JP5807308B2 - ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体またはその塩を含有するウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤 - Google Patents

ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体またはその塩を含有するウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤 Download PDF

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Description

本発明は、ピリミドベンゾチアジン-6-イミン誘導体またはその塩を含有するウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤に関する。本発明は、特に、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）およびヒトヘルペスウイルス（HSV-2等）に対するウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤に関する。
HIV感染症の治療は、これまで逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤を組み合わせたHAART療法により一定の効果が認められている。また、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤とは異なる作用機序を有する薬剤としては、すでに市販されている膜融合阻害剤であるFuzeonがその代表例である。
一方、PD404182は、これまで、抗菌活性、体内時計調整、並びに血管増殖因子および神経再生因子の分泌活性が知られている化合物である（非特許文献１〜５）。しかしながら、抗HIV活性や抗HSV活性はこれまで知られてはいない。ウイルスに関連するものとして、抗HCV（Ｃ型肝炎ウイルス）活性が知られてはいるが（非特許文献６）、この文献は、スクリーニング法の開発において、用いたライブラリーの中にPD404182が含まれていたものであり、本化合物を中心とした研究の例ではない。
Diamandis, P.; Tyers, M.; Dirks, P. B. Compositions and methods for treating neurological disorders or damage. Can.Pat. Appl. CA2606658, 2008 Dirck, M. R.; Holler, T. P.; Woodard, R. W. Identification of a slow tight-binding inhibitor of 3-deoxy-D-manno-octulosonic acid 8-phosphatesynthase. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9334-9335. Kalen, M.; Hellstroem, M. et al. Combination of reverse and chemical genetic screens reveals angiogenesis inhibitors and targets. Chem. Biol. 2009, 16, 432-441. Isojima, Y.; Ueda, H. et al. CkIε/δ-dependent phosphorylation is a temperature-insensitive, period-determining process in the mammalian circadian clock. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009, 106, 15744-15749. Duckworth, B. P.; Aldrich, C. C. Development of a high-throughput fluorescence polarization assay for the discovery of phosphopantetheinyl transferase inhibitors. Anal. Biochem. 2010, 403, 13-19. Chockalingam, R. L. Simeon, C. M. Rice, and Z. Chen, A cell protection screen reveals potent inhibitors of multiple stages of the hepatitis C virus life cycle. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010, 107, 3764-3769.
HIVは突然変異により薬剤耐性を獲得しやすく、従来の薬剤での治療が困難となるケースが頻繁に認められることから、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤などの既存のものとは異なる作用機序を有する薬剤の開発が必要とされている。また、膜融合阻害剤であるFuzeonは、ペプチド性の化合物であることから、生体内安定性や吸収性の面に問題があるため、同様もしくは代替となる作用を有する低分子化合物の開発が望まれている。これまでに、本発明者らのグループを含めいくつかの研究グループにより新規の抗HIV活性化合物探索研究が行われているが、実用化に至った低分子化合物の報告例は少ない。なお、PD404182について本願優先日以降に公開された文献としては、非特許文献７が挙げられる。非特許文献７には、PD404182が抗HCV活性及び抗HIV活性を有することが記載されている。
Ana Maria Chamoun et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy doi:10.1128/AAC.05722-11, AAC Accepts, published online ahead of print on 14 November 2011, PD 404,182 is a virucidal small molecule that disrupts hepatitis C virus and human immunodeficiency virus.
本発明の課題はウイルス感染症の治療および／または治療のための薬剤として新規な薬剤を提供することである。
発明者らは、上記課題の下、化合物ランダムスクリーニングを行い、ピリミドベンゾチアジン-6-イミン骨格を有するPD 404182を、抗HIV活性を有する化合物の有望なリード化合物として見出した。さらに、発明者らが開発したPD404182の合成法［J. Org. Chem. 2010, 75, 265-268］を用いて得られた種々の化合物の抗HIV活性を評価し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］〜［６］の薬剤を提供するものである。
［１］下記の一般式（Ｉ）：
Figure 0005807308
［式中、Xは窒素原子またはC-R4を表し；R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基または以下の一般式（１）で表される構造を有する基を表し；R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく；R5は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基を表し、前記アルキレン基上の置換基は互いに結合して環構造を形成していてもよい］で表される化合物、またはその塩を有効成分として含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を除くウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤。
Figure 0005807308
一般式（１）中、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゾイル基またはフェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基を表し、；R7、R8、R9、R10およびR11は、隣接する置換基同士で環を形成していてもよく、該隣接する置換基同士で形成される環は窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
［２］下記の一般式（Ｉ）：
Figure 0005807308
［式中、Xは窒素原子またはC-R4を表し；R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、もしくはベンゾイル基に置換されていてもよいフェニル基を表し；R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく；R5は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基を表し、前記アルキレン基上の置換基は互いに結合して環構造を形成していてもよい］で表される化合物、またはその塩を有効成分として含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を除くウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤。
［３］XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つ以上が水素原子である［１］または［２］に記載の薬剤。
［４］XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つが水素原子であり、いずれか１つが水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはアジド基である、［３］に記載の薬剤。
［５］R5がメチレン基、エチレン基、エチリデン基、または２−プロピリデン基である［１］〜［４］のいずれか一項に記載の薬剤。
［６］R5が以下の一般式（２）または（３）で表される構造を有する基である［１］〜［４］のいずれか一項に記載の薬剤：
Figure 0005807308
一般式(２)中、R6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲン基に置換されていてもよいベンゾイル基のいずれかを表し、式(３)中、Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、または酸素原子を表す。
［７］ウイルスがヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはヒトヘルペスウイルス（HSV）である［１］〜［６］のいずれか一項に記載の薬剤。
別の観点からは、ウイルス（ＨＣＶを除く）感染症の治療および／または予防のための薬剤の製造のための上記の化合物、またはその塩の使用； ウイルス（ＨＣＶを除く）感染症に起因する疾患の治療および／または予防のための方法であって、上記の化合物、またはその塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
本発明はさらに以下の［８］〜［１３］の新規化合物を提供するものである。
［８］下記の一般式（ＩＩ）：
Figure 0005807308
［式中、Xは窒素原子またはC-R4を表し；R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基または以下の一般式（１）で表される構造を有する基を表し；R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく；R5は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基を表し、前記アルキレン基上の置換基は互いに結合して環構造を形成していてもよく；ただし、XがC-R4を表し、かつR1、R2、R3、R4が同時に水素原子を表すとき、R5は無置換のメチレン基ではない］で表される化合物、またはその塩。
Figure 0005807308
一般式（１）中、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６フルオロアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゾイル基またはフェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基を表し、；R7、R8、R9、R10およびR11は、隣接する置換基同士で環を形成していてもよく、該隣接する置換基同士で形成される環は窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
［９］下記の一般式（ＩＩ）：
Figure 0005807308
［式中、Xは窒素原子またはC-R4を表し；R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基もしくはベンゾイル基に置換されていてもよいフェニル基を表し；R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく；R5は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基を表し、前記アルキレン基上の置換基は互いに結合して環構造を形成していてもよく；ただし、XがC-R4を表し、かつR1
、R2、R3、R4が同時に水素原子を表すとき、R5は無置換のメチレン基ではない］で表される化合物、またはその塩。
［１０］XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つ以上が水素原子である［８］または［９］に記載の化合物、またはその塩。
［１１］XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つが水素原子であり、いずれか１つが水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはアジド基である、［１０］に記載の化合物、またはその塩。
［１２］R5がメチレン基、エチレン基、エチリデン基、または２−プロピリデン基である［８］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
［１３］R5が以下の一般式（２）または（３）で表される構造を有する基である［８］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩：
Figure 0005807308
一般式(２)中、R6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲン基に置換されていてもよいベンゾイル基のいずれかを表し、一般式(３)中、Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、または酸素原子を表す。
本発明により新規なウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤が提供される。本発明の薬剤はRNAウイルスであるHIV、DNAウイルスであるHSV、インフルエンザウイルスおよびマウス白血病ウイルスなどの治療薬および／または予防薬として有用である。
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
炭素数１〜３のアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、または環状のいずれでもよく、例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基などが挙げられる。炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のモノまたはジアルキルアミノ基等、置換基の一部に炭素数１〜３のアルキル基を含む置換基においても同様である。すなわち、「炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基」等というとき、示されている炭素数はアルキル基の炭素数を意味し、カルボニル炭素を含まない。
炭素数１〜６のアルキル基は直鎖状、分岐鎖状、環状、またはこれらの組み合わせのいずれでもよく、例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基などが挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基等の置換基の一部に炭素数１〜６のアルキル基を含む置換基においても同様である。すなわち、「炭素数１〜６のアルキルカルボニル基」等というとき、示されている炭素数はアルキル基の炭素数を意味し、カルボニル炭素を含まない。
炭素数２〜６のアルケニル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状またはこれらの組み合わせのいずれでもよく、例としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロプロペニルメチル基などが挙げられる。
炭素数２〜６のアルキニル基としては、直鎖状、分岐鎖状のいずれでもよく、エチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基とは、メチレン基、ならびにエタン、n-プロパン、n-ブタン、およびn-ペンタンの末端の炭素原子2個からそれぞれ水素原子を一つずつ除いて得られる2価の基を意味する。
本明細書において、ある基が置換されていてもよいというときは、置換基の数、および位置は特に限定されない。置換基の種類について特に定義の無い場合は、置換基の種類についても限定されない。
一般式（Ｉ）において、Ｘは窒素原子または置換基R４が置換したメチン基（C-R４）であればよい。Ｘは置換基R４が置換したメチン基であることが好ましい。R４は、水素原子であることが好ましい。
R１は、水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子であることがより好ましい。また、R2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、ベンゾイルフェニル基（好ましくは４−ベンゾイルフェニル基）、ハロゲン原子、または炭素数２〜６のアルケニル基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、または炭素数２〜６のアルケニル基であることがより好ましい。R３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、フェニル基、ベンゾイルフェニル基（好ましくは４−ベンゾイルフェニル基）、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のジアルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基、であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、炭素数２〜６のアルケニル基、またはフェニル基であることがより好ましい。
R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく、その場合、架橋してそれらが結合する炭素原子とともに5員環または6員環を形成していることが好ましく、6員環を形成していることがより好ましい。
XがC-R4である場合、R1、R2、R3、R4から選択されるいずれか3つ以上が水素原子であることが好ましい。
R5は、置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基を示す。R5は、好ましくは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいエチレン基である。R5で表されるアルキレン基が有していてもよい置換基には、アルキル基が含まれる。R5で表されるアルキレン基が有していてもよい置換基としては炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がさらに好ましい。R5中のアルキレン基の置換基が結合して炭素数３〜８の環構造を形成してもよく、形成した環構造の中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子が含まれていてもよい。また、形成された環は置換基を有していてもよく、ヘテロ原子上に置換基を有していてもよい。R5は、メチレン基、エチレン基、エチリデン基（メチル置換メチレン基）、２−プロピリデン基（ジメチル置換メチレン基）、または以下の一般式（２）または（３）で表される構造を有する基であることが好ましい。
Figure 0005807308
一般式(２)中、R6は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲン基に置換されていてもよいベンゾイル基のいずれかを表す。また、式(３)中、Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、または酸素原子を表す。
一般式（Ｉ）で表されるピリミドベンゾチアジン-6-イミン誘導体として好ましい化合物としては、以下表１〜４に記載の化合物が挙げられる。
Figure 0005807308
Figure 0005807308
Figure 0005807308
Figure 0005807308
Figure 0005807308
Figure 0005807308
一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表されるピリミドベンゾチアジン-6-イミン誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
一般式（Ｉ）で表されるピリミドベンゾチアジン-6-イミン誘導体またはその塩は、RNAウイルスであるHIVとDNAウイルスであるHSVのどちらにおいても活性を示すため、これらのウイルスの感染過程における共通する部位を阻害している可能性が示唆される。また、これらのウイルスだけでなく様々なウイルスにも抗ウイルス活性を示す可能性がある。従来の抗ウイルス剤はウイルスタンパク質を標的とするものが多いが、本化合物が様々なウイルスに効果を示すことから、宿主細胞に作用している可能性もあり、様々なウイルスの感染予防の効果も期待できる。
これらの化合物が治療または予防に効果を示す疾患としては、たとえば、ヒト免疫不全ウイルス（HIV [1型および2型] ）感染症およびヒトヘルペスウイルス2型（HSV-2）感染症などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表されるピリミドベンゾチアジン-6-イミン誘導体またはその塩は、公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、たとえば、J. Org. Chem. 2010, 75, 265-268に記載の方法により製造することができる。
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
注射剤は、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；ならびに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
点眼剤は、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウムなどの保存剤；ホウ砂、ホウ酸およびリン酸二水素カリウムなどの緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸などの増粘剤；ポリソルベート80およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤；エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
次に、本発明を合成例、試験例で説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、以下の記載において「化合物」との記載とともに数字が示されるときは（「化合物２」等）、表１〜４に示す番号の化合物を示し、単に数字により示されるスキーム中に示される化合物と区別される。
合成例１：PD 404182の合成
Figure 0005807308
２−（２−ブロモフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−ブロモベンズアルデヒド（5.6g、30mmol）のt-BuOH（280mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（2.5g、33mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（12g、90mmol）、ヨウ素（9.5g、38mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を6.6g（収率92%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.81-1.86（2H、m）、3.42（4H、t）、4.83（1H、br s）、7.18（1H、ddd）、7.27-7.31（1H、m）、7.41（1H、dd）、7.53（1H、d）
MS m/z （M+H）：239.0
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−チオン（3）
アルゴン雰囲気下、2（60mg、0.25mmol）のジメチルホルムアミド（0.83mL）溶液に水素化ナトリウム（20mg、0.50mmol、60％オイルサスペンション）と二硫化炭素（31μL、0.50mmol）を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、淡黄色固体の目的物（3）を51mg（収率88%）得た。

