EA026437B1 - N-(3-((4-ацилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амиды в качестве модуляторов сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ror-гамма) и их применение для лечения рассеянного склероза и псориаза - Google Patents

N-(3-((4-ацилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амиды в качестве модуляторов сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ror-гамма) и их применение для лечения рассеянного склероза и псориаза Download PDF

Info

Publication number
EA026437B1
EA026437B1 EA201591059A EA201591059A EA026437B1 EA 026437 B1 EA026437 B1 EA 026437B1 EA 201591059 A EA201591059 A EA 201591059A EA 201591059 A EA201591059 A EA 201591059A EA 026437 B1 EA026437 B1 EA 026437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
mmol
mhz
fluoro
found
Prior art date
Application number
EA201591059A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591059A1 (ru
Inventor
Фанбинь Хань
Хой Лэй
Сичэнь Линь
Цинхуа Мын
Юнхой Ван
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49709687&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026437(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA201591059A1 publication Critical patent/EA201591059A1/ru
Publication of EA026437B1 publication Critical patent/EA026437B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым модуляторам сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (RORγ) и их применению при лечении заболеваний, опосредованных RORγ.

Description

Изобретение относится к новым модуляторам сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ΚΟΚγ) и их применению при лечении заболеваний, опосредованных ΚΌΚγ.
Предпосылки изобретения
Сиротские рецепторы ретиноидов (ΚΟΚ) представляют собой факторы транскрипции, которые принадлежат к надсемейству ядерных гормональных стероидных рецепторов (ЛеИеп & Лоо (2006), Αάν. Эсу. ΒίοΙ. 16:313-355). Семейство ΚΟΚ состоит из трех членов, ΚΟΚ-альфа (ΚΟΚα), ΚΟΚ-бета (ΚΟΚβ) и ΚΟΚгамма (ΚΟΚγ), каждый кодируемый отдельным геном (ΚΟΚΑ, ΚΟΚΒ и ΚΟΚΟ соответственно). ΚΟΚ содержат четыре основные области, разделяемые большинством ядерных рецепторов: Ν-концевой домен А/В, ΌΝΑ-связывающий домен, петлевой домен и лигандсвязывающий домен. Каждый ген ΚΟΚ генерирует несколько изоформ, которые отличаются только по их Ν-концевому домену А/В. Были идентифицированы две изоформы ΚΟΚγ: ΚΟΚγΙ и ΚΟΚγΐ (также известный как ΚΟΚγ2). ΚΟΚγ - это термин, используемый для описания их обоих, ΚΟΚγΐ и/или ΚΟΚγΐ.
В то время как ΚΟΚγ1 экспрессируется в различных тканях, включая тимус, мышцы, почки и печень, ΚΟΚγΐ экспрессируется исключительно в клетках иммунной системы. ΚΟΚγΐ был идентифицирован в качестве ключевого регулятора дифференциации клеток ТЙ17. ТЙ17 клетки являются подмножеством Т-клеток-хелперов, которые производят 1Ь-17 и другие провоспалительные цитокины. Было показано, что ТЙ17 клетки обладают ключевыми функциями в нескольких мышиных моделях аутоиммунных заболеваний, включая экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) и коллагениндуцированный артрит (С1А). Кроме того, клетки ТЙ17 или их продукты, как было показано, связаны с патологией различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний человека, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона и астму ((ЛеИеп (2009), №.1с1. Юсер^ §1дпа1. 7: е003; Мапе1 еΐ а1. (2008), №й. 1ттипо1. 9:641-649). Патогенез хронических аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз и ревматоидный артрит, возникает от прерывания толерантности к собственным антигенам и развития аутоагрессивных эффекторных Т-клеток, проникающих в ткани-мишени. Исследования показали, что клетки ТЙ17 являются одним из важных факторов воспалительного процесса в тканеспецифической аутоиммунизации (Бксштап(2008), Л. Ехр. Мей. 205:1517-1522; Ьеипд еΐ а1. (2010), Се11. Мо1. 1ттипо1. 7:182-189). Существует доказательство того, что ТЙ17 клетки активируются во время процесса заболевания и несут ответственность за рекрутирование других типов воспалительных клеток, особенно нейтрофилов, для опосредования патологии в тканях-мишенях (Когп еΐ а1. (2009), Аппи. Ве\'. 1ттипо1. 27:485-517).
ΚΟΚγΐ играет определяющую роль в патогенных реакциях ТЙ17 клеток (Iνаηον еΐ а1. (2006), Се11 126:1121-1133). У ΚΟΚγΐ дефицитных мышей показано очень малое количество ТЙ17 клеток. Кроме того, дефицит ΚΟΚγΐ приводит к ослаблению ЕАЕ. Дополнительное подтверждение роли ΚΟΚγΐ в патогенезе аутоиммунных или воспалительных заболеваний может быть найдено в следующих ссылках: ЛеИеп & Лоо (2006), А^.Вет.Вю1. 16:313-355; Ме1ег с1 а1. (2007), Лттипйу 26:643-654; АЫя & Ри)о1-Вогге11 (2006), №й. Ве\'. 1ттипо1. 6:205-217; Ладет еΐ а1. (2009), Л. 1ттипо1. 183:7169-7177; Бегайш еΐ а1. (2004), Втат РаШо1. 14:164-174; МадПо/ζί еΐ а1. (2007), Втат 130:1089-1104; Вагпек (2008), Nаΐ.Κеν.Iттипο1. 8:183-192.
В свете той роли, которую ΚΟΚγ играет в патогенезе заболеваний, желательно разработать соединения, которые модулируют активность ΚΟΚγ и которые могут быть использованы при лечении заболеваний, опосредованных ΚΟΚγ.
Сущность изобретения
Изобретение относится к новым модуляторам ΚΟΚγ и их применению при лечении заболеваний, опосредованных ΚΟΚγ. В частности, изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой I
где Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, К·,. Κ7, к и р имеют значения, определенные далее, и к их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композиям, содержащим указанные соединения и к применению соединений формулы (I) для лечения заболеваний, опосредованных ΚΟΚγ. Примеры таких заболеваний включают аутоиммунные или воспалительные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона и астму.
- 1 026437
Подробное описание изобретения
Термины и определения.
Алкил относится к моновалентной насыщенной углеводородной цепи имеющей указанное число атомов. Например, Ц-С6 алкил относится к алкильной группе имеющей от 1 до 6 атомов. Алкильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, определенными в данном документе. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Типичные представители разветвленных алкильных групп имеют одно, два или три разветвления. Алкил включает метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил изопентил и неопентил) и гексил.
Алкокси относится к группе -О-К, где К представляет собой алкил имеющей указанное число атомов. Алкокси включает метокси, этокси и пропокси.
Циклоалкил относится к насыщенному углеводородному кольцу имеющему указанное число атомов. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или являются конденсированными или мостиковыми бициклическими кольцевыми системами. Например, С3-С7 циклоалкил относится к циклоалкильной группе имеющей от 3 до 7 атомов. Циклоалкильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, определенными в данном документе. Циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Энантиомерный избыток или эи обозначает избыток одного энантиомера относительно другого, выраженный в процентах. В итоге, когда оба энантиомера присутствуют в равных количествах в виде рацемической смеси, энантиомерный избыток равен нулю (0% эи). Однако если один энантиомер обогащен таким образом, что он составляет 95% продукта, тогда энантиомерный избыток будет составлять 90% эи (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество другого энантиомера, 5%).
Энантиомерно чистый относится к продуктам, где энантиомерный избыток составляет 99% эи или выше.
Время полужизни относится к времени, необходимому для преобразования половинного количества вещества в другой химически отличающийся вид ίη νίΐτο или ίη νίνο.
Галоген относится к радикалам галогена фтору, хлору, брому и йоду.
Гетероарил относится к ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов в качестве составляющих атомов кольца. Гетероарильные группы имеющие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы.
Гетероарильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, определенными в данном документе. Гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или являются конденсированными или мостиковыми бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические гетероарильные кольца имеют от 5 до 7 составляющих атомов. Бициклические гетероарильные кольца имеют от 7 до 11 составляющих атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают такие кольца, где фенильное и моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо соединены с образованием конденсированных, спирс или мостиковых бициклических кольцевых систем и такие кольца, где моноциклическое гетероарильное кольцо и моноциклическое циклоалкильное, циклоалкенильное, гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо соединены с образованием конденсированных, спиро или мостиковых бициклических кольцевых систем. Гетероарил включает пирролил, пиразолил имидазолил, оксазолил изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил изотиазолил, тиадиазолил, фуранил, фуразанил, тиенил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, тетразолил индолил индолизинил индазолил, пуринил, хинолинил изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, циннолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил изобензофуранил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиенил, фуропиридинил и нафтиридинил.
Гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода.
Гетероциклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным кольцам, содержащим от 1 до 4 гетероатомов в качестве составляющих атомов кольца. Однако гетероциклоалкильные кольца не являются ароматическими. Гетероциклоалкильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклоалкильные группы могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, определенными в данном документе. Гетероциклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или являются конденсированными, спиро или мостиковыми бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца содержат от 5 до 7 составляющих атомов. Бициклические гетероциклоалкильные кольца имеют от 7 до 11 составляющих атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил является насыщенным. В других вариантах осуществления гетероциклоалкил является ненасыщенным, но не ароматическим. Гетероциклоалкил включает пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, азепинил, 1,3диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азетидинил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил и оксабицикло[2.2.1]гептил.
- 2 026437
Термин составляющие атомы относится к атому или атомам, которые образуют цепь или кольцо. Когда в цепи и в кольце присутствуют более одного атома, каждый составляющий атом ковалентно связан с соседним составляющим атомом в цепи или кольце. Атомы, которые составляют группу заместителя в цепи или в кольце, не являются составляющими атомами в цепи или кольце.
Термин необязательно замещенный обозначает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероарил, может быть незамещенной или группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, как определено.
Термин ΚΟΚγ относится ко всем изоформам, кодируемым геном КОКС, который включает КОКу1 и ΚΟΚγΐ.
Термин модулятор ΚΟΚγ относится к химическому соединению, которое ингибирует, либо непосредственно, либо косвенно, активность ΚΟΚγ. Модуляторы ΚΟΚγ включают антагонисты и обратные агонисты ΚΟΚγ.
Термин фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям и дозированным формам, которые, в пределах здравого медицинского суждения, подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, соизмеримо в соотношении польза/риск.
Термин замещенный по отношению к группе означает, что один или несколько атомов водорода, присоединенных к составляющему атому в группе, заменены на заместитель, выбранный из группы определенных заместителей. Следует понимать, что термин замещенный включает положение, в котором такое замещение соответствует разрешенной валентности замещаемого атома и заместителя и тому, что замещение приводит к стабильному соединению (т.е. такому, которое самопроизвольно не подвергается преобразованию, например перегруппировке, циклизации или элиминированию и которое является достаточно стабильным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси). Когда указано, что группа может содержать один или более заместителей, тогда один или более (при необходимости) составляющих атомов в группе могут быть замещены. Кроме того, один составляющий атом в группе может быть замещен более чем одним заместителем, пока такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью атома.
Соединения.
Изобретение относится, в первом аспекте, к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли
где Κ1 представляет собой С1-С6 алкил;
метил, замещенный ί) С3-С5 циклоалкилом; ίί) фенокси или ίίί) фенилом и вторым заместителем, выбранным из группы, включающей: метил, галоген и метокси;
этил, замещенный ί) фенилом, где указанный фенил необязательно замещен галогеном или метокси или ίί) гетероарилом;
бензил, где фенильная группа указанного бензила необязательно замещена галогеном, метокси или δΟ2^2^3;
С2 алкенил, необязательно замещенный одним Р и одним фенилом;
С3-С7 циклоалкил, где указанный циклоалкил, необязательно, замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, метил и Р; или указанный циклоалкил, необязательно, конденсирован с фенильным кольцом;
гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя С1-С3 алкилами;
гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей: С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси и СР3; и фенил, замещенный от одного до тремя заместителями, выбранными из группы, включающей: ί) галоген;
ίί) СЫ;
ίίί) С1-С3 алкил, необязательно замещенный от одного до трех Р;
ίν) С1-С3 алкокси;
ν) (ίΎ/ΝΚαΚό;
νί) С^СН^ и νίί) ί'Ή2Οί'Ή3;
Κ2 представляет собой галоген или С1-С3 алкил;
Κ3 представляет собой галоген или метил;
- 3 026437
К4 представляет собой Н или метил;
К5 представляет собой С1-С3 алкил;
Кб представляет собой С1-С3 алкил;
К7 выбран из группы, включающей
С1-С7 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С3-С5 циклоалкил и СР3;
С3-С7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей Р, СН2Р, СНР2, метил и метокси, каждый к обозначает 0 или 1;
каждый р обозначает 0 или 1;
каждый η обозначает 0, 1 или 2;
каждый Ка представляет собой Н или С1 -С3 алкил;
каждый КЬ представляет собой Н или С1-С3 алкил.
В одном варианте осуществления в соответствии со вторым аспектом изобретение относится к соединениям формулы I, где К1 представляет собой гетероарил, замещенный С1-С3 алкилом. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К1 представляет собой пиридинил, замещенный метилом. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К1 представляет собой пиримидинил, замещенный метилом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К1 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, ί'.'Ν и С1-С3 алкил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К1 представляет собой фенил, замещенный ΟΝ, Р или С1. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К1 представляет собой фенил, замещенный ΟΝ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К2 представляет собой галоген или С1 -С3 алкил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К3 представляет собой галоген. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К3 представляет собой Р. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К3 представляет собой С1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где к обозначает 1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К4 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К5 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где р обозначает 0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К7 представляет собой С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя Р. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К7 представляет собой циклобутил, замещенный двумя Р. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К7 представляет собой С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К7 представляет собой циклобутил, замещенный метилом. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К7 представляет собой циклопентил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К7 представляет собой С1-С2 алкил, замещенный С3-С5 циклоалкилом. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединениям по любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, где К7 представляет собой метил, замещенный циклопропилом.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой пиридинил, замещенный метилом, К2 представляет собой метил, К3 представляет собой С1,
- 4 026437 к обозначает 1, К представляет собой Н, К5 представляет собой метил, р обозначает 0, К7 представляет собой ί) метил, замещенный циклопропилом, ίί) циклопентил или ίίί) циклобутил, замещенный метилом.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой фенил, замещенный ΟΝ, К2 представляет собой метил, К3 представляет собой Р, к обозначает 1, Кд представляет собой Н, К5 представляет собой метил, р обозначает 0, К7 представляет собой циклопентил или дифторциклобутил.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой пиримидинил, замещенный метил, К2 представляет собой метил, К3 представляет собой С1 или Р, к обозначает 1, Кд представляет собой Н, К5 представляет собой метил, р обозначает 0, К7 представляет собой ί) циклопентил или ίί) циклобутил, замещенный метилом.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы I выбрано из следующих:
(8)-Ν-(3 -((4-(циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2-метилфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (Е20);
(8)^-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид (Е62);
(8)-3 -циано-^(3 -((4-(3,3-дифторциклобутанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты (Е175);
(8)^-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид (Е184);
^(5-фтор-2-метил-3 -(((8)-3-метил-4-((цис)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Е185);
^(5-фтор-2-метил-3 -(((8)-3-метил-4-((транс)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Е186);
^(5-хлор-2-метил-3-(((8)-3-метил-4-((транс)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Е188);
^(5-хлор-2-метил-3-(((8)-3-метил-4-((цис)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Е189);
^(5-хлор-2-метил-3-(((8)-3-метил-4-((цис)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (Е190);
^(5-хлор-2-метил-3-(((8)-3-метил-4-((транс)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (Е191);
(8)^-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (Е192);
(8)^-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-3-цианобензамид, соль трифторуксусной кислоты (Е193).
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы I представляет собой (8)-Ν-(5хлор-3 -((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид (Е184).
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы I представляет собой (8)-3циано-№(3 -((4-(циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2-метилфенил)бензамид (Е66).
Соединения в соответствии с формулой I могут содержать один или несколько асимметрических центров (также известных как хиральные центры) и, следовательно, могут существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм или в виде их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, также могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра имеющегося в формуле I или в какой-либо химической структуре, проиллюстрированной в данном документе, не указана, то структура охватывает все индивидуальные стереоизомеры и все их смеси. Таким образом, соединения в соответствии с формулой I, содержащие один или несколько хиральных центров, могут быть использованы в качестве рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.
Индивидуальные стереоизомеры соединения в соответствии с формулой I, которые содержат один или несколько асимметричных центров, могут быть разделены с помощью методов известных специалистам в данной области. Например, такое разделение может быть проведено (1) путем образования диастереомерных солей, комплексов или других производных; (2) путем селективной реакции со стереоизомерно специфическим реагентом, например с помощью ферментативного окисления или восстановления; или (3) с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральном носителе, таком как диоксид кремния с присоединенным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Специалисту в данной области будет понятно, что, когда желаемый стереоизомер преобразован в другую химическую частицу одним из способов разделения, описанных выше, необходимым является следующий шаг для высвобождения желаемой формы. Альтернативно, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза с использованием оптиче- 5 026437 ски активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования одного энантиомера в другой путем асимметрического преобразования.
Соединения в соответствии с формулой I также могут содержать двойные связи или другие центры геометрической асимметрии. Если в стереохимия геометрической асимметрии имеющаяся в формуле I или в какой-либо химической структуре, проиллюстрированной в данном документе, не указана, то структура охватывает транс (Е) геометрический изомер, цис (Ζ) геометрический изомер и все их смеси. Кроме того, все таутомерные формы также включены в формулу I независимо от того, существуют ли такие таутомеры в равновесии или преимущественно в одной форме.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения в соответствии с формулой I могут содержать кислотную функциональную группу. В некоторых других вариантах соединения в соответствии с формулой I могут содержать основную функциональную группу. Таким образом, специалисту в данной области будет понятно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой I. Действительно, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой I могут быть предпочтительными по сравнению с соответствующим свободным основанием или свободной кислотой, так как такие соли могут придавать молекуле большую стабильность или растворимость, тем самым облегчая изготовление лекарственной формы. Таким образом изобретение относится также к применению фармацевтически приемлемых солей соединений в соответствии с формулой I.
Как используется здесь, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют требуемую биологическую активность обсуждаемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη кйи в процессе окончательного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободной кислоты или в форме свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно.
Как используется здесь, термин соединения по изобретению означает как соединения в соответствии с формулой I, так и их фармацевтически приемлемые соли. Термин соединение по изобретению также используется в данном документе и относится как к соединению в соответствии с формулой I, так и к его фармацевтически приемлемым солям.
Получение соединений.
Соединения в соответствии с формулой I могут быть получены с использованием обычных органических синтезов. Подходящие способы синтеза представлены далее на следующей общей реакционной схеме.
Специалисту в данной области будет понятно, что, если заместитель, описанный здесь, не совместим со способами синтеза, описанными в данном документе, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в реакционных условиях. Защитная группа может быть удалена в подходящей точке реакционной последовательности, чтобы обеспечить требуемое промежуточное соединение или целевое соединение. Подходящие защитные группы и методы защиты групп и удаления защиты у различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в этой области техники; примеры могут быть найдены в обзоре Т. Сгеепе и Р. ХУиК Рго1есбпд Сгоирк ίη СЬетюа1 8уййе515 (3гб еб.), ίοΐιη \Уйеу & δοηκ. ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специально выбран как реакционно активный в используемых реакционных условиях. В этих условиях реакционные условия преобразуют выбранный заместитель в другой заместитель, который либо используется в качестве промежуточного соединения, либо является желательным заместителем в целевом соединении.
[Типичные условия: а) ВН3-ТГФ, ТГФ, 0°С - комн. темп.; Ь) РСС, СН2С12; с) ΝαΒΗ(ΟΛ^3, СН2С12, 3; б) Ре, НОАс, 60°С; е) К1СО2Н, НОВ!, ЕЭСТ СН2С12].
На схеме 1 показана общая реакционная схема получения соединений формулы I, где Кд представляет собой Н и К1, К2, К3, К5, К6 и К7 такие, как определено выше. Описанные исходное вещество или реагенты являются либо коммерчески доступными, либо их получают из коммерчески доступных исходных веществ с использованием методов известных специалистам в данной области.
Бензойные кислоты 1 могут быть восстановлены ВН3-ТГФ до образования бензилового спирта 2.
- 6 026437
Бензиловый спирт 2 также может быть получен путем восстановления соответствующего сложного эфира бензойной кислоты ЫаВНд. Спирт 2 может быть окислен с помощью РСС до соответствующего альдегида с последующим восстановительным аминированием с помощью 3 до образования нитросоединения 4. Нитросоединение 4 может быть восстановлено до амина 5, который затем подвергают взаимодействию с различными кислотами с получением целевых соединений формулы I.
[Типичные условия: а) ВН3-ТГФ, ТГФ, 0°С - комн. темп.; Ь) РСС, СН2С12; с) №ВН(ОАс)3, СН2С12, 3; й) Рй/С, МеОН, Н2; е) КЮО2Н, НОВ!, ΕΌΟ, СН2С12; ί) ТФУ, НСМ; д) К7СО2Н, НОВ!, ΕΌΟ, СН2С12].
На схеме 2 показана собой еще одна реакционная схема получения соединений формулы I, где К4 представляет собой Н и Кь К2, К3, К5, Кб и К7 такие, как определено выше. Описанные исходное вещество или реагенты являются либо коммерчески доступными, либо их получают из коммерчески доступных исходных веществ с использованием методов известных специалистам в данной области.
Бензойные кислоты 1 могут быть восстановлены ВН3-ТГФ до образования бензилового спирта 2. Бензиловый спирт 2 также может быть получен путем восстановления соответствующего сложного эфира бензойной кислоты с помощью ЫаВН4. Спирт 2 может быть окислен с помощью РСС до соответствующего альдегида с последующим восстановительным аминированием с 3 с получением нитросоединения 4. Восстановление нитросоединения 4 с помощью Рй/С в присутствии Н2 дает амин, который может быть подвергнут взаимодействию с различными кислотами с получением амида 5. Защитная группа Вос в 5 может быть удалена путем обработки с ТФУ и полученный амин подвергают взаимодействию с различными кислотами с получением целевых соединений формулы I.
Примеры
Сокращения.
Конц. - концентрированный;
ΌΟΕ - 1,2-дихлорэтан;
НСМ - дихлорметан;
ΌΙΒ - йодбензол диацетат;
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ΕΟΤ' - ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид;
НАТИ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония;
НОВ! - гидроксибензотриазол;
ЖХМС - жидкостная хромато-масс-спектрометрия;
ΜΌΑΡ - масс-направленная автоматизированная препаративная жидкостная хроматография;
Μδ - масс-спектрометрия;
NΒδN - бромсукцинимид;
ΝΙδ - Ν-йодсукцинимид;
ΝΜΡ - ^метил-2-пирролидон;
РЕ - петролейный эфир;
РСС - хлорхромат пиридиния;
РО - защитная группа;
КТ - комнатная температура; насыщ. - насыщенный; δΜ - исходное вещество;
ΤΕΑ - триэтиламин;
ТФУ или ТРА - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
Хроматография.
Если не указывается иное, все виды хроматографии проводили с использованием колонок с силикагелем.
- 7 026437
Условия ЖХМС.
1) Кислые среды.
Подвижная фаза: водная 0,05% ТФУ/ацетонитрил.
Колонка: АдйеШ 8В-С18 4,6x30 мм 1,8 м.
Определение: М8 и фотодиодный детектор (РИА).
2) Основные среды.
Подвижная фаза: 10 мМ водный раствор ХН4НСО3/ацетонитрил.
Колонка: \Уа1ег5 ХВг1Йде С18 4,6x50 мм 3,5 м.
Определение: М8 и фотодиодный детектор (РИА).
Условия ΜΌΑΡ.
1) Кислые среды.
Приборы: система автоочистки \Уа1ег5 Ма88 ЭнеЛей АиФ-рштйсайои 8у51ет.
Колонка: \Уа1ег5 8ипйте Ргер С18 колонка (5 мкм, 19x50 мм).
Подвижная фаза: водная 0,05% ТФУ/ацетонитрил.
2) Основные Приборы: система автоочистки Ма88 ЭнеЛей АиФ-риййсайои 8у51ет.
Колонка: ХЬййде Ргер С18 колонка (5 мкм, 19x50 мм).
Подвижная фаза: водный 0,05% аммиак/ацетонитрил.
В способах, представленных далее, после указания каждого исходного материала обычно приводится ссылка на промежуточный продукт. Это предусмотрено только для помощи специалистамхимикам. Исходный продукт не обязательно должен был получен из той партии, которая указана.
Описание 1. (2-Хлор-3-нитрофенил)метанол (Ό1)
К раствору метил 2-хлор-3-нитробензоата (1,509 г, 7 ммоль) в ТГФ (15 мл) одной порцией добавляли ЫаВН4 (1,589 г, 42,0 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. В смесь по каплям медленно добавляли метанол (6 мл) и продолжали перемешивание в течение ночи. В смесь добавляли воду и экстрагировали АсОЕ1, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 г). М8 (Е8): С7Н6СШО3 требуется: 187, найдено: 188 (М+Н+).
Описание 2. 2-Хлор-3-нитробензальдегид (Ό2)
К смеси (2-хлор-3-нитрофенил)метанола (Ό1) (8,7 г) в ИСМ (300 мл) добавляли РСС (12,35 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (6,9 г) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е8): С7Н4С1ХОз требуется: 185, найдено: 186 (М+Н+).
Описание 3. 6-Фтор-2-метил-3-нитробензойная кислота (Ό3)
К раствору азотной кислоты (4,35 мл) в конц. серной кислоте (10 мл) добавляли раствор 2-фтор-6метилбензойной кислоты (10 г, 65 ммоль) в конц. серной кислоте (40 мл) при температуре -15°С и смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (100 млх2). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (13,44 г) в виде твердого продукта светло-желтого цвета. М8 (Е8): С8Н6РЫО4 требуется: 199; масса не определена.
Описание 4. (6-Фтор-2-метил-3-нитрофенил)метанол (Ό4)
К раствору 6-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (Ό3) (12,936 г, 65 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям ВН3-ТГФ (1М, 97 мл, 97 ммоль) при температуре 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и гасили ΝΠ·|0 (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 млх2). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения (10,951 г) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8): С8Н8ΡNО3 требуется: 185, найдено: 186 (М+Н+).
- 8 026437
Описание 5. 6-Фтор-2-метил-3-нитробензальдегид (Ό5)
К раствору (6-фтор-2-метил-3-нитрофенил)метанола (Ό4) (13,293 г, 71,8 ммоль) в Ό0Μ (200 мл) по частям добавляли хлорхромат пиридиния (18,57 г, 86 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли воду (100 мл), органическую фазу отделяли и водный слой опять экстрагировали Ό0Μ (100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, элюирование смесью петролейный эфир:Е1ОАс=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (10 г) в виде твердого продукта светло-желтого цвета. δΗ (ΟΌΟ13, 400 МГц): 10,54 (1Н, с), 8,01 (1Н, кв), 7,20 (1Н, т), 2,73 (3Н, с).
Описание 6. 5-Фтор-2-метил-3-нитробензойная кислота (Ό6)
р
5-Фтор-2-метилбензойную кислоту (20 г) добавляли по частям в охлаждаемую льдом конц. серную кислоту (98%, 80 мл), смесь перемешивали при температуре 0°С до растворения всех твердых продуктов и затем по частям добавляли смесь азотной кислоты (65%, 6 мл) и Η2δΟ4 (98%, 12 мл), смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь выливали на лед (500 мл), образовавшийся твердый продукт собирали и промывали водой (100 мл), вновь растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11 г) в виде твердого вещества коричневого цвета. Μδ (Εδ): 08Η<5ΡΝΟ4 требуется: 199, найдено: 197,9 (М-Н+).
Описание 7. 5-Хлор-2-метил-3-нитробензойная кислота (Ό7)
5-Хлор-2-метилбензойную кислоту (8,5 г) по частям добавляли в охлаждаемую льдом конц. серную кислоту (98%, 150 мл) и смесь перемешивали при температуре 0°С до растворения всех твердых продуктов. По частям добавляли азотную кислоту (65%, 17,1 мл) и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выливали на лед (500 мл), образовавшийся твердый продукт собирали и промывали водой (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (10,7 г). δΗ (ΟΌΟ13, 400 МГц): 2,47 (3Н, с), 8,01 (1Н, с), 8,17 (1Н, с).
Описание 8. (5-Фтор-2-метил-3-нитрофенил)метанол (Ό8)
Смесь 5-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (Ό6) (11 г) и ВН3-ТГФ (1н., 72 мл) нагревали при температуре 80°С в течение 2 ч. В смесь медленно добавляли МеОН (20 мл) для гашения реакции, затем концентрировали в вакууме для удаления растворителей. Остаток растворяли в Ό0Μ (50 мл) и промывали насыщенным раствором Ν;·ιΗίΌ3, (50 млх2) и насыщенным солевым раствором (50 млх2). Органическую фазу сушили над Ν;·ι3δΟ4. фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9 г) в виде твердого вещества желтого цвета. Μδ (Εδ): 08ΗδΡΝΟ3, требуется: 185; масса не определена.
Описание 9. (5-Хлор-2-метил-3-нитрофенил)метанол (Ό9)
СЫ он
К смеси 5-хлор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (Ό7) (10,7 г) в ТГФ (60 мл) по частям добавляли ВН3-ТГФ (1н., 99 мл) при температуре 0°С. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. В смесь медленно добавляли МеОН (50 мл) для гашения реакции, затем концентрировали в вакууме для удаления растворителей и получения указанного в заголовке соединения (8,5 г). δΗ (ΟΌΟ13, 400 МГц): 2,33 (3Н, с), 4,73 (2Н, д), 7,65 (1Н, с), 7,67 (1Н, с).
Описание 10. 5-Фтор-2-метил-3-нитробензальдегид (Ό10)
- 9 026437
К смеси (5-фтор-2-метил-3-нитрофенил)метанола (Ό8) (9 г) в ЭСМ (100 мл) по частям добавляли РСС (14 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир=1:20) с получением указанного в заголовке соединения (5 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. М§ (Εδ): С8Н6РЫО3, требуется: 185; масса не определена.
Описание 11. 5-Хлор-2-метил-3-нитробензальдегид (Ό11)
К смеси (5-хлор-2-метил-3-нитрофенил)метанола (Ό9) (8,5 г) в ОСМ (150 мл) по частям добавляли РСС (10,9 г) при температуре 0°С, смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир=1:20) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г). δΗ (СЭСЕ. 400 МГц): 2,74 (3Н, с), 7,96 (1Н, д), 8,01 (1Н, д), 10,34 (1Н, с).
Описания 12 и 13 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для Ό10.
Ш2 М3 (ЕЗ) : С7НзС12»Оз, требуется 218 найдено 219 (М+Н*) .
ϋ!3 М3 (ЕЗ) : С7НзС1РИОз, требуется 202 найдено 203 (М+Н*) .
Описание 14. (3К,5§)-1-(2-Хлор-3-нитробензил)-3,5-диметилпиперазин (Ό14)
К смеси (2К,6§)-2,6-диметилпиперазина (4 г, 35 ммоль) и 2-хлор-3-нитробензальдегида (Ό2) (6,50 г, 35 ммоль) в ЭСМ (150 мл) при температуре 0°С по частям добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,85 г, 70,1 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой (50 млх2) и затем насыщ. раствором ЫаС1 (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали для отделения сырого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, элюирование петролейным эфиром:ЕЮАе:ПСМ= 1:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г). М§ (Εδ): 03Ηι80Ν3Ο2, требуется: 283, найдено: 284 (М+Н+).
Описание 15. ((2К,6§)-4-(2-Хлор-3 -нитробензил)-2,6-диметилпиперазин-1 -ил)(циклопентил)метанон (Ό15)
К смеси (3К,5§)-1-(2-хлор-3-нитробензил)-3,5-диметилпиперазина (Ό14) (8,6 г) и Εΐ3Ν (12,67 мл) в ОСМ (150 мл) добавляли циклопентанкарбонил хлорид (4,82 г), затем перемешивали при температуре 5°С в течение ночи. Смесь промывали водой (50 млх3) и затем насыщ. раствором Ναί'Ί (50 мл). Органическую фазу сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11,5 г) в виде масла светло-желтого цвета, М§ (Εδ): 09Η260Ν3Ο3, требуется: 379, найдено: 380 (М+Н+).
Описание 16. ((2К,6§)-4-(3-Амино-2-хлорбензил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон (Ό16)
Смесь ((2К, 6§)-4-(2-хлор-3-нитробензил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона
- 10 026437 (015) (9 г), формиата аммония (8,60 г) и цинка (4,46 г) в метаноле (75 мл) и воде (75 мл) нагревали при температуре 80°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат экстрагировали ОСМ (100 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором ЫаС1 (50 млх2), сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г) в виде твердого вещества белого цвета. δΗ (СОСЬ, 400 МГц): 1,33 (д, 6Н), 1,40 (с, 2Н), 1,75 (м, 6Н), 2,22 (с, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 4,64 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,06 (м, 1Н). М8 (Е8): С19Н28СШ3О, требуется: 349, найдено: 350 (М+Н+).
Описание 17. (К)-трет-Бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилат (017)
К раствору (8)-2-метилпиперазина (500 мг, 4,99 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли по каплям Εΐ3Ν (1010 мг, 9,98 ммоль) и (Вос)2О (1198 мг, 5,49 ммоль) в ОСМ (3 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли ОСМ (10 мл), Н2О (5 мл) и 30%-ный водный раствор Ν;·ιΗ8Ο4 (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и в водный слой добавляли насыщ. раствор №ьСО3 до достижения рН 8, после чего смесь экстрагировали смесью изопропиловый спирт:хлороформ=1:3 (20 млх5). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором Ναί'Ί (5 млх1), сушили над №-ь8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (562 мг) в виде масла светло-желтого цвета. М8 (Е8): С10Н20^О2, требуется: 200, найдено: 201 (М+Н+).
Описание 18. (8)-трет-Бутил 4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (018)
К раствору (8)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (017) (15 г, 74,9 ммоль) и триэтиламина (31,3 мл, 225 ммоль) в ОСМ (300 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли по каплям циклопентанкарбонил хлорид (12,91 г, 97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (24 г) в виде масла желтого цвета. М8 (Е8): ^6Η28Ν2Ο3, требуется: 296, найдено: 297 (М+Н+).
Описание 19. (8)-Циклопентил(2-метилпиперазин-1-ил)метанон (019)
ΗΝ |ЛО
К раствору (8)-трет-бутил 4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (018) (24 г, 81 ммоль) в ОСМ (300 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, медленно добавляли ТФУ (31,2 мл, 405 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали. Добавляли насыщ. раствор КНСО3 (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50 млх3). Органический слой упаривали с получением указанного в заголовке соединения (15 г) в виде масла желтого цвета. М8 (Е8): СцН20^О, требуется: 196, найдено: 197 (М+Н+).
Описание 20. (8)-(4-(2-Хлор-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон (020)
К перемешиваемому раствору 2-хлор-3-нитробензальдегида (02) (10 г, 53,9 ммоль) и (8)циклопентил(2-метилпиперазин-1-ил)метанона (019) (12,69 г, 64,7 ммоль) в ОСМ (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по частям добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,85 г, 70,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали с получением сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, элюирование смесью этилацетат:петролейный эфир=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (5 г) в виде масла желтого цвета. М8 (Е8): С18Н24СШ3О3, требуется: 365, найдено: 366 (М+Н+).
Описание 21. (8)-(4-(3-Амино-2-хлорбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон (021)
К раствору (8)-(4-(2-хлор-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (020)
- 11 026437 (5,0 г, 13,67 ммоль) и формиата аммония (6,89 г, 109 ммоль) в метаноле (50 мл) и воде (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре одной порцией добавляли цинк (3,57 г, 54,7 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровали. Органический слой упаривали и остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали насыщенным ЫаС1 (100 мл) для удаления формиата аммония. Органический слой упаривали с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г) в виде масла коричневого цвета. Μδ (Εδ): С18Н26СШ3О, требуется: 335, найдено: 336 (М+Н+).
Описание 22. (8)-Циклопентил(4-(6-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанон (Ό22)
Смесь 6-фтор-2-метил-3-нитробензальдегида (Ό5) (2 г) и (8)-циклопентил (2-метилпиперазин-1ил)метанона (Ό19) (2,358 г) в ЭСМ (30 мл) с несколькими каплями уксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,94 г) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ЫаНСОз и затем экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу собирали, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г). Μδ (Εδ): ^9Η26ΡΝ3Ο3, требуется: 363, найдено: 364 (М+Н+).
Описания 23-25 (Ό23-Ό25) осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для Ό22.
023 М3 (ЕЗ) : С18Н2эС1РИ30з, требуется 383 найдено 384 (М+Н*)
024 5 М3 (ЕЗ) : С1ВН2зС12ИзОз, требуется 399 найдено 400 (М+Н*-)
Б25 М3 (ЕЗ) : С1зН2бС1ЫзОэ, требуется 380 найдено 381 (М+Н*)
Описание 26. ^)-(4-(3-Амино-6-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон (Ό26)
Смесь ^)-циклопентил(4-(6-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанона (Ό22) (2,1 г) и Рб/С (0,061 г) в этаноле (30 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода из баллона. Рб/С отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (Εδ): ^9Η28ΡΝ3Οι, требуется: 333, найдено: 334 (М+Н+).
