MX2014002810A - Compuestos amido como moduladores del receptor nuclear huérfanoyt y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos amido como moduladores del receptor nuclear huérfanoyt y usos de los mismos.

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Wenwei Huang
Ruili Huang
Jun R Huh
Erika Elaine Englund
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Univ New York
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Abstract

Se describen los compuestos amido que tienen una fórmula representada por lo siguiente: (ver Fórmula) y en donde Cy1, Cy2, n1,n2, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se describen en la presente; los compuestos se pueden preparar como composiciones farmacéuticas y se pueden utilizar para la prevención y tratamiento de una variedad de condiciones en mamíferos que incluyen humanos, incluyendo por medio de ejemplo no limitativo, condiciones inflamatorias, trastornos autoinmunes, cáncer, y enfermedad de injerto contra hospedero.

Description

COMPUESTOS AMIDO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR NUCLEAR HUÉRFANOvt Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a compuestos amido capaces de modular la actividad de RORyt y a usos de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con la actividad de RORyt. Más particularmente, los compuestos amido pueden utilizarse para disminuir la inflamación asociada con una enfermedad o condición inflamatoria o para reducir los síntomas asociados con un trastorno autoinmune. La presente también abarca composiciones de compuestos amido, composiciones farmacéuticas de compuestos amido, ensayos y métodos para utilizar los mismos para identificar compuestos capaces de modular la actividad de RORyt.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor nuclear huérfano (ROR) relacionado al receptor del ácido retinoico RORy y su isoforma RORyt (colectivamente, "RORy/yt") desempeñan un papel importante en la regulación de una variedad de sistemas biológicos. Para ilustrar, el RORyt tiene un papel central en el desarrollo del sistema, la homeóstasis, y las respuestas a patógenos microbianos. Por ejemplo, el RORyt es necesario para la diferenciación de lOs linfocitos Th17 (Ivanov, II et al. Cell, 2006, 126, 1121-33), un subconjunto de linfocitos T ayudantes que protegen al hospedero de una infección, secretando citocinas inflamatorias tales como IL-17, IL-17 (también llamada IL-17A), IL-17F, IL-22, TNFa. Estas citocinas son proteínas de señalización que han demostrado ser esenciales en la regulación de numerosas respuestas inmunes, incluyendo las respuestas inflamatorias a los antígenos. Los linfocitos Th17 también han demostrado en los últimos tiempos tener un papel importante en la activación y dirección de las respuestas inmunes en una variedad de enfermedades autoinmunes, tales como encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), artritis inducida por colágeno (CIA), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), cáncer (Weaver, C. et al. Ann. Rev. Immunol., 2007, 25, 821-52; Kryczek, I. et al. J. Immunol., 2007, 178, 6730-3; Cua, D. J. et al. Nature, 2003, 421, 744-8; Langrish, C. L. et al. J. Exp. Med, 2005, 201, 233-40; Yen, D. et al. J. Clin. Invest, 2006, 116, 1310-6), y la enfermedad de injerto contra hospedero (Carlson, M.J. et al. Blood, 28 October 2008. [Epub anticipada a la impresión]; Kappel, L.W. et al. Blood, 17 October 2008. [Epub anticipada a la impresión]). Los linfocitos Th17 también han sido implicados en el asma, la psoriasis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple (Tzartos, J. S., et al. Am. J. Pathology, 2008, 172, 146-55; Yu, J.J., y Gaffen, S.L. Front. Biosci., 2008, 13, 170-77; y Zheng, Y. et al. Nature, 2007, 445, 648-51), y la enfermedad de Crohn (Duerr, R.H., et al.
Science, 2006, 314, 1461-63). Además, se ha demostrado que los ratones defectuosos para la expresión de RORyt carecen de linfocitos Th17 y son resistentes a una variedad de enfermedades autoinmunes y que la ausencia de microbiota que produce el Th17 en el intestino delgado de ratones altera el equilibrio de los Th17: linfocitos T reguladores (Tregs) con las consecuencias de inmunidad intestinal, la tolerancia, y la susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias del intestino (Ivanov, I. I. célula Host & Microbe, 2008 , 4 , 337-49).
Se sabe que la formación de agregados de células inmunes, tales como agregados linfoides (CP, por sus siglas en inglés) y folículos linfoides aislados (ILF, por sus siglas en inglés), que contienen las células que expresan RORyt, es un paso fundamental en muchas respuestas inmunes. Por ejemplo, los CPs e ILFs son necesarios para la inmunidad de la mucosa y para la producción del anticuerpo intestinal IgA. Tales respuestas inmunes pueden provocar la inflamación en diversas enfermedades, tal como la enfermedad de Crohn. La capacidad de inhibir tales respuestas inmunes mediante la inhibición de la formación de agregados de células inmunes puede ofrecer otra forma de tratar las enfermedades asociadas con tales respuestas.
Los linfocitos T también han demostrado desempeñar un papel en enfermedades caracterizadas por la pérdida y degradación ósea, tal como la osteoartritis. Por ejemplo, en la artritis autoinmune, la activación de los linfocitos T tiene como resultado la destrucción ósea mediada por los osteoclastos. El Th17, cuya diferenciación es regulada por el RORyt, ha demostrado ser osteoclastogénico, enlazando así la activación de los linfocitos T y la resorción ósea (Sato, K. et al. J. Ex. Med, 2008, 203, 2673-82). Por lo tanto, la capacidad de regular los linfocitos Th17 a través de la modulación de RORyt puede ofrecer una forma de tratar la pérdida y la degradación ósea, como esa asociada con la enfermedad autoinmune. Además, el ¡nterferón gama (IFN-?) suprime la formación de osteoclastos degradando rápidamente la proteína adaptadora RANK TRAF6 en la vía de señalización de RANK-RANKL, y el RORyt ha demostrado sub-regular la producción de IFN-y (lvanov, I. I. et al. Cell, 2006, 126, 1121-33). Por lo tanto, la capacidad de regular la formación de osteoclastos mediante la modulación de la supresión de osteoclastos de IFN-? mediada por RORyt puede proporcionar otros métodos para tratar la pérdida y degradación ósea, tal como esa relacionada con enfermedades autoinmunes (por ejemplo, la osteoartritis).
El ritmo circadiano se refiere a una periodicidad aproximadamente diaria en los procedimientos bioquímicos, fisiológicos o de comportamiento de los seres vivos, incluyendo plantas, animales, hongos y algunas bacterias. Los miembros de la familia de ROR de los receptores nucleares huérfanos han sido implicados en la regulación del control de la función del reloj circadiano mediante la regulación de los genes del reloj (Ueda, H. R. et al. Nature, 2002, 418, 534-39; Sato, T. K. et al. Neuron, 2004, 43, 527-37), y el RORy/yt ha sido implicado en la regulación de los genes que gobiernan el metabolismo circadiano (Kumaki, Y. et al. PNAS, 2008, 105, 14946-51 ; Liu, C. et al. Nature, 2007, 447, 477-81). Además, la expresión génica del RORy es conocida por oscilar de manera circadiana en los tejidos metabólicamente activos, tales como el hígado y el tejido adiposo pardo (Yang, X. et al., célula, 2006, 126, 801-10), lo que confirma aún más que existe un papel para el RORy en la regulación de la función circadiana. Por lo tanto, la capacidad de modular la expresión de RORy/yt también puede dar como resultado la regulación del ritmo circadiano y el tratamiento de los trastornos asociados con la interrupción del ritmo circadiano Ya que el ritmo circadiano es integral en el mantenimiento de los niveles metabólicos, cuyo desequilibrio está ligado a la obesidad y a la diabetes, los moduladores de RORy/yt también pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes a través de la regulación del ritmo circadiano.
WO2011/112263 revela compuestos de amido difenilsustituidos como moduladores de RORy/yt. WO2011/112264 revela una serie de compuestos como moduladores de RORy/yt.
En vista de lo anterior, existe una necesidad de agentes terapéuticos, y de correspondientes composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento relacionados que resuelvan las condiciones relacionadas causalmente a la actividad del RORyt, y es al cumplimiento y la satisfacción de esa necesidad, a lo que se dirige la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para prevenir, tratar o aliviar en un mamífero una enfermedad o condición que está causalmente relacionada con la actividad de RORy o RORyt in vivo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para tratar la enfermedad o para tratar la condición de un compuesto de acuerdo con la fórmula I: I en donde cada Cy1 y Cy2 se selecciona independientemente de arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido; cada n1 y n2 es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5; cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo de d-C6 sustituido o no sustituido, o CN; o R1a y R1b se unen juntos para formar un anillo cicloalquilo; R2 es H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, o arilo; o uno de R1a y R1b se une al C de CR2 para formar un anillo ciclopropilo; o R2 se une al C de CR1aR1b para formar un anillo ciclopropilo; cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tiol; o cualquiera dos grupos adyacentes R3, o cualquiera dos grupos adyacentes R4 pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; o R5 y R6, junto con el N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-12 miembros sustituido o no sustituido; con la condición de que i) por lo menos uno de Cy1 y Cy2 es heteroarilo; o ¡i) cuando cada uno de Cy1 y Cy2 es fenilo; entonces por lo menos un R3 se selecciona de C02H, CH2C02H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR3a, S02R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3 pueden unirse juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, R5 y R6 están unidos juntos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, o azepinilo, sustituido o no sustituido. En otra modalidad, R5 y R6 están unidos juntos para formar un pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, o azepinilo sustituido. En una modalidad particular, R5 y R6 están unidos juntos para formar piperidinilo o piperizinilo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula Illa-I lie: y en donde n1 , R1a, R1 , R2, R3, y R4, son como se describe para la fórmula I; n2 es 1 , 2, o 3; cada HET1 y HET2 se selecciona independientemente de heteroarilo; R3' es R3; R4' es R4; n'1 es n1 ; n'2 es n2; A es CR8aR8b, NR8a, O, o S¡ m es 0 o 1 ; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; y t es 0, 1 , 2, o 3; R7a es OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tio; R7b es R4; o cualquiera dos grupos adyacentes R4 y R7b pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada R8a y R8b es independientemente H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos. con la condición de que i) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, entonces por lo menos un R3 se selecciona de C02H, CH2C02H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR3a, S02R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; ¡i) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, R3 es CONR3aR3b, R3a y R3 están unidos juntos para formar un anillo morfolino, m es 1 , y A es O; entonces R7a es diferente de H; iii) cuando el compuesto es Compuesto 99 n . . .. .
O Compuesto 101 i entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio o amonio; iv) el compuesto es diferente de los compuestos listados en el Cuadro 1 , en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , y 139; v) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb; entonces R7a es diferente de H; vi) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb, HET1 es furanilo o quinolin-3-ilo, y cada de R3 y R4 es H; entonces R7a es diferente de H o metoxi; vii) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb, y HET1 es pirrolilo; entonces R7a es diferente de H o metilo; y viii) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb; entonces HET1 es diferente de benzopiranilo.
En una modalidad particular, con respecto al compuesto de fórmula llla-lllb, R7a es diferente de H. En una modalidad particular, con respecto al compuesto de fórmula llla-lllb, R7b es diferente de H.
En una modalidad particular, con respecto al compuesto de fórmula llla-lllc, cuando m es 1, A es N; entonces el N puede ser sustituido o no sustituido. En una modalidad A es NH. En otra modalidad, A es N-R5a y R5a es como se describe en la presente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto heterocíclico de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos descritos en la presente. Además, los compuestos de la presente invención útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos en la presente, son todos farmacéuticamente aceptables como se preparan y usan.
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un método para tratar un mamífero susceptible o afligido con una condición de entre ésas listadas en la presente, y particularmente, tal condición como puede ser asociada con RORyt. Tales condiciones incluyen, sin limitación, esclerosis múltiple (y el modelo animal del mismo, EAE), artritis reumatoide (y el modelo animal del mismo, CIA), enfermedad inflamatoria de intestino (IBD), cáncer, enfermedad de injerto contra hospedero, asma, psoriasis, diabetes, uveítis, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, arteriesclerosis, e infecciones de H. pilori y úlceras que resultan de tal infección.
En un aspecto adicional, se contempla un ensayo para examinar para identificar moduladores de la actividad transcripcional de RORy/yt, el ensayo comprende una primera línea celular de insecto que expresa una proteína de fusión (SEQ ID NO: 2; codificada por SEQ ID NO: 1) que comprende una secuencia de RORy/yt, en donde la secuencia de RORy/yt no comprende el dominio de unión a ADN (DBD, por sus siglas en inglés) de un RORy/yt de longitud completa y un GAL4 DBD de levadura, en donde la expresión de la proteína de fusión es transcripcionalmente regulada por un promotor inducible, y en donde la primera línea celular de insecto comprende además un reportero, cuya expresión es sobre-regulada en la presencia de la proteína de fusión. En consecuencia, el componente de la proteína de fusión representativa de las secuencias de RORy/yt es una secuencia de RORy/yt con DBD eliminado. La proteína de fusión es esencialmente una proteína quimérica en donde el RORy/yt DBD es eliminado de las secuencias de RORy/yt y reemplazado con el dominio de unión de GAL4 DNA de levadura DBD. En una modalidad particular, el dominio de unión Gal4 ADN (G4DBD) corresponde a los aminoácidos 1 a 147 de la proteína Gal4 y la secuencia RORy/vt con DBD eliminado es aminoácidos 79 al extremo del carboxilo terminal. En consecuencia, el G4DBD corresponde a los aminoácidos 1-147 de SEQ ID NO: 2 y la secuencia RORy/yt con DBD eliminado corresponde a los aminoácidos 148-564 de SEQ ID NO: 2. En una modalidad particular, el promotor inducible es un promotor inducible de cobre.
En una modalidad del ensayo, el reportero es transcripcionalmente regulado por una pluralidad de copias del mejorador del sitio de unión de GAL4 (UAS) cooperativamente enlazado a las secuencias de ácidos nucleicos que codifican al reportero. En una modalidad particular del ensayo, la pluralidad de copias del mejorador del sitio de unión del ensayo GAL4 (UAS) es de entre 1 y 5 copias. En una modalidad más particular, el reportero es el reportero de la luciferasa de luciérnaga.
En un aspecto del ensayo, la primera línea celular del insecto es la línea celular S2. En otro aspecto del ensayo, la proteína de fusión es codificada por ácidos nucleicos que se han integrado en el genoma de la primera línea celular del insecto o codificada por ácidos nucleicos extracromosomales incorporados en la primera línea celular de insecto. En consecuencia, el ensayo puede referirse a una línea celular establemente transfectada o a una línea celular transitoriamente transfectada. La elección de la línea celular estable o transitoriamente transfectada depende, en parte, del número de compuestos a ser probados y de la disponibilidad y el costo de los reactivos necesarios para el ensayo.
Tal como se describe en la presente, el ensayo puede comprender además una segunda línea celular de insecto que expresa una segunda proteína de fusión (SEQ ID NO: 4; codificada por SEQ ID NO: 3) que comprende una secuencia de RORa, en donde la secuencia de RORa no comprende el DBD de la secuencia de RORa de longitud completa y una GAL4 DBD de levadura; una tercera línea celular de insecto que expresa una tercera proteína de fusión (SEQ ID NO: 6; codificada por SEQ ID NO: 5) que comprende una secuencia de DHR3, en donde la secuencia de DHR3 no comprende el dominio de unión de ADN (DBD) de la secuencia de DHR3 de longitud completa y una GAL4 DBD de levadura, y una cuarta línea celular de insecto que expresa una cuarta proteína de fusión (SEQ ID NO: 8; codificada por SEQ ID NO: 7) que comprende un dominio transcripcionalmente activo del activador transcripcional general VP16 y un GAL4 DBD de levadura, en donde la expresión de la segunda, tercera y cuarta proteínas de fusión es transcripcionalmente regulada por promotores inducibles. En una modalidad particular, la secuencia de RORa con DBD eliminado es los aminoácidos 142 al extremo de carboxilo terminal de RORa de ratón y el DHR3 de Drosophila con DBD eliminado es los aminoácidos 120 al extremo de carboxilo terminal de DHR3 de Drosophila. En consecuencia, el G4DBD corresponde a los aminoácidos 1-147 de SEQ ID NOs: 4, 6, y 8 y la secuencia de RORa con DBD eliminado corresponde a los aminoácidos 148-529 de SEQ ID NO: 4, la secuencia de DHR3 con DBD eliminado corresponde a los aminoácidos 148-513 de SEQ ID NO: 6, y la secuencia de VP16 corresponde a los aminoácidos 148-231 de SEQ ID NO: 8. En una modalidad, los promotores inducibles que regulan la expresión de la primera, segunda, tercera y cuarta proteínas de fusión son promotores idénticos. En incluso otra modalidad, los promotores inducibles que regulan la expresión de la primera, segunda, tercera y cuarta proteínas de fusión son promotores inducibles de cobre.
Los métodos de uso del ensayo de la invención también están comprendidos en la presente. Tales métodos incluyen aquellos que involucran el uso de los sistemas de ensayo a base de células descritos en la presente para examinar diversas bibliotecas de compuestos, tales como las que están disponibles de las instituciones de investigación, agencias federales y/o proveedores comerciales, para identificar los moduladores de la actividad transcripcional de RORy/yt. Los moduladores de la actividad transcripcional de RORy/yt pueden ser identificados a partir de los resultados determinados mediante el primer sistema de ensayo a base de células de insecto descrito en la presente solo o en combinación con por lo menos uno de los segundo, tercero y cuarto sistemas de ensayo a base de células de insecto descritos en la presente con el fin de identificar los compuestos que son moduladores específicos de la actividad transcripcional de RORy/yt. Los moduladores identificados mediante los ensayos descritos en la presente pueden ser identificados como inhibidores o agonistas de la actividad transcripcional de RORy/yt. Los compuestos identificados usando los sistemas a base de células descritos en la presente pueden ser evaluados en exámenes secundarios, también descritos en la presente y entendidos en la técnica, para validar su identidad como moduladores de bona fide de la actividad transcripcional de RORy/yt.