1HNMR（CDCl3）：2.01-2.07（2H、m）、3.76（2H、t）、4.45（2H、t）、7.03（1H、dd）、7.28-7.33（1H、m）、7.41（1H、ddd）、8.20（1H、dd）
El. Anal.：C、56.23；H、4.44；N、11.85
３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（PD 404182）
3（59mg、0.25mmol）に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水（90：10）溶液（5.0mL）を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール（1.0mL）に懸濁させ、臭化シアン（53mg、0.50mmol）を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（PD 404182）を33mg（収率61%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.95-2.00（2H、m）、3.69（2H、t）、4.02（2H、t）、7.04（1H、dd）、7.17（1H、br s）、7.21-7.24（1H、m）、7.34（1H、ddd）、8.22（1H、dd）
El. Anal.：C、60.61；H、5.00；N、19.12
合成例２：化合物２の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド（0.77g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.41g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、淡黄色固体の目的物（2）を0.70g（収率67%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.82-1.88（2H、m）、3.48（4H、t）、3.79（3H、s）、5.13（1H、br s）、6.56（1H、dd）、6.69（1H、dd）、7.77（1H、dd）
El. Anal.：C、63.38；H、6.29；N、13.49
９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−チオン（3）
アルゴン雰囲気下、2（52mg、0.25mmol）のジメチルホルムアミド（0.83mL）溶液に水素化ナトリウム（20mg、0.50mmol、60％オイルサスペンション）と二硫化炭素（31μL、0.50mmol）を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、淡黄色固体の目的物（3）を63mg（収率95%）得た。

1HNMR（CDCl3）：2.00-2.05（2H、m）、3.71（2H、t）、3.83（3H、s）、4.42（2H、t）
、6.46（1H、d）、6.83（1H、dd）、8.12（1H、d）
El. Anal.：C、54.22；H、4.62；N、10.47
９−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（66mg、0.25mmol）に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水（90：10）溶液（5.0mL）
を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール（1.0mL）に懸濁させ、臭化シアン（53mg、0.50mmol）を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物２）を38mg（収率61%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.94-1.98（2H、m）、3.66（2H、t）、3.81（3H、s）、4.01（2H、t）
、6.50（1H、d）、6.76（1H、dd）、7.15（1H、br s）、8.15（1H、d）
El. Anal.：C、58.15；H、5.23；N、16.79
合成例３：化合物３の合成
Figure 0005807308
２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド（1.0g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.41g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15.0mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を1.1g（収率88%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.83-1.89（2H、m）、2.31（3H、s）、3.46（4H、t）、4.65（1H、br s）、7.07-7.10（1H、m）、7.27-7.35（2H、m）
El. Anal.：C、52.37；H、5.21；N、11.12
９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−チオン（3）
アルゴン雰囲気下、2（63mg、0.25mmol）のジメチルホルムアミド（0.83mL）溶液に水素化ナトリウム（20mg、0.50mmol、60％オイルサスペンション）と二硫化炭素（31μL、0.50mmol）を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を55mg（収率88%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.99-2.06（2H、m）、2.35（3H、s）、3.73（2H、t）、4.43（2H、t）
、6.82（1H、d）、7.10（1H、dd）、8.07（1H、d）
El. Anal.：C、57.84；H、4.85；N、11.19
９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（62mg、0.25mmol）に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水（90：10）溶液（5.0mL）を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール（1.0mL）に懸濁させ、臭化シアン（53mg、0.50mmol）を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物３）を39mg（収率68%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.94-1.99（2H、m）、2.32（3H、s）、3.67（2H、t）、4.01（2H、t）
、6.84（1H、s）、7.02（1H、d）、7.16（1H、br s）、8.10（1H、d）
MS m/z （M+H）：232.1
合成例４：化合物４の合成
Figure 0005807308
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド（1.0g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.41g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、淡黄色固体の目的物（2）を1.3g（収率97％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.83-1.87（2H、m）、3.44（4H、t）、4.42（1H、br s）、7.01（1H、ddd）、7.27（1H、dd）、7.40（1H、dd）
El. Anal.：C、46.64；H、3.87；N、10.97
９−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−チオン（3）
アルゴン雰囲気下、2（64mg、0.25mmol）のジメチルホルムアミド（0.83mL）溶液に水素化ナトリウム（20mg、0.50mmol、60％オイルサスペンション）と二硫化炭素（31μL、0.50mmol）を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を48mg（収率76%）得た。

1HNMR（CDCl3）：2.01-2.06（2H、m）、3.73（2H、t）、4.42（2H、t）、6.73（1H、dd）、6.98（1H、ddd）、8.22（1H、dd）
El. Anal.：C、52.10；H、3.48；N、11.15
９−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（63mg、0.25mmol）に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水（90：10）溶液（5.0mL）を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール（1.0mL）に懸濁させ、臭化シアン（53mg、0.50mmol）を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物４）を30mg（収率52%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.94-2.00（2H、m）、3.67（2H、t）、4.01（2H、t）、6.75（1H、dd）、6.91（1H、ddd）、7.22（1H、br s）、8.24（1H、dd）
El. Anal.：C、56.13；H、4.44；N、17.78
合成例５：化合物５の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロ−4−ブロモベンズアルデヒド（1.0g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.41g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を0.80g（収率62％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.83-1.89（2H、m）、3.49（4H、t）、4.88（1H、br s）、7.24（1H、dd）、7.30（1H、dd）、7.71（1H、dd）
El. Anal.：C、46.66；H、3.82；N、10.87
N−tert−ブチル−９−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１
，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（0.26g、1.0mmol）のジメチルホルムアミド（3.3mL）溶液に水素化ナトリウム（80mg、2.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.25mL、2.0mmol）を0℃下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.30g（収率84%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.38（9H、s）、1.87-1.93（2H、m）、3.60（2H、t）、3.85（2H、t）
、7.26-7.31（2H、m）、8.05（1H、d）
El. Anal.：C、51.30；H、5.07；N、11.82
９−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（53mg、0.15mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.23g）とトリフルオロ酢酸（1.5mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物５）を40mg（収率91%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.94-1.99（2H、m）、3.67（2H、t）、4.00（2H、t）、7.19-7.34（3H
、m）、8.08（1H、d）
El. Anal.：C、44.37；H、3.28；N、13.93
合成例６：化合物６の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（1.0g、5.2 mmol）のt-BuOH（49mL）溶液に
１，３−プロパンジアミン（0.43g、5.7mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.2g、16mmol）、ヨウ素（1.7g、6.5mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を0.84g（収率65％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.86-1.90（2H、m）、3.52（4H、t）、5.34（1H、br s）、7.33（1H、d）、7.42（1H、d）、7.96（1H、dd）
El. Anal.：C、53.82；H、4.06；N、11.43
N−tert−ブチル−９−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，
２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（0.25g、1.0mmol）のジメチルホルムアミド（3.3mL）溶液に水素化ナトリウム（80mg、2.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.25mL、2.0mmol）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.22 g（収率64%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.39（9H、s）、1.90-1.95（2H、m）、3.64（2H、t）、3.88（2H、t）
、7.38（1H、s）、7.41（1H、d）、8.31（1H、d）
MS m/z （M+H）：342.1
９−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（68mg、0.20mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物６）を48mg（収率84%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.96-2.01（2H、m）、3.71（2H、t）、4.03（2H、t）、7.26-7.36（2H
、m）、7.44（1H、dd）、8.35（1H、d）
El. Anal.：C、50.51；H、3.50；N、14.69
合成例７：化合物７の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒド（0.68g、4.0mmol）のt-BuOH（38mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.33g、4.4mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（1.7g、12mmol）、ヨウ素（1.3g、5.0mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、黄色固体の目的物（2）を0.69g（収率77％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.84-1.90（2H、m）、3.50（4H、t）、5.51（1H、br s）、7.90-8.02（3H、m）
El. Anal.：C、54.05；H、4.53；N、19.05
N−tert−ブチル−９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１
，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（2.0g、9.0mmol）のジメチルホルムアミド（30mL）溶液に水素化ナトリウム（0.72g、18mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（2.3mL、18mmol）を-20℃下で加え、徐々に室温にし、2日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を1.8g（収率62%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.39（9H、s）、1.91-1.96（2H、m）、3.66（2H、t）、3.88（2H、t）
、7.96-8.01（2H、m）、8.39（1H、d）
MS m/z （M+H）：319.1
９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（48mg、0.15mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.23g）とトリフルオロ酢酸（1.5mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、淡黄色固体の目的物（4：化合物７）を25mg（収率63%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.97-2.03（2H、m）、3.74（2H、t）、4.04（2H、t）、7.41（1H、br s）、7.93（1H、d）、79.8-8.01（1H、m）、8.42（1H、d）
El. Anal.：C、50.29；H、4.03；N、21.08
合成例８：化合物８の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロ−4−ブロモベンズアルデヒド（1.0g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.41g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を1.0g（収率79％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.83-1.89（2H、m）、3.50（4H、t）、5.28（1H、br s）、6.94（1H、dd）、7.42（1H、ddd）、7.97（1H、dd）
El. Anal.：C、46.59；H、3.87；N、10.89
N−tert−ブチル−１０−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［
１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（0.26g、1.0mmol）のジメチルホルムアミド（3.3mL）溶液に水素化ナトリウム（80mg、2.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.25mL、2.0mmol）を0℃下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.11g（収率32%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.38（9H、s）、1.88-1.93（2H、m）、3.62（2H、t）、3.86（2H、t）
、6.97（1H、d）、7.41（1H、dd）、8.36（1H、d）
El. Anal.：C、51.09；H、4.98；N、11.89
１０−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（53mg、0.15mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.23g）とトリフルオロ酢酸（1.5mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物８）を40mg（収率89%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.94-1.99（2H、m）、3.69（2H、t）、4.01（2H、t）、6.91（1H、d）
、7.20（1H、br s）、7.44（1H、dd）、8.39（1H、d）
El. Anal.：C、44.51；H、3.66；N、14.06
合成例９：化合物９の合成
Figure 0005807308
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（1.0g、7.0mmol）のt-BuOH（66mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.57g、7.7mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.9g、21mmol）、ヨウ素（2.2g、8.8mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を1.1g（収率78％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.85-1.90（2H、m）、3.47（4H、t）、4.77（1H、br s）、6.86-6.91（2H、m）、7.24-7.30（1H、m）
El. Anal.：C、61.23；H、5.13；N、14.26
N−tert−ブチル−１１−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］
［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（0.20g、1.0mmol）のジメチルホルムアミド（3.3mL）溶液に水素化ナトリウム（80mg、2.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.25mL、2.0mmol）を0℃下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.21g（収率73%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.37（9H、s）、1.90-1.95（2H、m）、3.66（2H、t）、3.80（2H、t）
、6.94-6.99（2H、m）、7.23-7.26（1H、m）
MS m/z （M+H）：292.1
１１−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（58mg、0.20mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物９）を42mg（収率90%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.97-2.02（2H、m）、3.73（2H、t）、3.94（2H、t）、6.91（1H、d）
、6.97-7.01 （1H、m）、7.22（1H、br s）、7.27-7.31（1H、m）
El. Anal.：C、56.05；H、4.28；N、17.71
合成例１０：化合物１０の合成
Figure 0005807308
９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
1（27mg、0.077mmol）をトルエン（1.0mL）に溶かし、エタノール（0.60mL）、1N炭酸カリウム水溶液（1.0mL）、フェニルボロン酸（15mg、0.12mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Pd（PPh3）4）（5.0mg、5.3mol%）、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（PdCl2（dppf）・CH2Cl2）（2.5mg、3.8mol%）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.15g）とトリフルオロ酢酸（1.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１０）を19mg（収率86%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.97-2.02（2H、m）、3.72（2H、t）、4.04（2H、t）、7.25-7.26（2H
、m）、7.37-7.40 （1H、m）、7.43（3H、m）、7.58（2H、m）、8.29（1H、d）
MS m/z （M+H）：294.1
合成例１１：化合物１１の合成
Figure 0005807308
９−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
1（71mg、0.20mmol）をトルエン（2.0mL）に溶かし、エタノール（1.2mL）、1N炭酸カリウム水溶液（2.0mL）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（41μL、0.24mmol）、Pd（PPh3）4（10mg、4.3mol%）、PdCl2（dppf）・CH2Cl2（5.0mg、3.0mol%）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１１）を42mg（収率87%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.95-2.01（2H、m）、3.69(2H、t）、4.02（2H、t）、5.36（1H、d）、5.81 （1H、d）、6.65（1H、dd）、7.20（1H、br s）、7.26-7.28（2H、m）、8.17（1H、d）
MS m/z （M+H）：244.1
合成例１２：化合物１２の合成
Figure 0005807308
９−ｎ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
アルゴン雰囲気下、1（0.35g、1.00mmol）を１，４−ジオキサン（2.7mL）に溶かし、ブチルボロン酸（110mg、0.24mmol）、Pd2（dba）3（52mg、5.0mol%）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（20mg、0.10mmol）、炭酸セシウム（0.39g、1.2mmol）を加えて加熱還流下で18時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.60g）とトリフルオロ酢酸（4.0mL）を加えて加熱還流下で3時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）、HPLC（0.1％TFA−MeCN−H2O）、アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１２）を21mg（収率8%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）：0.91（3H、t）、1.25-1.38（2H、m）、1.54-1.61（2H、m）、1.93-1.99（2H、m）、2.58（2H、t）、3.67（2H、t）、4.01（2H、t）、6.84（1H、d）、7.04（1H
、dd）、8.11（1H、d）＊NHは見えない
MS m/z （M+H）：274.1
合成例１３：化合物１３の合成
Figure 0005807308
１０−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
1（110mg、0.30mmol）をトルエン（3.0mL）に溶かし、エタノール（1.8mL）、1N炭酸カリウム水溶液（3.0mL）、フェニルボロン酸（44mg、0.36mmol）、Pd（PPh3）4（15mg、4.3mol%）、PdCl2（dppf）・CH2Cl2（7.3mg、3.0mol%）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.45g）とトリフルオロ酢酸（3.0mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１３）を68mg（収率78%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.95-2.01（2H、m）、3.71（2H、t）、4.03（2H、t）、7.10-7.44（5H、m）、7.56-7.64（3H、m）、8.50（1H、d）
El. Anal.：C、69.61；H、5.13；N、14.22
合成例１４：化合物１４の合成
Figure 0005807308
１０−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
1（110mg、0.30mmol）をトルエン（3.0mL）に溶かし、エタノール（1.8mL）、1N炭酸カリウム水溶液（3.0mL）、フェニルボロン酸（61μL、0.36mmol）、Pd（PPh3）4（15mg、4.3mol%）、PdCl2（dppf）・CH2Cl2（7.3mg、3.0mol%）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.45g）とトリフルオロ酢酸（3.0mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）、HPLC（0.1％TFA−MeCN−H2O）、アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１４）を21mg（収率28%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.95-2.01（2H、m）、3.70(2H、t）、4.02（2H、t）、5.27（1H、d）、5.79（1H、d）、6.69（1H、dd）、7.00（1H、d）、7.19（1H、br s）、7.42（1H、dd）、8.23（1H、d）
MS m/z （M+H）：244.1
合成例１５：化合物１５の合成
Figure 0005807308
N−tert−ブチル−９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１
，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
水素雰囲気下、1（0.48g、1.5mmol）のエタノール（10mL）溶液に10％パラジウムカーボン（0.40g、wetted with ca. 55% water）加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を0.38g（収率88%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.37（9H、s）、1.86-1.92（2H、m）、3.57（2H、t）、3.81-3.91（4H
、m）、6.33（1H、d）、6.49（1H、dd）、7.99（1H、d）
MS m/z （M+H）：289.2
９−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
2（100mg、0.35mmol）を酢酸（2.0mL）、H2O（1.0mL）に溶かし、0℃下亜硝酸ナトリウム（34mg、0.49mmol）を加え、１時間撹拌した。アジ化ナトリウム（34mg、0.53mmol）を加え、室温下１時間撹拌した。H2Oを加え、粉末の炭酸カリウムを用いて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。H2O、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、白色固体の目的物（3：化合物１５）を27mg（収率30%）得た。

1HNMR（DMSO-d6）：1.82-1.88（2H、m）、3.56（2H、t）、3.89（2H、t）、6.97（1H、dd）、7.03 （1H、d）、8.17（1H、d）、8.76（1H、br s）
El. Anal.：C、51.07；H、3.88；N、32.28
合成例１６：化合物１６の合成
Figure 0005807308
９−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
アルゴン雰囲気下、1（88mg、0.25mmol）をトルエン（2.0mL）に溶かし、エタノール（1.2mL）、カリウム−ｔ−ブトキシド（84mg、0.75mmol）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（18μL、30mol%）、Pd（OAc）2（11mg、20mol%）、2.0Nジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（0.38mL）を加えて110℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）により精製し、中間体を得た。得られた中間体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１６）を38mg（収率59%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.93-1.98（2H、m）、2.98（6H、s）、3.64(2H、t）、4.00（2H、t）
、6.17（1H、d）、6.55 （1H、dd）、7.01（1H、br s）、8.05（1H、d）
MS m/z （M+H）：261.1
合成例１７：化合物１８の合成
Figure 0005807308
２−（２−ブロモ−３−ピリジニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−ブロモニコチンアルデヒド（0.93g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.41g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、黄色固体の目的物（2）を1.1g（収率95%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.84-1.89（2H、m）、3.44（4H、t）、4.89（1H、br s）、7.27-7.30（1H、m）、7.72（1H、dd）、8.35（1H、dd）
MS m/z （M+H）：240.0
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］［１，３］チアジン−６−チオン（3）
アルゴン雰囲気下、2（60mg、0.25mmol）のジメチルホルムアミド（0.83mL）溶液に水素化ナトリウム（20mg、0.50mmol、60％オイルサスペンション）と二硫化炭素（31μL、0.50mmol）を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝90/10）で精製し、オレンジ色固体の目的物（3）を11mg（収率18%）得た。

1HNMR（CDCl3）：2.03-2.09（2H、m）、3.76（2H、t）、4.45（2H、t）、7.22（1H、dd）、8.46（1H、dd）、8.54（1H、dd）
El. Anal.：C、50.88；H、3.95；N、17.82
３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］［１，３］チアジン−６−イミン（4）
3（59mg、0.25mmol）に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水（90：10）溶液（5.0mL）を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール（1.0mL）に懸濁させ、臭化シアン（53mg、0.50mmol）を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物１８）を17mg（収率32%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.96-2.01（2H、m）、3.70（2H、t）、4.05（2H、t）、7.17（1H、dd）、7.39（1H、br s）、8.46-8.50（2H、m）
El. Anal.： MS m/z （M+H）：219.1
合成例１８：化合物１７の合成
Figure 0005807308
２−（３−フルオロ−２−ナフタレニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
３−フルオロ−２−ナフトアルデヒド（0.96g、5.5mmol）のt-BuOH（55mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.45g、6.1mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.3g、17mmol）、ヨウ素（1.8g、6.9mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、淡黄色固体の目的物（2）を0.85g（収率67％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.86-1.91（2H、m）、3.52（4H、t）、5.21（1H、br s）、7.41-7.44（2H、m）、7.49（1H、t）、7.73（1H、d）、7.83（1H、d）、8.27（1H、d）
MS m/z （M+H）：229.1
N−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］ナフト［２，３−
ｅ］［１，３］チアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（0.23g、1.0mmol）のジメチルホルムアミド（3.3mL）溶液に水素化ナトリウム（80mg、2.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.25mL、2.0mmol）を0℃下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.29g（収率88%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.42（9H、s）、1.92-1.98（2H、m）、3.69（2H、t）、3.91（2H、t）
、7.38-7.43（1H、m）、7.45-7.49（1H、m）、7.60（1H、s）、7.69（1H、d）、7.87（1H、d）、8.70（1H、s）
MS m/z （M+H）：324.2
３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］ナフト［２，３−ｅ］［１，３］チアジン−６−イミン（4）
3（65mg、0.20mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝20/80）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物１７）を37mg（収率68%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.98-2.04（2H、m）、3.75（2H、t）、4.06（2H、t）、7.29（1H、br s）、7.40-7.51 （3H、m）、7.68（1H、d）、7.87（1H、d）、8.74（1H、s）
MS m/z （M+H）：268.1
合成例１９：化合物１９の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロベンズアルデヒド（0.62g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に２−メチルプロピレンジアミン（0.48g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を0.72g（収率75％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.01（3H、s）、1.92-1.99（1H、m）、3.06（2H、dd）、3.52（2H、dd
）、5.27（1H、br s）、7.04（1H、dd）、7.15（1H、dd）、7.30-7.35（1H、m）、7.81（1H、ddd）
MS m/z （M+H）：193.1
（±）−N−tert−ブチル−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−
ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（0.38g、2.0mmol）のジメチルホルムアミド（6.6mL）溶液に水素化ナトリウム（0.16g、4.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.51mL、2.0mmol）を加え、80℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.29g（収率50%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.05（3H、d）、1.39（9H、s）、1.91-1.99（1H、m）、3.09-3.17（2H
、m）、3.72（1H、dt）、4.19（1H、dt）、7.11（1H、d）、7.19（1H、t）、7.30（1H、t）、8.19（1H、d）
MS m/z （M+H）：288.2
（±）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（58mg、0.20mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物１９）を37mg（収率79%）得た。
1HNMR（CDCl3）：1.09（3H、d）、1.96-2.08（1H、m）、3.19（1H、dd）、3.27（1H、dd）、3.80（1H、ddd）、4.37（1H、ddd）、7.04（1H、d）、7.18-7.25（2H、m）、7.33（1H、ddd）、8.23（1H、dd）
El. Anal.：C、62.04；H、5.75；N、17.88
合成例２０：化合物２０の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロベンズアルデヒド（1.0g、5.0mmol）のt-BuOH（47mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（0.56g、5.5mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を0.81g（収率79％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.02（6H、s）、3.13（4H、s）、5.14（1H、br s）、7.05（1H、ddd）
、7.15（1H、ddd）、7.30-7.35（1H、m）、7.81（1H、ddd）
MS m/z （M+H）：207.1
N−tert−ブチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ
］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
アルゴン雰囲気下、2（0.41g、2.0mmol）のジメチルホルムアミド（6.6mL）溶液に水素化ナトリウム（0.16g、4.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.51mL、2.0mmol）を加え、80℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.24g（収率39%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.01（6H、s）、1.39（9H、s）、3.33（2H、s）、3.58（2H、s）、7.12（1H、d）、7.20（1H、t）、7.31（1H、td）、8.21（1H、dd）
MS m/z （M+H）：302.2
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（4）
3（60mg、0.20mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（1.5mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物２０）を42mg（収率86%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.05（6H、s）、3.41（2H、s）、3.74（2H、s）、7.05（1H、dd）、7.21-7.25（2H、m）、7.34（1H、ddd）、8.26（1H、dd）
MS m/z （M+H）：246.1
合成例２１：化合物２１の合成
Figure 0005807308
N−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１，３−ジアゼピン（2）
２−フルオロベンズアルデヒド（2.5g、20mmol）のt-BuOH（190mL）溶液にプトレスシン
（1.9g、22mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（8.3g、60mmol）、ヨウ素（6.4g、25mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣のジクロロメタン（100mL）溶液にトリエチルアミン（8.7mL、60mmol）、p−ジメチルアミノピリジン（0.12g、1.0mmol）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（14mL、60mmol）を加え、室温で30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝20/80）で精製し、白色固体の目的物（2）を2.2g（収率37％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.14（9H、s）、1.66-1.70（2H、m）、1.78-1.83（2H、m）、3.61（2H
、br s）、3.76（2H、t）、7.03（1H、dd）、7.15（1H、ddd）、7.33-7.38（1H、m）、7.63（1H、dd）
MS m/z （M+H）：293.2
２−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン（3）
2（0.88g、3.0mmol）のジクロロメタン（6.0mL）溶液にトリフルオロ酢酸（6.0mL）を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（3）を0.46g（収率80％）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.80-1.83（4H、m）、3.47-3.49（4H、m）、4.86（1H、br s）、7.02-7.06（1H、m）、7.12（1H、ddd）、7.30-7.34（1H、m）、7.63（1H、ddd）
MS m/z （M+H）：193.1
２，３，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−１，３−ジアゼピノ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−７−イミン（4）
アルゴン雰囲気下、3（190mg、1.0mmol）のジメチルホルムアミド（3.3mL）溶液に水素化ナトリウム（80mg、2.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.25mL、2.0mmol）を加え、80℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝20/80）で精製し、中間体を得た。中間体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で7.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝25/75）で精製し、白色液体の目的物（4：化合物２１）を11mg（収率5%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.94-2.01（4H、m）、3.92（2H、t）、3.96（2H、t）、7.00（1H、br s）、7.12-7.14（1H、m）、7.23-7.28（1H、m）、7.31-7.35（1H、m）、7.87（1H、dd）
MS m/z （M+H）：232.1
合成例２２：化合物２２の合成
Figure 0005807308
９−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
1（110mg、0.30mmol）をトルエン（3.0mL）に溶かし、エタノール（1.8mL）、1N炭酸カリウム水溶液（3.0mL）、４−ベンゾイルフェニルボロン酸（81mg、0.36mmol）、Pd（PPh3）4（15mg、4.3mol%）、PdCl2（dppf）・CH2Cl2（7.3mg、3.0mol%）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.45g）とトリフルオロ酢酸（3.0mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物２２）を65mg（収率54%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.97-2.03（2H、m）、3.72（2H、t）、4.05（2H、t）、7.27-7.90（12H、m）、8.32（1H、d）
MS m/z （M+H）：398.1
合成例２３：化合物２３の合成
Figure 0005807308
１０−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
1（110mg、0.30mmol）をトルエン（3.0mL）に溶かし、エタノール（1.8mL）、1N炭酸カリウム水溶液（3.0mL）、４−ベンゾイルフェニルボロン酸（81mg、0.36mmol）、Pd（PPh3）4（15mg、4.3mol%）、PdCl2（dppf）・CH2Cl2（7.3mg、3.0mol%）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.45g）とトリフルオロ酢酸（3.0mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物２３）を87mg（収率72%、2ステップ）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.97-2.03（2H、m）、3.72（2H、t）、4.05（2H、t）、7.13-7.27（2H
、m）、7.48-7.89（10H、m）、8.57（1H、d）
MS m/z （M+H）：398.1
合成例２４：化合物１０１の合成
Figure 0005807308
ビス（２−クロロエチル）−N−（４−メトキシベンジル）アミン（2）
ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（8.9g、50mmol）をジクロロメタン（300mL）に懸濁させ、トリエチルアミン（2.9mL、100mmol）、塩化−４−メトキシベンゾイル（6.8mL、50mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下、残渣のジエチルエーテル（250mL）溶液に、0℃下水素化リチウムアルミニウム（2.1g、55mmol）をゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝5/95）で精製し、無色液体の目的物（2）を9.9g（収率75%）得た。

1HNMR（CDCl3）：2.90（4H、t）、3.48（4H、t）、3.67（2H、s）、3.80（3H、s）、6.86（2H、d）、7.24（2H、d）
MS m/z （M+H）：262.1
１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボニトリル（3）
アルゴン雰囲気下、マロノニトリル（2.5g、38mmol）のジメチルホルムアミド（94mL）溶液に炭酸カリウム（5.7g、42mmol）を加え、65℃で2時間攪拌した。反応液に2（9.9g、38mmol）のジメチルホルムアミド（38mL）溶液を加え、65℃で5時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。反応液を5％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、黄色液体の目的物（3）を8.1g（収率85%）得た。

1HNMR（CDCl3）：2.22（4H、t）、2.61（4H、br s）、3.48（2H、s）、3.80（3H、ddd）
、6.86（2H、d）、7.19（2H、d）
MS m/z （M+H）：256.2
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９−（４−メトキシベンジル）−２，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデセン（4）
アルゴン雰囲気下、3（4.1g、16mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）溶液に0℃下、1.0Ｍボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（80mL、80mmol）を加え、65℃で5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1Ｎ希塩酸を加え、室温で1時間攪拌した。2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣のt-BuOH（160mL）溶液に４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（3.2g、16mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（2.1g、15mmol）、ヨウ素（1.6g、6.3mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチルのみから徐々に酢酸エチル/メタノール＝95/5）で精製し、白色固体の目的物（2）を0.75g（収率11%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.45（4H、ｔ）、2.35（4H、t）、3.16（4H、s）、3.40（2H、s）、3.73（3H、s）、4.63（1H、s）、6.78（2H、d）、7.14-7.23（4H、m）、7.62（1H、dd）
MS m/z （M+H）：446.1
N−tert−ブチル−９’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（5）
アルゴン雰囲気下、4（2.0g、4.5mmol）のジメチルホルムアミド（15mL）溶液に水素化ナトリウム（0.36g、9.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（1.1mL、9.0mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。60℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（5）を2.3g（収率94%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.37（9H、s）、1.49-1.52（4H、m）、2.40-2.46（4H、m）、3.41（2H
、s）、3.47（2H、s）、3.75（3H、s）、3.80（2H、s）、6.85（1H、d）、7.22（1H、d）、7.28-7.31（2H、m）、8.03（1H、d）
MS m/z （M+H）：541.2
９’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２’，４’−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（6）
5（0.45g、0.83mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（1.5g）とトリフルオロ酢酸（10mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（6：化合物１０１）を290mg（収率72%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.54（4H、t）、2.40-2.50（4H、m）、3.46（2H、s）、3.48（2H、s）、3.79（3H、s）、3.86（2H、s）、6.84（2H、d）、7.20-7.22（3H、m）、7.27（1H、br s）、7.32（1H、dd）、8.08（1H、d）
MS m/z （M+H）：485.1
合成例２５：化合物２０１の合成
Figure 0005807308
シクロヘキサン−１，１−ジカルボニトリル（2）
アルゴン雰囲気下、マロノニトリル（0.66g、10mmol）のジメチルホルムアミド（25mL）溶液にジアザビシクロウンデセン（3.0mL、20mmol）を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に１，５−ジブロモペンタン（1.4mL、10mmol）のジメチルホルムアミド（10mL）溶液を加え、50℃で5時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。反応液を5％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝25/75）で精製し、白色固体の目的物（2）を0.80g（収率60%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.51-1.57（2H、m）、1.73-1.78（4H、m）、2.13（4H、t）
MS m/z （M+H）：135.1
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，４−ジアザスピロ［５，５］−２−ウンデセン（3）
アルゴン雰囲気下、3（0.13g、1.0mmol）のテトラヒドロフラン（2.5mL）溶液に0℃下、1.0Ｍボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（5.0mL、5.0mmol）を加え、65℃で5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1Ｎ希塩酸を加え、室温で1時間攪拌した。2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣のt-BuOH（10mL）溶液に４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（0.20g、1.0mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（0.41g、3.0mmol）、ヨウ素（0.32g、1.25mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチルのみから徐々に酢酸エチル/メタノール＝95/5）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.20g（収率62%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.35-1.37（4H、m）、1.47-1.49（6H、m）、3.20（4H、s）、5.07（1H
、br s）、7.23（1H、dd）、7.28（1H、dd）、7.69（1H、dd）
MS m/z （M+H）：325.1
N−tert−ブチル−９’−ブロモ−２’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，
３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（4）
アルゴン雰囲気下、3（0.16g、0.51mmol）のジメチルホルムアミド（3.3mL）溶液に水素化ナトリウム（41mg、2.0mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（0.13mL、2.0mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。60℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（4）を0.18g（収率84%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.32-1.37（4H、m）、1.38（9H、s）、1.43-1.52（6H、m）、3.38（2H
、s）、3.71（2H、s）、7.26-7.31（2H、m）、8.04（1H、d）
MS m/z （M+H）：420.1
９’−ブロモ−２’，４’−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（5）
5（120mg、0.30mmol）にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.45g）とトリフルオロ酢酸（3.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（5：化合物２０１）を90mg（収率82%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.37-1.55（10H、m）、3.46（2H、s）、3.82（2H、s）、7.21（1H、d
）、7.24（1H、br s）、7.33（1H、dd）、8.10（1H、d）
MS m/z （M+H）：364.1
合成例２６：化合物２０２の合成
Figure 0005807308
ジヒドロ−２Ｈ−４，４（３Ｈ）−ジカルボニトリル（2）
アルゴン雰囲気下、マロノニトリル（0.66g、10mmol）のジメチルホルムアミド（25mL）溶液にジアザビシクロウンデセン（3.0mL、20mmol）を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液にビス（２−クロロエチル）エーテル（1.2mL、10mmol）のジメチルホルムアミド（10mL）溶液を加え、65℃で5時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。反応液を5％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝25/75）で精製後、クロロホルム−ヘキサンで再結晶し、無色固体の目的物（2）を0.11g（収率8%）得た。

1HNMR（CDCl3）：2.24（4H、t）、3.87（4H、t）
MS m/z （M+H）：137.1
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９−オキサ−２，４−ジアザスピロ［５.
５］−２−ウンデセン（3）
アルゴン雰囲気下、2（84mg、0.62mmol）のテトラヒドロフラン（1.6mL）溶液に0℃下、1.0Ｍボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（3.1mL、3.1mmol）を加え、65℃で5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1Ｎ希塩酸を加え、室温で1時間攪拌した。2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣のt-BuOH（6.2mL）溶液に４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（130mg、0.62mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（0.26g、1.9mmol）、ヨウ素（0.20g、0.78mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチルのみから徐々に酢酸エチル/メタノール＝95/5）で精製し、白色固体の目的物（2）を21mg（収率11%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.52（4H、ｔ）、3.31（4H、s）、3.72（4H、t）、4.03（1H、br s）、7.25（1H、dd）、7.31（1H、dd）、7.70（1H、dd）
MS m/z （M+H）：327.1
９’−ブロモ−２，２’，３，４’，５，６−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ピラン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（4）
アルゴン雰囲気下、4（21mg、0.065mmol）のジメチルホルムアミド（0.44mL）溶液に水素化ナトリウム（5.2mg、0.13mmol、60％オイルサスペンション）とt-ブチルチオイソシアネート（17μL、0.13mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。60℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、中間体を得た。得られた中間体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.15g）とトリフルオロ酢酸（1.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（4：化合物２０２）を12mg（収率66%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.54（4H、t）、3.56（2H、s）、3.74（4H、t）、3.93（2H、s）、7.22（1H、d）、7.31（1H、br s）、7.34（1H、dd）、8.10（1H、d）
MS m/z （M+H）：366.0
合成例２７：化合物１０２の合成
Figure 0005807308
９’−ブロモ−１−（４−メトキシカルボニル）―２’，４’−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（2）
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−９’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（81mg、0.15mmol）のジクロロメタン（0.75mL）溶液に0℃下、トリエチルアミン（43μL、0.30mmol）と（１−クロロエチル）クロロホルメート（33μL、0.30mmol）を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール（2.0mL）を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（1.5mL）溶液に、トリエチルアミン（43μL, 0.30mmol）、メチルクロロホルメート（23μL, 0.30mmol）を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１０２）を50mg（収率78%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.49（4H、t）、3.45-3.57（6H、m）、3.70（3H、s）、3.91（2H、s）、7.22（1H、d）、7.31（1H、br s）、7.34（1H、dd）、8.10（1H、d）
MS m/z （M+H）：423.1
合成例２８：化合物１０３の合成
Figure 0005807308
９’−ブロモ−１−（４−アセチル）―２’，４’−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（2）
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−９’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（81mg、0.15mmol）のジクロロメタン（0.75mL）溶液に0℃下、トリエチルアミン（43μL、0.30mmol）と（１−クロロエチル）クロロホルメート（33μL、0.30mmol）を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール（2.0mL）を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（1.5mL）溶液に、トリエチルアミン（43μL, 0.30mmol）、塩化アセチル（28μL, 0.30mmol）を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝33/67）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１０３）を43mg（収率71%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.49-1.55（4H、m）、2.09（3H、s）、3.47-3.61（5H、m）、3.70-3.77（1H、m）、3.84（1H、d）、4.04（1H、d）、7.22（1H、d）、7.33-7.36（2H、m）、8.10（1H、d）
El. Anal.：C、50.24；H、4.78；N、13.57
合成例２９：化合物１０４の合成
Figure 0005807308
９’−ブロモ−１−（４−メタンスルホニル）―２’，４’−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（2）
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−９’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（81mg、0.15mmol）のジクロロメタン（0.75mL）溶液に0℃下、トリエチルアミン（43μL、0.30mmol）と（１−クロロエチル）クロロホルメート（33μL、0.30mmol）を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール（2.0mL）を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（1.5mL）溶液に、トリエチルアミン（43μL, 0.30mmol）、塩化メタンスルホニル（23μL, 0.30mmol）を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝40/60）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１０４）を43mg（収率66%）得た。

1HNMR（CDCl3-CD3OD）： 1.64-1.67（4H、m）、2.82（2H、s）、3.19-3.25（2H、m）、3.35-3.41（2H、m）、3.52（2H、s）、3.92（2H、s）、7.24（1H、d）、7.35-7.38（2H、m
）、8.07（1H、d）
MS m/z （M+H）：443.0
合成例３０：化合物１０５の合成
Figure 0005807308
９’−ブロモ−１−（４−（ｐ−クロロベンゾイル））―２’，４’−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（2）
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−９’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（81mg、0.15mmol）のジクロロメタン（0.75mL）溶液に0℃下、トリエチルアミン（43μL、0.30mmol）と（１−クロロエチル）クロロホルメート（33μL、0.30mmol）を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール（2.0mL）を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（1.5mL）溶液に、トリエチルアミン（43μL, 0.30mmol）、塩化−ｐ−クロロベンゾイル（38μL, 0.30mmol）を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝25/75）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１０５）を48mg（収率61%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.48（2H、br s）、1.61（2H、br s）、3.45（2H、s）、3.56（2H、s
）、3.81-3.95（2H、s）、3.81-3.95（4H、br m）、7.22（1H、d）、7.34-7.39（6H、m）、8.09（1H、d）
MS m/z （M+H）：503.0
合成例３１：化合物１０６の合成
Figure 0005807308
９’−ブロモ−１−（４−ｔ−ブタノイル）―２’，４’−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン］（2）
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−９’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジ−６−イミン］（81mg、0.15mmol）のジクロロメタン（0.75mL）溶液に0℃下、トリエチルアミン（43μL、0.30mmol）と（１−クロロエチル）クロロホルメート（33μL、0.30mmol）を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール（2.0mL）を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（1.5mL）溶液に、トリエチルアミン（43μL, 0.30mmol）、ピバル酸無水物（61μL, 0.30mmol）を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A（0.30g）とトリフルオロ酢酸（2.0mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝20/80）で精製し、白色固体の目的物（2：化合物１０６）を60mg（収率88%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.28（9H、s）、1.51（4H、t）、3.54（2H、s）、3.58-3.64（2H、m）、3.70-3.76（2H、m）、3.93（2H、s）、7.22（1H、s）、7.33-7.36（2H、m）、8.10（1H、d）
MS m/z （M+H）：449.1
合成例３２：化合物２５の合成
Figure 0005807308
２−（２−フルオロ−５−メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（2）
２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（3.0g、21.7mmol）のt-BuOH（110mL）溶液に１，３−プロパンジアミン（1.8g、23.9mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム（9.0g、65.2mmol）、ヨウ素（6.9g、27.2mmol）を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物（2）を3.1g（収率75%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.81-1.95（2H、m）、2.22（3H、s）、3.49（4H、t）、4.81（1H、br s）、6.92（1H、dd）、7.13（1H、d）、7.64（1H、d）
MS m/z （M+H）：193.1
N−tert−ブチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［
１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
2（0.50g、2.6mmol）のジメチルアセトアミド（8.7mL）溶液にカリウム−ｔ−ブトキシド（0.58g、5.2mmol）とt-ブチルチオイソシアネート（0.60g、5.2mmol）を加え、80℃で3時間攪拌した。室温に戻した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝50/50）で精製し、白色固体の目的物（3）を0.21g（収率28%）得た。

1HNMR（CDCl3）：1.38（9H、s）、1.84-1.98（2H、m）、2.33（3H、s）、3.61（2H、t）
、3.85（2H、t）、6.96（1H、d）、7.15（1H、dd）、7.99（1H、d）
MS m/z （M+H）：287.2
１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン(4)
3（200mg、0.7mmol）にクロロホルムを数滴加え、トリフルオロ酢酸（7.0mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを6〜7とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。アルミナプレパラティブTLC（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、目的物（4：化合物２５）を150mg（収率92%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.92-2.05（2H、m）、2.35（3H、s）、3.69（2H、t）、4.03（2H、t）、6.92（1H、d）、7.14（1H、dd）、7.15、（1H、br s）、8.04（1H、d）
MS m/z （M+H）：232.0
合成例３３：化合物２６の合成
Figure 0005807308
N−tert−ブチル−１０−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−c］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
窒素雰囲気下で、1（0.1g、0.284mmol）のDMF溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.55mL、2.84mmol）、CuBr（16mg、0.114mmol）を加え、110℃で3時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝30/70）で精製し、2を25mg（収率29%）で得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.39（9H、s）、1.85-1.99（2H、m）、2.35（3H、s）、3.64（2H、t）、3.85（3H、s）、3.90（2H、t）、6.93（1H、d）、6.99（1H、dd）、7.75（1H、d）
MS m/z （M+H）：305.1
１０−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−c］［１，３］ベ
ンゾチアジン−６−イミン（3）
2（27mg、0.088mmol）にクロロホルムを数滴加え、トリフルオロ酢酸（0.88mL）を加えて加熱還流下で3時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを6〜7とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。アルミナプレパラティブTLC（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、目的物（3：化合物２６）を9.6mg（収率44%）得た。

1HNMR（CDCl3）： 1.91-2.09（2H、m）、3.75（2H、t）、3.90（3H、s）、4.05（2H、t）、6.95（1H、d）、7.05（1H、dd）、7.15、（1H、br s）、7.79（1H、d）
MS m/z （M+H）：248.1
合成例３４：化合物２４の合成
Figure 0005807308
N−tert−ブチル−１０−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２
−c］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミン（2）
1（150mg、0.43mmol）にトルエン/エタノール/水（1.2mL/0.15mL/0.15mL）、炭酸カリウム（297mg、2.15mmol）、シクロプロピルボロン酸（185mg、2.15mmol）、Pd（PPh3）4（50mg、0.04mmol）、PdCl2（dppf）・CH2Cl2（28mg、0.04mmol）を加え、90℃で2.5時間加熱攪拌した。反応液をセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン=30/70）で精製し、目的物（2）を90mg（収率60%）得た。

1HNMR（CDCl3）：0.68-0.74（2H、m）、0.91-0.97（2H、m）、1.48（9H、s）、1.87-1.95（2H、m）、3.62（2H、t）、3.86（2H、t）、6.98-7.10（2H、m）、7.94（1H、d）
MS m/z （M+H）：314.2
１０−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−c］［１，
３］ベンゾチアジン−６−イミン（3）
2（60mg、0.19mmol）にクロロホルムを数滴加え、トリフルオロ酢酸(1.9mL）を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを6〜7とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。アルミナカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝10/90）で精製し、目的物（3：化合物２４）を11mg（収率23%）得た。

1HNMR（CD3OD）： 0.62-0.67（2H、m）、0.92-0.99（2H、m）、1.80-1.92（2H、m）、1.96（1H、m）、3.57（2H、t）、3.91（2H、t）、7.11-7.15（2H、m）、7.89（1H、d）、8.60-8.90（1H、br s）
MS m/z （M+H）：258.1
合成例３５：化合物２８の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-スチリル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにスチリルボロン酸ピナコールエステル (41.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (50.9 mg, 90%): mp 124.5-125 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.88-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H, Ar), 7.14 (d, J = 16.3 Hz, 1H, Ar), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.27-7.38 (m, 4H, Ar), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.2, 124.0, 126.6, 126.7 (2C), 127.0, 128.1, 128.7 (2C), 128.8, 129.4, 130.7, 136.8, 138.3, 139.2, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3S [M + H]+376.1847; found: 376.1845.
9-スチリル-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (31.7 mg, 0.084 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (20.2 mg, 75%): mp 111-113 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1618 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.94-2.00 (m, 2H, CH2), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.00 (d, J = 16.3 Hz, 1H, Ar), 7.12-7.16 (m, 2H, Ar), 7.26-7.30 (m, 1H, Ar), 7.34-7.38 (m, 3H, Ar), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.2, 124.2, 125.5, 126.6, 126.7 (2C), 128.2, 128.7 (2C), 129.1, 129.2, 131.1, 136.6, 139.7, 146.4, 153.3; Anal. calcd for C19H17N3S: C, 71.44; H, 5.36; N, 13.15. Found: C, 71.17; H, 5.24; N, 13.07.
合成例３６：化合物２９の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-ペンテニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにペンテニルボロン酸ピナコールエステル (35.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (44.2 mg, 86%): IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, 3×CH3), 1.46-1.54 (m, 2H, CH2), 1.87-1.93 (m, 2H, CH2), 2.16-2.21 (m, 2H, CH2), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.29-6.30 (m, 2H, 2×CH), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.17 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.7, 21.9, 22.3, 30.0 (3C), 35.1, 45.1, 45.4, 54.1, 121.6, 123.6, 126.0, 128.5, 128.6, 129.1, 133.4, 138.5, 139.8, 147.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H28N3S [M + H]+ 342.2004; found: 342.2007.
9-ペンテニル-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (40.0 mg, 0.12 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (8:2)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (31.9 mg, 95%): IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.45-1.54 (m, 2H, CH2), 1.93-1.99 (m, 2H, CH2), 2.17-2.22 (m, 2H, CH2), 3.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.29-6.31 (m, 2H, 2×CH), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.16 (br s, 1H, NH), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.7, 21.0, 22.3, 35.1, 43.8, 44.9, 120.6, 123.8, 124.9, 128.3, 128.9, 129.0, 133.9, 140.3, 146.5, 153.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H20N3S [M + H]+286.1378; found:286.1376. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例３７：化合物３０の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに3-ピリジンボロン酸 (22.1 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (45.9 mg, 87%): mp 143-144 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1595 (C=N);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.87 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.8, 123.5, 124.7, 127.3, 129.3, 130.0, 134.2, 135.0, 137.8, 139.6, 147.5, 148.1, 149.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H23N4S [M + H]+ 351.1643; found:351.1645.
9-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (36.3 mg, 0.10 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (24.8 mg, 81%): mp 191-193 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1616 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.03 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.86 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 121.8, 123.6, 124.9, 126.2, 129.7, 129.8, 134.2, 134.7, 140.1, 146.2, 148.1, 149.3, 152.9; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H15N4S [M + H]+ 295.1017; found:295.1013. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
合成例３８：化合物３１の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに4-ピリジニルボロン酸 (22.1 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (27.6 mg, 52%): mp 196.5-197 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1593 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.38 (s, 1H, Ar), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 2H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 121.4 (2C), 122.8, 124.4, 128.1, 129.3, 130.1, 137.6, 139.8, 146.6, 147.4, 150.4 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C20H23N4S [M + H]+ 351.1643; found: 351.1644.
9-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (23.4mg, 0.067 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (15.1 mg, 77%): mp 154-155 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1575 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.29 (s, 1H, Ar), 7.46-7.48 (m, 3H, Ar), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 2H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.4 (2C), 121.9, 124.8, 127.1, 129.7, 129.9, 140.3, 146.1, 146.3, 150.4 (2C), 152.8; Anal. calcd for C16H14N4S: C, 65.28; H, 4.79; N, 19.03. Found: C, 65.35; H, 4.63; N, 19.24.
合成例３９：化合物３２の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(フラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに2-フランボロン酸(20.1 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (42.4 mg, 83%): mp 128-130 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1596 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.47-6.49 (m, 1H, Ar), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.42-7.48 (m, 3H, Ar), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 106.7, 111.9, 119.2, 121.4, 126.3, 128.8, 129.6, 132.3, 138.2, 142.8, 147.6, 152.5.; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H22N3OS [M + H]+ 340.1484; found: 340.1484.
9-(フラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (30.3 mg, 0.089 mmol) を、1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (18.3 mg, 73%): mp 133 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.49 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H, Ar), 6.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.21 (br s, 1H, NH), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.47-7.49 (m, 2H, Ar), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 107.1, 112.0, 118.2, 121.6, 125.2, 129.3, 129.5, 132.7, 143.0, 146.3, 152.2, 153.3; Anal. calcd for C15H13N3OS: C, 63.58; H, 4.62; N, 14.83. Found: C, 63.40; H, 4.46; N, 14.72.
合成例４０：化合物３３の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(チオフェン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに3-チオフェンボロン酸 (23.0 mg, 0.18 mmol)を1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (54.0 mg, quant): mp 132-133 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.36-7.43 (m, 3H, Ar), 7.50 (dd, J= 2.7, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 121.5, 121.9, 124.1, 126.0, 126.3, 126.6, 129.0, 129.6, 137.4, 138.2, 140.6, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H22N3S2 [M + H]+ 356.1255; found: 356.1253.
9-(チオフェン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (37.6 mg, 0.11 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (4:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (25.9 mg, 82%): mp 120-121 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1569 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.35-7.41 (m, 2H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.51-7.52 (m, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 120.9, 121.8, 124.4, 125.0, 125.9, 126.7, 129.4 (2C), 138.0, 140.3, 146.5, 153.3; Anal. calcd for C15H13N3S2: C, 60.17; H, 4.38; N, 14.03. Found: C, 60.12; H, 4.11; N, 14.04.
合成例４１：化合物３４の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(ベンゾフラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりにベンゾフラン-2-イルボロン酸 (29.2 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (54.3 mg, 93%): mp 211 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1595 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.94 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.06 (s, 1H, Ar), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.62-7.64 (m, 2H, Ar), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 54.2, 103.0, 111.2, 120.4, 121.2, 122.3, 123.1, 124.9, 127.3, 128.9 (2C), 129.8, 132.0, 138.0, 147.5, 154.2, 155.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H24N3OS [M + H]+390.1640; found: 390.1645.
9-(ベンゾフラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (41.5 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

淡黄色固体(30.5 mg, 85%): mp 189-191 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1565 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.07 (s, 1H, Ar), 7.22-7.25 (m, 1H, Ar), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.50-7.51 (m, 2H, Ar), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H, Ar), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 103.4, 111.3, 119.4, 121.2, 122.6, 123.2, 125.1, 126.2, 128.8, 129.3, 129.6, 132.4, 146.2, 153.1, 153.9, 155.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H16N3OS [M + H]+ 334.1014; found: 334.1017. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例４２：化合物３５の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(ベンゾチオフェン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにベンゾチオフェン-2-イルボロン酸 (32.0 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (44.8 mg, 74%): mp 222-223 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.30-7.36 (m, 2H, Ar), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.52 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, Ar), 7.76 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 120.7, 121.9, 122.3, 123.8, 123.9, 124.7, 124.8, 127.2, 129.0, 129.9, 136.0, 137.9, 139.7, 140.4, 142.3, 147.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H24N3S2[M + H]+ 406.1412; found: 406.1407.
9-(ベンゾチオフェン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (35.8 mg, 0.09 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

淡黄色固体 (26.9 mg, 86%): mp 198-200 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1615 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.32-7.37 (m, 3H, Ar), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, Ar), 7.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H, Ar), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 20.9, 43.9, 44.9, 120.9, 121.0, 122.3, 123.9, 124.2, 124.7, 124.9, 125.9, 129.4, 129.6, 136.6, 139.7, 140.3, 141.8, 146.4, 153.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H16N3S2 [M + H]+350.0786; found: 350.0785. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例４３：化合物３６の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(1H-イミダゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
N-メチルピロリドン (0.3 mL)中のN-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)、イミダゾール(12.3 mg, 0.18 mmol)、CuCl (1.5 mg, 0.015 mmol) 及びK2CO3 (21.8 mg, 0.16 mol)の溶液に、アセチルアセトン(3.8 μL, 0.038 mmol)をAr雰囲気下で添加した。130℃で15時間攪拌した後、混合物にAcOEt及び食塩水を添加した。全量をAcOEtで抽出した。有機層をH2O (×5)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサン-EtOAc (1:1) (段階的に EtOAc)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色固体の化合物(25.8 mg, 51%)を得た。

mp 170-171 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1599 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.22 (s, 1H, Ar), 7.30 (s, 1H, Ar), 7.90 (s, 1H, Ar), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.0, 45.5, 54.3, 116.2, 117.7, 118.4, 126.5, 130.5, 130.8, 131.3, 135.3, 136.9, 138.4, 146.9; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H22N5S [M + H]+ 340.1596; found: 340.1598.
9-(1H-イミダゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2(20.6 mg, 0.061 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて1時間反応させ、EtOAc-MeOH (9:1)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。

無色固体 (9.7 mg, 56%): mp 183-185 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1622 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.03 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.22 (s, 1H, Ar), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.29 (s, 1H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.9, 115.2, 117.7, 118.6, 125.5, 130.9, 131.0, 131.1, 135.3, 138.8, 145.6, 152.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C14H14N5S [M + H]+ 284.0970; found: 284.0966. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例４４：化合物３７の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
N-メチルピロリドン (0.3 mL)中のN-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)、ピラゾール(12.3 mg, 0.18 mmol)、CuCl (1.5 mg, 0.015 mmol)及びK2CO3 (21.8 mg, 0.16 mol)の溶液に、アセチルアセトン(3.8 μL, 0.038 mmol)をAr雰囲気下で添加した。130℃で19時間攪拌した後、混合物にAcOEt及び食塩水を添加した。全量をAcOEtで抽出した。有機層をH2O (×5)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色固体の化合物(39.8 mg, 71%)を得た。

mp 132-133 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1597 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.48 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H, Ar), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.0, 45.4, 54.2, 108.2, 114.3, 115.9, 125.4, 126.7, 129.9, 130.8, 137.7, 141.0, 141.7, 147.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H22N5S [M + H]+ 340.1596; found: 340.1598.
9-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (21.6 mg, 0.064 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて1時間反応させ、CHCl3を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。

無色固体 (16.2 mg, 89%): mp 158-159 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1615 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.49 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.27 (s, 1H, NH), 7.48-7.51 (m, 2H, Ar), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H, Ar), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 108.4, 113.3, 116.1, 124.3, 126.7, 130.3, 130.6, 141.3, 141.8, 145.9, 152.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C14H14N5S [M + H]+ 284.0970; found: 284.0966. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例４５：化合物３０１の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに2-メトキシフェニルボロン酸 (27.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (46.0 mg, 81%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.29-7.38 (m, 4H, Ar), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 22.0, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 55.6, 111.4, 120.9, 125.2, 126.2, 127.5, 128.0, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 138.6, 140.6, 147.9, 156.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3OS [M + H]+380.1797; found: 380.1793.
9-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (34.7 mg, 0.091 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (21.6 mg, 73%): mp 130.5 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.02 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H, Ar), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar), 7.28-7.40 (m, 3H, Ar), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.1, 43.8, 44.9, 55.6, 111.3, 120.9, 124.3, 125.1, 127.7, 128.3, 128.4, 128.7, 129.5, 130.5, 141.1, 146.6, 153.7, 156.4; Anal. calcd for C18H17N3OS: C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Found: C, 66.56; H, 5.08; N, 12.90.
合成例４６：化合物３０２の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-[(1-1’-ビフェニル)-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに (1-1’-ビフェニル)-2-イルボロン酸 (35.7 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (64.1 mg, quant.): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (s, 9H, 3×CH3), 1.86-1.91 (m, 2H, CH2), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.91-6.93 (m, 2H, Ar), 7.11-7.14 (m, 2H, Ar), 7.19-7.22 (m, 3H, Ar), 7.40-7.42 (m, 4H, Ar), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 29.9 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 125.5, 125.9, 126.7, 127.5, 127.9, 127.9, 128.1, 128.1 (2C), 128.6, 129.7 (2C), 130.2, 130.7, 138.4, 138.9, 140.6, 140.9, 143.6, 147.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C27H28N3S [M + H]+ 426.2004; found: 426.2002.
9-[(1-1’-ビフェニル)-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (51.1 mg, 0.12 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (35.7 mg, 81%): IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1570 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.13 (m, 2H, Ar), 7.20-7.23 (m, 3H, Ar), 7.38-7.43 (m, 4H, Ar), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 124.5, 124.8, 126.8, 127.6, 128.1 (3C), 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.7 (2C), 130.2, 138.5, 140.6, 140.8, 144.2, 146.5, 153.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H20N3S [M + H]+ 370.1378; found: 370.1378. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例４７：化合物３０３の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-メトキシフェニルボロン酸 (27.4 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (55.6 mg, 98%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, CH3), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H, Ar), 7.10 (t, J = 2.5 Hz, 1H, Ar), 7.15-7.18 (m, 1H, Ar), 7.32-7.37 (m, 2H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 55.3, 112.7, 113.5, 119.5, 122.8, 124.9, 126.7, 128.9, 129.5, 129.9, 138.2, 140.9, 142.8, 147.7, 160.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3OS [M + H]+ 380.1797; found: 380.1793.
9-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (32.1 mg, 0.085 mmol) を1.0 mLのTFA 及び150 mgのモレキュラーシーブ 4A を用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (3:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (23.4 mg, 85%): mp 114-115 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1569 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.93 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H, Ar), 7.09 (t, J = 2.7 Hz, 1H, Ar), 7.14-7.17 (m, 1H, Ar), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 55.4, 112.8, 113.6, 119.5, 121.8, 125.2, 125.6, 129.3, 129.3, 129.9, 140.6, 143.4, 146.4, 153.4, 160.0; Anal. calcd for C18H17N3OS: C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Found: C, 66.56; H, 5.14; N, 12.83.
合成例４８：化合物３０４の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-イソプロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-イソプロポキシフェニルボロン酸 (32.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (48.8 mg, 80%): IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (d, J = 5.7 Hz, 6H, 2×CH3), 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J= 5.7 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.65 (m, 1H, CH), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.10 (t, J= 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.14 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.31-7.34 (m, 2H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 22.0 (2C), 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 69.9, 114.9, 115.1, 119.3, 122.8, 124.8, 126.6, 128.8, 129.4, 129.9, 138.3, 140.9, 142.8, 147.7, 158.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C24H30N3OS [M + H]+ 408.2110; found: 408.2108.
9-(3-イソプロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (44.0 mg, 0.108 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (35.5 mg, 94%): IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6H, 2×CH3), 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.66 (m, 1H, CH), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H, Ar), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.13 (m, 1H, Ar), 7.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 22.0 (2C), 43.8, 45.0, 70.0, 115.0, 115.2, 119.2, 121.8, 125.1, 125.5, 129.2, 129.3, 129.9, 140.6, 143.4, 146.4, 153.4, 158.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H22N3OS [M + H]+ 352.1484; found: 352.1484. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例４９：化合物３０５の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-[(1-1’-ビフェニル)-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに(1-1’-ビフェニル)-3-イルボロン酸 (35.7 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (65.1 mg, quant.): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.35-7.39 (m, 2H, Ar), 7.44-7.51 (m, 4H, Ar), 7.55-7.60 (m, 2H, Ar), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar), 7.78 (s, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.8, 124.9, 125.9 (2C), 126.7, 126.9, 127.2 (2C), 127.5, 128.8 (2C), 129.0, 129.3, 129.6, 138.2, 139.9, 140.9, 142.0, 142.8, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C27H28N3S [M + H]+ 426.2004; found: 426.2000.
9-[(1-1’-ビフェニル)-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (56.1 mg, 0.13 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (37.0 mg, 76%): mp 179-181 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.45-7.56 (m, 5H, Ar), 7.59-7.64 (m, 3H, Ar), 7.77 (s, 1H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.9, 45.0, 121.9, 125.2, 125.6, 125.9 (2C), 127.1, 127.2 (2C), 127.6, 128.8 (2C), 129.3, 129.4 (2C), 139.7, 140.8, 142.1, 143.4, 146.4, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H20N3S [M + H]+ 370.1378; found: 370.1378. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例５０：化合物３０６の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-ビニルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (70.6 mg, 0.20 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-ビニルフェニルボロン酸 (35.5 mg, 0.24 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (64.4 mg, 86%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 5.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H, CH), 5.82 (d, J = 17.8 Hz, 1H, CH), 6.77 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H, CH), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.37-7.47 (m, 4H, Ar), 7.59 (s, 1H, Ar), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 114.5, 122.7, 124.8, 125.0, 125.8, 126.5, 126.6, 128.9, 129.0, 129.5, 136.5, 138.2, 138.2, 139.7, 142.8, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3S [M + H]+ 376.1847; found: 376.1850.
(±)-9-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (58.5 mg, 0.16 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (1:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (25.9 mg, 49%): mp 193-195 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1616 (C=N), 1558 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.84-1.89 (m, 2H, CH2), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.76-4.81 (m, 1H, CH), 5.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 7.36-7.43 (m, 2H, Ar), 7.53-7.57 (m, 3H, Ar), 7.67 (s, 1H, Ar), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.71 (s, 1H, NH). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 20.6, 25.0, 44.0, 44.5, 69.5, 121.7, 123.8, 125.0, 125.1, 125.3, 125.6, 128.8, 129.0, 129.0, 138.8, 143.6, 146.8, 147.2, 154.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H20N3OS [M + H]+ 338.1327; found: 338.1327. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例５１：化合物３０７の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-メトキシカルボニルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 (32.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (56.2 mg, 92%): mp 116-117.5 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1723 (C=O), 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.95 (s, 3H, CH3), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.45 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.26-8.28 (m, 2H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 52.2, 54.2, 122.8, 124.7, 127.0, 128.0, 129.0, 129.1 (2C), 129.7, 130.8, 131.3, 138.1, 139.7, 141.7, 147.6, 166.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3O2S [M + H]+ 408.1746; found: 408.1741.
9-(3-メトキシカルボニルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (34.2 mg, 0.084 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (22.8 mg, 77%): mp 131 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1721 (C=O), 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.25 (s, 1H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 52.3, 121.8, 125.0, 125.9, 128.1, 129.0, 129.2, 129.5, 129.5, 130.9, 131.3, 139.4, 142.3, 146.3, 153.1, 166.7; Anal. calcd for C19H17N3O2S: C, 64.94; H, 4.88; N, 11.96. Found: C, 64.83; H, 4.79; N, 11.84.
合成例５２：化合物３０８の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに3-ニトロフェニルボロン酸 (26.5 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (85:5)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (48.4 mg, 86%): mp 165-167 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2230 (C≡N), 1593 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.65 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.81 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 113.2, 118.5, 122.8, 124.5, 127.6, 129.3, 129.7, 130.1, 130.5, 131.3, 131.4, 137.7, 140.4, 140.8, 147.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23N4S [M + H]+ 375.1643; found: 375.1646.
9-(3-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (40.3 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (30.6 mg, 89%): mp 196-197 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2230 (C≡N), 1623 (C=N), 1572 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.98-2.04 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.86 (s, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 20.7, 43.9, 44.7, 113.0, 118.3, 121.9, 124.9, 126.2, 129.5, 129.7, 129.7, 130.4, 131.3, 131.5, 140.2, 141.0, 146.6, 153.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H15N4S [M + H]+ 319.1017; found: 319.1016. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例５３：化合物３０９の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-ニトロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-ニトロフェニルボロン酸 (30.0 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (85:5)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (52.3 mg, 88%): mp 208-209 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1593 (C=N), 1529 (NO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 54.3, 121.8, 122.7, 122.9, 124.6, 127.7, 129.4, 129.9, 130.2, 132.9, 137.6, 140.2, 141.1, 147.4, 148.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H23N4O2S [M + H]+ 395.1542; found: 395.1544.
9-(3-ニトロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (37.9 mg, 0.096 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (23.2 mg, 71%): mp 168-170 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N), 1529 (NO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.03 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.8, 121.9, 122.9, 124.9, 126.7, 129.8, 129.9, 130.0, 132.8, 140.7, 140.8, 146.0, 148.7, 152.8; Anal. calcd for C17H14N4O2S: C, 60.34; H, 4.17; N, 16.56. Found: C, 60.04; H, 4.13; N, 16.28.
合成例５４：化合物３１０の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中でフェニルボロン酸の代わりに3-アセチルアミノフェニルボロン酸 (32.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (44.6 mg, 73%): mp 221-222 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1670 (C=O), 1590 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.95 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 3H, CH3), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.29-7.38 (m, 4H, Ar), 7.50 (d, J= 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.70 (s, 1H, NH), 7.73 (s, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 24.5, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 118.4, 119.5, 122.8, 122.9, 124.8, 126.7, 128.8, 129.5, 129.5, 138.2, 138.5, 140.2, 142.4, 147.9, 168.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H27N4OS [M + H]+407.1906; found: 407.1905.
9-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (35.4 mg, 0.096 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、EtOAc-MeOH (98:2)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。

無色固体 (23.7 mg, 78%):mp 208-210 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1691 (C=O), 1611 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.98-2.03 (m, 2H, CH2), 2.17 (s, 3H, CH3), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.35 (s, 1H, Ar), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.81 (s, 1H, Ar), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 20.7, 23.7, 44.0, 44.5, 118.3, 119.6, 121.8, 122.4, 125.1 (2C), 129.0, 129.0, 129.2, 138.8, 139.4, 143.3, 147.2, 154.1, 169.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H17N4OS [M - H] - 349.1123; found: 349.1129. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例５５：化合物３１１の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-[3-(メチルスルホンアミド)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中で、フェニルボロン酸の代わりに3-メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸 (38.7 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:2) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (20.1 mg, 30%): mp 200-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1591 (C=N), 1153 (NSO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.97 (m, 2H, CH2), 3.02 (s, 3H, CH3), 3.62 (t, J= 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.34-7.43 (m, 5H, Ar), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 39.5, 44.9, 45.5, 54.3, 119.1, 119.8, 122.9, 123.7, 124.8, 127.0, 129.0, 129.8, 130.1, 137.7, 137.9, 140.9, 142.0, 148.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H27N4O2S2[M + H]+ 443.1575; found: 443.1574.
9-[3-(メチルスルホンアミド)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (26.1 mg, 0.059 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4.5時間反応させ、EtOAc-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。

無色固体 (13.4 mg, 59%): mp 194-196 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1625 (C=N), 1557 (C=N), 1325 (NSO2), 1147 (NSO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.98-2.03 (m, 2H, CH2), 3.02 (s, 3H, CH3), 3.70 (t, J= 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.23-7.46 (m, 6H, Ar), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 20.8, 39.1, 44.0, 44.7, 118.8, 120.0, 121.9, 123.4, 125.2, 125.6, 129.3, 129.5, 130.1, 138.0, 140.5, 142.7, 147.0, 153.9; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H19N4O-2S2 [M + H]+ 387.0949; found: 387.0957. 化合物の純度はHPLCにより95%であった。
合成例５６：化合物３１２の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中で、フェニルボロン酸の代わりに3-ヒドロキシフェニルボロン酸 (24.8 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (16.1 mg, 29%): mp 265-267 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.97 (m, 2H, CH2), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.03 (s, 1H, Ar), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.34 (s, 1H, Ar), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 21.5, 29.7 (3C), 44.5, 45.4, 54.2, 113.8, 115.1, 118.2, 122.8, 124.9, 126.0, 128.5, 129.4, 129.8, 138.1, 140.4, 143.2, 149.4, 157.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H24N3OS [M + H]+ 366.1640; found: 366.1639.
9-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
トリフルオロ酢酸(9 mL)を、CHCl3 (1.0 mL)及びMeOH (10滴)中の2 (16.1 mg, 0.044 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A（2.0 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で5時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、無色固体の化合物(7.9 mg, 58%)を得た。

mp 199-200 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1621 (C=N), 1557 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3CD ) δ: 1.99-2.04 (m, 2H, CH2), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.04-7.09 (m, 2H, Ar), 7.26-7.31 (m, 2H, Ar), 7.46-7.49 (m, 1H, Ar), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.3, 113.5, 115.3, 117.5, 121.4, 124.2, 124.9, 129.0, 129.5, 130.0, 139.5, 142.3, 145.2, 149.7, 157.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C17H16N3OS [M + H]+ 310.1014; found: 310.1010. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例５７：化合物３１３の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに4-メトキシフェニルボロン酸(27.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (54.7 mg, 96%): mp 199-200 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 55.3, 114.3 (2C), 122.1, 124.4, 125.9, 128.1 (2C), 128.9, 129.4, 131.9, 138.4, 142.5, 147.8, 159.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3OS [M + H]+380.1797; found: 380.1801.
9-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (28.4 mg, 0.075 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (3:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (20.0 mg, 82%): mp 93-94 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 55.4, 114.4 (2C), 121.1, 124.7, 124.8, 128.1 (2C), 129.3, 129.3, 131.5, 143.1, 146.5, 153.5, 159.9; Anal. calcd for C18H17N3OS: C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Found: C, 66.95; H, 5.50; N, 12.89.
合成例５８：化合物３１４の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(4-メチルチオフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに4-メチルチオフェニルボロン酸 (30.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (50.6 mg, 85%): mp 201-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 2.51 (s, 3H, CH3), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.30-7.32 (m, 3H, Ar), 7.40 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H, Ar), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.7, 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.3, 124.4, 126.4, 126.8 (2C), 127.3 (2C), 129.0, 129.6, 136.0, 138.2, 138.8, 142.2, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3S2[M + H]+ 396.1568; found: 396.1566.
9-(4-メチルチオフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (38.5 mg, 0.097 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (18.4 mg, 56%): mp 151-153 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1573 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 2.52 (s, 3H, CH3), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.6, 21.0, 43.8, 44.9, 121.3, 124.7, 125.3, 126.7 (2C), 127.3 (2C), 129.4 (2C), 135.7, 139.2, 142.8, 146.5, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H18N3S2[M + H]+ 340.0942; found: 340.0944. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例５９：化合物３１５の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) をフェニルボロン酸の代わりに4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸 (37.1 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (59.7 mg, 92%): mp 157 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1595 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27-7.30 (m, 3H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13C-NMR (CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.2, 45.5, 54.2, 120.5 (q, J = 257.4 Hz), 121.3 (2C), 122.8, 124.7, 127.0, 128.5 (2C), 129.1, 129.8, 138.0, 138.2, 141.5, 147.6, 149.2 (q, J = 1.7 Hz); 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: -58.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23F3N3OS [M + H]+434.1514; found: 434.1512.
9-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (44.8 mg, 0.103 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (17.3 mg, 45%): mp 120 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1621 (C=N), 1571 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.9, 120.4 (q, J= 257.5 Hz), 121.3 (2C), 121.7, 124.9, 125.8, 128.4 (2C), 129.4, 129.5, 137.8, 141.9, 146.2, 149.2, 153.0; 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: -58.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H15F3N3OS [M + H]+378.0888; found: 378.0888. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
合成例６０：化合物３１６の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(4-メトキシカルボニルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 (32.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (47.3 mg, 77%): mp 201-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1719 (C=O), 1593 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 8.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H, Ar), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 52.1, 54.2, 123.0, 124.8, 127.0 (2C), 127.3, 129.1, 129.6, 129.8, 130.2 (2C), 138.0, 141.7, 143.8, 147.5, 166.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3O2S [M + H]+ 408.1746; found: 408.1748.
9-(4-メトキシカルボニルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (38.4 mg, 0.094 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (1:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (27.3 mg, 83%): mp 185-186 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1719 (C=O), 1619 (C=N), 1566 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 52.2, 122.0, 125.1, 126.2, 126.9 (2C), 129.5, 129.6, 129.7, 130.2 (2C), 142.1, 143.4, 146.2, 153.0, 166.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H18N3O2S [M + H]+ 352.1120; found: 352.1119. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
合成例６１：化合物３１７の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに4-シアノフェニルボロン酸 (26.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (8:2)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (53.9 mg, 96%): mp 188-190 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2226 (C≡N), 1593 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 54.2, 111.7, 118.6, 123.0, 124.7, 127.6 (2C), 127.8, 129.3, 130.1, 132.6 (2C), 137.6, 140.7, 143.9, 147.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23N4S [M + H]+ 375.1343; found: 375.1640.
9-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (32.5 mg, 0.087 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (6:4)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (20.8 mg, 75%): mp 210-211 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2224 (C≡N), 1615 (C=N), 1577 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 111.9, 118.5, 122.0, 125.0, 126.7, 127.6 (2C), 129.7, 129.9, 132.7 (2C), 141.2, 143.5, 146.0, 152.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H15N4S [M + H]+ 319.1017; found: 319.1015. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例６２：化合物３１８の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (27.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (51.9 mg, 83%): mp 177-179 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1594 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.68 (s, 4H, Ar), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 29.9 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.9, 124.1 (q, J = 271.1 Hz), 124.8, 125.8 (q, J = 3.6 Hz, 2C), 127.3 (2C), 127.4, 129.2, 129.9, 130.0 (q, J = 32.8 Hz), 137.8, 141.3, 142.9, 147.5. 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:-63.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23F3N3S [M + H]+ 418.1565; found: 418.1563.
9-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (41.2 mg, 1.0 mmol) を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (26.0 mg, 73%): mp 142-143 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.22 (s, 1H, Ar), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.9, 121.9, 124.0 (q, J = 272.2 Hz, 125.0, 125.7 (t, J = 3.6 Hz, 2C), 126.2, 127.2 (2C), 129.5, 129.6, 130.1 (q, J = 32.4 Hz), 141.7, 142.5, 146.1, 152.8. 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: -63.1; Anal. calcd for C18H14F3N3S: C, 59.82; H, 3.90; N, 11.63. Found: C, 59.56; H, 3.81; N, 11.48.
合成例６３：化合物３１９の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (352.3 mg, 1.0 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに4-ニトロフェニルボロン酸 (200.3 mg, 1.2 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (2:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (366.9 mg, 93%): mp 201-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N), 1514 (NO2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.28-8.32 (m, 3H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.2, 45.5, 54.3, 123.2, 124.1 (2C), 124.8, 127.8 (2C), 128.0, 129.3, 130.2, 137.5, 140.4, 145.8, 147.4, 147.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H23N4O2S [M + H]+395.1542; found: 395.1539.
9-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (77.0 mg, 0.075 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (50.7 mg, 75%): mp 207-209 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1615 (C=N), 1598 (NO2), 1573 (C=N), 1508 (NO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27 (s, 1H, Ar), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 122.2, 124.2 (2C), 125.1, 126.9, 127.8 (2C), 129.7, 130.0, 140.8, 145.4, 146.0, 147.6, 152.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C17H15N4O2S [M + H]+ 339.0916; found: 339.0912. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例６４：化合物３２０の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-{4-[N,N-ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
CH2Cl2 (1.1 mL)中の1(38.8 mg, 0.11 mmol) 及びトリエチルアミン(25.7 μL, 0.21 mmol) の混合物に、塩化メタンスルホニル(13.8 μL, 0.21 mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、混合物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をn-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色固体の化合物(44.7 mg, 81%)を得た。
mp 213-215 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1594 (C=N), 1369 (NSO2), 1162 (NSO2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.43 (s, 6H, 2×CH3), 3.64 (t, J= 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.39-7.44 (m, 3H, Ar), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 42.7 (2C), 45.1, 45.4, 54.2, 123.0, 124.8, 127.3, 128.3 (2C), 129.2, 129.9, 131.0 (2C), 133.1, 137.8, 141.2, 141.8, 147.6; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H29N4O4S3[M + H]+ 521.1351; found: 521.1349.
9-{4-[N,N-ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (30.0 mg, 0.058 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mg のモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

淡黄色固体 (20.5 mg, 76%): mp 213-215 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1569 (C=N), 1367 (NSO2), 1162 (NSO2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.43 (s, 6H, 2×CH3), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.41-7.45 (m, 3H, Ar), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 42.7 (2C), 43.8, 45.0, 122.0, 125.1, 126.3, 128.3 (2C), 129.6, 129.7, 131.1 (2C), 133.3, 141.5, 141.7, 146.2, 153.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H21N4O4S3[M + H]+ 465.0725; found: 465.0730. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例６５：化合物３２１の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中で、フェニルボロン酸の代わりに4-（アミノカルボニル）フェニルボロン酸 (29.7 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、CHCl3-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。

無色固体 (31.2 mg, 53%): mp 261-263 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1650 (C=O), 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 21.6, 29.7 (3C), 44.7, 45.4, 54.2, 122.9, 124.8, 126.8, 126.9 (2C), 128.0 (2C), 128.8, 129.8, 132.6, 137.8, 141.8, 142.6, 148.7, 169.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H25N4OS [M + H]+ 393.1749; found: 393.1744.
9-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
トリフルオロ酢酸(17 mL)を、CHCl3 (3.0 mL)及びMeOH (10滴)中の2 (27.1 mg, 0.069 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A（4.5 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で9時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、無色固体の化合物(13.0 mg, 56%)を得た。

