TW201811769A - 哌嗪（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）衍生物 - Google Patents

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Abstract

為提供有用於作為MC4受體促效劑之化合物。
本發明者等人探討MC4受體促效劑，確認哌嗪衍生物具有MC4受體促效劑作用，而完成本發明。本發明之哌嗪衍生物具有MC4受體促效劑作用，可使用作為膀胱/尿路系疾病，特別是低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經性膀胱障礙、尿道失鬆弛症、逼尿肌-外尿道括約肌協調異常及攝護腺肥大症中之排尿障礙的預防及/或治療劑。

Description

哌嗪(piperazine)衍生物
本發明係關於具有黑皮質素4受體(以下稱MC4受體)促效劑作用，可使用作為醫藥組成物，例如膀胱/尿路系疾病之預防用或治療用醫藥組成物的有效成分之哌嗪衍生物或其鹽。
下泌尿道之重要角色為集尿與排尿，但此等係藉由膀胱與尿道之協調作用而調節。亦即，集尿時係藉由膀胱平滑肌鬆弛，尿道平滑肌及外尿道括約肌收縮，維持尿道阻力高的狀態，以保持尿控制。另一方面，排尿時係膀胱平滑肌收縮，而且尿道平滑肌鬆弛，外尿道括約肌之收縮亦被抑制。下泌尿道之障礙，係有集尿時無法保持尿之過動膀胱等之集尿障礙，與因尿道阻力之增加或膀胱收縮力之降低而使排尿時尿無法充分排出的排尿障礙。亦有該2種障礙併發的事例。
排尿障礙係因排尿時之尿道阻力增加或膀胱 收縮力之降低而引起，其伴隨有排尿困難、排尿時之陣痛、尿流之減弱、排尿時間之延長、殘尿之增加、排尿效率之降低等之症狀。引起尿道阻力增加的原因，廣為人知有攝護腺肥大症所伴隨的排尿障礙，其特徵為因攝護腺組織之結節性肥大，而使尿道部分閉塞。目前，α1腎上腺素受體拮抗藥係被使用作為伴隨攝護腺肥大症之排尿障礙的治療藥(Pharmacology,65,119-128(2002))。其他，尿道阻力之增加，神經疾病或神經障礙所致之逼尿肌-外尿道括約肌協調異常等之功能性閉塞亦為要因。此等疾病之患者中，α1腎上腺素受體拮抗藥之有效性係不明瞭(Journal of Pharmacological Sciences,112,121-127(2010))。
另一方面，作為使排尿時膀胱收縮力降低之要因，已知有年齡增長、糖尿病、攝護腺肥大症、巴金森氏症或多發性硬化症等之神經疾病、脊髄損傷、骨盤內手術所致之神經障礙等(Reviews in Urology,15,11-22(2013))。對於排尿時膀胱收縮力降低之治療藥，已知有非選擇性的蕈毒鹼受體刺激藥之脂膽鹼氯化物(bethanechol chloride)或膽鹼酯酶阻礙藥之地斯的明(distigmine)溴化物。但是，此等之藥劑已知有下痢、腹痛、發汗等之膽鹼激導性的副作用。又，係有作為重大副作用而表現膽鹼激導性危機的事例，使用上必須注意(Ubretid(註冊商標)錠5mg包裝說明書、鳥居藥品股份有限公司、Besacolin(註冊商標)散5%包裝說明書、Eisai股份有限公司)。
如以上之因尿道阻力增加或膀胱收縮力降低 所引起的排尿障礙中，可能觀察到排尿後之殘尿。所增加之殘尿會引起有效膀胱容量之降低，可能引起頻尿等之過動膀胱症狀，或水腎症等之嚴重症狀。因而，對於起因於排尿時之尿道阻力增加或膀胱收縮力降低的此等膀胱/尿路系疾病或其症狀，期望更有效的治療藥(Reviews in Urology,15,11-22(2013))。
黑皮質素類為由原嗎啡黑皮質素(pro-opiomelanocortin)藉由加工所生成之胜肽，包含副腎皮質刺激激素及α-、β-、γ-黑色素細胞刺激激素(α-、β-、γ-MSH)。至今為止，作為黑皮質素受體(MC受體)，已報告有5種次型(MC1~MC5)。所有次型均屬於類型A之G蛋白質共軛型受體，透過Gs蛋白質，使腺苷酸環化酶活化，增加cAMP量。MC4受體係於中樞神經系統廣為分布，已知於攝食行動或能量代謝調節、性功能等扮演重要角色(日本藥理學雜誌，128,53-55(2006))。
代表性的MC4受體促效劑，有報告如以下者。
下述式(A)表示之化合物，被記載具有MC4受體促效劑作用，有用於如肥胖、糖尿病、性功能障礙(特別是勃起障礙)之與MC4受體活化相關聯的疾病之治療及/或預防。(專利文獻1)
(式中，R1表示可經R3取代之C1-10烷基等，R2表示可經R3取代之苯基等，X表示可經R3取代之C1-8烷基等，m表示0等。其他記號係參照該公報)。
含有下述式(B)及(C)之化合物的數個化合物，被記載具有對人類MC4受體之結合活性。(非專利文獻1)
下述式(D)表示之化合物，被記載具有MC4受體促效劑作用，有用於如肥胖、糖尿病、性功能障礙(特別是勃起障礙)之與MC4受體活化相關聯的疾病之治療及/或預防。(專利文獻2)
(式中，R1表示可經R3取代之C1-8烷基等，R2表示可經R9取代之苯基等。其他記號係參照該公報)。
下述式(E)表示之化合物，被記載作為黑皮質素受體之配位子，可使用於攝食障礙、肥胖、發炎、疼痛、慢性疼痛、皮膚疾病、皮膚及毛髪之著色、性功能障礙、乾眼症、青春痘、焦慮性神經病、憂鬱、庫欣氏病(Cushing's disease)等疾病之治療。(專利文獻3)
(式中，A表示C5-7環烷基、芳基或雜芳基，X1及X3表示CR5R6等，X2表示NR8，R3表示可經取代之芳基。其他記號係參照該公報)。
含有下述式(F)及(G)之化合物的數個化合物，被記載具有對人類MC4受體之結合活性。(非專利文獻2)
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2004/078717號
[專利文獻2] 國際公開第2006/020277號
[專利文獻3] 國際公開第2005/040109號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(15), 4483
[非專利文獻2] Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(24), 6825