Описание 27. ^)-(4-(3-Амино-5-хлор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил) (циклопентил)метанон (Ό27)
К раствору ^)-(4-(5-хлор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (Ό25) (2,4 г, 6,32 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) по частям добавляли железо (3,53 г, 63,2 ммоль) при энергичном перемешивании. После добавления полученную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Твердое вещество отфильтровывали и слой на фильтре промывали три раза с помощью ЕА. Фильтрат собирали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА и промывали водным раствором №-ьСО3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Να2δΟ.4. фильтровали и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г). Μδ (Εδ): С49Н28СШ3О, требуется: 349, найдено: 350 (М+Н+).
Описания 28 и 29 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для Ό27.
- 12 026437
Ц28 М3 (ЕЗ) : С18Нг5С1РЦ3О, требуется 353; найдено 354 (М+Н*)
ϋ29 Тессе О М3 (ЕЗ) : СиНзвСЦИзО, требуется 369; найдено 370 (М+Н*)
Описание 30. (8)-Циклопентил(4-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанон (030)
Смесь 5-фтор-2-метил-3-нитробензальдегида (Ό10) (4,4 г) и (8)-циклопентил(2-метилпиперазин-1ил)метанона (Ό19) (4,6 г) в водном ЭСМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. По частям добавляли №ВН(ОАс)3 (4,9 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение ночи. После завершения реакции добавляли по каплям МеОН для гашения реакции. Когда выделение газа прекращалось, растворители удаляли в вакууме с получением сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, смесь этилацетат/петролейный эфир=1:100) с получением указанного в заголовке соединения (7 г) в виде масла желтого цвета. М8 (Е8): С19Н26РЫ3О3, требуется: 363, найдено: 364 (М+Н+).
Описание 31. (8)-(4-(3-Амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон (Ό31)
Смесь (8)-циклопентил(4-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанона (Ό30) (7 г), НСООЫН4 (1,8 г) и цинка (1,439 г, 22,01 ммоль) в метаноле (60 мл) и воде (60 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом (50 млх4). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г) в виде масла бледно-желтого цвета. М8 (Е8): С19Н28РЫ3О, требуется: 333, найдено: 334 (М+Н+).
Описание 32. (8)-трет-Бутил 4-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (029)
К раствору 5-фтор-2-метил-3-нитробензальдегида (Ό10) (10 г, 54,6 ммоль) и (8)-трет-бутил 2метилпиперазин-1-карбоксилата (12,03 г, 60,1 ммоль) в Όί'Μ (120 мл) добавляли по каплям уксусную кислоту (3,28 г, 54,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. На ледяной бане в смесь добавляли триацетоксигидроборат натрия (23,15 г, 109 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили насыщ. раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили безводным №-ь8О3. фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22,17 г) в виде сиропа. М8 (Е8): С18Н26РЫ3О4, требуется: 367, найдено: 368 (М+Н+).
Описание 33. (8)-трет-Бутил 4-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (033)
К раствору (8)-трет-бутил 4-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Ό32) (5 г, 13,61 ммоль) в этаноле (65 мл) добавляли палладий (0,145 г, 1,361 ммоль) в атмосфере Н2 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г). М8 (Е8): С18Н28РЫ3О2, требуется: 337, найдено: 338 (М+Н+).
- 13 026437
Описание 34. (§)-1-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-3-метилпиперазин (Ό34)
К раствору (8)-трет-бутил 4-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Ό32) (4 г, 10,89 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли хлористый водород/МеОН (27,2 мл, 109 ммоль). Смесь дегазировали и подвергали взаимодействию в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г). М§ (Е§): ^3Η18ΡΝ3Ο2, требуется: 267, найдено: 268 (М+Н+).
Описание 3 5. (§)-(4-(5-Фтор-2-метил-3 -нитробензил)-2-метилпиперазин-1 -ил)(3 -фторфенил)метанон (Ό35)
К раствору (8)-1-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-3-метилпиперазина (034) (1,7 г, 6,36 ммоль) и триэтиламина (0,886 мл, 6,36 ммоль) в ЭСМ (50 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли по каплям 3-фторбензоилхлорид (1,109 г, 7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г). М§ (Е§): ^οΗ2ιΡ2Ν3Ο3, требуется: 389, найдено: 390 (М+Н+).
Описание 36. (§)-(4-(3-Амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(3-фторфенил)метанон (036)
Смесь (§)-(4-(5-фтор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(3-фторфенил)метанона (035) (2,4 г, 6,16 ммоль) и Рб-С (0,066 г, 0,616 ммоль) в метаноле (40 мл), смешанную в водороде, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2 г). М§ (Е§): ^οΗ23Ρ2Ν3Ο, требуется: 359, найдено: 360 (М+Н+).
Описание 37. 4-Нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (037)
К раствору 2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (3,96 г, 30 ммоль) в конц. серной кислоте (25 мл, 469 ммоль), перемешиваемому на воздухе, при температуре 0°С несколькими порциями добавляли калиевую соль нитропероксикислоты (3,06 г, 30,3 ммоль) в течение 15 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ΛαΟΕί. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ΑοΟΕί/ΡοΙ 0-25% об./об.) с получением указанного в заголовке соединения. М§ (Е§): С9Η7NΟ3, требуется: 177, найдено: 178 (М+Н+).
Описание 38. 6-Нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (038)
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способа, подобного тому, который описан для Ό37 М§ (Е§): С9Η7NΟ3, требуется: 177, найдено: 178 (М+Н+).
Описание 39. 4-Нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (039)
К раствору 4-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (037) (0,4 г, 2,258 ммоль) в этаноле (10 мл), добавляли боргидрид натрия (0,171 г, 4,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водным раствором ЫН4С1, экстрагировали этилацетатом (50 млх2) и органический
- 14 026437 слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г). Μδ (Εδ): С9Н9ЫО3 179,2 найдено 162 (М-ОН).
Описание 40. 6-Нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (040)
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способа, подобного тому, который описан для Ό36. Μδ (Εδ): С9Н9ЫО3, требуется: 179 найдено 162 (М-ОН).
Описание 41. 1-Хлор-4-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден (041)
К охлаждаемому льдом раствору 4-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (039) (0,4 г, 2,232 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли по каплям δ0Ο2 (0,244 мл, 3,35 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин с последующим нагреванием при температуре 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 млх2), промывали и сушили. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г). Μδ (Εδ): С9Н8С1ЫО2, требуется: 197, найдено: 198 (М+Н+).
Описание 42. 1-Хлор-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден (042)
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способа, подобного тому, который описан для Ό41. Μδ (Εδ): С9Н8С1ЫО2, требуется: 197 найдено 198 (М+Н+).
Описание 43. Циклопентил((2δ)-2-метил-4-(4-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пиперазин-1-ил)метанон (043)
Смесь 1-хлор-4-нитро-2,3-дигидро-1Н-индена (041) (0,45 г, 1,822 ммоль), ^)-циклопентил(2метилпиперазин-1-ил)метанона (019) (0,715 г, 3,64 ммоль) и ΏΙΡΕΆ (0,795 мл, 4,55 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (кислая среда) с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г). Μδ (Εδ): С20Н27Ы3О3, требуется: 357, найдено: 358 (М+Н+).
Описание 44. Циклопентил((2δ)-2-метил-4-(6-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пиперазин-1-ил)метанон (044)
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способа, подобного тому, который описан для 043. Μδ (Εδ): С20Н27Ы3О3, требуется: 357, найдено: 358 (М+Н+).
Описание 45. ((2δ)-4-(4-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил) метанон (045)
Смесь циклопентил((2δ)-2-метил-4-(4-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)пиперазин-1 -ил)метанона (043) (0,4 г, 1,119 ммоль) и никеля (0,066 г, 1,119 ммоль) в этаноле (20 мл), перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г). Μδ (ΕδΙ) С20Н29Ы3О, требуется: 327, найдено: 328 (М+Н+).
Описание 46. ((2δ)-4-(6-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)
- 15 026437 метанон (Ό46)
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способа, подобного тому, который описан для Ό45. Μδ (ΕδΙ) С20Н29^О, требуется: 327, найдено: 328 (М+Н+).
Описание 47. (Ъ)-трет-Бутил 4-(2-хлор-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (Ό47)
Триацетоксиборгидрид натрия (6,85 г, 32,3 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-3-нитробензальдегида (Ό2) (3 г, 16,17 ммоль), (Ъ)-трет-бутил 2-метилпиперазин-1-карбоксилата (3,40 г, 16,98 ммоль) и АсОН (0,463 мл, 8,08 ммоль) в ЭСМ (300 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Данные ЖХМС подтверждали, что реакция была завершена и осторожно при перемешивании в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз до достижения значения рН приблизительно 8 (внимание: выделение газа). Органическую фазу отделяли, сушили над №^О4, фильтровали и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (10% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (5 г) в виде масла коричневого цвета. Μδ (ΕδΙ) С17Н24СШ3О4, требуется: 369, найдено: 370 (М+Н+).
Описание 48. (Ъ)-трет-Бутил 4-(3-амино-2-хлорбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (Ό48)
Рй/С (0,144 г, 1,352 ммоль) добавляли к смеси (Ъ)-трет-бутил 4-(2-хлор-3-нитробензил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (Ό47) (5 г, 13,52 ммоль) в этаноле (50 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г) в виде масла коричневого цвета. Μδ (ΕδΙ) С17Н26СШ3О2, требуется: 339, найдено: 340 (М+Н+).
Описание 49. (Ъ)-трет-Бутил 4-(5-фтор-2-метил-3-(6-метилникотинамидо)бензил)-2метилпиперазин-1 -карбоксилат (Ό49)
Оксалил дихлорид (1,505 мл, 17,78 ммоль) добавляли к раствору 6-метилникотиновой кислоты (1,301 г, 9,48 ммоль) и кат. ДМФ (0,043 г, 0,593 ммоль) в ^СΜ (15 мл) при температуре 0°С и смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением хлорангидрида кислоты, который добавляли к раствору (Ъ)-трет-бутил 4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Ό33) (2 г, 5,93 ммоль) и пиридина (2 мл) в ^СΜ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и смесь очищали с помощью ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г) в виде твердого вещества белого цвета. Μδ (Εδ): С25Н33Р^О3, требуется: 456, найдено: 457 (М+Н+).
Описание 50. ^)-Л-(5-Фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Ό50)
К раствору (Ъ)-трет-бутил 4-(5-фтор-2-метил-3-(6-метилникотинамидо)бензил)-2-метилпиперазин1-карбоксилата (Ό49) (3,18 г, 6,97 ммоль) в метаноле (4 мл) и ^СΜ (30 мл) добавляли 2,2,2трифторуксусную кислоту (20 мл, 269 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали твердым NаНСО3. После фильтрования остаток промывали ЕА, растворитель упаривали и остаток очищали путем колоночной хроматографии
- 16 026437 (МеОН:ЭСМ=1:20)) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г). Μδ (Εδ): С20Н25Р№О, требуется: 356, найдено: 357 (М+Н+).
Описание 51.
(δ)-3 -Циано-№(5-фтор-2-метил-3 -((3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)фенил)бензамид (051)
К раствору (Ъ)-трет-бутил 4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата Ό33 (3,2 г, 9,48 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли по каплям раствор 3-цианобензоилхлорида (1,727 г, 10,43 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при комнатной температуре при перемешивании, затем по каплям добавляли ΌΓΡΕΑ (4,97 мл, 28,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, органическую фазу отделяли и затем растворитель упаривали в вакууме с получением (Ъ)-трет-бутил 4-(3-(3-цианобензамидо)-5-фтор-2метилбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (4,2 г). Μδ (Εδ^ С26Н31р№О3, требуется: 466, найдено: 467 (М+Н+).
К раствору (Ъ)-трет-бутил 4-(3-(3-цианобензамидо)-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (4,2 г, 9 ммоль) в ЭСМ (60 мл) добавляли ТФУ (20,81 мл, 270 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. Полученную реакционную смесь нагревали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником при температуре 50°С. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, устанавливая рН равным примерно 10. Водную фазу отделяли и экстрагировали пять раз смесью ТГФ/этилацетат. Все органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме до объема приблизительно 100 мл на роторном испарителе, смесь сушили над №-ЮО4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г). Μδ (Εδ^ С24Н23Р№О, требуется: 366, найдено: 367 (М+Н+).
Описание 52. (Ъ)-трет-Бутил 4-(2-хлор-3-(3-циаиобензамидо)бензил)-2-метилпиперазин-1карбоксилат (052)
3-Цианобензоил хлорид (1,267 г, 7,65 ммоль) добавляли к смеси (Ъ)-трет-бутил 4-(3-амино-2хлорбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (048) (2 г, 5,88 ммоль) и пиридина (0,952 мл, 11,77 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии (17% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г) в виде масла коричневого цвета. Μδ (Εδ^ С25Н29СШ4О3, требуется: 468, найдено: 469 (М+Н+).
Описание 53. ^)-№(2-Хлор-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-цианобензамид (053)
ТФУ (3,94 мл, 51,2 ммоль) добавляли к смеси (Ъ)-трет-бутил 4-(2-хлор-3-(3цианобензамидо)бензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (052) (2,4 г, 5,12 ммоль) в ЭСМ (8 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (40% МеОН в ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде твердого вещества коричневого цвета. Μδ (ΕδΟ С20Н21СШ4О, требуется: 368, найдено: 369 (М+Н+).
Описание 54. Бензил циклопент-3-енкарбоксилат (054)
К охлаждаемому льдом раствору циклопент-3-енкарбоновой кислоты (2 г, 17,84 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли гидрид натрия (0,642 г, 26,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, добавляли по каплям бромметилбензол (4,58 г, 26,8 ммоль), смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 14 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ΕΏΑ^ сушили и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде бесцветного масла. Μδ (Εδ): С13Н14О2, требуется: 202, найдено: 203 (М+Н+).
- 17 026437
Описание 55. Бензил 3-гидроксициклопентанкарбоксилат (055)
К раствору бензил циклопент-3-енкарбоксилата (Ό54) (1200 мг, 5,93 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли ВН3-ТГФ (6,53 мл, 6,53 ммоль) при температуре 0°С и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли тетрагидрат 1,2,3-диоксабориран-3-олата натрия (3652 мг, 23,73 ммоль) в воде и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс, сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали путем хроматографии с получением указанного в заголовке соединения(1000 мг) в виде бесцветного масла. Μδ (Εδ): С13Н16О3, требуется: 220, найдено: 221 (М+Н+).
Описание 56. Бензил 3-фторциклопентанкарбоксилат (Ό56)
К раствору бензил 3-гидроксициклопентанкарбоксилата (Ό55) (1 г, 4,54 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли ΌΑδΤ (1,464 г, 9,08 ммоль) при температуре -78°С, спустя 6 ч смесь разбавляли ледяной водой, экстрагировали ЕЮАс (20 млх2), сушили, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό56 (800 мг) в виде бесцветного масла. Μδ (Εδ): С13Н15РО3, требуется: 222, найдено: 223 (М+Н+).
Описание 57. 3-Фторциклопентанкарбоновая кислота (Ό57)
К раствору бензил 3-фторциклопентанкарбоксилата (Ό56) (500 мг, 2,250 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Рй/С (120 мг, 0,112 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере водорода (30 фунтов на кв. дюйм) при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (187 мг) в виде масла желтого цвета. 5Н (СОС13, 400 МГц): 1,62-1,75 (м, 1Н), 1,98-2,31 (м, 5Н), 2,869 (с, 1Н), 5,06-5,21 (м, 1Н), 6,30-6,31 (с, 1Н). δΡ (МеОО-й4, 376 МГц): -170,039. Μδ (Εδ): С6Н9РО2, требуется: 132,1, найдено: 113,1 (М-Р).
Описание 58. Метил 3-гидрокси-3-метилциклобутанкарбоксилат (Ό58)
В раствор метил 3-оксоциклобутанкарбоксилата (1,28 г, 9,99 ммоль) в ТГФ (20 мл), перемешиваемый в атмосфере азота, при температуре -78°С- медленно добавляли метилмагний бромид (1,430 г, 11,99 ммоль). После окончания добавления холодную баню отставляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия и водный слой экстрагировали ОСМ. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
Описание 59. Метил 3-фтор-3-метилциклобутанкарбоксилат (Ό59)
К раствору метил 3-гидрокси-3-метилциклобутанкарбоксилата (Ό58) (1 г, 6,94 ммоль) в ОСМ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре -70°С добавляли по каплям ΟΑδΤ (1,833 мл, 13,87 ммоль) в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-^О4. фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).
Описание 60. Метил 3-фтор-3-метилциклобутанкарбоксилат (060)
К раствору метил 3-фтор-3-метилциклобутанкарбоксилата (Ό59) (700 мг, 4,79 ммоль) в ТГФ (4 мл), метаноле (1 мл) и воде (4 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли ЫОН (172 мг, 7,18 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, остаток обрабатывали конц. НС1 до рН 1, экстрагировали ОСМ (5 млх3) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 10 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
- 18 026437
Описание 61. Метил 2-циклопропил-2-гидроксиацетат (061)
ОН
К раствору метил 2-оксоацетата (2 г, 11,36 ммоль) в ТГФ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре -70°С в течение 15 мин добавляли по каплям раствор циклопропилмагний бромида (24,98 мл, 12,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δϋ4. фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1 г).
Описание 62. Метил 2-циклопропил-2-фторацетат (062)
К раствору метил 2-циклопропил-2-гидроксиацетата (062) (1 г, 7,68 ммоль) в ОСМ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре -70°С в течение 5 мин добавляли по каплям ΌΆδΤ (2,030 мл, 15,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΘ4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1 г).
Описание 63. 2-Циклопропил-2-фторуксусная кислота (063)
Е
К раствору метил 2-циклопропил-2-фторацетата (062) (1 г, 7,57 ммоль) в ТГФ (9 мл), метанола (3 мл) и воды (9 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли ПОН (0,725 г, 30,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, остаток обрабатывали конц. НС1 до рН 1 и экстрагировали ОСМ (5 млх3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором 10 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).
Описание 64. 2-Циклолропилацетил хлорид (064)
С1
К раствору 2-циклопропилуксусной кислоты (2,14 г, 21,38 ммоль) в ОСМ (20 мл), перемешиваемому при температуре 20°С, добавляли §ОС12 (2,340 мл, 32,1 ммоль) и каплю ДМФ в качестве катализатора и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 ч. Растворитель и избыток §ОС12 удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г).
Описание 65. Метил 2-циклопропилацетат (065)
Ό'
2-Циклопропилацетил хлорид (064) (2 г, 16,87 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при температуре 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1 г).
Описание 66. Метил 2-циклопропилпропаноат (066)
К раствору метил 2-циклопропилацетата (062) (400 мг, 3,50 ммоль) в ТГФ (5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре -70°С в течение 5 мин добавляли ЬОА (1,752 мл, 3,50 ммоль).
Добавляли Ме1 (0,437 мл, 7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали ОСМ, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).
Описание 67. 2-Циклопропилпропановая кислота (067)
НО'
К раствору метил 2-циклопропилпропаноата (066) (540 мг, 4,21 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (1 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли ПОН (404 мг, 16,85 ммоль) и реакционную
- 19 026437 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли, остаток обрабатывали конц. НС1 до рН 1 и экстрагировали ЭСМ (5 млх3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором 10 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
Описание 68. 2-Циклобутилацетил хлорид (Ό68)
К раствору 2-циклобутилуксусной кислоты (1 г, 8,7 6 ммоль) в ЭСМ (20 мл), перемешиваемой при температуре 20°С, добавляли §ОС12 (0,959 мл, 13,14 ммоль) и каплю ДМФ в качестве катализатора. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 ч. Растворитель и избыток §ОС12 удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
Описание 69. Метил 2-циклобутилацетат (Ό69)
2-Циклобутилацетил хлорид (Ό68) (300 мг, 2,263 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при температуре 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
Описание 70. Метил 2-циклобутилпропаноат (Ό70)
К раствору метил 2-циклобутилацетата (Ό35) (200 мг, 1,560 ммоль) в ТГФ (5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре -70°С добавляли ΕΌΑ (0,780 мл, 1,560 ммоль). Затем в течение 5 мин добавляли Ме1 (0,195 мл, 3,120 ммоль) и после этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали ЭСМ. сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
Описание 71. 2-Циклобутилпропановая кислота (Ό71)
К раствору метил 2-циклобутилпропаноата (Ό67) (80 мг, 0,563 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл), перемешиваемому на воздухе, при комнатной температуре добавляли твердый гидроксид лития (53,9 мг, 2,250 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 26°С в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕА, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).
Описание 72. Этил 2-гидроксициклопентанкарбоксилат (Ό72)
К раствору этил 2-оксоциклопентанкарбоксилата (3 г, 19,21 ммоль) в метаноле (30 мл), перемешиваемому на воздухе, при температуре 0°С по частям добавляли боргидрид натрия (2,180 г, 57,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. К этой смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали ЭСМ (10 млх3). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г) в виде бесцветного масла. δΗ (СЭС13Д, 400 МГц): 1,26 (м, 3Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,95 (м, 3Н), 2,65 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 4,42 (м, 1Н).
Описание 73. Этил 2-фторциклопентанкарбоксилат (Ό73)
К раствору этил 2-гидроксициклопентанкарбоксилата (Ό70) (2,9 г, 18,33 ммоль) в ЭСМ (30 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С по каплям добавляли ΌΑδΤ (5,91 г, 36,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч. Эту смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3, экстрагировали ЭСМ (10 млх3), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг). δΗ (СОСД-Д, 400 МГц): 1,21 (м, 3Н), 1,89 (м, 4Н), 2,06 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 5,29 (м, 1Н).
- 20 026437
Описание 74. 2-Фторциклопентанкарбоновая кислота (Ό74)
К раствору этил 2-фторциклопентанкарбоксилата (Ό73) (400 мг, 2,497 ммоль) и гидроксида лития (524 мг, 12,49 ммоль) в метаноле (5 мл), перемешиваемому на воздухе, при комнатной температуре добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. В этой смеси устанавливали рН 5 с помощью 2н. НС1 и экстрагировали ΌΟΜ (20 млх3). Органический слой сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (280 мг) в виде твердого вещества белого цвета. δΗ (СОС13-Й1, 400 МГц): 1,76 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н).
Описание 75. 3-Метиленциклобутанкарбоновая кислота (Ό75)
К раствору 3-метиленциклобутанкарбонитрила (5 г, 53,7 ммоль) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли КОН (15,06 г, 268 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли, остаток обрабатывали конц. НС1 до рН 1, экстрагировали ЭСМ (20 млх3) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором 25 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г) в виде бесцветного масла. δΗ (СОС13-а1, 400 МГц): 3,03 (м, 4Н), 3,16 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 11,00 (ушир. с, 1Н).
Описание 76. 3-Метилциклобутанкарбоновая кислота (Ό76)
К раствору 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (Ό75) (2 г, 17,84 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли Ρά/С (1 г, 9,40 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г). δΗ (СПС13-Й1, 400 МГц): 1,10 (м, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 2,30 (м, 3Н), 3,00 (м, 1Н), 9,50 (ушир. с, 1Н).
Описание 77. Бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота (Ό77)
К раствору бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоновой кислоты (300 мг, 2,171 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли Ρά/С (23,11 мг, 0,022 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение 16 ч в атмосфере водорода (20 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (180 мг) в виде масла белого цвета. ЖХМС С8Н12О2, требуется: 140,18, найдено: 141,0 (М+Н+).
Описание 78. Бензил 3-формилциклобутанкарбоксилат (078)
К раствору бензил 3-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилата (2 г, 9,08 ммоль) в ^СΜ (20 мл) добавляли РСС (2,94 г, 13,62 ммоль) и перемешивали при температуре 26°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток разбавляли смесью РЕ:ЕА=15:1 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г). ЖХМС (Εδ): С13Н14О3, требуется: 218, найдено: 219 (М+Н+).
Описание 79. Бензил 3-(дифторметил)циклобутанкарбоксилат (Ό79)
К раствору бензил 3-формилциклобутанкарбоксилата Ό78 (1 г, 4,58 ммоль) в ^СΜ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре -70°С добавляли по каплям ΌΑδΤ (1,211 мл, 9,16 ммоль) в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии (РЕ:ЕА=20:1) с получением указанного в заголовке соединения. Μδ (Εδ): С13Н14Р2О2, требу- 21 026437 ется: 240, найдено: 257 (М+17+).
Описание 80. 3-(Дифторметил)циклобутанкарбоновая кислота (Ό80)
К раствору бензил 3-(дифторметил)циклобутанкарбоксилата (Ό79) (210 мг, 0,874 ммоль) в метаноле (10 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли хлорид никеля(11), 6Н2О (623 мг, 2,62 ммоль) и NаΒΗ4 (298 мг, 7,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли воду и значение рН доводили до рН 2 с помощью НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
Описание 81. Бензил 3-метиленциклобутанкарбоксилат (Ό81)
К раствору 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (Ό75) (2 г, 17,84 ммоль) в этилацетате (10 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, по частям в течение 5 мин добавляли суспензию С'Ш (3,18 г, 19,62 ммоль) в этилацетате (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1,5 ч. Добавляли фенилметанол (2,315 г, 21,40 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Раствор разбавляли РЕ (20 мл), промывали водой (20 мл), сушили над №2δΟ4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии (РЕ:ЕА=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г). МБ (ЕБ): С13Н14О2, требуется: 202, найдено: 203 (М+Н+).
Описание 82. Бензил 3-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилат (Ό82)
К раствору бензил 3-метиленциклобутанкарбоксилата (081) (3,2 г, 15,82 ммоль) в ТГФ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли ВН3ОМБ (0,751 мл, 7,91 ммоль). Спустя 1 ч добавляли тетрагидрат пербората натрия (2,92 г, 18,99 ммоль) в воде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь нагревали при температуре 60°С в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο 5 мл, экстрагировали ЭСМ (5 млх3), затем промывали насыщенным солевым раствором 10 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3 г). (ЕБ): ^3Η16Ο3, требуется: 220, найдено: 221 (М+Н+).
Описание 83. Бензил 3-(фторметил)циклобутанкарбоксилат (083)
К раствору бензил 3-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилата (082) (1 г, 4,54 ммоль) в ЭСМ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре -70°С в течение 5 мин добавляли по каплям ЭАБТ (1,2 мл, 9,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ν;·ι2Ο.·|. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии (РЕ:ЕА=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг). МБ (ЕБ): ^3Η15ΡΟ2, требуется: 222, найдено: 203 (М-19+).
Описание 84. 3-(Фторметил)циклобутанкарбоновая кислота (084)
К раствору бензил 3-(фторметил)циклобутанкарбоксилата (080) (200 мг, 0,900 ммоль) в метаноле (10 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли хлорид никеля(11), 6Н2О (642 мг, 2,70 ммоль) и NаΒΗ4 (306 мг, 8,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли воду и значение рН доводили до рН 2 с помощью НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над №^Ο4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
Описание 85. Метил 3-оксоциклобутанкарбоксилат (085)
К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (16 г, 140 ммоль), метанола (4,94 г, 154 ммоль) и гидрохлорида ^-((этилимино) метилен) -№,№-диметилпропан-1, 3-диамина (40,3 г, 210 ммоль) в ЭСМ
- 22 026437 (200 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С медленно добавляли Ν,Νдиметилпиридин-4-амин (1,713 г, 14,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Органическую фазу промывали водой 50 мл, экстрагировали ИСМ (50 млх3). Органическую фазу промывали 0,5 М НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 5Н (СИС13-Й1, 400 МГц): 3,28 (м, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н).
Описание 86. Метил 3-гидроксициклобутанкарбоксилат (Ό86)
НО—
К раствору метил 3-оксоциклобутанкарбоксилата Ό85 (7 г, 54,6 ммоль) в метаноле (100 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С медленно добавляли тетрагидроборат натрия (2,480 г, 65,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 4 ч. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ΝΗ40 (100 мл), экстрагировали ИСМ (50 млх3) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 5Н (СИС13-Й1, 400 МГц): 2,13 (м, 2Н), 2,54 (м, 4Н), 3,62 (с, 3Н), 4,13 (м, 1Н).
Описание 87. Метил 3-метоксициклобутанкарбоксилат (087) )—<о>—
К раствору метил 3-гидроксициклобутанкарбоксилата (1,2 г, 9,22 ммоль) и Ν1,Ν1,Ν8,Ν8тетраметилнафталин-1,8-диамина (7,90 г, 36,9 ммоль) в ИСМ (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С добавляли тетрафторборат триметилоксония (2,73 г, 18,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ИСМ (5 млх3). Объединенные органические фазы промывали 1н. НС1 (10 млх3), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушили над сульфатом атрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 5Н (ϋϋΟ,-φ, 400 МГц): 2,18 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 3,80 (м, 1Н).
Описание 88. 3-Метоксициклобутанкарбоновая кислота (Ό88)
УМ ν он
К раствору метил 3-метоксициклобутанкарбоксилата (860 мг, 5,97 ммоль) в ТГФ (6 мл), метаноле (2 мл) и воде (6 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли ЫОН (214 мг, 8,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали конц. НС1 до рН 1, экстрагировали ИСМ (5 млх3) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 10 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (400 мг). 5Н (СОС13-й]. 400 МГц): 2,23 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,81 (м, 1Н).
Описание 89. Этиловый эфир бицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты (Ό89)
Оа°
О
В суспензию циклопентена (3,4 г, 49,9 ммоль) и димера ацетата родия(11) (0,044 г, 0,100 ммоль), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли по каплям этил 2-диазоацетат (5,70 г, 49,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ИСМ (100 мл), фильтровали, фильтраты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Описание 90. Бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (Ό90)
ОУ он
В суспензию сырого этил бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (Ό89) (5 г, 32,4 ммоль) в метаноле (30 мл), перемешиваемому на воздухе, при комнатной температуре одной порцией добавляли №ОН (3,89 г, 97 ммоль) в воде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали и обрабатывали водой (30 мл). Водную фазу промывали ИСМ (50 мл)
- 23 026437 и затем доводили до рН 3 с помощью раствора НС1. Продукт затем экстрагировали ЭСМ (50 млх2) и объединенные органические слои сушили, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,85 (м, 6Н), 1,62 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=3,2 Гц, 1Н), 1,10 (м, 1Н).
Описание 91. Циклобутан-1,1-диилдиметанол (091)
В суспензию литийалюминий(Ш) гидрида (5,7 г, 150 ммоль) в сухом ТГФ (300 мл) при температуре приблизительно -5°С добавляли по каплям раствор диэтил циклобутан-1,1-дикарбоксилат (10 г, 49,9 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. Ыа^О4, фильтровали через целит и упаривали, остаток очищали путем колоночной хроматографии (ΡΕ:ΕΐОΑс=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4 г) в виде масла.
Описание 92. Циклобутан-1,1-диил-бис-(метилен)-бис-(4-метилбензолсульфонат) (092)
Циклобутан-1,1-диилдиметанол (091) (2 г, 17,22 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли к охлаждаемому (-5°С) раствору 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (10 г, 52,5 ммоль) в пиридине (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч (<0°С) и затем выливали в ледяную воду и фильтровали. Слой на фильтре промывали водой (50 мл), 5% Н^О4 (50 мл), 5% Ыа2СО3 (100 мл), опять водой (50 мл) и, наконец, водным ацетоном (50 млх2). Полученный бледный твердый продукт растворяли в ^СΜ (100 мл) и сушили над безводным Ыа^О4, фильтровали и упаривали с получением остатка, который сушили в вакууме при температуре 50-6°С в течение 5 ч с получением указанного в заголовке соединения (12 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Описание 93. Диэтил спиро[3,3]гептан-2,2-дикарбоксилат (093)
К раствору циклобутан-1,1-диил-бис-(метилен)-бис-(4-метилбензолсульфоната) (090) (б г, 14,13 ммоль) и диэтил малоната (9 г, 56,2 ммоль) в высушенном п-ксилоле (35 мл) добавляли натрий (0,75 г, 32,6 ммоль) и смесь нагревали при температуре 140°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 (100 мл). Добавляли эфир (50 мл) и фильтровали для удаления натриевой соли п-метилбензол-сульфоната и слой на фильтре промывали эфиром (50 мл). Водный слой экстрагировали эфиром (50 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Ыа^О4, фильтровали и упаривали для выделения сырого продукта, который перегоняли при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 85-95°С) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Описание 94. Спиро[3,3]гептан-2,2-дикарбоновая кислота (094)
К раствору диэтил спиро[3,3]гептан-2,2-дикарбоксилата (093) (1,134 г, 4,72 ммоль) в водном этаноле (20 мл) добавляли гидроксид калия (1,18 г, 21,03 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. При охлаждении до комнатной температуры смесь фильтровали и слой на фильтре промывали ΕΐОН (20 мл). Слой на фильтре растворяли в воде (2 мл) и охлаждали до примерно 5°С и добавляли по каплям 50%-ную водную Н^О4 (3 мл). Полученный белый осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Описание 95. Спиро[3,3]гептан-2-карбоновая кислота (095)
Спиро[3,3]гептан-2,2-дикарбоновую кислоту (094) (590 мг, 3,20 ммоль) растворяли в пиридине (25 мл) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. При охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали досуха и к остатку добавляли бн раствор НС1 при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь концентрировали для удаления газообразного НС1 при комнатной температуре. Остаток экстрагировали эфиром (20 мл) и органический слой промывали водой (30 мл) и сушили над безводным Μ§δО4. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии (ΡΕ:ΕΐОΑс=4:1) с получением указанного в
- 24 026437 заголовке соединения (480 мг) в виде масла желтого цвета. 'Н ЯМР спектр (ДМСО-й6): δ (м.д.): 1,74 (2Н, м), 1,86 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 2,13 (2Н, м), 2,87 (1Н, м), 11,94 (1Н, ушир.).
Описание 96. Этиловый эфир циклопентанкарбоновой кислоты (Ό96)
Раствор циклопентанкарбоновой кислоты (50 г, 438 ммоль), этанола (1614 г, 35087 ммоль) и серной кислоты (859 г, 8761 ммоль) перемешивали при температуре 120°С в течение 10 ч. Смесь выливали в воду (2 л). Верхний слой собирали, затем перегоняли при температуре 125°С с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (34,0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,22-1,25 (т, 3Н), 1,25-1,87 (м, 8Н), 2,67-1,71 (м,1Н), 4,08-4,14 (кв., 2Н).
Описание 97. Этиловый эфир 1-фтор-циклопентанкарбоновой кислоты (Ό97)
К раствору диизопропиламина (17,08 г, 169 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли н-ВиЫ (62 мл, 155 ммоль) при температуре -60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли этил циклопентанкарбоксилат (Ό93) (20 г, 141 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли к раствору ^фтор-^(фенилсульфонил)бензолсульфонамида (53,2 г, 169 ммоль) в ТГФ (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре -60°С в течение ночи. Растворитель концентрировали и экстрагировали ЭСМ (3x80 мл). Органические экстракты концентрировали и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 1,29-1,33 (т, 3Н), 1,72-2,22 (м, 8Н), 4,24-4,26 (кв, 2Н).
Описание 98. 1-Фтор-циклопентанкарбоновая кислота (Ό98)
Суспензию этил 1-фторциклопентанкарбоксилата (Ό97) (4 г, 24,97 ммоль) и гидроксида лития (0,598 г, 24,97 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (50 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 6 ч. Растворитель концентрировали, остаток подкисляли до рН 6, затем экстрагировали ЭСМ (3x40 мл). Органический слой сушили над №^О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г). ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 1,82-1,93 (м, 4Н), 2,11-2,23 (м, 4Н).
Описание 99. Метил 3-(метоксиметил)бензоат (Ό99)
К раствору метоксида натрия (0,731 г, 13,53 ммоль) в водном МеОН (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли по каплям безводный раствор метил 3-(бромметил)бензоата (2 г, 8,73 ммоль) в МеОН (10 мл). После добавления реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 2 ч. Когда данные ЖХМС анализа показывали, что реакция завершена, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали. Остаток суспендировали в ЭСМ (20 мл), выливали в 1 М НС1 (20 мл) и энергично перемешивали. Органический слой отделяли и растворитель упаривали с получением сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (колонка 24 г, петролейный эфир/ЕЮАс, 5%40% ЕЮАс, 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета. Данные 1Н ЯМР показывали небольшое присутствие растворителя. СюН12О3 180,2 найдено 181,1.
Описание 100. 3-(Метоксиметил)бензойная кислота (Ό100)
О
К раствору метил 3-(метоксиметил)бензоата (Ό99) (1,2 г, 6,66 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли водный раствор (10 мл) гидроксида натрия (0,666 г, 16,65 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 3 час при температуре 50°С. Данные ЖХМС анализа показывали, что реакция завершена. Смесь охлаждали до комнатной температуры, большую часть растворителя упаривали и добавляли воду (15 мл). Смесь промывали ЭСМ (5 мл) и водный слой подкисляли с помощью 3 М НС1 до рН 1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (20 млх2), сушили над №^О4 и растворитель упаривали. Остаток сушили в вакууме в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения (965 мг) в виде твердого вещества белого цвета. С9Н10О3 166,2 найдено 167,1.
