JP5807308B2 - ピリミドベンゾチアジン−6−イミン誘導体またはその塩を含有するウイルス感染症の治療および/または予防のための薬剤 - Google Patents
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Description
原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜3のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数1〜3のアルキルカルボニル基、炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のアルキルカルボニル基、もしくはベンゾイル基に置換されていてもよいフェニル基を表し;R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく;R5は置換基を有していてもよい炭素数1〜5の直鎖のアルキレン基を表し、前記アルキレン基上の置換基は互いに結合して環構造を形成していてもよい]で表される化合物、またはその塩を有効成分として含む、C型肝炎ウイルス感染症を除くウイルス感染症の治療および/または予防のための薬剤。
[4]XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つが水素原子であり、いずれか1つが水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはアジド基である、[3]に記載の薬剤。
[5]R5がメチレン基、エチレン基、エチリデン基、または2−プロピリデン基である[1]〜[4]のいずれか一項に記載の薬剤。
[6]R5が以下の一般式(2)または(3)で表される構造を有する基である[1]〜[4]のいずれか一項に記載の薬剤:
[7]ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)またはヒトヘルペスウイルス(HSV)である[1]〜[6]のいずれか一項に記載の薬剤。
原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜3のモノもしくはジアルキルアミノ基、フェニル基に置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、トリフルオロメチル基、アジド基、カルボキシル基、炭素数1〜3のアルキルカルボニル基、炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、または炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のアルキルカルボニル基もしくはベンゾイル基に置換されていてもよいフェニル基を表し;R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく;R5は置換基を有していてもよい炭素数1〜5の直鎖のアルキレン基を表し、前記アルキレン基上の置換基は互いに結合して環構造を形成していてもよく;ただし、XがC-R4を表し、かつR1
、R2、R3、R4が同時に水素原子を表すとき、R5は無置換のメチレン基ではない]で表される化合物、またはその塩。
[11]XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つが水素原子であり、いずれか1つが水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはアジド基である、[10]に記載の化合物、またはその塩。
[12]R5がメチレン基、エチレン基、エチリデン基、または2−プロピリデン基である[8]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
[13]R5が以下の一般式(2)または(3)で表される構造を有する基である[8]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩:
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
炭素数1〜3のアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、または環状のいずれでもよく、例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基などが挙げられる。炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基、炭素数1〜3のアルキルカルボニル基、炭素数1〜3のモノまたはジアルキルアミノ基等、置換基の一部に炭素数1〜3のアルキル基を含む置換基においても同様である。すなわち、「炭素数1〜3のアルコキシカルボニル基」等というとき、示されている炭素数はアルキル基の炭素数を意味し、カルボニル炭素を含まない。
炭素数1〜6のアルキル基は直鎖状、分岐鎖状、環状、またはこれらの組み合わせのいずれでもよく、例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基などが挙げられる。炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基等の置換基の一部に炭素数1〜6のアルキル基を含む置換基においても同様である。すなわち、「炭素数1〜6のアルキルカルボニル基」等というとき、示されている炭素数はアルキル基の炭素数を意味し、カルボニル炭素を含まない。
炭素数2〜6のアルケニル基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状またはこれらの組み合わせのいずれでもよく、例としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロプロペニルメチル基などが挙げられる。
炭素数2〜6のアルキニル基としては、直鎖状、分岐鎖状のいずれでもよく、エチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、ある基が置換されていてもよいというときは、置換基の数、および位置は特に限定されない。置換基の種類について特に定義の無い場合は、置換基の種類についても限定されない。
R1は、水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子であることがより好ましい。また、R2は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、フェニル基、ベンゾイルフェニル基(好ましくは4−ベンゾイルフェニル基)、ハロゲン原子、または炭素数2〜6のアルケニル基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、または炭素数2〜6のアルケニル基であることがより好ましい。R3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数2〜6のアルケニル基、フェニル基、ベンゾイルフェニル基(好ましくは4−ベンゾイルフェニル基)、炭素数1〜3のアルキルカルボニル基、炭素数1〜3のジアルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基、であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、炭素数2〜6のアルケニル基、またはフェニル基であることがより好ましい。
R2およびR3、またはR3およびR4は架橋していてもよく、その場合、架橋してそれらが結合する炭素原子とともに5員環または6員環を形成していることが好ましく、6員環を形成していることがより好ましい。
XがC-R4である場合、R1、R2、R3、R4から選択されるいずれか3つ以上が水素原子であることが好ましい。
一般式(I)で表されるピリミドベンゾチアジン-6-イミン誘導体として好ましい化合物としては、以下表1〜4に記載の化合物が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
2−ブロモベンズアルデヒド(5.6g、30mmol)のt-BuOH(280mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(2.5g、33mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(12g、90mmol)、ヨウ素(9.5g、38mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を6.6g(収率92%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.81-1.86(2H、m)、3.42(4H、t)、4.83(1H、br s)、7.18(1H、ddd)、7.27-7.31(1H、m)、7.41(1H、dd)、7.53(1H、d)
MS m/z (M+H):239.0
アルゴン雰囲気下、2(60mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド(0.83mL)溶液に水素化ナトリウム(20mg、0.50mmol、60%オイルサスペンション)と二硫化炭素(31μL、0.50mmol)を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、淡黄色固体の目的物(3)を51mg(収率88%)得た。
1HNMR(CDCl3):2.01-2.07(2H、m)、3.76(2H、t)、4.45(2H、t)、7.03(1H、dd)、7.28-7.33(1H、m)、7.41(1H、ddd)、8.20(1H、dd)
El. Anal.:C、56.23;H、4.44;N、11.85
3(59mg、0.25mmol)に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水(90:10)溶液(5.0mL)を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール(1.0mL)に懸濁させ、臭化シアン(53mg、0.50mmol)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(PD 404182)を33mg(収率61%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.95-2.00(2H、m)、3.69(2H、t)、4.02(2H、t)、7.04(1H、dd)、7.17(1H、br s)、7.21-7.24(1H、m)、7.34(1H、ddd)、8.22(1H、dd)
El. Anal.:C、60.61;H、5.00;N、19.12
2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(0.77g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.41g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、淡黄色固体の目的物(2)を0.70g(収率67%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.82-1.88(2H、m)、3.48(4H、t)、3.79(3H、s)、5.13(1H、br s)、6.56(1H、dd)、6.69(1H、dd)、7.77(1H、dd)
El. Anal.:C、63.38;H、6.29;N、13.49
アルゴン雰囲気下、2(52mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド(0.83mL)溶液に水素化ナトリウム(20mg、0.50mmol、60%オイルサスペンション)と二硫化炭素(31μL、0.50mmol)を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、淡黄色固体の目的物(3)を63mg(収率95%)得た。
1HNMR(CDCl3):2.00-2.05(2H、m)、3.71(2H、t)、3.83(3H、s)、4.42(2H、t)
、6.46(1H、d)、6.83(1H、dd)、8.12(1H、d)
El. Anal.:C、54.22;H、4.62;N、10.47
3(66mg、0.25mmol)に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水(90:10)溶液(5.0mL)
を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール(1.0mL)に懸濁させ、臭化シアン(53mg、0.50mmol)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物2)を38mg(収率61%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.94-1.98(2H、m)、3.66(2H、t)、3.81(3H、s)、4.01(2H、t)
、6.50(1H、d)、6.76(1H、dd)、7.15(1H、br s)、8.15(1H、d)
El. Anal.:C、58.15;H、5.23;N、16.79
2−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(1.0g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.41g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15.0mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を1.1g(収率88%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.83-1.89(2H、m)、2.31(3H、s)、3.46(4H、t)、4.65(1H、br s)、7.07-7.10(1H、m)、7.27-7.35(2H、m)
El. Anal.:C、52.37;H、5.21;N、11.12
アルゴン雰囲気下、2(63mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド(0.83mL)溶液に水素化ナトリウム(20mg、0.50mmol、60%オイルサスペンション)と二硫化炭素(31μL、0.50mmol)を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を55mg(収率88%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.99-2.06(2H、m)、2.35(3H、s)、3.73(2H、t)、4.43(2H、t)
、6.82(1H、d)、7.10(1H、dd)、8.07(1H、d)
El. Anal.:C、57.84;H、4.85;N、11.19
3(62mg、0.25mmol)に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水(90:10)溶液(5.0mL)を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール(1.0mL)に懸濁させ、臭化シアン(53mg、0.50mmol)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物3)を39mg(収率68%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.94-1.99(2H、m)、2.32(3H、s)、3.67(2H、t)、4.01(2H、t)
、6.84(1H、s)、7.02(1H、d)、7.16(1H、br s)、8.10(1H、d)
MS m/z (M+H):232.1
2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.41g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、淡黄色固体の目的物(2)を1.3g(収率97%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.83-1.87(2H、m)、3.44(4H、t)、4.42(1H、br s)、7.01(1H、ddd)、7.27(1H、dd)、7.40(1H、dd)
El. Anal.:C、46.64;H、3.87;N、10.97
アルゴン雰囲気下、2(64mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド(0.83mL)溶液に水素化ナトリウム(20mg、0.50mmol、60%オイルサスペンション)と二硫化炭素(31μL、0.50mmol)を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を48mg(収率76%)得た。
1HNMR(CDCl3):2.01-2.06(2H、m)、3.73(2H、t)、4.42(2H、t)、6.73(1H、dd)、6.98(1H、ddd)、8.22(1H、dd)
El. Anal.:C、52.10;H、3.48;N、11.15
3(63mg、0.25mmol)に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水(90:10)溶液(5.0mL)を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール(1.0mL)に懸濁させ、臭化シアン(53mg、0.50mmol)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物4)を30mg(収率52%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.94-2.00(2H、m)、3.67(2H、t)、4.01(2H、t)、6.75(1H、dd)、6.91(1H、ddd)、7.22(1H、br s)、8.24(1H、dd)
El. Anal.:C、56.13;H、4.44;N、17.78
2−フルオロ−4−ブロモベンズアルデヒド(1.0g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.41g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を0.80g(収率62%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.83-1.89(2H、m)、3.49(4H、t)、4.88(1H、br s)、7.24(1H、dd)、7.30(1H、dd)、7.71(1H、dd)
El. Anal.:C、46.66;H、3.82;N、10.87
,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(0.26g、1.0mmol)のジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に水素化ナトリウム(80mg、2.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.25mL、2.0mmol)を0℃下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.30g(収率84%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.38(9H、s)、1.87-1.93(2H、m)、3.60(2H、t)、3.85(2H、t)
、7.26-7.31(2H、m)、8.05(1H、d)
El. Anal.:C、51.30;H、5.07;N、11.82
3(53mg、0.15mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.23g)とトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物5)を40mg(収率91%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.94-1.99(2H、m)、3.67(2H、t)、4.00(2H、t)、7.19-7.34(3H
、m)、8.08(1H、d)
El. Anal.:C、44.37;H、3.28;N、13.93
2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.0g、5.2 mmol)のt-BuOH(49mL)溶液に
1,3−プロパンジアミン(0.43g、5.7mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.2g、16mmol)、ヨウ素(1.7g、6.5mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を0.84g(収率65%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.86-1.90(2H、m)、3.52(4H、t)、5.34(1H、br s)、7.33(1H、d)、7.42(1H、d)、7.96(1H、dd)
El. Anal.:C、53.82;H、4.06;N、11.43
2−c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(0.25g、1.0mmol)のジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に水素化ナトリウム(80mg、2.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.25mL、2.0mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.22 g(収率64%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.39(9H、s)、1.90-1.95(2H、m)、3.64(2H、t)、3.88(2H、t)
、7.38(1H、s)、7.41(1H、d)、8.31(1H、d)
MS m/z (M+H):342.1
3(68mg、0.20mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物6)を48mg(収率84%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.96-2.01(2H、m)、3.71(2H、t)、4.03(2H、t)、7.26-7.36(2H
、m)、7.44(1H、dd)、8.35(1H、d)
El. Anal.:C、50.51;H、3.50;N、14.69
2−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒド(0.68g、4.0mmol)のt-BuOH(38mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.33g、4.4mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(1.7g、12mmol)、ヨウ素(1.3g、5.0mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、黄色固体の目的物(2)を0.69g(収率77%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.84-1.90(2H、m)、3.50(4H、t)、5.51(1H、br s)、7.90-8.02(3H、m)
El. Anal.:C、54.05;H、4.53;N、19.05
,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(2.0g、9.0mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液に水素化ナトリウム(0.72g、18mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(2.3mL、18mmol)を-20℃下で加え、徐々に室温にし、2日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を1.8g(収率62%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.39(9H、s)、1.91-1.96(2H、m)、3.66(2H、t)、3.88(2H、t)
、7.96-8.01(2H、m)、8.39(1H、d)