Otros objetivos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la siguiente descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra análisis de gráficos de clasificador de células activadas por fluorescencia (FACS) que revelan los efectos de NCGC00242624 y NCGC00238427 en la diferenciación de Th17 de ratón. NCGC00242624, un compuesto más estable, suprime la diferenciación celular de Th17 de ratón con actividad similar a NCGC00238427.
La figura 2 muestra los análisis del gráfico de FACS que revelan que NCGC00242624 y NCGC00238427 suprimen selectivamente el Th 7 humano pero no la diferenciación celular de Th1 humano. El compuesto NCGC00242626 sirve como un control negativo junto con el DMSO portador de control, ninguno de los cuales exhibe la capacidad de suprimir la diferenciación celular de Th17 o Th1 humano.
La figura 3 muestra los análisis del gráfico de FACS que revelan que NCGC00242624 y NCGC00238427 selectivamente inhiben la diferenciación celular de Th17 humano dependiente de RORyt, pero no dependiente de RORa. El compuesto NCGC00242626 sirve como un control negativo junto con el DMSO portador de control, ninguno de los cuales exhibe la capacidad de inhibir la diferenciación celular de Th17 humano dependiente de RORyt.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y los métodos de uso de tales compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También se entenderá que cualquiera de las porciones definidas en lo siguiente puede ser sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir tales porciones sustituidas dentro de su alcance. También se comprenderá que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se usan en la presente.
"Acilo" se refiere a un radical -C(0)R20, donde R20 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.
"Acilamino" se refiere a un radical -NR21C(0)R22, donde R21 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y R22 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y similares.
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R23 donde R23 es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo.
"Alquenilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-y aril-S(0)2-.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR24 donde R24 es alquilo. Grupos alcoxi particulares incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
"Alcoxi sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-y aril-S(0)2-.
"Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NR25C(0)OR26, donde R25 es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R26 es alquilo o cicloalquilo.
"Alquilo" se refiere a grupos de radical alcano saturado monovalente que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede ser ya sea de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /'so-butilo, ter-butilo, n-hexilo, n-octilo, fer-octilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquila" también incluye "cicloalquilos" como se define en lo siguiente.
"Alquilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil— S(0)2-y aril-S(0)2-.
"Alquileno" se refiere a grupos de radical alqueno saturado bivalente que tienen 1 a 11 átomos de carbono y más particularmente 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término es ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo,, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares.
"Alquileno sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, amino-carbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo olefínicamente ¡nsaturados monovalentes que tienen preferiblemente 2 a 11 átomos de carbono, particularmente, de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), vinilo y vinilo sustituido, y similares.
"Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo olefínicamente ¡nsaturados bivalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente 1 1 átomos de carbono y más particularmente 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término es ejemplificado por grupos tal como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo,, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y -CH=C(CH3)-) y similares.
"Alquinilo" se refiere grupos hidrocarbilo acetilénicamente o alquinílicamente ¡nsaturados que tienen particularmente 2 a 11 átomos de carbono, y más particularmente 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación alquinílica. Ejemplos particulares no limitativos de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH), propargilo (-ChbCsCH), y similares.
"Alquinilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquinilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-y aril-S(0)2-.
"Alcanoilo" o "acilo" como se usa en la presente se refiere al grupo R27-C(0)-, donde R27 es hidrógeno o alquilo como se definió antes.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un sólo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor. Grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono.
"Arilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo arilo que puede opcionalmente estar sustituido con 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, particularmente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-.
"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo arilo o con un anillo alifático.
"Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se definió antes, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se definió antes.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, sustituido con uno o más grupos arilo, como se definió antes.
"Ariloxi" se refiere a grupos -O-arilo en donde "arilo" es como se definió antes.
"Alquilamino" se refiere al grupo alquil-NR28R29, en donde cada R28 y R29 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo.
"Arilamino" se refiere al grupo aril-NR30R31, en donde cada R30 y R31 son independientemente seleccionados de hidrógeno, arilo y heteroarilo.
"Alcoxiamino" se refiere a un radical -N(H)OR32 donde R32 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-alcoxi donde alcoxi es como se define en la presente.
"Alquilarilamino" se refiere a un radical -NR^R34 donde R33 representa un grupo alquilo o cicloalquilo y R34 es un arilo como se define en la presente.
"Alquilsulfonilo" se refiere a una radical -S(0)2R35 donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R35 donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares.
"Alquiltio" se refiere a un radical -SR35 donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente que puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere al grupo -N(R36)2 donde cada R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo, cícloalquilo, cícloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R36)2 es un grupo amino.
"Aminocarbonílo" se refiere al grupo -C(0)NR37R37 donde cada R37 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cícloalquilo, o donde los grupos R37 se unen para formar un grupo alquileno.
"Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR38C(0)NR38R38 donde cada R38 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cícloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno.
"Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(0)NR39R39 donde cada R39 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cícloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno.
"Arilalquiloxi" se refiere a un radical -O-arilalquilo donde arilalquilo es como se define en la presente.
"Arilamino" significa un radical -NHR40 donde R40 representa un grupo arilo como se define en la presente.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-O-aril0 donde arilo es como se define en la presente.
"Arilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R41 donde R4 es un grupo arilo o heteroarilo como se define en la presente.
"Azido" se refiere al radical -N3.
"Bicicloarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un sólo átomo de carbono de un sistema de anillo bicicloaromático progenitor. Los grupos bicicloarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de indano, indeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, y similares. Particularmente, un grupo arilo comprende de 8 a 11 átomos de carbono.
"Bicicloheteroarilo" se refiere a un grupo bicicloheteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de un sistema de anillo bicicloheteroaromático progenitor. Los grupos bicicloheteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de benzofurano, bencimidazol, bencindazol, benzdioxano, cromeno, cromano, cinolina, ftalazina, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, ¡soindol, isoindolina, isoquinolina, benzotiazol, benzoxazol, naftiridina, benzoxadiazol, pteridina, purina, benzopirano, benzpirazina, piridopirimidina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, benzomorfan, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, y similares. Preferiblemente, el grupo bicicloheteroarilo es bicicloheteroarilo entre 9-11 miembros, con heteroarilo de 5-10 miembros siendo particularmente preferido. Grupos bicicloheteroarilo particulares son esos derivados de benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, indol, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzoxazol y benzdioxano.
"Carbamoilo" se refiere al radical -C(0)N(R42)2 donde cada grupo R42 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como se define en la presente, que puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente.
"Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH.
"Carboxiamino" se refiere al radical -N(H)C(0)OH.
"Cicloalquilo" se refiere al grupo hidrocarbilo cíclico que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que tiene un sólo anillo cíclico o múltiples anillos condesados, incluyendo sistemas de anillos fusionados y puenteados, que opcionalmente pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos alquilo. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de un sólo anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, y estructuras de anillos múltiples tal como adamantanilo, y similares.
"Cicloalquilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere al grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-y aril-S(0)2-.
"Cicloalcoxi" se refiere al grupo -OR43 donde R43 es cicloalquilo. Tales grupos cicloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tienen un sólo anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos fusionados y puenteados y que tienen por lo menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación oléfínica. Tales grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de un sólo anillo tal como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo, y similares.
"Cicloalquenilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere al grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-y aril-S(0)2-.
"Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su insaturación olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo.
"Cianato" se refiere al radical -OCN.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Dialquilamino" significa un radical -NR4 R45 donde R44 y R45 independientemente representan un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se define en la presente.
"Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.
"Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido.
"Etinilo" se refiere a -(C=C)-.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son cualquiera de flúor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el cual cada uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados independientemente con el mismo o diferente sustituyente(s). Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R46, -O", =O, -OR46, -SR46, -S", =S, -NR46R47, =NR46, -CX3l -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2l =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R46, -OS(O2)O-, -OS(O)2R46, -P(O)(O )2, -P(0)(OR46)(O"), -OP(O)(OR46)(OR47), -C(O)R46, -C(S)R46, -C(O)OR46, -CÍOJNR^R47, -C(O)O", -C(S)OR46, -NR48C(O)NR 6R47, -NR 8C(S)NR46R47, -NR49C(NR48)NR 6R47 y -C(NR48)NR46R47, donde cada X es independientemente un halógeno; cada R46, R47, R48 y R49 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroanlo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR50R51, -C(0)R50 o -S(0)2R5° u opcionalmente R50 y R51 junto con el átomo al que ambos están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R50 y R51 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes En estas fórmulas uno de R y R puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R52 y R53 es cada uno independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR^COR55, NR^SOR55 NR54S02R57, COOalquilo, COOarilo, CONR5 R55, CONR54OR55, NR54R55, S02NR54R55, S-alquilo, S-alquilo, SOalquilo, S02alquilo, Sarilo, SOarilo, S02arilo¡ o R52 y R53 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R54, R55, y R56 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o hetero alquilo sustituido o similares.
"Hetero" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Hetero puede ser aplicado a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos antes tal como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y similares que tienen de 1 a 5, y especialmente de 1 a 3 heteroátomos.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de un sistema de anillo heteroaromático progenitor. Grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrólo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es heteroarilo entre 5-15 miembros, con el heteroarilo de 5-10 miembros siendo particularmente preferido. Grupos heteroarilo particulares son esos derivados de tiofeno, pirrólo, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR , O, y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares.
Como se usa en la presente, el término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo heterocíclico no aromático estable y los anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y requieren incluir sólo un anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos: en donde cada X se selecciona de CR 2, NR , O y S; y cada Y se selecciona de NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares. Estos anillos cicloheteroalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados de lactama y urea.
Ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de CR 2, NR , O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares.
Ejemplos de arilo representativos que tienen hetero átomos que contienen la sustitución incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de C-R 2 NR , O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares.
"Hetero sustituyente" se refiere a una funcionalidad que contiene un átomo halo, O, S o N que puede estar presente como un R4 en un grupo R C presente como un sustituyentes directamente en A, B, W, Y o Z de los compuestos de esta invención o pueden estar presentes como un sustituyente en los grupos arilo y alifático "sustituido" en los compuestos.
Ejemplos de hetero sustituyentes incluyen: -halo, -N02, -NH2, -NHR59, -N(R59)2, -NRCOR, -NR59SOR59, -NR59S02R59, OH, CN, -CO2H, -R59-OH, -O-R59, -COOR59, -CON(R59) 2, -CONROR59, -SO3H, -R 9-S, -SO2N(R59) 2, -S(O)R59, -S(0)2R59 en donde cada R59 es independientemente un arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Entre los hetero sustituyentes que contienen grupos R59, se da preferencia a esos materiales que tienen grupos arilo y alquilo R59 como se define en la presente. Los hetero sustituyentes preferidos son esos listados antes.
Un grupo "Donador de enlace de hidrógeno" se refiere a un grupo que contiene una funcionalidad O-H, o N-H. Ejemplos de grupos "donadores de hidrógeno" incluyen -OH, -NH2, y -NH-R59a y en donde R59a es alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
"Dihidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)2.
"Dihidroxifosforilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un radical dihidroxifosforilo en donde uno o ambos de los grupos hidroxilo están sustituidos. Sustituyentes adecuados se describe a detalle posteriormente.
"Aminohidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)NH2.
"Aminohidroxifosforilo sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un aminohidroxifosforilo en donde el grupo amino está sustituido con uno o dos sustituyentes. Sustituyentes adecuados se describen a detalle posteriormente. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo también puede estar sustituido.
"Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR60 donde R60 es alquilo.
"Tioalcoxi sustituido" incluye esos grupos recitados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere al grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-y aril-S(0)2-.
"Sulfanilo" se refiere al radical HS-. "Sulfanilo sustituido" se refiere a un radical tal como RS- en donde R es cualquier sustituyente descrito en la presente.
"Sulfonilo" se refiere al radical bivalente -S(02)-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como R61-(Ü2)S- en donde R61 es cualquier sustituyente descrito en la presente. "Aminosulfonilo" o "Sulfonamida" se refiere al radical h^N^JS-, y "aminosulfonilo sustituido" "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical tal como R622N(02)S- en donde cada R62 es independientemente cualquier sustituyente descrito en la presente.
"Sulfona" se refiere al grupo -SO2R63. En modalidades particulares, R63 se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo.
"Tioariloxi" se refiere al grupo -SR64 donde R64 es arilo.
"Tioceto" se refiere al grupo =S.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
Una persona con conocimientos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico químicamente factible, estable, ya sea aromático o no aromático, es determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede disponer de uno a cuatro heteroátomos en tanto que el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que tiene aprobación por parte de una agencia regulatoria del gobierno Federal o de un gobierno estatal o que está mencionado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para usarse en animales, y más particularmente, en humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto progenitor. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formada con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencensulfónico, 4-clorobencensulfónico, 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido que está presente en el compuesto progenitor es ya sea reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión metálico alcalino, un ión metálico alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, a modo sólo de ejemplo, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, de sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contra ión catiónico aceptable no tóxico, de un grupo ácido funcional. Estos cationes son ejemplificadas por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares.
"Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual un compuesto es administrado.
"Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que causa que por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que no experimenta o despliega aún los síntomas de la enfermedad).
"Profármacos" se refiere a los compuestos, incluyendo derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos disociables y se vuelven mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de colina éster y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares.
"Solvato" se refiere a formas del compuesto que se asocian con un solvente, usualmente mediante reacción de solvólisis. Solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención pueden ser preparados por ejemplo, en la forma cristalina y pueden ser solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, e incluyen además tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos.
"Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano," "paciente" y "sujeto" se usan intercambiablemente en la presente.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a aminorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos de uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refieren a aminorar por lo menos un parámetro físico, que puede no ser detectable por el sujeto. En incluso otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, {por ejemplo, estabilización de un síntoma detectable), fisiológicamente, (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos.
Como se usa en la presente, el término "operativamente ligado" se refiere a una secuencia reguladora capaz de mediar la expresión de una secuencia codificadora y que se coloca en una molécula de ADN (por ejemplo, un vector de expresión) es una posición apropiada con respecto a la secuencia codificadora para efectuar la expresión de la secuencia codificadora. La misma definición es algunas veces aplicada al arreglo de las secuencias codificadoras y a los elementos de control de transcripción (por ejemplo, promotores, mejoradores, y elementos de terminación) en un vector de expresión. Esta definición algunas veces también se aplica al arreglo de las secuencias de ácidos nucleicos de una primera y una segunda moléculas de ácido nucleico en donde se genera una molécula híbrida de ácido nucleico.
Un "vector" es un replicón, tal como un plásmido, cósmido, bácmido, fago o virus, al que otra secuencia o elemento genético (ya sea ADN o ARN) puede unirse para realizar la replicación de la secuencia o elemento unido.
Un "vector de expresión" u "operón de expresión" se refiere a un segmento de ácido nucleico que puede tener secuencias de control de transcripción y traducción, tales como promotores, mejoradores, señales de inicio de traducción (por ejemplo, codones ATG o AUG), señales de poliadenilación, terminadores, y similares, y que facilitan la expresión de una secuencia codificadora de polipéptido en una célula u organismo hospedero.
Los términos "transforma", "transfecta", o "transduce", deberán referirse a cualquier método o medio mediante el cual un ácido nucleico es introducido dentro de la célula u organismo hospedero y puede ser usado intercambiablemente para portar el mismo significado. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, transfección, electroporación, microinyección, PEG-fusión y similares.
El ácido nucleico introducido puede o no ser integrado (covalentemente unido) en el ácido nucleico de la célula u organismo receptor. En las células bacterianas, de levadura de planta y de mamíferos, por ejemplo, el ácido nucleico introducido puede mantenerse como un elemento episomal o replicón independiente tal como un plásmido. Alternativamente, el ácido nucleico introducido puede integrarse en el ácido nucleico de la célula u organismo receptor y mantenerse establemente en ésa célula u organismo y después pasarse sobre o heredarse a células u organismos progenie de la célula u organismo receptor. En otra aplicación, el ácido nucleico introducido puede existir en la célula u organismo hospedero sólo transitoriamente.
La frase "consiste esencialmente de" cuando se refiere a una secuencia particular de nucleótidos o aminoácidos significa una secuencia que tiene las propiedades dadas en SEQ ID NO:. Por ejemplo, cuando se usa en referencia a una secuencia de aminoácidos, la frase incluye la secuencia per se y modificaciones moleculares que podrían afectar las características básicas y novedosas de la secuencia.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en ambas de sus formas ácida y derivada ácida, pero en la forma sensible de ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo mamífero (vea, Bundgard, H., Design de Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los practicantes de la técnica, tal como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido progenitor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido progenitor con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mezclados. Los ésteres alifáticos o aromáticos, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos que cuelgan de los compuestos de esta invención son los profármacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo de doble éster tal como (aciloxi)alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquilésteres. Se prefieren los alquilo de Ci a Ce, alquenilo de C2-C8, arilo, arilo de Cy-C^ sustituido, y arilalquilo de C7-C12 ésteres de los compuestos de la invención.
Como se usa en la presente, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen tal compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radioactivos, tal como por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N), o similares. Se comprenderá que, en un compuesto donde se hace tal sustitución isotópica, los siguientes átomos, donde estén presentes, pueden variar, de manera que por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y colocación de tales átomos puede ser determinada dentro de la experiencia en la técnica. De igual manera, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso por ejemplo, donde los compuestos resultantes pueden ser usados para estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radioactivos tritio es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. Además, los compuestos pueden ser preparados siendo sustituido con isótopos emisores de positrones, tal como 1C, 8F, 150 y 13N, y pueden ser útiles en los estudios de Topografía de Emisión de Positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Todas las variantes isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente, radioactivos o no, pretenden estar comprendidos dentro del alcance de la invención.
También se comprende que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro se denominan "diastereómeros" y esos cuyas imágenes de espejo no se pueden superponer uno del otro se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiomero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciamiento de R- y S- de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrogiratoria o levogiratoria (es decir, como isómeros (+) o (-)-respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es denominada una "mezcla racémica".