Описание 101. (δ)-Ν-(3 -((^)-4-(Циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2метилфенил)пирролидин-3 -карбоксамид (Ό101)
- 25 026437
Смесь (§)-(4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (Ό31) (200 мг, 0,6 ммоль), НАТИ (251 мг, 0,66 ммоль), (§)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3карбоновой кислоты (142 мг, 0,66 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (233 мг, 1,799 ммоль) в ОСМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре, в течение 80 ч. Добавляли ТФУ (0,924 мл, 12 ммоль) и смесь нагревали при температуре 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕА, промывали водным раствором NаНСОз и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили над Να2δΟ.·|. фильтровали и растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения (250 мг). С24Н35Р^О2-С2НР3О2 430 найдено 431.
Описание 102. (К)-^(3-(((§)-4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)пирролидин-2-карбоксамид (Ό102)
К раствору (§)-(4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (Ό31) (200 мг, 0,510 ммоль), (К)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0,510 ммоль) и НАТИ (194 мг, 0,510 ммоль) в ОСМ (3 мл) добавляли ΌΙΕΑ (0,134 мл, 0,765 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХМС анализа показывали, что реакция была завершена. Смесь упаривали и остаток растворяли в метаноле (6 мл) и очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (11 мг) в виде твердого вещества белого цвета. С24Н35Р^О2-С2НР3О2 430, найдено: 431.
Описание 103. (§)-трет-Бутил 4-(5-хлор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилам (0103)
Триацетоксиборгидрид натрия (5,73 г, 27,1 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-2-метил-3нитробензальдегида (Ό11) (2,7 г, 13,53 ммоль), (§)-трет-бутил 2-метил лилеразин-1-карбоксилата (2,84 г, 14,20 ммоль), АсОН (0,387 мл, 6,76 ммоль) в ОСМ (300 мл). После завершения реакции в реакционную смесь при перемешивании осторожно добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 до достижения рН примерно рН 8 (газ не выделялся). Органическую фазу отделяли, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (10% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета. М§ (Εδ): 08Н26СШ3О4, требуется: 383, найдено: 384 (М+Н+).
Описание 104. (Ъ)-трет-Бутил 4-(3-амино-5-хлор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0104)
Ч^-ΝΒοο
К раствору (Ъ)-трет-бутил 4-(5-хлор-2-метил-3-нитробензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (3,7 г, 9,64 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли железо (7,54 г, 135 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали для удаления большей части растворителя. Остаток обрабатывали ОСМ (100 мл) и смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и значение рН доводили до примерно 8 с помощью насыщенного водного раствора NаНСО3. Смесь экстрагировали ОСМ (30 млх3), органический слой сушили с помощью Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета. Мδ (Εδ): 08Η280Ν3Ο2, требуется: 353, найдено: 354 (М+Н+).
Описание 105. ^)-трет-Бутил-4-(5-хлор-2-метил-3-(6-метилникотинамидо)бензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (Ό105)
- 26 026437
6-Метилникотиноил хлорид (0,933 г, 4,20 ммоль) добавляли к раствору (8)-трет-бутил 4-(3-амино-5хлор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Ό104) (1,35 г, 3,81 ммоль) в пиридине (6 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали для удаления большей части растворителя и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (15% МеОН в ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г) в виде масла коричневого цвета. Μδ (Εδ): С25Н33СШ4Оз, требуется: 473, найдено: 473 (М+Н+).
Описание 106. ^)-^(5-Хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Ό106)
ТФУ (3,03 мл, 39,3 ммоль) добавляли к раствору (Я)-трет-бутил 4-(5-хлор-2-метил-3-(6-метилникотинамидо)бензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Ό105) (1,86 г, 3,93 ммоль) в ОСМ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при температуре 40°С и перемешивали до завершения реакции. Смесь концентрировали для удаления большей части растворителя и остаток очищали путем колоночной хроматографии (15% МеОН в ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде масла коричневого цвета. Μδ (Εδ): С20Н25СШ4О, требуется: 372, найдено: 373 (М+Н+).
Описание 107. (Я)-трет-Бутил 4-(5-хлор-2-метил-3- (2-метилпиримидин-5-карбоксамидо)бензил)-2-
К раствору (Я)-трет-бутил 4-(3-амино-5-хлор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (0104) (1,41 г, 3,98 ммоль) и 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,550 г, 3,98 ммоль) в пиридине (30 мл) при температуре 0°С добавляли РОС13 (0,743 мл, 7,97 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции отдельными порциями добавляли воду (2 мл) при перемешивании в течение 2 мин. Смесь концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (50% МеОН в ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г) в виде масла коричневого цвета. Μδ (Εδ): С24Н32СШ5О3, требуется: 473, найдено: 474 (М+Н+).
Описание 108. ^)^-(5-Хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (Ό108)
К раствору (Я)-трет-бутил 4-(5-хлор-2-метил-3-(2-метилпиримидин-5-карбоксамидо)бензил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (0107) (1,3 г, 2,74 ммоль) в ОСМ (50 мл) добавляли ТФУ (2,113 мл, 27,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 45°С в течение 4 ч. Когда реакция завершалась, смесь концентрировали, устанавливали рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NаНСО3 и слои разделяли. Органический слой концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (50% МеОН в ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения (860 мг) в виде масла коричневого цвета. Μδ (Εδ): С19Н24СШ5О, требуется: 373, найдено: 374 (М+Н+).
Пример 1. 3-Хлор-^(2-хлор-3-{[(3К^)-4-(циклопентилкарбонил)-3,5-диметил-1-пиперазинил]метил}фенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты (Е1)
2-хлор-3-{ [(3К^)-4-(циклопентилкарбонил)-3,5-диметил-1-пиперазинил]метил}анилин (60 мг, 0,171 ммоль) и пиридин (0,028 мл, 0,343 ммоль) растворяли в ОСМ (15 мл), в этот раствор постепенно добавляли 3-хлорбензоилхлорид (36,0 мг, 0,206 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ОСМ удаляли. Полученную смесь вновь растворяли в ДМФ, твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (69 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (МеОО-й4, 400 МГц): 7,90 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 4,51 (ушир. с, 1Н), 4,21 (ушир. с, 1Н), 3,81 (ушир. с, 2Н), 2,93 (м, 3Н), 2,41 (ушир. с, 2Н), 1,74-1,52 (м, 8Н), 1,28 (м, 6Н). 5Р (\1еО1)-сП 376 МГц):
- 27 026437
-77,1. М8 (Е8): С^ДиС^О* требуется: 487, найдено: 488 (М+Н+).
Примеры 2-9.
Примеры 2-9 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 1:
Е2 Ν-(2-хлор-З-{[(ЗЕ,53)-4-(циклопентилкарбонил)-3,5диметил-1-пиперазинил]метил)фенил)-2-(4-хлорфенил)ацетамид, соль трифторуксусной кислоты
ЕЗ Ν-(2-хлор-З-{[(ЗЕ,53)-4-(циклопентилкарбонил)-3,5диметил-1-пиперазинил)метил)фенил)-2-этилбутанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е4 Ы-(2-хлор-З-{[(ЗЕ,53)-4-(циклопентилкарбонил)-3,5диметил-1-пиперазинил]метил}фенил)-8-хинолинсульфонамид, соль трифторуксусной кислоты
Е5 (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-З-метилпиперазин-1ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)циклопропанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Еб (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-З-метилпиперазин-1ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-фенилацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е7 Ν-(2-хлор-З-(((33,5Е)-4-(циклопентанкарбонил)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)изобутирамид
Е8 Ν-(2-хлор-З-(((33,5Е)-4-(циклопентанкарбонил)-3,5диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-метилбутанамид
ЕЗ (5)-З-циано-И-(2,4-дихлор-З-((4-(циклопентанкарбонил)3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бензамид
Пример Структура Характеристики
ЧЬЯМР (МеОЦ-Л, 400 МГц) 7,67 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,28 (м, 5Н) , 4,52 (ушир. с, 2Н), 4,19 (ушир, с, 2Н>, 3,66 (с, 2Н) , 3,15 (ушир. с,
Е2 2Н>, 2,90 (м, ЗН), 1,77-1,52
.ТРА (м, 8Н), 1,29 (с, 6Н) δΡ (ΜβΟϋ-Λ, 376 МГц): -77,4. М3 (ЕЗ) : СгзНззСХгИзОг, требуется 501; найдено 502 (М+Н+)
- 28 026437
ΎΥν η 1Н-ЯМР (Ме00-с?4, 400 МГц) :
7,46 7,21 4, 10 2, 93 2,27 (д, 1Н> , 7,33 (д, 1Н), (τ, 1Н), 4,42 (о, 1Н), (с, 1Н), 3,54 (с, 2Н), (м, 1Н), 2,67 (м, 2Н), (ы, 1Н), 2,17-2,10 (м.
ЕЗ
Λ τ 2Η) , 1,84-1, 46 (м, 12Н) ,
,ΤΡΑ 0
1,30 (с, ЗН) , 1,18 (с, ЗН),
0, 91 (τ, 6Н) . δΡ (Меоо-Л,
376 МГц): -77,3. М3 (ЕЗ):
С25НзеСШзО2, требуется 447;
найдено 448(М+Н*)
*Н-ЯМР (МеС®-Й<, 600 МГц) :
7, 51 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н),
7, 19 (τ, 1Н) , 4,42 (с, 1Н) ,
4, 09 (с, 1Н) , 3,53 (с, 2Н) ,
С, 2, 92 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н) ,
δ I 7 ΓΥ Г) 2, 40 (Т, 1Н), 2,13 (м, 2Н) ,
Е4
1 0 1,86- 1,33 (м, 15Н), 1,30-
1, 17 (м, 9Н) .
δΡ (МеСЮ-А, 376 МГц): -77,4.
М3 (ЕЗ) : СгеНзоСШзОг,
требуется 459; найдено
460 (М+Н*> .
41-ЯМР {ΜβΟϋ-ά^, 600 МГц) ;
0,80 (м, 2Н) , 0,85 (м, 2Н) ,
1,18 (ушир. с, 2Н) , 1,30
(ушир . с, 1Н), 1,54 (м, ЗН),
1, 61 (ушир. с, ЗН), 1,75 (м,
4Н) , 2,23 (ад, ЗН) , 2,94 (м,
2Н) , 3,04 (м, 1Н), 3,35 (м,
Е5 Ύΐ χογ> ЗН) , 4,02 (ушир. с, 1Н),
0 4,26 (ушир. с, 2Н) , 4,50
.ΤΡΑ
(ушир . с, 1Н) , 4,85 {ушир.
с, 1Н), 7,02 (τ, 1Н) , 7,30
(дд, 1Н> .
бР (ΜβΟϋ-εί-ί, 376 МГц): -77,0,
-115,3, -122,6. М3 (ЕЗ) :
С2зНз2РКзОг, требуется 401;
найдено 402 (М+Н+) .
з-Н-ЯМР (МеОС-с(4, 400 МГц) :
1,27 (м, ЗН), 1,68 (м, 5Н),
1,84 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН),
3,07 (м, ЗН), 3,40 (τ, 2Н),
3,49 (м, 1Н), 3,60 (с, 1Н),
н 3,74 (с, 2Н), 4,12 (ушир. с,
Е6 цт ΐ ι',·.,. 0,5Н) , 4,36 (ушир. с, 2Н) ,
δ 4,59 (ушир. с, 0,5Н), 7,13
.ΤΡΑ
(τ, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,38
(ад, 5Н),
δΡ (МеОО-Л, 376 МГц): -76,9,
-114, 5, -114,6. М2 (Е2):
СгтНз-зРКзОг, требуется 451;
найдено 452 (М+Н*) .
- 29 026437
Е7 <9? Н ЯМР (СЭС1Э, 400 МГц) : 1,26-1,33 <22НГ м), 1,662,88 (14Н, м), 3,57 (2Н, с), 4,05-4,06 (1И, м), 4,62-4,63 (1Н, м) , 7,23-7,27 (1Н, м) , 7,83-7,84 {1Н, м), 8,31-8,33 <ХН, м). М3 (ЕЗ): С23Н34С1М3О2, требуется 419; найдено 420(М+Н*) ,
Е8 1 О 1 О Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) : 1,20-1, 97 (ПН, м) , 2,11- 3,28 {7Н, м) , 3,66 (2Н, с), 3,77 (2Н, с), 4,19-4,22 (1Н, м), 7,29-7,60 (7Н, м) , 9,74 <1Н, с). М3 (ЕЗ): €24Η34θΐΝ3θ2, требуется 433; найдено 434 (М+Н*) ,
Е9 ХН’ЯМР (Μβθϋ-ά4, 400 МГц) : 0,49 (м, 5Н), 0,83 (ушир. с, ЗН), 0,91 {ушир, с, 4Н), 1,04 (ушир. с, ЗН), 2,23 (ушир, с, ЗН) , 3,58 (ушир, с, ЗН) , 6,79 (д, 1Н) , 6,96 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н) , 7,46 (Д, 1Н) , 7, 52 (с, 1Н> - ЙР (ΜβΟϋ-Λ, 376 МГц): -77,4. М3 (ЕЗ) : С28Н28С12Ы4О2, требуется 498; найдено 499 (М+Н*) .
Пример 10. (8)-^(3-((4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)циклопентанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Циклопентанкарбонил хлорид (38,2 мг, 0,288 ммоль) добавляли к раствору (8)-(4-(3-амино-5-фтор2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (80 мг, 0,240 ммоль) и пиридина (38,0 мг, 0,480 ммоль) в ОСМ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После контроля с помощью ЖХМС анализа реакцию завершали. Смесь концентрировали и очищали посредством МОАР с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 31,3%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-д4): δ 1,16-1,42 (м, 4Н), 1,55-2,09 (м, 18Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,72 (т, 1Н), 2,78-3,08 (м, 3Н), 3,34-3,41 (м, 1Н), 3,41-3,53 (м, 2Н), 3,83 (д, 0,5Н), 4,19-4,39 (м, 1Н), 4,66 (ушир. с, 0,5Н), 6,97 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, МеОП-сЦ): δ -78,6, -119,0. М8 (Е81): С25Н36Р^О2, требуется: 429, найдено: 430 (М+Н+).
- 30 026437
Примеры 11-14.
Примеры 11-14 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 10.
Е11: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил) -5-фтор-2-метилфенил)циклогексанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е12 : (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)никотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е13: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,б-дифторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е14: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,6-диметилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Пример Структура Характеристики
Е11 Υότο® ' ό !Н ЯМР (400 МГц, МеОО-сМ δ 1,10-1,35 (м, 6Н), 1,38-1,90 (м, 16Н), 2,15 (с, ЗН) , 2,282,45 (м, 1Н), 2,87-3,12 (м, 4Н>, 3,30-3,48 (м, 1Н), 3,854,28 (м, ЗН), 4,43 (ушир. с, 1Н) , 7,07 (ушир. с, 2Н) . 1ЭР ямр (37 6 мгд, меоо-сМ δ - 76,9, -119,7. М3 (Е31); С2бНзвР14зО2, требуется: 443, найдено 444 (М+Н+) .
Е12 ‘трА р ό ХН ЯМР (400 МГц, МеОО-Д.#) δ 1,19-1,52 (м, ЗН), 1,54-2,01 (м, 8Н), 2,36 (с, ЗН), 2,883,27 (м, ЗН), 3,36-3,69 (м, ЗН) , 4,10-4,31 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н) , 4,65 (ушир. с, 1Н), 7,31-7,45 (м, 2Н) , 8,01 {Д, 1Н) , 8,58 (д, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) . ЯМР (37 6 МГц, МеСЮ- άι) δ -69,6, -77,1, -116, 9. Μδ (ΕδΙ) : 026Η3οΓ4Ν4θ2, требуется: 506, найдено 507 (М+Н+) .
- 31 026437
Е13 ρ ό 1Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-οίί) δ 1,32 (ушир. с, ЗН), 1,53-1,97 (м, 8Н), 2,38 (с, ЗН), 2,883,25 (м, ЗН) , 3,34-3,70 (ы, ЗН), 4,19 (ушир. с, 0,5Н), 4,40 (с, 2Н), 4,63 (ушир. с, 0,5Н), 7,13 (τ, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,56 (ρ, 1Н) ♦ ЯМР (376 МГц, МеОО-сМ 8 - 77,0, -115,3, -116,8, -117,2. М3 (Ε5Ι) : СзвНзоРзИзОг, требуется: 473, найдено 474 (М+Н*) .
Е14 ‘Т/тУсс. ” ' ό 1Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ-сГ*) & 1,13-1,49 (м, ЗН), 1,50-1,96 (м, 8Н), 2,36 (с, ЗН) , 2,44 (с, 6Н) , 2,49-3,18 (м, 5Н) , 3,36-3,55 (м, 1Н), 3,62-4,08 (м, ЗН) , 4,42 (ушир. с, 1Н) , 7,09-7,20 (м, ЗН) , 7,20-7,33 (м, 2Н) . ЯМР (376 МГц, ΜβΟΏ-сМ 8 -77,0, -118,7. М3 (Ε3Ι) : СгвНзеИТзОг, требуется: 465, найдено 466 (М+Н*) .
Пример 15. (8)-№(2-Хлор-3 -((4-(циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3 цианобензамид (Е15)
К раствору ^)-(4-(3-амино-2-хлорбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (100 мг, 0,298 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли раствор 3-цианобензоилхлорида (54,2 мг, 0,328 ммоль) при комнатной температуре. После добавления прибавляли №-ьСО3 (63,1 мг, 0,595 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью ΜΌΛΡ с получением указанного в заголовке соединения (27 мг). 'Н ЯМР (ОСМ-б2, 400 МГц): 1,69 (д, 2Н), 1,82 (д, 1Н), 2,04 (ушир. с, 2Н), 2,13 (ушир. с, 3Н), 2,24 (м, 2Н), 2,34 (ушир. с, 1Н), 2,56 (ушир. с, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 3,44 (д, 1Н), 3,74 (ушир. с, 3Н), 3,84 (ушир. с, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,29 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 5,10 (ушир. с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,76 (с, 1Н). Μδ (Εδ): С26Н29СШ4О2, требуется: 464, найдено: 465 (М+Н+).
Пример 16. ^)-^(3-((4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты (Ε16)
К раствору 6-метилникотиновой кислоты (99 мг, 0,720 ммоль) и одной капли ДМФ в ΌΟ'Μ (5 мл) добавляли по каплям оксалил хлорид (0,105 мл, 1,2 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали в течение еще 1 ч и затем растворитель удаляли в вакууме. Далее ^)-(4-(3-амино-5-фтор-2метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон (200 мг, 0,6 ммоль) и ацилхлорид растворяли в ΌΟ'Μ (3 мл). К вышеуказанному раствору добавляли ΌΙΡΕΑ (0,105 мл, 0,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем удаляли и остаток очищали с помощью ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). 1Н ЯМР ^еОО-б^ 400 МГц): 1,29 (ушир. с, 2Н), 1,43 (ушир. с, 1Н), 1,64 (м, 5Н), 1,84 (ушир. с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 3,05 (м, 3Н), 3,42 (м, 3Н), 4,18 (ушир. с, 0,5Н), 4,41 (ушир. с, 2Н), 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 7,35 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 9,11 (с, 1Н). 5Р ДОеОВ-б^ 376 МГц): -77,3, -116,9. Μδ (Εδ): С26Н33тО2, требуется: 452, найдено: 453 (Μ+Н).
- 32 026437
Пример 17. (Б)-Ы-(3-((4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)пиколинамид, соль трифторуксусной кислоты (Е17)
В суспензию пиколиновой кислоты (35,4 мг, 0,288 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) в атмосфере азота добавляли 1 каплю сухого ДМФ, затем добавляли оксалил хлорид (0,084 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого растворители осторожно упаривали с получением хлорангидрида кислоты. Хлорангидрид кислоты добавляли к раствору (Б)-(4-(3амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (80 мг, 0,24 ммоль) и Εΐ3Ν (0,067 мл, 0,48 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали при этой температуре в течение ночи. После контроля с помощью ЖХМС реакцию завершали. Смесь концентрировали и очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 11,47%-ный выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,07-1,40 (м, 3Н), 1,42-1,92 (м, 8Н), 2,33 (с, 3Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,07-3,45 (м, 3Н), 3,89-4,16 (м, 1Н), 4,23-4,93 (м, 3Н), 7,25 (ушир. с, 1Н), 7,68-7,77 (м, 1Н), 7,84 (ушир. с, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 10,47 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-й6): δ -73,4, -117,1. МБ (ЕБ1) ^5Η31ΡΝ4Ο2, требуется: 438, найдено: 439 (М+Н+).
Примеры 18 и 19.
Примеры 18 и 19 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 17:
Е18: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-З-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)никотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е19: (5) -Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)изоникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Пример Структура Характеристики
Е18 ·™ ' ό Ж ЯМР (400 МГц, МеОИ-СЙ) δ 1,20-1,51 (м, ЗН) , 1,552,00 (м, 8Н), 2,35 (с, ЗН) , 2,97-3,23 (м, ЗН), 3,383,56 (м, ЗН), 4,12-4,31 (м, 0,5Н), 4,48 (с, 2Н) , 4,66 (ушир. с, 1Н) , 7,38 (д, 2Н), 7,68-7,87 (м, 1Н), 8,59 (д, 1Н) , 8,85 (д, 1Н) , 9,21 (с, 1Н) . 14 Г ЯМР (376 МГц, МеОб-сЬ) δ -77,2, - 116,8. М3 (Ε3Ι) С25Н31РИ4О2, требуется: 438, найдено 439 (М+Н4) .
Е19 ,тра р ό Щ ЯМР (4 00 МГц, МеОО-Α) δ 1,23-1,50 (м, ЗН), 1,562,01 (м, 8Н) , 2,35 (с, ЗН) , 2,93-3,27 (ы, ЗН) , 3,373,69 (м, ЗН), 4,13-4,33 (м, 0,5Н), 4,45 (с, 2Н), 4,65 (ушир. с, 1Н) , 7,38 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,87 (д, 2Н) . 16Г ЯМР (376 МГц, МеОО- А) δ -78,8, -118,3. М3 (Ε3Ι) СЗьНлГЩОз, требуется: 438, найдено 439 (М+Н4) .
- 33 026437
Пример 20. (δ)-Ν-(3 -((4-(Циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2метилфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (Е20)
Оксалил хлорид (0,084 мл, 0,960 ммоль) добавляли к смеси 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (43,1 мг, 0,312 ммоль) и ДМФ (1,858 мкл, 0,024 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч (водяная баня). Затем смесь концентрировали с получением хлорангидрида кислоты. К раствору (§)-(4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1ил)(циклопентил)метанона (Ό31) (80 мг, 0,240 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли хлорангидрид кислоты. Затем реакционную смесь нагревали при температуре 80°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Смесь концентрировали для удаления большей части растворителя и остаток очищали посредством МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (26,7 мг) в виде твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, \1еО1)-Д): δ 1,15-1,41 (м, 3Н), 1,54-2,18 (м, 11Н), 2,22 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,75-3,10 (м, 4Н), 3,35-3,55 (м, 3Н), 3,84 (д, 0,5Н), 4,32 (д, 1Н), 4,66 (ушир. с, 0,5Н), 6,75 (д, 2Н), 9,19 (с, 2Н). 19Р ЯМР (376 МГц, \1еО1)-Д): δ -121,3. М8 (ΕδΙ) С25Н32Р^О2, требуется: 453, найдено: 454 (М+Н+).
Примеры 21-58.
Примеры 21-58 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 17:
Е21: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-метилникотинамид
Е22: (5)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-б-метилпиколинамид
Е23: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазик1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)пиридазин-3-карбоксамид
Е24: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазик1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,б-диметилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
- 34 026437
Е25: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-метилизоникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е2б: (5)-И-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил>-2-метоксибензамид
Е27: (5)-4-циано-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е28: (5)-2-циано-И-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид
Е29: (5)-З-хлор-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты
ЕЗО: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3,4-дифторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е31: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,б-диметилизоникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е32: (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-б-метоксиникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
ЕЗЗ: (5)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-карбоксамид
Е34: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-фтор-4-метилбензамид
ЕЗЗ: (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-б-метилпиридазин-3карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
ЕЗб: (5)-Ν-(3-( (4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Е37 : (5)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-метилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е38: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин- 35 026437
1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметилбензамид
ЕЗЭ: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,3-дифторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е40: (5)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфе нил)-2,4-дифторбензамид
Е41: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,5-дифторбензамид
Е42 : (5)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3,5-дифторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е43: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-фтор-2-метилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е44: (5)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-З-фтор-5-метилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е45 : (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-5-фтор-2-метилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е46: (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-5-фтор-2-метилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е47: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-фтор-4-метилбензамид
Е48: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-фтор-5-метилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е49: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,4-диметилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е50: (5)-4-циано-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпипера зин-1-ил) метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-фторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е51: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(диметиламино)бензамид
- 36 026437
Е52 : (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,3-диметилбензамид
Е53: (5)-4-циано-Н-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-фторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е54: (3)-Ν-(3-{(4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин 1-ил)метил)- 5-фтор-2-метилфенил)пиримидин-5-карбоксамид
Е55: (5)-Ы-(3-{(4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е56: (5)-З-циано-М-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-4метилбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е57: (5)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-этилникотинамид
Е58: (5)-З-циано-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-фторбензамид
Пример Структура Характеристики
Е21 1Н ЯМР (400 МГц, МеСО-СЙ) δ 1,14-1,43 (м, ЗН), 1,53-2,09 (м, 9Н>, 2,10-2,25 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,65-3,13 (м, 7Н) , 3,37-3,58 (м, 2Н) , 3,773,94' (м, 0,5Н), 4,19-4,41 (м, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н),
т ό 6,88 (д, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) , 19Г ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-άί) 5 - 120,7. М3 (Ε3Ι) СгбНззРЩОг, требуется: 452, найдено 453 (М+Н+) .
- 37 026437
Е22 X н I !Н ЯМР (4 00 МГц, МеСЮ-А) б 1,15-1,42 (м, ЗН), 1,47-2,10 (м, ЭН), 2,10-2,28 (м, 1Н) , 2,38 (с, ЗН), 2,64 (С, ЗН), 2,69-3,09 (м, 4Н), 3,35- 3,60 (м, ЗН), 3,83 (д, 0,5Н), 4,22-4,40 (м, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 6,93 (дд, 1Н) , 7,49 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н) . 13Е ЯМР (376 МГц, МеОБ- А) δ -118,5. М3 (ΕΞΙ) С2бНззГЫ40г, требуется: 452, найдено 453 (М+Н*) .
«''‘Χ'Ύ*
(X и !Н ЯМР (4 00 МГц, ΜβΟϋ-άί) δ 1,18-1,42 (м, ЗН), 1,54-2,26 (м, ЮН), 2,35 (с, ЗН), 2,713,09 (и, 4Н) , 3, 35-3, 58 (м, ЗН), 3,78-3,91 (м, 0,5Н),
%-ν- Х^ГОЭ 4,23-4,39 (м, 1Н), 4,67
Е23 о (ушир. с, 0,5Н), 6,93 (д, 1Н) , 7,34-7,45 (Μ, 1Н), 7,877,97 (м, 1Н), 8,37 (д, 1Н) , 9,33 (д, 1Н) . 13Г ЯМР (376 МГц, МеОЭ-А) б -121,1. ΜΞ (Ε3Ι) С24Н30РН5О2, требуется: 439, найдено 440 (М+Н*) ,
1Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-Λ) 6
-1,53 (м, ЗН) , 1,54-1,99
ЗН) , 2,38 (с, , ЗН), 2,80
ЗН) , 2,88 {с, ЗН), 2,93-
(м, ЗН), 3, 34-3,69 (м,
4,05-4,27 (м, ΙΗ}, 4,36
2Η) , 4,62 (ушир. с, ΙΗ), (дд, ΙΗ) , 7,42-7,52 (μ,
7,79 (д, ΙΗ), 8,57 (д, ΐ’Ρ ЯМР (376 МГц, МеСЮΛ) б -77,2, -116,9. М3 (Ε3Ι) 027Η35ΡΝ4θ2, требуется: 466, найдено 467 (М+Н*) .
ХН ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-άί) δ (м, ЗН), 1,54-1,99 2,35 (с, ЗН), 2,81
2,89-3,28 (м, ЗН), (м, ЗН), 4,10-4,30
4, 41 (с, 2Н) , 4,64
1Н), 7,37 (Д/ 2Н),
1Н), 8,17 (с, 1Н),
1Н) . 19р ЯМР (376
МГц, МеСЮ-Л) δ -77,1, -116,8. М3 (Ε3Ι) СгбНззЕЩОг, требуется: 452, найдено 453 (М+Н*) .
- 38 026437
£26 ζγ ОМе 0 Асе ' ό ΧΗ ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-ά*) δ 1,11-1,42 (μ, 3Η), 1,48-1,87
(μ, 8Η), 1,87-2,23 (μ, 2,33 (с, 3Η), 2,63-3,08 4Η) , 3,35-3,55 (μ, 2Η), (Д, 0,5Η), 4,07 (с, 4,18-4,39 (ω, ΙΗ), 4,55- (Μ, 0,5Η), 6,88 (д, ΙΗ), (τ, ΙΗ), 7,21 (д, ΙΗ), (τ, ΙΗ), 7,82 (д, ΙΗ), (д, ΙΗ) . 1ЭГ ЯМР (376 МеСФ-сЩ δ -118,5. Μδ Сг7Н3<РЫзОз, требуется: найдено 4 68 (Μ+Η+) . 2Н), (м, 3, 81 ЗН) , 4,72 7,12 7, 55 8, 08 МГц, Ε5Ι) 4 67,
Щ ЯМР (400 МГц, МеСФ-Л) δ
1,20-1,51 (м, ЗН) , 1,56- 1, 99
(м, 8Н), 2,33 (с, ЗН), 2 , 93-
Υδ! 3,26 (м, 3,5Н), 3,35-3,63 (м,
ТАд Υθγ ·ΤΡΑ ЗН), 4,19 (д, 0,5Н), 4,41 (с,
£27 2Н) , 4,65 (уиир. с, 1Н), 7,34
ό (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,13
(д, 2Н) . «Г ЯМР (376 МГц,
МеСЖ-сМ б -78,8, -118,4 М3
(Ε8Ι) С27Н31ПТ4О2, требуется:
462, найдено 463 (М+Н+) ,
£28 0Υ ΟΝ О Асе Щ ЯМР {400 МГц, МеОО-) δ
1,19-1,43 (м, ЗН), (м, 8Н) , 1,98-2,30 2,71-3,11 (Μ, 4Н) , (м, ЗН) , 3,86 ( 4,25-4,40 (ω, 1Н), 2Н) , 4,68 (ушир. 6,99-7,11 (м, 1Н) , (Μ, 1Н), 7,78-7,98 8,07-8,17 (м, 1Н) (3 7 6 МГц, МеСФ-Л) МЭ (Ε3Ι) требуется: 4 62, н, (М+Н+) . 1,53-1,98 (м, 5Н), 3,35-3,65 Д, 0,5Н) , 4,60 (с, с, 0,5Н), 7,23-7,41 (м, ЗН), . 1’Г ЯМР δ -118,8. С27Нз1ГЫ4О2, зйдено 463
Щ ЯМР (400 МГц, МеОб-сЦ) δ
1,17-1,50 (м, ЗН) , 1,55-1,98
(м, 8Н), 2,31 (с, ЗН) , 2,69-
3,20 (м, 4Н), 3, 33-3, 63 (ы,
Αι н 1 2Н), 4,03-4,37 (ы, 2,5Н),
£29 отс - 4,58 (ушир. с, 0, 5Н), 7,28
т г (д, 2Н), 7,54 (т. 1Н), 7,64
(д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,00
(С, 1Н) . 15Р ЯМР (376 МГц,
МеСФ-сМ δ -77,0, -117,4. М5
(£81) С2еНз1С1ЕЫзО2, требуется:
471, найдено 472 (М+Н4·) .
- 39 026437
взо Орсс - Щ ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-άί) 6 1,22-1,48 (м, ЗН), 1,54-1,99 (Μ, 8Н), 2,32 (с, ЗН), 2,833,24 (м, 4Н) , 3, 34-3,62 (м, ЗН), 4,16 (д, 0,5Н), 4,36 (ушир. с, 2Н) , 4,62 (ушир. с, 0,5Н), 7,31 (τ, 2Н), 7,46 (кв, 1Н), 7,82-8,01 (м, 2Н) . “Г ЯМР (376 МГц, МеОЦ-Л) 3 - 77,2, -117,3. -134,7 (д), - 139,06 (Д) . М3 (Ε3Ι) СгбНэоРзИзОг, требуется: 473, найдено 474 (М+Н4) .
Е31 ’Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ-Л) б 1,20-1,50 (м, ЗН), 1,56-1,99 (м, 8Н), 2,34 (с, ЗН), 2,79 (с, 6Н), 2,83-3,28 (м, 5Н), 3,41-3,66 (м, 1Н) , 4,00-4,34 (м, ЗН) , 4,55 (ушир. с, 1Н) , 7,24-7,37 (м, 2Н), 8,01 (с, 2Н) . ”Г ЯМР (376 МГц, МеСГО- Л) 6 -78,6, -118,9. М3 (Е31) СгзНзБЮЦОг, требуется: 466, найдено 467 (М+Н4) .
Е32 Оуом ' о ’Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ-с+г) δ 1,23-1,50 (м, ЗН), 1,55-2,00 (м, 8Н), 2,32 (с, ЗН), 2,88- 3,25 (м, 3,5Н), 3,34-3, 67 (м, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 4,18 (д, 0,5Н), 4,39 (ушир, с, 2Н) , 4,64 (ушир. с, ΙΗ) , 6,93 (д, 1Н) , 7,25-7,37 (м, 2Н) , 8,23 (дд, 1Н), 8,81 (д, 1Н). «Р ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-Λ) δ - 77,1, -117,1. М3 (Ε3Ι) СабНззРЩОз, требуется: 468, найдено 4 69 (М+Н4) .
ЕЗЗ О УуггХ, ' ό ’Н ЯМР (400 МГц, МеОО-Λ) б 1,16-1,41 (м, ЗН), 1,52-1,94 (Μ, 8Н), 1,94-2,24 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,66-3,09 (м, 3,5Н), 3,35-3,57 (м, 2,5Н>, 3,62 (с, ЗН), 3,84 (д, 0,5Н), 4,21-4,37 (м, 1Н), 4,49 (с, 1Н) , 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 6,76 (д, 1Н) , 6,97-7,14 (м, ЗН), 7,78 (д, 1Н) . ’3Р ЯМР (376 МГц, МеОО-еМ б -119,3. М3 (Ε3Ι) СгеНззРЩОз, требуется: 468, найдено 469 (М+Н4) .
- 40 026437
1Η ЯМР (400 МГц, МеОЭ-А) 8 1,16-1,45 (м, ЗН) , 1,54-1,98
(Μ, 8Η), 1,98-2,28 (μ, 2,30 (с, 3Η), 2,37 (с, 2,70-3,12 (μ, 3,5Η), 3,59 (μ, 2,5Η), 3,86 2Н), ЗН) , 3,35- (Д,
Е34 0,5Η), 4,23-4,41 (Μ, 1Н>,
ΐ Γ 4,69 (ушир, с, 0,5Η), 7,05-
ο 7,15 (Μ, 2Η) , 7,42 (τ, 1Н),
7,67 (д, ΙΗ), 7,72 (Д, 1Н) .
ΐ’Γ ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-Α) δ -
118,6, -119,5. М3 (Е5Х)
, требуется: найдено 4'7Ο (Μ+Η+) . 469,
ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΜδΟϋ- Л) й
1,31 (ушир. с, ЗН), 1,54 -1, 99
(Μ, 8Η), 2,43 (с, 3Η) , 2,82
(с, 3Η), 2,91-3,28 (μ, 4Н) ,
3,35-3,69 (Μ, 2,5Η), 4,19
(ушир. с, 0,5Η) , 4,42 (С,
Е35 2Η) , 4,64 (ушир. с, 0 , 5Н>,
τ Γ 4,94 (ушир. сг 0,5Н), 7,26
\_7 (д, 1Н>, 7,32-7,91 (м, 2Н) ,
8,31 (д, 1Н) . 19Г ЯМР (376
МГц, МеОЭ-А) δ -77,2, -116,4,
М3 (Ε3Ι) С25НЭ2РЫ5О2,
требуется: 453, найдено 454
(М+Н4) .
взе Щ ЯМР (400 МГц, МеСЮ-А) 8
1,16-1,40 (м, 9Н), 2,36 (с, 2,70-3,10 (м, ЗН), 4,20.-4,37 1,5Н), 7,0 1Н), 8,65 1Н) . ΐ’Γ Р А) 9 С25Н32Ш5О2, найдено 45 (м, 4Н), 1,50-1,94 1,94-2,29 (м, ЗН), ЗН) , 2,68 (с, ЗН), (м, 4Н), 3,35-3,60 3,84 (д, 0,5Н), (м, 1Н) , 4,50 (с, 0 (д, 1Н), 7,63 (д, (о, 1Н), 9,21 (с, МР (37 6 МГц, МеОП- -118,7. М3 (Ε3Ι) требуется: 453, 4 (М+Н*) .
44 ЯМР (400 МГц, МеОР-А) 8
1,17-1,44 (м, ЗН), 1,53-1,95
(м, 8Н) , 1,95-2,26 (м, ЗН),
2,28 (о, ЗН), 2,44 (с, ЗН),
2,65-3,09 (м, ЗН), 3,35-3,60
(м, ЗН), 3,84 (д, 0,5Н),
137 тУ'сс ·™ 4,22-4,38 (м, 1Н), 4,67
Ύ Г (ушир. с, 0,5Н), 7,04 (дд.