MS m/z (M+H):319.1
3(48mg、0.15mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.23g)とトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、淡黄色固体の目的物(4:化合物7)を25mg(収率63%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.97-2.03(2H、m)、3.74(2H、t)、4.04(2H、t)、7.41(1H、br s)、7.93(1H、d)、79.8-8.01(1H、m)、8.42(1H、d)
El. Anal.:C、50.29;H、4.03;N、21.08
2−フルオロ−4−ブロモベンズアルデヒド(1.0g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.41g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を1.0g(収率79%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.83-1.89(2H、m)、3.50(4H、t)、5.28(1H、br s)、6.94(1H、dd)、7.42(1H、ddd)、7.97(1H、dd)
El. Anal.:C、46.59;H、3.87;N、10.89
1,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(0.26g、1.0mmol)のジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に水素化ナトリウム(80mg、2.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.25mL、2.0mmol)を0℃下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.11g(収率32%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.38(9H、s)、1.88-1.93(2H、m)、3.62(2H、t)、3.86(2H、t)
、6.97(1H、d)、7.41(1H、dd)、8.36(1H、d)
El. Anal.:C、51.09;H、4.98;N、11.89
3(53mg、0.15mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.23g)とトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物8)を40mg(収率89%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.94-1.99(2H、m)、3.69(2H、t)、4.01(2H、t)、6.91(1H、d)
、7.20(1H、br s)、7.44(1H、dd)、8.39(1H、d)
El. Anal.:C、44.51;H、3.66;N、14.06
2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.0g、7.0mmol)のt-BuOH(66mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.57g、7.7mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.9g、21mmol)、ヨウ素(2.2g、8.8mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を1.1g(収率78%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.85-1.90(2H、m)、3.47(4H、t)、4.77(1H、br s)、6.86-6.91(2H、m)、7.24-7.30(1H、m)
El. Anal.:C、61.23;H、5.13;N、14.26
[1,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(0.20g、1.0mmol)のジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に水素化ナトリウム(80mg、2.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.25mL、2.0mmol)を0℃下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.21g(収率73%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.37(9H、s)、1.90-1.95(2H、m)、3.66(2H、t)、3.80(2H、t)
、6.94-6.99(2H、m)、7.23-7.26(1H、m)
MS m/z (M+H):292.1
3(58mg、0.20mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物9)を42mg(収率90%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.97-2.02(2H、m)、3.73(2H、t)、3.94(2H、t)、6.91(1H、d)
、6.97-7.01 (1H、m)、7.22(1H、br s)、7.27-7.31(1H、m)
El. Anal.:C、56.05;H、4.28;N、17.71
1(27mg、0.077mmol)をトルエン(1.0mL)に溶かし、エタノール(0.60mL)、1N炭酸カリウム水溶液(1.0mL)、フェニルボロン酸(15mg、0.12mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(PPh3)4)(5.0mg、5.3mol%)、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(PdCl2(dppf)・CH2Cl2)(2.5mg、3.8mol%)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=5/95)により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.15g)とトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物10)を19mg(収率86%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3):1.97-2.02(2H、m)、3.72(2H、t)、4.04(2H、t)、7.25-7.26(2H
、m)、7.37-7.40 (1H、m)、7.43(3H、m)、7.58(2H、m)、8.29(1H、d)
MS m/z (M+H):294.1
1(71mg、0.20mmol)をトルエン(2.0mL)に溶かし、エタノール(1.2mL)、1N炭酸カリウム水溶液(2.0mL)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(41μL、0.24mmol)、Pd(PPh3)4(10mg、4.3mol%)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(5.0mg、3.0mol%)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=5/95)により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物11)を42mg(収率87%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3):1.95-2.01(2H、m)、3.69(2H、t)、4.02(2H、t)、5.36(1H、d)、5.81 (1H、d)、6.65(1H、dd)、7.20(1H、br s)、7.26-7.28(2H、m)、8.17(1H、d)
MS m/z (M+H):244.1
アルゴン雰囲気下、1(0.35g、1.00mmol)を1,4−ジオキサン(2.7mL)に溶かし、ブチルボロン酸(110mg、0.24mmol)、Pd2(dba)3(52mg、5.0mol%)、トリ−t−ブチルホスフィン(20mg、0.10mmol)、炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)を加えて加熱還流下で18時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=5/95)により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.60g)とトリフルオロ酢酸(4.0mL)を加えて加熱還流下で3時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)、HPLC(0.1%TFA−MeCN−H2O)、アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物12)を21mg(収率8%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3):0.91(3H、t)、1.25-1.38(2H、m)、1.54-1.61(2H、m)、1.93-1.99(2H、m)、2.58(2H、t)、3.67(2H、t)、4.01(2H、t)、6.84(1H、d)、7.04(1H
、dd)、8.11(1H、d)*NHは見えない
MS m/z (M+H):274.1
1(110mg、0.30mmol)をトルエン(3.0mL)に溶かし、エタノール(1.8mL)、1N炭酸カリウム水溶液(3.0mL)、フェニルボロン酸(44mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、4.3mol%)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(7.3mg、3.0mol%)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=5/95)により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.45g)とトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物13)を68mg(収率78%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.95-2.01(2H、m)、3.71(2H、t)、4.03(2H、t)、7.10-7.44(5H、m)、7.56-7.64(3H、m)、8.50(1H、d)
El. Anal.:C、69.61;H、5.13;N、14.22
1(110mg、0.30mmol)をトルエン(3.0mL)に溶かし、エタノール(1.8mL)、1N炭酸カリウム水溶液(3.0mL)、フェニルボロン酸(61μL、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、4.3mol%)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(7.3mg、3.0mol%)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=5/95)により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.45g)とトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)、HPLC(0.1%TFA−MeCN−H2O)、アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物14)を21mg(収率28%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3):1.95-2.01(2H、m)、3.70(2H、t)、4.02(2H、t)、5.27(1H、d)、5.79(1H、d)、6.69(1H、dd)、7.00(1H、d)、7.19(1H、br s)、7.42(1H、dd)、8.23(1H、d)
MS m/z (M+H):244.1
,3]ベンゾチアジン−6−イミン(2)
水素雰囲気下、1(0.48g、1.5mmol)のエタノール(10mL)溶液に10%パラジウムカーボン(0.40g、wetted with ca. 55% water)加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を0.38g(収率88%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.37(9H、s)、1.86-1.92(2H、m)、3.57(2H、t)、3.81-3.91(4H
、m)、6.33(1H、d)、6.49(1H、dd)、7.99(1H、d)
MS m/z (M+H):289.2
2(100mg、0.35mmol)を酢酸(2.0mL)、H2O(1.0mL)に溶かし、0℃下亜硝酸ナトリウム(34mg、0.49mmol)を加え、1時間撹拌した。アジ化ナトリウム(34mg、0.53mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。H2Oを加え、粉末の炭酸カリウムを用いて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。H2O、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をメタノール−ジエチルエーテルで再結晶し、白色固体の目的物(3:化合物15)を27mg(収率30%)得た。
1HNMR(DMSO-d6):1.82-1.88(2H、m)、3.56(2H、t)、3.89(2H、t)、6.97(1H、dd)、7.03 (1H、d)、8.17(1H、d)、8.76(1H、br s)
El. Anal.:C、51.07;H、3.88;N、32.28
アルゴン雰囲気下、1(88mg、0.25mmol)をトルエン(2.0mL)に溶かし、エタノール(1.2mL)、カリウム−t−ブトキシド(84mg、0.75mmol)、トリ−t−ブチルホスフィン(18μL、30mol%)、Pd(OAc)2(11mg、20mol%)、2.0Nジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.38mL)を加えて110℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)により精製し、中間体を得た。得られた中間体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物16)を38mg(収率59%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.93-1.98(2H、m)、2.98(6H、s)、3.64(2H、t)、4.00(2H、t)
、6.17(1H、d)、6.55 (1H、dd)、7.01(1H、br s)、8.05(1H、d)
MS m/z (M+H):261.1
2−ブロモニコチンアルデヒド(0.93g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.41g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、黄色固体の目的物(2)を1.1g(収率95%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.84-1.89(2H、m)、3.44(4H、t)、4.89(1H、br s)、7.27-7.30(1H、m)、7.72(1H、dd)、8.35(1H、dd)
MS m/z (M+H):240.0
アルゴン雰囲気下、2(60mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド(0.83mL)溶液に水素化ナトリウム(20mg、0.50mmol、60%オイルサスペンション)と二硫化炭素(31μL、0.50mmol)を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=90/10)で精製し、オレンジ色固体の目的物(3)を11mg(収率18%)得た。
1HNMR(CDCl3):2.03-2.09(2H、m)、3.76(2H、t)、4.45(2H、t)、7.22(1H、dd)、8.46(1H、dd)、8.54(1H、dd)
El. Anal.:C、50.88;H、3.95;N、17.82
3(59mg、0.25mmol)に0.1N水酸化ナトリウムのメタノール/水(90:10)溶液(5.0mL)を加え、加熱還流下で12時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールで二回、クロロホルムで二回共沸した。アルゴン雰囲気下、残渣をエタノール(1.0mL)に懸濁させ、臭化シアン(53mg、0.50mmol)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物18)を17mg(収率32%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.96-2.01(2H、m)、3.70(2H、t)、4.05(2H、t)、7.17(1H、dd)、7.39(1H、br s)、8.46-8.50(2H、m)
El. Anal.: MS m/z (M+H):219.1
3−フルオロ−2−ナフトアルデヒド(0.96g、5.5mmol)のt-BuOH(55mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.45g、6.1mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.3g、17mmol)、ヨウ素(1.8g、6.9mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、淡黄色固体の目的物(2)を0.85g(収率67%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.86-1.91(2H、m)、3.52(4H、t)、5.21(1H、br s)、7.41-7.44(2H、m)、7.49(1H、t)、7.73(1H、d)、7.83(1H、d)、8.27(1H、d)
MS m/z (M+H):229.1
e][1,3]チアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(0.23g、1.0mmol)のジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に水素化ナトリウム(80mg、2.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.25mL、2.0mmol)を0℃下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.29g(収率88%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.42(9H、s)、1.92-1.98(2H、m)、3.69(2H、t)、3.91(2H、t)
、7.38-7.43(1H、m)、7.45-7.49(1H、m)、7.60(1H、s)、7.69(1H、d)、7.87(1H、d)、8.70(1H、s)
MS m/z (M+H):324.2
3(65mg、0.20mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=20/80)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物17)を37mg(収率68%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.98-2.04(2H、m)、3.75(2H、t)、4.06(2H、t)、7.29(1H、br s)、7.40-7.51 (3H、m)、7.68(1H、d)、7.87(1H、d)、8.74(1H、s)
MS m/z (M+H):268.1
2−フルオロベンズアルデヒド(0.62g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に2−メチルプロピレンジアミン(0.48g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を0.72g(収率75%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.01(3H、s)、1.92-1.99(1H、m)、3.06(2H、dd)、3.52(2H、dd
)、5.27(1H、br s)、7.04(1H、dd)、7.15(1H、dd)、7.30-7.35(1H、m)、7.81(1H、ddd)
MS m/z (M+H):193.1
c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(0.38g、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(6.6mL)溶液に水素化ナトリウム(0.16g、4.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.51mL、2.0mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=5/95)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.29g(収率50%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.05(3H、d)、1.39(9H、s)、1.91-1.99(1H、m)、3.09-3.17(2H
、m)、3.72(1H、dt)、4.19(1H、dt)、7.11(1H、d)、7.19(1H、t)、7.30(1H、t)、8.19(1H、d)
MS m/z (M+H):288.2
3(58mg、0.20mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物19)を37mg(収率79%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.09(3H、d)、1.96-2.08(1H、m)、3.19(1H、dd)、3.27(1H、dd)、3.80(1H、ddd)、4.37(1H、ddd)、7.04(1H、d)、7.18-7.25(2H、m)、7.33(1H、ddd)、8.23(1H、dd)
El. Anal.:C、62.04;H、5.75;N、17.88
2−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、5.0mmol)のt-BuOH(47mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(0.56g、5.5mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を0.81g(収率79%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.02(6H、s)、3.13(4H、s)、5.14(1H、br s)、7.05(1H、ddd)
、7.15(1H、ddd)、7.30-7.35(1H、m)、7.81(1H、ddd)
MS m/z (M+H):207.1
][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
アルゴン雰囲気下、2(0.41g、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(6.6mL)溶液に水素化ナトリウム(0.16g、4.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.51mL、2.0mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=5/95)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.24g(収率39%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.01(6H、s)、1.39(9H、s)、3.33(2H、s)、3.58(2H、s)、7.12(1H、d)、7.20(1H、t)、7.31(1H、td)、8.21(1H、dd)