提供具有MC4受體促效劑作用，且可使用作為膀胱/尿路系疾病預防用或治療用醫藥組成物之有效成分的哌嗪衍生物。
本發明者等人，關於新穎之膀胱/尿路系疾病治療藥的創作進行努力探討的結果，發現MC4受體促效劑會使尿道鬆弛，降低尿道內壓。進一步地，發現於藥物誘發排尿障礙模式大鼠中，具備排尿效率之降低抑制作用以及殘尿量之增加抑制作用(國際公開2017/022733號)。
另一方面，由於公知之MC4受體促效劑，均具有對攝食障礙或肥胖、性功能障礙等之中樞神經系統疾病的作用，將此等使用於膀胱/尿路系疾病預防或治療時，投與其有效投與量時，表現對中樞神經系統疾病之作用(例如可列舉勃起誘發作用)係不佳的，因此係考量將對膀胱/尿路系疾病之作用與對中樞神經系統疾病之作用分離為較佳。因而，本發明者等人以創作對膀胱/尿路系疾病之作用強的化合物為目標，進一步進行努力探討。
其結果，本發明者等人發現式(I)之化合物的哌嗪衍生物，具有優良的MC4受體促效劑活性，得到可使用作為膀胱/尿路系疾病預防及/或治療藥的見解，而完成本發明。
亦即，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，以及含有式(I)之化合物或其鹽及賦形劑的醫藥組成物。
(式中，環A為： R1：可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-8環烷基或可經取代之飽和雜環，R2a及R2b：相同或互異地，分別為H或可經取代之C1-6烷基，惟，R2a及R2b不同時為H，此處，R2a及R2b取代於同一碳上時，R2a、R2b及該等所鍵結之碳原子亦可成為一體而形成飽和烴環，R3：可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-8環烷基或可經取代之苯基，R4a：H、C1-6烷基、-C(O)R9或-S(O)2R9，R4b：H或C1-6烷基，X：CR8或N， R5、R6、R7及R8：相同或互異地，分別為H或鹵素，R9：可經取代之C1-6烷基或可經取代之C3-8環烷基，及n：0或1)。
再者，只要無特別記載，本說明書中之某化學式中的記號於其他化學式中亦被使用時，同一記號表示同一意義。
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽的膀胱/尿路系疾病預防用或治療用醫藥組成物。再者，該醫藥組成物，包含含有式(I)之化合物或其鹽的膀胱/尿路系疾病預防劑或治療劑。
又，本發明係關於用於製造膀胱/尿路系疾病預防用及/或治療用醫藥組成物的式(I)之化合物或其鹽之使用、用於預防及/或治療膀胱/尿路系疾病的式(I)之化合物或其鹽之使用、用於預防或治療膀胱/尿路系疾病的式(I)之化合物或其鹽，及由將式(I)之化合物或其鹽之有效量投與至對象所構成之膀胱/尿路系疾病預防或治療方法。
又，本發明亦關於MC4受體促效劑之式(I)之化合物或其鹽、使用作為MC4受體促效劑之式(I)之化合物或其鹽，及含有式(I)之化合物或其鹽之MC4受體促效劑。
再者，「對象」係指以該預防或治療為必要之人類或其他動物，作為其一態樣，係以該預防或治療為必要之人類。
式(I)之化合物或其鹽，為作為末梢性之MC4受體促效劑而作用之化合物，其可將對膀胱/尿路系疾病之作用與對中樞神經系統疾病之作用分離，被期待有用於作為膀胱/尿路系疾病預防用或治療用醫藥組成物之有效成分。
以下詳細說明本發明。
本說明書中，「膀胱/尿路系疾病」，例如為低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經性膀胱障礙、尿道失鬆弛症、逼尿肌-外尿道括約肌協調異常、過動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、攝護腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性攝護腺炎及尿路結石等中的排尿障礙，作為其一態樣，係低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經性膀胱障礙、尿道失鬆弛症、逼尿肌-外尿道括約肌協調異常及攝護腺肥大症中的排尿障礙。
「C1-6烷基」係指直鏈或分枝狀之碳數1至6之烷基，例如為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。(以後，對於碳數係同樣方式地表述)作為其一態樣，係C1-4烷基，作為其一態樣，係甲基、異丙基或tert-丁基，作為其一態樣，係異丙基或tert-丁基，作為其一態樣，係甲基，作為 其一態樣，係tert-丁基。
「C3-8環烷基」係指碳數3至8之飽和烴環基，亦可具有交聯。例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。作為其一態樣，係C3-6環烷基，作為其一態樣，係環丙基，作為其一態樣，係環己基。
「飽和雜環」係指含有1~2個之由氧、硫及氮中選擇的雜原子作為環構成原子之3~8員的單環飽和雜環基，環原子的硫或氮亦可被氧化而形成氧化物或二氧化物。例如為氮呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、二噁烷基、四氫硫代吡喃基等。
「含氧飽和雜環」係指上述飽和雜環當中，含有1~2個氧原子作為環構成原子的3~8員之單環飽和雜環基。例如為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧雜環戊烷基、二噁烷基，作為其一態樣，係四氫呋喃基或四氫吡喃基，作為其一態樣，係四氫呋喃基，作為其一態樣，係四氫吡喃基。
「鹵素」意指F、Cl、Br、I。作為其一態樣，係F或Cl，作為其一態樣，係F。
再者，構成環A之哌嗪環上的R2a及R2b取代於同一碳上的情況時，作為R2a、R2b及該等所鍵結之碳原子成為一體所形成的飽和烴環之其一態樣，係C3-8飽和烴 環，作為其一態樣，係C3-6飽和烴環，作為其一態樣，係環丙烷。