\_7 2Н), 7,39 (д, 2Н), 7,72-7,78
(м, 1Н), 7 , 79 (с, 1Н) . 1ЭГ ЯМР
(376 МГц, ΜβΟϋ-Α) 8 -76,9, -
119,8. ΜΞ (Ε3Ι) С-лКзаГНзО-,,
требуется: 451, найдено 452
(М+Н*) .
- 41 026437
Е38 Άότο> ' ό Ж ЯМР (400 МГц, МеОО-с/4) δ 1,16-1,42 {μ, 3Η), 1,54-1,94 (μ, 8Η) , 1, 94-2,27 (ы, 2Η) , 2,32 (с, 3Η), 2,37 (с, 3Η), 2,45 (с, ЗН), 2,65-3,08 (м, 4Η) , 3,33-3,59 (м, ЗН) , 3,84 (д, 0,5Η), 4,20-4,38 (м, 1Н) , 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,05 (д, 1Н), 7,10-7,24 (м, ЗН) , 7,37 (с, 1Н). ЯМР (376 МГц, МеОб-сЩ δ -119,4. М3 (Ε3Ι) СгяН^еРЫзОг, требуется: 465, найдено 466 (М+Н*) .
Е39 ρ ό Ж ЯМР (400 МГц, МеОЭ-сМ δ 1,18-1,50 (м, ЗН), 1,54-2,01 (м, 8Н} , 2,36 (с, ЗН), 2,563,25 (Μ, 5Н), 3,41-3,63 (м, 1Н), 4,11 (ушир. с, 2,5Н), 4,53 (ушир. с, 1,5Н), 7,22 (д, 1Н), 7,27-7,37 (м, 1Н) , 7,41 (д, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н) , 7, 60 (Т, 1Н) . 1ЭГ ЯМР (376 МГц, МеОО-<2й) δ -77,2, - 117,4, -139,8 (д), -141,8 (д). М5 (Ε3Ι) С26Н30РзЫ3О2, требуется: 473, найдено 474 (М+Н+) .
Е40 Ж ЯМР (400 МГц, меоо-сМ δ 1,15-1,44 (м, ЗН), 1,51-1,94 (м, 8Н), 1,94-2,28 (м, 2Н) , 2,32 (с, ЗН), 2,67-3,09 (м, 4Н) , 3,34-3, 60 (м, 2,5Н), 3,84 (д, 0,5Н), 4,21-4,39 (м, 1Н) , 4,40-4,72 (м, 1Н) , 7,04 (дд, 1Н), 7,07-7,20 (м, 2Н) , 7,30 (д, 1Н), 7,85-7, 98 (м, 1Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, ΜθΟϋ- δ -106,6 (Д), -110,7 (д), -119,2. М3 (Ε3Ι) СгвНзоРзИзОг, требуется: 473, найдено 474 (м+н+).
Е41 0 Κχ Κ^-γΟ ρ ό Ж ЯМР (400 МГц, МеОО-сМ δ 1,16-1,42 (м, ЗН), 1,54-1,96 (м, 8Н) , 1, 96-2,26 (Μ, 2Н) , 2,32 {с, ЗН), 2,67-3,,10 (м, 3,5Н), 3,34-3,44 (м, 0,5Н), 3,44-3, 59 (Μ, 2Н), 3,84 (д, 0,5Н), 4,20-4,41 (м, ΙΗ) , 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,007,10 (ω, 1Н), 7,25-7,39 (м, ЗН) , 7,50-7,61 (Μ, 1Н) . «Г ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-ζΙί) δ - 119,2, -119,7 (д), -121,2 (д) . М3 (Ε3Ι) СзеНзоРзЫзОг, требуется: 473, найдено 474 (М+Н+) .
- 42 026437
Е42 Ρ ΆόΓΟ>·' ' ό ΤΗ ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ-Λ) δ 1,21-1,46 (μ, 3Η), 1,55-1,98 (Μ, 8Η), 2,31 (с, 3Η) , 2,593,27 (Μ, 5Η), 3,42-3,60 (μ, ΙΗ) , 4,16 (ушир. с, ЗН), 4,55 (ушир. с, 1,5Η), 4,82-4,97 (м, 0,5Н), 7,20-7,30 (м, ЗН) , 7,56-7,63 (м, 2Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-Λ) δ -77,15, - 77,18, -110,2, -117,6. М5 (Ε5Ι) СэбНзоРэМзОг, требуется: 473, найдено 474 (М+Н+) .
Е43 Ρ ·τρα ρ ό *Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ-Л) δ 1,20-1,49 (м, ЗН), 1,56-1,98 (м, 8Н), 2,37 (с, ЗН), 2,40 <д, ЗН), 2,90-3,25 (м, 3,5Н), 3,34-3,64 (м, ЗН), 4,19 (ушир. с, 0,5Н), 4,37 (с, 2Н) , 4,52-4,73 (м, 1Н) , 7,22 (τ, 1Н) , 7,26-7,46 (м, 4Н) . 15 Г ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-Λ) δ - 77,2, -117,0, -117,5. М5 (Ε5Ι) С27Н33Р2ГГ3О2, требуется: 469, найдено 470 (М+Н*) .
Е44 Ρ Афрол- Щ ЯМР (400 МГц, МеСЮ-сМ δ 1,20-1,51 (м, ЗН), 1,55-2,01 (м, 8Н), 2,32 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,79-3,19 (м, 3,5Н), 3,34-3,65 (м, 2Н) , 4,05-4,39 (м, ЗН) , 4,49-4,68 (м, 1Н) , 4,82-5, 03 (м, 0,5Н), 7,21 (д, 1Н) , 7,24-7,32 (м, 2Н) , 7,50 (д, 1Н) , 7,64 (с, 1Н) . «Г ЯМР (376 МГц, МеОб-Л) δ -77,2, - 115,1, -117,4. М3 (Ε3Ι) СззНззРзНзОз, требуется: 4 69, найдено 470 (М+Н*) .
Е45 Ρ τΫτΫΌΑ ·™ 1Н ЯМР (400 МГц, МеОб-сМ δ 1,20-1,49 (м, ЗН), 1,55-1,99 (м, 8Н), 2,36 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН) , 2,75-3,22 (м, 3,5Н), 3,35-3,63 (м, 2Н), 4,04-4,40 (м, ЗН), 4,44-4,69 (м, 2Н), 4,83-5,05 (м, 0,5Н), 7,16 (тд, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,30-7,39 (м, ЗН) . 1?Г ЯМР (376 МГц, МеОб-сЗД δ -77,2, - 117,2, -119,0. М3 (ΕΞΙ) С27Н33Р2М3О2, требуется: 469, найдено 470 (М+Н+) .
- 43 026437
Е46 7°ί ' 1Н ЯМР (400 МГц, 1,18-1,50 (м, ЗН) (м, 8Н), 2,36 (с (с, ЗН), 2,82-3,2) 3,32-3,67 (м, (ушир. с, 0,5Н) 2Н) , 4,63 (ушир 7,01-7,13 (м, 2Н) 1Н) . 7,31-7,39 (м (дд, 1Н) . 19Г ЯМ! МеОП-άί) δ -77,2, 117,3. М3 (Ε3Ι) требуется: 469, (М+Н+) . МеОб-Л) δ , 1,54-1,98 ЗН), 2,52 (м, 3,5Н), ЗН), 4,15 4,31 (с, • с, 1Н), , 7,28 (дд, , 1Н) , 7,63 (37 6 МГц, -112,5, - СлНззГЩзОг, найдено 470
Щ ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-Α) δ
1,17-1,43 (м, ЗН) , 1,51-1,94
(м, 8Н), 1,94-2,28 (м, 2Н) ,
2,31 (с, ЗН), 2, 43 (с, ЗН),
2,67-3,08 (м, 3 5Н), 3,32-
3,43 (м, 0,5Н), 3 43-3,58 (м,
Γ ΙΓ н 2Н), 3,83 (д, 0 ,5Н), 4,22-
Е47 о 4,37 (и, 1Н) , 4,49 (ушир. с.
У Г 0,5Н), 4,67 (ушир. с, 1Н),
\_/ 7,02 (дд, 1Н), 7, 11 (д, 1Н),
7,16 (д, 1Н>, 7, 33 (д, 1Н),
7,76 (т, 1Н) . ” Р ЯМР (376
МГц, МеСЮ-А) δ -116,0, -
119,2. М3 (Ε8Ι) С27НззР2Ы3О2,
требуется: 469, найдено 470
(М+Н+) .
ΐΗ ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-Λ) δ 1,17-1,50 (μ, 3Η), 1,55-2,01
8Н) , 2,35 (с, ЗН), 2, 40
зн), 2,46-2,93 (м, 2Н),
-3,27 <м, 4Н), 3, 48
Ρ (ушир. с, ΙΗ) , 3,81-4,22 (Μ,
2,5Η), 4,49 (ушир. с, 0,5Η),
7,09-7,26 (Μ, 2Η) , 7,34-7,48 (м, 2Η), 7,61-7,72 (Μ, ΙΗ) .
ΐ’Γ ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-Λ) δ 77,0, -118,7, -120,8. М3 (Ε3Ι) СззИззЕзИзОг, требуется: 469, найдено 470 (Μ+Η+) .
Ρ
щ ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ-Α) δ
1,21· -1,50 (м, ЗН) , 1,56-2,00
(м, 8Н), 2,36 (с, ЗН) , 2,37
(с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,74-
3,24 (м, 4Н), 3,36-3,66 {м,
2Н) , 4,14 (ушир. с, 0,5Н),
4,29 (с, 2Н) , 4,59 (ушир. с.
1Н) , 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,27
{Д, 1Н), 7,33 {Д, 1Н), 7,48
(д, 1Н) . 15Г ЯМР (376 МГц,
МеОО -Α) Θ -77 /1л -117,3. М3
(Ε3Ι) С28Нз«РЫзО2, требуется:
465, найдено 466 (М+Н+) .
- 44 026437
- 45 026437
Е54 А 1 νόπχ, ' 6 1Н ЯМР {400 МГц, МеОЦ-Α) δ 1,17-1,43 (м, ЗН), 1,50-1,96 (м, 8Н), 1,96-2,28 (и, 2Н) , 2,31 (с, ЗН), 2,68-3,09 (м, 3,5Н) , 3,34-3,45 (м, 0,5Н), 3,45-3,61 (м, 2Н) , 3,85 (д, 0,5Н), 4,23-4,38 (м, 1Н) , 4,49 {с, 1Н) , 4,68 (ушир. с, 0,5Н), 7,13 (ддд, 2Н) , 9,29 (с, 2Н), 9,33 (с, 1Н) . 1’Г ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-Α) Й -119,2. М3 (Ε3Ι) С21Н30ГЫ5О2, требуется: 439, найдено 440 (М+Н*) ,
Е55 Хугсс - *Н ЯМР (400 МГц, МеОО-Α) δ 1,16-1,52 (м, ЗН), 1,54-1,98 (м, 8Н), 2,42 (с, ЗН), 2,963,28 (м, ЗН), 3,35-3,72 (м, ЗН) , 4,21 (ушир. с, 1Н) , 4,44 (с, 2Н) , 4,68 (ушир. с, 1Н) , 7,18-7,34 (м, 2Н), 7,62-7,82 (и, ЗН), 8,56-8,71 (м, 2Н). 19Р ЯМР (376 МГц, МеОО-А) 8 - 77,2, -77,3, -116,5. М3 (Ε5Ι) С27Н32ГЫ5О2, требуется: 477, найдено 478 (М+Н*) .
Е56 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-А) 8 1,18-1,52 (ы, ЗН), 1,52-1,99
(м, 8Н), (с, ЗН), 3,35-3,67 (ушир. с, 4,65 (с, 7,61 (д, 8,28 (д, МГц, МеОБ- МЗ ( требуется (М+Н*) . 2,32 (с, ЗН), 2,63 2,95-3,26 (ω, 4Н) , (м, ЗН), 4,20 1Н) , 4,40 (с, 2Н) , ΙΗ), 7,32 (дкв, 2Н), 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 1Н) . 19Г ЯМР (376 А) δ -77,2, -117,0. £51) СгеНэзРИчОг л 476, найдено 477
*Н ЯМР (400 МГц, МеОО-А) 8
1,16-1,43 (Μ, 6Н), 1,54-1,95
(м, 8Н), 1,95-2,27 (м, 2Н),
2,29 (с, ЗН), 2,68-3,10 (м,
5,5Н), 3, 34-3, 44 (к, 0,5Н),
н 3,44-3,59 (Μ, 2Н), 3,84 (д,
Е57 о 0,5Н), 4,20-4,39 (Μ, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,10
ό (дд, 2Н), 7,47 (д, 1Н) , 8,29
(дд, 1Н), 9,02 (с, 1Н) . 19Г
ЯМР (376 МГц, ΜβΟϋ-Α) δ -
119,4. М3 (Ε3Ι) Сг7Нз5РЫ4О2,
требуется: 466, найдено 467
(М+Н*) .
- 46 026437
*Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-ώι) δ
1,15-1,43 (м, ЗН), 1,53-1,90
{м, 8Н), 1,90-2,25 (Μ, 2Н),
2,29 {с, ЗН), 2,68-3,11 (м,
3,5Н), 3, 33-3,46 (м, 0,5Н),
3,46-3,60 (м, 2Н), 3,85 (д,
Ха 0,5Н), 4 ,22-4,39 (м, 1Н) ,
Е58 4,59 (с, 0,5Н), 4,67 (ушир.
т δ с, 0,5Н) , 7,04-7,15 (и, 2Н) ,
7,54 (т, 1Н) , 8,29-8, 36 (м,
1Н), 8,39 (дд, 1Н) . 19Г ЯМР
(376 МГц, ΜβΟϋ-Λ) б -107,6, -
121,7. М3 (Ε3Ι) СгтНзоРгИчОг,
требуется: 480, найдено 481
(М+Н+) .
Пример 59. ^)-^(2,4-Дихлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)6-метилникотинамид (Е59)
Оксалил дихлорид (34,3 мг, 0,270 ммоль) добавляли в суспензию 6-метилникотиновой кислоты (37,0 мг, 0,270 ммоль) и кат. ДМФ (0,1 мл) в ΌΟΜ (2 мл) при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали с получением ацилхлорида. Затем ацилхлорид добавляли к раствору ^)-(4-(3-амино-2,6-дихлорбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (100 мг, 0,270 ммоль) в пиридине (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали с помощью ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг). Ή ЯМР ^еОО-бд, 400 МГц): 1,34 (ушир. с, 3Н), 1,67 (м, 6Н), 1,84 (м, 3Н), 2,77 (ушир. с, 3Н), 3,04 (дт, 2Н), 3,19 (ушир. с, 1Н), 3,40 (ушир. с, 2Н), 4,48 (д, 3Н), 7,62 (д, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 8,62 (м, 1Н), 9,14 (ушир. с, 1Н). 5Р ^еОВ-б^ 376 МГц): -77,0, -114,0. Μδ (Εδ): С25Н30С12К,О2, требуется: 488, найдено: 489 (М+Н+).
Пример 60. ^)-^(2-Хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты (Е60)
К раствору 6-метилникотиновой кислоты (1,5 г, 10,94 ммоль) в ΌΟ'Μ (40 мл) с несколькими каплями ДМФ добавляли по каплям оксалил хлорид (1,596 мл, 18,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Растворитель удаляли с получением 6метилникотиноил хлорида-НС1 (1,8 г), который использовали напрямую в следующих реакциях. Смесь ^)-(4-(3-амино-2-хлорбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (150 мг, 0,447 ммоль), гидрохлорида 6-метилникотиноил хлорида (94 мг, 0,491 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,156 мл, 0,893 ммоль) в ΌΟΜ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали с помощью ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (45 мг). 1Н ЯМР ^еОВ-б^ 400 МГц): 1,31 (ушир. с, 3Н), 1,66 (м, 6Н), 1,85 (м, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 3,04 (м, 1Н), 3,49 (д, 1Н), 3,57 (д, 2Н), 4,22 (ушир. с, 0,5Н), 4,61 (м, 2,5Н), 7,55 (т, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 8,63 (дд, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 5Р ДОеОВ-бд, 376 МГц): -77,2. Μδ (Εδ): С25Н31СШ4О2, требуется: 454, найдено: 455 (М+Н+).
Пример 61. (8)-№(2-Хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фторфенил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты (Е61)
К раствору 6-метилникотиновой кислоты (2 г, 14,58 ммоль) в ΌΟ'Μ (50 мл) с несколькими каплями ДМФ добавляли по каплям оксалил хлорид (2,55 мл, 29,2 ммоль) при температуре 0°С с использованием ледяной водяной бани при перемешивании. После добавления полученную реакционную смесь переме- 47 026437 шивали в течение дополнительных 3 ч. Затем растворитель удаляли на роторном испарителе с получением гидрохлорида 6-метилникотиноил хлорида (3,1 г), который использовали напрямую без дополнительной очистки. В смесь (8)-(4-(3-амино-2-хлор-5-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (200 мг, 0,565 ммоль) и К2СО3 (156 мг, 1,130 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли гидрохлорид 6-метилникотиноил хлорида (119 мг, 0,622 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (99 мг). 1Н ЯМР (МеОО-д4, 400 МГц): 1,36 (ушир. с, 3Н), 1,69 (м, 5Н), 1,84 (м, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 3,04 (дт, 2Н), 3,18 (дд, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 8,65 (дд, 1Н), 9,14 (м, 1Н). δΡ (\1еО1)-ск 376 МГц): -77,3, -113,9. М8 (Е8): С25Н30С1Р^О2, требуется: 472, найдено: 473 (М+Н+).
Пример 62. (8)-^(5-Хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид (Е62)
К раствору 6-метилникотиновой кислоты (2 г, 14,58 ммоль) в ОСМ (50 мл) с несколькими каплями ДМФ добавляли по каплям оксалил хлорид (2,55 мл, 29,2 ммоль) при температуре 0°С с использованием ледяной водяной бани при перемешивании. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Затем растворитель удаляли на роторном испарителе с получением гидрохлорида 6-метилникотиноил хлорида (3,1 г), который использовали напрямую без дополнительной очистки. В смесь (8)-(4-(3-амино-5-хлор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (200 мг, 0,572 ммоль) и К2СО3 (158 мг, 1,143 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли гидрохлорид 6-метилникотиноил хлорида (121 мг, 0,629 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (62 мг). 1Н ЯМР (МеОО-д4, 400 МГц): 1,23 (д, 2Н), 1,35 (д, 1Н), 1,62 (д, 2Н), 1,70 (ушир. с, 3Н), 1,80 (ушир. с, 3Н), 2,07 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,31 (м, 3Н), 2,62 (м, 3Н), 2,72 (м, 1Н), 2,84 (д, 1Н), 3,02 (д, 1Н), 3,50 (д, 3Н), 3,84 (м, 0,5Н), 4,30 (ушир. с, 1Н), 4,74 (м, 0,5Н), 7,30 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 9,00 (м, 1Н). М8 (Е8): С26Н33СШ4О2, требуется: 468, найдено: 469 (М+Н+).
Пример 63. (8)-^(5-Фтор-3-((4-(3-фторбензоил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6метилникотинамид (Е63)
К раствору 6-метилникотиновой кислоты (76 мг, 0,556 ммоль), НОВТ (102 мг, 0,668 ммоль) и ЕОС (128 мг, 0,668 ммоль) в ТГФ (8 мл) одной порцией добавляли (8)-(4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2метилпиперазин-1-ил)(3-фторфенил)метанон (200 мг, 0,556 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток очищали с помощью МОАР. Растворитель сушили замораживанием с получением указанного в заголовке соединения (75 мг). 1Н ЯМР (МеОО-д4, 400 МГц): 1,30 (м, 4Н), 2,24 (ушир. с, 4Н), 2,58 (с, 5Н), 3,26 (ушир. с, 3Н), 4,51 (ушир. с, 2Н), 4,93 (ушир. с, 3Н), 7,24 (ушир. с, 4Н), 7,31 (ушир. с, 3Н), 7,51 (м, 3Н), 8,26 (д, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 10,13 (ушир. с, 1Н). δΡ (\1еО1)-ск 376 МГц): -110,9, -178,3. М8 (Е8): С27Н28Р2^О2, требуется: 478, найдено: 479 (М+Н+).
Пример 64. Ν-( 1 -((8)-4-(Циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)-6-метилникотинамид (Е64)
К раствору ((28)-4-(4-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (100 мг, 0,305 ммоль) и 6-метилникотиновой кислоты (41,9 мг, 0,305 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли О1ЕА (0,107 мл, 0,611 ммоль), НОВ! (56,1 мг, 0,366 ммоль) и затем ЕОС (70,2 мг, 0,366 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили метанолом (10 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (29 мг). 1Н ЯМР (МеОО-д4, 400 МГц): 1,35 (м, 4Н), 1,62 (ушир. с, 3Н), 1,70 (ушир. с, 3Н), 1,82 (м, 4Н), 2,60 (м, 2Н), 2,76 (м, 3Н), 2,98 (м, 4Н), 3,17 (м, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 3,57 (ушир. с, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 4,21 (ушир. с, 0,5Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 5,10 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 9,17 (с, 1Н). δΡ (\1еО1)-ск 376 МГц): -77,2. М8 (Е8): С27Н34^О2, требуется: 446, найдено:
- 48 026437
447 (М+Н+).
Пример 65. N-(3 -(^)-4-(Циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-5ил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты (Е65)
К раствору ((2δ)-4-(6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (150 мг, 0,458 ммоль) и 6-метилникотиновой кислоты (126 мг, 0,916 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли Ό№ΕΑ (0,160 мл, 0,916 ммоль), 1Н-бензо[б] [1,2,3]триазол-1-ол гидрат (140 мг, 0,916 ммоль) и затем гидрохлорид №-((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (176 мг, 0,916 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (10 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (85 мг). 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 1,20 (дд, 2Н), 1,35 (м, 1Н), 1,51 (ушир. с, 6Н), 1,71 (м, 3Н), 2,57 (м, 4Н), 2,94 (м, 6Н), 3,43 (ушир. с, 2Н), 4,10 (ушир. с, 0,5Н), 4,51 (ушир. с, 1Н), 4,79 (ушир. с, 0,5Н), 5,06 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 8,20 (ушир. с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 10,54 (ушир. с, 1Н). δΡ (МеОО-б4, 376 МГц): -74,3. Μδ (Εδ): С27Н34№О2, требуется: 446, найдено: 447 (М+Н+).
Пример 66. ^)-3-Циано-№(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)бензамид (Е66)
Смесь ^)-(4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (100 мг, 0,3 ммоль), НАТи (125 мг, 0,33 ммоль), 3-цианобензойной кислоты (48,5 мг, 0,33 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (116 мг, 0,9 ммоль) в ОСМ (2 мл) и ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления большей части растворителя остаток очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (8 мг). 1Н ЯМР (МеОО-б4, 400 МГц): 1,25 (м, 2Н), 1,35 (м, 1Н), 1,65 (м, 6Н), 1,81 (м, 3Н), 1,91 (ушир. с, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,85 (д, 0,5Н), 4,33 (м, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,10 (м, 2Н), 7,73 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н). δΡ (МеОО-б4, 376 МГц): -119,4. Μδ (Εδ): С27Н31Р№О2, требуется: 462, найдено: 463 (М+Н+).
Пример 67. №(3-((^)-4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (Е67)
Смесь ^)-(4-(3-амино-6-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (200 мг, 0,6 ммоль), НАТИ (251 мг, 0,66 ммоль), бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (76 мг, 0,6 ммоль) и ΌΡΕΛ (233 мг, 1,799 ммоль) в ОСМ (3 мл) и ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (137 мг). !Н ЯМР (МеОО-б4, 400 МГц): 1,24 (м, 3Н), 1,41 (т., 1Н), 1,67 (м, 7Н), 1,87 (м, 9Н), 2,33 (с, 3Н), 3,04 (м, 3Н), 3,45 (т, 3Н), 4,14 (ушир. с, 0,5Н), 4,42 (м, 2Н), 4,62 (ушир. с, 0,5Н), 7,12 (т, 1Н), 7,40 (дд, 1Н). δΡ (МеОО-б4, 376 МГц): -77,6, -116,5. Μδ (Εδ): СН;.РХ;О, требуется: 441, найдено: 442 (М+Н+).
- 49 026437
Примеры 68-108.
Примеры 68-108 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 67:
Е68: Ν-(2-хлор-3-{ [(ЗЕ,53)-4-(циклопентилкарбонил)-3,5диметил-1-пиперазинил]метил)фенил)-2- [4(этилсульфонил)фенил]ацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е69: Ν-(2-хлор-З-{[(ЗЕ,53)-4-(циклопентилкарбонил)-3,5диметил-1-пиперазинил]метил)фенил)-2,6-дифторбензамид
Е70: Ν-(3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2,2диметилциклопропанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е71: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метиллиперазим1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-1-фторциклопентанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
- 50 026437
Е72: (5)-N-{3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-3-фенилпропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е73: (3)-К-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-1-фенилциклопропанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е74: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторфенил)ацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е75: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-(3-метоксифенил)ацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е76: . (8)-Ν-(3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-метокси-2фенилацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е77: (3)-Ν-(3-(((8)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2фенилпропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е78: Ν-(3-( ( (3)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-фтор-2-фенилацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е79: транс-Ν-(3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2фенилциклопропанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е80 : (К) -Ν- (3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-метокси-2фенилацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е81: (8)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(3-фторфенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е82 : (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е83: (3)-Ν-(3-{(4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоксамид
- 51 026437
Е84: (8)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил) -3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е85: (К) -Ν- (3- ( ((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2фенилпропанамид
Е86: Ν-(3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-3-охабицикло[3.1.0)гексан-бкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е87: (3,Ζ)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-фтор-Зфенилакриламид, соль трифторуксусной кислоты
Е88: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-фенилпропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е89: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-(2-фторфенил)ацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е90: (13,23)-Ν-(3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2фенилциклопропанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е91: (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-циклопропилацетамид
Е92: (13,28)-Ν-(2-хлор-З-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е93: (3)-Ν- (2-хлор-З-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-фенилпропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е94: Ы-(2-хлор-З-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бицикло[3.1.0]гексан-бкарбоксамид
Е95: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метоксифенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е96: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин- 52 026437
1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метоксифенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е97 : (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метоксифенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е98 : (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(4-фторфенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е99:(3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-З-метилпиперазин-1ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3,3-дифторциклобутанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е100: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпипераэин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)циклопентанкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е101: Ν-(3-(((5)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бицикло[3.1.0]гексан-бкарбоксамид
Е102: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-феноксиацетамид, соль трифторуксусной кислоты
Е103: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-метилбензамид
Е104: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е105; (3)-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(2-фторфенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты
ЕЮб; (3) -З-ацетил-Ν- (3- ( (4- (циклопентанкарбонил) -3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид
Е107: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(метоксиметил)бензамид
Е108: Ы-(3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-фторциклопентанкарбоксамид, соль муравьиной кислоты
- 53 026437
Пример Структура Характеристики
Е68 ТРА 1Н-ЯМР (МеОИ-сй, 400 МГц) 7,79 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н, Л=7,6 Гц), 7,57 (д, 2Н, Д=7,6 Гц), 7,45 (д, 1Н, Л=6,0 Гц), 733 (τ, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,57-4,37 (и, 4Н), 3,84 (с, 2Н) , 3,25 (ушир. с, 2Н) , 3,09 (ы, ЗН), 2,91 (м, 2Н), 1,76--1,51 (м, 8Н) , 1,30 (с, 6Н) , 1,11 (т, ЗН, 0=7,4 Гц). δΡ (ΜβΟϋ-Α, 376 МГц): -77,3. М3 (ЕЗ) : СзэНззСШзОаЗ, требуется 559; найдено 560 (М+Н*) .
Е69 ХЖ’Хо .ТРА ° Щ-ЯМР (МеС©-<3«, 400 МГц) 7,76 (д, 1Н), 7,45 (м, ЗН), 7,01 (м, 2Н) , 4,55 (ушир. с, 2Н), 4,24 (ушир. с, 2Н) , 3,17 (м, ЗН) , 2,92 (и, 2Н) , 1,77--1,52 (м, 8Н) , 1,31 (м, 6Н) . бР (МеСЮ-А, 376 МГц): -77,1, -115,0, -116,3. М3 (ЕЗ) : С2бНзоС1Рг№С>2, требуется 489; найдено 490 (М+Н*).
Е70 ТГА Щ-ЯМР (МеСЮ-ей, 400 МГц) : 0,87 (дд, 1Н), 1,13 (τ, 1Н), 1,24 (м, 6Н) , 1,29 (ушир. с, 2Н), 1,41 (Μ, 1Н), 1,65 (м, ЗН) , 1,73 (дд, ЗН) , 1,85 (м, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 3,09 (м, ЗН) , 3,47 (т, ЗН) , 4,16 (т. , 0,5Н), 4,44 (ушир. с, 2Н), 4,64 (ушир. с, 1Н), 4,96 (т., 0,5Н), 7,14 (τ, 1Н) , 7,38 (дд, 1Н) . бР (МеОО-А, 376 МГц): -77,1, -114,8. М3 (ЕЗ) : С25Н36ГЫ3О2, требуется 429; найдено 430(М+Н+).
Е71 ЖтУсфо 0 .ТРА ‘Н-ЯМР (МеОЦ-Л, 400 МГц) : 1,29 (ушир. с, ЗН) , 1,64 (м, ЗН) , 1,72 (ушир. с, 2Н), 1,94 (ω, ЮН), 2,14 (м, 4Н), 2,28 (дд, 1Н), 2,34 (с, ЗН) , 3,03 (м, 2Н), 3,16 (м, 1Н) , 3,46 (м, ЗН), 4,14 {м, 0,5Н), 4,40 (ушир. с, 2Н) , 4,61 (ушир. с, 0,5Н), 7,17 (τ, 1Н), 7,42 (дд, 1Н). бР (МеСЮ-сй, 376 МГц): -77,1, - 114,3, -150,6. М3 (ЕЗ): Ο25Η35Γ2Ν3Ο2, требуется 447; найдено 448 (М+Н*) .
- 54 026437
Е72 ТРА Щ-ЯМР (МеОЦ-с!/, 400 МГц) : 1,27 (ушир. с, 2Н) , 1,40 (ушир. с, 1Н), 1,64 (м, ЗН) , 1,72 (ушир. с, 2Н) , 1,84 (д, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н) , 3,09 (м, 4Н), 3,36 (ушир. с, 1Н) , 3,48 (м, 1Н) , 4,12 (м, 0,5Н), 4,30 (ушир. с, 2Н), 4,58 (ушир. с, 0,5Н), 7,09 (τ, 1Н), 7,20 (м, 1Н) , 7,28 (м, 4Н) . δΡ (МеСЮ-сй, 376 МГц): -77,0, - 114,8. М3 (ЕЗ) : СгеНзбРИзОз, требуется 465; найдено 466 (М+Н*) .
Щ-ЯМР (ΜβΟϋ-άί, 400 МГц) -. 1,24 (м, 4Н) , 1,37 (ушир. с, 1Н), 1,62 (Μ, 5Н) , 1,83 (ушир. с, 5Н) , 2,14 (с, ЗН) , 3,02 (ушир. с, 2Н) , 4,23 (м.
Е73 и ϊ υζ 2,5Н), 4,55 (ушир, с, 0,5Н),
.ТГА 7,08 (τ, 1Н) , 7,42 (м, 4Н),
7,57 (д, 2Н) , δΡ (МеОО-СЙ, 376 МГц): -77,2. М3 (ЕЗ): С^НзвРзЫзОз, требуется 447; найдено 448 (М+Н*) .
В74 О .ТРА Щ-ЯМР (ΜβΟϋ-άί, 400 МГц) : 1,39 (ушир. с, ЗН), 1,71 (ушир. с, 8Н) , 2,32 (с, ЗН), 3,07 (м, ЗН), 3,46 (д, ЗН) , 3,82 (с, 2Н) , 4,12 (м, 0.5Н), 4,37 (ушир. С, 2Н), 4,60 (ушир, с, 0,5Н), 7,14 (М, ЗН) , 7,32 (Μ, 1Н) , 7,41 (Μ, 2Н) . δΡ (МеОЕ-Л, 376 МГц): -77,3, -119,1. М3 (ЕЗ) : СзчНззРзИзОз, требуется 469; найдено 470 (М+Н*) .
Е75 .ТРА Ч4-ЯМР (ΜβΟϋ-άί, 400 МГц) : 1,27 (ушир. с, ЗН) , 1,63 (м, 5Н), 1,84 (м, ЗН) , 2,24 (с, ЗН), 3,03 (м, ЗН) , 3.,45 (т, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,79 (м, ЗН), 4,13 (м, 0,5Н), 4,42 (ушир. с, 2Н) , 4,64 (м, 0,5Н), 6,84 (м, 1Н), 6,98 (ы, 2Н) , 7,14 (τ, 1Н) , 7,26 (ы, 1Н), 7,41 (дд, 1Н) . δΡ (ΜεΟϋ-ά-:, 376 МГц): -79,4, - 116,7. М3 (ЕЗ) : СзаНзбРЩОз, требуется 481; найдено 482 (М+Н*) .
- 55 026437
В7б сМЬхсо 0 .ТРА Щ-ЯМР (МеСШ-Л, 400 МГц) : 1,14 (д, 2Н), 1,26 (д, 1Н), 1,72 (м, 8Н) , 1,93 (м, 1Н), 2,03 (ушир. с, 1Н) , 2,19 (м, 4Н) , 2,72 (м, 2Н) , 2,9В (ушир. с, 1Н), 3,51 (м, 5Н) , 3,79 (д, 0,5Н), 4,25 (ушир. с, 1Н) , 4,63 (ушир. с, 0,5Н), 4,83 (с, 1Н) , 6,91 (τ, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,38 (м, ЗН), 7,54 (д, 2Н) . δΡ (ΜβΟΏ-Λ, 376 МГц): -77,3, - 114,7. М3 (ЕЗ) : СзаНззРМзОз, требуется 481; найдено 482 (М+Н*) .
Е77 сЛ'Дгсдо 0 .ТРА Щ-ЯМР (Μβου-Λ, 400 МГц) : 1,03 (д, 2Н), 1,16 (д, 1Н), 1,44 (д, ЗН), 1,68 (д, 9Н) , 2,08 (м, 4Н) , 2,58 (м, 2Н) , 2,88 (ушир. с, 1ΗΪ , 3,39 (м, 2Н) , 3,78 (ке, 1Н), 4,15 (ушир. с, 0,5Н), 4,53 (м, 0,5Н), 6,80 (τ, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,25 (τ, 2Н), 7,34 (д, 2Н). 6Р (ΜβΟϋ-Λ, 376 МГц): -77,3, - 114,7. М3 (ЕЗ) : СгаНзаРМзО;, требуется 465; найдено 466 (М+Н*) .
Е78 αΛΆο'^ο ТРА Щ-ЯМР (МеСГО-сЦ, 400 МГц) : 1,04 (д, 2Н), 1,10 (м, 1Н), 1.64 (м, 9Н) , 2,09 (м, 4Н) , 2.64 (м, ЗН), 2,87 (и, 1Н), 3,39 (м, 2Н) , 3,67 (ушир. о, 0,5Н), 4,15 (ушир. с, 1Н) , 4,53 (ушир. с, 0,5Н), 6,78 (τ, 1Н) , 6,98 (м, 1Н), 7,24 (м, 0,5Н), 7,32 (м, ЗН), 7,35 (м, 0, 5Н), 7,52 (д, 2Н) . δΡ (МеСЮ-Щ, 376 МГц) : - 76,9, -122,7, -168,8, - 177,8, -177,9. М5 (ЕЗ): С27Н33 Ρ2Ν3Ο2, требуется 469; найдено 470 (М+Н*).
Е79 .ТРА ΙΗ-ЯМР (МеСЮ-сЬ, 400 МГц) : 1,29 {ушир. с, 2Н), 1,40 (ддд, 2Н>, 1,62 (м, 6Н), 1.35 (м, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2.36 {с, ЗН), 2,48 (м, 1Н), 3,09 (м, ЗН), 3,46 (т, ЗН), 4,17 (д, 0,5Н), 4,44 {ушир. с, 2Н) , 4,63 (ушир. с, 0,5Н), 7,18 (м, 4Н) , 7,30 (м, 2Н) , 7,46 (дд, 1Н) . δΡ (ΜβΟϋ-Λ, 376 МГц): -77,1, - 114,7. Мв (Е5) : С29Н36№О2, требуется 477; найдено 478 (М+Н*) .
- 56 026437
Е80 сААо^о .ТРА 1Н-ЯМР (ΜβΟϋ-Λ, 400 МГц): 1,14 (д, 2Н) , 1,26 (д, 1Н), 1,79 (м, 9Н), 2,21 (м, 4Н) ,
2,97 3,79 1Н), 4,83 7,20 7,54 376 Г (ЕЗ) : 481; (м, 4Н) 3,49 (м, 5Н) (д, 0,5Н), 4,27 (м, 4,63 (ушир. с, 0,5Н), (с, 1Н), 6,91 (τ, 1Н), {дд, 1Н), 7,38 <м, ЗН), (м, 2Н) . δΡ (ΜβΟϋ-Λ, 1Гц) : -77,0, -114,0. М3 СгвНзбГНзОз, требуется найдено 482(М+Н+).