"Los tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varía en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de los electrones p y un átomo (usualmente H). Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros porque son interconvertidos rápidamente por tratamiento con cualquiera de ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- de fenilnitrometano, que son formadas de igual manera por tratamiento con un ácido o una base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para el logro de la óptima reactividad química y actividad biológica de un compuesto de interés.
Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto ser producidos como estereoisómeros individuales (R)- o (S)- o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como sus mezclas, racémicos o de otro modo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Los Compuestos La presente invención proporciona un método para prevenir, tratar o aminorar una enfermedad o condición en un mamífero que está causalmente relacionada a la actividad de RORy o RORyt in vivo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o para tratar la condición de un compuesto de acuerdo con la fórmula I: sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos. en donde cada Cy y Cy2 se selecciona independientemente de arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido; cada n1 y n2 es independientemente 1 , 2, 3, 4 o 5; cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, o CN; o R1a y R1b se unen juntos para formar un anillo cicloalquilo; R2 es H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, o arilo; o uno de R1a y R1b se une al C de CR2 para formar un anillo ciclopropilo; o R2 se une al C de CR1aR1b para formar un anillo ciclopropilo; cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tiol; o cualquiera dos grupos adyacentes R3, o cualquiera dos grupos adyacentes R4 pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; o R5 y R6, junto con el N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-12 miembros sustituido o no sustituido; con la condición de que i) por lo menos uno de Cy1 y Cy2 es heteroarilo; y ii) cuando el compuesto es Compuesto 146 entonces el compuesto está en la forma de una sal de adición ácida; o con la condición de que i) cuando cada uno de Cy1 y Cy2 es fenilo; entonces por lo menos un R3 se selecciona de C02H, CH2C02H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR3a, S02R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R y R pueden unirse juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; ii) cuando el compuesto es Compuesto 99 O Compuesto 101 entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio; y iii) el compuesto es diferente de los compuestos listados en el Cuadro 1 , en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , y 139.
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona un método para prevenir, tratar o aminorar en un mamífero una enfermedad o condición que está causalmente relacionada a la actividad del RORy o RORyt in vivo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o para tratar la condición de un compuesto de acuerdo a la fórmula I; o una sal, solvato o profármaco del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; en donde uno de Cy1 y Cy2 es heteroarilo sustituido o no sustituido; y el otro se selecciona de arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido; cada n1 y n2 es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5; cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, o CN; o R1A y R B se unen para formar un anillo cicloalquilo; R2 es H, alquilo de C-I-CÍ sustituido o no sustituido, o arilo; o uno de R1 A y R1 B se une al C de CR2 para formar un anillo ciclopropilo; o R2 se une al C de CR1AR1 B para formar un anillo ciclopropilo; cada R3 Y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tiol; o cualquiera dos grupos adyacentes R3, o cualquiera dos grupos adyacentes R4 pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; o R5 y R6, junto con el N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-12 miembros sustituido o no sustituido; con la condición de que i) cuando el compuesto es el compuesto 146; entonces el compuesto está en la forma de una sal de adición ácida.
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona un método para prevenir, tratar o aminorar en un mamífero una enfermedad o condición que está causalmente relacionada a la actividad del RORy o RORyt in vivo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o para tratar la condición de un compuesto de acuerdo a la fórmula I; o una sal, solvato o profármaco del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; en donde cada Cy1 y Cy2 se selecciona independientemente de fenilo sustituido o no sustituido; cada n1 y n2 es independientemente 1 , 2, 3, 4 o 5; cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, o CN; o R1a y R1b se unen juntos para formar un anillo cicloalquilo; R2 es H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, o arilo; o uno de R1a y R1b se une al C de CR2 para formar un anillo ciclopropilo; o R2 se une al C de CR1aR1b para formar un anillo ciclopropilo; cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tiol; o cualquiera dos grupos adyacentes R3, o cualquiera dos grupos adyacentes R4 pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; o R5 y R6, junto con el N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-12 miembros sustituido o no sustituido; con la condición de que por lo menos un R3 se selecciona de C02H, CH2C02H, COR38, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; con la condición de que i) cuando el compuesto es el compuesto 99 o el compuesto 101 ; entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio; y ii) el compuesto es diferente de los compuestos en el Cuadro 1 , en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , y 139.
En ciertos aspectos, la invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica para el compuesto 99 o compuesto 101.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es compuesto 99 o compuesto 101 y el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio.
En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es una sal de sodio, potasio, calcio o amonio de cualquiera de los compuestos de fórmula I, en donde R3 es CO2H, CH2CO2H. En una modalidad particular, el compuesto es el compuesto 99. En otra modalidad particular, el compuesto es el compuesto 101. En otra modalidad particular, el compuesto es el compuesto 201 (como se representa en el Cuadro 1). En otra modalidad particular, el compuesto es el compuesto 202 (como se representa en el Cuadro 1A).
En ciertos aspectos, la invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica para el compuesto es una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio de cualquiera de los compuestos de fórmula I, en donde R3 es C02H, CH2CO2H. En una modalidad particular, el compuesto es el compuesto 99. En otra modalidad particular, el compuesto es el compuesto 101. En otra modalidad particular, el compuesto es el compuesto 201 (como se representa en el Cuadro 1). En otra modalidad particular, el compuesto es el compuesto 202 (como se representa en el Cuadro 1A).
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es un compuesto listado en el Cuadro 1; y en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , o 139.
En una modalidad, la presente invención no incluye los compuestos con ID de compuestos 83, 84, 95, 100, 111, o 139.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y fenilo sustituido y no sustituido.
En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, uno de R5 y R6 es H o Me; y el otro se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y fenilo sustituido y no sustituido.
En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo no sustituido.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, y t-Bu.
En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, y alquilo sustituido con hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.
En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, Me, Et, hidroxietilo, hidroxipropilo, aminoetilo, aminopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, piperidinoetilo, moríolinoetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, y furanilmetilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, y cicloalquilo.
En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, R5 es H; y R6 se selecciona de hidroxietilo, hidroxipropilo, aminoetilo, aminopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, piperidinoetilo, morfolinoetilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, y furanilmetilo.
En incluso otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, R5 y R6 están unidos juntos para formar un heterocicloalquilo de 4-12 miembros sustituido o no sustituido.
En incluso otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, R5 y R6 están unidos juntos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, o azepinilo, insustituido o sustituido con uno o más alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, hidroxilo, CN, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amido, acilo, aroilo, o -CO-alcoxi.
En incluso otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, R5 y R6 están unidos juntos para formar azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, o azepinilo. En otra modalidad, R5 y R6 están unidos juntos para formar un pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, o azepinilo sustituido. En una modalidad particular, R5 y R6 están unidos juntos para formar piperidinilo o piperizinilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Ha, llb, He, lid, He, o llf: lid y en donde Cy1 , Cy2, n1 , n2, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se describe para la fórmula I; y cada R5a y R5b es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, hidroxilo, CN, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amido, acilo, aroilo, o -CO-alcoxi.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I- llf, cada Cy y Cy2 es fenilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I- lld, cada pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo puede ser sustituido con más de un grupo R5a. En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula l-lld, cada pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo está sustituido con un grupo R5a. En otra modalidad, cada pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo está sustituido con dos, tres o cuatro grupos R5a. En una modalidad particular, cada uno de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo está sustituido con dos grupos R5a. En una modalidad, cada R5a es alquilo no sustituido. En otra modalidad, cada R5a es independientemente Me, Et, i-Pr, n-Pr, i-Bu, n-Bu, o t-Bu.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-llf, uno de Cy1 y Cy2 es heteroarilo; y el otro es fenilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-llf, cada Cy1 y Cy2 es heteroarilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-llf, n2 es 1 , 2, o 3.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-llf, n2 es 1 , 2, o 3; y cada R4 es independientemente seleccionado de halo, alquilo de C C6, CN, OH, y alcoxi de C C6.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas I-llf, n2 es 1 , 2, o 3; y cada R4 es independientemente seleccionado de Cl, Me, OH, y alcoxi de C1-C6. En una modalidad particular, n2 es 3.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-llf, R4 es H, alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, ciano, o alcoxi.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-llf, R4 es H, halo, alquilo de Ci-C6) CN, OH, o alcoxi de Ci-C6.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-llf, R4 es H, Cl, F, Me, CF3, CN, OH, o OMe.
En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llf, n2 es 1 ; y R4 es Cl, F, Me, Et, i-Pr, OMe, CF3, CN o OH. En una modalidad R4 está en la posición 4- o para- del anillo fenilo. En otra modalidad, R4 es 4-CI, 4-F, 4-Me, 4-Et, 4-i-Pr, 4-OMe, 4-CF3, 4-CN o 4-OH. En incluso otra modalidad, R4 es 3-CI, 3-F, 3-Me, 3-Et, 3-i-Pr, 3-OMe, 3-CF3, 3-CN o 3-OH.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llf, n1 es 1; R4 es 4-NMe2. En otra modalidad particular, R4 es 4-Me. En otra modalidad particular, R4 es 2-Me. En otra modalidad particular, R4 es 4-OMe. En otra modalidad particular, R4 es 4-OEt.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llf, dos grupos R4 adyacentes unidos juntos para formar -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, o -CH=CH-CH=CH-.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llf, el grupo En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llf, el grupo En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llf, el grupo En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llf, el grupo en donde el naftilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R4.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, lllb, o lile: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos. y en donde n1 , R1a, R b, R2, R3, y R4 son como se describe para la fórmula I; n2 es 1 , 2, o 3; cada HET1 y HET2 se selecciona independientemente de heteroarilo; R3' es R3; R es R4; n'1 es n1 ; n'2 es n2; A es CR8aR8 , NR8a, O, o S; m es 0 o 1 ; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; y t es 0, 1 , 2, o 3; R7a es OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiisulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tio; R7b es R4; o cualquiera dos grupos adyacentes R4 y R7b pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada R8a y R8b es independientemente H, alquilo de Ci-Ce sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que i) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, entonces por lo menos un R3 se selecciona de CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; ¡i) cuando el compuesto es el compuesto 99 o el compuesto 101 ; entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio; y iii) el compuesto es diferente de los compuestos listados en el Cuadro 1, en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , y 139.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición de un compuesto de acuerdo a la fórmula Illa, lllb, o lile; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde n1 , R a, R1b, R2, R3, y R4, son como se describe para la fórmula I; n2 es 1 , 2, o 3; cada HET1 y HET2 se selecciona independientemente de heteroarilo; R3' es R3; R es R4; n'1 es n1; n'2 es n2; A es CR8aR8b, NR8a, O, o S; m es 0 o 1; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; y t es 0, 1 , 2, o 3; R7a es OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, aíquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, aiquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tío; R7b es R4; o cualquiera dos grupos adyacentes R4 y R7b pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada R8a y R8b es independientemente H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que i) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, entonces por lo menos un R3 se selecciona de CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3 pueden unirse juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; ii) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, R3 es CONR3aR3b, R3a y R3b están unidos juntos para formar un anillo morfolino, m es 1 , y A es O; entonces R7a es diferente de H; iii) cuando el compuesto es el compuesto 99 o el compuesto 101 ; entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio; iv) el compuesto es diferente de los compuestos listados en el Cuadro 1 , en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , y 139; v) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb; entonces R7a es diferente de H; vi) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb, HET es furanilo o quinolin-3-ilo, y cada de R3 y R4 es H; entonces R7a es diferente de H o metoxi; vii) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb, y HET1 es pirrolilo; entonces R7a es diferente de H o metilo; y viii) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb; entonces HET1 es diferente de benzopiranilo.
Para mayor claridad, la presente invención no incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo a la fórmulas Illa; en donde uno de R3s no es C02H, CH2C02H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR3a, S02R3a, y heteroarilo; y en donde R3a y R3b son como se describe en la presente.
Para mayor claridad, la presente invención incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo a la fórmula Illa; en donde uno de R3s es C02H, CH2C02H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR3a, S02 3a, y heteroarilo; y en donde R3a y R3b son como se describe en la presente.
Para mayor claridad, la presente invención no incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo a la fórmula Illa; en donde uno de R3s es CONR3aR3b, R3a y R3b están unidos juntos para formar un anillo morfolino, m es 1 , A es O y R7a es H.
Para mayor claridad, la presente invención no incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo a la fórmula lllb; en donde R7a es H.
Para mayor claridad, la presente invención no incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo a la fórmula lllb; en donde HET1 es furanilo o quinolin-3-ilo, y cada R3 y R4 es H; y R7a es H o metoxi.
Para mayor claridad, la presente invención no incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo a las fórmulas lllb; HET1 es pirrolilo y R7a es H o metilo.
Para mayor claridad, la presente invención no incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo a la fórmula lllb; HET1 es benzopiranilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllc, t es 0. En otra modalidad, t es 1 o 2.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, R7a es diferente de H. En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, R7b es diferente de H.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, cada R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiisulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tio.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, cada R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, CN, halo, amido, o haloalquilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, cada de R7a y R7b es independientemente halo, alquilo de Ci-C6, CN, OH, o alcoxi de C C6.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, cada R7a y R7b es independientemente Cl, F, Me, CF3, CN, OH, o OMe.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, uno de R7a y R7b es OH; y el otro es alcoxi.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, cada de R7a y R7b es OH o alcoxi.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllb, uno de R7a y R7b es OH; y el otro es OMe.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-lllb, R1a y R1b es independientemente H, CN, o Me.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-lllb, cada de R1a y R1b es H. en otra modalidad cada de R1a y R1b es Me.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I-lllb, uno de R1a y R1b es H; y el otro es CN.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllc, m es 0.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllc, m es 1 ; y A es C o N. En una modalidad, A es CH2, CHR5a, o CR5aR5a. En otra modalidad A es NH o NR5a. En incluso otra modalidad, A es O. en una modalidad adicional, A es S.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, HET1 se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, HET1 se selecciona de piridilo, pirimidilo, y pirazinilo. En una modalidad particular, HET1 es piridilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, HET1 se selecciona de indoiilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, y benzotiofenilo. En otra modalidad, HET1 es benzotiazol-1-ilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, el grupo En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, HET2 se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, HET2 se selecciona de piridilo, pirimidilo, y pirazinilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, HET2 se selecciona de indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, y benzotiofenilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula lllb-lllc, el grupo En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllc, el grupo está sustituido o no sustituido En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllc, cuando m es 1 y A es N, el N es sustituido con H o R5a y el R5a es como se describe en la presente. En una modalidad particular, A es N-R5a, y R5a es alquilo, alquilo sustituido, acilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo. En una modalidad, R5a es metoxialquilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula llla-lllc, el grupo está sustituido o no sustituido En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas llla-lllb, el grupo y en donde cada R se selecciona independientemente de alcoxi.
En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas llla-lllb, el grupo En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, o IVf: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde n1 , R2, R4, R5, y R6 son como se describe para la fórmula I; R3 se selecciona de C02H, CH2C02H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR38, S02R3a, y heteroarilo; en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; t es 0, 1, 2, o 3; con la condición de que i) cuando el compuesto es el compuesto 99 o el compuesto 101 ; entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio; y ii) el compuesto es diferente del compuesto 95, 100, 111 , o 139 (como se representa en el Cuadro 1).
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es CO2H.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es SO3H.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es CH2CO2H.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es heteroarilo.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y tetrazolilo.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es 1 ,3,4-triazolilo o tetrazol-5-ilo.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es CONR3aR3b; en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es CONR3aR3b; y R3a y R3b se unen juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 es H.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3b es alquilo.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3b es Me, Et, o i-Pr.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, R3 se selecciona de COR3a, SOR3a, y S02R3a; en donde R3a se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, R3a es alquilo.
En una modalidad, R3a es Me, Et, o i-Pr.
En una modalidad, con respecto a la fórmula l-llla, y IVa-IVf, NH es N-R5a, y R5a es alquilo, alquilo sustituido, acilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo. En una modalidad, R5a es metoxialquilo.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llla, y IVa-IVf, el grupo En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llla, y IVa-IVf, el grupo En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-llla, y IVa-IVf, el grupo En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas I l-llla, y IVa-IVf, el grupo en donde R y R son como se describe en la presente.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas lllb-lllc, el grupo y en donde R3 y n' son como se describe en la presente.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de lllb-lllc, el grupo y en donde R3 y n' son como se describe en la presente.
En una modalidad, cada R3' es H.
En una modalidad, cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo, amino, dialquilamino, carboxi, trifluorometilo, y alcoxi. En otra modalidad, cada R3 se selecciona independientemente de Cl, Me, CF3, OMe, CO2H, NH2, y NMe2.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Va, Vb, Ve, Vd, Ve, o Vf: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde R2, R5, y R6 son como se describe para la fórmula I; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, cada R es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; t es 0, 1, 2, o 3.
En una modalidad, fórmula Va, Vb, Ve, Vd, V¾ o Vf, el grupo con 2-benzotiazolilo En otra modalidad, con res ecto a los compuestos de fórmula ,es reemplazado En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmula I- I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Vía, VIb, VIc, Vid, VIe, o Vlf: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde R2, R5, y R6 son como se describe para la fórmula I; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; y t es 0, 1 , 2, o 3.
En una modalidad, con respecto a la fórmula Va-Vlf, NH es N-R5a, y R5a es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, o metoxialquilo.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas I- Vf, R2 es OH.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas I-Vlf, R2 es H, alquilo de d-Ce sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas I-Vlf, R2 es H, Me, OH, o Ph.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-Vlf, R2 es H.
En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas llla-Vlf, t es 0. En otra modalidad t es 1 o 2.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas llla-Vlf, t es 1 ; y R5a es OH, Ph, bencilo, o Me. En otra modalidad, t es 1 ; y R5a es Me, Et, n-Pr, o n-Bu. En una modalidad particular, t es 1 ; y R5a es 3-Me, 3-Et, 3-n-Pr, o 3-n-Bu.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas llla-Vlf, t es 2; y cada R5a es independientemente OH, Ph, bencilo, o Me. En otra modalidad, t es 2; y uno R5a es 3-Me y el otro es 5-Me. En otra modalidad, t es 2; y uno R5a es 3-Me y el otro es 5-Me.