本說明書中，「可經取代」，意指無取代或具有1~5個取代基。再者，具有複數個取代基時，該等取代基可為相同、亦可互異。
「可經取代之C1-6烷基」、「可經取代之C3-8環烷基」、「可經取代之飽和雜環」及「可經取代之苯基」中所容許之取代基，例如可列舉C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環烷基、鹵素、氰基等。
R1中之「可經取代之C1-6烷基」中作為所容許之取代基之其一態樣，係-O-(C1-6烷基)、C3-8環烷基、鹵素或氰基，作為其一態樣，係C3-8環烷基，作為其一態樣，係環丙基。
R2a及R2b中之「可經取代之C1-6烷基」中作為所容許之取代基之其一態樣，係-O-(C1-6烷基)、C3-8環烷基、鹵素或氰基，作為其一態樣，係-O-(C1-6烷基)，作為其一態樣，係甲氧基。
R3中之「可經取代之C1-6烷基」中作為所容許之取代基之其一態樣，係-O-(C1-6烷基)或鹵素。
R3中之「可經取代之C3-8環烷基」中作為所容許之取代基之其一態樣，係C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)或鹵素，作為其一態樣，係C1-6烷基或鹵素，作為其一態樣，係甲基或F。
R3中之「可經取代之苯基」中作為所容許之取 代基之其一態樣，係鹵素或氰基，作為其一態樣，係F、Cl或氰基。
式(I)之化合物或其鹽之其一態樣如以下所示。
(1)環A為 之化合物或其鹽。作為其一態樣，環A為 之化合物或其鹽。作為其一態樣，環A為 之化合物或其鹽。
(2)R1為可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-8環烷基或可經取代之飽和雜環的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R1為可經取代之C1-6烷基、C3-8環烷基或含氧飽和雜環的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R1為C1-6烷基 或含氧飽和雜環的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R1為C1-6烷基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R1為tert-丁基的化合物或其鹽。
(3)R2a及R2b係相同或互異地，分別為H或可經取代之C1-6烷基，惟，R2a及R2b不同時為H，此處，R2a及R2b取代於同一碳上時，R2a、R2b及該等所鍵結之碳原子亦可成為一體而形成飽和烴環的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R2a及R2b為相同或互異地，分別為H或可經取代之C1-6烷基，惟，R2a及R2b不同時為H，此處，R2a及R2b取代於同一碳上時，R2a、R2b及該等所鍵結之碳原子亦可成為一體而形成C3-8飽和烴環的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R2a及R2b為相同或互異地，分別為H或C1-6烷基，惟，R2a及R2b不同時為H的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R2a及R2b為相同或互異地，分別為H或甲基，惟，R2a及R2b不同時為H的化合物或其鹽。
(4)R3為可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-8環烷基或可經取代之苯基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R3為C1-6烷基、可經取代之C3-8環烷基或可經取代之苯基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R3為C1-6烷基、C3-8環烷基或可經選自由鹵素及氰基所成之群的1~2個取代基取代之苯基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R3為C1-6烷基、C3-8環烷基或可經1個氰基取代之苯基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係n為0時，R3為C3-8環烷基，n為1時，R3為C1-6烷基的化合物或其鹽。作為其一態 樣，係n為0時，R3為環己基，n為1時，R3為異丙基或tert-丁基的化合物或其鹽。
(5)R4a為H、C1-6烷基、-C(O)R9或-S(O)2R9，R4b為H或C1-6烷基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R4a為H、C1-6烷基、-C(O)R9或-S(O)2R9，R4b為H或C1-6烷基，惟，R4a為H時，R4b亦為H，R4a為C1-6烷基時，R4b亦為C1-6烷基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R4a為-C(O)R9或-S(O)2R9，R4b為H的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R4a為-C(O)R9，R4b為H的化合物或其鹽。
(6)X為CR8或N的化合物或其鹽。作為其一態樣，係X為CR8的化合物或其鹽。
(7)R5、R6、R7及R8係相同或互異地，分別為H或鹵素的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R5為H，R6為鹵素，R7為H，R8為H或鹵素的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R5為H，R6為F或Cl，R7為H，R8為H或F的化合物或其鹽。
(8)R9為可經取代之C1-6烷基或可經取代之C3-8環烷基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R9為C1-6烷基或C3-8環烷基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R9為C1-6烷基的化合物或其鹽。作為其一態樣，係R9為甲基的化合物或其鹽。