ΐΗ-ЯМР (ΜβΟϋ-Λ, 400 МГц) :
1, 20 (д, 2Н), 1,33 (д, 1Н) ,
1, 65 (м, 5Н), 1,79 (д, 2Н),
2,07 (с, ЗН), 1,95 (м, 1Н),
2,17 (м, 1Н), 2,74 (м, 4Н),
/)1 1 2,90 (τ, 1Н), 3,03 (м, ЗН),
Е81 3,37 2Н) , (м, 1Н), 3,42 (ушир. с, 3,80 (ушир. с, 0,5Н),
.ТРА 4,28 (ушир. с, 1Н), 4,64
(ушир . с, 0,5Н), 6,97 {м,
4Н) , 7,09 (д, 1Н), 7,28 (м,
1Н) . δΡ (ΜβΟΌ-ά4, 376 МГц) : -
76,9, -115,6. М3 (ЕЗ):
СгеНззРгПзОг, требуется 483;
найдено 484 (М+Н+) .
1Н-ЯМР (МеОЮ-си, 400 МГц) :
1,22 (д, 2Н) , 1,34 (д, 1Н),
1,62 (ушир. с, 2Н), 1,69
(ушир . с, ЗН), 1,79 (д, ЗН),
1,90 (ушир. с, 1Н), 2,03
(ушир . с, 1Н), 2,13 (ушир.
с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,68
Е82 (ушир. с, 1Н) , 2,81 (ушир. с, 1Н), 2,99 (ушир. с, 1Н), 3,25 (м, 4Н) , 3,50 (м, ЗН) ,
ТРА 3,81 (ушир. с, 0,5Н), 4,2 9
(ушир . с, 1Н), 4,65 (ушир.
с, 0, 5Н), 6,97 (д, 1Н), 7,12
(м, ЗН), 7,20 (д, 2Н). δΡ (Μβθϋ-04, 376 МГц): -77,3, -117,1. М3 (ЕЗ) : СзэНэбРИэОг, требуется 477; найдено 478 (М+Н+) .
Щ-ЯМР (МеОО-сй, 400 МГц) :
1,05 (д, 1Н), 1,23 (д, 2Н),
1,36 (д, 1Н) , 1,66 (ушир. с,
6Н) , 1,79 (ушир. с, ЗН),
2,04 (с, 2Н), 2,26 (с, ЗН),
2,75 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н),
Е83 .ТРА 3,02 3,84 ЗН), (д, 2Н) , 3,50 (м, 2Н) , (д, 0,5Н), 3,95 (с, 4,30 (ушир. с, 1Н),
4,66 {ушир. с, 0,5Н), 7,01
(м, 2Н), 7,99 (ушир. с, 1Н),
8,16 (с, 1Н) . δΡ (ΜβΟϋ-άί,
376 МГц): -119,6. М3 (ЕЗ): СгвНзгЕЛзОг, требуется 441; найдено 442{М+Н+) .
- 57 026437
Е84 Οι ТРА Щ-ЯМР (МеСО-Л, 400 МГц) : 1,25 (м, 2Н) , 1,36 (м, 1Н) ,
1,71 1Н) , 2, 32 1Н) , {уши С, 0,5Н 4,49 (уши 2Н) , 2Н) , 1Н) . 76,9 СгеНз найд (м, 9Н), 2,03 (ушир. с,
2,19 (ушир. с, (с, ЗН), 2,74 (уши 2,85 (д, 1Н), o. с, 1Н), 3,50 ( 2Н) , 3,81 (ушир ' , 4,30 (ушир. с, (ушир. с, 1Н), p. с, 0,5Н), 7,08 7,17 (д, 1Н), 7,2 7,47 (д, 1Н), 7,6 5Р (ΜβΟϋ-οίί, 376 МГ , -119,5. М3 ΡΝ4Ο2, требуется ено 477 (М+Н*) . 1Н), р. с, 3,00 ушир. с, 1Н), 4,66 (м, 5 (м, 5 (д, Ц) : - (ЕЗ) : 476;
1Н-ЯМР (ΜβΟϋ-Λ, 400 МГц) :
1, 11 (д, 2Н), 1,24 (д, 1Н) ,
1,53 (д, ЗН), 1,68 (м, 8Н) ,
1, 94 (м, 2Н) 2,14 (т., 4Н) ,
2,65 (τ, 1Н), 2,74 (д, 1Н) ,
2,83 (т, 0,5Н), 2,97 <ДТ,
1Н), 3,22 (т, 0,5Н), 3,46
Е85 Си ΧχΟγΟ (м, 2Н), 3,75 (д, 0 , 5Н) ,
о 3, 88 (кв, 1Н), 4,26 (м, 1Н) ,
4,62 (ушир. с, 0,5Н), 6,88
(т. 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,25
(м, 1Н), 7,33 (τ, 2Н) , 7,43
(Д, 2Н) . δΡ (МеОЭ-Л, 376
МГц) : -120,7. М3 (ЕЗ) :
СгвНзеРЛзОг, требуется 465;
найдено 4бб(М+Н+).
Щ-ЯМР (МеОЮ-с^, 400 МГц) :
1,15 (Д, 2Н), 1,28 (д, ΙΗ),
1,65 (м, 5Н) , 1,80 (м, 4Н) ,
1,93 (м, 1Н) , 2,06 (м, ΙΗ) ,
2,20 (м, ЗН), 2,35 (м, ЗН) ,
2,69 (м, 1Н), 2,79 (д, ΙΗ),
Е86 2,87 1Н) , (Т 3, , 0,5Н), 3,01 28 (м, 0,5Н), (μ, 3,52
и ТРА (м, 2Н) , 3,79 (м, 2, 5Η) ,
3,96 (д, 2Н), 4,28 (м, ΙΗ),
4,65 (ушир. с, 0,5Н), 6, 91
(т, 1Н) , 7,23 (м, 1Н) . δρ
(ΜβΟϋ-άί 376 МГц): -77, 1, -
114 , 2 . М3 (ЕЗ) : С25Н34РМзОз,
требуется 443; найдено
444(М+Н* .
ХН-ЯМР (ΜβΟϋ-Λ, 400 МГц) :
1,17 (д, 2Н), 1,29 (д, ΙΗ),
1,62 (м, 2Н), 1,70 (ушир • С,
5Н) , 2, 05 (ушир. с, 2Η) ,
2,20 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Η) ,
2,73 (Д/ 1Н), 2,33 (д, 3Η),
О ι а 1 3, 00 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Η) ,
Е87 3,81 (д , 0,5Н), 4,28 (μ,
Р 0 .ТРА 1Н), 4, 55 (ушир. с, 0, 5Η) ,
6, 85 (м, 2Н), 7,04 (дд, ΙΗ),
7,31 (м, 1Н), 7,39 (м, 2Η) ,
7,66 (д , 2Н) . δΡ (МеОО-ά^,
376 МГц) : -77,2, -129,2 . М3
(ЕЗ) : СгвИззЕгИзОг, требуется
481; найдено 482 (М+Н*) .
- 58 026437
Е88 Ρ 0 .ΤΡΑ Ж-ЯМР (ΜβΟϋ-άί, 400 МГц) : 1,21 (д, 2Η) , 1,34 (д, ΙΗ) , 1,64 {μ, 6Η) , 1,79 (μ, 2Η) , 2,06 (с, 4Η), 2,16 (μ, ΙΗ), 2,71 {μ, 3Η), 2,81 (д, ΙΗ) , 3,02 {μ, 3Η), 3,43 (ушир. с, 2Η), 3,81 (ушир. с, 0,5Н), 4,28 (ушир. с, 1Н), 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 6,95 (м, 2Н) , 7,21 (м, 1Н) , 7,29 (м, 4Н) . δΡ (ΜβΟϋ-<3«, 376 МГц) : - 77,2, -117,3. М3 (ЕЗ): СгвНэбВИэОг, требуется 465; найдено 466 (М+Н*).
Е89 ΤΡΑ Ж-ЯМР (ΜβΟϋ-άί, 400 МГц) : 1,21 (д, 2Н), 1,34 (Д, 1Н), 1.64 (м, 5Н) , 1,78 (м, ЗН) , 1,96 (ушир. с, 1Н), 2,04 (д, 1Н) , 2,16 (м, 4Н) , 2,71 <т, 1Н), 2,82 (д, 1Н), 3,00 (м, 1Н) , 3,44 (м, 2Н) , 3,80 (д, 0,5Н), 4,28 (ушир. с, 1Н) , 4.65 (ушир. с, 0,5Н), 6,96 (д, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н) . δΡ (ΜβΟϋ-^4, 376 МГц): -77,2, -116,9, -118,9. МБ (ЕЗ) : СгтНззРзПзОг, требуется 469; найдено 470 (М+Н*) .
Е90 .ΤΡΑ ΐΗ-ЯМР (Μβθϋ-ά4, 400 МГц) : 1,21 (д, 2Н), 1,35 (ушир. с, 2Н) , 1,61 (ушир. с, 6Н), 1,79 (м, 2Н), 2,03 (ушир. с, 1Н), 2,17 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,48 (ушир. с, 1Н), 2,70 (д, 1Н), 2,82 (д, 1Н) , 2,98 (м, 1Н) , 3,46 (ушир. с, 2Н) , 3,81 (ушир. с, 0,5Н), 4,29 (ушир. с, 1.Н) , 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 6,96 (д, 1Н) , 7,17 (м, 4Н) , 7,28 (т, 2Н) . δΡ (МеСЮ-сМ 376 МГц) : - 77,2, -117,1. М3 (ЕЗ): СгэНзбРИзОг, требуется 477; найдено 478 (М+Н*) .
Е91 .ΤΡΑ ХН-ЯМР (МеОП-Л, 400 МГц) : 0,29 (д, 2Н) , 0,61 (д, 2Н), 1,15 (м, 1Н), 1,22 (д, 2Н), 1,34 <д, 1Н) , 1,64 (м, 5Н), 1,84 (м, ЗН), 2,00 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,23 (м, ЗН), 2,31 (д, 2Н) , 2,72 (м, 1Н) , 2,82 (д, 1Н), 2,99 (м, 1,5Н), 3,43 (м, 2,5Н), 3,83 (д, 0,5Н), 4,31 (м, 1Н), 4,66 (ушир. с, 0,5Н), 6,98 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н). δΡ (МеОО-Л, 376 МГц): -119,4. М3 (ЕЗ) : 024Η34ΓΝ302, требуется 415; найдено 416 (М+Н*) .
- 59 026437
Е92 ТРА 1Н-ЯМР (МеСФ-Л, 400 МГц) : 1,29 (ушир. с, 2Н) , 1,42 (м, 2Н) , 1,62 (м, 7Н), 1,83 (ушир. с, ЗН) , 2,24 (ушир. с, 1Н), 2,51 (дт, 1Н>, 3,03 (д, 2Н) , 3,14 (ушир. о, 2Н) , 3,45 (ушир. с, ЗН), 4,16 (м, 0,5Н), 4,43 (м, 2Н), 4,62 (ушир. с, 1н) , 4,98 (м, 0.5Н), 7,19 (м, ЗН), 7,29 (Μ, 2Н) , 7,48 (Μ, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) . 8Р (МеОС-Л, 376 МГц) : -77,2. М3 (ЕЗ) : С28Н34СШ3О2, требуется 479; найдено 480 (М+Н*).
Е93 .ТРА ^-ЯМР (ΜβΟϋ-άί, 400 МГц): 1,28 (ушир. с, 2Н), 1,43 (м, 1Н), 1,64 (м, 6Н), 1,83 (ушир. с, ЗН), 2,78 (м, 2Н) , 3,03 (τ, 5Н), 4,16 (ушир. с, 0,5Н), 4,38 (м, 2Н), 4,60 (ушир. с, 1Н) , 4,99 (ушир. с, 0,5Н), 7,19 (м, 1Н), 7,28 (м, 4Н), 7,43 (τ, 1Н) , 7,50 (д, 1Н), 7,69 (д, 1ΗΪ . &Р (ΜβΟΌ-άί, 376 МГц)*. -77,2. М3 (ЕЗ) : С2?Нз4С№02, требуется 467; найдено 468{М+Н+) .
Е94 γ?Ά .ТРА ХН-ЯМР (ΜβΟΌ-^-ί, 400 МГц) : 1,25 (д, ЗН), 1,38 (д, 2Н), 1.66 (м, 6Н), 1,85 (м, 11Н), 2,11 (ушир. с, 1Н) , 2,23 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,86 (ушир, с, 1Н), 3,02 (д, 2Н), 3,39 (ушир. с, 0,5Н), 3,61 (м, 2Н) , 3,83 (ушир. с, 0,5Н), 4,30 (ушир. с, 1Н) , 4.66 (ушир. с, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н) . М3 (ЕЗ) : СгзНмСПГэОг, требуется 443; найдено 444 (М+Н*) .
£95 ΑΥχο Р О .ТРА Щ-ЯМР (МеСЯЭ-сА 400 МГц) : 1,21 (д, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 1,61 (ушир. с, 2Н), 1,70 (ушир. с, бН), 2,07 (с, ЗН) , 2,72 (т, ЗН), 2,99 (τ, 4Н) , 3,43 (ушир. с, 2Н), 3,77 (с, 3,5Н), 4,29 (м, 1Н) , 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 6,76 (д, 1Н) , 6,85 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н) , 7,19 (τ, 1Н) . (МеОГ- 04, 376 МГц): -77,2, -118,2. М3 (ЕЗ) : СгэНзвРЫзОз, требуется 495; найдено 496 (М+Н*) .
- 60 026437
ΐΗ-ЯМР (ΜβΟΏ-Α, 400 МГц) :
1,29 (ушир. с, ЗН) , 1, 64 (м,
2Н) , 1,72 (ушир, с, ЗН),
1,84 (дд, ЗН), 2,10 (с , ЗН),
2,72 (ω, 2Н) , 2,97 (т Г ЗН) ,
V 3,03 (м, 2Н), 3,41 (ушир. с,
Е96 ч γαςο 1Н) , 3,76 (с, ЗН) , 4, 0,5Н), 4,31 (д, 2Н), 15 (м, 4, 59
ТРА (ушир. с, 0,5Н), 6,85 (д.
2Н) , 7,18 (м, 4Н) . бР (ΜβΟϋ-
А, 376 МГц) : -77,2, - 117,3.
М3 (ЕЗ) : СззНзаРЫзОз,
требуется 495; найдено
496 (М+Н*) .
*Н-ЯМР (МеОЭ-А, 400 МГц) :
1,27 (ушир. с, ЗН) , 1, 64 (м.
2Н), 1,72 (ушир. с. зн),
1,83 (м, ЗН), 2,13 (с ЗН) ,
2,72 (τ, 2Н) , 3,02 (т 4Н) ,
0 4^*νΝν ηχο 3,51 (ушир. с, 0,5Н), 3, 85
Е97 (с, ЗН), 4,23 (ушир. с , 2Н),
ТРА 4,58 (ушир. с, 0, 5Н) 6, 86
(τ, 1Н) , 6,95 (д, 1Н) 7,18
(м, 4Н) . бР (МеСЮ-А , 376
МГц): -77,1, -117,6 . М5
(Е5) : СгэНзвРЫзОз, требуется
495; найдено 496(М+Н*).
- 61 026437
Е100 Ρ ο ,ΤΡΑ ХН-ЯМР (МеСФ-сГ4, 400 МГц): 1,28 (ушир. с, 2Н), 1,40 (ушир. с, 1Н), 1,66 (м, 7Н), 1,83 (м, 8Н) , 2,01 (ω, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,92 (квин, 1Н), 3,04 (дт, 2Н), 3,15 (ушир. с, 1Н) , 3,37 (д, 1Н) , 3,44 (д, 1Н), 3,54 (ушир. с, 0,5Н), 4,15 (ушир. с, 0,5Н), 4,36 (ушир. с, 2Н), 4,62 (ушир. с, 1Н>, 7,25 (τ, 2Н). δΡ (Μβθϋ-ύί4, 376 МГц): -77,7, -117,3. М3 (ЕЗ) : α25Η36ΡΝ3Ο2, требуется 429; найдено 430 (М+Н*) .
Е101 Ч1-ЯМР (ΜβΟϋ-ί/ΐ, 400 МГц) : 1,22 (д, ЗН), 1,34 (д, 1Н), 1,62 (м, ЗН), 1,69 (ушир. с, 5Н) , 1,86 (м, ЮН), 2,00 (м, 1Н), 2,16 (д, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,72 (ω, 1ΗΪ, 2,82 (д, 1Н) , 2,98 (м, 2Н), 3,43 (и, ЗН) , 3,83 (д, 0,5Н), 4,29 (ушир. с, 1Н) , 4,66 (ушир. с, 0,5н), 6,94 (д, 1н), 7,12 (д, 1Н) , бР (МеОБ-с^, 376 МГц): -119,6. М3 (ЕЗ): С2бНзбЕТЬО2, требуется 441; найдено 442(М+Н*) .
Е102 о-.'ГГЗ .ТРА Щ-ЯМР (МеОП-Л, 400 МГц) : 1,27 (ушир. с, 2Н), 1,37 (ушир. с, 1Н), 1,64 (м, ЗН) , 1,72 (ушир. с, ЗН), 1,83 (ушир. с, 4Н), 2,22 (с, ЗН) , 3,04 (м, ЗН), 3,48 (ушир. с, ΙΗ), 4,23 (ушир. с, ЗН), 4,57 (ушир. с, 1Н), 7,05 (м, ЗН), 7,21 (д, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н). δΡ (ΜβΟϋ- άί, 376 МГц): -77,3, -117,2. М3 (ЕЗ) : С27Нз4РИзОз, требуется 467; найдено 468 (М+Н*) .
Е103 !Н-ЯМР (МеСЮ-<34, 400 МГц) : 1,24 (д, 2Н), 1,36 (д, 1Н), 1,65 (м, 6Н) , 1,81 (м, ЗН) , 2,02 (ы, 1Н) , 2,20 (м, 1Н) , 2,28 (с, ЗН) , 2,44 (м, ЗН) , 2,77 (м, 1Н) , 2,86 (д, 1Н) , 3,01 (м, 2Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,50 (м, 2Н), 3,85 (д, 0,5Н), 4,32 (м, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,09 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,87 (м, 2Н) . бР (ΜβΟη-άί, 376 МГц) : - 119,6. М3 (ЕЗ) : С27Н34И43О2, требуется 451; найдено 452(М+Н*) .
- 62 026437
Е105
Е106
Е107
С0'
Л
1Н-ЯМР (МеОО-Λ, 400 МГц) :
1,30 (ушир. с, 2Н), 1,43 (ушир. с, 1Н), 1,65 (м, ЗН), 1,72 (ушир. с, ЗН), 1,85 (м, ЗН) , 2,33 (с, ЗН) , 3,06 (м, ЗН), 3,41 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,57 (ушир. С, 1Н) ,
4,17 {ушир. с, 0,5Н), 4,41
(ушир. с , 2Н) , , 4,64 (ушир.
С, 0,5Н), 7,32 (Д, 2Н) , , 7,55
(м, 2Н) , 7, 63 (м, 1Н) , 7,99
{Д, 2Н). δΡ (Μβθϋ-ά4 , 376
МГц) : - 77,1, -117,1 . М3
(ЕЗ) : Ο28Η32ΡΝ3Ο2, требуется
437/ найдено 438{М+Н+).
Ж-ЯМР (МеОО-04, 400 МГц) :
1,27 (ушир.
(ушир. с, 1Н 1,72 (ушир.
ЗН), 2,13 {<
2Н), 3,06 (к 1Н) , 3,43 (д, (ушир. с, 1Н), 4,15 (ушир.
с, 0,5Н), 4,33 (ушир. с,
2Н), 4,62 (ушир. с, 0,5Н),
7,09 (Μ, 2Н) , 7,22 (м, ЗН) ,
7,30 (кв, 1Н) . бР (МеОО-Л, 376 МГц): -77,1, -117,3, 120,5. М3 (ЕЗ) : СавНззРгМзОа, требуется 483/ найдено 484 (М+Н+) .
з, 2Н) , 1,40
1,65 (м, ЗН) ,
2Н), 1,84 (м,
ЗН), 2,77 (т,
5Н), 3,35 ( Дг
1н) , 3,48
Ж-ЯМР (МеОО- &4, 400 МГц) :
1,30 (м, 4Н), 1,61 (Д, ЗН) ,
1,70 (ушир. С, ЗН), 1,80
(ушир . с зн), 2,07 (м, 1Н),
2,20 (м, 1Н), 2,30 (С, ЗН),
2,67 (С, зн) , 2,75 (м, 1Н),
2,86 (м, . 1Н), 3,01 (м, 2Н) ,
3,38 (Т, . 1Н), 3, 51 (д, 2Н) ,
3,84 (м, 0,5Н), 4,32 (м,
1Н) , 4, 67 (м , 0,5Н), 7,10
(ω, 2Н) , 7,67 (т, 1Н) , 8,21
(м, 2Н), 8,58 (с, 1Н). δΡ (МеОО-Л, 376 МГц): -115,9. М3 (ЕЗ) : Ο2βΗ34ΡΝ3Ο3, требуется 479/ найдено 480 (М+Н+) .
1Н-ЯМР (МеОО-04, 400 МГц):
1,23 (д, 2Н), 1,29 (ушир. с,
1Н), 1,35 (д, 2Н) , . 1,61 (м,
ЗН), 1,70 (ушир. с, 4Н),
1,80 (ушир. с, ЗН), 1,91 (м,
1Н), 2,03 (м, 1Н) , , 2,18 (м,
1Н), 2,28 (с, 4Н) , , 2,73 (м,
1Н), 2,84 (д, 1Н), , 3,00 (м,
2Н) , 3,40 (м, 4Н) , 3,49
(ушир . с, ЗН), 3,82 (д,
0,5Н) , 4,33 (м, 1Н), 4,54
(с, ЗН), 4,66 (ушир. с,
0,5Н) , 7,09 (м, ЗН), 7,50
(τ, 1Н), 7,57 (д, 1Н) , 7,90
(д, : 1Н), 7,95 (с , 1Н). δΡ
(МеОО -04, 376 МГц) -119,3.
М3 (ЕЗ) : Ο2βΗ3δΡΝ3Ο3,
требуется 481/ найдено
482 (М+Н*) .
- 63 026437
Пример 109. (§)-Ы-(3-((4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метил-
(8)-(4-(3-Амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил) (циклопентил)метанон (80 мг, 0,24 ммоль) добавляли к смеси 2-фторбензойной кислоты (33,6 мг, 0,24 ммоль), НАТИ (109 мг, 0,288 ммоль) и Э1РЕА (93 мг, 0,720 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После контроля с помощью ЖХМС анализа реакцию завершали. Смесь подвергали ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 23,64%ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, ΜοΟΩ-ώι): δ 1,18-1,54 (м, 4Н), 1,54-2,01 (м, 8Н), 2,38 (с, 3Н), 2,92-3,28 (м, 3Н), 3,36-3,67 (м, 3Н), 4,10-4,30 (м, 0,5Н), 4,43 (с, 2Н), 4,65 (ушир. с, 1Н), 7,27-7,40 (м, 3Н), 7,51 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,87 (т, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, МеСЮ-сЕ): δ -77,2, -115,5, -116,8. М3 (Е81) ^6Η31Ρ2Ν3Ο2, требуется: 455, найдено: 456 (М+Н+).
- 64 026437
Примеры 110-124.
Примеры 110-124 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 109:
Е11О: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпипераэин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-фторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е111: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-фторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е112: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-метоксибензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е113; Ν-(3-(((5)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е114: (5)-4-хлор-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-фторбензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е115: Ы-(3-(((3)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-3карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е116: (К)-Ν-(3-(((5)-4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)тетрагидрофуран3-карбоксамид
Е117: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамид
Е118: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил) метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-метилбензамид
Е119: (5)-4-хлор-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид
Е120;(5)-2-хлор-Ы-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид
Е121: (5)-М-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-метоксибензамид
Е122: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-4-фтор-3-метилбензамид
Е123: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-2-метилтиазол-5-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е124: (5)-М-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(дифторметил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты
- 65 026437
Пример Структура Характеристики
Е110 'ТГА Е ό гН ЯМР (400 МГц, МеОР-А) 6 1,20-1,52 (м, 4Н) , 1,53- 2,00 <ω, 9Н) , 2,32 (с, ЗН), 2,80-3,26 (м, 4Н>, 3,35- 3,61 (м, ЗН), 4,11-4,24 (м, 0,5η), 4,24-4,49 (м, 2Н), 4,53-4,70 (м, 1Н), 7,23- 7,35 (м, 4Н), 8,00-8,10 (м, 2Н) . 1ЭГ ЯМР (37 6 МГц, МеСГО- А) δ -77,2, -109,4, -117,2. М5 (Ε3Ι) С26Н31Г2Ы3О2, требуется: 455, найдено 456 (М+Н*) .
Е111 ''θϊ#τ4~1'Ύ\ ·™ 44 ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-Α) б 1,16-1,42 (Μ, 4Н), 1,521,88 (м, 13Н), 1,86-2,27 (М, ЗН), 2,28 (с, 4Н), 2,67-3,10 (м, 5Н) , 3,323,44 (и, 1Н), 3,43-3,58 (м, ЗН), 3,84 (д, 1Н), 4,214,39 (м, 1Н) , 4,67 (с, 1Н), 7,06 (т, ЗН), 7,33 (д, 1Н), 7,54 (кв, 2Н), 7,70 (я, 1Н), 7,81 (д, 1Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, МеОЦ-А) 5 -76,9, -114,4, -119,6. М5 (Ε3Ι) С26Н31Р2И3О2, требуется: 455, найдено 456 (М+Н+) .
Е112 “•θϊ^Ο' - 1Н ЯМР (4 00 МГц, Место-А) δ 1,22-1,52 (м, ЗН), 1,56- 2,00 (м, 8Н>, 2,32 (с, ЗН), 2,83-3,26 (м, ЗН), 3,34- 3,63 (м, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 4,07-4,26 (ы, 0,5Н), 4,36 (С, 2Н) , 4,62 (ушир. С, 1Н), 7,18 (дд, 1Н>, 7,26- 7,36 (Μ, 2Н) , 7,45 (т, 1Н), 7,50-7,59 (м, 2Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, МеОО-А) δ -74,9, -76,7, -78,6, -118,8. М5 (Ε3Ι) С27Н34РЫ3О3, требуется: 467, найдено 468 (М+Н*) .
- 66 026437
виз >Н ЯМР (400 МГц, МеОО-А) δ 1,18-1,42 (и, 4Н), 1,55- 2,11 (м, ЗН) , 2,11-2,28 (м, 5Н) , 2,67-2,90 (и, 2Н), 2,90-3,08 (м, 2Н), 3,22- 3,31 (м, ЗН), 3,35-3,57 (м, 2Н), 3,79-3,89 (Μ, 1Н) , 3,89-3,98 (м, 2Н), 4,05 (ф, 1Н) , 4,23-4,38 (м, 1Н) , 4,66 (ушир. с, 0,5Н), 7,00 (Д, 1Н>, 7,11 (дд, 1Н) . «Г ЯМР (37 6 МГц, ΜβΟϋ-Α, δ - 76,9, -119,5. М3 (Ε5Ι) С24Н34РНзОз, требуется: 431, найдено 432 (М+Н+) .
Е114 ' ό Ж ЯМР (400 МГц, МеОБ-А) δ 1,20-1,49 (м, ЗН) , 1,551,99 (Μ, 8Н), 2,32 (с, ЗН) , 2,68-3,20 (м, 4Н), 3,373,60 (Μ, 2Н), 4,05-4,44 (м, ЗН), 4,58 (ушир. с, 1Н) , 7,29 (д, 2Н) , 7,68 (τ, 1Н) , 7,82 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) . 19Р ЯМР (376 МГц, МеСО-А) δ -73,7, -75,6, -77,2, - 116,3, -117,3, М3 (Ε3Ι) С2бНзоС1Рг№02, требуется: 489, найдено 490 (М+Н*) .
Е115 клУсс.·’» ' ό Ж ЯМР (400 МГц, МеОО-Λ) δ 1,28 (дд, ЗН), 1,52-2,19 (м, 13Н), 2,22 (с, ЗН), 2,66-3,09 (м, 4Н), 3,33- 3,55 (м, 4Н), 3,63 (τ, 1Н>, 3,86 (дд, 2Н) , 4,04 (дд, 1Н), 4,29 (с, 1Н) , 4,65 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н) . 19Р ЯМР {37 6 МГЦ, ΜβΟϋ- А) δ -73,8, -75,6, -77,0, - 119,6. М3 (Ε3Ι) СгэНзеРЫзОз, требуется: 445, найдено 446 (М+Н*) .
Е116 ό Ж ЯМР (400 МГц, МеОб-А) δ 1,16-1,45 (м, ЗН), 1,532,19 (м, ЮН), 2,17-2,36 (м, 6Н), 2,64-3,15 (м, 4Н), 3,42-3,62 (м, ЗН), 3,79- 4,16 (м, 5Н) , 4,23-4, 39 (м, 1Н) , 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 6,97 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н). 19Г ЯМР (376 МГц, МеОЭ-А) δ -119,6. М3 (Ε3Ι) СзчИзаРЖОз, требуется: 431, найдено 432 (М+Н*) .
- 67 026437
Е117 Ж ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-Α) δ 1,13-1,41 (Μ, 3Η), 1,511,93 (Μ, 11Η), 1,96-2,19 (μ, 2Η), 2,22 (с, 3Ε) , 2,66-3,08 {μ, 5Η) , 3,353,59 (Μ, 5Η), 3,84 (д, 0,5Η), 4,02 (д, 2Η), 4,184,38 (μ, ΙΗ), 4,66 (ушир. с, 0,5Η), 6,98 (д, ΙΗ) , 7,05 (д, ΙΗ) . 19Γ ЯМР (376 МГц, ΜθΟϋ-Α) δ -119,6. Μ5 (ΕΞΙ) СгзНзсРЖОз, требуется: 445, найдено 446 (М+Н4) .
Е118 ' ό Ж ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-Α) δ 1,16-1,48 (м, ЗН), 1,51- 1,94 (м, ЗН) , 1, 94-2,28 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН) , 2,50 (с, ЗН) , 2,68-3,11 (м, 4Н) , 3,35-3,61 (м, 2Н) , 3,84 (д, 0,5Н), 4,23-4,40 (м, 1Н), 4,56-4,72 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н) , 7,17 (д, 1Н), 7,31 (д, 2Н) , 7,39 (τ, 1Н), 7,55 (Д, 1Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, МеОб- А) δ -120,9. М3 (Ε8Ι) Сг7Нз4РЛзО2, требуется: 451, найдено 452 (М+Н4) .
Е119 ’ ό Ж ЯМР (400 МГц, МеСЮ-А) 6 1,16-1,43 (м, ЗН), 1,541,94 (м, ЭН), 1,94-2,25 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,673,09 (м, 4Н), 3,33-3,57 (м, ЗН), 3,84 (д, 1Н), 4,244,39 См, 1Н), 4,57-4,73 (м, 2Н), 7,08 (τ, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, МеОб-А) δ -120,9. М3 (Ε3Ι) С2бН31С1га3О2, требуется: 471, найдено 472 (М+Н4) .
Е120 ιΛΉχ ' ύ Ж ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-Α) δ 1,16-1,41 (м, ЗН), 1,521,94 (м, 8Н), 1, 94-2,27 (м, 2Н) , 2,34 (с, ЗН), 2,66- 3,11 (м, 4Н), 3,33-3,59 (м, ЗН), 3,84 (д, 0,5Н), 4,23- 4,38 (м, 1Н) , 4,60 (с, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,07 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,41-7,57 (м, ЗН), 7,63 (Д, 1Н) . 15 Г ЯМР (376 МГц, МеСЮ- А) 6 -119,3. ΜΞ (ΕΞΙ) С26Н31С1ГН3О2, требуется: 471, найдено 472 (М+Н4) .
- 68 026437
Е121 МеСк^ч. Цу 0 А Р А ТН ЯМР (400 МГц, МеОЭ-с^) δ 1,20-1,41 (м, ЗН), 1,541,94 (м, 8Н), 1,94-2,26 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,683,10 (м, 4Н), 3,35-3,56 (м, ЗН) , 3,80-3,86 (м, 0,5Н), 3,88 (с, ЗН), 4,24-4,38 (м, ΙΗ), 4,62 (с, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,01-7,13 (м, 4Н) , 7,95 (д, 2Н) . 19Г ямр (376 мгц, меоо-см 6 - 119,6. М5 (Ε3Ι) Ο27Η54ΡΝ3Ο3, требуется: 467, найдено 468 (М+Н*) .
Лл А ХН ЯМР (400 МГц, Месю-Ск) δ 1,15-1,43 (м, ЗН), 1,55- 1,94 (м, 8Н), 1,94-2,26 (м, 2Н) , 2,28 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН) , 2,69-2,82 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н), 2,91-3,10 (м, 1,5Н), 3,33-3,45 (м, 0,5Н), 3,45-3,59 (м, 2Н), 3,84 (д,
Е122 0 Р 0,5Н), 4,23-4,37 (м, 1Н) , 4,49 (с, 1Н) , 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,07 (τ, 2Н), 7,17 Ст, 1Н), 7,80-7,86 (м, 1Н) , 7,89 (д, 1Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, МеОО-сМ δ -114,2, -119,5. М5 (ЕЁ1) С27НээГгМзО2, требуется: 469, найдено 470 (М+Н*) .
Е123 ' ό - ТРА гн ямр (400 МГц, МеОб-еМ δ 1,19-1,46 (м, ЗН), 1,54- 1,98 (м, 8Н), 2,31 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,81-3,15 (м, 4Н), 3,48 (ушир. с, 1Н), 4,07-4,36 (м, ЗН) , 4,58 (ушир. с, 1Н), 7,21-7,32 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, ΜθΟϋ-άί) δ - 73,9, -75,8, -77,3, -117,2. МЙ (ΕδΙ) С24Нз1ПЯ4О25, требуется: 458, найдено 459 (М+Н*) .
Е124 гН ЯМР (400 МГц, МеОО-й.·) δ 1,16-1,51 (и, ЗН), 1,51- 2,00 (м, 8Н) , 2,32 (с, ЗН) , 2,43-2, 94 (м, 2Н) , 2,98- 3,29 (м, 3,5Н), 3,48 (ушир. с, 1Н), 4,02 (ушир. с, 2,5Н), 4,49 (ушир. с, 1Н) ,
У £ 6,88 (τ, 1Н) , 7,16-7,32 (м, 2Н) , 7,64-7,86 (Μ, 2Н) , 8,09-8,25 (м, 2Н) . 19Г ЯМР (376 МГц, МеОО-<&г) δ -77,0, -112,6, -118,3. М5 (Ε5Ι) С27Нз2РзИзО2, требуется: 487, найдено 488 (М+Н*) .
- 69 026437
Пример 125. (Κ)-Ν-(3 -((^)-4-(Циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2метилфенил) -1 -метилпирролидин-2 -карбоксамид (Е125)
К раствору (К)-Ы-(3-((^)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)пирролидин-2-карбоксамида (129 мг, 0,3 ммоль) и формальдегида (48,6 мг, 0,599 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли АсОН (8,58 мкл, 0,15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение получаса добавляли триацетоксиборгидрид натрия (95 мг, 0,449 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой, промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, органический слой сушили и упаривали, остаток очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (28 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (МсОЭ04, 400 МГц): 1,22 (д, 2Н), 1,35 (д, 1Н), 1,88 (м, 13Н), 2,16 (дд, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,33 (м, 1Н), 2,49 (м, 4Н), 2,73 (м, 1Н), 2,82 (д, 1Н), 3,03 (м, 3Н), 3,24 (м, 1Н), 3,46 (м, 2Н), 3,81 (ушир. с, 0,5Н), 4,29 (ушир. с, 1Н), 4,66 (ушир. с, 0,5Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,50 (дд, 1Н). δΡ (МеОО-ск 376 МГц): -118,9. Мδ (Εδ): С25Н37Р^О2, требуется: 444, найдено: 445 (М+Н+).
Пример 126. ^)-Н-(3-((^)-4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)-1 -метилпирролидин-3 -карбоксамид (Е126) \
Соединение по примеру 126 было получено с использованием способа, подобного тому, который описан для Е125. Ή ЯМР (МеОО-ск 400 МГц): 1,22 (д, 2Н), 1,31 (м, 1Н), 1,61 (м, 2Н), 1,70 (ушир. с, 3Н), 2,04 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,25 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н), 2,73 (м, 5Н), 2,94 (т, 1Н), 3,00 (ушир. с, 1Н), 3,19 (квин, 1Н), 3,47 (д, 2Н), 3,83 (д, 0,5Н), 4,29 (ушир. с, 1Н), 4,66 (ушир. с, 0,5Н), 6,96 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н). δΡ (МеОО-ск 376 МГц): -119,5. ]^δ (Εδ): С25Н37Р^О2, требуется: 444, найдено: 445 (М+Н+).
Пример 127. ^)-Ы-(3-((4-(Циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (Е127)
Смесь 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (30,3 мг, 0,24 ммоль), ^)-(4-(3-амино-6-фтор-2метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (80 мг, 0,24 ммоль), ΕΌΟ (55,2 мг, 0,288 ммоль), НОВТ (44,1 мг, 0,288 ммоль), в ДМФ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (50 мг). 1Н ЯМР (МеОП-сК 400 МГц): 1,20 (д, 1Н), 1,33 (д, 2Н), 1,63 (м, 9Н), 1,75 (м, 2Н), 2,30 (д, 3Н), 2,97 (м,2Н), 3,15 (5. 1Н), 3,37 (м, 3Н), 3,91 (с, 1Н), 4,08 (5., 1Н), 4,33 (ушир. с, 2Н), 4,52 (ушир. с, 1Н), 4,90 (ушир. с, 0,5Н), 6,71 (д, 2Н), 7,09 (д, 3Н), 7,49 (д, 4Н), 7,60 (д, 2Н). δΡ (МеОО-ск 376 МГц): -77,1, -114,6. М8 (Εδ): С24Н32Р^О2, требуется: 441, найдено: 442 (М+Н+).