MS m/z (M+H):302.2
3(60mg、0.20mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物20)を42mg(収率86%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.05(6H、s)、3.41(2H、s)、3.74(2H、s)、7.05(1H、dd)、7.21-7.25(2H、m)、7.34(1H、ddd)、8.26(1H、dd)
MS m/z (M+H):246.1
ヒドロ−1,3−ジアゼピン(2)
2−フルオロベンズアルデヒド(2.5g、20mmol)のt-BuOH(190mL)溶液にプトレスシン
(1.9g、22mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(8.3g、60mmol)、ヨウ素(6.4g、25mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣のジクロロメタン(100mL)溶液にトリエチルアミン(8.7mL、60mmol)、p−ジメチルアミノピリジン(0.12g、1.0mmol)、二炭酸ジ−t−ブチル(14mL、60mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=20/80)で精製し、白色固体の目的物(2)を2.2g(収率37%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.14(9H、s)、1.66-1.70(2H、m)、1.78-1.83(2H、m)、3.61(2H
、br s)、3.76(2H、t)、7.03(1H、dd)、7.15(1H、ddd)、7.33-7.38(1H、m)、7.63(1H、dd)
MS m/z (M+H):293.2
2(0.88g、3.0mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液にトリフルオロ酢酸(6.0mL)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(3)を0.46g(収率80%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.80-1.83(4H、m)、3.47-3.49(4H、m)、4.86(1H、br s)、7.02-7.06(1H、m)、7.12(1H、ddd)、7.30-7.34(1H、m)、7.63(1H、ddd)
MS m/z (M+H):193.1
アルゴン雰囲気下、3(190mg、1.0mmol)のジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に水素化ナトリウム(80mg、2.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.25mL、2.0mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=20/80)で精製し、中間体を得た。中間体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で7.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=25/75)で精製し、白色液体の目的物(4:化合物21)を11mg(収率5%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.94-2.01(4H、m)、3.92(2H、t)、3.96(2H、t)、7.00(1H、br s)、7.12-7.14(1H、m)、7.23-7.28(1H、m)、7.31-7.35(1H、m)、7.87(1H、dd)
MS m/z (M+H):232.1
1(110mg、0.30mmol)をトルエン(3.0mL)に溶かし、エタノール(1.8mL)、1N炭酸カリウム水溶液(3.0mL)、4−ベンゾイルフェニルボロン酸(81mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、4.3mol%)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(7.3mg、3.0mol%)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.45g)とトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物22)を65mg(収率54%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3):1.97-2.03(2H、m)、3.72(2H、t)、4.05(2H、t)、7.27-7.90(12H、m)、8.32(1H、d)
MS m/z (M+H):398.1
1(110mg、0.30mmol)をトルエン(3.0mL)に溶かし、エタノール(1.8mL)、1N炭酸カリウム水溶液(3.0mL)、4−ベンゾイルフェニルボロン酸(81mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、4.3mol%)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(7.3mg、3.0mol%)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)により精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.45g)とトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物23)を87mg(収率72%、2ステップ)得た。
1HNMR(CDCl3):1.97-2.03(2H、m)、3.72(2H、t)、4.05(2H、t)、7.13-7.27(2H
、m)、7.48-7.89(10H、m)、8.57(1H、d)
MS m/z (M+H):398.1
ビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(8.9g、50mmol)をジクロロメタン(300mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(2.9mL、100mmol)、塩化−4−メトキシベンゾイル(6.8mL、50mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下、残渣のジエチルエーテル(250mL)溶液に、0℃下水素化リチウムアルミニウム(2.1g、55mmol)をゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水、2N水酸化ナトリウム水溶液、水を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=5/95)で精製し、無色液体の目的物(2)を9.9g(収率75%)得た。
1HNMR(CDCl3):2.90(4H、t)、3.48(4H、t)、3.67(2H、s)、3.80(3H、s)、6.86(2H、d)、7.24(2H、d)
MS m/z (M+H):262.1
アルゴン雰囲気下、マロノニトリル(2.5g、38mmol)のジメチルホルムアミド(94mL)溶液に炭酸カリウム(5.7g、42mmol)を加え、65℃で2時間攪拌した。反応液に2(9.9g、38mmol)のジメチルホルムアミド(38mL)溶液を加え、65℃で5時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、黄色液体の目的物(3)を8.1g(収率85%)得た。
1HNMR(CDCl3):2.22(4H、t)、2.61(4H、br s)、3.48(2H、s)、3.80(3H、ddd)
、6.86(2H、d)、7.19(2H、d)
MS m/z (M+H):256.2
アルゴン雰囲気下、3(4.1g、16mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に0℃下、1.0Mボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(80mL、80mmol)を加え、65℃で5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1N希塩酸を加え、室温で1時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣のt-BuOH(160mL)溶液に4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(3.2g、16mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ素(1.6g、6.3mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチルのみから徐々に酢酸エチル/メタノール=95/5)で精製し、白色固体の目的物(2)を0.75g(収率11%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.45(4H、t)、2.35(4H、t)、3.16(4H、s)、3.40(2H、s)、3.73(3H、s)、4.63(1H、s)、6.78(2H、d)、7.14-7.23(4H、m)、7.62(1H、dd)
MS m/z (M+H):446.1
アルゴン雰囲気下、4(2.0g、4.5mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に水素化ナトリウム(0.36g、9.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(1.1mL、9.0mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。60℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(5)を2.3g(収率94%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.37(9H、s)、1.49-1.52(4H、m)、2.40-2.46(4H、m)、3.41(2H
、s)、3.47(2H、s)、3.75(3H、s)、3.80(2H、s)、6.85(1H、d)、7.22(1H、d)、7.28-7.31(2H、m)、8.03(1H、d)
MS m/z (M+H):541.2
5(0.45g、0.83mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(1.5g)とトリフルオロ酢酸(10mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(6:化合物101)を290mg(収率72%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.54(4H、t)、2.40-2.50(4H、m)、3.46(2H、s)、3.48(2H、s)、3.79(3H、s)、3.86(2H、s)、6.84(2H、d)、7.20-7.22(3H、m)、7.27(1H、br s)、7.32(1H、dd)、8.08(1H、d)
MS m/z (M+H):485.1
アルゴン雰囲気下、マロノニトリル(0.66g、10mmol)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液にジアザビシクロウンデセン(3.0mL、20mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に1,5−ジブロモペンタン(1.4mL、10mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加え、50℃で5時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=25/75)で精製し、白色固体の目的物(2)を0.80g(収率60%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.51-1.57(2H、m)、1.73-1.78(4H、m)、2.13(4H、t)
MS m/z (M+H):135.1
アルゴン雰囲気下、3(0.13g、1.0mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に0℃下、1.0Mボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL、5.0mmol)を加え、65℃で5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1N希塩酸を加え、室温で1時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣のt-BuOH(10mL)溶液に4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(0.20g、1.0mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(0.41g、3.0mmol)、ヨウ素(0.32g、1.25mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチルのみから徐々に酢酸エチル/メタノール=95/5)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.20g(収率62%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.35-1.37(4H、m)、1.47-1.49(6H、m)、3.20(4H、s)、5.07(1H
、br s)、7.23(1H、dd)、7.28(1H、dd)、7.69(1H、dd)
MS m/z (M+H):325.1
3’−ピリミド[1,2−c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン](4)
アルゴン雰囲気下、3(0.16g、0.51mmol)のジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に水素化ナトリウム(41mg、2.0mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(0.13mL、2.0mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。60℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(4)を0.18g(収率84%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.32-1.37(4H、m)、1.38(9H、s)、1.43-1.52(6H、m)、3.38(2H
、s)、3.71(2H、s)、7.26-7.31(2H、m)、8.04(1H、d)
MS m/z (M+H):420.1
5(120mg、0.30mmol)にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.45g)とトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(5:化合物201)を90mg(収率82%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.37-1.55(10H、m)、3.46(2H、s)、3.82(2H、s)、7.21(1H、d
)、7.24(1H、br s)、7.33(1H、dd)、8.10(1H、d)
MS m/z (M+H):364.1
アルゴン雰囲気下、マロノニトリル(0.66g、10mmol)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液にジアザビシクロウンデセン(3.0mL、20mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液にビス(2−クロロエチル)エーテル(1.2mL、10mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加え、65℃で5時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=25/75)で精製後、クロロホルム−ヘキサンで再結晶し、無色固体の目的物(2)を0.11g(収率8%)得た。
1HNMR(CDCl3):2.24(4H、t)、3.87(4H、t)
MS m/z (M+H):137.1
5]−2−ウンデセン(3)
アルゴン雰囲気下、2(84mg、0.62mmol)のテトラヒドロフラン(1.6mL)溶液に0℃下、1.0Mボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(3.1mL、3.1mmol)を加え、65℃で5時間攪拌した。反応液を氷冷し、1N希塩酸を加え、室温で1時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣のt-BuOH(6.2mL)溶液に4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(130mg、0.62mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(0.26g、1.9mmol)、ヨウ素(0.20g、0.78mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。油層を分離し、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチルのみから徐々に酢酸エチル/メタノール=95/5)で精製し、白色固体の目的物(2)を21mg(収率11%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.52(4H、t)、3.31(4H、s)、3.72(4H、t)、4.03(1H、br s)、7.25(1H、dd)、7.31(1H、dd)、7.70(1H、dd)
MS m/z (M+H):327.1
アルゴン雰囲気下、4(21mg、0.065mmol)のジメチルホルムアミド(0.44mL)溶液に水素化ナトリウム(5.2mg、0.13mmol、60%オイルサスペンション)とt-ブチルチオイソシアネート(17μL、0.13mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。60℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(ヘキサンのみから徐々に酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、中間体を得た。得られた中間体にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.15g)とトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(4:化合物202)を12mg(収率66%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.54(4H、t)、3.56(2H、s)、3.74(4H、t)、3.93(2H、s)、7.22(1H、d)、7.31(1H、br s)、7.34(1H、dd)、8.10(1H、d)
MS m/z (M+H):366.0
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−9’−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−2’,4’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピリミド[1,2−c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン](81mg、0.15mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液に0℃下、トリエチルアミン(43μL、0.30mmol)と(1−クロロエチル)クロロホルメート(33μL、0.30mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール(2.0mL)を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(43μL, 0.30mmol)、メチルクロロホルメート(23μL, 0.30mmol)を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物102)を50mg(収率78%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.49(4H、t)、3.45-3.57(6H、m)、3.70(3H、s)、3.91(2H、s)、7.22(1H、d)、7.31(1H、br s)、7.34(1H、dd)、8.10(1H、d)
MS m/z (M+H):423.1
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−9’−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−2’,4’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピリミド[1,2−c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン](81mg、0.15mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液に0℃下、トリエチルアミン(43μL、0.30mmol)と(1−クロロエチル)クロロホルメート(33μL、0.30mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール(2.0mL)を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(43μL, 0.30mmol)、塩化アセチル(28μL, 0.30mmol)を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=33/67)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物103)を43mg(収率71%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.49-1.55(4H、m)、2.09(3H、s)、3.47-3.61(5H、m)、3.70-3.77(1H、m)、3.84(1H、d)、4.04(1H、d)、7.22(1H、d)、7.33-7.36(2H、m)、8.10(1H、d)
El. Anal.:C、50.24;H、4.78;N、13.57
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−9’−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−2’,4’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピリミド[1,2−c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン](81mg、0.15mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液に0℃下、トリエチルアミン(43μL、0.30mmol)と(1−クロロエチル)クロロホルメート(33μL、0.30mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール(2.0mL)を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(43μL, 0.30mmol)、塩化メタンスルホニル(23μL, 0.30mmol)を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=40/60)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物104)を43mg(収率66%)得た。