En una modalidad, con respecto a los compuestos de fórmulas lla-lld, llla-Vlf, R5a es OH, o Me.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas lla-lld, llla-Vlf, R5a es Me.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas lla-lld, llla-Vlf, R5a es Ph.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas lla-lld, llla-Vlf, R5a es bencilo.
En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas lla-lld, llla-Vlf, R5a es 3-Me.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-Vlf, R5, cuando está presente, es H. en otra modalidad, R5, cuando está presente, es Me o Et.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas l-Vlf, R5, cuando está presente, es H. en otra modalidad, R5, cuando está presente, es Me, Et, n-Pr, o n-Bu. En incluso otra modalidad, R5, cuando está presente, es n-pentilo, n-hexilo, o n-heptilo.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Vlla, Vllb, Vllc, Vlld, Vlle, o Vllf: y en donde R5b es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmulas Vlla-Vllf, R5b es H. en otra modalidad, R5b es Me.
En otra modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Villa, Vlllb, o Vlllc: o una sal, soivato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautomeros de los mismos.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo a la fórmula IXa, IXb, o IXC: IXa IXb IXc o una sal, soivato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautomeros de los mismos.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula IXa, el compuesto es una sal de sodio.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula l-lll, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Xa, Xb, o Xc: y en donde R5b es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautomeros de los mismos.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula l-lll, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Xla, Xlb, o Xlc: y en donde R es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautomeros de los En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula l-lll, el compuesto es de acuerdo a la fórmula Xlla, Xlb, o Xllc: y en donde R es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de acuerdo a la fórmula Xa, Xb, Xc, Xla, Xlb, Xlc, Xlla, Xllb, o Xllc.
En ciertas modalidades, con respecto al método de la invención, el compuesto es de acuerdo a la fórmula I; y el compuesto es compuesto 99, o 101 (Cuadro 1).
En ciertas modalidades, con respecto al método de la invención, el compuesto es de acuerdo a la fórmula I; y el compuesto es compuesto 95, 100, 1 11 , o 139 (Cuadra l).
En ciertas modalidades, la invención proporciona la composición de materia para los compuestos compuesto 95, 99, 100, 101 , 111 , o 139 (Cuadro 1).
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es cualquiera de los compuestos listados en el Cuadro 1.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es cualquiera de los compuestos listados en el Cuadro 1 , el Cuadro 1A, y el Cuadro 1 B; y en donde el ID del compuesto es 70, 79 106-108, 142, 202-206, 301-349 o 350.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es cualquiera de los compuestos listados en el Cuadro 1A; y en donde el ID del compuesto es 202.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es una sal de sodio del compuesto 201 o 202.
En una modalidad particular, con respecto a los compuestos de fórmula I, el compuesto es cualquiera de los compuestos listados en el Cuadro 1C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de acuerdo a la fórmulas l-Xllc.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Illa.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula II Ib.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula lile.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula IVa-IVf.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Va-Vf.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Vla-VIf.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Vlla-Vllf.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Vllla-Vlllc.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula IXa-IXc.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Xa-Xc.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Xla-XIc.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos de acuerdo a la fórmula Xlla-Xllc.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona una composición de materia y una composición farmacéutica de los compuestos listados en el Cuadro 1A, 1B, o 1C; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos .
En una modalidad, con respecto al método de tratamiento, la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune.
En una modalidad, con respecto al método de tratamiento, la enfermedad o condición es una enfermedad inflamatoria.
En una modalidad, con respecto al método de tratamiento, la enfermedad o condición se selecciona de artritis, diabetes, esclerosis múltiple (y el modelo animal del mismo, EAE), uveítis, artritis reumatoide (y el modelo animal del mismo, CIA), psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, cáncer, enfermedad de injerto contra hospedero, infecciones de H. piloriy úlceras que resultan de tal infección, y enfermedad inflamatoria de intestinos.
En una modalidad, con respecto al método de tratamiento, la enfermedad o condición se selecciona de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esprue y alergias a alimentos.
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo a las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos metabólicamente disociables y se vuelven mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos, in vivo. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de colina éster y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en ambas de sus formas ácida y derivada ácida, pero la forma sensible ácida a menudo tiene desventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o demora en la liberación en un organismo mamífero (vea, Bundgard, H., Design os Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los practicantes de la técnica, tal como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido progenitor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido progenitor con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mezclados. Los ésteres alifáticos o aromáticos, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos que cuelgan de los compuestos de esta invención son los profármacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo de doble éster tal como (aciloxi)alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquilésteres. Se prefiere el alquilo de Ci a C8 , alquenilo de C2-C8, arilo, arilo de C7-C12 sustituido, y arilalquil ésteres de C7-C12 de los compuestos de la invención.
Composiciones farmacéuticas Cuando se utilizan como sustancias farmacéuticas, los compuestos de la presente invención típicamente se administran en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada típicamente se determinará por un doctor, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y los similares.
Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones se pueden administrar mediante una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependiendo de la ruta prevista de entrega, los compuestos de esta invención son preferentemente formulados como cualquiera de o composiciones orales o inyectables o como pomadas, lociones o como parches de administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones líquidas masivas o suspensiones, o polvos masivos. Más usualmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Las formas de dosificación unitaria incluyen ampolletas o jeringas premedidas, prellenadas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de ácido furansulfónico normalmente es un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el resto siendo varios vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con búferes, agentes de suspensión y dispersión, colorantes saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como hierbabuena, salicilato de metilo, o saborizante de naranja.
Las composiciones inyectables usualmente se basan en una solución salina estéril inyectable o solución salina amortiguada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como en lo anterior, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, a menudo siendo de aproximadamente 0.05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable o similar.
Las composiciones transdérmicas se formulan generalmente como un ungüento o crema tópica que contiene el ingrediente activo(s), por lo general en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20% en peso, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos generalmente se combinan con cualquiera de una base parafínica o de ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica, y por lo general incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración cutánea de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas esas formulaciones transdérmicas e ingredientes están incluidas dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica puede efectuarse usando un parche ya sea del tipo de membrana porosa o de recipiente, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes antes descritos para las composiciones administrables oralmente, inyectables o tópicamente administrables son meramente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences. 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania, la cual se incorpora en la presente como referencia.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o de sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composición farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de la invención es mezclado como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en aproximadamente una relación en peso de 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se agrega como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de amida por tableta) en una prensa de tabletado.
Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1 :1. La mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de amida por cápsula).
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de la invención (125 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se combina, se pasa a través de un tamiz U.S. de malla No. 10, y entonces se mezcla con una solución previamente formada de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Benzoato de sodio (10 mg), sabor, y color se diluyen con agua y se agregan con agitación. Entonces se agrega agua suficiente para producir un volumen total de 5 mL.
Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de la invención es mezclado como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en aproximadamente una relación en peso de 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se agrega como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de amida) en una prensa de tabletado.
Formulación 5 - Invección Un compuesto de la invención se disuelve o suspende en un medio acuosos inyectable de salina estéril amortiguada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica Alcohol estearílico (250 g) y un petrolato blanco (250 g) se funden a aproximadamente 75°C y entonces una mezcla de un compuesto de la invención (50 g) metilparabeno (0.25 g), propilparabeno (0.15 g), lauril sulfato de sodio (10 g), y propilen glicol (120 g) disuelto en agua (aproximadamente 370 g) se agrega y la mezcla resultante se agita hasta que se coagula.
Métodos de tratamiento Los compuestos presentes son utilizados como agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones en mamíferos que están relacionadas causalmente o que son atribuibles a la actividad de RORyt. Por lo tanto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención tienen uso como agentes terapéuticos para la prevención y/o tratamiento de una variedad de condiciones inflamatorias y trastornos autoinmunes en mamíferos, incluyendo seres humanos.
En un aspecto del método de tratamiento, esta invención proporciona un método para tratar un mamífero susceptible a, o afligido por una condición asociada con una condición inflamatoria y/o un trastorno autoinmune, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más de las composiciones farmacéuticas recién descritas.
En otros aspectos del método de tratamiento, este invención proporciona métodos de tratamiento de un mamífero susceptible a, o afligido con una condición inflamatoria o trastorno autoinmune relacionado causalmente o atribuibles a la actividad de RORyt. Tal condición y trastornos incluyen, sin limitación, artritis, diabetes, esclerosis múltiple (y el modelo animal del mismo, EAE), uveítis, artritis reumatoide (y el modelo animal del mismo, CIA), psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, cáncer, enfermedad de injerto contra hospedero, las infecciones por H. pilón y las úlceras resultantes de este tipo de infección, y las enfermedades inflamatorias intestinales. Tales métodos comprende la administración de una cantidad eficaz para tratar la condición o para prevenir la condición de una o más de las composiciones farmacéuticas recién descritas.
Los presentes inventores han demostrado que el tratamiento de células de tipo silvestre con el inhibidor de RORyt digoxina dio lugar a cambios en cambios en la expresión génica que eran muy similares a los observados en las células deficientes de RORyt. Vea Huh et al. (2011) Digoxin and its derivatives suppress Th17 cell differentiation by antagonizing RORyt activity; Nature 472, 486-490 (28 April 201 1), el contenido completo del cual se incorpora en la presente como referencia. En este caso, los inhibidores RORyt pueden ser utilizados para tratar las enfermedades causadas por células que expresan RORy o RORyt, incluyendo Th17, NK22, y otras células linfoides innatas. La contribución pro-aterogénica de IL-17 a las lesiones ateroescleróticas, por ejemplo, sugieren que la ateroesclerosis puede tratarse eficazmente con los compuestos y composiciones descritas en la presente. Vea Chen et al. J Innate Immun. 2010;2(4):325-33. Epub 2010 May 7, el contenido completo de la cual se incorpora en la presente como referencia.
Como un aspecto más de la invención se proporcionan los compuestos presentes para su uso como un producto farmacéutico especialmente en el tratamiento o la prevención de las condiciones y enfermedades arriba mencionadas. También aquí se proporciona el uso de los compuestos presentes en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una de las mencionadas condiciones y enfermedades.
Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todos por de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Un bolo de precarga de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más también puede ser administrado para lograr los niveles adecuados en el estado estacionario. La máxima dosis total no se espera que supere aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o tratamiento de las condiciones a largo plazo, como, por ejemplo, artritis, diabetes, esclerosis múltiple (y el modelo animal del mismo, EAE), artritis reumatoide (y el modelo animal del mismo, CIA), psoriasis, o asma, el régimen de tratamiento generalmente se prolonga durante varios meses o años, así que se prefiere la dosificación oral para comodidad y tolerancia del paciente. Con dosis orales, uno a cinco y en particular dos a cuatro, y por lo general, tres dosis orales por día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosis, cada dosis proporciona de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de la invención, con dosis preferidas de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas normalmente se seleccionan para proporcionar niveles similares o inferiores a esos logrados mediante dosis de inyección. En la presente también se contemplan los modos de administración adecuados para sitios de mucosa e incluyen, sin limitación: hisopos intra-anales, enemas, aerosoles intranasales, y compuestos y/o composiciones en aerosol o vaporizados para suministro a la mucosa pulmonar. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, elegiría un modo(s) apropiado de suministro a base de una gran variedad de parámetros, incluyendo el sitio del órgano o tejido en un paciente con una enfermedad o condición que está más gravemente afectado por la enfermedad o condición. Un practicante experto podría, por ejemplo, tratar a un paciente afligido con una enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) con un régimen terapéutico que incluye el suministro de los compuestos o las composiciones de la invención mediante un enema para el suministro directo al intestino.
Cuando se utiliza para prevenir la aparición de una condición inflamatoria o trastorno autoinmune, los compuestos de esta invención serán administrados a un paciente en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, por lo general en el asesoramiento y bajo la supervisión de un médico, en los niveles de dosis descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen aquellos que tienen antecedentes familiares de esta condición, o aquellos que han sido identificados por pruebas o exámenes genéticos para ser particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados como el único agente activo o pueden ser administrados en combinación con otros agentes, incluyendo otros compuestos que demuestran la misma o similar actividad terapéutica y son considerados seguros y eficaces para tal administración combinada.
Procedimientos Generales de Síntesis Los compuestos amido de esta invención puede adquirirse de diversas fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de materiales fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos. Se preciará que donde se dan condiciones de procedimiento preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de procedimiento a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por la persona experta en la técnica, usando procedimientos de optimización rutinaria.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales se sometan a reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un determinado grupo funcional, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, muchos grupos protectores, y su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting grupos in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, y en las referencias citadas en la presente.
Los compuestos de la invención puede ser preparados a partir de materiales de partida y reactivos disponibles en el comercio por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
Materiales v Métodos Generales Todos los reactivos y solventes disponibles ene I comercio se compran y se usan sin purificación adicional. Todas las reacciones en microondas se realizan en un frasco de microondas sellado equipado con una barra de agitación magnética y se calientan en un Sintetizador de Microondas Iniciador de Biotage. La purificación por HPLC se realiza usando un HPLC semi-preparativo Waters equipado con una columna de fase inversa fenomenex Luna® C18 (5 mieras, 30 x 75 mm) (a menos que se indique lo contrario) que tiene un caudal de flujo de 45 mL min. La fase móvil fue una mezcla de acetonitrilo y H20 cada uno conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1%. Los espectros de 1H se registraron usando cualquiera de un espectrómetro Inova 400 MHz (Varian) o un espectrómetro Inova 300 MHz (Varian). Dos métodos de LCMS se usaron para analizar la pureza de las muestras. Método 1 : LC/MS Agilent serie 1200 equipado con una columna de fase inversa Zorbax™ Eclipse XDB-C18 (5 mieras, 4.6 x 150 mm) que tiene un caudal de flujo de 1.1 mL/min. La fase móvil fue una mezcla de acetonitrilo y H20 cada uno conteniendo ácido trifluoroacético al 0.05%. Se usó un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo durante 8 minutos durante el análisis analítico. Método 2: HPLC Acquity equipado con una columna Waters BEH C18, 1.7 micrsd, 2.1 x 50 mm ; Temperatura de Columna: 45 grados C; Flujo: 0.5mL/min; Solvente A: TFA al 0.05% en agua; Solvente B: TFA al 0.025% en Acetonitrilo; Gradiente: 2% a 100% de Solvente B durante 1.3 minutos; Tiempo de Corrida- 3 min. Las mediciones de espectroscopia de masa de alta resolución se realizaron en un espectrómetro de masa TOF de Electro rociado Agilent 6210 TOF.
Los siguientes procedimientos generales se usaron para sintetizar los compuestos que tienen diferentes estructuras análogas. Un experto en la técnica de la síntesis reconocerá como modificar esos procedimientos generales si es necesario para efectuar las transformaciones deseadas.
Métodos de Síntesis Representativos Método A Los compuestos hidroxi representativos de la invención pueden ser preparados usando la vía de síntesis general descrita en el esquema siguiente.
Se usaron las siguientes condiciones de reacción para el paso 1 : (1) TFA, 60-100"C, 2-16 h o (2) ácido p-toluensulfónico, 125 °C, 2 h Se usaron las siguientes condiciones de reacción para el paso 2: (1) R5ReNH, 60-80 "C, DMA o THF, 2-16 h O (2) R5ReNH, MeaAl, Tolueno/DCE, 50oC, 4-12 h y en donde R3, R4, R5, R6, n1 y n2 son como se describe en la presente.
Paso 1 Una mezcla de fenol (1 , 0.2 mmoles) y ácido cinámico (2, 0.2 mmoles) en TFA (2 mL) se calentó a 60-100 °C por 2-16 h. Con el término, el TFA se removió usando un evaporador Genevac y el residuo se disolvió en DCM (2 mL), se lavó con NaHC03 saturado (2 mL). Después de la remoción del solvente, se obtuvo el compuesto intermediario 3. El compuesto intermediario 3 puede ser preparado usando el siguiente procedimiento.
Una mezcla de (1 , 0.2 mmoles), ácido cinámico (2, 0.2 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0.2 mmoles) se calentó a 125 °C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en DCM (2 mL), se lavó con NaOH (1 M, 1 mL). Después de remover el solvente, el compuesto intermediario 3 se obtuvo y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 2 Una mezcla de 3 (0.2 mmoles) y amina (R5R6NH, 0.3 mmoles) en DMA o THF (2 ml_) se calentó a 60-80 °C por 2-16 h. Al terminar, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto deseado 4 se obtuvo por purificación de HPLC. El compuesto 4 puede ser preparado usando el siguiente procedimiento.
A un frasco de 8 ml_, se agregó amina (R5R6NH, 0.3 mmoles). El frasco se tapó con una tapa de Teflón, y entonces se agregó ?ß3?? (0.4 ml_, 1M en heptano). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Esto fue seguido por la adición de 3 (0.2 mmoles, disuelto en 1 mL de tolueno seco/o DCE). La mezcla resultante se calentó a 50 °C por 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un GeneVac. El residuo se disolvió en DCM (2 mL), y entonces se agregó Na2S04 IOH2O (0.2 mmoles, 32 mg). La suspensión se sometió a vórtice y se centrifugó, la solución limpia se separó y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC para producir 4. 8 Condiciones de reacción: (i) BF3Et20, 0 °C - t.a. 1-2 h; (ii) LiOH, THF/H20/MeOH, W, 150 "C, 1 h; (iii) DMC, RsReNH, base de Hunig, CH2CI2 y en donde R3, R4, R5, R6, n1 y n2 son como se describe en la presente.