Примеры 128-137.
Примеры 128-137 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 127:
Е128: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е129: (В)-Ν- (3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-Зкарбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е130: (5)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
В131: (δ)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)тиаэол-5-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е132 : (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-5-метилоксазол-4-карбоксамид,
- 70 026437 соль трифторуксусной кислоты
Е133: (3)-Ν-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил}метил)-5-фтор-2-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид
Е134: (8)-Ν-(3- ({4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)оксазол-4-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е135: (5)-Ν-(3-{{4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-3-(1Н-пираэол-1-ил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты
Е136: (8)-Ν-{2-хлор-З-{(4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
Е137: (5) -Ν- (2-хлор-З-((4-(циклопентанкарбонил)-3 метилпипераэин-1-ил)метил)фенил)-2-(3-хлорфенил)ацетамид
Пример Структура Характеристики
Е128 .ТРА ‘Н-ЯМР (МеОО-04, 400 МГц): 1,17 (д, 2Н), 1,29 (д, 1Н), 1,86 (м, 9Н) , 2,04 (д, 1Н), 2,23 (м, 1Н) , 2,37 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН) , 2,82 (м, ЗН) , 2,99 (ω, 1Н) , 3,55 (м, 2Н), 3,81 (д, 0,5Н), 4,27 (ушир. с, 1Н) , 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 6,93 (τ, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 9,01 (д, 1Н) . ОГ (МеСЮ-а*, 376 МГц): -78,7, -115,1. М5 (Е5) : С2бНзаГП.|О2, требуется 452; найдено 453 (М+Н*) .
- 71 026437
Щ-ЯМР (МеОЭ-си, 4 00 МГц) :
1,17 (д, 2Н), 1,29 (д, 1Н),
1,77 (м, 11Н), 2,21 (м, 1Н) ,
2, 51 (с, ЗН), 2,76 (м, ЗН) ,
2, 99 (ушир. с, 1Н) , 3,53 (м.
ι 2Н) , 3,81 (д, 0,5Н), 4,28
€0X0 (ушир . с, 1Н), 4,65 {ушир. с,
Е129 0,5Н) , 6,51 (дд, 1Н), 6,93
ϊ
.ТРА
(τ, 1Н) , 8,00 (м, 2Н), 8,27
(д, 1Н) .
ЙР (МеСЮ-А, 376 МГц): -77,2,
-115, 9. М3 (ЕЗ) : С25Н31РГЦО3,
требуется 454; найдено
455 (М+Н+) .
Щ-ЯМР (МеСГО-Л, 400 МГц) :
1,29 (ушир. с, 2Н) , 1,40 (м,
1Н) , 1,65 (м, 5Н) , 1,89 (м,
4Н) , 2,36 (0, ЗН), 3,05 (м.
2Н) , 3,13 (м, 1Н), 3,36
\ Ν-ν (ушир . с, 1Н), 3,46 (м, 2Н),
Е130 γαγ 4, 01 (с, ЗН) , 4,18 (ушир. с.
1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,62
• ТРА (ушир . с, 1Н), 6,83 (д, 1Н),
7,24 (м, 1Н) , 7,61 (дд, 1Н),
7,72 (м, 1Н) . ЙР (МеОЦ-сг4, 376
МГц) : -77,1, -114,6. М3 (ЕЗ):
СгфНзгП^Ог, требуется 441;
найдено 442 (М+Н*) .
Е131 '^тфг'СфО .ТРА Щ-ЯМР (Меоц-А, 400 МГц) : 1,29 (ушир. с, 2Н) , 1,42 (ушир. с, 1Н) , 1,65 (ушир. с, 5Н>, 1,84 (ушир. с, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 3,04 (д, ЗН), 3,38 (ушир. с, 4Н) , 4,17 (ушир. с, 0,5Н), 4,40 (ушир. с, 2Н), 4,63 (ушир. с, 0,5Н), 7,33 (м, 2Н) , 8,61 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) . δΡ (МеОС-Л, 376 МГц): -78,8, -118,5. М3 (ЕЗ) : СгзНгзРЩОгЗ, требуется 444; найдено 445(М+Н+).
Е132 .ТРА 1Н-ЯМР (МеОб-Сй, 400 МГц) : 1,24 (л, 2Н), 1,36 (д, 1Н>, 1,70 (ушир. с, 8Н) , 2,04 (м, 1Н>, 2,14 (м, 1Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,76 (д, 1Н) , 2,86 (ушир, с, 1Н) , 3,01 (м, 2Н), 3,46 (м, ЗН) , 3,82 (ушир. с, 0,5Н), 4,30 (ушир. с, 1Н) , 4,66 (ушир, с, 0,5Н), 6,83 (ушир. с, 2Н) , 8,13 (с, 1Н) . δΡ (ΜβΟϋ-ά,, 376 МГц) : - 77,2, -116,7. М3 (ЕЗ): СлНзтРЫ.Оз, требуется 442; найдено 443 (М+Н*) .
- 72 026437
Е133
ΟγΗγ^Ν-γ' %' 2Н-ЯМР 1, 40 1,87 2,37
э (МеСЮ- 400 МГц) :
(м, 2Н) , 1,52 (м, Щ),
(м, 9Н) , 2,18 (м. 1Н),
(м, 1Н) , 2,90 (м. 1Н) ,
(д, 1Н) , 3,16 (м, 2Н) ,
(м, 1Н>, 3,65 (д, 2Н) ,
(Д, 0,5Н) , 4,48 (м, 18) ,
(м, 0,5Н) , 4,95 (с. 2Н) ,
(Д, 1Н) , 7,83 (д, 18),
(ушир. с, 1Н), 9,25
7,12 8, 56 {ушир. с, ΙΗ).
δΡ (ΜβΟϋ-сЬ, 376 МГц): -120,5. М3 (ЕЗ) : СгзНзэГ^ОгЗ, требуется 444; найдено
445 (М+Н+) .
‘νψ-'οςο
1Н-ЯМР (МеОБ-Д, 4 00 МГц):
1,23 (д, 2Н), 1,36 (д, 1Н),
1, 62 (д, ЗН) , 1,70 (м, ЗН),
1,79 (м, ЗН), 2,04 (д, 1Н),
2,16 (м, 1Н) , 2,31 (с, ЗН),
2,73 (Д, 1Н), 2,85 (Д, 18) ,
3,03 (м, 1Н), 3,37 (ушир. с,
1Н) , 3, 48 (м, 2 Н), 3,82
(ушир. , с , 0,5Н), 4, 3 0 (ушир.
с, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 6,98 (д, 1Н), 7,37 (ушир- с,
1Н>, 8,29 (с, 1Н) , 8,53 (с,
1Н> . ЙР (Μβθϋ-ά4, 376 МГц): 77,1, -116,6. М3 (ЕЗ) :
СззНаэТООз, требуется 428; найдено 429(М+Н*).
Ж-ЯМР (МеСЮ-сЬ, 400 МГц) :
1,20 (д, 2Н), , 1,33 (д< 1Н) ,
1,69 (м, 68), , 1,80 (д. ЗН),
2,04 (м, 1Н), 2,66 (ушир . с,
1Н), 2,81 (д, , 18) , 2,97 (т.
ЗН), 3,43 (с, 2Н), 3,81
(ушир. с, 0,5Н), 4, ,28 (ушир.
с, 1Н), 4,53 (м, 2Н) , 4, 65
(м, 0,5Н) , 6,28 (с, 18) , 6, 99
(д, 1Н>, 6, 94 (д, 1Н) , 7,51
(с, 18), 7,64 (с, 1Н) , . 9е
(месю-си, 376 МГЦ) : -78, 9, -
118,5. М3 (ЕЗ): Ο25Η34ΡΝ5Ο2,
требуется 455; найдено
456 (М+Н») .
Е136 οχο 1Н-ЯМР (МеОЭ-сЬ, 400 МГц):
1,25 (м, 2Н), 1,38 (м, 1Н) ,
1,70 (ушир. с, ЗН) , 2,12 (ушир. с, 1Н) , 2,24 (ушир. с, 1Н), 2,79 (ушир. σ, 1Н) , 2,91 (ушир. с, 1Н), 3,03 (ушир. с, 2Н), 3,63 (м, 2Н) , 3,86 (ушир. с, 0,5Н), 4,31 (ушир.
с, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 6,78 (м, 1Н) , 7,30 (м, 2Н) ,
7,61 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н) .
ЙР (МеСЯЭ-си, 376 МГц): -77,2. М3 (ЕЗ) : СазНзэС^дОзг требуется 429; найдено 430(М+Н*) .
- 73 026437
Е137 о НЯМР (ДМСО-<а6, 400 МГц): 1,ΣΟΙ,97 (11Н, м), 2,11-3,28 (7Н, м) , 3,66 (2Н, с), 3,77 (2Н, с), 4,19-4,22 (1Н, м) , 7,297,60 (7Н, и), 9,74 (1Н, с) . М3 (ЕЗ) : СгбНлСЪЩОэ, требуется 487; найдено 488 (М+Н+) .
Пример 138. (δ)-Ν-(3 -((4-(2,2-Диметилбутаноил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2метилфенил)-6-метилникотинамид (Е138)
К раствору ^)-Ю(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (100 мг, 0,281 ммоль) и 2,2-диметилбутаноил хлорида (0,038 мл, 0,281 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли ^IΡΕΑ (0,049 мл, 0,281 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили, упаривали и очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). !Н ЯМР (МеОО-б4, 400 МГц): 0,89 (т, 3Н), 1,26 (д, 6Н), 1,34 (д, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,97 (ушир. с, 1Н), 3,10 (ушир. с, 1Н), 3,42 (д, 2Н), 4,33 (ушир. с, 2Н), 4,44 (д, 1Н), 4,90 (ушир. с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 9,09 (д, 1Н). δΡ (МеОО-б4, 376 МГц): -77,4, -117,2. Μδ (Εδ): С26Н35РЮО2, требуется: 454, найдено: 455 (М+Н+).
Пример 139. ^)-Ю(3-((4-(2-Циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метил-
Смесь ^)-Ю(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (100 мг, 0,281 ммоль), 2-циклопропилуксусной кислоты (30,9 мг, 0,309 ммоль), НАТИ (117 мг, 0,309 ммоль) и ^IΡΕΑ (0,098 мл, 0,561 ммоль) в ОСМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (33 мг). 1Н ЯМР (МеОО-б4, 400 МГц): 0,19 (ушир. с, 2Н), 0,53 (д, 2Н), 1,00 (д, 1Н), 1,27 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 2,25 (м, 6Н), 2,44 (дд, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,75 (д, 1Н), 2,84 (ушир. с, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,72 (д, 0,5Н), 4,15 (ушир. с, 0,5Н), 4,33 (ушир. с, 0,5Н), 4,69 (ушир. с, 0,5Н), 7,12 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 9,00 (с, 1Н). δΡ (МеОО-б4, 376 МГц): -119,4. Μδ (Εδ): СяНцР^Оь требуется: 438, найдено: 439 (М+Н+).
Пример 140. ^)-Ю(3-((4-(3,3-Дифторциклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор2-метилфенил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты (Е140)
Смесь ^)-Ю(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (100 мг, 0,281 ммоль), 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты (42,0 мг, 0,309 ммоль), НАТИ (117 мг, 0,309 ммоль) и ^IΡΕΛ (0,098 мл, 0,561 ммоль) в ОСМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали с помощью МОАР с получением указанного в заголовке соединения (73 мг). 1Н ЯМР (МеОО-б4, 400 МГц): 1,32 (ушир. с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,87 (м, 7Н), 3,19 (ушир. с, 2Н), 3,27 (д, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,57 (ушир. с, 1Н), 3,91 (ушир. с, 0,5Н), 4,40 (ушир. с, 2Н), 4,59 (ушир. с, 0,5Н), 7,35 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 9,15 (с, 1Н). δΡ (МеОО-б4, 376 МГц): -77,2, -84,2, -84,7, -97,5, -98,1, -116,9. Μδ (Εδ): СйН^зЮО^ требуется: 474, найдено: 475 (М+Н+).
- 74 026437
Примеры 141-162.
Примеры 141-162 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 140:
Е141: (3) -Ν-(5-фтор-2-метил-3 -((3-метил-4-(4,4,4трифторбутаноил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид
Е142: (3)-И-(3-((4-(циклогексанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е143: (8)-Ν-(3-((4-(3,3-диметилбутаноил)-3-метилпипераэин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е144: (3)-Ν-(5-фТОр-2-метил-3-((З-метил-4-(3,3,3трифторпропаноил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты
Е145: (3)-Ν- (5-фтор-2-метил-3-((З-метил-4(спиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6метилникотинамид
Е146: (3)-Ν- (3-( (4-бутирил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид
Е147: Ы- (5-фтор-2-метил-3-(((33)-З-метил-4-(2метилбутаноил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид
Е148: (3) -Ν- (3- ( (4-(2-этилбутаноил)-З-метилпиперазин-1ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид
Е149: (5)-Ν-(3-((4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид
Е150: (3) -Ν- (5-фтор-2-метил-3-((З-метил-4пивалоилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид
Е151: И- (3- (( (33)-4-((18,4Е)-бицикле[2,2.1]гептан-2карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6метилникотинамид
Е152 : (3)-Ν- (5-фтор-З-((4-(3-фторциклобутанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид формиат
Е153: (3) -Ν-(3-((4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид
Е154: (3)-Ν-(5-фтор-З-((4-(3-метоксициклобутанкарбонил)-3- 75 026437 метилпиперазин-1-ил(метил)-2-метилфенил)-б-метилникотинамид
Е155: (5)-Ν-(5-фтор-З-((4-(3 (фторметил)циклобутанкарбонил)-З-метилпиперазин-1-ил)метил)-2метилфенил)-б-метилникотинамид
Е156: Ы- (5-фтор-З-(((33)-4-(2-метоксипропаноил)-3 метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-б-метилникотинамид
Е157: (3)-Ν-(5-фтор-2-метил-3-((З-метил-4-(1-метил-1Н пиррол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6метилникотинамид
Е158: (3) —Ν—(5-фтор-2-метил-3-((З-метил-4-(тиазол-2· карбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-б-метилникотинамид
Е159: (3)-Ν-(5-фтор-2-метил-3-((З-метил-4-(тиазол-5· карбонил)пиперазин-1-ил)ме тил)фенил)-б-ме тилникотинамид
Е160 : (3)-Ы- (5-фтор-З-((4-(фуран-2-карбонил)-3 метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-б-метилникотинамид
Е161: (3)-Ν- (5-фтор-2-метил-3-((З-метил-4-(оксазол-5карбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-б-метилникотинамид
Е162: (3)-Ν-(5-фтор-2-метил-3-((З-метил-4-(1-метил-1Н· пиррол-3 -карбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6метилникотинамид
Пример Структура Характеристики
Е141 .ТРА 1Н-ЯМР (МеОР-сй, 400 МГц): 1,26 (м, 2Н), 1,36 (д, 1Н), 2,11 (д, 1Н) , 2,20 (д, 1Н) , 2,28 (м, 4Н), 2,50 (м, 2Н) , 2,58 (ушир. с, 1Н) , 2,63 (м, 4Н) , 2,73 (м, 2Н), 2,86 (д, 1Н) , 2,99 (ушир. с, 1Н), 3,41 (м, 1Н) , 3,52 (м, 2Н), 3,70 (д, 1Н) , 4,15 (ушир. с, 0,5Н), 4,30 (ушир. с, 0,5Н), 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 7,12 (д, 1Н>, 7,08 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н) , 8,27 (д, 1Н), 9,00 (с, 1Н) . δΡ (ΜβΟϋ-Α, 376 МГц) : - 68,1, -119,4. М3 (ЕЗ) : С24Н2аР4Ы40г, требуется 480; найдено 481 (М+Н+) .
Е142 ТРА Щ-ЯМР (МеСЮ-сЦ 400 МГц): 1,34 (Μ, 6Н), 1,50 (д, 1Н), 1,72 (д, 2Н) , 1,79 (ушир. с, 2Н), 2,33 (м, ЗН), 2,62 (м, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 3,07 (м, 2Н), 3,39 (д, 1Н) , 3,47 (д, 2Н), 4,13 (ушир. с, 0,5Н), 4,40 (ушир. с, 2Н) , 4,60 (ушир. с, 0,5Н) , 7,35 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н) , 9,12 (с, 1Н) . δΕ (МеСЮ-сЦ 376 МГц): -77,2, -116,9. М3 (ЕЗ) : С27НззРН4О2, требуется 466; найдено 467 (М+Н+) .
- 76 026437
Щ-ЯМР (МеСЮ-с!4, 400 МГц) : 1,06
(с, 9Н), 1,32 (ушир. с, ЗН) ,
2,25 (д, 1Н), 2,34 (м. ЗН) ,
2,45 (д, 1Н) 2,77 (с, ЗН) , 3,20
(ушир, с, 2Н) , 3,41 (д, ιη) ,
ХК 3,49 (д, 1Н) , 4,21 (ушир. с,
Е143 0,5Н), 4,4 3 (ушир. с, 2Н) , 4,61
ТРА (ушир. с, 0,5Н), 7,36 (д , 2Н),
7,79 (д, 1Н), 8,63 (д, 1Н),
9,13 (м, 1Н) . δΡ (ΜβΟϋ-Λ, 376
МГц) : -77,2, -116,9. М3 (ЕЗ) :
СаеНзаРЩО;., требуется 454;
найдено 455 (М+Н*).
Ч1-ЯМР (ΜθΟϋ-άι, 400 МГц) : 1,33
(ушир. с, ЗН), 2,34 (с, ЗН) ,
2,80 (м, ЗН) , 3,17 (ушир. с,
2Н) , 3,42 (м, 2Н),3,55 (ушир.
н 1 с, ЗН), 3,98 (ушир. с, 0,5Н) ,
χ и ОХ 4,37 (ушир. с, 2Н) , 4,61 (ушир.
£144
Р 0 .ТРА с, 0,5Н), 7,34 (дд, 2Н) 7,83
(д, 1Н), 8,68 (д, 1Н) , 9, 15 (с,
1Н) . δΡ (Μβθϋ-сй, 376 МГц) : -
64,2, -77,2, -117,0. М3 (ЕЗ) :
θ23Η2€Ρ<Ν4θ2, требуется 466;
найдено 467(М+Н*) .
- 77 026437
+Н-ЯМР (МеОП-сй, 400 МГц): 1,22
(м, 2Н) , 1,31 (м, 2Н) 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1Н), 2,08 (ушир. с, (м, 5Н), 2,28 (ушир 2,63 (ушир. с, ЗН), 1Н) , 2,83 (ушир. с, 1,82 (д, 2,01 (д, 2Н) , 2,21 с, ЗН), 2,72 (д, 1Н), 3,18
Е145 ΥΠψΓΟ (м, 1Н) , 3,51 (м, 2 5Н), 4,12
(м, 1Н) , 4,61 (ушир. с, 0,5Н),
7,11 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н),
7,46 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н),
9,00 (ушир. с, 1Н) . δΡ (МеОЦ-сй,
376 МГц): -119,4. М3 (ЕЗ) :
02βΗ35ΡΝ«02, требуется 478;
найдено 4 79 (М+Н*).
бН (МеОЭ-04, 400 МГц) : 0,93-0,97
(м, ЗН), 1,21-1,23 (Μ, 2Н),
1,32-1, 34 (м, 1Н), 1,57-1,64
(м, 2Н), 1,98-2,06 (Μ, 1Н),
2,09-2,18 (ω, 1Н) , 2,23-2,29
(м, ЗН), 2,31-2,35 (м, 1Н),
2,38-2,48 (м, 1Н), 2,617 (с,
ЗН), 2,70-2,75 (ω, 1Н), 2,82-
Е146 ΥΊΐ н 2,85 (м, 1Н) , 2,91-2,99 (м, 0,5Н), 3,36-3,41 (м, 0,5Н),
0 3,49-3,50 (м, 2Н) , 3,69-3,74
(М, 0,5Н), 4,10-4,18 (с, 0,5Н),
4,27-4,35 (м, 0,5Н), 4, 61-4,69
(с, 0,5Н), 7,04-7,11 (м, 2Н),
7,45 (д, 1Н), 8,24 -8,26 (м,
1Н), 8,98 (д, ΙΗ). δΡ (месж-сй,
376 МГц): -120,223, М3 (ЕЗ) :
СлНлРРиОг, требуется 426;
найдено 427 (М+Н*) .
δΗ (МеОП-сй (μ, 3Η),
1,21-1,23 (Μ, 2Η),
2,04-2,08
400 МГц): 1,00-1,10 (Μ, 2Η),
1,63-1,66 (μ, ΙΗ),
0,82-0,90 (μ, 3Η), 1,34-1,41 (Μ, ΙΗ), 2,17-2,18 (μ, ΙΗ) , 2,27 (с, 3Η) , 2,61 (с,
ЗН), 2,70-2,75 {Μ, 2Η), 2,842,89 (Μ, ΙΗ) , 2,93-2,97 (μ,
0,5Η), 3,34-3, 49 (μ, 0,5Η),
3,49-3,50 (μ, 2Η), 3,81-3,88 (Μ, 0,5Η), 4,21-4,29 {с, 0,5Η), 4,34-4,41 (μ, 0,5Η), 4,67-4,76 (С, 0,5Η), 7,05-7,11 (Μ, 2Η),
7,45 (д, ΙΗ), 8,24-8,26 (μ,
ΙΗ), 8,98 (д, ΙΗ) . δΡ (МеОЮ-сй, 376 МГц): -120,208, Μ5 (ЕЗ): Сг5НззРЫ4О2, требуется 440; найдено 441 (М+Н*)
- 78 026437
400 МГц): 0,80-0,85
0,85-0,92 (м, ЗН),
(м, 2Н), 1,34-1,36
1,43-1,60 (м, 4Н) ,
(м, 1Н), 2,15-2,23
Е148
(м, ЗН),
1,23-1,25 (ω, ΙΗ),
1,96-2,11 (μ, ΙΗ), 2,27 (с, 3Η>, 2,65 (С, 3Η), 2,66-2,72 (Μ, ΙΗ), 2,722,76 (Μ, ΙΗ), 2,85-2,88 (μ,
ΙΗ) , 2,93-3,11 (μ, О, 5Η) , 3,343,49 (μ, 0,5Η), 3, 49-3, 50 (μ,
2Η) , 3,91-3,98 (Μ, 0,5Η), 4,424,47 (Μ, ΙΗ), 4,75-4,83 (с,
0,5Η), 7,05-7,11 (Μ, 2Η) , 7,45 (д, ΙΗ), 8,24-8,27 (м, ΙΗ),
8,98 (д, ΙΗ) . δΡ (МеОП-А, 376
МГц): -119,888, М3 (ЕЗ):
С26Н35РЩО2, требуется 454;
найдено 455 (М+Н+) .
Е149
4, 400 МГц) : 1,20-1,31
1, 80-1,82 (м, 1Н),
(м, 2Н), 2,10-2,19
2,20-2,21 (м, 0,5Н),
(м, ЗН), 2,30-2,35
2,618 (с, ЗН), 2,69-
1Н), 2,78 -2,81 (м,
2,97 (м, 0, 5Н), 3,44-
(м, ЗН),
1,95-2,02 (Μ, 4Н) ,
2,23-2,29 (м, 0,5Н),
2,72 (м,
1Н) , 2,91·
3,47 (м, 1Н) , 3,47-3,48 (м,
0,5Н), 3,48-3,52 (м, 2Н) , 3,523,55 (м, 0,5Н), 3,98-4,05(м,
0,5Н), 4,21-4,29 (м, 0,5Н),
4,57-4,68 (м, 0,5Н) , 7,04-7,11 (Μ, 2Н), 7,45 (д, 1Н) , 8,248,26 (м, 1Н) , 8,98 (д, 1Н) . δΓ (МеСТО-А, 376 МГц): -119,893 М3 (ЕЗ) : СггНззРЩОг, требуется 438; найдено 439 (М+Н*) .
Е150
δΗ (МеОП-А, 400 МГц): 1,20-1,30 (м, 13Н), 2,03-2,06 (м, 1Н),
2,17-2,21 <м, 1Н), 2,275 (с,
ЗН), 2,618 (с, ЗН), 2,70-2,73 (м, 1Н), 2,81-2,84 (м, 1Н) ,
3,486 (с, 2Н) , 4,12-4,18 (м,
1Н), 4,585-4,587 (м, 1Н), 7,047,11 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н) , 8,24-8,27 (м, 1Н), 8,98 (д, 1Н) . δΡ (МеСТО-А, 376 МГц): 119,904, М5 (ЕЗ) : С25Н33Ж1О2, требуется 440; найдено 441 (М+Н*) .
- 79 026437
δΗ (МеОО-Α, 400 МГц): 1,18-1,29
(м, ЗН), 1,45-1,54 (м, ΙΗ), 2,11-2,16 1,31-1,38 (μ, 4Η) , (μ, 3Η), 1,61-1,89 1, 98-2,03 (μ, ΙΗ), (μ, ΙΗ), 2,22-2,23
(м, ΙΗ), 2,278 (с, 3Η), 2,34-
2,37 (μ. 0,5Η), 2,48-2,52 (μ,
ΙΗ) , 2,618 (с, 3Η) , 2,71-2,76
ААЧА'Г''''·'''''!'' Л~7 (Μ, ΙΗ), 2,77-2,91 (μ, ΙΗ),
Е151 !φ ΟγΑ7 2,96-3,11 (μ, ΙΗ), 3,38-3,41
Ρ 0 (μ, 0,5Η) , 3,48-3,49 (Μ, 2Η) ,
3,76-3,91 (μ, 0,5Η), 4,23-4,38
(Μ, ΙΗ), 4,58-4,72 (μ, 0,5Η),
7,05-7,11 (Μ, 2Η) , 7,45 (д.
ΙΗ), 8,24 -8,26 (μ, ΙΗ), 8,982
(С, ΙΗ), δΡ (ΜβΟϋ-Α, 376 МГц) :
-119,886, М3 (ЕЗ) : СгзНззРЩОг,
требуется 478; найдено 479
(Μ+Η*)
δΗ (МеСФ-Л, 400 МГц) : 1,22-1,38
(м, ЗН), 2,01-2,11 (м, 1Н),
2,18-2,21 (м, 1Н), 2,27 (с.
ЗН), 2,32 -2,38 (м, 1Н), 2,41-
2,59 (м. ЗН) , 2,62 (с, ЗН),
2,71-2,74 (Μ, 1Н), 2,80-2,86
(м, 2Н), 2,89-2,98 (м, 0,5Н),
3,41-3,47 (м, 0, 5Н), , 3,50-3,54
(м, 2Н) , 3,57-3,61 (м, 0,5Н),
3,97-4,08 (м, 0,5Н), . 4,27-4,30
(м, 0,5Н), 4,61-4,63 (м, 0,5Н),
4,96-5,00 (м, 1Н) , 7,05-7,12
(м, 2Н>, 7,46 (д. 1Н), 8,24-
8,27 (м, 1Н), 8,98 (с, ιη). δρ
(МеОФ-А, 376 МГц) : -73,969, -
75,848, -119,368, М3 (ЕЗ):
СззНзоРгЩОг , требуется 456;
найдено 457 (М+Н+)
δΗ (ΜβΟϋ-Α, 400 МГц): 1,26-1,34 {м, ЗН), 2,11-2,14 (м, ΙΗ),
2,27-2,30 (μ, 4Η), 2,620 (с,
2,69-2,92 (Μ, 2Η), 3,28(м, 2Η), 3,32-3,34 (μ, , 3,523 (с, 2Η), 4,581 (с, , 7,05-7,11 (Μ, 2Η), 7,35(м, 2Η) , 7,43-7,46 (μ,
8,24-8,26 (μ, ΙΗ), 8,98 (д, ΙΗ) , δΡ (МеОО-Α, 376 МГц) : -119,372, Μδ (ЕЗ) : СззНгаРЩОг, требуется 460; найдено 461 (м+Н*) .
- 80 026437
δΗ (МеОО-сй, 400 МГц) : 1,21-1,32
(м, ЗН), 1,98-2,18 (м, 4Н) ,
2,270 (с ЗН), 2,43-2,49 (м,
2Η) , 2,618 (с, ЗН), 2,70-2,72
(м, ΙΗ), 2,82-2,86 (м, 2Н) ,
2,86-2,90 (м, 0,5Н), 3,211 (с,
Е154 Ό 0 ι 3Η), 3,42 3,62 {μ, ΙΗ), 4,03 -3,58 (м, 2Н), 3,59- 0,5Н), 3,80-3,85 (м, -4,11 (м, 0,5Н), 4,25-
4,32 (μ, 0,5Н), 4,56-4, 63 (м,
ΙΗ), 7,05-7,11 (μ, 2Н), 7,46
(Д, ΙΗ), 8,24-8,26 (м, 1Н) ,
8,98 (д, 1Н) . бР (МеОП-с^, 376
МГц): - 119,425, М3 (ЕЗ):
СгбНззИ^Оз требуется 468;
найдено 469 (Μ+Η*) .
δΗ (МеСФ-й, 400 МГц) : 1,21-1,37
(м, ЗН) , 1,62-1,85 (м, 1Н) ,
1,87-2,13 (м, 4Н), 2,15-2,25
(м, 2Н), 2,278 (с, ЗН), 2,619
(с, ЗН), 2,71-2,86 (м, 2Н),
2,98-3,04 (м, 0,5Н), 3,42-3,48
Е155 Ό Η Άχ^Α·' '°'/ {м, 2Н), 3,81-3,87 <м, 1Н), 3,49-3,50 (м, 0,5Н), 4,58-4,69 (м, 2Н) , 4,29-4,38 (м, 1Н> ,
5,10-5,24 (м, 1Н), 7,05-7,11
(м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 8,24-
8,27 (м, 1Н), 8,983 (с, 1Н) . δΡ
(ΜβΟΌ-<&, 376 МГц): -119,396, -
224,889, -224,972. М3 (ЕЗ):
, требуется 470;
найдено 471 (М+Н*)
δΗ (МеОП-άί, 400 МГц) : 1,31-1,34
(м, ЗН), 1,36-1,39 (м, ЗН) ,
2,01-2,12 (м, 1Н), 2,19-2,25
(м, 1Н), 2,282 (с, ЗН), 2,623
{С, ЗН), 2,74-2,76 (м, 1Н),
2,83-2,88 (м, 1Н) , 3,02-3,05
Е156 X (м, 0,5Н) 3,50-3,54 , 3,27-3,47 (м, ЗН), (м, 2Н), 3,86-3,90
α (м, о, 5н: , 4,20-4,31 (м, 2Н),
4,58-4,68 (м, 1Н) , 7,06-7,11
(м, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 8,24-
8,27 (м, 1Н), 8,988 (С, 1Н) . δρ
(МеСГО-сЬ, 376 МГц): - 119,403, М3
(ЕЗ) : Ο24Η3ιΡΝ4θ3, требуется 442;
найдено 443 (М+Н+) .
δΗ (ΜβΟϋ-<34, 400 МГц) : 1,36-1,37
(м, ЗН), 2,10-2,11 (м, 0,5Н),
2,12-2,14 (м, 2Н), 2,25-2,26
(м, 0,5Н) , 2,288 (с, ЗН), 2,622
(с, ЗН), 2,73-2,76 (м, 1Н),
2,84-2,86 (м, 1Н), 3,522 (с,
2Н) , 3,695 (с, ЗН) , 4,16-4,20
Е157 (м, 1Н), 6,06 (м, 4,643 (с, 1Н), 6,05- 1Н), 6,32-6, 33 (м,
1Н), 6,78 -6,79 (м, 1Н), 7,06-
7,12 (м, 2Н), 7,46 (Д, 1Н),
8,24-8,27 (м, 1Н), 8,991 (с,
1Н). δρ (МеОР-с?4, 376 МГц) : -
119,399 М3 (ЕЗ): СгбНзоРТ^БОг,
требуется 463; найдено 464
(М+Н*) .
- 81 026437
Е158
5н (мест-<4, 400 МГц) : 1,45 (м,
4Н) , 2,15 (м, 1Н) , 2,29 (м,
4Н) , 2,62 (с, ЗН) , 2,75 (м.
2Н) , 3,55 (м, ЗН) , 4,56 (м.
1Н), 7,11 (м, 2Н) , 7, 44 {м,
1Н), 7,8 (м. 1Н) , 7,95 (м, 1Н),
8,25 (м, ιη: 1 , 9 ,05 (с , 1Н) . δρ
(МеСЮ ι-Л, 376 МГц) : -119 мз
(ЕЗ) : С24Н2бГЫ502£, требуется
467; найдено 468 (М+Н*)
Е159
А'-^ГСГуС·
ίΟϋ-<&, 400 МГц) : 1,40 (Μ,
2,15 (м, ΙΗ), 2,29 (μ,
2,62 (с, 3Η) , 2,85 (μ,
3, 45 (μ, 3Η) , 4,16 (μ,
4,56 (μ, ΙΗ) , 7, 09 (μ,
7,46 (Μ, ΙΗ), 8, 10 (μ.
8,25 (μ, ΙΗ), 9, 15 (μ,
-ρ (ΜβΟϋ-άβ, 376 МГц)ί · -119
4Н) ,
4Н) ,
2Н) ,
ΙΗ) ,
2Η) ,
ΙΗ),
2Η) .
М3 (ЕЗ) : С^НгеГМзОгЗ, требуется 467; найдено 468 (Μ+Η*) .
£162
О'
400 МГц): 1,40 (м,
2,15 (Μ, ιη>. 2,29
2,62 (с. 3Η) , 2,75
2,90 (μ, ΙΗ), 3,50
4,30 (μ, ΙΗ) , 4, 65
6,50 (μ, ΙΗ) , 6, 98
7,10 (μ, 2Η) , 7,47
7,65 (μ, ΙΗ) , 8,25
(м, (м, (м, {м, (м, (м, δΗ (МеОО-с?4 ЗН) ,
4Н) ,
1Н),
ЗН) ,
1Н),
1Н),
1Н),
1Н) , 8,98 (м, 1Н) . δΡ (МеОЭ-сЬ,
400 МГц): -119 М5 (ЕЗ):
С2бН27Ж10з, требуется 450; найдено 451 (М+Н*) .
δΗ (Μβοϋ-с 2ο 400 МГц): 1,35-1,50
(μ, 3Η) , 2,11-2,18 (м, ΙΗ),
2,293 (с, , 3Η), 2,31 .-2,32 (ω.
ΙΗ), 2,62 !3 (с, 3Η), 2,77-2,80
(μ, ΙΗ) , 2, 89-2,92 (μ, ΙΗ) ,
3,45-3,47 (μ, ΙΗ), 3,537 (с,
2Η), 4,204 (с, ΙΗ), 4,56-4,61
(μ, ΙΗ) , 7,06-7,12 (μ, 2Η),
7,46 (Д, ΙΗ), 7,626 (с, ΙΗ),
8,24-8,32 (μ, 2Η), 8,992 (с.
ΙΗ). δΡ (МеОП-сЬ, 376 МГц) : -
119,368, М3 (ЕЗ) : СзаНзсРЫбОз,
требуется 451; найдено 452
(Μ+Η*) .
δΗ (МеОР-сЗо 400 МГц): 1,35-1,36 (м, ЗН), 2,05-2,12 (м, 1Н) ,
2,22-2,28 (м, 4Н), 2,621 (с,
ЗН) , 2,71-2,85 (м, 2Н), 3,353,38 (м, 1Н), 3,509 (с, 2Н),
3,667 (с, ЗН), 4,24-4,27 (м,
1Н), 4,675 (с, 1Н), 6,25-6,26 (м, 1Н> , 6,65-6,66 (Μ, 1Н),
7,02-7,11 (м, ЗН), 7,45 (д,
1Н) , 8,24-8,27 (ω, 1Н) , 8,988 (с, 1Н) . δΡ (МеСЮ-сй, 376 МГц): -120,211, М3 (ЕЗ) : С2бНзот02, требуется 463,2; найдено 464,2 (М+Н*) .
- 82 026437
Пример 163. (δ)-Ν-(3 -((4-(2-Циклобутилацетил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2-метил-
К раствору 2-циклобутилуксусной кислоты (25,6 мг, 0,224 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли НАТи (85 мг, 0,224 ммоль), ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (87 мг, 0,673 ммоль), спустя 30 мин добавляли ^)-Ы-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (80 мг, 0,224 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду и раствор экстрагировали СН2С12 (20 млх2). Объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4 и упаривали. Полученную смесь очищали с помощью ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (24,5 мг) в виде твердого вещества белого цвета. δΗ (ΜеΟ^-ά4, 400 МГц): 1,20-1,33 (м, 3Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,82-1,90 (м, 2Н), 1,98-2,01 (м, 0,5Н), 2,05-2,16 (м, 3Н), 2,19-2,21 (м, 0,5Н), 2,272 (с, 3Н), 2,41-2,48 (м, 2Н), 2,56-2,61 (м, 3Н), 2,62-2,65 (м, 1Н), 2,68-2,74 (м, 1Н), 2,82-2,84 (м, 1Н), 2,89-2,92 (м, 0,5Н), 3,38-3,41 (м, 0,5Н), 3,48-3,49 (м, 2Н), 3,65-3,79 (м, 0,5Н), 4,12-4,35 (м, 1Н), 4,58-4,69 (м, 0,5Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 8,24-8,26 (м, 1Н), 8,98 (д, 1Н). δΡ (ΜеΟ^-ά4, 376 МГц): -119,885, Μδ (Εδ): С26Н33Р^О2, требуется: 452, найдено: 453 (М+Н+).