1HNMR(CDCl3-CD3OD): 1.64-1.67(4H、m)、2.82(2H、s)、3.19-3.25(2H、m)、3.35-3.41(2H、m)、3.52(2H、s)、3.92(2H、s)、7.24(1H、d)、7.35-7.38(2H、m
)、8.07(1H、d)
MS m/z (M+H):443.0
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−9’−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−2’,4’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピリミド[1,2−c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン](81mg、0.15mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液に0℃下、トリエチルアミン(43μL、0.30mmol)と(1−クロロエチル)クロロホルメート(33μL、0.30mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール(2.0mL)を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(43μL, 0.30mmol)、塩化−p−クロロベンゾイル(38μL, 0.30mmol)を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=25/75)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物105)を48mg(収率61%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.48(2H、br s)、1.61(2H、br s)、3.45(2H、s)、3.56(2H、s
)、3.81-3.95(2H、s)、3.81-3.95(4H、br m)、7.22(1H、d)、7.34-7.39(6H、m)、8.09(1H、d)
MS m/z (M+H):503.0
アルゴン雰囲気下、N−tert−ブチル−9’−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−2’,4’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,3’−ピリミド[1,2−c][1,3]ベンゾチアジ−6−イミン](81mg、0.15mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液に0℃下、トリエチルアミン(43μL、0.30mmol)と(1−クロロエチル)クロロホルメート(33μL、0.30mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノール(2.0mL)を加え、加熱還流下10分間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(43μL, 0.30mmol)、ピバル酸無水物(61μL, 0.30mmol)を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを数滴加え、粉末状のモレキュラーシーブス4A(0.30g)とトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを8〜9とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=20/80)で精製し、白色固体の目的物(2:化合物106)を60mg(収率88%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.28(9H、s)、1.51(4H、t)、3.54(2H、s)、3.58-3.64(2H、m)、3.70-3.76(2H、m)、3.93(2H、s)、7.22(1H、s)、7.33-7.36(2H、m)、8.10(1H、d)
MS m/z (M+H):449.1
2−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒド(3.0g、21.7mmol)のt-BuOH(110mL)溶液に1,3−プロパンジアミン(1.8g、23.9mmol)を加え、70℃で30分攪拌した。炭酸カリウム(9.0g、65.2mmol)、ヨウ素(6.9g、27.2mmol)を加え、3時間攪拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムでpHを12〜14とし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、白色固体の目的物(2)を3.1g(収率75%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.81-1.95(2H、m)、2.22(3H、s)、3.49(4H、t)、4.81(1H、br s)、6.92(1H、dd)、7.13(1H、d)、7.64(1H、d)
MS m/z (M+H):193.1
1,3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
2(0.50g、2.6mmol)のジメチルアセトアミド(8.7mL)溶液にカリウム−t−ブトキシド(0.58g、5.2mmol)とt-ブチルチオイソシアネート(0.60g、5.2mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。室温に戻した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=50/50)で精製し、白色固体の目的物(3)を0.21g(収率28%)得た。
1HNMR(CDCl3):1.38(9H、s)、1.84-1.98(2H、m)、2.33(3H、s)、3.61(2H、t)
、3.85(2H、t)、6.96(1H、d)、7.15(1H、dd)、7.99(1H、d)
MS m/z (M+H):287.2
3(200mg、0.7mmol)にクロロホルムを数滴加え、トリフルオロ酢酸(7.0mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを6〜7とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。アルミナプレパラティブTLC(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、目的物(4:化合物25)を150mg(収率92%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.92-2.05(2H、m)、2.35(3H、s)、3.69(2H、t)、4.03(2H、t)、6.92(1H、d)、7.14(1H、dd)、7.15、(1H、br s)、8.04(1H、d)
MS m/z (M+H):232.0
窒素雰囲気下で、1(0.1g、0.284mmol)のDMF溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.55mL、2.84mmol)、CuBr(16mg、0.114mmol)を加え、110℃で3時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=30/70)で精製し、2を25mg(収率29%)で得た。
1HNMR(CDCl3): 1.39(9H、s)、1.85-1.99(2H、m)、2.35(3H、s)、3.64(2H、t)、3.85(3H、s)、3.90(2H、t)、6.93(1H、d)、6.99(1H、dd)、7.75(1H、d)
MS m/z (M+H):305.1
ンゾチアジン−6−イミン(3)
2(27mg、0.088mmol)にクロロホルムを数滴加え、トリフルオロ酢酸(0.88mL)を加えて加熱還流下で3時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを6〜7とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。アルミナプレパラティブTLC(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、目的物(3:化合物26)を9.6mg(収率44%)得た。
1HNMR(CDCl3): 1.91-2.09(2H、m)、3.75(2H、t)、3.90(3H、s)、4.05(2H、t)、6.95(1H、d)、7.05(1H、dd)、7.15、(1H、br s)、7.79(1H、d)
MS m/z (M+H):248.1
−c][1,3]ベンゾチアジン−6−イミン(2)
1(150mg、0.43mmol)にトルエン/エタノール/水(1.2mL/0.15mL/0.15mL)、炭酸カリウム(297mg、2.15mmol)、シクロプロピルボロン酸(185mg、2.15mmol)、Pd(PPh3)4(50mg、0.04mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(28mg、0.04mmol)を加え、90℃で2.5時間加熱攪拌した。反応液をセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=30/70)で精製し、目的物(2)を90mg(収率60%)得た。
1HNMR(CDCl3):0.68-0.74(2H、m)、0.91-0.97(2H、m)、1.48(9H、s)、1.87-1.95(2H、m)、3.62(2H、t)、3.86(2H、t)、6.98-7.10(2H、m)、7.94(1H、d)
MS m/z (M+H):314.2
3]ベンゾチアジン−6−イミン(3)
2(60mg、0.19mmol)にクロロホルムを数滴加え、トリフルオロ酢酸(1.9mL)を加えて加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミンを滴下し、pHを6〜7とした後、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。アルミナカラム(酢酸エチル/ヘキサン=10/90)で精製し、目的物(3:化合物24)を11mg(収率23%)得た。
1HNMR(CD3OD): 0.62-0.67(2H、m)、0.92-0.99(2H、m)、1.80-1.92(2H、m)、1.96(1H、m)、3.57(2H、t)、3.91(2H、t)、7.11-7.15(2H、m)、7.89(1H、d)、8.60-8.90(1H、br s)
MS m/z (M+H):258.1
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにスチリルボロン酸ピナコールエステル (41.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (50.9 mg, 90%): mp 124.5-125 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.88-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H, Ar), 7.14 (d, J = 16.3 Hz, 1H, Ar), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.27-7.38 (m, 4H, Ar), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.2, 124.0, 126.6, 126.7 (2C), 127.0, 128.1, 128.7 (2C), 128.8, 129.4, 130.7, 136.8, 138.3, 139.2, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3S [M + H]+376.1847; found: 376.1845.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (31.7 mg, 0.084 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (20.2 mg, 75%): mp 111-113 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1618 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.94-2.00 (m, 2H, CH2), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.00 (d, J = 16.3 Hz, 1H, Ar), 7.12-7.16 (m, 2H, Ar), 7.26-7.30 (m, 1H, Ar), 7.34-7.38 (m, 3H, Ar), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.2, 124.2, 125.5, 126.6, 126.7 (2C), 128.2, 128.7 (2C), 129.1, 129.2, 131.1, 136.6, 139.7, 146.4, 153.3; Anal. calcd for C19H17N3S: C, 71.44; H, 5.36; N, 13.15. Found: C, 71.17; H, 5.24; N, 13.07.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにペンテニルボロン酸ピナコールエステル (35.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (44.2 mg, 86%): IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, 3×CH3), 1.46-1.54 (m, 2H, CH2), 1.87-1.93 (m, 2H, CH2), 2.16-2.21 (m, 2H, CH2), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.29-6.30 (m, 2H, 2×CH), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.17 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.7, 21.9, 22.3, 30.0 (3C), 35.1, 45.1, 45.4, 54.1, 121.6, 123.6, 126.0, 128.5, 128.6, 129.1, 133.4, 138.5, 139.8, 147.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H28N3S [M + H]+ 342.2004; found: 342.2007.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (40.0 mg, 0.12 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (8:2)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (31.9 mg, 95%): IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.45-1.54 (m, 2H, CH2), 1.93-1.99 (m, 2H, CH2), 2.17-2.22 (m, 2H, CH2), 3.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.29-6.31 (m, 2H, 2×CH), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.16 (br s, 1H, NH), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.7, 21.0, 22.3, 35.1, 43.8, 44.9, 120.6, 123.8, 124.9, 128.3, 128.9, 129.0, 133.9, 140.3, 146.5, 153.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H20N3S [M + H]+286.1378; found:286.1376. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに3-ピリジンボロン酸 (22.1 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (45.9 mg, 87%): mp 143-144 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1595 (C=N);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.87 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.8, 123.5, 124.7, 127.3, 129.3, 130.0, 134.2, 135.0, 137.8, 139.6, 147.5, 148.1, 149.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H23N4S [M + H]+ 351.1643; found:351.1645.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (36.3 mg, 0.10 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (24.8 mg, 81%): mp 191-193 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1616 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.03 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.86 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 121.8, 123.6, 124.9, 126.2, 129.7, 129.8, 134.2, 134.7, 140.1, 146.2, 148.1, 149.3, 152.9; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H15N4S [M + H]+ 295.1017; found:295.1013. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに4-ピリジニルボロン酸 (22.1 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (27.6 mg, 52%): mp 196.5-197 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1593 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.38 (s, 1H, Ar), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 2H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 121.4 (2C), 122.8, 124.4, 128.1, 129.3, 130.1, 137.6, 139.8, 146.6, 147.4, 150.4 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C20H23N4S [M + H]+ 351.1643; found: 351.1644.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (23.4mg, 0.067 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (15.1 mg, 77%): mp 154-155 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1575 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.29 (s, 1H, Ar), 7.46-7.48 (m, 3H, Ar), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 2H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.4 (2C), 121.9, 124.8, 127.1, 129.7, 129.9, 140.3, 146.1, 146.3, 150.4 (2C), 152.8; Anal. calcd for C16H14N4S: C, 65.28; H, 4.79; N, 19.03. Found: C, 65.35; H, 4.63; N, 19.24.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに2-フランボロン酸(20.1 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (42.4 mg, 83%): mp 128-130 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1596 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.47-6.49 (m, 1H, Ar), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.42-7.48 (m, 3H, Ar), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 106.7, 111.9, 119.2, 121.4, 126.3, 128.8, 129.6, 132.3, 138.2, 142.8, 147.6, 152.5.; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H22N3OS [M + H]+ 340.1484; found: 340.1484.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (30.3 mg, 0.089 mmol) を、1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (18.3 mg, 73%): mp 133 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.49 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H, Ar), 6.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.21 (br s, 1H, NH), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.47-7.49 (m, 2H, Ar), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 107.1, 112.0, 118.2, 121.6, 125.2, 129.3, 129.5, 132.7, 143.0, 146.3, 152.2, 153.3; Anal. calcd for C15H13N3OS: C, 63.58; H, 4.62; N, 14.83. Found: C, 63.40; H, 4.46; N, 14.72.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに3-チオフェンボロン酸 (23.0 mg, 0.18 mmol)を1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (54.0 mg, quant): mp 132-133 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.36-7.43 (m, 3H, Ar), 7.50 (dd, J= 2.7, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 121.5, 121.9, 124.1, 126.0, 126.3, 126.6, 129.0, 129.6, 137.4, 138.2, 140.6, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H22N3S2 [M + H]+ 356.1255; found: 356.1253.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (37.6 mg, 0.11 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (4:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (25.9 mg, 82%): mp 120-121 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1569 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.35-7.41 (m, 2H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.51-7.52 (m, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 120.9, 121.8, 124.4, 125.0, 125.9, 126.7, 129.4 (2C), 138.0, 140.3, 146.5, 153.3; Anal. calcd for C15H13N3S2: C, 60.17; H, 4.38; N, 14.03. Found: C, 60.12; H, 4.11; N, 14.04.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりにベンゾフラン-2-イルボロン酸 (29.2 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (54.3 mg, 93%): mp 211 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1595 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.94 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.06 (s, 1H, Ar), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.62-7.64 (m, 2H, Ar), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 54.2, 103.0, 111.2, 120.4, 121.2, 122.3, 123.1, 124.9, 127.3, 128.9 (2C), 129.8, 132.0, 138.0, 147.5, 154.2, 155.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H24N3OS [M + H]+390.1640; found: 390.1645.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (41.5 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
淡黄色固体(30.5 mg, 85%): mp 189-191 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1565 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.07 (s, 1H, Ar), 7.22-7.25 (m, 1H, Ar), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.50-7.51 (m, 2H, Ar), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H, Ar), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 103.4, 111.3, 119.4, 121.2, 122.6, 123.2, 125.1, 126.2, 128.8, 129.3, 129.6, 132.4, 146.2, 153.1, 153.9, 155.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H16N3OS [M + H]+ 334.1014; found: 334.1017. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにベンゾチオフェン-2-イルボロン酸 (32.0 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (44.8 mg, 74%): mp 222-223 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.30-7.36 (m, 2H, Ar), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.52 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, Ar), 7.76 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 120.7, 121.9, 122.3, 123.8, 123.9, 124.7, 124.8, 127.2, 129.0, 129.9, 136.0, 137.9, 139.7, 140.4, 142.3, 147.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H24N3S2[M + H]+ 406.1412; found: 406.1407.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (35.8 mg, 0.09 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
淡黄色固体 (26.9 mg, 86%): mp 198-200 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1615 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.32-7.37 (m, 3H, Ar), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, Ar), 7.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H, Ar), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 20.9, 43.9, 44.9, 120.9, 121.0, 122.3, 123.9, 124.2, 124.7, 124.9, 125.9, 129.4, 129.6, 136.6, 139.7, 140.3, 141.8, 146.4, 153.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H16N3S2 [M + H]+350.0786; found: 350.0785. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
N-メチルピロリドン (0.3 mL)中のN-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)、イミダゾール(12.3 mg, 0.18 mmol)、CuCl (1.5 mg, 0.015 mmol) 及びK2CO3 (21.8 mg, 0.16 mol)の溶液に、アセチルアセトン(3.8 μL, 0.038 mmol)をAr雰囲気下で添加した。130℃で15時間攪拌した後、混合物にAcOEt及び食塩水を添加した。全量をAcOEtで抽出した。有機層をH2O (×5)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサン-EtOAc (1:1) (段階的に EtOAc)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色固体の化合物(25.8 mg, 51%)を得た。
mp 170-171 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1599 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.22 (s, 1H, Ar), 7.30 (s, 1H, Ar), 7.90 (s, 1H, Ar), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.0, 45.5, 54.3, 116.2, 117.7, 118.4, 126.5, 130.5, 130.8, 131.3, 135.3, 136.9, 138.4, 146.9; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H22N5S [M + H]+ 340.1596; found: 340.1598.
合成例10に記載の方法に準じて、2(20.6 mg, 0.061 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて1時間反応させ、EtOAc-MeOH (9:1)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。
無色固体 (9.7 mg, 56%): mp 183-185 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1622 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.03 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.22 (s, 1H, Ar), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.29 (s, 1H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.9, 115.2, 117.7, 118.6, 125.5, 130.9, 131.0, 131.1, 135.3, 138.8, 145.6, 152.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C14H14N5S [M + H]+ 284.0970; found: 284.0966. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
N-メチルピロリドン (0.3 mL)中のN-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)、ピラゾール(12.3 mg, 0.18 mmol)、CuCl (1.5 mg, 0.015 mmol)及びK2CO3 (21.8 mg, 0.16 mol)の溶液に、アセチルアセトン(3.8 μL, 0.038 mmol)をAr雰囲気下で添加した。130℃で19時間攪拌した後、混合物にAcOEt及び食塩水を添加した。全量をAcOEtで抽出した。有機層をH2O (×5)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色固体の化合物(39.8 mg, 71%)を得た。
mp 132-133 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1597 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.48 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H, Ar), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.0, 45.4, 54.2, 108.2, 114.3, 115.9, 125.4, 126.7, 129.9, 130.8, 137.7, 141.0, 141.7, 147.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H22N5S [M + H]+ 340.1596; found: 340.1598.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (21.6 mg, 0.064 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて1時間反応させ、CHCl3を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。
無色固体 (16.2 mg, 89%): mp 158-159 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1615 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.49 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.27 (s, 1H, NH), 7.48-7.51 (m, 2H, Ar), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H, Ar), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 108.4, 113.3, 116.1, 124.3, 126.7, 130.3, 130.6, 141.3, 141.8, 145.9, 152.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C14H14N5S [M + H]+ 284.0970; found: 284.0966. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに2-メトキシフェニルボロン酸 (27.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (46.0 mg, 81%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.29-7.38 (m, 4H, Ar), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 22.0, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 55.6, 111.4, 120.9, 125.2, 126.2, 127.5, 128.0, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 138.6, 140.6, 147.9, 156.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3OS [M + H]+380.1797; found: 380.1793.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (34.7 mg, 0.091 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (21.6 mg, 73%): mp 130.5 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.02 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H, Ar), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar), 7.28-7.40 (m, 3H, Ar), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.1, 43.8, 44.9, 55.6, 111.3, 120.9, 124.3, 125.1, 127.7, 128.3, 128.4, 128.7, 129.5, 130.5, 141.1, 146.6, 153.7, 156.4; Anal. calcd for C18H17N3OS: C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Found: C, 66.56; H, 5.08; N, 12.90.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに (1-1’-ビフェニル)-2-イルボロン酸 (35.7 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (64.1 mg, quant.): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (s, 9H, 3×CH3), 1.86-1.91 (m, 2H, CH2), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.91-6.93 (m, 2H, Ar), 7.11-7.14 (m, 2H, Ar), 7.19-7.22 (m, 3H, Ar), 7.40-7.42 (m, 4H, Ar), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 29.9 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 125.5, 125.9, 126.7, 127.5, 127.9, 127.9, 128.1, 128.1 (2C), 128.6, 129.7 (2C), 130.2, 130.7, 138.4, 138.9, 140.6, 140.9, 143.6, 147.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C27H28N3S [M + H]+ 426.2004; found: 426.2002.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (51.1 mg, 0.12 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (35.7 mg, 81%): IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1570 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.13 (m, 2H, Ar), 7.20-7.23 (m, 3H, Ar), 7.38-7.43 (m, 4H, Ar), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 124.5, 124.8, 126.8, 127.6, 128.1 (3C), 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.7 (2C), 130.2, 138.5, 140.6, 140.8, 144.2, 146.5, 153.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H20N3S [M + H]+ 370.1378; found: 370.1378. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-メトキシフェニルボロン酸 (27.4 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (55.6 mg, 98%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, CH3), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H, Ar), 7.10 (t, J = 2.5 Hz, 1H, Ar), 7.15-7.18 (m, 1H, Ar), 7.32-7.37 (m, 2H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 55.3, 112.7, 113.5, 119.5, 122.8, 124.9, 126.7, 128.9, 129.5, 129.9, 138.2, 140.9, 142.8, 147.7, 160.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3OS [M + H]+ 380.1797; found: 380.1793.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (32.1 mg, 0.085 mmol) を1.0 mLのTFA 及び150 mgのモレキュラーシーブ 4A を用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (3:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (23.4 mg, 85%): mp 114-115 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1569 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.93 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H, Ar), 7.09 (t, J = 2.7 Hz, 1H, Ar), 7.14-7.17 (m, 1H, Ar), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 55.4, 112.8, 113.6, 119.5, 121.8, 125.2, 125.6, 129.3, 129.3, 129.9, 140.6, 143.4, 146.4, 153.4, 160.0; Anal. calcd for C18H17N3OS: C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Found: C, 66.56; H, 5.14; N, 12.83.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-イソプロポキシフェニルボロン酸 (32.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (48.8 mg, 80%): IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (d, J = 5.7 Hz, 6H, 2×CH3), 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J= 5.7 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.58-4.65 (m, 1H, CH), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.10 (t, J= 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.14 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.31-7.34 (m, 2H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 22.0 (2C), 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 69.9, 114.9, 115.1, 119.3, 122.8, 124.8, 126.6, 128.8, 129.4, 129.9, 138.3, 140.9, 142.8, 147.7, 158.