载体(Promega)包含9拷贝的GAL4上游激活序列(UAS)。该序列响应结合含有GAL4 DNA结合域的融合蛋白而驱动荧光素酶报告基因luc2P的转录，所述融合蛋白如例如通过上述GAL4-RORγ-LBD和GAL4-VP16表达载体所表达。为使GAL4融合蛋白驱动荧光素酶报告基因的表达，使用标准转染技术在293FT细胞中整体转染pGL4.35表达载体和适当的GAL4融合蛋白表达载体。
转染后第二天，将细胞置于96孔板中，加入测试化合物并培养板过夜。随后，使用荧光素酶检测试剂和发光读数定量萤火虫荧光素酶活性。
详细测定描述
采用GAL4融合蛋白表达载体(如上所述)和转录报告基因构建体(pGL4.35，Promega)转染293FT细胞(Invitrogen)。将60μL TransIT-293转染试剂(Mirus Bio)滴加至1500μl Opti-MEM I减血清培养基(Reduced Serum Medium,Invitrogen)并在室温(RT)培养5至20分钟。将1500μL该试剂混合物加至5μg GAL4融合蛋白表达载体以及5μg转录报告基因构建体，并在室温培养20分钟。
为从T75烧瓶收获293FT细胞，首先使培养基脱除细胞。随后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Lonza)洗涤细胞，之后除去PBS。为分离细胞，将1ml TrypLE Express(Invitrogen)加至烧瓶，然后在室温培养直至可看到细胞开始分离。将细胞收集在5mL测定培养基(DMEM培养基(Lonza)，10％透析FBS(Invitrogen)和Pen/Strep(Lonza))中以实现单细胞悬液。旋下10x106个细胞并将其再悬于10mL测定培养基中。随后，将细胞悬浮液加至转染混合管，并接着总体转移至T75烧瓶(Greiner)，然后在37℃和5％CO2下过夜(16-24小时)培养。
对于化合物筛选，收获细胞(如上所述)并计数。旋下13x106个细胞，抽吸上清液并将细胞再悬于17.3mL测定培养基中以获得0.75x106个细胞/mL的细胞悬浮液。以80μL细胞悬浮液(60,000细胞)/孔将其置于白色、平底、组织培养处理的、96孔筛选板(Greiner)中。
从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液开始稀释测试化合物至DMSO中500x最终测试浓度的连续稀释液。随后，在测定培养基中的两个10倍稀释步骤将这些溶液稀释至5x最终测试浓度。5x测试化合物溶液的最终DMSO浓度为1％。将20μL 5x测试化合物溶液加至之前用80μl细胞悬浮液点板的96孔板的各测试孔，导致最终测试浓度为0.2％DMSO。
37℃和5％CO2下培养板过夜(16-24小时)。
对于荧光素酶读数，使荧光素酶试剂(Britelite Plus，Perkin Elmer)达到室温。向筛选板的各测试孔中加入100μL 2.5倍稀释的Britelite Plus试剂，然后在室温培养10分钟。使用Wallac Victor酶标仪(Perkin Elmer)测量荧光素酶发光信号。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)由荧光素酶信号计算测试化合物的半数最大抑制浓度(IC 50)值。
发现所有示例式I化合物(实施例1-114)具有高于5的平均pIC50值。
发现实施例2、4、5、6、9、10、12、15、19、21、22、23、26、28、29、31-38、40、42-76、78-80、82-90、93-99、102、104、106-110和112-114具有高于或等于6的平均pIC50值。
发现实施例2、9、29、32、33、35、37、43、44、45、46、49、51、52、53、54、55、59、60、61、62、64、66、67、68、69、71、75、76、82、83、87、88、93、94、96、98、104、106、107、108、109、113、114具有高于或等于7的平均pIC50值。
发现实施例37、44、45、46、60、64、75、82、83具有高于或等于8的平均pIC50值。
实施例116
外周血单核细胞(PBMC)IL-17测定
在抗CD3/抗CD28刺激的由人血分离的外周血单核细胞(PBMC)中测试实施例抑制剂2、9、32、33、35、37、43、44、45、46、51、53、54、59、60、67、71、83、107、113、114的抑制IL-17A产生的能力。以下描述了测定操作和结果。
PBMC IL-17测定描述
设计该测定以测量由抗CD3/抗CD28刺激的PBMC分泌的IL-17A的水平，目的在于测量RORγ介导的IL-17A产生抑制。
测定培养基组成为90％RPMI 1640(Lonza)、10％热灭活的胎牛血清(FBS，Lonza)和100U/mL青霉素/链霉素溶液。
测定描述
在PBS(Lonza)中将抗CD3抗体(BD Pharmingen)稀释至10μg/ml。除任何阴性对照孔外，将30μL 10μg/ml抗CD3溶液加至96孔细胞培养处理U底板(Greiner)的内部60孔。37℃和5％CO2下培养板过夜(16-24小时)。
根据制造商方案使用Ficoll-Paque PREMIUM分离介质(GE Healthcare LifeSciences)从血沉棕黄层(Sanquin)分离外周血单核细胞并将其再悬在37℃测定培养基中。
从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液开始稀释测试化合物至DMSO中200x最终测试浓度的连续稀释液。随后，在测定培养基中的两步稀释将这些溶液稀释至10x最终测试浓度。10x测试化合物溶液的DMSO浓度为5％。
在PBS中将抗CD28抗体(BD Pharmingen)稀释至20μg/mL。在37℃测定培养基中将PBMC稀释至2.5x106细胞/mL的浓度。
对于化合物筛选，用PBS洗涤抗CD3涂覆的板三次，随后使用真空抽吸各孔。向各筛选孔80μL PBMC悬浮液中加入10μL抗CD28溶液和10μL10x测试化合物溶液，导致最终测试浓度0.5％DMSO。用测定培养基填充所有外孔以防止蒸发。37℃和5％CO2下培养板5天。
培养后在1500rpm将板旋下4分钟并收集上清液。随后，根据制造商方案使用IL-17ELISA试剂盒(人IL-17DuoSet，R&D systems)测定上清液中的IL-17A水平。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)由IL-17A信号计算测试化合物的半数最大抑制浓度(IC50)值。
发现所有经测试实施例2、9、32、33、35、37、43、44、45、46、51、53、54、59、60、67、71、83、107、113、114具有高于或等于6的平均pIC50值。
发现实施例9、32、37、43、44、45、46、51、53、54、59、60、67、71、83、113、114具有高于或等于7的平均pIC50值。

Claims (30)

1.式I的化合物或其药用盐
其中
A11是N或CR11，A12是N或CR12，A13是N或CR13，A14是N或CR14，条件是四个A位中不超过2个可同时为N；
R1是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(1-6)烷基氨基、(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F取代且环烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F或甲基取代；
R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或者R2和R3一起为羰基，若存在的话，所有烷基任选地被一个或多个F取代；
R4是H或C(1-6)烷基；
R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一个所表示；
其余R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基、(二)C(1-3)烷基氨基或C(1-6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代；且
R15和R16独立地是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。
2.根据权利要求1的所述化合物，其中R1是C(1-2)烷基、环丙基、C(3-4)环烷基C(1-3)烷基、甲基氨基或C(3-4)环烷基氨基。
3.根据权利要求2的所述化合物，其中R1是乙基、环丙基氨基或环丙基甲基。
4.根据权利要求3的所述化合物，其中R1是环丙基氨基或环丙基甲基。