Пример 164. ^)-Н-(3-((4-(3,3-Диметилциклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор2-метилфенил)-6-метилникотинамид (Ε164)
К раствору 3,3-диметилциклобутанкарбоновой кислоты (21,58 мг, 0,168 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли НАТИ (64,0 мг, 0,168 ммоль), ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (65,3 мг, 0,505 ммоль), спустя 30. мин добавляли ^)-Ы-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (60 мг, 0,168 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду и раствор экстрагировали СН2С12 (20 млх2). Объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4 и упаривали. Полученную смесь очищали с помощью ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (20,2 мг) в виде твердого вещества белого цвета. δΗ (ΜеΟ^-ά4, 400 МГц): 1,05-1,07 (м, 3Н), 1,14-1,22 (м, 5Н), 1,27-1,36 (м, 1Н), 1,18-1,97 (м, 2Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,144 (с, 3Н), 2,15-2,18 (м, 1Н), 2,272 (с, 3Н), 2,621 (с, 3Н), 2,69-2,72 (м, 1Н), 2,79-2,84 (м, 1Н), 2,95-2,98 (м, 0,5Н), 3,483,55 (м, 2Н), 3,993 (с, 0,5Н), 4,25-4,28 (м, 0,5Н), 4,615 (с, 0,5Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 8,25-8,27 (м, 1Н), 8,987 (с, 1Н). δΡ (ΜеΟ^-ά4, 376 МГц): -119,415, Μδ (Εδ): С27Н35Р^О2, требуется: 466, найдено: 467 (М+Н+).
Пример 165. (δ)-Ν-(3 -((4-(3 -(Дифторметил)циклобутанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5фтор-2 -метилфенил) -6 -метилникотинамид (Ε165)
К раствору 3-(дифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты (21,06 мг, 0,140 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли НАТИ (53,3 мг, 0,140 ммоль), ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (54,4 мг, 0,421 ммоль), спустя 30 мин добавляли ^)-Ы-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6метилникотинамид (50 мг, 0,140 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду и раствор экстрагировали СН2С12 (20 млх 2). Объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4 и упаривали. Полученную смесь очищали с помощью Μ^ΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг) в виде твердого вещества белого цвета. δΗ (\1еО1)-ск 400 МГц): 1,22-1,25 (м, 2Н), 1,27-1,31 (м, 1Н), 1,99-2,02 (м, 1Н), 2,15-2,21 (м, 2Н), 2,26-2,31 (м, 3Н), 2,33-2,37 (м, 2Н), 2,39-2,48 (м, 1Н), 2,617 (с, 3Н), 2,70-2,73 (м, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,95-2,98 (м, 0,5Н), 3,45-3,48 (м, 0,5Н), 3,48-3,49 (м, 1Н), 3,49-3,52 (м, 2Н), 3,87-3,95 (м, 0,5Н), 4,26-4,30 (м, 0,5Н), 4,624,75 (м, 2Н), 5,78-6,16 (м, 1Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,24-8,26 (м, 1Н), 8,979 (с, 1Н). δΡ (\1еО1)-ск 376 МГц): -119,396, 125,983, 126,066. Μδ (Εδ): С26Н31РА4О2, требуется: 488, найдено: 489 (М+Н+).
Пример 166. ^(5-Фтор-3-((^)-4-(3-фторциклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2- 83 026437 метилфенил)-6-метилникотинамид (Е166)
К раствору 3-фторциклопентанкарбоновой кислоты (29,7 мг, 0,224 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли НАТИ (85 мг, 0,224 ммоль), Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амин (87 мг, 0,673 ммоль), спустя 30 мин добавляли (8)-Ы-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (80 мг, 0,224 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду и раствор экстрагировали СН2С12 (20 млх2). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и упаривали. Полученную смесь очищали ΜΌΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (28,2 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 5Н (МеОО-а4, 400 МГц): 1,22-1,36 (м, 3Н), 1,68-1,70 (м, 1Н), 1,82-1,85 (м, 1Н), 1,86-2,08 (м, 4Н), 2,16-2,23 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,621 (с, 3Н), 2,712,76 (м, 1Н), 2,83-2,86 (м, 1Н), 2,96-3,04 (м, 0,5Н), 3,06-3,08 (м, 1Н), 3,36-3,39 (м, 0,5Н), 3,49-3,51 (м, 2Н), 3,77-3,80 (м, 0,5Н), 4,21-4,38 (м, 1Н), 4,66-4,67 (м, 0,5Н), 5,02-5,16 (м, 1Н), 7,05-7,12 (м, 2Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,24-8,27 (м, 1Н), 8,98 (д, 1=2 Гц, 1Н). δΡ (МеОП-а4, 376 МГц): -119,398, -169,974. М8 (Е8): С26Н32Р2Ы4О2, требуется: 470, найдено: 471 (М+Н+).
Пример 167. (8)-Ы-(5-Фтор-3 -((4-(3 -фтор-3 -метилциклобутанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид (Е167)
к о
Смесь 3-фтор-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (20,39 мг, 0,154 ммоль), (8)-Ы-(5-фтор-2метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (55 мг, 0,154 ммоль), ΌΙΓΑ (0,054 мл, 0,309 ммоль) и НАТИ (58,7 мг, 0,154 ммоль) перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). δН (МеОО-сГ 400 МГц): 9,02 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 1=2,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 4,70-4,55 (м, 1Н), 4,37-3,94 (м, 1Н), 3,58-3,40 (м, 3Н), 3,06-2,70 (м, 3Н), 2,68-2,35 (м, 7Н), 2,31 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,48-1,38 (м, 3Н), 1,36-1,24 (м, 3Н).
Пример 168. Ы-(3-(((38)-4-(2-Циклопропил-2-фторацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил) -6 -метилникотинамид (Е168)
Смесь (8)-Ы-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (70 мг, 0,196 ммоль), 2-циклопропил-2-фторуксусной кислоты (23,19 мг, 0,196 ммоль), НАТИ (74,7 мг, 0,196 ммоль) и Ы-этил-Н-изопропилпропан-2-амина (0,069 мл, 0,393 ммоль) перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). δН (МеОО-а4, 400 МГц): 9,02 (с, 1Н), 8,29 (дд, 1=2,3, 8,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (ддд, 1=2,8, 9,5, 12,1 Гц, 2Н), 4,71-4,36 (м, 2Н), 4,34-4,01 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,12-2,70 (м, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,39-1,96 (м, 6Н), 1,72 (ушир. с, 1Н), 1,48-1,14 (м, 4Н), 0,90 (ушир. с, 1Н).
Пример 169. N-(3 -(((3 8)-4-(2-Циклопропилпропаноил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2метилфенил)-6-метилникотинамид (Е169)
Смесь 2-циклопропилпропановой кислоты (Ό33) (17,61 мг, 0,154 ммоль), (8)-^(5-фтор-2-метил-3((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (55 мг, 0,154 ммоль), О1ЕА (0,054 мл, 0,309 ммоль) и НАТИ (58,7 мг, 0,154 ммоль) перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). δН (МеОП-а4, 400 МГц): 9,02 (с, 1Н), 8,29 (дд, 1=2,1, 7,9 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 4,64-3,69 (м, 1Н), 3,53 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,06-2,71 (м, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,36-1,91 (м,
- 84 026437
7Н), 1,46-1,12 (м, 6Н), 1,00 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 0,61-0,36 (м, 2Н), 0,17 (д, 1=12,0 Гц, 2Н).
Пример 170. N-(3-(((3§)-4-(2-Циклобутилпропаноил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил) -6 -метилникотинамид (Е170)
Смесь 2-циклобутилпропановой кислоты (19,78 мг, 0,154 ммоль), (§)-И-(5-фтор-2-метил-3-((3метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (55 мг, 0,154 ммоль), Э1ЕА (0,054 мл, 0,309 ммоль) и ΗΑΤυ (58,7 мг, 0,154 ммоль) перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). δН ^ΟΌ-ά4, 400 МГц): 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,20 (м, 3Н), 5,31-5,24 (м, 5Н), 4,24 (тд, 1=4,1, 13,9 Гц, 2Н), 3,71-3,57 (м, 4Н), 3,03 (с, 6Н), 2,19-1,91 (м, 5Н), 1,31 (д, 1=6,5 Гц, 7Н).
Пример 171. Ν-(3 -(((8)-4-(Циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2метилфенил)-2-фторциклопентанкарбоксамид гидрохлорид (Е171)
К раствору 2-фторциклопентанкарбоновой кислоты (39,6 мг, 0,3 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ΗΑΤυ (114 мг, 0,3 ммоль) и Е^И (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К этой смеси добавляли (8)-(4-(3-амино-5-фтор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1ил)(циклопентил)метанон (1 экв.). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот сырой очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (19 мг) в виде твердого вещества белого цвета. δН (СЭС1з-б1, 400 МГц): 1,26 (м, 2Н), 1,42 (м, 1Н), 1,75 (м, 8Н), 2,02 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 4,25 (м, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н). δΡ ^ΟΌ-ά4, 376 МГц): -70,5, -111,3. М8 (Е8): ^5Η35Ρ2Ν3Ο2, требуется: 447, найдено: 428 (М-Р+).
Пример 172. (8)-Н-(5-Фтор-2-метил-3-((3-метил-4-(3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)-6 -метилникотинамид (Е172)
р о
К раствору (8)-Н-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (100 мг, 0,281 ммоль), 3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (32,0 мг, 0,281 ммоль) и ΗΑΤυ (107 мг, 0,281 ммоль) в ЭСМ (1 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С добавляли ΌΕΑ (0,098 мл, 0,561 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Удаляли растворитель и остаток очищали с помощью ΙΠΩΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде масла белого цвета. δн (СЭС13-б1, 400 МГц): 1,18 (м, 7Н), 1,89 (м, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 2,22 (м, 4Н), 2,61 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,50 (м, 3Н), 4,50 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,10 (дд, 2 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1Н). δΡ (]^ΟΌ-ά4, 376 МГц): -118 М8 (Е8): ^5Η35Ρ2Ν3Ο2, требуется: 452, найдено: 453 (М+1+).
Пример 173. (8)-3-Циано-Н-(5-фтор-3-((4-(3-фторбензоил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2метилфенил)бензамид (Е173)
(8)-3-Циано-Н-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бензамид (200 мг, 0,546 ммоль) добавляли к раствору 3-фторбензойной кислоты (76 мг, 0,546 ммоль), ΗΑΤυ (311 мг, 0,819 ммоль) и ^IРΕΑ (0,286 мл, 1,637 ммоль) в ДМФ (8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После контроля с помощью ЖХМС анализа, реакцию завершали. Смесь концентрировали и остаток подвергали очистке М^ΑР с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 0,091 ммоль, 16,75%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, МеΟ^-а4): δ 1,37 (д, 3Н), 2,07-2,21 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,32 (с, 0,5Н), 2,66-2,93 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 4,49 (с, 0,5Н), 7,05-7,17 (м, 3Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,44-7,53 (м, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,96
- 85 026437 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376 МГц, МеОО-б4): δ -113,7, -119,3. Μδ (ΕδΦ) требуется: 488, найдено: 489 (М+Н+).
Пример 174. ^)-3-Циано-Ю(3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты (Е174)
Пример 174 осуществляли тем же способом, который описан для примера, например, 173. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОП-бЗ: δ 0,13-0,25 (м, 2Н), 0,50-0,63 (м, 2Н), 1,01 (ткв, 1Н), 1,35 (ушир. с, 3Н), 2,26-2,50 (м, 5Н), 2,89-3,27 (м, 3Н), 3,35-3,69 (м, 3Н), 4,04 (ушир. с, 0,5Н), 4,38 (с, 2Н), 4,44-4,70 (м, 1Н), 4,89-5,07 (м, 0,5Н), 7,33 (д, 2Н), 7,75 (т, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376 МГц, МеОО-б4): δ 73,5, -75,4, -77,3, -117,0. Μδ (ΕδΦ) требуется: 448, найдено: 449 (М+Н+).
Пример 175. (δ)-3 -Циано-Ю(3 -((4-(3,3-дифторциклобутанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)5-фтор-2-метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты (Е175)
НАТИ (311 мг, 0,819 ммоль) добавляли к смеси 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты (74,3 мг, 0,546 ммоль), ^)-3-циано-Ю(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бензамида (200 мг, 0,546 ммоль) и ^IΡΕΛ (212 мг, 1,637 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подвергали очистке МОАР с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Ίί ЯМР (400 МГц, МеОО-б4): δ 1,24-1,45 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,67-3,18 (м, 7Н), 3,37 (с, 1Н), 3,20-3,41 (м, 1Н), 3,86 (ушир. с, 1Н), 4,13-4,42 (м, 3Н), 4,55 (ушир. с, 1Н), 7,24-7,35 (м, 2Н), 7,74 (т, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376 МГц, МеОО-б4): δ -73,8, -75,7, -77,0, -84,24 (дд), 98,34 (дд), -121,1. Μδ (Ε8Σ) С^Н^КО^ требуется: 484, найдено: 485 (М+Н+).
Примеры 176-178.
Примеры 176-178 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 175:
Е176: З-циано-Ν-(5-фтор-З-(((35)-4-(3фторциклопентанкарбонил)-З-метилпиперазин-1-ил)метил)-2метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты
Е177: (5)-Ν-(3-((4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5фтор-2-метилфенил)-3-цианобен замид
Е178(5) - З-циано-Ν- (3- ( (4- (2-циклобутилацетил) -3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты
- 86 026437
Пример Структура Характеристики
Е176 ХоУхх.... А +Н ЯМР (400 МГц, МеОО-Й») § 1,16-1,44 (м, ЗН), 1,652,41 (м, 11Н), 2,70-3,16 (м, 3,5Н), 3,35-3,46 (м, 0,5Н), 3,53 (с, 2Н), 3,80 (д, 0,5Н), 4,16-4,40 (м, 1Н) , 5,01-5,07 (м, 0,5Н), 5,14-5,22 (м, 0,5Н), 7,04-7,16 (Μ, 2Н) , 7,72 (τ, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 3,32 (с, 1Н) , 15Г ЯМР (37 6 МГц, МеСЮ-Α) δ -76,9, -119,2, -170, 0--170,4 (Μ) . М3 (Ε3Ι) Сг^НзоРгЖОг, требуется: 480, найдено 481 (М+Н*) .
Е177 7 0 Щ ЯМР (400 МГц, МеОЦ-А) б 1,36 (д, ЗН), 2,07-2,20 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,31 (с, 1Н), 2,78 (д, 2Н), 3,53 (с, 2Н>, 4,50 (ушир. с, 1Н), 7,09 (т, 2Н) , 7,32-7,53 (м, 5Н), 7,72 (τ, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н) . 15Г ЯМР (376 МГц, МеСШ-А) δ -119,3. М5 (Ε8Ι) СгвЮтГЩОг, требуется: 470, найдено 471 (М+Н*) .
1Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ-А)
6 1,21-1,49 (м, ЗН) , 1,65-
1,99 (м, 4Н) , 2,06 -2,22
(м. 2Н) , 2,34 (С, ЗН),
2,45- 2,75 (м, ЗН) , 2,86
(с, 1Н) , 2,99 (С, 1Н) ,
3,03- 3,29 (м, 2Н) , 3,37-
3,68 (м, 2, 5Н) , 4,12
(ушир 1. С, 0,! 5Н> , 4,40-
4,53 (м, 2Н) , 7,35 (Д/
2Н) , 7,75 (т, 1Н), 7,98
{д. 1Н) , 8,27 (Дг 1Н) ,
8,33 (с, 1Н) . 15Р ЯМР (376
МГц, МеСЮ- А) δ -73, з, -
75,2, -77, 4, -116,8 . М3
(Ε3Ι) СгтНлПЪОг,
требуется: 462, найдено
463 (М+Н+) .
- 87 026437
Пример 179. (8)-3-Циано-^(3-((4-(циклогексанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)бензамид (Е179)
Циклогексанкарбонил хлорид (84 мг, 0,573 ммоль) добавляли к смеси (5)-3-циано^-(5-фтор-2метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бензамида (150 мг, 0,409 ммоль) в пиридине (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После контроля с помощью ЖХМС анализа, реакцию завершали. Смесь подвергали очистке МОАР с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 0,028 ммоль, 6,82%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (400 МГц, МеОО-д4): δ 1,13-1,60 (м, 8Н), 1,60-1,86 (м, 5Н), 1,92-2,26 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,53-3,02 (м, 3,5Н), 3,34-3,45 (м, 0,5Н), 3,45-3,58 (м, 2Н), 3,79 (д, 0,5Н), 4,16-4,37 (м, 1Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,10 (ддд, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н). 19Ρ НМР (376 МГц, МеОО-сЫ: δ -119,2. М8 (Е81) С28Н33Р^О2, требуется: 476, найдено: 477 (М+Н+).
Пример 180. (8)-^(2-Хлор-3-((4-(циклогексанкарбонил)-3-метилпиперазин-1 -ил)метил)фенил)-3цианобензамид (Е180)
Циклогексанкарбоновую кислоту (31,3 мг, 0,244 ммоль) добавляли к смеси (8)-^(2-хлор-3-((3метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-цианобензамида (90 мг, 0,244 ммоль), НАТи (139 мг, 0,366 ммоль) и О1РЕА (0,128 мл, 0,732 ммоль) в ДМФ (6 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. После контроля с помощью ЖХМС анализа реакцию завершали. Смесь концентрировали и остаток подвергали очистке МОАР с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 0,058 ммоль, 23,57%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-д4): δ 1,16-1,61 (м, 9Н), 1,61-1,86 (м, 5Н), 1,99-2,39 (м, 2Н), 2,53-3,05 (м, 3,5Н), 3,36-3,48 (м, 0,5Н), 3,60-3,72 (м, 2Н), 3,81 (д, 0,5Н), 4,23 (ушир. с, 0,5Н), 4,32 (д, 0,5Н), 4,67 (ушир. с, 0,5Н), 7,37 (т, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н). М8 (Е81) С27Н31СШ4О2, требуется: 478, найдено: 479 (М+Н+).
Примеры 181-183.
Примеры 181-183 осуществляли с использованием способа, подобного тому, который описан для примера 180:
Е181: (5)-Ν-(3-((4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2хлорфенил)-3-цианобензамид
Е182: (5) -Ν- (2-хлор-3-((4-(3-фторбензоил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-цианобензамид
Е183: (5)-Ν-{2-хлор-З-((4-(3,3-дифюрциклобутанкарбонил)З-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-цианобензамид, соль трифторуксусной кислоты
- 88 026437
Пример Структура Характеристики
’Н ЯМР (400 МГц, Μβθϋ-<ϊ») δ
1,39 (с, ЗН) , 2,09-2, 28 (Μ,
1Н), 2,28-2 ,42 (м, ΙΗ) ,
2,56-3,06 (м, 2Н), 3,36-
у- МА '''Ν'Ύ 3,58 (Μ, 1Н) , 3,67 (с , 2Η) ,
Е181 о Х-Х 3,79-4/70 {Μ, 2Н), 7,31-
7,43 (м, ЗН) , 7,43-7, 54 (Μ,
О 4Н), 7,63 (д , ΙΗ), 7, 72 (τ,
1Н), 7,96 (д , ΙΗ), 8, 25 (Д,
1Н), 8,32 (С , ΙΗ), Μ5 (Ε5Ι)
С27Н25С1Н4О2, требуется : 472,
найдено 473 (Μ+Η4) .
’Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-οίι) δ
1,39 (д, ЗН) , 2,12-2, 27 (μ,
1Н), 2,37 (д , ΙΗ), 2, 83 (д,
2Н) , 3,35-3 , 60 (μ, ΙΗ) ,
3,61-3,77 ( μ, 2Η), 3,77-
Л МА о УУ 4,72 (м, 2Н) , 7,12-7, 25 (Μ,
Е182 0 о / ЗН), 7,37 τ, ΙΗ), 7,45-
7,53 (м, 2Н) , 7,64 (Д , ΙΗ),
МАР 7,73 (τ, 1Н) , 7,97 (Д , ΙΗ),
8,26 (д, 1Н> , 8,33 (с , ΙΗ) .
”Р ЯМР (376 МГц, МеОЦ-А) δ
-113,6. ΜΞ (Ε5Ι)
С27Н24С1РК4О2, требуется:
490, найдено 4 91 (Μ+Η4 ) -
’Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ-Л) δ 1,13-1,41 (м, ЗН), 2,583,18 (м, 7Н>, 3,23-3,55 (м,
ЗН), 3,82 (д, 1Н), 4,204,59 (м, ЗН), 7,44 (τ, 1Н) ,
7,54 (д, 1Н), 7,63-7,73 (м,
2Н), 7,90 (д, 1Н), 8,18 (д,
1Н) , 8,24 (с, 1Н) . ’5Г ЯМР (376 МГц, МеОЦ-ά») δ -77,0,
-84,2 (дд), -98,4 (дд) . М5 (Ε3Ι) С25Н25С1Р21Т4О2, требуется: 486, найдено 487 (М+Н4) .
Пример 184. (8)-^(5-Хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид, соль трифторуксусной кислоты (Е184)
Э1РЕА (0,211 мл, 1,2 07 ммоль) добавляли к смеси 2-циклопропилуксусной кислоты (40,3 мг, 0,402 ммоль), (8)-^(5-хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (150 мг, 0,402 ммоль) и НАТИ (214 мг, 0,563 ммоль) в ДМФ (6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь подвергали очистке МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ' Н ЯМР (400 МГц, МеОО-йО: δ 0,0 (м, 2Н), 0,4 (м, 2Н), 0,8 (м, 1Н), 1,2 (м, 3Н), 2,2 (м, 5Н), 2,6 (с, 3Н), 2,7 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 2,9 (м, 1,5Н), 3,3 (м, 2,5Н), 3,9 (м, 0,5Н), 4,3 (с, 2Н), 4,5 (м, 0,5Н), 7,4 (дд, 2Н), 7,7 (д, 1Н), 8,6 (дд, 1Н), 9,0 (д, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, МеОО-йО: δ -77,2. М8 (Е81) С25Н31СШ4О2, требуется: 454, найдено: 455 (М+Н+).
- 89 026437
Пример 185. ^(5-Фтор-2-метил-3 -(((δ)-3 -метил-4-((цис)-3 -метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1 ил)метил) фенил) -6 -метилникотинамид (Е185)
К раствору ^)-Ы-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (Ό50) (120 мг, 0,337 ммоль), 3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (38,4 мг, 0,337 ммоль) и НАТИ (128 мг, 0,337 ммоль) в ЭСМ (2 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С добавляли ОША (0,118 мл, 0,673 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью δΡС с получением указанного в заголовке соединения (100 мг). !Н ЯМР (400 МГц, \1еО1)-сМ: δ м.д. 1,03 (д, 3Н), 1,19-1,40 (м, 4Н), 1,69-1,92 (м, 2Н), 1,94-2,07 (м, 1Н), 2,18 (д, 1Н), 2,22-2,41 (м, 6Н), 2,63 (с, 3Н), 2,72 (д, 1Н), 2,77-2,89 (м, 1Н), 2,96 (т, 0,5Н), 3,07-3,24 (м, 1Н), 3,43-3,55 (м, 2Н), 3,59 (д, 0,5Н), 4,05 (ушир. с, 0,5Н), 4,27 (д, 0,5Н), 4,62 (ушир. с, 0,5Н), 7,09 (дд, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 9,00 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376 МГц, \1еО1)-с14): δ м.д. 119,5. Μδ (ΕδΙ): СЯЫХО, требуется: 452, найдено: 453 (М+Н+).
Пример 186. ^(5-Фтор-2-метил-3 -(((δ)-3 -метил-4-((транс)-3 -метилциклобутанкарбонил)пиперазин1 -ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Е186)
К раствору ^)-Ы-(5-фтор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (Ό50) (120 мг, 0,337 ммоль), 3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (38,4 мг, 0,337 ммоль) и НАТИ (128 мг, 0,337 ммоль) в ЭСМ (2 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при температуре 0°С добавляли ОША (0,118 мл, 0,673 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Удаляли растворитель и остаток очищали с помощью δΡС с получением указанного в заголовке соединения (89 мг). Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)-сГ): δ м.д. 1,11-1,20 (м, 3Н), 1,24 (д, 2Н), 1,32 (д, 2Н), 1,73-1,94 (м, 2Н), 1,96-2,09 (м, 1Н), 2,19 (дд, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,31-2,52 (м, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,72 (д, 1Н), 2,77-2,89 (м, 1Н), 2,97 (т, 0,5Н), 3,33-3,43 (м, 0,5Н), 3,44-3,57 (м, 2,5Н), 3,94 (ушир. с, 0,5Н), 4,30 (д, 0,5Н), 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 7,09 (дд, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 9,00 (с, 1Н). 19Ρ ЯМР (376 МГц, \1еО1)-сГ): δ м.д. -119,5. Μδ (ΕδΙ): С26Н33Р^О2, требуется: 452, найдено: 453 (М+Н+).
Пример 187. ^)-Ы-(5-Хлор-3 -((4-(циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-2метилфенил)-2-метилизоникотинамид (Е187)
Оксалил хлорид (0,080 мл, 0,915 ммоль) добавляли к раствору 2-метилизоникотиновой кислоты (86 мг, 0,629 ммоль) и кат. ДМФ в ЭСМ (15 мл) при температуре 0°С. После перемешивания реакционной смеси при этой температуре в течение 1 ч смесь концентрировали (водяная баня при комнатной температуре) с получением ацилхлорида. Затем ацилхлорид добавляли к раствору ^)-(4-(3-амино-5-хлор-2метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (200 мг, 0,572 ммоль) (Ό27) в пиридине (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали и остаток подвергали очистке Μ^ΑΡ с получением указанного в заголовке соединения (88 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, ΜеΟ^-ά4): δ 1,2 (м, 3Н), 1,4-1,8 (м, 8Н), 1,8-2,0 (м, 1Н), 2,0-2,2 (м, 1Н), 2,2 (с, 3Н), 2,5 (с, 3Н), 2,6 (м, 1Н), 2,9 (м, 1,5Н), 3,0 (м, 2Н), 3,3 (м, 0,5Н), 3,4 (м, 2Н), 3,7 (м, 0,5Н), 4,2 (м, 1Н), 4,6 (м, 0,5Н), 7,2 (дд, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 8,5 (д, 1Н). Μδ (ΕδΙ) С26Н33СШ4О2, требуется: 468, найдено: 469 (М+Н+).
Пример 188. ^(5-Хлор-2-метил-3-((^)-3-метил-4-((транс)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин1 -ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Е188)
ά о
К раствору (1К,3К)-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (40,3 мг, 0,353 ммоль) в ^СΜ (5 мл) добавляли раствор в ЭСМ (1 мл) оксалил дихлорида (52,1 мг, 0,41 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2. Растворитель удаляли и реакционную смесь затем вновь растворяли в ΌΟΜ (5 мл), добавляли к раствору ^)-Ы-(5-хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1- 90 026437 ил)метил)фенил)-6-метилникотинамида (Ό106) (85 мг, 0,228 ммоль) и η3Ν (0,127 мл, 0,912 ммоль) в ЭСМ (5 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (35,3 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОО-сЕ): δ м.д. 1,16 (т, 3Н), 1,23 (д, 2Н), 1,27-1,39 (м, 3Н), 1,73-1,93 (м, 2Н), 1,95-2,09 (м, 1Н), 2,18 (дд, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,33-2,53 (м, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,762,88 (м, 1Н), 2,97 (т, 0,5Н), 3,44-3,56 (м, 2Н), 3,94 (ушир. с, 0,5Н), 4,31 (д, 0,5Н), 4,65 (ушир. с, 0,5Н), 7,30 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 9,00 (с, 1Н). М8 (Е81): С26Н33СШ4О2, требуется: 468, найдено: 469 (М+Н+).
Пример 189. ^(5-Хлор-2-метил-3-(((8)-3-метил-4-((цис)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид (Е189)
С1 о
К раствору (18,38)-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (40,3 мг, 0,353 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли раствор в ЭСМ (1 мл) оксалил хлорида (0,036 мл, 0,41 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2. Растворитель удаляли и реакционную смесь затем вновь растворяли в ЭСМ (5 мл), добавляли к раствору (8)-^(5-хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-6метилникотинамида (Ό106) (85 мг, 0,228 ммоль) и η3Ν (0,127 мл, 0,912 ммоль) в ЭСМ (5 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (37,1 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОО-сЕ): δ м.д. 1,03 (д, 3Н), 1,22 (д, 2Н), 1,31 (д, 2Н), 1,66-1,91 (м, 2Н), 1,93-2,08 (м, ’Н), 2,17 (д, 1Н), 2,21-2,42 (м, 6Н), 2,63 (с, 3Н), 2,71 (д, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,89-3,03 (м, 0,5Н), 3,08-3,25 (м, 1Н), 3,423,56 (м, 2Н), 3,59 (д, 0,5Н), 4,05 (ушир. с, 0,5Н), 4,27 (д, 0,5Н), 4,62 (ушир. с, 0,5Н), 7,30 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 9,00 (с, 1Н). М8 (Е81): С26Н33СШ4О2, требуется: 468, найдено: 469 (М+Н+).
Пример 190. ^(5-Хлор-2-метил-3-(((8)-3-метил-4-((цис)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (Е190)
Э1РЕА (0,187 мл, 1,070 ммоль) добавляли к раствору (8)-^(5-хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин1-ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (Ό108) (200 мг, 0,535 ммоль), (18,38)-3метилциклобутанкарбоновой кислоты (0,043 мл, 0,562 ммоль) и КАТИ (285 мг, 0,749 ммоль) в ДМФ (6 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь подвергали очистке МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (112 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4): δ 1,8 (м, 3Н), 2,0 (м, 3Н), 2,6 (м, 2Н), 2,9-3,2 (м, 6Н), 3,5 (с, 3Н), 3,6-4,2 (м, 5,5Н), 4,5 (м, 0,5Н), 4,8-5,5 (м, 4Н), 8,4 (с, 2Н), 10,0 (с, 2Н), 11,1 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, МеОО-сЕ): δ -73. М8 (Е81) С25Н32СШ5О2, требуется: 469, найдено: 470 (М+Н+).
Пример 191. ^(5-Хлор-2-метил-3 -(((8)-3 -метил-4-((транс)-3 -метилциклобутанкарбонил)пиперазин1-ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (Е191)
Э1РЕА (0,280 мл, 1,605 ммоль) добавляли к раствору (8)-^(5-хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин1-ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (0108) (300 мг, 0,802 ммоль), (1К,3К)-3метилциклобутанкарбоновой кислоты (96 мг, 0,843 ммоль) и НАТИ (427 мг, 1,123 ммоль) в ДМФ (6 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь подвергали очистке МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (107 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4): δ 1,9 (м, 3Н), 2,1 (м, 3Н), 2,6 (м, 2Н), 2,9-3,2 (м, 6Н), 3,5 (с, 3Н), 3,6-4,3 (м, 5,5Н), 4,5 (м, 0,5Н), 4,8-5,4 (м, 3Н), 5,6 (м, 1Н), 8,4 (с, 2Н), 10,0 (с, 2Н), 11,1 (с, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, МеОО-сЕ): δ -74. М8 (Е81) С25Н32СШ5О2, требуется: 469, найдено: 470 (М+Н+).
Пример 192. (8)-^(5-Хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метил- 91 026437 фенил)-2 -метилпиримидин-5 -карбоксамид (Е192)
К раствору (§)-^(5-хлор-2-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5карбоксамида (Ό108) (5 г, 13,37 ммоль) и Εΐ3Ν (7,46 мл, 53,5 ммоль) в ЬСМ (100 мл) добавляли по каплям циклопентанкарбонил хлорид (2,128 г, 16,05 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 10 мин до тех пор, пока данные ЖХМС не показывали, что реакция завершена. Добавляли 150 мл воды, органическую фазу отделяли, сушили над №28О4 и упаривали для выделения сырого продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 200300 меш, РЕ:ЕА=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС: [М+Н+]=470,0. Ή ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): 10,26 (1Н, с), 9,17 (2Н, с), 7,41 (1Н, д), 7,27 (1Н, д), 4,55 (0,5Н, ушир.), 4,19-4,22 (1Н, м), 3,74-3,77 (0,5Н, м), 3,41-3,49 (2Н, м), 3,14-3,18 (0,5Н, м), 2,89-2,93 (1Н, м), 2,52-2,80 (5Н, м), 2,23 (3Н, с), 1,45-2,14 (10Н, м), 1,10-1,35 (3Н, м).
Пример 193. (§)-^(5-Хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-3-цианобензамид, соль трифторуксусной кислоты (Е193)
Оксалил хлорид (0,068 мл, 0,772 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-цианобензойной кислоты (101 мг, 0,686 ммоль) в ЬСМ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением ацилхлорида, который добавляли к раствору (δ)-(4-(3амино-5-хлор-2-метилбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона (150 мг, 0,429 ммоль) (Ό27) в пиридине (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью МЭАР с получением указанного в заголовке соединения (88 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й4): δ 1,27-1,53 (м, 3Н), 1,562,00 (м, 9Н), 2,37 (с, 3Н), 2,97-3,30 (м, 3Н), 3,42-3,72 (м, 3Н), 4,24 (д, 1=12,35 Гц, 0,5Н), 4,45-4,57 (м, 2Н), 4,69 (ушир. с, 0,5Н), 7,57-7,61 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=2,08 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н). М8 (ΕδΙ) С27Н31СШ4О2, требуется: 478, найдено: 479 (М+Н+).
Биологические данные.
Как указано выше, соединения в соответствии с формулой I являются модуляторам КОКу и могут быть использованы при лечении заболеваний, опосредованных КОКу. Биологическая активность соединений в соответствии с формулой Ι может быть определена с использованием любого подходящего анализа для определения активности кандидатного соединения в качестве модулятора КОКу, а также ткани и в ίη νίνο модели.
Анализ переноса энергии двойной флуоресценции (РКЕТ).
Данный анализ основан на знании того, что ядерные рецепторы взаимодействуют с кофакторами (транскрипционных факторов) лиганд-зависимым образом. КОКу является типичным ядерным рецептором в том, что он имеет АР2 домен в домене связывания лиганда (ЬВО), который взаимодействует с коактиваторами. Сайты взаимодействия сопоставляли с мотивами ЬХХЬЬ в последовательности коактиватора δКС1 (2). Короткие пептидные последовательности, содержащие мотив ЬХХЬЬ, имитируют поведение полноразмерного коактиватора.
Аналитическое определение опосредованного лигандом взаимодействия коактиваторного пептида с очищенным бактериально-экспрессированным КОКу лигандсвязывающим доменом (ЬВО-КОКу) дает косвенную оценку лигандного связывания. КОКу имеет базальный уровень взаимодействия с коактиватором δКС1(2) в отсутствие лиганда, таким образом можно найти лиганды, которые ингибируют или усиливают взаимодействие КОКу^КС1 (2).
Материалы.
Генерация КОКу-ЬВО бактериальной экспрессии плазмиды.
Человеческий КОКу лигандсвязывающий домен (КОКу-ЬВО) экспрессировали в Е.сой штамм ВЬ21(ЬЕ3) в виде меченного полигистидином аминоконцевого слитого белка. ДНК, кодирующую этот рекомбинантный белок, субклонировали в модифицированном векторе экспрессии рЕТ21а (Nονадеη). Модифицированную полигистидиновую метку (МΚΚНННННН^VРКСδ) конденсировали в матрице к остаткам 263-518 последовательности человеческой КОКу.
Очистка белка.
Приблизительно 50 г конгломерата клеток Е.сой ресуспендировали в 300 мл лизисного буфера (30 мМ имидазола рН 7,0 и 150 мМ №С1). Клетки лизировали с помощью разрушения ультразвуком и клеточный дебрис удаляли центрифугированием в течение 30 мин при 20000 об/мин при температуре 4°С.
- 92 026437
Очищенный супернатант фильтровали через 0,45 мкМ целлюлозно ацетатный мембранный фильтр. Прозрачный лизат помещали на колонку (ХК-26), набитую смолой РгоВопй №ске1 Сйе1а!ш§ Цпуйгодеп), предварительно уравновешенную с 30 мМ супернатанта имидазола рН 7,0 и 150 мМ супернатанта №С1. После промывки до фонового поглощения уравновешивающим буфером, колонку проявляли градиентом от 30 до 500 мМ имидазола рН 7,0. Колоночные фракции, содержащие белок КОКу-БВИ, объединяли и концентрировали до объема 5 мл. Концентрированный белок помещали на колонку δиρе^йеx 200, предварительно уравновешенную с 20 мМ Трис-С1 рН 7,2 и 200 мМ №С1. Фракции, содержащие желаемый белок КОКу-ЬВИ, объединяли вместе.
Биотинилирование белков.