Procedimiento General A una solución de 5 (1 mmoles) y (1-metoxi-2-metilprop-1- eniloxi)trimetilsilano (1.5 mmoles) en 10 mL de DCM a 0 °C se agregó BFaEtgO (1.5 mmoles) con agitación. La mezcla se calentó a t.a. y continuó la agitación por 1-2 h. Al terminar, se agregaron 20 mL de DCM y la capa orgánica se lavó con solución sat. de Na2CÜ3 (10 mL) y agua (10 mL), se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 6. Una solución de 6 (0.5 mmoles) y LiOH (5 mmoles) en una mezcla de solventes (10 mL THF, 5 mL MeOH y 5 mL agua) se calentó en un microondas a 150 °C por 1 h. Al terminar, se removió el solvente. El residuo se disolvió en 10 mL de agua y la solución se acidificó por HCI 1 M a pH = 2. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 7. A una solución de ácido 7 (0.3 mmoles) y base de Hunig (1 mmol) en DCM (10 ml_) se agregó cloruro de 2- cloro-1 ,3-dimetilimidazolinilo (1.5 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar por 10 min, se agregó una solución de amina (0.6 mmoles de R3R4NH en DCM o DMA). La mezcla resultante se agitó por 4-12 h. Después se concentró, el residuo se purificó por HPLC para proporcionar el deseado 8.
Método C Condiciones de reacción: (i) TFA, CH2CI2Pd(0Ac)2, 40 °C, 8 h; (ii) RbReNH, MeOH, HC02NH , 10%, Pd/C, 50 °C, 8 h y en donde R3, R4, R5, R6, n1 y n2 son como se describe en la presente.
Procedimiento general El compuesto 2 se usó ya sea sin purificación de fuentes comerciales o se sintetizó siguiendo el procedimiento de la literatura (Xie, L. et al;. J. Med. Chem. 1999, 42, 2662.) Una solución de 2 (1 mmoles) en CH2CI2 (0.9 mL) se trató con fenol 1 (1 mmoles), TFA (2.7 mL) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0.069 mmoles), y se agitó a 40 °C por 8 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad usando el evaporador Genevac y se usó crudo en el paso siguiente.* El 9 crudo se disolvió en MeOH (1 mL), se trató con R5R6NH (2 mmoles), 10% de Pd/C (8 mg, 0.1 mmoles) y formato de amonio (67 mg, 1 mmoles) y se calentó a 50 °C por 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de una columna de tiol soportada en sólido, y se concentró bajo presión reducida. El material se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto 4.
*EI grado de oxidación de 9 fue dependiente del sustrato y algunas veces el producto primario fue lactona 3 según se determinó por LCMS. Si el nivel de oxidación fue < 20%, la amida 4 se sintetizó siguiendo las mismas condiciones descritas en el Método A.
Condiciones de reacción: (i) Pd(OAc)2, BIPY, AcOH, H20, THF, 60°C, 8 h; (ii) R^NH, DMA, 80°C, 8 h y en donde R3, R4, R5, R6, n1 y n2 son como se describe en la presente.
Procedimiento General Una suspensión de cumarina 10 (0.15 mmoles), ácido borónico 11 (0.4 mmoles) BIPY (10 mg, 0.064 mmoles), y Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmoles) en AcOH (0.6 mL), THF (0.2 ml_) y H2O (0.1 ml_) se calentó a 60 0 C por 8 h y se concentró a sequedad en el evaporador Genevac para producir 3 que se usó sin purificación en el paso siguiente. La lactona 3 cruda se convirtió a la amida 4 siguiendo el mismo protocolo como se usó en el Método A (NHR5R6, DMA, 80 °C) y se purificó con HPLC para producir el producto 4.
Método E Condiciones de reacción: (i) Pd(OAc)2, BIPY, AcOH, H20, THF, 60°C, 8 h; (ii) RsReNH, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1Hpir¡mido[1,2-a]pirimid¡na, 70°C, 8 h y en donde R3, R4, R5, R6, n1 y n2 son como se describe en la presente.
Procedimiento general: Una suspensión de éster cinámico 2 (0.15 mmoles), ácido borónico 11 (0.4 mmoles) BIPY (10 mg, 0.064 mmoles), y Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmoles) en AcOH (0.6 mL), THF (0.2 mL) y H2O (0.1 mL) se calentó a 60° C por 8 h y se concentró a sequedad en el evaporador Genevac para producir 12 que se usó en el paso siguiente sin purificación. El 12 crudo se trató con 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-pirimido[1 ,2-a]pirimidina (0.18 mmoles) y R5R6NH y se calentó a 70 °C por 8 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC para producir 13.
Método F 14 y en donde R l3 , n R4 , n R5 , 0 R6 , o R7a , n1 y n2 son como se describe en la presente.
Procedimiento general Una mezcla de 4 (0.1 mmoles) y NaH (0.2 mmoles) se disolvió en THF seco (2 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 0.5 h, se agregó haluro de alquilo (0.4 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60 °C por 2-8 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó un par de gotas de agua y la mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto 14.
Método G 13 Condiciones de reacción: (i) TBAB, K3P04, Pd(dppf (¡i) Pd/H2; (iii) R R NH, 60°0, THF y en donde R3, R4, R5, R6, R7a, n1 y n2 son como se describe en la presente.
Procedimiento General Paso 1 Una suspensión de 4-tifluorometilsulfoniloxi comarina Z01 (0.3 mmoles, 1.0 eq.), ácido borónico 11 (0.33 mmoles,1.1eq.), fosfato de potasio (3.0 eq.), bromuro de tetrabutilamonio (0.1 eq.), y complejo de diclorometano bicloruro de 1 ,V-bis(difenilfosfino)feroceno-paladio(ll) (0.1 eq.) en acetonitrilo/H20 (3.5 ml_:0.5mL), se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que el sustrato se consumió completamente (12 h, vigilado por LCMS o TLC). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, anhidro, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC (EtOAc/petróleo=3:2) o por HPLC prep, para producir el intermediario B0XZ01-1.
Paso 2 El intermediario B0XZ01-1 (1.0 eq.) se disolvió en 5 mL EtOAc, se agregó Pd/C (ca. 7-10 mg, 20%) y la mezcla se agitó a t.a. por 12 horas bajo balón de H2. La reacción se monitoreó por LC S. La agitación continuó hasta que el doble enlace se redujo completamente. El catalizador de Pd/C se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el B0XZ01 crudo que se usó así en el paso siguiente.
Paso 3 El intermediario B0XZ01 (1.0 eq.) y amina (R5R6NH, 1.1 eq.) se disolvieron en 2.5 mL de THF, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para producir el producto crudo 13. El producto crudo entonces se purificó por HPLC prep., para producir el producto deseado 13.
Síntesis de Compuestos de Heteroarilo de la Invención Los compuestos de heteroarilo representativos de la invención pueden prepararse siguiendo las vías de generales de síntesis y los métodos de síntesis descritos antes; y reemplazando el grupo con el grupo HET1 apropiado.
EJEMPLOS REPRESENTATIVOS Compuesto 83 (Método D) 1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona (compuesto 83, Cuadro 1) Preparado por el Método D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 9.54 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 5.99 - 6.06 (m, 2 H) 5.02 - 5.10 (m, 1 H) 4.31 (d, J=13.11 Hz, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.67 (d, J=1.76 Hz, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.12 - 3.15 (m, 3 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 1.13 - 1.35 (m, 2 H) 0.69 - 0.90 (m, 6 H); LCMS: (electro rociado +ve), miz 476.2 (MH)+;HPLC: tR = 5.63 min, UV254 = 99%.
Compuesto 99 (Método D) Acido 4-(3-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-oxopropil)benzoico (Compuesto 99, Cuadro 1) 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.57 - 0.74 (m, 1 H) 0.73 -0.92 (m, 6 H) 1.06 - 1.48 (m, 2 H) 1.57 - 1.77 (m, 1 H) 1.88 (t, J=12.0 Hz, 1 H) 2.85 - 3.37 (m, 2 H) 3.65 (s, 6 H) 3.70 - 3.86 (m, 1 H) 4.30 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 5.98-6.04 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=7.6, 5.3 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 9.44 (br. s., 1 H); LC-MS: LCMS: (electro rociado +ve), miz 442.3 (MH)+; tR = 4.49 min, UV254 = 95%.
Compuesto 100 (Método D) 3-(4-Acetilfenil)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona (Compuesto 100, Cuadro 1) Preparado por el Método D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 9.42 - 9.47 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 5.98 - 6.05 (m, 2 H) 4.99 - 5.04 (m, 1 H) 4.31 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 6 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 3.09 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 2.55 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.20 - 1.28 (m, 2 H) 0.64 - 0.90 (m, 6 H); LCMS: (electro rociado +ve), miz 440.2 (MH)+;HPLC: tR = 5.92 min, UV254 = 90%.
Compuesto 101 (Método D) Acido 3-(3-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-hidroxi-4,6-d/metoxifenil)-3-oxoprop/7)benzoico (compuesto 101 , Cuadro 1) Preparado por el Método D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 12.73 (br. s., 1 H) 9.44 - 9.48 (m, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.65 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.46 (t, =9.68 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 6.00 - 6.04 (m, 2 H) 4.97 - 5.03 (m, 1 H) 4.31 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.67 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.12 - 3.24 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=13.79, 7.92 Hz, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, , H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.24 (s, 2 H) 0.71 - 0.91 (m, 6 H); LCMS: (electro rociado +ve), miz 442.2 (MH)+;HPLC: tR = 5.51 min, UV254 = 98%.
Compuesto 106 (Método D) 1-(3,5-Dimet¡lpiperidin-1-il)-3-(2-h¡droxi-4,6-dimetox¡fen¡l)-3-(p¡ridin-3-il)propan-1-ona (Compuesto 106, Cuadro 1) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.46 - 9.49 (m, 1 H) 7.15 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.79 - 6.83 (m, 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.03 (dq, J=4.35, 2.20 Hz, 2 H) 5.13 - 5.24 (m, 1 H) 4.33 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 3.70 (d, J=5.48 Hz, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.12 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 2.82 - 3.02 (m, 1 H) 2.41 (td, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.1 - 1.37 (m, 3 H) 0.63 - 0.84 (m, 6 H); LC-MS: (electro rociado +ve), miz 399.2 (MH)+ tR = 4.31 min, UV254 = 90%.
Compuesto 107 (Método A) 1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(tiofen-2-il)propan-1-ona (Compuesto 107, Cuadro 1) 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 9.46 - 9.49 (m, 1 H) 7.15 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.79 - 6.83 (m, 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.03 (dq, J=4.35, 2.20 Hz, 2 H) 5.13 - 5.24 (m, 1 H) 4.33 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 3.70 (d, J=5.48 Hz, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.12 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 2.82 - 3.02 (m, 1 H) 2.41 (td, J=12.33, 7.04 Hz, 1 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.11 - 1.37 (m, 3 H) 0.63 - 0.84 (m, 6 H); LC-MS: (electro rociado +ve), miz 404.2 (MHf tR = 6.13 min, UV254 = 98%.
Compuesto 108 (Método D) 1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona (Compuesto 108, Cuadro 1) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.49 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 5.97 - 6.06 (m, 2 H) 4.91 - 4.98 (m, 1 H) 4.32 (d, J=16.82 Hz, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.66 (s, 6 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 1.42 - 1.51 (m, 2 H) 0.77 - 0.90 (m, 6 H); LC-MS: LCMS: (electro rociado +ve), miz 399.2 (MH)+; tR = 4.35 min, UV254 = 99%.
Compuesto 141 (Método E) 3-(4-(1 H-1 ,2,4-TriazoM -il)fenil)-3-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-1 -(3,5-dimetilpiperidin-1-il)propan-1-ona 13m (NCGC00242637, 141) 11a 12m 13m Condiciones de reacción: (i) Pd(OAc)2, BIPY, AcOH, H20, THF, 60 °C, 8 h; (ii) 3,5-dimetilpiperidina, 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1Hpirimido[1,2-a]pirimidina, 70 °C, 8 h Preparado por el Método E: Una suspensión de metil éster cinámico (2m, 224 mg, 0.97 mmoles), ácido borónico 11a (315 mg, 1.89 mmoles) BIPY (30 mg, 0.192 mmoles), y Pd(OAc)2 (30 mg, 0.134 mmoles) en AcOH (1.5 mL), THF (0.5 mL) y H2O (0.25 mL) se calentó a 60 °C por 8 h y se concentró a sequedad en el evaporador Genevac para producir 12m que se usó en el paso siguiente sin purificación. El metil éster crudo se trató con 3,5- dimetilpiperidina (1.34 mL, 9.88 mmoles) y 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H- pirimido[1,2-a]pirimidina (0.134 g, 0.96 mmoles) y se calentó a 70 °C por 8 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC para producir la amida 13m. LCMS: (electro rociado +ve), miz 433.2 (MH)+; HPLC: tR = 5.87 min, UV254 = 99%.
Compuesto 201 (Método D) Acido 4-(3-(3,5-c/s-Dimetilpiperidin-1-il)-3-oxo-1 -(2,4,6- trimetoxifenil)-propil)benzoico (NCGC00249676) NCGC00249675 NCGC00249676 A una solución de compuesto 202 (20 mg, 0.046 mmoles) en 2 mL de DMF se agregó carbonato de potasio (500 mg) y yodometano (64 mg, 0.452 mmoles). La mezcla se calentó a 60 °C por 8 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en un solvente mezclado (2 mi de THF, 1 ml de MeOH y 1 mL de agua). A esta solución se agregó 4 equiv de LiOH y la mezcla se agitó durante la noche. Después de remover el solvente, se agregaron 2 mL de agua y la solución se acidificó a pH 2 usando HC1 1.0 M. La capa acuosa se extrajo con 2 x 15 mL DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó vía cromatografía en columna en S1O2 (acetato de etilo (que contiene ácido acético al 1 %)/hexano 30% - 80%) para dar el compuesto 201 (15 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.62 - 0.78 (m, 1 H), 0.78-0.90 (m, 6 H), 1.10-1.55 (m, 2 H), 1.60-1.70 (m, 1 H), 1.82-1.95 (m, 1 H), 2.45-2.49 (m, 1 H), 2.90 - 3.25 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.67 - 3.84 (m, 1 H), 4.31-4.34 (m, 1 H), 5.08 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.27-7.33 (m, 2 H), 7.79 (d, .7=8.6 Hz, 2 H), 12.64 (br. s., 1H); LC/MS: (electro rociado +ve), miz 456.2 (MH)+, tR = 5.98 min, UV254 = 100%.
Compuesto 202 (Método D) Acido 4-(3-(3,5-c/s-Dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-oxopropil)benzoico (NCGC00249675) NCGC 00249675 Una suspensión de 5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona (155 mg, 0.75 mmoles), ácido 4-boronobenzoico (622 mg, 3.75 mmoles), 2,2'-bipiridina (93 mg, 0.60 mmoles), y Pd(OAc)2 (33 mg, 0.15 mmoles) en dimetilacetamida (4.0 mL) y ácido acético (1.0 mL) se calentó a 110 °C por 24 h. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (1 a 1 , 20 mL). La solución se filtró a través de un tapón de gel de sílice seguido por descarga con acetato de etilo (que contiene ácido acético al 0.5%). Después de evaporación del solvente al vacío, el producto crudo se disolvió en 4 mL de DMA seguido por adición de c/s-dimetilpiperidina (170 mg, 1.5 mmoles). La mezcla se calentó a 80 °C por 6 h. El producto crudo se purificó via cromatografía en columna en S1O2 (acetato de etilo (que contenía ácido acético al 1%)/hexano 30% - 80%) para dar el compuesto 202 puro como un sólido blanco (28 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.56 - 0.72 (m, 1 H), 0.78 (br. S., 6 H), 1.17 (br. s., 2 H) 1.65 (br. s., 1 H), 1.86 (t, J=11.74 Hz, 1 H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.86 - 3.20 (m, 2 H), 3.63 (s, 6 H), 3.68 - 3.83 (m, 1 H), 4.24-4.34 (m, 1 H), 4.98 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 7.23-7.33 (m, 2 H), 7.74 (d, J=7.04 Hz, 2 H), 9.43 (br. s., 1 H), 12.55 (br. s., 1H); LC/MS: (electro rociado +ve), miz 442.3 (MH)+, tR = 5.60 min, UV254 = >95%.
Compuesto 203 (Método A) 1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(4,6-dimetoxi-2-hidroxi-fenil)-3-(4-metilimidazol-4-il)propan-1 -ona (A03Y01 C01 ) ESQUEMA 1 Paso 1 El derivado de imidazol de partida (X03, 500 mg, 1.0 eq.) y ácido malónico (472.5mg, 1.0 eq.) se disolvieron en 3.5 mL de piridina. Se agregaron 3 gotas de piperidina y la mezcla se calentó a 100 °C bajo nitrógeno por 5 horas. La reacción se vigiló por LCMS y TLC. La solución de reacción se diluyó con agua, se ajustó el pH a 5 con HCI 1M, y entonces se extrajo dos veces con acetato de etilo (2X1 OmL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para obtener el producto crudo A03, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:Petróleo=2:1) para obtener A03 puro (400 mg).
Paso 2 El intermediario A03 (300 mg, 1.0 eq.) y 3,5-dimetoxifenol (Y01.304 mg, 1.0 eq.) se disolvieron en 3mL de TFA/DCE, y la mezcla se agitó a 80 °C bajo irradiación de microondas por 45 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó NaHCC«3 acuoso y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto A03Y01 crudo (300mg), que se usó así en el paso siguiente.
Paso 3 El intermediario A03Y01 (300 mg, 1.0 eq.) y 3,5-dimetilpiperidina (C01 , 130 mg, 1.1 eq.) se disolvieron en 3mL de THF, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 12 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto A03Y01 C01 crudo. El producto crudo entonces se disolvió en 2.5 mL MeOH, y se purificó por HPLC prep para obtener 1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(4,6-dimetoxi-2-hidroxi-fenil)-3-(4-metilimidazol-4-il)propan-1-ona pura (A03Y01C01 , 57.6 mg), QC: 95.87%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.53 (s, 1 H), 6.20 (dd, J = 5.1 , 2.4 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.07 - 4.96 (m, 1 H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 3.43 (dd, J = 14.6, 10.0 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 14.6, 9.1 Hz, 1 H), 3.01 - 2.66 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 23.3, 1 1.6 Hz, 1 H), 1.74 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 1.36 (ddd, J = 47.7, 28.9, 15.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 6H), 0.68 (dd, J = 24.5, 12.1 Hz, 1 H).
MS(MeOH): [M+1]+ 402.1 , 384.1 , 289.0, 212.2, 114.0.
Compuesto 204 (Método A) 1-(3,5-Dimetilpiperid¡n-1-il)-3-(4,6-dimetox¡-2-h¡drox¡-fen¡l)-3-(pirazin-2-il)propan-1 -ona (A04Y01 C01 ) ESQUEMA 2 C01 A04Y01C01 Paso 1 El derivado de pirazina de partida (X04, 500 mg, 1.0 eq.) y ácido malónico (481.3 mg, 1.0 eq.) se disolvieron en 3.5 mL de piridina, se agregaron 3 gotas de piperidina, y la mezcla se calentó a 100 °C bajo nitrógeno por 5 horas. La reacción se vigiló por LCMS y TLC. La solución de reacción se diluyó con agua, se ajustó el pH a 5 con HCI 1M, y entonces se extrajo dos veces con acetato de etilo (2X1 OmL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para obtener el producto crudo A04, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:Petróleo=1 :1) para obtener A04 puro (200 mg).
Paso 2 El intermediario A04 (200 mg, 1.0 eq.) y 3,5-dimetoxifenol (205.37mg, 1.0 eq.) se disolvieron en 3mL de TFA/DCE, y la mezcla se agitó a 80 °C bajo irradiación de microondas por 45 minutes. La mezcla de reacción se neutralizó NaHC03 acuoso y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo A04Y01 (100 mg) ), que se usó así en el paso siguiente.
Paso 3 El intermediario A03Y01 (100 mg, 1.0 eq.) y 3,5-dimetilpiperidina (C01 , 43.5 mg, 1.1 eq.) se disolvieron en 3mL de THF, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 12 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto crudo A04Y01 C01 , que se purificó por HPLC prep. para proporcionar 1 -(3,5-dimetilpiperidin-1 -il)-3-(4,6-dimetoxi-2-hidroxi-fenil)-3-(pirazin-2-il)propan-1-ona puro (A04Y01C01 ,6.4mg), QC: 92.12%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.43 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 26.9 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.02 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 15.2, 9.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 6H), 3.22 - 3.08 (m, 1 H), 2.17 (dd, J = 13.3, 9.8 Hz, 1 H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.27 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 0.46 (s, 2H).
MS(MeOH): [M+1]+: 400.1 , 347.1 , 287.1 , 259.1.
Compuesto 205 (Método A) 1-(3,5-Dimetilpiper¡d¡n-1-¡l)-3-(4,6-dimetox¡-2-hidrox¡-fen¡l)-3-(benzotiazol-2-il)propan-1 -ona (A05Y01 C01 ) ESQUEMA 3 Paso 1 El derivado de benzotiazol (X05, 300 mg, 1.0 eq.) y ácido malónico (191.3 mg, 1.0 eq.) se disolvieron en 3.5 ml_ piridina, se agregaron 3 gotas de piperidina y la mezcla se calentó a 100 °C bajo nitrógeno por 5 horas, la reacción se vigiló por LCMS y TLC. La reacción solución se diluyó con agua, se ajustó el pH a 5 con HCI 1M, y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2X1 OmL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo A05, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: Petróleo =1 :1) para obtener A05 puro (100 mg).
Paso 2 El intermediario A05 (100 mg, 1.0 eq.) y 3,5-dimetoxifenol (Y01 , 75.12 mg, 1.0 eq.) se disolvieron en 3 ml_ de TFA/DCE, y la mezcla se agitó a 80 °C bajo irradiación de microondas por 45 minutos. La mezcla de reacción entonces se neutralizó con NaHC03 acuoso y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo A05Y01 (65 mg) ), que se usó así en el paso siguiente.
Paso 3 El intermediario A05Y01 (65 mg, 1.0 eq.) y 3,5-dimetilpiperidina (C01 , 23.7mg, 1.1 eq.) se disolvieron en 3 mL THF, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 12 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener producto A05Y01C01 crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título puro, A05Y01 C01 (6.5mg), QC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 29.0, 7.4 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.68 -4.54 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1 H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.19 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1 H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.59 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 0.87 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.49 (s, 2H).
MS(MeOH): [M+1]+: 455.1 , 342.0.
Compuesto 206 (Método G) 1-(3,5-D¡met¡lpiperid¡n-1-il)-3-(4,6-dimetoxi-2-hidrox¡-fenil)-3-(2-metoxipirid-5-il)propan-1 -ona (B03X01 C01 ) A. Síntesis del material de partida - Z01 ESQUEMA 4 Paso 1 2,4-Dimetoxi-6-hidroxibenzaldehído (1 , 5g, 1.0 eq.) se disolvió en 5 mL de carbonato de dimetilo, y se agregó NaH (1.2 g, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 135 °C por 30 mins, y entonces se filtró para producir una torta filtrada. La torta filtrada se disolvió en agua, se ajustó el pH a 5-6 con HCI 2M acuoso para obtener un precipitado. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se re-disolvió en EtOAc. La solución se secó sobre a2S04, anhidro, y se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para obtener el producto crudo 3, que se usó asi en el paso siguiente.
Paso 2 A una solución del compuesto intermediario 3 (4.8g, 1.0 eq.) y trietilamina (4.8 mL, 1.5 eq.) en 60 mL de diclorometano seco a 0 °C bajo nitrógeno se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (15 mL, 1.1 eq.) lentamente. La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se lavó con 10 por ciento de carbonato de potasio acuoso (2X50 mL) y entonces HCI 2M acuoso (2X50 mL), y la capa orgánica se secó y el solvente se removió al vacío para dar el compuesto intermediario Z01 como un sólido amarillo. Entonces se purificó por cromatografía en columna (petróleo/EtOAc=30:1) para producir Z01 puro como un sólido blanco (3g).
B. Preparación del Compuesto 206 (B03X01C01) Paso 1 Una suspensión de 4-tifluorometilsulfoniloxi cumarina (100 mg, 1.0 eq.), derivado de ácido borónico B03 (43.17mg,1.1eq.), fosfato de potasio (179.6 mg, 3.0 eq.), bromuro de tetrabutilamonio (9 mg, 0.1 eq.), y complejo de diclorometano bicloruro de 1 ,V-bis(difenilfosfino)feroceno-paladio (II) (2.06 mg, 0.1 eq.) en acetonitrilo/H20 (3.5 mL:0.5ml_), se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que el sustrato se consumió completamente (12 h, vigilado por LCMS o TLC). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC (EtOAc/petróleo=3:2) o por HPLC prep., para producir el intermediario B03Z01-1(35 mg).
Paso 2 El intermediario B03Z01-1 (35 mg, 1.0 eq.) se disolvió en 5 mL EtOAc, Pd/C (7 mg, 20%) se agregó y la mezcla se agitó a ta. por 12 horas bajo balón de H2. La reacción se vigiló por LCMS, la agitación continuó hasta que el doble enlace se redujo completamente. El catalizador de Pd/C se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el B03Z01 crudo (20 mg) que se usó así en el paso siguiente.
Paso 3 El intermediario B03Z01 (20 mg, 1.0 eq.) y 3,5-dimetilpiperidina (C01, 7.9 mg, 1.1 eq.) se disolvieron en 2.5 ml_ de THF, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para producir el producto B03Z01C01 crudo. El producto crudo entonces se purificó por HPLC prep., para producir el compuesto objetivo, 1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(4,6-dimetoxi-2-hidroxi-fenil)-3-(2-metoxipirid-5-il)propan-1-ona (B03Z01C01.11.8 mg), QC: 95.31%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 21.7, 8.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 16.1 , 2.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.02 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.03 (qd, J = 15.9, 4.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.27 (s, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 6H).
MS (MeOH):[M+1]+: 429.1 , 362.1 , 348.0, 316.3, 275.8, 186.1 , 136.0.
Síntesis de las sales de los compuestos de la invención Las sales representativas de los compuestos de la invención pueden prepararse siguiendo los métodos generales de síntesis descritos a continuación.
Un matraz de fondo redondo cargado con el Compuesto 202 (0.001 moles) y THF (5 ml_) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. 0.5 mL de una solución de hidróxido de sodio (0.001 mol de NaOH) se agregó y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se removieron a presión reducida y el semi-sólido resultante se tomó en dietil éter donde se precipitó un sólido blanco con el reposo. Esta mezcla se dejó asentar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se decantó y el sólido se secó bajo presión reducida para dar la sal deseada como un sólido blanco.
Método alterno para la preparación de una sal de sodio: El compuesto 202 (44.1 mg, 0.10 mmoles) y NaOH (0.10 mL de 1.0 N, 0.10 mmoles) en 1.0 mL de agua se agitó por 10 min. La solución transparente se secó mediante liofilizador para dar la sal de sodio del Compuesto 202 como un polvo blanco.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, en donde R3 es C02H, SO3H, o CH2CO2H pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Por ejemplos las sales de los compuesto 99, 101 , 201 , 202, 317-332, 401-405, 407-412, 414, 416, 417, o 418 pueden prepararse usando los procedimientos descritos antes.
Ensayos Desarrollo de un Ensayo de Examen de Alto Rendimiento Métodos: La línea celular de la Drosophila S2 originalmente se compró a Invitrogen y se mantuvo en medio de Schneider suplementado con suero bovino fetal al 10% inactivado por calor y antibióticos (Invitrogen). El dominio de unión de Gal4 ADN (G4DBD) correspondiente a los aminoácidos 1 a 147 de la proteína Gal4 se amplificó por PCR para hacer una construcción de fusión con RORyt de ratón (aminoácidos 79 al extremo carboxilo terminal) que carece de su dominio de unión a ADN. El gen quimérico resultante se subclonó en el vector de ????/5-His A inducible por cobre (disponible de Invitrogen). De modo similar, se prepararon construcciones de fusión de Gal4 con RORa de ratón (aminoácidos 142 al extremo) o con Drosophila DHR3 (aminoácidos 120 al extremo). Las secuencias codificadoras para la luciferasa de luciérnaga (disponible de Promega) se amplificaron por PCR y se subclonaron en el vector pUAST que contenía las secuencias de unión a Gal4. El pUAST es un vector de Drosophila usado comúnmente por los practicantes con experiencia ordinaria y ha sido descrito por Brand et al. (Development 118(2):401-415, 1993), cuyo contenido completo se incorpora en la presente en su totalidad.
La construcción de luciferasa de Pensamiento de mar bajo el promotor ?????? se obtuvo del laboratorio del Dr. Dasgupta (centro médico de NYU). Para generar líneas celulares estables, las células fueron co-transfectadas con pMT-G4DBD-RORyt, pMT-G4DBD-RORa, pMT-G4DBD-DHR3, o pMT-G4DBDVP16 y plásmidos de pHygro (Invitrogen) y se examinaron para colonias resistentes en la presencia de higromicina (0.3 mg/mL). Más de 150 clones estables de RORy independientes con los reporteros de luciferasa (pMt-RORyJuc) fueron probados para su estabilidad para el examen de alto rendimiento (HTS) basado en los siguientes criterio: relación de alta señal al fondo en placas de 384- y 1 ,536- pozos, su alta tasa de inducción con la adición de cobre, y la especificidad de RORy/yt probada por la supresión mediada por el antagonista de dsRORv- o RORy/yt. Los clones positivos fueron después transfectados con la luciferasa de luciérnaga pUAST, luciferasa de Pensamiento de mar ??????, y pCoPuro (Iwaki, Figuera et al. 2003) ("Rapid selection of Drosophila S2 cells with the puromycin resistance gene." Biotechniques 35(3): 482-4, 486) y seleccionado con puromicina (2.5 ug/ml). Finalmente, se seleccionaron clones de sitio, y uno de ellos (el clon estable #25) se usó subsiguientemente para HTS a gran escala. Usando métodos similares, los clones estables con integración genómica de los reporteros de luciferasa y otros reporteros se generaron tal como pMT-RORaJuc, pMT-DHR3Juc, o pMT-VP16_luc.
Resultados v Discusión: Se desarrolló un sistema de ensayo a base de actividad que permite un examen de alto rendimiento (HTS) para moduladores químicos de actividad transcripcional de RORyt. Ya que el RORyt se ubica exclusivamente en el núcleo celular, inclusive cuando las mutaciones sean introducidas en un bolsillo de unión de ligando putativo, la activación transcripcional dependiente de RORyt, más que la translocación de citoplasma a núcleo inducido por ligando usado a menudo del receptor hormonal, sirvió como una mejor lectura. Se usó un ensayo a base de células para eliminar las moléculas tóxicas o impermeables a la célula y para desarrollar un examen en un lugar biológicamente relevante. El sistema empleó proporcionar una relación de señal alta a ruido y fue capaz de manejar un examen de gran escala, así como efectivo en costo. Las células de S2 se derivaron de embriones de etapa tardía de Drosophila melanogaster con morfología del tipo de hemocitos y perfiles de expresión de genes (Schneider, I. J Embryol Exp morfol, 1972, 27, 353-65). Se cultivaron a temperatura ambiente como una monocapa semi-adherente sin requerimiento de C02l haciendo fácil aplicar grandes conjuntos de pequeñas moléculas químicas y de transferencia de células sin tratamiento de tripsina.
Igual que otros receptores hormonales, el RORyt contiene tanto un dominio de unión a ADN (DBD) como un dominio de unión a ligando (LBD). El DBD fue reemplazado con la levadura heteróloga GAL4 DBD, porque los sitios de unión a ADN endógenos para ROFtyt están menos bien caracterizados.
La construcción de fusión de GAL4-RORyt se colocó bajo el control de un promotor inducible por cobre, y se generaron las líneas celulares de S2 estables con integración genómica de esta construcción. El promotor inducible por cobre asegura una fuerte regulación de la expresión de GAL4-RORyt y permite a las pequeñas moléculas entrar a las células antes de su inducción, aumentando así sus efectos en GAL4-RORyt. Las células reporteras también portaron el reportero de la luciferasa de luciérnaga, cuya expresión es regulada por cinco copias del mejorador del sitio de unión de GAL4 (UAS) y un promotor de choque térmico constitutivo, junto con un plásmido de control, luciferasa de Pensamiento de mar impulsado por pol III. La luciferasa de Pensamiento de mar de Pol III previamente mostró servir como un excelente control de transfección y control celular en el sistema de células S2. El uso de la luciferasa de Pensamiento de mar de Pol III permitió la normalización de la actividad de la luciferasa de luciérnaga impulsada por RORyt y redujo los efectos citotóxicos y corrigió el dispensado impreciso potencial de células en un medio de cultivo (Armknecht, S. et al. Methods Enzymol, 2005, 392, 55-73). Cuando se agregó Cu++, la relación de la actividad de la luciferasa de luciérnaga a Pensamiento de mar (relación de FR) en estas células aumentó más de 100 veces en comparación con las células de control que carecen de GAL4-RORyt (~34 veces un aumento en comparación con las células de GAL4-RORyt tratadas con dsROR). El RORyt induce una activación de transcripción robusta en células de Drosophila S2 en placas de 384 pozos. Para la prueba con transcripción transitoria, el reportero de luciérnaga bajo los sitios de unión de GAL4 y plásmidos de control de Pensamiento de mar de Pol III se transfectaron transitoriamente junto con dsARN (75 ng), dirigiendo EYFP o RORy, tanto en el control o en las líneas celulares S2 estables de pMT-GAL4-RORyt (10,000 células/pozo). Después de tres días, se agregó cobre para inducir GAL4-RORyt, y se midió la actividad de luciferasa doble después de incubación durante la noche. El aumento también se observó cuando el experimento se realizó en placas de 384 pozos, demostrando que puede ser adoptado como un examen de alto rendimiento. La co-transfección de dsRNA que se dirige a RORyt suprimió la inducción de luciferasa de luciérnaga mediada por ROR, demostrando que esta actividad es dependiente de ROR.
Para confirmar que la función de RORyt en las células S2 fue fisiológicamente relevante, primero se confirmó que la Drosophila tiene un homólogo de RORyt. El ratón codifica tres proteínas ROR diferentes, RORa, ROR , y RORy. La RORy y RORyt son dos ¡soformas que difieren en las secuencias de ARNm de N-terminal no traducidas. De hecho, Drosophila tiene un homólogo de ROR, el receptor hormonal de Drosophila 3(DHR3) (King-Jones, K. & Thummel, C. S. Nat Rev Genet, 2005, 6, 311-23). La alineación a base de estructura usando BLAST reveló 48% de identidad de aminoácidos entre DHR3 y RORyt.
Enseguida se confirmó que los ligandos de RORyt probablemente estén presentes en las células S2 de Drosophila. Ya que muchos ligandos para los receptores de hormona nuclear se encuentran como esteróles o sus derivados, se intentó el cultivo de las células en medio que carece de FBS (suero bovino fetal) o medio suplementado con suero despojado de ácidos grasos (tratado con carbón). Sólo una pequeña disminución de la relación de FR se detectó en las células cultivadas en esta condición, y los resultados no fueron concluyentes. Estudios previos han mostrado que la introducción de un sólo cambio de aminoácido dentro del bolsillo de unión de ligando de ROR abroga su función como un activador transcripcional, sugiriendo que el ROR es un receptor hormonal dependiente de ligando. La estructura cristalina de la proteína sugiere fuertemente que el reemplazo de alanina 269 con aminoácidos que portan cadenas secundarias más voluminosas, tales como valina y fenilalanina, pueden prevenir la unión de los ligandos endógenos sin afectar el plegado correcto del dominio de unión a ligando (Stehlin, C. et al. Embo J, 2001 , 20, 5822-31). Cuando el correspondiente residuo de alanina en el bolsillo de unión a ligando de RORyt fue reemplazado con fenilalanina, la proteína mutante ya no fue suficiente para inducir la diferenciación de los linfocitos Th17 cuando se transducen dentro de CD4+ linfocitos T de ratón sin tratar, lo cual es congruente con la presencia de ligandos de RORyt cognados en estas células. La mutación de Ala a Phe en RORyt también abrogó completamente la activación transcripcional de la expresión de la luciferasa de luciérnaga sin afectar la transcripción de la luciferasa de Pensamiento de mar de control, sugiriendo que el ligando RORyt está presente en el sistema de ensayo de Drosophila. De hecho, la introducción de la mutación de alanina por fenilalanina (F) en un bolsillo de unión de ligando putativo abóle la actividad de RORyt en este sistema. Como se confirma por inmunotransferencia, la mutación de alanina por fenilalanina, sin embargo, no afectó la estabilidad de la proteína.
El DHR3 es regulado transcripcionalmente por 20-hidroxiecdisona (20E) y es esencial para el desarrollo de las larvas de mosca (King-Jones, supra). Ha sido mostrado que E75, otro receptor hormonal nuclear de mosca dependiente de 20E, regula negativamente la función de DHR3 (White, K. P., Hurban, P., Watanabe, T. & Hogness, D. S. Science, 1997, 276, 114-17; Reinking, J. et al. Cell, 2005, 122, 195-207. De hecho, la co-expresión de E75a o E75b (dos isoformas de Drosophila E75) disminuyó el nivel de activación transcripcional mediada por DHR3 de una manera dependiente de la dosis. E75 es un receptor hormonal que tiene actividades antagonizantes de DHR3 y RORyt. La transfección de una cantidad aumentada de E75a o E75b resultó en una reducción concomitante de la relación de FR. Cada pozo recibió la misma cantidad de ADN en una mezcla de transfección. Estos genes de mosca también funcionan como reguladores negativos dependientes de dosis para la actividad de RORyt de ratón en células S2, sin afectar las funciones de un activador transcripcional irrelevante de VP16, sugiere fuertemente que el mecanismo regulador central de ROR/DHR3 es conservado entre los sistemas de ratón y mosca. Colectivamente, estos datos confirman la precisión y relevancia del enfoque anterior utilizando el sistema de células S2 heterólogo para identificar los agonistas o antagonistas químicos del receptor hormonal de ratón de RORyt.
Medición de la actividad de Luciferasa Métodos: El sistema de Promega Dual-Glo es ampliamente usado para HTS como los sustratos de la luciferasa. El medio de cultivo celular se redujo al volumen final de 10 µ? o menos y 10 µ? de sustratos de luciferasa Dual-glo y 10µ? de Stop-glo se agregaron en una manera secuencial (Promega). La actividad de la luciferasa de Luciérnaga y de Pensamiento de mar se determinó por medición de las señales de luminiscencia usando un lector automatizado de placa de 384 pozos equipado con múltiples unidades de apilado (tales como los lectores de placa Analyst GT o Envision).
Resultados v Discusión: El sistema de ensayo de luciferasa Dual-Glo de Promega facilitó la medición de la actividad de luciferasa en HTS. Primero, no requirió de un paso de lavado, y las actividades de la luciferasa tanto de luciérnaga como de Pensamiento de mar pudieron medirse en el mismo pozo una después de la otra. Segundo, las señales que produjo permanecieron estables por más de dos horas, haciendo posible medir la actividad de muchas placas diferentes para un experimento dado. Ya que los reactivos son caros, el volumen de medio se redujo a un tercio antes de agregar los sustratos de luciferasa, de manera que se usaron menos sustratos. Sin embargo, cuando minimizar el costo es una prioridad menor, los sustratos de luciferasa en el ensayo primario pueden agregarse directamente a las células sin pasar por este paso adicional.
HTS para identificación de los antagonistas de RORY usando líneas celulares estables de RORv/yt-luc Métodos: Las células reporteras 600 G4DBD-RORy/yt-luc (#25) o reporteras G4DBD-VP16-luc se distribuyeron en cada pozo de placas de fondo blanco de 1 ,536 pozos en 4 µ? de volumen de cultivo de células S2 conteniendo higromicina (300 µg/ml) y puromicina (2 µ9/?t??). Los compuestos pequeños en siete diferentes concentraciones que varían de 46 µ? a 1.7 nM fueron transferidos por pasador (23 ni) por un robot (Inglese et al., 2006, Proc. Nati. Acad. Sci. 103:1 1473-8). después de una hora de incubación, 1 µ? de solución de medio de cultivo conteniendo sulfato de cobre (a un final de 0.7 mM) y antagonistas 10 µ? de RORy/yt se agregaron a cada pozo. Después de 20-horas de incubación a temperatura ambiente, se agregaron 1.5 µ? de mezcla de detección de luciferasa de luciérnaga y se midieron las actividades de la luciferasa a los 10 min. Se usaron luminómetros ViewLux para medir la señal de la luciferasa.
Resultados y Discusión: Incluso cuando se usaron células estables de G4BD-RORyt con transfeccion transitoria de dos construcciones de luciferasa para un examen a pequeña escala y que condujo a los inventores a identificar antagonistas específicos de RORy/yt en Harvard LCCB, se vuelve problemático aplicar el mismo método a exámenes a gran escala con bibliotecas químicas que abarquen más de 250,000 compuestos.
Primero, el método de transfección transitoria a menudo produjo una variación de pozo a pozo debido a un mezclado incompleto y distribución desigual de la mezcla de transfección. También hay una variación de día a día cuando se prepara la mezcla maestra de transfección. Segundo, para ahorrar reactivo y para manejar grandes cantidades de productos químicos, fue necesario hacer el examen con un menor número de células en un volumen de cultivo más pequeño. Además, realizar el examen con placas de 1 ,536 pozos es más eficiente que realizar el examen con placas de 384 pozos. Así, se desarrollaron nuevas células estables reporteras de RORy/yt-luc para eliminar la necesidad de una transfección repetida y para lograr un aumento en la consistencia de pozo a pozo. Cuando se probó en placas de 384 pozos, inclusive un número pequeño de células (400 células/pozo) dio una alta señal de luciferasa de luciérnaga (entonces una alta actividad de RORy/yt), que se elimina (reducción de 22 veces cuando se usan 400 células) por la adición de un antagonista de RORy/yt. Los nuevos sistemas de líneas celulares estables también se volvieron adecuados para HTS en placas de 1 ,536 pozos, porque el valor de z' es 0.75 cuando se usan 600 células por pozo con un volumen de cultivo de células total de 10 µ?.
Usando líneas de reportero de RORy/yt-luc, el examen piloto con la biblioteca de LOPAC (Sigma) se realizó a través de un programa de mapa de caminos de NIH para identificar los compuestos antagonistas de RORy/yt. El LOPAC contiene 1 ,280 compuestos farmacológicamente activos. Entre éstos, aproximadamente 40 compuestos se encontraron como aciertos iniciales (~0.3%). Estos aciertos se probaron contra los exámenes de validación para identificar los compuestos específicos de RORy/yt. Para facilitar una validación a gran escala, las líneas celulares reporteras de VP16-luc con integraciones genómicas de G4BD-VP16, UASt-ffluc, y ??????-Rluc se desarrollaron como se discutió antes. Estas células también exhibieron una actividad de VP16 robusta y consistente en placas de 1 ,536 pozos (datos no mostrados), y entonces pueden usarse como un buen reportero de control para descartar los compuestos que inhiben la transcripción general, la función del domino de unión de GAL4 ADN, y una importación nuclear de las proteínas quiméricas de GAL4. De hecho, muchos compuestos se identificaron como aciertos iniciales para reducir la actividad de RORy/yt del examen piloto de LOPAC, pero después se encontró que eran inhibidores no específicos, porque ellos redujeron ambas de las actividades de RORy/yt y de VP16. Es intrigante que los antagonistas específicos de RORy/yt identificados previamente por HTS a pequeña escala también inhibieron selectivamente la actividad de RORy/yt sin afectar a VP16, confirmando su especificidad sobre RORy/yt. Un examen a gran escala abarcando más de 250,000 compuestos se realizó contra los sistemas reporteros de RORy/yt-luc y VP16-luc en paralelo para identificar los antagonistas específicos de una manera sistemática.
En la presente también están comprendidos los ensayos secundarios dirigidos hacia la evaluación de la capacidad de tales compuestos para suprimir la diferenciación celular linfocitos Th17 de ratón o humanos. Ensayos secundarios ejemplares que sirven para confirmar los inhibidores de bona fide RORy incluyen sin limitación: Listas de exámenes secundarios 1) Sistema de reportero de célula S2: Los aciertos identificados de HTS se examinan de nuevo y su especificidad se confirma por pruebas contra las líneas celulares S2 de RORy-luc, VP16-luc, RORa-luc, y reportero DHR3-luc. Los compuestos que ya sea no tienen actividad en VP16, RORa, y DHR3 o que tienen valores diez veces mayores de IC50 en tales reporteros se seleccionan para pruebas adicionales. 2) Diferenciación de linfocitos Th17 de ratón inducida por citocina. Los efectos en el RORyt endógeno de ratón en un sitio fisiológico relevante se determinaron al probar los compuestos en el ensayo de diferenciación de linfocitos Th17. Se pronostica que los compuestos que tienen actividad inhibidora de RORyt pueden suprimir la diferenciación de los linfocitos Th17. La diferenciación de los linfocitos Th1 o linfocitos T reguladores se usó como un método de contra-examen para seleccionar compuestos específicos que sólo afectan la diferenciación de linfocitos Th17 sin tener efectos plelotróficos en la proliferación general de los linfocitos T o en la producción de citocina. 3) Diferenciación de linfocitos Th17 dependiente de ROR. Los compuestos se probaron además, al examinar sus efectos en los linfocitos T que expresan RORa o RORy. Se espera que los compuestos que inhiben directamente a RORy inhiban RORy- pero no la diferenciación de linfocitos Th17 dependiente de RORa. Sin embargo, se espera que los compuestos que afectan la producción de IL17a o las vías reguladoras de ROR, inhiban ambos. 4) Diferenciación de linfocitos Th17 humanos. Los efectos de los compuesto en el RORyt humano serán probados al tratar CD4 linfocitos T sanguíneas de cordón con compuestos seleccionados para determinar si tales compuesto alteran la diferenciación en los linajes de Th 7.
Con los aspectos de la invención reclamada que se reclaman ahora de manera general, estos se comprenderán más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente para propósitos ilustrativos de ciertos aspectos y modalidades de la invención actualmente reclamada y no pretenden ser limitativos.
EJEMPLOS Como se detalló anteriormente, para identificar las pequeñas moléculas que antagonizan la actividad transcripcional de RORy/Yt, los presentes inventores desarrollaron sistemas reporteros a base de líneas celulares de insectos, que expresan RORy/Yt de murino o activadores transcripcionales cercanamente relacionados. Ya que sus sitios de unión de ADN cognados no fueron bien caracterizados, los dominios de unión a ADN (DBD) de RORY/??, RORa (homólogo de ratón para ????), y DHR3 (ortólogo de Drosophila para las proteínas de la familia ROR) se reemplazaron con GAL4 DBD de levadura heteróloga. El dominio transcripcionalmente activo del activador transcripcional general de VP16 también se fusionó con GAL4 DBD. Las construcciones de fusión de GAL4 se colocaron bajo el control de un promotor inducible de cobre, y se generaron las líneas celulares estables de S2 con integración genómica de estas cuatro construcciones de reportero. El promotor inducible de cobre asegura una fuerte regulación de la expresión de la proteína de fusión GAL4 y permite que las pequeñas moléculas entren en las células antes de la inducción de la proteína, aumentando así sus efectos en los reporteros de GAL4. Las líneas celulares reporteras estables también codifican al reportero de la luciferasa de luciérnaga, cuya expresión es regulada por cinco copias del mejorador del sitio de unión de GAL4 (UAS), junto con el reportero de la luciferasa de Pensamiento de mer de pol III. La luciferasa de Pensamiento de mar de Pol III se incluyó para servir como un control de la viabilidad celular en el sistema de células de S2 (Armknecht, S. et al. Methods Enzymol 392, 55-73 (2005).
Del examen de una biblioteca de compuestos químicos que consiste de 4,812 compuestos, incluyendo colecciones de Bioactivos conocidos y Prestwick, muchos compuestos se identificaron como inhibidores de pequeñas moléculas para la actividad transcripcional de RORy/yt.
Determinaciones de ICgn Se usó un ensayo de reportero a base de células para detectar la actividad mediada por RORyt. Este ensayo, llamado RORyt, empleó células de Drosophila Schneider que fueron transfectadas establemente con dos vectores: un gen que expresa una fusión del dominio de unión de Gal4 ADN y un dominio de transactivación de RORyt bajo el control del promotor de metalotionina y un reportero de luciferasa Photinus regulado por el mejorador del sitio de unión de Gal4, UAS. La adición de cobre al medio indujo la expresión de la fusión de Gal4-RORyt, que subsiguientemente indujo la expresión del reportero de luciferasa de UAS. Los inhibidores de pequeñas moléculas de la actividad de RORyt se detectaron mediante una disminución en la actividad del reportero luciferasa. Las células (600/pozo) fueron surtidas en placas sólidas blancas de 1536 pozos (Greiner) usando un surtidor a base de solenoide. Después de la transferencia de 23 nL de compuesto o vehículo de DMSO por una herramienta de pasador, las placas se incubaron 1 hr a temperatura ambiente, y se agregó 1 uL/pozo de sulfato de cobre (700 uM de concentración final). Las placas se centrifugaron 15 s a 1000 RPM y se incubaron 20 hr a temperatura ambiente. Después de la adición de 1.5 uL de reactivo de detección de luciferasa Photinus, las placas se incubaron 10 min a temperatura ambiente y entonces se leyeron en un ViewLux (Perkin Elmer) para detectar la luminiscencia. Los datos de concentración-respuesta se ajustaron usando un algoritmo de reportado (Wang, Y. et al. Current Chemical Genomics, 2010, 57-66). La eficacia se expresa como % de la respuesta máxima del inhibidor de control (Digoxin), ajustado a 100%. El IC50 es la concentración en la que el compuesto exhibe la mitad de su eficacia máxima.
Varios compuestos amido representativos de esta invención fueron o pueden ser probados para su actividad inhibidora. Los compuestos amido de la invención junto con sus valores de Eficacia y IC50 , según se determina usando métodos convencionales para los expertos en la técnica, se enlistan a continuación en el Cuadro 1. Con el fin del Cuadro 1 y el Cuadro 1A, los valores de IC50 se expresan como sigue: el compuesto exhibió IC50 < 1 µ? el compuesto exhibió IC50 1-10 µ? el compuesto exhibió IC50 1 -50 µ el compuesto exhibió IC50 > 50 µ? CUADRO 1 Valores de ICso para los Compuestos de Ejemplo * La estereoquímica no está confirmada.
Los siguientes compuestos adicionales amido representativos de esta invención, que son preparados de acuerdo con los métodos descritos en la presente o pueden prepararse siguiendo los métodos descritos en la literatura o siguiendo los métodos conocidos por los expertos en la técnica, se dan en el Cuadro 1A, el Cuadro 1 B, y el Cuadro 1C.
CUADRO 1A Compuestos adicionales de la invención CUADRO 1B Otros compuestos adicionales de la invención CUADRO 1C Más compuestos adicionales de la invención Ensayo de Th17 Efectos de los derivados del compuesto a varias concentraciones en la polarización de Th17 ratón El porcentaje de células productoras de IL-17a tratadas con DMSO se ajustó a 100. CD4 linfocitos T de ratón sin tratar (CD25", CD62L+, y CD44baj0"'nt) se clasificaron y cultivaron con anticuerpos estimulantes de CD3/CD28 en la presencia de TGFp (0.1ng/ml) y IL6 (20ng/ml). Los compuestos se agregaron en el día 1 y las células se analizaron en el día 4. Para la tinción de citocina intracelular, las células se incubaron por 5 h con forbol éster (50 ng/ml; Sigma), ionomicina (500 ng/ml; Sigma) y GolgiStop (BD). Cuando fue necesario, las superficies se tiñeron por incubación por 15 min en hielo con CD4 conjugado con PECy7 (BD Biosciences). El conjunto de amortiguador Cytofix/Cytoperm (BD) se usó para la tinción extracelular. Las células se fijaron y se hicieron permeables por 30 min en hielo y se tiñeron por 30 min en hielo en amortiguador de permeabilización con anti-IL17a conjugado a Alexa647 (eBioscience) y anti-IFNg conjugado a PE (eBioscience). Se usó un software LSR II (BD Biosciences) y FlowJo (Tree Star) para la citometría de flujo. El valor de IC50 de RORg adquirido del ensayo de reportero de célula S2 es listado para comparación.
Varios compuestos amido representativos de esta invención fueron o pueden ser probados para su actividad inhibidora de Th17. Los compuestos amido ejemplares de la invención junto con los valores de IC50 de Th17 y S2 RORg, según se determinó usando métodos convencionales para los expertos en la técnica, se enlistan a continuación en el Cuadro 2. Con el fin del Cuadro 2, los valores de IC50 se expresan como sigue: ++++ el compuesto exhibió TH17 IC50 < 1 µ? +++ el compuesto exhibió TH17 IC50 1-10 µ? ++ el compuesto exhibió TH17IC50 11-20 µ? + el compuesto exhibió TH17 IC50 > 20 µ? **** el compuesto exhibió RORg IC50 < 1 µ? el compuesto exhibió RORg IC50 1-10 µ? el compuesto exhibió RORg IC50 1 -20 µ? * el compuesto exhibió RORg IC50 >20 µ? CUADRO 2 Valores de ICsn de Th17 y células S2 de RORv para compuestos ejemplares La figura 1 muestra análisis de gráficos de FACS que demuestran que NCGC00242624 (ID 99) y NCGC00238427 (en las concentraciones indicadas) suprimen la diferenciación de linfocitos Th17, según se mide por la producción de IL17a. Como se muestra en la figura 2, el NCGC00242624 suprime la diferenciación de linfocitos Th17 humanos a un grado similar a ese de NCGC00238427 (RC1).
RC1 (NCGC00238427) Con respecto a los detalles metodológicos que pertenecen a la figura 1 , las CD4 linfocitos T sin tratar (CD25", CD62L+, y CD44baj0'int) se clasificaron y cultivaron con anticuerpos estimulantes de CD3/CD28 en la presencia de TGF (0.1 ng/ml) y IL6 (20ng/ml). Los compuestos se agregaron en el día 1 y las células se analizaron en el día 4. Para la tinción de citocina intracelular, las células se incubaron por 5 h con forbol éster (50 ng/ml; Sigma), ionomicina (500 ng/ml; Sigma) y GolgiStop (BD). El conjunto de amortiguador Cytofix/Cytoperm (BD) se usó para la tinción extracelular. Las células se fijaron y se hicieron permeables por 30 min en hielo y se tiñeron por 30 min en hielo en amortiguador de permeabilización con anti-IL17a conjugado con Alexa647 (eBioscience) y anti-IFN conjugado con ??? (eBioscience). Se usó un software LSR II (BD Biosciences) y FlowJo (Tree Star) para la citometría de flujo.
La figura 2 muestra los análisis de gráficos de FACS que demuestran que el tratamiento con cualquiera de 0.5 µ? de NCGC00242624 (ID 99) o NCGC00238427 suprime selectivamente la diferenciación de linfocitos Th17 humanos. La figura 2 también revela que el tratamiento con cualquiera de 0.5 µ? de NCGC00242624 o NCGC00238427 no inhibe la diferenciación de linfocitos Th17, según se mide por la producción de IFNy, de CD4 linfocitos T sin tratar. Estos resultados sugieren que NCGC00242624 y NCGC00238427 no inhiben la proliferación general de linfocitos T o la producción de citocina. Para la diferenciación de Th1, IL12 (10 ng/ml) e IL2 (100 U/ml) se agregaron a cultivos de CD4 linfocito T sin tratar en lugar de TGFP e IL6.
La figura 3 muestra los análisis de los gráficos de FACS que revelan que el tratamiento con cualquiera de 0.5 µ? de NCGC00242624 o NCGC00238427 inhibe selectivamente la producción de IL17a dependiente de la sobre-expresión de RORyt en CD4 linfocitos T humano. La producción de IL17a dependiente de la sobre-expresión de RORa en CD4 linfocitos T humano es, sin embargo, no afectada por el tratamiento con cualquiera de 0.5 µ? de NCGC00242624 o NCGC00238427. Estos resultados demuestran que el efecto de estos compuestos es selectivo para la diferenciación de linfocitos Th17 humanos dependiente de RORyt. Brevemente, los linfocitos T, CD3+ CD4+ CD45RA+ humanos sin tratar se aislaron de la sangre periférica derivada de donadores sanos. Los linfocitos T sin tratar se cultivaron en medio XVIVO-20 (Lonza) por 7 días en la presencia de anticuerpos de IL2 y estimulantes de CD3 y CD28. Las células se infectaron con un lentivirus que codifica a RORa o RORy humano y se agregó compuesto o DMSO en el día 2. El análisis del gráfico de FACS se muestra después de seleccionar las células que expresan GFP (infectadas con virus) .
Vida media en microsomas de hígado humano (HLM) Los compuestos de prueba (1 µ?) se incubaron con 3.3 mM MgCI2 y 0.78 mg/mL de HLM (HL101) en amortiguador de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4) a 37°C en la placa de 96 pozos profundos. La mezcla de reacción se divide en dos grupos, un grupo sin P450 y uno de P450. El NADPH sólo se agrega a la mezcla de reacción del grupo de P450. Una alícuota de las muestras del grupo de P450 se recolectó en los puntos de tiempo de 0, 10, 30, y 60 min, donde el punto de tiempo de 0 min indicó el tiempo en el cual se agrega el NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de las muestras del grupo sin P450 se recolectó en los puntos de tiempo de -10 y 65 min. Las alícuotas recolectadas se extrajeron con una solución de acetonitrilo que contienen un estándar interno. La proteína precipitada se giró en una centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración del compuesto en el sobrenadante se mide por el sistema de LC/MS/MS.
El valor de la vida media se obtiene al graficar el logaritmo natural de la relación del área pico de los compuestos/ estándar interno contra el tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produjo la tasa del metabolismo (k). Esto se convierte a un valor de vida media siguiendo las ecuaciones: Vida media = In 2 / k Los resultados de las pruebas y los correspondientes valores de ti/2 se establecen en el Cuadro 3, siguiente.
CUADRO 3 Vida media (tira) de los Compuestos Ejemplares Los datos de estabilidad anteriores muestran que los compuestos de la presente invención, ID 99 y 141 , tienen mejor o estabilidad mejorada sobre los compuestos con IDs 150 y 157. El compuesto 99 también mostró una estabilidad mejorada con respecto a verapamil.
De la descripción anterior, varias modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención pueden ocurrirse a los expertos en la técnica. Todas dichas modificaciones entran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y pretenden estar incluidas en la presente.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitado a patentes y solicitudes de patente , citadas en estas especificación son incorporadas en la presente como referencia como si cada publicación individualmente indicada estuviera incorporada como referencia en la presente como completamente expuesta.
Los nombres químicos de los compuestos de la invención dados en esta solicitud se generaron usando la herramienta de nombres de Lexichem de Open Eye, el software planeador de reacciones de Symyx Renassance o la herramienta de software de ISIS Draw Autonom de MDL y no se verificaron. Preferiblemente, en el caso de inconsistencia, gobierna la estructura representada.

Claims (104)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un método para prevenir, tratar o aminorar en un mamífero una enfermedad o condición que está causalmente relacionada con la actividad de RORyt in vivo, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o para tratar la condición de un compuesto de acuerdo con la fórmula I: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; en donde cada Cy1 y Cy2 se selecciona independientemente de arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido; cada n1 y n2 es independientemente 1 , 2, 3, 4 o 5; cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, o CN; o R1a y R1 se unen para formar un anillo cicloalquilo; R2 es H, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, o arilo; o uno de R1a y R1b se une al C de CR2 para formar un anillo ciclopropilo; o R2 se une al C de CR1aR1 para formar un anillo ciclopropilo; cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tiol; o cualquiera dos grupos adyacentes R3, o cualquiera dos grupos adyacentes R4 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; o R5 y R6, junto con el N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-12 miembros sustituido o no sustituido; con la condición de que i) por lo menos uno de Cy1 y Cy2 es heteroarilo; y ii) cuando el compuesto es entonces el compuesto está en la forma de una sal de adición ácida; o con la condición de que ii) cuando cada uno de Cy1 y Cy2 es fenilo; entonces por lo menos un R3 se selecciona de C02H, CH2C02H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR3a, S02R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; ¡i) cuando el compuesto es entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio; y iii) el compuesto es diferente de los compuestos listados en el Cuadro 1 , en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , o 139.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y fenilo sustituido y no sustituido.
3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R5 y R6 es H o Me; y el otro se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y fenilo sustituido y no sustituido.
4. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo sustituido o no sustituido.
5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo no sustituido.
6. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, y t-Bu.
7. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, y alquilo sustituido con hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.
8.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, Me, Et, hidroxietilo, hidroxipropilo, aminoetilo, aminopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, piperidinoetilo, morfolinoetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, y furanilmetilo.
9.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, y cicloalquilo.
10.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, y ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo.
11. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es H; y R6 se selecciona de hidroxietilo, hidroxipropilo, aminoetilo, aminopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, piperidinoetilo, morfolinoetilo, ciclopropilmetilo, ciciohexilo, bencilo, fenetilo, y furanilmetilo.
12. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 y R6 están unidos para formar un heterocicloalquilo de 4-12 miembros sustituido o no sustituido.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 y R6 están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, o azepinilo, no sustituido o sustituido con uno o más alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, hidroxilo, CN, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amido, acilo, aroilo, o -CO-alcoxi.
14. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula lia, lib, lie, lid, lie, o lif: Hd o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde Cy1 , Cy2, n1 , n2, R1a, R b, R2, R3, R4, R5, y R6 son como en la reivindicación 1 ; y cada R5a y R5b es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, roilo, hidroxilo, CN, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amido, acilo, roilo, o -CO-alcoxi.
15.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque cada uno de Cy y Cy2 es fenilo.
16.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque uno de Cy1 y Cy2 es heteroarilo; y el otro es fenilo.
17. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque cada uno de Cy1 y Cy2 es heteroarilo.
18. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque n2 es 1 , 2, o 3.
19. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque n2 es 1 , 2, o 3; y cada R4 es independientemente seleccionado de halo, alquilo de C C6, CN, OH, y alcoxi de C1-C6.
20. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque n2 es 1 , 2, o 3; y cada R4 es independientemente seleccionado de Cl, Me, OH, y alcoxi de C1-C6.
21.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, lllb, o lile: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; en donde n1 , R1a, R1b, R2, R3, y R4, son como en la reivindicación 1 ; n2 es 1 , 2, o 3; cada HET y HET2 se selecciona independientemente de heteroarilo; R3 es R3; R es R4; n'1 es n1 ; n'2 es n2; A es CR8aR8b, NR8a, O, o S; m es 0 o 1 ; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; y t es 0, 1 , 2, o 3; R7a es OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tio; R7b es R4; o cualquiera dos grupos adyacentes R4 y R7b pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada R8a y R8b es independientemente H, alquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que i) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, entonces por lo menos un R3 se selecciona de CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, S02R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; ii) cuando el compuesto es entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, o amonio; y iii) el compuesto es diferente de los compuestos listados en el Cuadro 1 , en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , y 139.
22.- Un compuesto de acuerdo a la fórmula Illa, lllb, o lile: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; en donde n1 , R1a, R1b, R2, R3, y R4, son como se describe para la fórmula I; n2 es 1 , 2, o 3; cada HET1 y HET2 se selecciona independientemente de heteroarilo; R3 es R3; R4' es R4; n'1 es n1 ; n'2 es n2; A es CR8aR8b, NR8a, O, o S; m es 0 o 1 ; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; y t es 0, 1 , 2, o 3; R7a es OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiisuifoniio sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamíno sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tio; R7b es R4; o cualquiera dos grupos adyacentes R4 y R7b pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada R8a y R8b es independientemente H, alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que i) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, entonces por lo menos un R3 se selecciona de CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR33, S02R3a, y heteroarilo; y en donde cada R3a y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; ¡i) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula Illa, R3 es CONR3aR3b, R3a y R3b unidos para formar un anillo morfolino, m es 1 , y A es O; entonces R7a es diferente de H; iii) cuando el compuesto es entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio o amonio; iv) el compuesto es diferente de los compuestos listados en el Cuadro 1 , en donde el ID del compuesto es 83, 84, 95, 100, 111 , y 139; v) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb; entonces R7a es diferente de H; vi) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb, HET1 es furanilo o quinolin-3-ilo, y cada uno de R3 y R4 es H; entonces R7a es diferente de H o metoxi; vii) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb, y HET1 es pirrolilo; entonces R7a es diferente de H o metilo; y viii) cuando el compuesto es de acuerdo a la fórmula lllb; entonces HET1 es diferente de benzopiranilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
23.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizado además porque cada uno de R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiisulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, arilo sustituido o no sustituido, heteroariio sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, nitro, y tio.
24. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizado además porque cada uno de R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, CN, halo, amido, o haloalquilo.
25. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizado además porque cada uno de R7a y R7 es independientemente halo, alquilo de C1-C6, CN, OH, o alcoxi de C1-C6.
26.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizado además porque cada uno de R7a y R7b es independientemente Cl, F, Me, CF3, CN, OH, o OMe.
27. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizado además porque uno de R7a y R7b es OH; y el otro es alcoxi.
28. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizado además porque cada uno de R7a y R7b es OH o alcoxi.
29. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizado además porque uno de R7a y R7 es OH; y el otro es OMe.
30. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado además porque R1a y R1b es independientemente H, CN, o Me.
31. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado además porque cada uno de R1a y R1b es H o Me.
32.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado además porque uno de R1a y R es H; y el otro es CN.
33.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado además porque m es 0.
34.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado además porque m es 1 ; y A es C o N.
35. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 34, caracterizado además porque HET1 se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo.
36. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 34, caracterizado además porque HET1 se selecciona de piridilo, pirimidilo, y pirazinilo.
37. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 34, caracterizado además porque HET1 se selecciona de indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, y benzotiofenilo.
38. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 34, caracterizado además porque HET2 se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo.
39.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 34, caracterizado además porque HET2 se selecciona de piridilo, pirimidilo, y pirazinilo.
40. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 34, caracterizado además porque HET2 se selecciona de indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, y benzotiofenilo.
41. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado además porque R4 es H, alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, ciano o alcoxi.
42. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado además porque R4 es H, halo, alquilo de C-i-C6, CN, OH o alcoxi de d-C6.
43. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado además porque R4 es H, Cl, F, Me, CF3, CN, OH, o OMe.
44. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizado además porque n1 es 1, 2 o 3.
45. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizado además porque n1 es 1.
46. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, o IVf: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde R2, R5, y R6 son como en la reivindicación 1; R3 se selecciona de C02H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, S03H, SOR3a, S02R3a, y heteroarilo; en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3a y R3b pueden unirse para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; t es 0, 1 , 2, o 3; con la condición de que i) cuando el compuesto es entonces el compuesto está en la forma de una sal de sodio, potasio, calcio, amonio; y ii) el compuesto es diferente de
47. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 es CO2H.
48. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 es SO3H.
49.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 es CH2C02H.
50. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 es heteroarilo.
51. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolílo, pirazolílo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y tetrazolilo.
52. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 es 1,3,4-triazolilo o tetrazol-5-ilo.
53. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 es CONR3aR3b; en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
54. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, caracterizado además porque R3b es H.
55. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, caracterizado además porque R3 es alquilo.
56. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, caracterizado además porque R3b es Me, Et, o i-Pr.
57. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque R3 se selecciona de COR33, SOR3a, y S02R3a; en donde R3a se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido.
58. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado además porque R3a es alquilo.
59. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado además porque R3a es Me, Et, o i-Pr.
60. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula Va, Vb, Ve, Vd, Ve, o Vf: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde R2, R5, y R6 son como en la reivindicación 1 ; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxíalquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; t es 0, 1 , 2, o 3.
61.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula Vía, Vlb, Vlc, Vid, Vle, o Vlf: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos; y en donde R2, R5, y R6 son como en la reivindicación 1 ; cada R5a es alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, CN, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, alcoxi o alcoxi sustituido; y t es 0, 1 , 2, o 3.
62.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 , caracterizado además porque R2 es OH.
63.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 , caracterizado además porque R2 es H, alquilo de Ci-Ce sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido.
64.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 , caracterizado además porque R2 es H, Me, o Ph.
65.- El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 , caracterizado además porque R2 es H.
66. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 65, en donde t es 0.
67. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 65, caracterizado además porque t es 1 o 2; y cada R5a es independientemente OH, Ph, bencilo, o Me.
68. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 65, caracterizado además porque t es 1 ; y R5a es Me, Et, n-Pr, o n-Bu.
69. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 65, caracterizado además porque t es 1 ; y R5a es 3- Me, 3-Et, 3-n-Pr, o 3-n-Bu.
70. - El método o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 65, caracterizado además porque t es 2; y un R5a es 3-Me y el otro es 5-Me.
71.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 61 , caracterizado además porque R5es Me, o Et.
72.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 61 , caracterizado además porque R6 es Me, Et, n-Pr, n-Bu, n-pentilo, n-hexilo, o n-heptilo.
73.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula Vlla, Vllb, Vllc, Vlld, Vlle, o VI If: y en donde R5 es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
74.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula Villa, Vlllb, o Vlllc: Villa Vlllb Vlllc o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
75.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula IXa, Ixb, o Ixc: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
76.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula Xa, Xb, o Xc: Xa Xb o o Xc y en donde R es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
77.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula Xia, Xib, o Xic: y en donde R5b es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
78.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es de acuerdo a la fórmula XI la, XI Ib, o XI le: Xlla xiib 0 Xllc y en donde R5b es H o Me; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
79.- Un compuesto de acuerdo a la fórmula Xa, Xb, Xc, Xia, Xib, Xic, Xlla, Xllb, o Xllc.
80. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es un compuesto con ID de Compuesto 99 o 101 ; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
81. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es un Compuesto con un ID del Compuesto 95, 100, 111, o 139; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
82. - Un compuesto seleccionado de los compuestos con ID de compuesto 99 y 101 ; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
83.- Un compuesto seleccionado de los compuestos con ID de Compuesto 95, 100, 111 , y 139 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
84. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es cualquiera de los compuestos listados en el Cuadro 1.
85. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos listados en el Cuadro 1 ; y en donde el ID del Compuesto es 70, 79, 106-108, o 142.
86. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos listados en el Cuadro 1A.
87. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos listados en el Cuadro 1 B.
88. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos listados en el Cuadro 1A; y en donde el ID del Compuesto es 202.
89. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos listados en el Cuadro 1 C.
90.- Un compuesto seleccionado de los compuestos listados en el Cuadro 1.
91 .- Cualquiera de los compuestos seleccionados de los compuestos listados en el Cuadro 1 ; y en donde el ID del Compuesto es 70, 79 106-108, o 142.
92. - Cualquiera de los compuestos seleccionados de los compuestos listados en el Cuadro 1A.
93. - Cualquiera de los compuestos seleccionados de los compuestos listados en el Cuadro 1 B.
94. - Cualquiera de los compuestos seleccionados de los compuestos listados en el Cuadro 1C.
95. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es una sal del compuesto 99, 101 , 201 o 202.
96. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es una sal de sodio del Compuesto 99, 101 , 201 o 202.
97. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es una sal del Compuesto 317-332, 401-405, 407-412, 414, 416, 417, 0 418.
98. - Una composición farmacéutica del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 97.
99.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune.
100.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la enfermedad o condición es la enfermedad inflamatoria.
101. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la enfermedad o condición se selecciona de artritis, diabetes, esclerosis múltiple, uveítis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, infecciones de H. ylori y úlceras que resultan de tal infección, y enfermedad inflamatoria de intestinos.
102. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la enfermedad o condición se selecciona de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esprue y alergias a alimentos.
103 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la enfermedad o condición se selecciona de esclerosis múltiple y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
104.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la enfermedad o condición se selecciona de artritis reumatoide o artritis inducida por colágeno (CIA).
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