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C24H30N3OS [M + H]+ 408.2110; found: 408.2108.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (44.0 mg, 0.108 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (35.5 mg, 94%): IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6H, 2×CH3), 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 4.57-4.66 (m, 1H, CH), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H, Ar), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.13 (m, 1H, Ar), 7.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 22.0 (2C), 43.8, 45.0, 70.0, 115.0, 115.2, 119.2, 121.8, 125.1, 125.5, 129.2, 129.3, 129.9, 140.6, 143.4, 146.4, 153.4, 158.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H22N3OS [M + H]+ 352.1484; found: 352.1484. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに(1-1’-ビフェニル)-3-イルボロン酸 (35.7 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (65.1 mg, quant.): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.35-7.39 (m, 2H, Ar), 7.44-7.51 (m, 4H, Ar), 7.55-7.60 (m, 2H, Ar), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar), 7.78 (s, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.8, 124.9, 125.9 (2C), 126.7, 126.9, 127.2 (2C), 127.5, 128.8 (2C), 129.0, 129.3, 129.6, 138.2, 139.9, 140.9, 142.0, 142.8, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C27H28N3S [M + H]+ 426.2004; found: 426.2000.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (56.1 mg, 0.13 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (37.0 mg, 76%): mp 179-181 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.45-7.56 (m, 5H, Ar), 7.59-7.64 (m, 3H, Ar), 7.77 (s, 1H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.9, 45.0, 121.9, 125.2, 125.6, 125.9 (2C), 127.1, 127.2 (2C), 127.6, 128.8 (2C), 129.3, 129.4 (2C), 139.7, 140.8, 142.1, 143.4, 146.4, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H20N3S [M + H]+ 370.1378; found: 370.1378. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (70.6 mg, 0.20 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-ビニルフェニルボロン酸 (35.5 mg, 0.24 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (64.4 mg, 86%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 5.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H, CH), 5.82 (d, J = 17.8 Hz, 1H, CH), 6.77 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H, CH), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.37-7.47 (m, 4H, Ar), 7.59 (s, 1H, Ar), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 114.5, 122.7, 124.8, 125.0, 125.8, 126.5, 126.6, 128.9, 129.0, 129.5, 136.5, 138.2, 138.2, 139.7, 142.8, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3S [M + H]+ 376.1847; found: 376.1850.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (58.5 mg, 0.16 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (1:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (25.9 mg, 49%): mp 193-195 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1616 (C=N), 1558 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.84-1.89 (m, 2H, CH2), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.76-4.81 (m, 1H, CH), 5.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 7.36-7.43 (m, 2H, Ar), 7.53-7.57 (m, 3H, Ar), 7.67 (s, 1H, Ar), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.71 (s, 1H, NH). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 20.6, 25.0, 44.0, 44.5, 69.5, 121.7, 123.8, 125.0, 125.1, 125.3, 125.6, 128.8, 129.0, 129.0, 138.8, 143.6, 146.8, 147.2, 154.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H20N3OS [M + H]+ 338.1327; found: 338.1327. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 (32.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (56.2 mg, 92%): mp 116-117.5 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1723 (C=O), 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.95 (s, 3H, CH3), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.45 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.26-8.28 (m, 2H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 52.2, 54.2, 122.8, 124.7, 127.0, 128.0, 129.0, 129.1 (2C), 129.7, 130.8, 131.3, 138.1, 139.7, 141.7, 147.6, 166.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3O2S [M + H]+ 408.1746; found: 408.1741.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (34.2 mg, 0.084 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (22.8 mg, 77%): mp 131 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1721 (C=O), 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 8.25 (s, 1H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 52.3, 121.8, 125.0, 125.9, 128.1, 129.0, 129.2, 129.5, 129.5, 130.9, 131.3, 139.4, 142.3, 146.3, 153.1, 166.7; Anal. calcd for C19H17N3O2S: C, 64.94; H, 4.88; N, 11.96. Found: C, 64.83; H, 4.79; N, 11.84.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに3-ニトロフェニルボロン酸 (26.5 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (85:5)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (48.4 mg, 86%): mp 165-167 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2230 (C≡N), 1593 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.65 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.81 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 113.2, 118.5, 122.8, 124.5, 127.6, 129.3, 129.7, 130.1, 130.5, 131.3, 131.4, 137.7, 140.4, 140.8, 147.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23N4S [M + H]+ 375.1643; found: 375.1646.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (40.3 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (30.6 mg, 89%): mp 196-197 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2230 (C≡N), 1623 (C=N), 1572 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.98-2.04 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.86 (s, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 20.7, 43.9, 44.7, 113.0, 118.3, 121.9, 124.9, 126.2, 129.5, 129.7, 129.7, 130.4, 131.3, 131.5, 140.2, 141.0, 146.6, 153.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H15N4S [M + H]+ 319.1017; found: 319.1016. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3-ニトロフェニルボロン酸 (30.0 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (85:5)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (52.3 mg, 88%): mp 208-209 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1593 (C=N), 1529 (NO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 54.3, 121.8, 122.7, 122.9, 124.6, 127.7, 129.4, 129.9, 130.2, 132.9, 137.6, 140.2, 141.1, 147.4, 148.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H23N4O2S [M + H]+ 395.1542; found: 395.1544.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (37.9 mg, 0.096 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (23.2 mg, 71%): mp 168-170 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N), 1529 (NO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.03 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H, Ar), 8.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.8, 121.9, 122.9, 124.9, 126.7, 129.8, 129.9, 130.0, 132.8, 140.7, 140.8, 146.0, 148.7, 152.8; Anal. calcd for C17H14N4O2S: C, 60.34; H, 4.17; N, 16.56. Found: C, 60.04; H, 4.13; N, 16.28.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中でフェニルボロン酸の代わりに3-アセチルアミノフェニルボロン酸 (32.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (44.6 mg, 73%): mp 221-222 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1670 (C=O), 1590 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.95 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 3H, CH3), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.29-7.38 (m, 4H, Ar), 7.50 (d, J= 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.70 (s, 1H, NH), 7.73 (s, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 24.5, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 118.4, 119.5, 122.8, 122.9, 124.8, 126.7, 128.8, 129.5, 129.5, 138.2, 138.5, 140.2, 142.4, 147.9, 168.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H27N4OS [M + H]+407.1906; found: 407.1905.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (35.4 mg, 0.096 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、EtOAc-MeOH (98:2)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。
無色固体 (23.7 mg, 78%):mp 208-210 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1691 (C=O), 1611 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.98-2.03 (m, 2H, CH2), 2.17 (s, 3H, CH3), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.35 (s, 1H, Ar), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.81 (s, 1H, Ar), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 20.7, 23.7, 44.0, 44.5, 118.3, 119.6, 121.8, 122.4, 125.1 (2C), 129.0, 129.0, 129.2, 138.8, 139.4, 143.3, 147.2, 154.1, 169.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H17N4OS [M - H] - 349.1123; found: 349.1129. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中で、フェニルボロン酸の代わりに3-メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸 (38.7 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:2) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (20.1 mg, 30%): mp 200-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1591 (C=N), 1153 (NSO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.97 (m, 2H, CH2), 3.02 (s, 3H, CH3), 3.62 (t, J= 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.34-7.43 (m, 5H, Ar), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 39.5, 44.9, 45.5, 54.3, 119.1, 119.8, 122.9, 123.7, 124.8, 127.0, 129.0, 129.8, 130.1, 137.7, 137.9, 140.9, 142.0, 148.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H27N4O2S2[M + H]+ 443.1575; found: 443.1574.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (26.1 mg, 0.059 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4.5時間反応させ、EtOAc-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。
無色固体 (13.4 mg, 59%): mp 194-196 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1625 (C=N), 1557 (C=N), 1325 (NSO2), 1147 (NSO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.98-2.03 (m, 2H, CH2), 3.02 (s, 3H, CH3), 3.70 (t, J= 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.23-7.46 (m, 6H, Ar), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 20.8, 39.1, 44.0, 44.7, 118.8, 120.0, 121.9, 123.4, 125.2, 125.6, 129.3, 129.5, 130.1, 138.0, 140.5, 142.7, 147.0, 153.9; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H19N4O-2S2 [M + H]+ 387.0949; found: 387.0957. 化合物の純度はHPLCにより95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中で、フェニルボロン酸の代わりに3-ヒドロキシフェニルボロン酸 (24.8 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (1:1) [段階的に EtOAc]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (16.1 mg, 29%): mp 265-267 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.97 (m, 2H, CH2), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.03 (s, 1H, Ar), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.34 (s, 1H, Ar), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 21.5, 29.7 (3C), 44.5, 45.4, 54.2, 113.8, 115.1, 118.2, 122.8, 124.9, 126.0, 128.5, 129.4, 129.8, 138.1, 140.4, 143.2, 149.4, 157.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H24N3OS [M + H]+ 366.1640; found: 366.1639.
トリフルオロ酢酸(9 mL)を、CHCl3 (1.0 mL)及びMeOH (10滴)中の2 (16.1 mg, 0.044 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A(2.0 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で5時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、無色固体の化合物(7.9 mg, 58%)を得た。
mp 199-200 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1621 (C=N), 1557 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3CD ) δ: 1.99-2.04 (m, 2H, CH2), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.04-7.09 (m, 2H, Ar), 7.26-7.31 (m, 2H, Ar), 7.46-7.49 (m, 1H, Ar), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.3, 113.5, 115.3, 117.5, 121.4, 124.2, 124.9, 129.0, 129.5, 130.0, 139.5, 142.3, 145.2, 149.7, 157.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C17H16N3OS [M + H]+ 310.1014; found: 310.1010. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに4-メトキシフェニルボロン酸(27.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的にn-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (54.7 mg, 96%): mp 199-200 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 55.3, 114.3 (2C), 122.1, 124.4, 125.9, 128.1 (2C), 128.9, 129.4, 131.9, 138.4, 142.5, 147.8, 159.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3OS [M + H]+380.1797; found: 380.1801.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (28.4 mg, 0.075 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (3:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (20.0 mg, 82%): mp 93-94 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 55.4, 114.4 (2C), 121.1, 124.7, 124.8, 128.1 (2C), 129.3, 129.3, 131.5, 143.1, 146.5, 153.5, 159.9; Anal. calcd for C18H17N3OS: C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Found: C, 66.95; H, 5.50; N, 12.89.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに4-メチルチオフェニルボロン酸 (30.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (50.6 mg, 85%): mp 201-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 2.51 (s, 3H, CH3), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.30-7.32 (m, 3H, Ar), 7.40 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H, Ar), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.7, 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.3, 124.4, 126.4, 126.8 (2C), 127.3 (2C), 129.0, 129.6, 136.0, 138.2, 138.8, 142.2, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H26N3S2[M + H]+ 396.1568; found: 396.1566.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (38.5 mg, 0.097 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (18.4 mg, 56%): mp 151-153 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1573 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 2.52 (s, 3H, CH3), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 15.6, 21.0, 43.8, 44.9, 121.3, 124.7, 125.3, 126.7 (2C), 127.3 (2C), 129.4 (2C), 135.7, 139.2, 142.8, 146.5, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H18N3S2[M + H]+ 340.0942; found: 340.0944. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) をフェニルボロン酸の代わりに4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸 (37.1 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (59.7 mg, 92%): mp 157 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1595 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27-7.30 (m, 3H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13C-NMR (CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.2, 45.5, 54.2, 120.5 (q, J = 257.4 Hz), 121.3 (2C), 122.8, 124.7, 127.0, 128.5 (2C), 129.1, 129.8, 138.0, 138.2, 141.5, 147.6, 149.2 (q, J = 1.7 Hz); 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: -58.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23F3N3OS [M + H]+434.1514; found: 434.1512.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (44.8 mg, 0.103 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (17.3 mg, 45%): mp 120 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1621 (C=N), 1571 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.9, 120.4 (q, J= 257.5 Hz), 121.3 (2C), 121.7, 124.9, 125.8, 128.4 (2C), 129.4, 129.5, 137.8, 141.9, 146.2, 149.2, 153.0; 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: -58.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H15F3N3OS [M + H]+378.0888; found: 378.0888. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 (32.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (47.3 mg, 77%): mp 201-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1719 (C=O), 1593 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 8.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H, Ar), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 52.1, 54.2, 123.0, 124.8, 127.0 (2C), 127.3, 129.1, 129.6, 129.8, 130.2 (2C), 138.0, 141.7, 143.8, 147.5, 166.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3O2S [M + H]+ 408.1746; found: 408.1748.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (38.4 mg, 0.094 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (1:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (27.3 mg, 83%): mp 185-186 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1719 (C=O), 1619 (C=N), 1566 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 52.2, 122.0, 125.1, 126.2, 126.9 (2C), 129.5, 129.6, 129.7, 130.2 (2C), 142.1, 143.4, 146.2, 153.0, 166.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H18N3O2S [M + H]+ 352.1120; found: 352.1119. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol) を、フェニルボロン酸の代わりに4-シアノフェニルボロン酸 (26.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (8:2)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (53.9 mg, 96%): mp 188-190 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2226 (C≡N), 1593 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.2, 45.4, 54.2, 111.7, 118.6, 123.0, 124.7, 127.6 (2C), 127.8, 129.3, 130.1, 132.6 (2C), 137.6, 140.7, 143.9, 147.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23N4S [M + H]+ 375.1343; found: 375.1640.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (32.5 mg, 0.087 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (6:4)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (20.8 mg, 75%): mp 210-211 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 2224 (C≡N), 1615 (C=N), 1577 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 111.9, 118.5, 122.0, 125.0, 126.7, 127.6 (2C), 129.7, 129.9, 132.7 (2C), 141.2, 143.5, 146.0, 152.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H15N4S [M + H]+ 319.1017; found: 319.1015. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (27.4 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (51.9 mg, 83%): mp 177-179 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1594 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.68 (s, 4H, Ar), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 29.9 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 122.9, 124.1 (q, J = 271.1 Hz), 124.8, 125.8 (q, J = 3.6 Hz, 2C), 127.3 (2C), 127.4, 129.2, 129.9, 130.0 (q, J = 32.8 Hz), 137.8, 141.3, 142.9, 147.5. 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:-63.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H23F3N3S [M + H]+ 418.1565; found: 418.1563.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (41.2 mg, 1.0 mmol) を1.0 mLのTFA及び150 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (26.0 mg, 73%): mp 142-143 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.22 (s, 1H, Ar), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.9, 121.9, 124.0 (q, J = 272.2 Hz, 125.0, 125.7 (t, J = 3.6 Hz, 2C), 126.2, 127.2 (2C), 129.5, 129.6, 130.1 (q, J = 32.4 Hz), 141.7, 142.5, 146.1, 152.8. 19F-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: -63.1; Anal. calcd for C18H14F3N3S: C, 59.82; H, 3.90; N, 11.63. Found: C, 59.56; H, 3.81; N, 11.48.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (352.3 mg, 1.0 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに4-ニトロフェニルボロン酸 (200.3 mg, 1.2 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (2:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (366.9 mg, 93%): mp 201-202 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N), 1514 (NO2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.28-8.32 (m, 3H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.8, 30.0 (3C), 45.2, 45.5, 54.3, 123.2, 124.1 (2C), 124.8, 127.8 (2C), 128.0, 129.3, 130.2, 137.5, 140.4, 145.8, 147.4, 147.5; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H23N4O2S [M + H]+395.1542; found: 395.1539.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (77.0 mg, 0.075 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて4時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (50.7 mg, 75%): mp 207-209 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1615 (C=N), 1598 (NO2), 1573 (C=N), 1508 (NO2); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 7.27 (s, 1H, Ar), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 122.2, 124.2 (2C), 125.1, 126.9, 127.8 (2C), 129.7, 130.0, 140.8, 145.4, 146.0, 147.6, 152.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C17H15N4O2S [M + H]+ 339.0916; found: 339.0912. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
CH2Cl2 (1.1 mL)中の1(38.8 mg, 0.11 mmol) 及びトリエチルアミン(25.7 μL, 0.21 mmol) の混合物に、塩化メタンスルホニル(13.8 μL, 0.21 mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、混合物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をn-ヘキサン-EtOAc (7:3)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色固体の化合物(44.7 mg, 81%)を得た。
mp 213-215 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1594 (C=N), 1369 (NSO2), 1162 (NSO2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.43 (s, 6H, 2×CH3), 3.64 (t, J= 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.39-7.44 (m, 3H, Ar), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 42.7 (2C), 45.1, 45.4, 54.2, 123.0, 124.8, 127.3, 128.3 (2C), 129.2, 129.9, 131.0 (2C), 133.1, 137.8, 141.2, 141.8, 147.6; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H29N4O4S3[M + H]+ 521.1351; found: 521.1349.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (30.0 mg, 0.058 mmol)を1.0 mLのTFA及び150 mg のモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
淡黄色固体 (20.5 mg, 76%): mp 213-215 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1569 (C=N), 1367 (NSO2), 1162 (NSO2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.43 (s, 6H, 2×CH3), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.41-7.45 (m, 3H, Ar), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 42.7 (2C), 43.8, 45.0, 122.0, 125.1, 126.3, 128.3 (2C), 129.6, 129.7, 131.1 (2C), 133.3, 141.5, 141.7, 146.2, 153.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H21N4O4S3[M + H]+ 465.0725; found: 465.0730. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、トルエンの代わりに1,4-ジオキサン中で、フェニルボロン酸の代わりに4-(アミノカルボニル)フェニルボロン酸 (29.7 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、CHCl3-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製した。
無色固体 (31.2 mg, 53%): mp 261-263 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1650 (C=O), 1592 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3-CD3CD) δ: 21.6, 29.7 (3C), 44.7, 45.4, 54.2, 122.9, 124.8, 126.8, 126.9 (2C), 128.0 (2C), 128.8, 129.8, 132.6, 137.8, 141.8, 142.6, 148.7, 169.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H25N4OS [M + H]+ 393.1749; found: 393.1744.
トリフルオロ酢酸(17 mL)を、CHCl3 (3.0 mL)及びMeOH (10滴)中の2 (27.1 mg, 0.069 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A(4.5 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で9時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-MeOH (95:5)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、無色固体の化合物(13.0 mg, 56%)を得た。
mp 222-223 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1666 (C=O), 1616 (C=N), 1556 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.83-1.89 (m, 2H, CH2), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 7.40 (s, 1H, NH), 7.60-7.62 (m, 2H, Ar), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 8.04 (s, 1H, NH), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.74 (s, 1H, NH). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.4, 121.8, 124.3, 125.4, 126.5 (2C), 128.1 (2C), 129.0, 129.7, 133.8, 140.6, 141.1, 145.1, 149.5, 167.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H17N4OS [M + H]+ 337.1123; found: 337.1118. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに3,4-ジメトキシフェニル ボロン酸 (32.8 mg, 0.18 mmol)を1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (60.3 mg, 98%): mp 147-148 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1593 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, CH3), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 56.0, 56.0, 110.1, 111.4, 119.5, 122.2, 124.5, 126.1, 128.9, 129.4, 132.3, 138.3, 142.7, 147.7, 149.3 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C23H28N3O2S [M + H]+ 410.1902; found: 410.1907.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (46.0 mg, 0.11 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (24.6 mg, 63%): mp 142 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.20 (d, J= 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 56.0, 56.0, 110.1, 111.5, 119.5, 121.3, 124.7, 125.0, 129.3, 129.4, 132.0, 143.2, 146.4, 149.3, 149.4, 153.4; Anal. calcd for C19H19N3O2S: C, 64.57; H, 5.42; N, 11.89. Found: C, 64.41; H, 5.37; N, 11.93.
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(52.8 mg, 0.15 mmol)を、n-ヘキサン[段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いてフェニルボロン酸の代わりに3-クロロ-4-メトキシフェニルボロン酸 (33.6 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (58.7 mg, 95%): IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 56.2, 112.2, 122.2, 123.0, 124.3, 126.2, 126.4, 128.7, 129.0, 129.7, 132.7, 138.1, 141.2, 147.6, 155.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H25ClN3OS [M + H]+ 414.1407; found: 414.1402.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (41.6 mg, 0.10 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (18.8 mg, 53%): mp 186-188 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1563 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.01 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 56.2, 112.2, 121.2, 123.0, 124.5, 125.3, 126.2, 128.7, 129.4, 129.5, 132.4, 141.7, 146.3, 153.2, 155.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H17ClN3OS [M + H]+ 358.0781; found: 358.0777. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸 (38.2 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (65.0 mg, 99%): IR (neat) cm-1: 1585 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.88-3.91 (m, 5H, CH3, CH2), 3.93 (s, 6H, 2×CH3), 6.77 (s, 2H, Ar), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 56.3 (2C), 60.9, 104.4 (2C), 122.6, 124.7, 126.5, 128.9, 129.5, 135.3, 138.1, 138.3, 143.0, 147.7, 153.6 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C24H30N3O3S [M + H]+ 440.2008; found: 440.2008.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (49.4 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (14.2 mg, 34%): mp 156-157 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1569 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 6H, 2×CH3), 4.04 (t, J= 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.75 (s, 2H, Ar), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.9, 45.0, 56.3 (2C), 61.0, 104.4 (2C), 121.7, 125.0, 125.4, 129.3 (2C), 135.0, 138.5, 143.6, 146.4, 153.3, 153.6 (2C); HRMS (FAB): m/z calcd for C20H22N3O3S [M + H]+ 384.1382; found: 384.1381. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸 (33.6 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (54.9 mg, 88%): IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H, Ar), 7.26-7.34 (m, 4H, Ar), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 55.9, 112.6, 125.1, 125.8, 126.7, 127.2, 128.1, 128.8, 128.8, 130.2, 130.6, 138.4, 139.2, 147.8, 155.1; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H25ClN3OS [M + H]+ 414.1407; found: 414.1410.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (33.2 mg, 0.080 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (16.3 mg, 57%): mp 175-178 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.26-7.30 (m, 2H, Ar), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 20.9, 43.8, 44.8, 55.9, 112.5, 124.2, 125.3, 125.8, 127.5, 128.6, 128.9, 130.1 (2C), 130.1, 139.8, 146.6, 153.3, 155.0; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H17ClN3OS [M + H]+ 358.0781; found: 358.0783. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸 (29.9 mg, 0.18 mmol)を1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (54.6 mg, 93%): mp 173 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1591 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.95 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 5.99 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar), 7.05-7.07 (m, 2H, Ar), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 101.3, 107.4, 108.6, 120.7, 122.3, 124.5, 126.2, 128.9, 129.5, 133.7, 138.3, 142.6, 147.7, 147.7, 148.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C22H24N3O2S [M + H]+394.1589; found: 394.1592.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (40.1 mg, 0.102 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて2時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (17.0 mg, 49%): mp 169-170 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.00 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.04-7.06 (m, 2H, Ar), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 101.3, 107.4, 108.7, 120.8, 121.3, 124.8, 125.1, 129.3, 129.3, 133.4, 143.1, 146.4, 147.9, 148.3, 153.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C18H16N3O2S [M + H]+ 338.0963; found: 338.0960. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)をフェニルボロン酸の代わりに2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルボロン酸 (32.3 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (63.9 mg, 96%): IR (neat) cm-1: 1586 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.89-1.94 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 4.28 (s, 4H, 2×CH2), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.07-7.09 (m, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.26 (s, 1H, Ar), 7.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.1, 64.4, 64.5, 115.8, 117.6, 120.0, 122.2, 124.4, 126.1, 128.9, 129.4, 132.9, 138.4, 142.3, 143.8 (2C), 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H26N3O2S [M + H]+ 408.1746; found: 408.1746.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (45.1 mg, 0.11 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (26.7 mg, 69%): mp 174-176 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1619 (C=N), 1567 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.00 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 4.28 (s, 4H, 2×CH2), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 64.3, 64.4, 115.8, 117.7, 120.0, 121.2, 124.6, 125.0, 129.2, 129.3, 132.5, 142.8, 143.8, 143.9, 146.4, 153.4; HRMS (FAB): m/z calcd for C19H18N3O2S [M + H]+352.1120; found: 352.1121. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにナフタレン-2-イルボロン酸 (30.9 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (56.3 mg, 94%): mp 144-145 °C (n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1592 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.96 (m, 2H, CH2), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 7.45-7.51 (m, 3H, Ar), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.84-7.91 (m, 3H, Ar), 8.04 (s, 1H, Ar), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.5, 54.2, 122.9, 125.0 (2C), 126.0, 126.3, 126.5, 126.6, 127.6, 128.3, 128.6, 129.0, 129.6, 132.9, 133.5, 136.7, 138.3, 142.8, 147.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C25H26N3S [M + H]+ 400.1847; found: 400.1848.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (45.3 mg, 0.11 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (28.2 mg, 73%): mp 143-145 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.49-7.52 (m, 2H, Ar), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.84-7.91 (m, 3H, Ar), 8.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 44.9, 122.0, 124.9, 125.3 (2C), 126.1, 126.4, 126.5, 127.6, 128.3, 128.7, 129.4 (2C), 133.0, 133.5, 136.3, 143.4, 146.5, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H18N3S [M + H]+344.1221; found: 344.1222. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにナフタレン-1-イルボロン酸 (30.9 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油 (58.4 mg, 97%): IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.25-7.25 (m, 1H, Ar), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.39-7.52 (m, 4H, Ar), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 22.0, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 125.3, 125.6, 125.6, 125.9, 126.3, 126.7, 126.8, 128.0, 128.2, 128.3, 128.3, 129.1, 131.2, 133.7, 138.2, 138.6, 142.8, 147.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C25H26N3S [M + H]+ 400.1847; found: 400.1845.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (46.4 mg, 0.12 mmol) を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (34.4 mg, 86%): mp 146-148 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1568 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.04 (m, 2H, CH2), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.35-7.52 (m, 5H, Ar), 7.81-7.91 (m, 3H, Ar), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.1, 43.8, 45.0, 124.7, 125.2, 125.4, 125.6, 126.0, 126.4, 126.8, 128.3, 128.4 (2C), 128.7, 128.9, 131.1, 133.7, 138.2, 143.4, 146.5, 153.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C21H18N3S [M + H]+ 344.1221; found: 344.1221. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりにキノリン-6-イルボロン酸 (31.1 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (9:1)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (36.2 mg, 60%): mp 179-180 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1590 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.42-7.46 (m, 2H, Ar), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.95 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.16-8.21 (m, 2H, Ar), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.93 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.9, 30.0 (3C), 45.1, 45.4, 54.2, 121.6, 123.1, 125.0, 125.7, 126.9, 128.4, 128.7, 129.1, 129.8, 130.1, 136.2, 137.5, 138.0, 142.0, 147.6, 148.0, 150.7; HRMS (FAB): m/z calcd for C24H25N4S [M + H]+ 401.1800; found: 401.1802.
合成例10に記載の方法に準じて、2 (27.0 mg, 0.067 mmol)を2.0 mLのTFA及び300 mgのモレキュラーシーブ 4Aを用いて3時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (9:1) [段階的に n-ヘキサン-EtOAc (7:3)]を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (19.3 mg, 84%): mp 165-167 °C (CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1620 (C=N), 1572 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.04 (m, 2H, CH2), 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.45 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H, Ar), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.94 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.0, 43.8, 45.0, 121.7, 122.1, 125.3, 125.8, 125.9, 128.3, 128.6, 129.5, 129.6, 130.2, 136.3, 137.2, 142.5, 146.3, 148.0, 150.8, 153.2; HRMS (FAB): m/z calcd for C20H17N4S [M + H]+ 345.1174; found: 345.1175. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに6-インドリルボロン酸 (29.0 mg, 0.18 mmol) と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (56.0 mg, 96%): mp 256 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1589 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.42 (s, 9H, 3×CH3), 1.92-1.97 (m, 2H, CH2), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2), 6.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H, Ar), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.49-7.51 (m, 2H, Ar), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 21.6, 29.7 (3C), 44.6, 45.4, 54.2, 109.6, 118.8, 120.7 (2C), 122.8, 125.1, 125.3, 125.5, 127.8, 128.5, 129.3, 132.7, 136.3, 138.4, 144.5, 149.3; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H25N4S [M + H]+ 389.1800; found: 389.1800.
トリフルオロ酢酸(17 mL)を、CHCl3 (3.0 mL)及びMeOH (5滴)中の2 (31.9 mg, 0.082 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A(4.5 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で8.5時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3-MeOH (98:2)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、淡黄色固体の化合物(17.8 mg, 51%)を得た。
mp 270 °C (decomp.) (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1662 (C=O), 1568 (C=N); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 2.00-2.05 (m, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.12-8.13 (m, 1H, Ar), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.4, 108.8, 111.1, 116.8 (q, J = 291.3 Hz), 121.5, 121.7, 122.6, 124.4, 124.8, 125.7, 129.1, 129.6, 134.6, 137.2, 138.5 (q, J= 4.7 Hz), 142.4, 145.1, 149.7, 173.9 (q, J = 33.9 Hz); HRMS (FAB): m/z calcd for C21H16F3N4OS [M + H]+429.0997; found: 429.1001. 化合物の純度はHPLCにより>95%であった。
合成例10に記載の方法に準じて、N-tert-ブチル-9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン (52.8 mg, 0.15 mmol)を、フェニルボロン酸の代わりに5-インドリルボロン酸 (29.0 mg, 0.18 mmol)と1時間反応させ、n-ヘキサン-EtOAc (2:1)を用いて酸化アルミニウム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色固体 (59.2 mg, quant): mp 232-233 °C (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1583 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.41 (s, 9H, 3×CH3), 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 6.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H, Ar), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H, Ar), 7.41-7.42 (m, 3H, Ar), 7.50 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H, Ar), 7.86 (s, 1H, Ar), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 21.8, 29.9 (3C), 44.9, 45.5, 54.2, 102.7, 111.4, 119.2, 121.2, 122.7, 125.1, 125.1, 125.3, 128.3, 128.6, 129.3, 131.1, 135.7, 138.6, 144.6, 148.8; HRMS (FAB): m/z calcd for C23H25N4S [M + H]+389.1800; found: 389.1800.
トリフルオロ酢酸(17 mL)を、CHCl3 (3.0 mL)中の2 (28.5 mg, 0.073 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A(4.5 g, 粉末、ガスバーナーで加熱することによって活性化)の混合物に添加した。還流下で10時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。CHCl3中の残渣の攪拌混合物に、トリエチルアミンを0℃で滴下し、pHを8-9に調整した。全量をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3 (× 2)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3-MeOH (98:2)を用いて酸化アルミニウム上で分取TLCにより精製し、淡黄色固体の化合物(28.9 mg, 92%)を得た。
mp 250 °C (decomp.) (MeOH-CHCl3-n-ヘキサンから); IR (neat) cm-1: 1659 (C=O), 1613 (C=N), 1561 (C=N); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ: 1.99-2.05 (m, 2H, CH2), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 7.54-7.57 (m, 3H, Ar), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H, Ar), 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar), 8.60 (s, 1H, Ar). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ: 20.7, 43.1, 44.4, 109.1, 113.6, 116.8 (q, J = 290.5 Hz), 119.2, 121.6, 123.7, 124.6, 124.6, 126.4, 129.1, 129.6, 133.9, 136.6, 138.4 (q, J = 4.7 Hz), 143.0, 145.2, 149.7, 173.9 (q, J = 33.7 Hz); HRMS (FAB): m/z calcd for C21H16F3N4OS [M + H]+ 429.0997; found: 429.0991. 化合物の純度はHPLCにより> 95%であった。
本発明の抗HIV活性の評価は、[The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2008, 40, 2410-2420]に記載の方法に従って行った。
<MTTアッセイによる抗HIV活性の評価>
1 x 105cells/mLのMT-4細胞に、HIV-1(IIIB株)を100 50% tissue culture infectiousdose (TCID50)で感染させた。直ちにHIV感染細胞液100 μL (1 x 104 cells)を、試験化合物を含む96ウェル平底プレートに加えた。5日間の培養後、生細胞数をMTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法により測定した。各種化合物の抗HIV活性は、HIV感染を50%阻止する濃度としてEC50(50% effective concentration)として算出した。試験化合物として上記で合成された化合物を用いて得られたEC50値を表5に示す。
Ann N Y Acad Sci. 1994 Jun 6;724:472-88 に記載の方法に準じた以下の方法にて抗HSV-2活性の評価を行った。(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8030975)標的細胞として、アフリカミドリザル腎上皮細胞由来のVero細胞を用い、プラーク減少アッセイ(Plaque reduction assay)により上記で合成された化合物の抗HSV-2活性を測定した。すなわち、Vero細胞を6ウェルプレートに5X105 細胞/ウェルになるように播種し、1昼夜培養後に、培養液を、5%ウシ血清添加DMEM、または上記で合成された化合物のうち、適宜希釈した化合物を含む5%ウシ血清添加DMEMに置換し、HSV-2 (G株)を100 PFUで感染させた。37℃で48時間培養後、メタノールで固定処理をし、0.1%クリスタルバイオレット溶液で染色してプラーク数を測定した。その結果、化合物を添加されなかったコントロールと比較して、上記で合成された化合物を添加した例においてはいずれも、プラーク数が減少しており、本発明の化合物が抗HSV-2活性を有していることが示された。
J Virol Methods 1994 48:257-265に記載の方法を参考に、以下の方法を用いて抗インフルエンザウイルス活性の評価を行った。上記で合成された化合物の抗インフルエンザウイルス活性は、MDCK細胞を用いたMTTアッセイにより評価した。すなわち、MDCK細胞を96ウェルプレートに1 X 104細胞/ウェルになるように播種した。1昼夜培養後、0.1%ウシ血清アルブミン添加DMEMで洗浄後、同培地、または上記で合成された化合物のうち、適宜希釈した化合物を含む0.1%ウシ血清アルブミン添加DMEMを加え、ヒトインフルエンザAウイルス(A/PR/8/34株)を感染させた。37℃で72〜96時間培養後、生細胞数をMTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法により測定した。その結果、上記で合成された化合物 を添加した例においては、インフルエンザウイルス感染による細胞死を、対照試験物として用いたリバビリンと同程度に抑制したことから、本発明の化合物が抗インフルエンザウイルス活性を有していることが示された。
上記で合成された化合物の抗マウス白血病ウイルス活性は、標的細胞として293T細胞を用いたルシフェラーゼアッセイにより評価した。すなわち、293T細胞を12ウェルプレートに1 X 105細胞/ウェルになるように播種した。1昼夜培養後、10%ウシ血清添加DMEM、または上記で合成された化合物のうち、適宜希釈した化合物を含む10%ウシ血清添加DMEMを加え、luciferaseをコードする両指向性マウス白血病ウイルス由来レトロウイルスベクターを感染させた。37℃で48時間培養後、細胞を溶解し、溶解液中のルシフェラーゼ活性を測定した。その結果、化合物を添加されなかったコントロールと比較して、上記で合成された化合物 を添加した例においては、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性が低下していたことから、本発明の化合物が抗マウス白血病ウイルス活性を有していることが示された。
Claims (4)
- 下記の一般式(II):
- 下記の一般式(II):
- XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つ以上が水素原子である請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその塩。
- XがC-R4であり、R1、R2、R3、およびR4から選択されるいずれか3つが水素原子であり、いずれか1つが水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはアジド基である、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその塩。
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