5.根据权利要求4的所述化合物，其中R1是环丙基甲基。
6.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R2和R3独立地是H、甲基或羟基。
7.根据权利要求6的所述化合物，其中R2和R3独立地是H或甲基。
8.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R4是H或C(1-2)烷基。
9.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基或C(1-6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代。
10.根据权利要求9的所述化合物，其中R5是H或C(1-3)烷基。
11.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R5是C(6)芳基C(1-3)烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基。
12.根据权利要求11的所述化合物，其中R5是苄基。
13.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R6-R10是H，条件是基团R7、R8或R9中的一个是具有R1的磺酰基。
14.根据权利要求13的所述化合物，其中R8是具有R1的磺酰基。
15.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R8是具有R1的磺酰基，且其中R10是甲基，其余R6、R7和R9是H。
16.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中所有A11-A14分别是CR11、CR12、CR13、CR14。
17.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中A11是氮且其余A12、A13、A14分别是CR12、CR13、CR14，或A12是氮且其余A11、A13、A14分别是CR11、CR13、CR14。
18.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R11-R14独立地是H、卤素、甲基或甲氧基。
19.根据权利要求16的所述化合物，其中R11-R14独立地是H、卤素、甲基或甲氧基。
20.根据权利要求17的所述化合物，其中R11-R14独立地是H、卤素、甲基或甲氧基。
21.根据权利要求18的所述化合物，其中R11-R14是H。
22.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R15是CF3且R16是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基。
23.根据权利要求1-5任一项的所述化合物，其中R15是CF3且R16是CF3、丙基、异丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、环丙基、环戊基或环己基甲基。
24.根据权利要求23的所述化合物，其中R15和R16均是CF3。
25.化合物，其选自：
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(丙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)丙酰胺；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-乙基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(异丁基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)-3-氟苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-乙氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-异丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-丁氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2-乙氧基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-氨基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-(2-环丙基乙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基己-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-环戊基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-环己基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基己-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-环己基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4,4-二甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丁-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-环戊基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-环丙基甲磺酰基苯基)-N-[4-(1,1,1-三氟-2-羟基-3-苯基丙-2-基)苯基]乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)乙酰胺；
N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)-2-甲基苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4,4-二甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-4,4-二甲基戊-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)乙酰胺；
N-(2-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-环戊基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-环己基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧代乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-5-甲基己-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(5-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(二环丙基(羟基)甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基-6-甲基庚-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)丙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)苯基)乙酰胺和
2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-羟基乙酰胺。
26.根据权利要求25的所述化合物，其为2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺。
27.根据权利要求1-5任一项的所述化合物或其药用盐，其用于治疗。
28.根据权利要求1-5任一项的所述化合物或其药用盐，其用于治疗RORγ介导的疾病或病症。
29.药物组合物，其包含根据权利要求1-26任一项的式I化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋性剂。
30.根据权利要求29的药物组合物，其还包含至少一种额外的治疗活性剂。
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