(9)n為0或1的化合物或其鹽。作為其一態樣，係n為0的化合物或其鹽。作為其一態樣，係n為1的化合物或其鹽。
(10)上述(1)~(9)記載之基當中二個以上之組合的化合物。
前述(10)記載之組合，具體而言，例如可列舉以下態樣。
(11)如式(I)之化合物或其鹽，其中環A為 R1為可經取代之C1-6烷基、C3-8環烷基或含氧飽和雜環，R2a及R2b係相同或互異地，分別為H或可經取代之C1-6烷基，惟，R2a及R2b不同時為H，此處，R2a及R2b取代於同一碳上時，R2a、R2b及該等所鍵結之碳原子亦可成為一體而形成飽和烴環，R3為C1-6烷基、可經取代之C3-8環烷基或可經取代之苯基，R4a為H、C1-6烷基、-C(O)R9或-S(O)2R9，R4b為H或C1-6烷基，惟，R4a為H時，R4b亦為H，R4a為C1-6烷基時，R4b亦為C1-6烷基，X為CR8或N， R5、R6、R7及R8，係相同或互異地，分別為H或鹵素，R9為C1-6烷基或C3-8環烷基，以及n為0或1。
(12)如(11)記載之化合物或其鹽，其中環A為 R1為C1-6烷基或含氧飽和雜環，R2a及R2b係相同或互異地，分別為H或C1-6烷基，惟，R2a及R2b不同時為H，R3為C1-6烷基、C3-8環烷基或可經選自由鹵素及氰基所成之群的1~2個取代基取代之苯基，R4a為-C(O)R9或-S(O)2R9，R4b為H，R5為H，R6為鹵素，R7為H，R8為H或鹵素，R9為C1-6烷基。
(13)如(12)記載之化合物或其鹽，其中環A為
(14)如(13)記載之化合物或其鹽，其中R3為C1-6烷基、C3-8環烷基或可經1個氰基取代之苯基，R4a為-C(O)R9，R4b為H，X為CR8。
(15)如(14)記載之化合物或其鹽，其中R1為C1-6烷基，n為0時，R3為C3-8環烷基，n為1時，R3為C1-6烷基。
(16)如(15)記載之化合物或其鹽，其中R1為tert-丁基，R2a及R2b係相同或互異地，分別為H或甲基，惟，R2a及R2b不同時為H，n為0時，R3為環己基，n為1時，R3為異丙基或tert-丁基，X為CR8，R6為F或Cl，R8為H或F，R9為甲基。
包含於本發明之具體的化合物之例子，可列 舉以下之化合物或其鹽。
N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-環己基-2-側氧基乙基}乙醯胺、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺、N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺、N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-tert-丁基-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺、N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺。
式(I)之化合物中，依取代基之種類，可能存在有互變異構物或幾何異構物。本說明書中，雖有時僅以異構物之其一形態記載式(I)之化合物，但本發明亦包含其以外之異構物，且亦包含經分離異構物者，或該等之混合物。
又，式(I)之化合物中，可能有具有不對稱碳原子或軸不對稱的情況，可能存在基於此的光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物的經分離光學異構物者，或該等之混合 物。
進一步地，本發明亦包含式(I)表示之化合物於製藥學上所容許的前驅藥。製藥學上所容許的前驅藥，係指具有藉由溶劑解或於生理學的條件下可轉換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。形成前驅藥之基，例如可列舉Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷 分子設計163-198所記載之基。
又，式(I)之化合物之鹽，係指式(I)之化合物於製藥學上所容許的鹽，依取代基之種類，而有形成酸加成鹽或與鹼之鹽的事例。具體而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸；或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之金屬陽離子的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等之有機鹼的鹽；與乙醯基白胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或銨鹽等。
進一步地，本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物，及結晶多形之物質。又，本發明亦包含經各種放射性或非放射性同位素標幟的化合物。
(製造法)
式(I)之化合物及其鹽，可利用基於其基本構造或取代基種類之特徴，應用各種公知之合成法來製造。此時，依官能基之種類，而可能有預先將該官能基於自原料至中間體之階段以適當的保護基(可容易地轉化為該官能基之基)取代，於製造技術上有效果的事例。如此之保護基，例如可列舉伍茲(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」記載之保護基等，依此等之反應條件適當選擇來使用即可。如此之方法中，藉由於導入該保護基進行反應後，依需要去除保護基，可得到所期望之化合物。
又，式(I)之化合物之前驅藥，與上述保護基同樣地，可藉由於自原料至中間體之階段導入特定之基，或使用所得之式(I)之化合物進一步進行反應來製造。反應可藉由應用通常之酯化、醯胺化、脫水等所屬技術領域中具有通常知識者所公知的方法來進行。
以下，說明式(I)之化合物的代表性之製造法。各製法亦可參照該說明所附之參考文獻來進行。再者，本發明之製造法並不限定於以下所示之例子。
(第一製法)
本反應為製造本發明化合物之式(I)當中，R4a為-C(O)R9的式(Ia)之化合物的方法。
本反應，係將式(a)之化合物與式(b)之化合物等量或一方過剩量使用，將此等之混合物，於縮合劑之存在下、於對反應不活性的溶劑中，在冷卻下至加熱下，較佳為於-20℃~60℃，通常攪拌0.1小時~5日。此處所用之溶劑的例子，並無特殊限定，可列舉苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等之鹵化烴類；二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈或水，及此等之混合物。縮合劑的例子，可列舉O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、1,1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮、磷醯氯，但不限定於此等。係有使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑)對反應較佳的事例。於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等之有機鹼；或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等之無機鹼的存在下進行反應，係有就使反應順利進行上有利的事例。
又，亦可使用將式(b)之化合物轉換為反應性衍生物後與式(a)之化合物反應的方法。羧酸之反應性衍生物的例子，可列舉與磷醯氯、亞硫醯氯等之鹵化劑反應而得到之酸鹵化物；與氯甲酸異丁酯等反應而得到之混合酸酐；與1-羥基苯并三唑等縮合而得到之活性酯等。此等之反應性衍生物與式(a)之化合物的反應，可於鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等之對反應不活性的溶劑中，於冷卻下~加熱下，較佳為於-20℃~60℃進行。於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等之有機鹼的存在下進行反應，係有就使反應順利進行上有利的事例。
[文獻]
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(第二製法)
本反應為藉由式(c)之化合物與式(d)之化合物的醯胺化反應，以製造式(I)之化合物當中，環A為 的式(Ib)之化合物的方法。反應條件係與第一製法相同。
再者，「式(Ib)之化合物」與「式(I)之化合物」係相同意義，表示相同化合物。
(原料合成-1)
(式中PG表示保護基，例如為tert-丁氧基羰基)。
本製法為製造第一製法之原料化合物的(a)之化合物， 及第二製法之原料化合物的式(c)之化合物的方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由式(e)之化合物與式(f)之化合物的醯胺化反應，以製造式(g)之化合物的方法。反應條件係與第一製法相同。
(第二步驟)
本步驟為將式(g)之化合物去保護，以製造式(c)之化合物的方法。本去保護步驟，可參照格林(Greene)及伍茲(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年來實施。
(第三步驟)
本步驟為藉由式(c)之化合物與式(h)之化合物的醯胺化反應，以製造式(j)之化合物的方法。反應條件係與第一製法相同。
(第四步驟)
本步驟為將式(j)之化合物去保護，以製造式(a)之化合物的方法。本去保護步驟，係與第二步驟相同地，可參照上述之格林(Greene)及伍茲(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年來實施。
(原料合成-2)
(式中，R4aa表示R9C(O)或R9S(O)2)。
本製法為製造第二製法之原料化合物的式(d)之化合物當中，R4a為R4aa，R4b為H的式(p)之化合物的方法。
本反應可於鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等之對反應不活性的溶劑中，於冷卻下~加熱下，較佳為於-20℃~60℃進行。於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等之有機鹼的存在下進行反應，係有就使反應順利進行上有利的事例。
式(I)之化合物，係作為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形之物質而被單離、精製。式(I)之化合物之鹽，亦可藉由進行一般方法的成鹽反應來製造。
單離、精製，係應用萃取、分化結晶、各種區分層析等一般的化學操作來進行。
各種異構物，可藉由選擇適當之原料化合物來製造，或者可利用異構物間之物理化學性質的差異來分離。例如，光學異構物，可藉由消旋體之一般的光學分割法(例 如會導致產生與光學活性之鹼或酸的非鏡像異構物鹽之分化結晶，或使用掌性管柱等之層析等)而得到，又，亦可由適當之光學活性的原料化合物來製造。
式(I)之化合物之藥理活性，係藉由以下之試驗來確認。
(試驗例)
式(I)之化合物之藥理活性，係藉由以下之試驗來確認。再者，本說明書中，被測化合物之用量係換算為游離體之重量來表示。
本試驗例當無特別指明時，可遵照公知之方法實施。又，使用市售之試藥或套組等時，可遵照市售品之指示書實施。
試驗例1：使用人類MC4、MC1及MC3受體表現細胞之評估人類MC受體活化之試驗
實驗方法 (1)人類MC受體表現載體之構築
將人類MC4受體基因(GenBank登錄編號：NM_00591 2.2)、人類MC1受體基因(GenBank登錄編號：NM_00238 6.3)或人類MC3受體基因(GenBank登錄編號：NM_01988 8.3)，導入於表現載體pcDNATM3.1/V5-His TOPO(註冊商標)(Thermo Fisher Scientific Inc.)。
(2)人類MC受體暫時性(transient)表現細胞之構築
將人類MC4、MC1或MC3受體之表現載體，導入於FreeStyleTM 293-F細胞(Thermo Fisher Scientific Inc.、製品編號：R790-07)。導入係使用電穿孔法(electroporati on)。亦即，將FreeStyleTM 293-F細胞1x107個懸浮於Electroporation Buffer(Thermo Fisher Scientific Inc.、製品編號：B201-100)80μL，進一步添加20μg之表現載體，加入比色管(OC-100 Processing Assembly、MaxCyte公司)中，以MaxCyte STX(註冊商標)(MaxCyte公司)進行電穿孔。培養細胞一日，懸浮於Cellbanker(註冊商標)1(TAKARA BIO公司或十慈FIELD公司、製品編號：BLC-1)，至使用為止冷凍保存。
(3)cAMP產生量測定
使用LANCE(註冊商標)Ultra cAMP Kit(PerkinElmer公司)，根據添附之說明書實施。亦即，以DMSO溶解後將經試驗緩衝液(Hanks’ Balanced鹽溶液、5mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、0.5mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、0.1%牛血清白蛋白、pH 7.4)稀釋之被測化合物(最終濃度1pM~30μM)或α-MSH(Bachem公司、最終濃度1pM~30μM)添加於OptiPlate-384(PerkinElmer公司)。進一步地，以每1孔成為1000個的方式添加使用試驗緩衝液所配製之人類MC4、MC1或MC3受體暫時性表現細胞懸浮液，靜置於室溫約1小時。之後，添加Eu-cAMP tracer溶液及ULight TM-anti-cAMP溶液，靜置於室溫約1小時。使用EnVision(註冊商標)(PerkinElmer公司)算出cAMP量。
促效劑活性，係以α-MSH之最大反應為100%、僅有溶劑之反應為0%，藉由Sigmoid-Emax模式非線形回歸法算出效力(EC50(μM))。
本發明之數個實施例化合物的EC50值示於表1。Ex表示被測化合物之實施例編號，NT表示未進行試驗。
由上述結果，確認到上述本發明之實施例化合物對人類MC4受體具有促效劑活性。又，上述本發明之實施例化合物當中，於實施過對人類MC1及MC3受體之評估的實施 例化合物中，對人類MC1及MC3受體之EC50值較對人類MC4受體之EC50值為高濃度，確認到對MC4受體選擇性地作用。
試驗例2：使用大鼠MC4受體表現細胞之評估大鼠MC4受體活化的試驗
實驗方法 (1)大鼠MC 4受體表現載體之構築
將大鼠MC4受體基因(GenBank登錄編號：NM_01309 9.3)，導入於表現載體pcDNATM3.1/V5-His TOPO(註冊商標)(Thermo Fisher Scientific Inc.)。
(2)大鼠MC 4受體暫時性表現細胞之構築
將大鼠MC4受體之表現載體，導入於FreeStyleTM 293-F細胞(Thermo Fisher Scientific Inc.)。導入係使用電穿孔法(electroporation)。亦即，將FreeStyleTM 293-F細胞1x107個懸浮於Electroporation Buffer(Thermo Fisher Scientific Inc.)80μL，進一步添加20μg之表現載體，加入比色管(OC-100 Processing Assembly、MaxCyte公司)中，以MaxCyte STX(註冊商標)(MaxCyte公司)進行電穿孔。培養細胞一日，懸浮於Cellbanker(註冊商標)1(TAKARA BIO或十慈FIELD公司)，至使用為止冷凍保存。
(3)cAMP產生量測定 使用LANCE(註冊商標) Ultra cAMP Kit(PerkinElmer公司)，根據添附之說明書實施。亦即，以DMSO溶解後將經試驗緩衝液(Hanks’ Balanced鹽溶液、5mM HEPES、0.5mM IBMX、0.1%牛血清白蛋白、pH 7.4)稀釋之被測化合物(最終濃度1pM~30μM)或α-MSH(Bachem公司、最終濃度1pM~30μM)添加於OptiPlate-384(PerkinElmer公司)。進一步地，以每1孔成為1000個的方式添加使用試驗緩衝液所配製之大鼠MC 4受體暫時性表現細胞懸浮液，靜置於室溫約1小時。之後，添加Eu-cAMP tracer溶液及U Light TM-anti-cAMP溶液，靜置於室溫約1小時。使用EnVision(註冊商標)(PerkinElmer公司)算出cAMP量。
促效劑活性，係以α-MSH之最大反應為100%、僅有溶劑之反應為0%，藉由Sigmoid-Emax非線形回歸法算出效力(EC50(μM))。
本發明之數個實施例化合物之EC50值示於表2。Ex表示被測化合物之實施例編號。
由上述結果，確認到上述本發明之實施例化合物對大鼠MC4受體具有促效劑活性。
試驗例3：對大鼠尿道內壓之作用 實驗方法