mp 222-223 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1666 (C=O), 1616 (C=N), 1556 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.83-1.89 (m, 2H, CH2), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 7.40 (s, 1H, NH), 7.60-7.62 (m, 2H, Ar), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.04 (s, 1H, NH), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.74 (s, 1H, NH). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.4, 121.8, 124.3, 125.4, 126.5 (2C), 128.1 (2C), 129.0, 129.7, 133.8, 140.6, 141.1, 145.1, 149.5, 167.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H17N4OS [M + H]+ 337.1123; found: 337.1118. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例６６：化合物３２２の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに3,4-ジメトキシフェニル ボロン酸 (32.8 mg, 0.18 mmol)を1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (60.3 mg, 98%): mp 147-148 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1593 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, CH3), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 56.0, 56.0, 110.1, 111.4, 119.5, 122.2, 124.5, 126.1, 128.9, 129.4, 132.3, 138.3, 142.7, 147.7, 149.3 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C23H28N3O2S [M + H]+ 410.1902; found: 410.1907.
9-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (46.0 mg, 0.11 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (24.6 mg, 63%): mp 142 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.20 (d, J= 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 56.0, 56.0, 110.1, 111.5, 119.5, 121.3, 124.7, 125.0, 129.3, 129.4, 132.0, 143.2, 146.4, 149.3, 149.4, 153.4; Anal. calcd for C19H19N3O2S: C, 64.57; H, 5.42; N, 11.89. Found: C, 64.41; H, 5.37; N, 11.93.
合成例６７：化合物３２３の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(52.8 mg, 0.15 mmol)を、n-ヘキサン[段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いてフェニルボロン酸の代わりに3-クロロ-4-メトキシフェニルボロン酸 (33.6 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (58.7 mg, 95%): IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 56.2, 112.2, 122.2, 123.0, 124.3, 126.2, 126.4, 128.7, 129.0, 129.7, 132.7, 138.1, 141.2, 147.6, 155.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H25ClN3OS [M + H]+ 414.1407; found: 414.1402.
9-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (41.6 mg, 0.10 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (18.8 mg, 53%): mp 186-188 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1563 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.01 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 56.2, 112.2, 121.2, 123.0, 124.5, 125.3, 126.2, 128.7, 129.4, 129.5, 132.4, 141.7, 146.3, 153.2, 155.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H17ClN3OS [M + H]+ 358.0781; found: 358.0777. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例６８：化合物３２４の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸 (38.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (65.0 mg, 99%): IR (neat) cm-1: 1585 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.88-3.91 (m, 5H, CH3, CH2), 3.93 (s, 6H, 2×CH3), 6.77 (s, 2H, Ar), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 56.3 (2C), 60.9, 104.4 (2C), 122.6, 124.7, 126.5, 128.9, 129.5, 135.3, 138.1, 138.3, 143.0, 147.7, 153.6 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C24H30N3O3S [M + H]+ 440.2008; found: 440.2008.
9-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (49.4 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (14.2 mg, 34%): mp 156-157 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1569 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 6H, 2×CH3), 4.04 (t, J= 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.75 (s, 2H, Ar), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.9, 45.0, 56.3 (2C), 61.0, 104.4 (2C), 121.7, 125.0, 125.4, 129.3 (2C), 135.0, 138.5, 143.6, 146.4, 153.3, 153.6 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C20H22N3O3S [M + H]+ 384.1382; found: 384.1381. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例６９：化合物３２５の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸 (33.6 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (54.9 mg, 88%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H, Ar), 7.26-7.34 (m, 4H, Ar), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 55.9, 112.6, 125.1, 125.8, 126.7, 127.2, 128.1, 128.8, 128.8, 130.2, 130.6, 138.4, 139.2, 147.8, 155.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H25ClN3OS [M + H]+ 414.1407; found: 414.1410.
9-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (33.2 mg, 0.080 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (16.3 mg, 57%): mp 175-178 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.26-7.30 (m, 2H, Ar), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.8, 55.9, 112.5, 124.2, 125.3, 125.8, 127.5, 128.6, 128.9, 130.1 (2C), 130.1, 139.8, 146.6, 153.3, 155.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H17ClN3OS [M + H]+ 358.0781; found: 358.0783. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例７０：化合物３２６の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸 (29.9 mg, 0.18 mmol)を1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (54.6 mg, 93%): mp 173 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 5.99 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar), 7.05-7.07 (m, 2H, Ar), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 101.3, 107.4, 108.6, 120.7, 122.3, 124.5, 126.2, 128.9, 129.5, 133.7, 138.3, 142.6, 147.7, 147.7, 148.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H24N3O2S [M + H]+394.1589; found: 394.1592.
9-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (40.1 mg, 0.102 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (17.0 mg, 49%): mp 169-170 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.00 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.04-7.06 (m, 2H, Ar), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 101.3, 107.4, 108.7, 120.8, 121.3, 124.8, 125.1, 129.3, 129.3, 133.4, 143.1, 146.4, 147.9, 148.3, 153.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H16N3O2S [M + H]+ 338.0963; found: 338.0960. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例７１：化合物３２７の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルボロン酸 (32.3 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (63.9 mg, 96%): IR (neat) cm-1: 1586 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.28 (s, 4H, 2×CH2), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.07-7.09 (m, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.26 (s, 1H, Ar), 7.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 64.4, 64.5, 115.8, 117.6, 120.0, 122.2, 124.4, 126.1, 128.9, 129.4, 132.9, 138.4, 142.3, 143.8 (2C), 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3O2S [M + H]+ 408.1746; found: 408.1746.
9-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (45.1 mg, 0.11 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (26.7 mg, 69%): mp 174-176 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 4.28 (s, 4H, 2×CH2), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 64.3, 64.4, 115.8, 117.7, 120.0, 121.2, 124.6, 125.0, 129.2, 129.3, 132.5, 142.8, 143.8, 143.9, 146.4, 153.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H18N3O2S [M + H]+352.1120; found: 352.1121. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例７２：化合物３２８の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(ナフタレン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにナフタレン-2-イルボロン酸 (30.9 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (56.3 mg, 94%): mp 144-145 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 7.45-7.51 (m, 3H, Ar), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.84-7.91 (m, 3H, Ar), 8.04 (s, 1H, Ar), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.5, 54.2, 122.9, 125.0 (2C), 126.0, 126.3, 126.5, 126.6, 127.6, 128.3, 128.6, 129.0, 129.6, 132.9, 133.5, 136.7, 138.3, 142.8, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C25H26N3S [M + H]+ 400.1847; found: 400.1848.
9-(ナフタレン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (45.3 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (28.2 mg, 73%): mp 143-145 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.49-7.52 (m, 2H, Ar), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.84-7.91 (m, 3H, Ar), 8.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 122.0, 124.9, 125.3 (2C), 126.1, 126.4, 126.5, 127.6, 128.3, 128.7, 129.4 (2C), 133.0, 133.5, 136.3, 143.4, 146.5, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H18N3S [M + H]+344.1221; found: 344.1222. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例７３：化合物３２９の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(ナフタレン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにナフタレン-1-イルボロン酸 (30.9 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色油 (58.4 mg, 97%): IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.25-7.25 (m, 1H, Ar), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.39-7.52 (m, 4H, Ar), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 22.0, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 125.3, 125.6, 125.6, 125.9, 126.3, 126.7, 126.8, 128.0, 128.2, 128.3, 128.3, 129.1, 131.2, 133.7, 138.2, 138.6, 142.8, 147.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C25H26N3S [M + H]+ 400.1847; found: 400.1845.
9-(ナフタレン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (46.4 mg, 0.12 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (34.4 mg, 86%): mp 146-148 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.04 (m, 2H, CH2), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.35-7.52 (m, 5H, Ar), 7.81-7.91 (m, 3H, Ar), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.1, 43.8, 45.0, 124.7, 125.2, 125.4, 125.6, 126.0, 126.4, 126.8, 128.3, 128.4 (2C), 128.7, 128.9, 131.1, 133.7, 138.2, 143.4, 146.5, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H18N3S [M + H]+ 344.1221; found: 344.1221. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例７４：化合物３３０の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(キノリン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにキノリン-6-イルボロン酸 (31.1 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (36.2 mg, 60%): mp 179-180 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.42-7.46 (m, 2H, Ar), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.95 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.16-8.21 (m, 2H, Ar), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.93 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 121.6, 123.1, 125.0, 125.7, 126.9, 128.4, 128.7, 129.1, 129.8, 130.1, 136.2, 137.5, 138.0, 142.0, 147.6, 148.0, 150.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C24H25N4S [M + H]+ 401.1800; found: 401.1802.
9-(キノリン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
合成例１０に記載の方法に準じて、2 (27.0 mg, 0.067 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (19.3 mg, 84%): mp 165-167 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1572 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.04 (m, 2H, CH2), 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.45 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H, Ar), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.94 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.7, 122.1, 125.3, 125.8, 125.9, 128.3, 128.6, 129.5, 129.6, 130.2, 136.3, 137.2, 142.5, 146.3, 148.0, 150.8, 153.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H17N4S [M + H]+ 345.1174; found: 345.1175. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例７５：化合物３３１の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(インドール-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに6-インドリルボロン酸 (29.0 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (56.0 mg, 96%): mp 256 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1589 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.42 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.97 (m, 2H, CH2), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 6.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.49-7.51 (m, 2H, Ar), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 21.6, 29.7 (3C), 44.6, 45.4, 54.2, 109.6, 118.8, 120.7 (2C), 122.8, 125.1, 125.3, 125.5, 127.8, 128.5, 129.3, 132.7, 136.3, 138.4, 144.5, 149.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H25N4S [M + H]+ 389.1800; found: 389.1800.
9-[3-(トリフルオロメチルカルボニル)インドール-6-イル]-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
トリフルオロ酢酸(17 mL)を、CHCl3 (3.0 mL)及びMeOH (5滴)中の2 (31.9 mg, 0.082 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A（4.5 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で8.5時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3-MeOH (98:2)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、淡黄色固体の化合物(17.8 mg, 51%)を得た。

mp 270 °C (decomp.) (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1662 (C=O), 1568 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 2.00-2.05 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.12-8.13 (m, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.4, 108.8, 111.1, 116.8 (q, J = 291.3 Hz), 121.5, 121.7, 122.6, 124.4, 124.8, 125.7, 129.1, 129.6, 134.6, 137.2, 138.5 (q, J= 4.7 Hz), 142.4, 145.1, 149.7, 173.9 (q, J = 33.9 Hz); HRMS (FAB): m/z calcd for C21H16F3N4OS [M + H]+429.0997; found: 429.1001. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例７６：化合物３３２の合成
Figure 0005807308
N-tert-ブチル-9-(インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (2)
合成例１０に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに5-インドリルボロン酸 (29.0 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

無色固体 (59.2 mg, quant): mp 232-233 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1583 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H, Ar), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H, Ar), 7.41-7.42 (m, 3H, Ar), 7.50 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H, Ar), 7.86 (s, 1H, Ar), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 21.8, 29.9 (3C), 44.9, 45.5, 54.2, 102.7, 111.4, 119.2, 121.2, 122.7, 125.1, 125.1, 125.3, 128.3, 128.6, 129.3, 131.1, 135.7, 138.6, 144.6, 148.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H25N4S [M + H]+389.1800; found: 389.1800.
9-(3-トリフルオロメチルカルボニル-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (3)
トリフルオロ酢酸(17 mL)を、CHCl3 (3.0 mL)中の2 (28.5 mg, 0.073 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A（4.5 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で10時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3-MeOH (98:2)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、淡黄色固体の化合物(28.9 mg, 92%)を得た。

mp 250 °C (decomp.) (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1659 (C=O), 1613 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.99-2.05 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.54-7.57 (m, 3H, Ar), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar), 8.60 (s, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.4, 109.1, 113.6, 116.8 (q, J = 290.5 Hz), 119.2, 121.6, 123.7, 124.6, 124.6, 126.4, 129.1, 129.6, 133.9, 136.6, 138.4 (q, J = 4.7 Hz), 143.0, 145.2, 149.7, 173.9 (q, J = 33.7 Hz); HRMS (FAB): m/z calcd for C21H16F3N4OS [M + H]+ 429.0997; found: 429.0991. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
＜試験例１＞
本発明の抗HIV活性の評価は、[The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2008, 40, 2410-2420]に記載の方法に従って行った。
＜MTTアッセイによる抗HIV活性の評価＞
1 x 105cells/mLのMT-4細胞に、HIV-1（IIIB株）を100 50% tissue culture infectiousdose (TCID50)で感染させた。直ちにHIV感染細胞液100 μL (1 x 104 cells)を、試験化合物を含む96ウェル平底プレートに加えた。5日間の培養後、生細胞数をMTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法により測定した。各種化合物の抗HIV活性は、HIV感染を50%阻止する濃度としてEC50（50% effective concentration）として算出した。試験化合物として上記で合成された化合物を用いて得られたEC50値を表５に示す。
Figure 0005807308
Figure 0005807308
＜試験例２＞
Ann N Y Acad Sci. 1994 Jun 6;724:472-88 に記載の方法に準じた以下の方法にて抗HSV-2活性の評価を行った。（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8030975）標的細胞として、アフリカミドリザル腎上皮細胞由来のVero細胞を用い、プラーク減少アッセイ（Plaque reduction assay）により上記で合成された化合物の抗HSV-2活性を測定した。すなわち、Vero細胞を6ウェルプレートに5X105 細胞/ウェルになるように播種し、1昼夜培養後に、培養液を、5%ウシ血清添加DMEM、または上記で合成された化合物のうち、適宜希釈した化合物を含む5%ウシ血清添加DMEMに置換し、HSV-2 (G株)を100 PFUで感染させた。37℃で48時間培養後、メタノールで固定処理をし、0.1%クリスタルバイオレット溶液で染色してプラーク数を測定した。その結果、化合物を添加されなかったコントロールと比較して、上記で合成された化合物を添加した例においてはいずれも、プラーク数が減少しており、本発明の化合物が抗HSV-2活性を有していることが示された。
＜試験例３＞
J Virol Methods 1994 48:257-265に記載の方法を参考に、以下の方法を用いて抗インフルエンザウイルス活性の評価を行った。上記で合成された化合物の抗インフルエンザウイルス活性は、MDCK細胞を用いたMTTアッセイにより評価した。すなわち、MDCK細胞を96ウェルプレートに1 X 104細胞／ウェルになるように播種した。1昼夜培養後、0.1%ウシ血清アルブミン添加DMEMで洗浄後、同培地、または上記で合成された化合物のうち、適宜希釈した化合物を含む0.1%ウシ血清アルブミン添加DMEMを加え、ヒトインフルエンザAウイルス（A/PR/8/34株）を感染させた。37℃で72〜96時間培養後、生細胞数をMTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法により測定した。その結果、上記で合成された化合物 を添加した例においては、インフルエンザウイルス感染による細胞死を、対照試験物として用いたリバビリンと同程度に抑制したことから、本発明の化合物が抗インフルエンザウイルス活性を有していることが示された。
＜試験例４＞
上記で合成された化合物の抗マウス白血病ウイルス活性は、標的細胞として293T細胞を用いたルシフェラーゼアッセイにより評価した。すなわち、293T細胞を12ウェルプレートに1 X 105細胞／ウェルになるように播種した。1昼夜培養後、10%ウシ血清添加DMEM、または上記で合成された化合物のうち、適宜希釈した化合物を含む10%ウシ血清添加DMEMを加え、luciferaseをコードする両指向性マウス白血病ウイルス由来レトロウイルスベクターを感染させた。37℃で48時間培養後、細胞を溶解し、溶解液中のルシフェラーゼ活性を測定した。その結果、化合物を添加されなかったコントロールと比較して、上記で合成された化合物 を添加した例においては、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性が低下していたことから、本発明の化合物が抗マウス白血病ウイルス活性を有していることが示された。

Claims (4)

  1. 下記の一般式（ＩＩ）：
    Figure 0005807308
     ［式中、Xは窒素原子またはC-R4を表し；R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基または以下の一般式（１）で表される構造を有する基を表し；R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく；R 5 が以下の一般式（２）または（３）で表される構造を有する基である］で表される化合物、またはその塩。
    Figure 0005807308
     一般式（１）中、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６フルオロアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゾイル基またはフェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基を表し、；隣接する置換基同士で環を形成していてもよく、該隣接する置換基同士で形成される環は窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
    Figure 0005807308
     一般式(２)中、R 6 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲン基に置換されていてもよいベンゾイル基のいずれかを表し、式(３)中、Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、または酸素原子を表す。
  2. 下記の一般式（ＩＩ）：
    Figure 0005807308
     ［式中、Xは窒素原子またはC-R4を表し；R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基もしくはベンゾイル基に置換されていてもよいフェニル基を表し；R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく；R 5 が以下の一般式（２）または（３）で表される構造を有する基である］で表される化合物、またはその塩。
    Figure 0005807308
     一般式(２)中、R 6 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲン基に置換されていてもよいベンゾイル基のいずれかを表し、式(３)中、Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、または酸素原子を表す。
  3. XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つ以上が水素原子である請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩。
  4. XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つが水素原子であり、いずれか１つが水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはアジド基である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩。
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