Очищенный КОКу-ЬВИ подвергали обменной буферизации с помощью исчерпывающего диализа [3 замены по меньшей мере 20 объемами (>8000х)] против ΡΒδ [100 мМ Να-фосфат, рН 8 и 150 мМ №С1]. Концентрация КОКу-ЬВИ была приблизительно 30 мкМ в ΡΒδ. Добавляли пятикратный мольный избыток ИН8-ЕС-Вю!т (Р1егсе) в минимальном объеме ΡΒδ. Этот раствор инкубировали при редком осторожном перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. Модифицированный КОКуЬВЭ диализовали против 2 изменений буфера - ΤΒδ рН 8,0, содержащим 5 мМ ΌΤΤ, 2 мМ ΕΌΤΑ и 2% сахароза - каждый по меньшей мере 20-кратно по объему. Модифицированный белок разделяли на аликвоты, замораживали на сухом льду и хранили при температуре -80°С. Биотинилированный КОКу-ЬВИ подвергали масс-спектроскопическому анализу для выявления степени модификации реагентом биотинилирования. Обычно приблизительно 95% белка имеют, по меньшей мере, единственный сайт биотинилирования и полная длина биотинилирования с последующим нормальным распределением нескольких сайтов колебалась от одного до пяти. Биотинилированный пептид, соответствующий амино кислоте от 676 до 700 (СΡδδНδδ^ΤΕКНΚI^НК^^^ΕОδΡδ) коактиватора стероидных рецепторов, коактиватора δКС1(2) был получен с помощью аналогичного метода.
Анализ.
Приготовление меченного европием пептида δКС1(2): биотинилированный раствор δКС1(2) готовили путем добавления соответствующего количества биотинилированного δКС1(2) из 100 мкм основного раствора к буферу, содержащему 10 мМ свежедобавленного ΌΤΤ из твердого продукта до достижения конечной концентрация 40 нМ. Соответствующее количество меченного европием стрептавидина затем добавляли к биотинилированному раствору δКС1(2) в пробирке с получением конечной концентрации 10 нМ. Пробирку осторожно инвертировали и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли 20-кратный избыток биотина из 10 мМ основного раствора и пробирку осторожно инвертировали и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре.
Получение меченого АРС КОКу-ЬВИ: биотинилированный раствор КОКу-ЬВИ получали добавлением соответствующего количества биотинилированного КОКу-ЬВИ из основного раствора к буферу, содержащем 10 мМ свежедобавленного ΌΤΤ из твердого продукта с получением конечной концентрации 40 нМ. Соответствующее количество меченного АРС стрептавидина затем добавляли к раствору биотинилированного КОКу-ЬВИ в пробирке с получением конечной концентрации 20 нМ. Пробирку осторожно инвертировали и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли двадцатикратный избыток биотина из 10 мМ основного раствора и пробирку осторожно инвертировали и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре.
Равные объемы вышеописанного меченного европием пептида δКС1(2) и КОКу-ЬВИ, меченного АРС, осторожно смешивали вместе с достижением 20 нм КОКу-ЬВИ, 10 нм АРС-стрептавидина, 20 нм δКС1(2) и 5 нМ европий-стрептавидина. Реакционные смеси инкубировали в течение 5 мин. Используя автоматический дозатор-диспенсер Нетто СотЫ Μιι1ΐΗΐΌρ 384 добавляли в планшеты для анализа по 25 мкл реакционной смеси на лунку, содержащей 1 мкл исследуемого соединения на лунку в 100% ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 1 ч, а затем считывали с использованием детектора У1е\\Еих в режиме Ьапсе для Ευ/АРС.
Анализ люциферазы в клетках 1игка!.
Известно, что КОКу связывается с энхансерным элементом С№ (консервативные некодирующие последовательности) в промоторе ΙΕ17. В этом анализе активность КОКу косвенно оценивали с помощью конструкции репортера люциферазы, которая содержит промотор человеческого ГБ17 имеющий КОКу-специфический энхансерный элемент С№. Ингибирование активности КОКу соединением приведет к снижению активности люциферазы клеток 1игка!, трансфицированных репортерной конструкцией.
Материалы.
Клеточная линия 1игка!.
Для репортерной плазмиды люциферазы 3 КЬ человеческого Ш17 промотора, содержащей 3 КОКуспецифический энхансерный элемент С№, был амплифицирован РСК из геномной ДНК человека и клонирован в последовательность репортерной плазмиды РОЕ4-Еис2/гигро в виде фрагментов ХйоЕНшйШ (1,1 КЬ) и КрпЕХМ (1,9 КЬ). Для фрагмента 1,1 КЬ использовали РСК для амплификации проксимальной промоторной области ГБ17 у человека из геномной ДНК в клетке 293Т с использованием праймеров, как следует далее: прямой праймер, 5'-СТ^ΑΟΤАОАОСАООАСАОООАООАА-3' (сайт ХМ подчерк- 93 026437 нут) и обратный праймер, 5'-ААССТТССАТССАТСАСТТТСТСССТ-3' (сайт НшДШ подчеркнут). Отрезки ДНК 1,1 кЬ вырезали, очищали и встраивали в простой вектор рМО19-Т (Такага). После подтверждения секвенирования ДНК 1,1 кЬ расщепляли с ХМ и НшДШ и встраивали в сайты ХМ/НшДШ рОЬ4.31 рОЬ4,31 [1иС2Р/ОАЬ4иА8/Нудго] (Рготеда), чтобы генерировать репортерную конструкцию рГЬ17-1кЬ-Ьис. Для фрагмента 1,9 КЬ был использован РСК для амплификации промоторной области Ш17 у человека из геномной ДНК с использованием праймеров, как следует далее: прямой праймер, 5'ООТАССТОСССТОСТСТАТССТОАОТ-3' (сайт ΚρηΣ подчеркнут) и обратный прамер, 5'СТСОАОТООТОАОТОСТОАОАОАТОО-3' (сайт ХМ подчеркнут). Полученные отрезки ДНК 1,9 кЬ вырезали, очищали в геле и клонировали в простой вектор рМЭ19-Т (Такага). Анализ последовательности ДНК показал, что имелись три точечные мутации, но ни одна из них не влияла на связывание КОКу. Фрагмент ДНК 1,9 кЬ был высвобожден двойной рестрикции с помощью Кргй и ХМ и встроен в р!Ц171кЬ-Ьис для генерирования репортерной плазмиды люциферазы ^^17-31^-0^8-11.1^1. Для сверхэкспрессии КОКу! полноразмерную кДНК КОКу! человека идентичную опубликованной последовательности ΝΜ_001001523, клонировали в ρс^NА3.1 на сайтах клонирования КрпТ-Νοΰ, чтобы генерировать сверхэкспрессирующую КОКу! плазмиду ί.ΌΝΛ3. ЮкКОРу49-8.
Репортерную плазмиду люциферазы и сверхэкспрессирующую КОКу! плазмида трансфицировали в линию клеток 1игка! и идентифицировали стабильный клон. Стабильный клон выращивали в 10% диализованной РВ8 в КРМI (1640) с 800 мкг/мл генетицина и 400 мкг/мл гидромецина.
Анализ.
Соединения растворяли в ДМСО в трех концентрациях, 10 мМ, 400 мкМ и 16 мкМ и распределяли на 384-луночном аналитическом планшете при 40, 12,5, 5 нл соответственно. Объем доводили с использованием чистого ДМСО до достижения конечного однородного объема 40 нл клеток ίιιΜί. описанных выше, подсчитывали и центрифугировали. Питательную среду отбрасывали и клетки ресуспендировали в аналитической среде (фенол красный без КРМЦ в 1Е-6/мл. К каждому из соединений в аналитическом планшете добавляли клетки. Клетки либо не обрабатывали, либо обрабатывали микробусинами СЭ3 (М11!епу1 Вю!ес) прив 1 мкл бусин на 500000 клеток. Клетки культивировали в течение ночи и проводили анализ люциферазы (Рготеда). Данные собирали с помощью УГе^Ьих (с использованием люциферазной установки Огешег 384).
Анализ дифференциации клеток ТЙ17.
ЕЫ8А.
Клетки мышей Сй4+ очищали используя набор для выделения Т-клеток СД4+ II в соответствии с инструкциями производителей (МШепуа Вю!ес). 96-луночные планшеты предварительно покрывали анти-антителами анти-тСЭ3. Непокрытые лунки использовали в качестве контролей. Клетки Сй4+ ресуспендировали в полной среде КРМI 1640 и помещали на 96-луночные планшеты. К лункам добавляли цитокиновый коктейль и соединение. Антитела и цитокины (все от фирмы К&Э 8у8!еш8) используемые в анализе, были выбраны из следующих: анти-тСО3; анти-тСЭ28; анти-тШЫу; анти-тМ; т!Ь-6; тГЬ23; т!Ь-1в; ЬТОР-β 1. Культуру инкубировали при температуре 37°С в течение 3 дней и отбирали супернатанты для ЕЫ8А. Гк-17 ЕЫ8А осуществляли в соответствии с инструкциями производителей (Р&Э 8у8!еш8). Результаты анализировали используя для определения рКк, программное обеспечение Рпзт с нелинейной регрессией.
Внутриклеточное окрашивание.
Дифференциацию Тй17-клеток, описанную выше, поддерживали в течение 5 дней и клетки анализировали с помощью Гк-17 и ΓΡΝ-у внутриклеточного окрашивания в соответствии с инструкциями производителей (ΒΌ Вю8с1епсе8).
Данные анализа.
Данные, описанные далее, представляют собой среднее значение рКУ, нескольких результатов испытаний, если тест был выполнен более чем один раз. Понятно, что данные, показанные далее, могут иметь разумную вариацию в зависимости от конкретных условий и процедур используемых лицом, осуществляющим тестирование.
Все соединения по примерам, за исключением соединений по примерам 9, 16, 26, 30, 37, 59, 83-85, 93, 94, 102, 118, 129, 130, 142, 154, 156, 158, 160, 161, 165 и 167-169, были исследованы двойным РКЕТ анализом, описанным выше. Было обнаружено, что все исследуемые соединения имеют значение рКк, между 5 и 8. Например, соединения по примерам 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 и 193 имели значение рГС50 приблизительно 7, 7,4, 6,7, 7,1, 7,1, 6,9, 7,2, 7,3, 6,8, 6,6, 6,7 и 7,2 соответственно.
Все соединения по примерам, за исключением соединений по примерам 9, 12, 14, 20-26, 28, 38-62, 64, 68, 69, 82, 83, 106, 107, 111, 115-120, 122-124, 126, 138, 141-145, 152, 157-162, 164, 166-170 и 172-192, были исследованы в анализе клеток люциферазы .Тшка!, описанным выше. Было обнаружено, что все исследуемые соединения, за исключением соединения по примеру 36, имеют значение рКУ, между 5 и 9. Например, соединения по примеру 66 и примеру 193 имели значение рКУ, приблизительно 8,3 и 8,6. Соединение по примеру 36 было исследовано один раз и найдено, что оно имеет значение рКк, ниже 5, предела обнаружения в анализе.
- 94 026437
Все соединения по примерам, за исключением соединений по примерам 2-4, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 26, 28, 48-50, 52-54, 64, 65, 68, 69, 75, 81, 86, 87, 94, 95, 105, 114-117, 122, 126, 132, 134-136, 143, 144, 146, 154, 156, 158-162, 177 и 179, были исследованы в анализе дифференциации клеток ТЫ7, описанным выше. Было найдено, что все исследуемые соединения, за исключением соединения по примеру 129 имеют значение р1С50 выше чем 5. Например, соединения по примерам 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 и 193 имели значение р1С50 приблизительно 7,5, 9,1, 7,08, 7,68, 7,43, 8,5, 8,06, 8,29, 7,8 9, 7,58, 8,1 и 8,3 соответственно. Соединение по примеру 129 было исследовано один раз и найдено, что оно имеет р1С50 ниже 5, предела обнаружения в анализе.
ЕАЕ исследования.
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) является животной моделью рассеянного склероза. Способность исследуемого соединения ослаблять ЕАЕ определяли в исследовании ЕАЕ. Мышей дикого типа штамма С57ВЬ/6 (В6) получали из Шанхайского центра лабораторных животных ресурсов (БНапдНа! ЬаЬогаЮгу Ашта1 Веющее Сеп1ег) и содержали в свободных от патогенов условиях. ЕАЕ индуцировали внутривенным введением 100 нг токсина коклюша (Εί8ΐ Вю1од1са1 ЬаЬога1ог1С8) и подкожной иммунизацией эмульсией, состоящей из пептида МСО35.55 (300 мкг/мышь) в РВБ и равного объема полного адъюванта Фрейнда, содержащего 5 мг/мл убитых нагреванием МусоЬас1епит шЬегсЫо818 Н37Иа (ШГсо каЬогаЮпек), в день 0, затем дополнительной внутривенной инъекцией 100 нг токсина коклюша на 2-й день, как описано ранее (\Уапд еΐ а1. (2006), ΐ. СПп. 1п\'С81. 116: 2434-2441). Для лечения аллергического энцефаломиелита каждое соединение или транспортное средство РВБ вводили перорально дважды в день, начиная со дня 0, в различных дозах, выбранных из 3, 10, 30 и 100 мг/кг. Мышей ежедневно забивали для оценки тяжести заболевания с использованием системы баллов ЕАЕ (\Уапд е1 а1. (2006), ΐ. СПп. 1^С81. 116: 2434-2441): 0, нет явных признаков заболевания; 1, вялый хвост или слабость задних конечностей, но не то и другое; 2, вялый хвост и парапарез (слабость, неполный паралич одной или двух задних конечностях); 3, параплегия (полный паралич двух задних конечностях); 4, параплегия со слабостью или параличом передних конечностей; и 5, предсмертное состояние или смерть. Клинические оценочные данные могут быть выражены в виде средних ± Б.Е.М.
Результаты.
Соединения по примерам 20, 62, 175, 184 и 190-192 были изучены в исследованиях ЕАЕ при одной или более из следующих доз: 3, 10, 30 или 100 мг/кг. Соединения по примерам 20, 175, 184 и 192 продемонстрировали отсрочку начала ЕАЕ и меньший клинический показатель, начиная с 3, 10 или 30 мг/кг. Соединения по примерам 62, 190 и 191 продемонстрировали отсрочку начала ЕАЕ при 30 мг/кг.
Исследование проницаемости ш νίΙΐΌ.
Чрескожное исследование ш νίΐΓΌ направлено на то, чтобы предсказать уровень чрескожного проникновения, достигаемого соединением при наружном применении при псориазе. Этот анализ, связанный с характерной соединению эффективностью, используется для прогнозирования вероятности успеха соединения в достижении цели. Более высокое соотношение чрескожного проникновения к характерной эффективности дает более высокое соотношение локальной концентрации на коже и характерной эффективности и, следовательно, более высокая вероятность соединения поражать цель при наружном применении.
Соединения были введены в состав модифицированного увлажняющего крема при рН 6.
Композиция увлажняющего крема.
Ингредиенты % масс/масс
Цетостеариловый спирт 7,2
Цетомакрогол 1000 1, 8
Белый мягкий парафин 15, 0
Жидкий парафин б, 0
Вода 57, 0
Ыа2НРО4 0,6
Лимонная кислота 0,2
Пропиленгликоль 10,0
Метилпарабен 0,1
Кофеин 0,1
АР1#1 1,0
ΑΡΙ#2 1,0
АР1#3 1,0
Исследование было проведено на дерматоме кожи живота человека, взятой у трех доноров кожи с использованием 2 см2 диффузионных ячеек Франца. Полученную жидкость соединяли с бычьим сывороточным альбумином (4% мас./об.) в растворе 0,1% мас./об. азида натрия в фосфат-солевом буфере и нагревали при температуре 37°С с целью достижения 32°С на поверхности кожи. Состав крема наносили на донорный участок в дозе 10 мг, т.е. 5 мг/см2. Пробы отбирали в следующих временных точках: Т=0, 3,
- 95 026437
6, 9 и 24 ч. Полученные образцы затем анализировали с помощью метода, основанного на осаждении белка ацетонитрилом с последующим анализом ЬС/М8/М8. Чрескожную проницаемость (в нг/см2/ч) определяли с использованием индивидуального ΑΡΙ (в составной композиции), то есть проникновение в приемное отделение в течение 24 ч/см2.
Результаты.
Как показано в таблице далее, соединения по примерам 66, 163 и 164 были исследованы ίη νίίτο в чрескожном исследовании и они продемонстрировали среднее значение чрескожного проникновения за 24 ч выше 1 нг/см2/ч. Из трех протестированных соединений соединение по примеру 66 имело самый высокий коэффициент чрескожного проникновения (проницаемость) по объективной результативности (анализ дифференциации клеток ТН17 1С50) и, таким образом, лучший шанс поразить цель при наружном применении.
Соединение Проницаемость да 24 часа (нг/ см2/ час) Аналиа дифференциации клеток ТЫ 7 р1С50 Аналиа дифференциации клеток ТЫ 7 1С50 (нг/мл) Проницаемость (нг/см2/час) / 1С50 (нг/мл)
Пример 163 7,73 7,6 11,4 0,6В
Пример 164 3,12 7,7 9,3 0,33
Пример 6 6 3,43 э,1 0,4 9,3
Исследования ί,’ΙΑ.
Коллаген-индуцированный артрит (ί',ΊΑ) является экспериментальной животной моделью ревматоидного артрита. ί','ΙΑ может быть индуцирован у 8-недельных самцов мышей линии ΌΒΑ/1 путем сначала внутрикожной (ГО) инъекцией эмульсии, содержащей бычий коллаген типа II в СΡΑ. Через 21 день мышам внутрибрюшинно (ί.ρ.) инъецировали бычий коллаген типа II для стимулирования иммунной системы, что привело хроническому воспалению обоих задних и передних лап. Каждое соединение вводили мышам в дозе 100 мг/кг два раза в день, начиная с 20-го дня после первой иммунизации. Мышей исследовали по началу и тяжести заболевания слепым методом. Симптомы артрита могут быть классифицированы по следующим балльной системе: балл 0, нормальный внешний вид; балл 1, легкая эритема/отек (ширина 1-3 пальцев); балл 2, эритема/отек в более чем ширина 3 пальца или мягкая опухоль в лодыжки/запястье сустава; балл 3, эритема/отек всей лапы; балл 4, массивная эритема/отек всей лапы, распространяющийся на проксимальные суставы, анкилоз, потеря функции. Каждую конечность оценивали, давая максимально возможный балл из 16 на одну мышь. Данные клинической оценки могут быть выражены как среднее значение ± стандартная ошибка. Объем конечностей мышей может быть определен с использованием инструмента для измерения объема конечностей УЪ8-7В (8Бапбоп§ Αсаάету οί Меб1са1 8аепсе).
Способы применения.
Соединения формулы (I) являются модуляторами ΚΟΚγ и могут быть использованы при лечении заболеваний, опосредованных ΚΟΚγ, в частности, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Примеры воспалительных или аутоиммунных заболеваний по изобретению включают рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, хроническое обструктивное заболевание легких, астму, диабет I типа, оптиконевромиелит, миастению Гавис, увеит, синдром Гийена-Барре, псориатический артрит, болезнь и аллергия Гависа. Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способам лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, опосредованных ΚΟΚγ.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний, опосредованных ΚΟΚγ.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рассеянного склероза.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к (§)-И-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамиду (Е184) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рассеянного склероза.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении псориаза.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к (§)-3-циано-Н-(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамиду (Е66) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении псориаза.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении воспалительного или аутоиммунного заболевания, опосредованного ΚΟΚγ.
- 96 026437
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении рассеянного склероза.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении псориаза.
Как используется здесь, термин лечить в отношении состояния предназначен: (1) для ослабления или предотвращения состояния или одного или более биологических проявлений состояний, (2) для вмешательства (а) в одну или нескольких точках биологического каскада, который приводит к или отвечает за состояние или (Ь) одно или более биологических проявлений состояний, (3) для облегчения одного или нескольких симптомов или эффектов, связанных с состоянием или (4) для замедления прогрессирования состояния или одного или более биологических проявлений заболевания.
Как указано выше, лечение состояния включает профилактику состояния. Специалисту будет понятно, что термин профилактика не является абсолютным термином. В медицине термин профилактика понимается как относящийся к профилактическому введению лекарственного препарата для существенно уменьшения вероятности или тяжести состояния или его биологического проявления или для отсрочки начала такого состояния или его биологического проявления.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение, а также введение путем ингаляции. Парентеральное введение относится к путям введения иным, чем энтеральное, чрескожное или путем ингаляции и обычно представляет собой способ инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное и подкожное введение или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие человека либо ингаляцией через рот, либо через носовые проходы. Местное введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, ушное интравагинальное и интраназальное введение.
Соединения по изобретению могут быть введены одноразово или в соответствии с режимом дозирования, где количество доз вводят через различные интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы могут быть введены один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить, пока желаемый терапевтический эффект не будет достигнут или неопределенно долго для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как поглощение, распределение и период полураспада, которые могут быть определены специалистом в данной области. Кроме того, подходящие режимы дозирования, в том числе продолжительность таких режимов, подбирают для соединения по настоящему изобретению в зависимости от состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста и физического состояния индивидуума, которого лечат, медицинского анамнеза подлежащего лечению индивидуума, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, в рамках знаний и опыта в данной области. Кроме того, специалистам в данной области будут понятно, что подходящие режимы дозирования могут потребовать корректировки с учетом реакции индивидуума на режим дозирования или с течением времени, в связи с изменением отдельных требований.
Типичные суточные дозы могут меняться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Типичные суточные дозы для перорального введения диапазоне составляют от 0,1 до 1000 мг. Типичные суточные дозы для местного введения составляют в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 10% мас./мас. и предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 1% мас./мас.
Композиции.
Соединения по изобретению перед введением индивидууму обычно, но не обязательно, представлены в виде фармацевтических композиций. Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в объемной форме, из которой может быть экстрагировано безопасное и эффективное количестве соединения по изобретению и затем предоставлено индивидууму, такой как порошки или сиропы. Альтернативно, фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в виде единичной дозированной форме, где каждая физически дискретная единица содержит безопасное и эффективное количество соединения по изобретению. Когда их готовят в виде стандартной лекарственной формы, фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат от 0,1 до 1000 мг.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат одно соединение по изобретению. Однако в некоторых вариантах фармацевтические композиции по изобретению содержат более одного соединения по изобретению. Например, в некоторых вариантах Фармацевтические композиции по изобретению содержат два соединения по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
- 97 026437
Как используется в данном документе, фармацевтически приемлемый инертный наполнитель означает фармацевтически приемлемый материал, состав или наполнитель, представленный в фармацевтических композициях в определенном виде или консистенции. Каждый инертный наполнитель должен быть совместим при смешивании с другими ингредиентами фармацевтической композиции, чтобы избежать взаимодействий, которые могли бы существенно снизить эффективность соединения по изобретению при введении индивидууму, взаимодействий, которые могли бы происходить в фармацевтических композициях, являющимися фармацевтически не приемлемыми. Кроме того, каждый инертный наполнитель, конечно, должен быть достаточно высокой чистоты, чтобы соответствовать фармацевтически приемлемому.
Соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые наполнитель или наполнители, как правило, готовят в дозированной форме, пригодной для введения индивидууму желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают вещества, подходящие для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, капсуловидные таблетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для приготовления лекарственного препарата; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) местного применения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, спреи, пасты, пены и гели.
Выбор подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей будет зависеть от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут быть подобраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать производство стандартных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать производство стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны по их способности облегчать доставку или транспортировку соединения или соединений по изобретению, когда они введены индивидууму, от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны на основе их способности улучшать соответствие качеству.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие виды наполнителей: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, способствующие скольжению средства, гранулирующие агенты, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие вкус агенты, окрашивающие агенты, агенты против слеживания, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, повышающие вязкость агенты, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут осуществлять более чем одну функцию и могут осуществлять альтернативные функции в зависимости от того, сколько наполнителя присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.
Квалифицированные специалисты в данной области обладают необходимыми знаниями и умениями в данной области, чтобы подобрать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители в соответствующих количествах для использования по настоящему изобретению. Кроме того, существует ряд источников, которые доступны специалистам в данной области, где подробно описаны фармацевтически приемлемые наполнители и которые могут быть полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей. Примеры включают Кеш1и§1ои'5 Ркагтасеикса1 δ<^η<^5 (Маек РиЪИкктд Сотрапу), Тке НапйЪоок о£ Ркагтасеикса1 АййШуез (Со\\ег РиЪкзЫпд Пткей) и Тке НапйЪоок о£ РкагтасеиПса1 Εxс^р^епΐ5 (1ке Атепсап Ркагтасеикса1 А^оаакоп апй 1ке Ркагтасеикса1 Рге§5).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием способов и методов известных специалистам в данной области. Некоторые из методов, обычно используемых в данной области, описаны в Кетшд1оп'8 Ркагтасеикса1 δ^ι^5 (Маск РиЪкзЫпд Сотрапу).
В одном аспекте настоящее изобретение касается твердой пероральной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, содержащей безопасное и эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например,кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связующее. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрия крахмал гликолят, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбок- 98 026437 симетил целлюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающие вещества. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
    Формула I где К! представляет собой
    С’-С6 алкил;
    метил, замещенный ί) С3-С5 циклоалкилом; ίί) фенокси или ίίί) фенилом и вторым заместителем, выбранным из группы, включающей метил, галоген и метокси;
    этил, замещенный ί) фенилом, где указанный фенил необязательно замещен галогеном или метокси или ίί) гетероарилом;
    бензил, где фенильная группа указанного бензила необязательно замещена галогеном, метокси или δО2СН2СНз;
    С2 алкенил, необязательно замещенный одним Р и одним фенилом;
    С3-С7 циклоалкил, где указанный циклоалкил, необязательно, замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, метил и Р; или указанный циклоалкил, необязательно, конденсирован с фенильным кольцом;
    гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя С’ -С3 алкилами;
    гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С’-С3 алкил, С’-С3 алкокси и СР3; и фенил, замещенный от одного до тремя заместителями, выбранными из группы, включающей: ί) галоген;
    ίί) СИ;
    ίίί) С1-С3 алкил, необязательно замещенный от одного до трех Р;
    ίν) С|-С3 алкокси;
    ν) (СН2)пИКаКЬ;
    νί) С(О)СН3; и νίί) СН2ОСН3;
    К2 представляет собой галоген или С1-С3 алкил;
    К3 представляет собой галоген или метил;
    К4 представляет собой Н или метил;
    К5 представляет собой С’-С3 алкил;
    Кб представляет собой С’-С3 алкил;
    К- выбран из группы, включающей
    С1-С7 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С3-С5 циклоалкил и СР3;
    С3-С7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей Р, СН2Р, СНР2, метил и метокси, каждый к обозначает 0 или 1; каждый р обозначает 0 или 1; каждый п обозначает 0, 1 или 2; каждый Ка представляет собой Н или С’-С3 алкил; каждый КЬ представляет собой Н или С’-С3 алкил; где любой указанный гетероарил включает моноциклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 7 составляющих его атомов, в том числе 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 7 до 11 составляющих его атомов, в том числе 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; и где любой указанный гетероциклоалкил включает моноциклическое неароматическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 составляющих его атомов, в том числе 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или бициклическое неароматическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 7 до 11 составляющих его атомов, в том числе 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где К’ представляет собой гетероарил, замещенный С’-С3 алкилом, где указанный гетероарил включает моноциклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 7 составляющих его атомов, в том числе 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 7 до 11 составляющих его атомов, в том числе 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
    - 99 026437
  3. 3. Соединение или соль по п.1 или 2, где Κι представляет собой пиридинил, замещенный метилом.
  4. 4. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой метил.
  5. 5. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где к обозначает 1 и К3 представляет собой С1 или Р.
  6. 6. Соединение или соль по любому из пп.1-5, где К4 представляет собой Н.
  7. 7. Соединение или соль по любому из пп.1-6, где К5 представляет собой метил.
  8. 8. Соединение или соль по любому из пп.1-7, где р обозначает 0.
  9. 9. Соединение или соль по любому из пп.1-8, где К7 представляет собой С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя Р или метилом.
  10. 10. Соединение или соль по п.9, где К7 представляет собой циклобутил, замещенный метилом или двумя Р.
  11. 11. Соединение или соль по п.9, где К7 представляет собой циклопентил.
  12. 12. Соединение или соль по любому из пп.1-8, где К7 представляет собой метил, замещенный циклопропилом.
  13. 13. Соединение или соль по п.1, где соединение выбрано из следующих:
    (δ)-Ν-(3 -((4-(циклопентанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5 -фтор-2-метилфенил)-2метилпиримидин-5 -карбоксамид;
    ^)^-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6метилникотинамид;
    (δ)-3 -циано-^(3 -((4-(3,3-дифторциклобутанкарбонил)-3 -метилпиперазин-1 -ил)метил)-5-фтор-2метилфенил)бензамид;
    ^)^-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6метилникотинамид;
    ^(5-фтор-2-метил-3 -((^)-3-метил-4-((цис)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид;
    ^(5-фтор-2-метил-3 -((^)-3-метил-4-((транс)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид;
    ^(5-хлор-2-метил-3-((^)-3-метил-4-((транс)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид;
    ^(5-хлор-2-метил-3 -(((δ)-3 -метил-4-((цис)-3 -метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1 ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид;
    ^(5-хлор-2-метил-3 -(((δ)-3 -метил-4-((цис)-3 -метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1 ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид;
    ^(5-хлор-2-метил-3-((^)-3-метил-4-((транс)-3-метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид и
    ^)^-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2метилпиримидин-5 -карбоксамид.
  14. 14. Соединение по п.1, которое представляет собой ^)-^(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой ^)-3-циано-^(3-((4-(циклопентанкарбонил)-3метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Соединение по п.1, которое представляет собой ^(5-фтор-2-метил-3-((^)-3-метил-4-((цис)-3метилциклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)-6-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения псориаза.
EA201591059A 2012-12-06 2013-12-05 N-(3-((4-ацилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амиды в качестве модуляторов сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ror-гамма) и их применение для лечения рассеянного склероза и псориаза EA026437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012001636 2012-12-06
CN2013000182 2013-02-25
CN2013000803 2013-07-01
PCT/EP2013/075594 WO2014086894A1 (en) 2012-12-06 2013-12-05 Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591059A1 EA201591059A1 (ru) 2015-09-30
EA026437B1 true EA026437B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=49709687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591059A EA026437B1 (ru) 2012-12-06 2013-12-05 N-(3-((4-ацилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амиды в качестве модуляторов сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ror-гамма) и их применение для лечения рассеянного склероза и псориаза

Country Status (33)

Country Link
US (1) US10005731B2 (ru)
EP (2) EP2928885B1 (ru)
JP (1) JP6279605B2 (ru)
KR (1) KR20150092244A (ru)
CN (1) CN105121430B (ru)
AR (1) AR093818A1 (ru)
AU (1) AU2013354109B2 (ru)
BR (1) BR112015013137B1 (ru)
CA (1) CA2894016C (ru)
CL (1) CL2015001557A1 (ru)
CR (1) CR20150302A (ru)
CY (1) CY1118932T1 (ru)
DK (1) DK2928885T3 (ru)
EA (1) EA026437B1 (ru)
ES (1) ES2626390T3 (ru)
HK (1) HK1214814A1 (ru)
HR (1) HRP20170638T1 (ru)
HU (1) HUE033212T2 (ru)
IL (1) IL239082A0 (ru)
LT (1) LT2928885T (ru)
ME (1) ME02696B (ru)
MX (1) MX2015007180A (ru)
PE (1) PE20151144A1 (ru)
PH (1) PH12015501244A1 (ru)
PL (1) PL2928885T3 (ru)
PT (1) PT2928885T (ru)
RS (1) RS55875B1 (ru)
SG (1) SG11201504200TA (ru)
SI (1) SI2928885T1 (ru)
TW (1) TW201427959A (ru)
UY (1) UY35174A (ru)
WO (1) WO2014086894A1 (ru)
ZA (1) ZA201503666B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6192836B2 (ja) * 2013-07-30 2017-09-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｏｒｃモジュレーターとしてのアザインドール化合物
CA2938311C (en) 2014-02-03 2023-03-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
ES2710487T3 (es) 2014-05-28 2019-04-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de piperazina como moduladores de ror-gamma
US9868724B2 (en) * 2014-05-28 2018-01-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
CA2950220A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
CN104292208A (zh) * 2014-09-09 2015-01-21 上海师范大学 7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制备方法
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
SI3207043T1 (sl) 2014-10-14 2019-04-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihidropirolopiridinovi inhibitorji za ROR-gama
TW201625588A (zh) * 2014-11-05 2016-07-16 第一三共股份有限公司 環狀胺衍生物
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10336748B2 (en) 2015-01-30 2019-07-02 Pfizer Inc. Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
CN108463458B (zh) 2015-11-20 2022-02-01 生命医药有限责任公司 ROR-γ的调节剂
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
PT3484880T (pt) * 2016-07-13 2020-12-07 Leo Pharma As Moduladores heteroaromáticos do recetor órfão gama relacionado com retinóide
CN109134476B (zh) * 2017-06-15 2021-03-19 复旦大学 桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN110944974B (zh) * 2017-07-18 2021-07-06 隆萨有限公司 制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法
WO2019023207A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF RORƳ
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN108752185A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 成都道合尔医药技术有限公司 一种1-氟-环戊甲酸的合成方法
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
CN110862319A (zh) * 2019-12-04 2020-03-06 深圳振强生物技术有限公司 奥扎格雷杂质的制备方法
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012139775A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorgamma, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012158784A2 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
JP5178526B2 (ja) * 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
WO2012145254A2 (en) 2011-04-16 2012-10-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of using inhibitors of rorϒt to treat disease
PE20141637A1 (es) 2011-04-28 2014-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo
SG11201400456RA (en) 2011-09-09 2014-04-28 Univ New York Amido compounds as ror?tmodulators and uses thereof
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY34765A (es) 2012-04-27 2013-11-29 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos.
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2015061515A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2015061686A2 (en) 2013-10-25 2015-04-30 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Retinoid x receptor-gamma agonists and retinoid x receptor-alpha antagonists for treatment of cancer
ES2710487T3 (es) 2014-05-28 2019-04-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de piperazina como moduladores de ror-gamma
US9868724B2 (en) 2014-05-28 2018-01-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
CA2950220A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012139775A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorgamma, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012158784A2 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror

Also Published As

Publication number Publication date
TW201427959A (zh) 2014-07-16
HUE033212T2 (hu) 2017-11-28
HK1214814A1 (zh) 2016-08-05
AU2013354109A1 (en) 2015-06-11
US10005731B2 (en) 2018-06-26
RS55875B1 (sr) 2017-08-31
BR112015013137A2 (pt) 2017-07-11
AR093818A1 (es) 2015-06-24
CY1118932T1 (el) 2018-01-10
KR20150092244A (ko) 2015-08-12
CN105121430B (zh) 2017-06-16
EP2928885B1 (en) 2017-03-22
ES2626390T3 (es) 2017-07-24
BR112015013137B1 (pt) 2022-05-10
SI2928885T1 (sl) 2017-06-30
PL2928885T3 (pl) 2017-09-29
CR20150302A (es) 2015-08-10
MX2015007180A (es) 2015-10-14
CL2015001557A1 (es) 2015-10-02
US20150299121A1 (en) 2015-10-22
ZA201503666B (en) 2016-02-24
WO2014086894A1 (en) 2014-06-12
SG11201504200TA (en) 2015-06-29
IL239082A0 (en) 2015-07-30
JP2016501250A (ja) 2016-01-18
LT2928885T (lt) 2017-05-25
HRP20170638T1 (hr) 2017-06-30
ME02696B (me) 2017-10-20
CA2894016A1 (en) 2014-06-12
AU2013354109B2 (en) 2016-06-16
PH12015501244A1 (en) 2015-08-10
CA2894016C (en) 2020-12-22
CN105121430A (zh) 2015-12-02
EP2928885A1 (en) 2015-10-14
UY35174A (es) 2014-06-30
EA201591059A1 (ru) 2015-09-30
EP3219711A1 (en) 2017-09-20
PE20151144A1 (es) 2015-08-02
JP6279605B2 (ja) 2018-02-14
PT2928885T (pt) 2017-06-30
DK2928885T3 (en) 2017-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026437B1 (ru) N-(3-((4-ацилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амиды в качестве модуляторов сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ror-гамма) и их применение для лечения рассеянного склероза и псориаза
AU2018311198B2 (en) Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
US9815819B2 (en) Complement pathway modulators and uses thereof
JP6238980B2 (ja) 補体経路モジュレーターおよびその使用
US20210253534A1 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
KR20150130415A (ko) 질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물
CA3008611A1 (en) Hydroxyalkylamine- and hydroxycycloalkylamine-substituted diamine-arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
AU2016382372B2 (en) Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
TW200942239A (en) Phenylacetamide derivatives
CN106536489A (zh) 新化合物
JP2020180129A (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
UA119552C2 (uk) 1,2-заміщені циклопентани як антагоністи рецептора орексину
JP7397452B2 (ja) ヘテロアリールカルボキシアミド化合物
CN107001342B (zh) 新化合物
WO2016088082A1 (en) Amidomethyl-biaryl derivatives complement factor d inhibitors and uses thereof
AU2015267910A1 (en) Novel compounds
JP2009298710A (ja) イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体含有医薬組成物
TWI652265B (zh) 氮雜吲哚衍生物
TW201811769A (zh) 哌嗪（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）衍生物
JP6048533B2 (ja) ２−ピリドン化合物を含有する医薬
WO2024121709A1 (en) Papain-like protease (plpro) inhibitors
WO2019022234A1 (ja) 炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
TW201714884A (zh) 新穎化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU