CN104292208A - 7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制备方法 - Google Patents

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鲁彦
文佳
王进
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
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Abstract

本发明公开了一种新型化合物7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制备方法，其结构式为：

Description

7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种药物中间体7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法。
背景技术
近年来，由于杂螺环化合物具有的螺共轭、螺超共轭或异头效应等一般有机化合物不具备的特殊性质而使杂螺环化合物引起了药物学家和生物学家的广泛关注。在一定的条件下，杂螺环化合物由于手性轴的存在，能构成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化；因此含杂原子的螺环化合物物作用机理独特不易产生抗药性。从20世纪60年代起，生物学家和药物学家陆续发现，在从自然界分离得到的具有生物活性的物质中，具有螺环结构的化合物占有相当的比例并且许多螺环化合物己被证实具有各种各样的生理和生物活性。因此近年来设计合成各种各样的螺环化合物一直是有机合成的一个热点。
US2007010542报道了用6,8-二氧杂螺[3,5]壬烷及5,7-二氧杂螺[2,5]辛烷等中间体来合成一系列新型化合物，此类化合物可以有效治疗及预防胃酸等与酸相关性的疾病。Irie等人用一系列螺[3,5]壬烷构架化合物替代2-氰基嘧啶的4取代位从而合成了一系列新型化合物，这些化合物作为脑渗透蛋白酶S的抑制剂，具有潜在的治疗多发性硬化和神经性疼痛的临床效用(Irie,Osamu Etal.OvercominghERG issues for brain-penetrating cathepsin S inhibitors:2-Cyanopyrimidines[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008),18(19):5280-5284)。Marvin J.Meyers等报道了一系列7-氮杂螺[3.5]壬烷作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的成分，该化合物具有对FAAH适宜的效力和优化药物化学的选择性的特点(Marvin J.Meyers,et al.Discovery of novelspirocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase(FAAH).Discovery of7-azaspiro[3.5]nonane urea PF-04862853,an orally efficacious inhibitor of fatty acidamide hydrolase(FAAH)for pain[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2011),21(21):6545-6553)。
因此，设计、合成系列新型螺[3,5]壬烷结构化合物，尤其是生物相容性更好的杂螺环化合物，对于新药的研发和药效筛选具有重要意义。本发明合成了一种未见报道的具有6,8-二氧杂螺[3,5]壬烷构架的化合物，此新型化合物7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸构架中的氧杂环已烷结构和羧基基团使该化合物在水中具有良好的溶解性，作为药物成分，容易更好被人体吸收。而且螺[3.5]壬烷构架较稳定，可以作为不稳定化合物的替代物，有望在新药研发和药效筛选领域发挥广泛的应用。
发明内容
本发明公开了一种制备新型化合物7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的方法，收率高，后处理简单，该化合物在医药方面有很高的潜在应用价值。
本发明的新型化合物7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸具有以下结构式：
其制备方法包括以下步骤：
1)将二溴新戊二醇溶于苯中，加入一定量苯甲醛和对甲苯磺酸，90℃～210℃下反应3～6小时，除去反应过程中产生的水，至不再有水产生，自然冷却，用洗涤液洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥，除去溶剂，得2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环固体；二溴新戊二醇与苯的质量体积比为1.0:1.2～3.0g/mL，二溴新戊二醇与苯甲醛和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.005～0.015；所述洗涤液为饱和碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种；
优选地，反应温度为110℃，反应时间为4小时，二溴新戊二醇与苯的质量体积比(g/mL)为1.0:1.5，二溴新戊二醇与苯甲醛和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0:1.1:0.009，洗涤液为饱和碳酸钠；
进一步，所得固体可在-10℃下用甲醇重结晶；
2)将氢化钠溶于有机溶剂中，滴加丙二酸二乙酯至不再产生气体，在氮气保护下，加入步骤1)所得固体，140℃下反应3～6小时，反应完全后，用饱和氯化铵洗涤，甲基叔丁基醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯固体；2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与本步骤所述有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:5.0～10.0，2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与氢化钠和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0:1.5～2.5:1.5～3.0，本步骤所述有机溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷中的任意一种；
优选地，本步骤所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与本步骤所述有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:9.5,2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与氢化钠和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0:2.0:2.0，反应时间为4小时；
进一步地，本步骤中所得固体可用石油醚重结晶；
3)取氢氧化钾和步骤2)所得固体溶于有机溶剂中，60-150℃下反应0.5～1.5小时，产生粘稠物，反应完成后，冷却至0℃，过滤，用乙醇洗涤固体，然后将固体溶解在水中，加入盐酸酸化至pH＝4，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸固体；本步骤所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷中的任意一种，优选乙醇；7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与本步骤所述有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:5.0～15.0，7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1.0:2.0～5.0；
优选地，本步骤所述有机溶剂为乙醇，7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与乙醇的质量体积比(g/mL)为1.0:11.0，7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1.0:3.1，反应温度为80℃，反应时间为0.5小时；
进一步地，本步骤中所得固体可用石油醚重结晶；
4)取步骤3)所得固体与吡啶加热回流(120℃)反应10～20小时，除去吡啶，残液用盐酸中和，用有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸；本步骤所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种，优选乙酸乙酯；7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸与吡啶质量体积比(g/mL)为1.0:5.0～15.0；
优选地，本步骤所述有机溶剂为乙酸乙酯；7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸与吡啶质量体积比(g/mL)为1.0:10，120℃回流反应15小时；
进一步的，本步骤所述有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5～5倍。
本发明由化合物(1)二溴新戊二醇制备化合物(5)7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的方法如下：
化合物(5)7-苯基-6,8-二氧杂螺[3,3]壬烷-2-羧酸作为新型化合物，其构架中的氧杂环已烷结构和羧基基团使该化合物在水中具有良好的溶解性，作为药物成分，容易更好被人体吸收。而且螺[3.5]壬烷构架较稳定，可以作为不稳定化合物的替代物，因此它可以作为药物中间体，在新药研发和药效筛选领域发挥广泛的应用。
二溴新戊二醇和苯甲醛在苯溶剂中加热回流发生羟醛缩合反应，对甲基苯磺酸作为缚酸剂，促使反应更快进行，羟醛缩合反应是一个可逆反应，当有水存在时，可促使反应逆向进行，所以用苯溶剂带出反应中的水，以便反应能完全进行生成2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环。丙二酸二乙酯在室温下和氢化钠反应夺取丙二酸二乙酯2位上的氢，使丙二酸二乙酯产生碳负离子，然后加入2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环，然后发生亲核反应关环生成7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯。7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯在碱性条件下发生水解反应生成7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸。二羧酸化合物在吡啶条件下发生脱羧反应，生成最终产物7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸。
本发明公开的制备7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的方法未见报道，原料廉价易得，后处理简单且产物纯度很高，总收率高达57.3％，适合大规模生产，合成路线中所用的化合物及产物大多都无毒，对环境友好。
具体实施方式
实施例：
化合物(2)的合成
在500mL单口瓶中，加入化合物(1)二溴新戊二醇(164.9g，0.63mol)，500mL苯，苯甲醛(73.5g,0.69mol)和对甲苯磺酸(1.1g,5.78mmol)，在110℃下加热回流，反应过程中产生的水用分水器除去，反应3小时后，不再有水产生。停止反应，溶液自然冷却，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥，减压蒸发除去溶剂，用甲醇在-10℃下重结晶，得到白色固体(201.9g,91.6％)。
Melting Point:70.8-71.0℃.IR(KBr,cm-1):3095.55,3030.25,3016.99,2862.85,2834.15,2748.93,2713.56,1959.60,1495.52,1450.46,1258.57,1121.42,1029.45,831.57,743.18,693.95,682.92,666.61,643.38.MS(APCI,M+H)+350.85.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48～7.24(5H,m),5.39(1H,s),4.24(2H,d,J＝12.0Hz),3.97(2H,s),3.84(2H,d,J＝11.6Hz),3.30(2H,s).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ137.5,129.5,128.6,126.3,102.5,72.2,37.6,36.3,34.7.Anal.Calcd.forC12H14Br2O2:C:41.17；H:4.03；Br:45.65.Found:C:41.19；H:4.00；Br:45.64.
化合物(3)的合成
在500mL单口瓶中，加入氢化钠(5.4g,60％)和N.N-二甲基甲酰胺(230mL)小心滴加丙二酸二乙酯，产生气体。当气体不再产生时，加入化合物2(24.0g,68.6mmol)，在氮气保护下，140℃反应4小时，溶液由棕黑色变为黄色，TLC显示反应完全。溶液用饱和氯化铵洗涤，甲基叔丁基醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，残渣在-15℃下用石油醚重结晶得到黄色固体(18.8g,78.7％)。
Melting Point:82.5-83.3℃.IR(KBr，cm-1):3092.43,3037.05,2854.71,1961.70,1724,28,1497.92,1470.47,1457.87,1274.23,1172.57,1098.54,761.03,701.98.MS(APCI,M+H)+349.10.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38～7.18(5H,m),5.36(1H,s),4.18(4H,q,J＝7.2Hz),4.07(2H,d,J＝12.0Hz),3.68(2H,d,J＝12.0Hz),2.71(2H,s),2.14(2H,s),1.22(6H,t,J＝7.0Hz).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.0,138.2,129.2,128.5,126.2,101.6,75.5,62.0,47.4,37.8,31.8,14.3.Anal.Calcd.forC19H24O6:C:65.50；H:6.94.Found:C:65.51；H:6.95.
化合物(4)的合成
在440mL乙醇中，加入氢氧化钾(20.0g,0.356mol)和化合物3(39.7g,0.114mol)，混合液在80℃下反应半小时，产生大量白色固体，冷却至0℃，过滤，干燥，得到白色固体38.3g。然后用盐酸中和固体至pH＝4，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，石油醚重结晶，得到白色固体(27.1g,81.3％)。
Melting Point:168.5-169.6℃.IR(KBr，cm-1):3046.94,2717.21,2682.87,1741.27,1708.72,1459.63,1308.67,1101.02,931.78,901.62,696.47.MS(ESI),(M-H)-291.05.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61(2H,s),7.34～7.28(5H,m),5.36(1H,s),3.92(2H,d,J＝12.0Hz),3.70(2H,d,J＝12.0Hz),2.47(2H,d,J＝20.0Hz),2.06(2H,s).13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.6,139.2,129.2,128.6,126.8,101.0,75.2,47.6,38.1,32.2,31.7.Anal.Calcd.for C15H16O6:C:61.64；H:5.52.Found:C:61.63；H:5.52.
化合物(5)的合成
在250mL单口瓶中，加入化合物4(8g,27.4mmol)和80mL吡啶，120℃加热回流反应15小时，旋蒸除去吡啶，残液用盐酸中和，溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到白色固体(6.7g,98.5％)。
Melting Point:139.8-140.0℃.IR(KBr，cm-1):3066.74,2955.15,2939.37,2769.67,2676.05,1692.91,1497.30,1453.80,1089.61,697.91.MS(ESI,M+H)+249.05.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.90(1H,s),7.36～7.30(5H,m),5.38(1H,s),4.08～4.07(1H,m),3.93～3.89(1H,m),3.70～3.63(2H,m),3.03(1H,t,J＝8.4Hz),2.44～2.30(1H,m),2.27～2.09(1H,m),1.77～1.74(2H,m).13C NMR(100MHz,DMSO)δ176.9,139.3,129.2,128.6,126.7,101.0,75.8,74.9,34.2,33.8,32.2,28.3.Anal.Calcd.for C14H16O4:C:67.73；H:6.50.Found:C:67.73；H:6.51.

Claims (10)

1.7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸，其化学结构式为：
2.权利要求1所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将二溴新戊二醇溶于苯中，加入一定量苯甲醛和对甲苯磺酸，90℃～210℃下反应3～6小时，除去反应过程中产生的水，至不再有水产生，自然冷却，用洗涤液洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥，除去溶剂，得2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环固体；二溴新戊二醇与苯的质量体积比(g/mL)为1.0:1.2～3.0，二溴新戊二醇与苯甲醛和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.005～0.015；所述洗涤液为饱和碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种；
2)将氢化钠溶于有机溶剂中，滴加丙二酸二乙酯至不再产生气体，在氮气保护下，加入步骤1)所得固体，140℃下反应3～6小时，反应完全后，用饱和氯化铵洗涤，甲基叔丁基醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯固体；2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与本步骤所述有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:5.0～10.0，2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与氢化钠和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0:1.5～2.5:1.5～3.0，本步骤所述有机溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷中的任意一种；
3)取氢氧化钾和步骤2)所得固体溶于有机溶剂中，60-150℃下反应0.5～1.5小时，产生粘稠物，反应完成后，冷却至0℃，过滤，用乙醇洗涤固体，然后将固体溶解在水中，加入盐酸酸化至pH＝4，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸固体；本步骤所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷中的任意一种；7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与本步骤所述有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:5.0～15.0，7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1.0:2.0～5.0；
4)取步骤3)所得固体与吡啶加热回流(120℃)反应10～20小时，除去吡啶，残液用盐酸中和，用有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸；本步骤所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种，优选乙酸乙酯；7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸与吡啶质量体积比(g/mL)为1.0:5.0～15.0。
3.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应温度为110℃，反应时间为4小时，二溴新戊二醇与苯的质量体积比(g/mL)为1.0:1.5，二溴新戊二醇与苯甲醛和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0:1.1:0.009，洗涤液为饱和碳酸钠。
4.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所得固体在-10℃下用甲醇重结晶。
5.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与本步骤所述有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1.0:9.5,2-苯基-5,5-二溴甲基-1,3-二氧六环与氢化钠和丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0:2.0:2.0，反应时间为4小时。
6.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中所得固体用石油醚重结晶。
7.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述有机溶剂为乙醇，7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与乙醇的质量体积比(g/mL)为1.0:11.0，7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸二乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1.0:3.1，反应温度为80℃，反应时间为0.5小时。
8.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中所得固体用石油醚重结晶。
9.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤4)中，优选地，本步骤所述有机溶剂为乙酸乙酯；7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2,2-二羧酸与吡啶质量体积比(g/mL)为1.0:10，120℃回流，反应时间为15小时。
10.权利要求2所述的7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5～5倍。
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