本試驗例，係將已被報告為評估尿道阻力降低作用之試驗系統的手法(European Journal of Pharmacology,679,127-131(2012))改變一部分來實施。將Wistar系雄性大鼠(日本Charles River公司)以胺基甲酸酯麻醉(1.2g/kg ip)，固定為仰臥位。將下腹部正中央切開，露出膀胱。將膀胱頂部切開，由該切創口將微晶片壓訊號轉換導管(microchip transducer catheter)(3.5Fr、Millar公司)插入尿道內並留置。又，於大腿靜脈留置藥物投與用之套管 (cannula)。尿道內壓穩定後，將脫羥腎上腺素鹽酸鹽(Sigma-Aldrich公司、30μg/kg)對靜脈內投與，誘發尿道內壓上昇。約每隔30分鐘重複進行2次以上，確認脫羥腎上腺素鹽酸鹽誘發尿道內壓上昇反應之穩定性。之後，將被測化合物(溶解於20%二甲基乙醯胺、10%Cremophor(註冊商標)、70%生理食鹽液)對靜脈內投與，於其5分鐘後投與脫羥腎上腺素鹽酸鹽。將上述之被測化合物投與以及脫羥腎上腺素鹽酸鹽投與之順序每隔約30分鐘重複進行，評估3~5次用量之被測化合物(被測化合物係以增加用量來投與)。反應係透過PowerLab(註冊商標)(ADInstruments公司)傳入個人電腦，以LabChart(註冊商標)(ADInstruments公司)進行解析。評估係為求得脫羥腎上腺素鹽酸鹽投與前後各1分鐘之尿道內壓下面積值(AUC值，mmHg．s)，算出脫羥腎上腺素鹽酸鹽投與前後之差(△AUC值)。以被測化合物投與前所得之△AUC值為100%，算出被測化合物各用量之△AUC值的比(反應率)。將所得之反應率成為60%(抑制率為40%)之用量定義為ID40，藉由非直線回歸來算出被測化合物之ID40值。
本發明之數個實施例化合物投與時之ID40值示於表3。Ex表示被測化合物之實施例編號。
由上述結果，顯示出上述本發明之實施例化合物具備脫羥腎上腺素誘發尿道內壓上昇抑制作用。
試驗例4：大鼠藥物誘發排尿障礙模式中之作用 實驗方法
將Sprague Dawley(SD)系雄性大鼠(日本SLC公司)於異氟醚(isoflurane)麻醉下，將套管留置於膀胱、胃及頸靜脈後，於球形罐籠(ball man cage)(夏目製作所公司)內使其覺醒。術後穩定期間之後，將生理食鹽液以輸液泵(Terumo公司、製品編號：TE-331S，STC-528)對膀胱持續注入，誘發排尿。排尿的同時，中斷生理食鹽液之注入，使用設置於球形罐籠之下的電子上皿天秤測定所排出之尿量。排尿結束後，透過留置於膀胱之套管，藉由自然落下而採取殘尿，測定重量，作為殘尿量。又，膀胱內壓係透過膀胱套管，藉由壓力訊號轉換器(日本光電工業、製品 編號：DX-100)測定。將被測化合物或溶劑對胃內投與，且將抗膽鹼藥的阿托品硫酸鹽(Sigma-Aldrich公司、0.01mg/kg)及α1腎上腺素受體刺激藥的邁妥林(midodrine)鹽酸鹽(Sigma-Aldrich公司、0.3mg/kg)對靜脈內投與，藉以誘發排尿障礙。測定被測化合物或溶劑投與前後之排尿效率(=[排尿量/(排尿量+殘尿量)]x100)以及殘尿量，評估其變化量。以Dunnett之多重比較檢定比較溶劑投與值與被測化合物投與值，以統計上顯著差(P<0.05)而觀察到排尿效率之降低抑制作用或殘尿量之增加抑制作用的最小用量作為最小有效用量(一群4隻)。
本發明之數個實施例化合物投與時的最小有效用量示於表4。Ex表示被測化合物之實施例編號。MED表示最小有效用量。
由上述結果，顯示出上述本發明之實施例化合物具備排尿效率之降低抑制作用或殘尿量之增加抑制作用。
試驗例5：大鼠勃起誘發作用 實驗方法
使用SD系雄性大鼠(日本Charles River公司)。將數個被測化合物(10mg/kg)或溶劑(20%二甲基乙醯胺、10%Cremophor(註冊商標)、70%生理食鹽液)由尾靜脈對靜脈內投與。投與後，將大鼠移至塑膠製且透明之觀察籠，測定至投與後1小時為止的勃起有無。使用本發明之數個實施例化合物作為被測化合物的結果，確認到不顯示對中樞神經系統疾病之作用的勃起誘發作用。
試驗例6：細胞色素P450 3A4阻礙試驗
(1)阻礙試驗I(殘存活性I之算出)
以咪氟唑侖(midazolam)為基質，將試驗化合物及人類肝微粒體(0.1mg protein/mL)於含有0.1mmol/L EDTA、1mmol/L NADPH之100mmol/L磷酸緩衝液中(pH7.4)於37℃培養一定時間。之後，添加含有乙腈之水溶液使反應停止。之後，將樣品以LC-MS/MS分析，使用下述式算出殘存活性I。
殘存活性I(%)=Ai,I/A0,I×100
Ai,I：於阻礙試驗I中已知濃度之試驗化合物存在下的反應後之代謝物生成量
A0,I：於阻礙試驗I中試驗化合物非存在下的反應後之代謝物生成量
(2)阻礙試驗II(殘存活性II之算出)
將試驗化合物及人類肝微粒體(0.1mg protein/mL)於含有0.1mmol/L EDTA、1mmol/L NADPH之100mmol/L磷酸緩衝液中(pH 7.4)於37℃培養一定時間。之後，以咪氟唑侖為基質，於37℃培養一定時間。之後，添加含有乙腈之水溶液使反應停止。之後，將樣品以LC-MS/MS分析，使用下述式算出殘存活性II。
殘存活性II(%)=(Ai,II/A0,II)/(殘存活性I(%)/100)×100
Ai,II：於阻礙試驗II中已知濃度之試驗化合物存在下的反應後之代謝物生成量
A0,II：於阻礙試驗II中試驗化合物非存在下的反應後之代謝物生成量
試驗例7：於人類肝微粒體之代謝穩定性試驗
將試驗化合物及人類肝微粒體(0.2mg protein/mL)於含有0.1mmol/L EDTA、1mmol/L NADPH之100mmol/L磷酸緩衝液中(pH 7.4)於37℃培養一定時間。之後，添加含有乙腈之水溶液使反應停止。之後，將樣品以LC-MS/MS分析，藉由integration plot算出in vitro清除率。
如上述各試驗之結果所示，確認到式(I)之化合物具有人類MC4受體選擇性的促效劑活性，又，確認到於in vivo具有脫羥腎上腺素誘發尿道內壓上昇抑制作用。進一步地，確認到於排尿障礙模式大鼠中，具有排尿效率之降低抑制以及殘尿量之增加抑制作用。進一步地，確認 到數個式(I)之化合物，不顯示對中樞神經系統疾病之作用的勃起誘發作用。因此，式(I)之化合物被期待有用於膀胱/尿路系疾病，特別是膀胱/尿路系疾病中之排尿障礙的預防或治療。例如，被期待有用於低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經性膀胱障礙、尿道失鬆弛症、逼尿肌-外尿道括約肌協調異常、過動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、攝護腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性攝護腺炎及尿路結石等中的排尿障礙之預防或治療。尤其是被期待有用於低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經性膀胱障礙、尿道失鬆弛症、逼尿肌-外尿道括約肌協調異常及攝護腺肥大症中的排尿障礙之預防或治療。
含有式(I)之化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可使用本領域中通常使用之賦形劑，亦即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由通常使用之方法來配製。
投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與；或關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投與的任意形態。
用以經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中，係將1種或2種以上之有效成分，與至少1種之不活性的賦形劑混合。組成 物亦可遵照一般方法，含有不活性之添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、穩定劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑亦可依需要以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜進行覆膜。
用以經口投與之液體組成物，係含有藥劑上容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且含有一般所使用之不活性的稀釋劑，例如精製水或乙醇。該液體組成物，於不活性的稀釋劑以外，亦可含有如可溶劑、濕潤劑、懸浮劑之輔助劑；甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用以非經口投與之注射劑，係含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。水性之溶劑，例如包含注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水性之溶劑，例如係有如乙醇之醇類。如此之組成物，亦可進一步含有等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑，或溶解輔助劑。此等係藉由例如通過濾菌器之過濾、殺菌劑之摻合或照射而無菌化。又，此等亦可為製造無菌之固體組成物，並於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑來使用。
外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、乳脂劑、凝膠劑、泥罨劑、噴霧劑、洗滌劑、點眼劑、眼軟膏等。係含有一般所用的軟膏基劑、洗滌基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，可遵照以往公知之方法製造。亦可適 當添加例如公知之賦形劑、或進而pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增黏劑等。投與可使用適當之吸入或吹送用的裝置。例如，可使用計量投與吸入裝置等之公知裝置或噴霧器，將化合物單獨或作為經處方之混合物的粉末之形態，或與醫藥上可容許之載體組合，作為溶液或懸浮液而投與。乾燥粉末吸入器等，亦可為單次或多數次投與用者，可利用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者，亦可為適當之排出劑，例如使用了氯氟烷或二氧化碳等之適合氣體的加壓氣溶膠噴霧等之形態。
通常，經口投與的情況時，1日之投與量，係每單位體重約0.001~100mg/kg、較佳為0.1~30mg/kg、更佳為0.1~10mg/kg為適當，係將之1次或分為2次~4次投與。對靜脈內投與時，1日之投與量，每單位體重以約0.0001~10mg/kg為適當，係1日1次~分為複數次投與。又，作為經黏膜劑，係每單位體重約0.001~100mg/kg以1日1次~分為複數次投與。投與量係考慮症狀、年齡、性別等，依個別的情況適當決定。
雖依投與路徑、劑型、投與部位、賦形劑或添加劑之種類而異，但本發明之醫藥組成物係含有0.01~100重量%、作為其一態樣係0.01~50重量%之有效成分的1種或以上之式(I)之化合物或其鹽。
式(I)之化合物，可與可認為前述式(I)之化合物會顯示有效性之疾病的各種治療劑或預防劑合併使用。該合併使用可同時投與、或個別地連續、或隔著所期望之 時間間隔投與。同時投與之製劑，可為摻合劑亦可經個別地製劑化。
[實施例]
以下基於實施例，更詳細地說明式(I)之化合物之製造法。再者，本發明不限定於下述實施例記載之化合物。又，原料化合物之製法各如製造例所示。又，式(I)之化合物之製造法，不僅限定於以下所示之具體的實施例之製造法，式(I)之化合物亦可藉由此等之製造法的組合，或所屬技術領域中具有通常知識者所自明之方法來製造。
又，後述表中，有使用以下之縮寫者。
PEx：製造例編號、Ex：實施例編號、PSyn：製造例化合物之製造方法(PSyn欄之編號，表示該化合物係藉由與具有該編號作為製造例化合物編號之化合物相同的方法，使用相對應的原料而製造。例如PSyn欄為3之化合物，意指與以製造例3之化合物相同的方法所製造)、Syn：實施例化合物之製造方法(Syn欄之編號，表示該化合物係藉由與具有該編號作為實施例化合物編號之化合物相同的方法，使用相對應之原料而製造。例如Syn欄為1之化合物，意指以與實施例1之化合物相同的方法所製造)、Str：化學構造式、DAT：物理化學的數據、Me：甲基。
ESI+：意指質譜分析中之m/z值(離子化法ESI，無指明時為[M+H]+)、ESI-：質譜分析中之m/z值(離子化法 ESI，無指明時為[M-H]-)、APCI/ESI+：(離子化法APCI/ESI，APCI/ESI意指APCI與ESI之同時測定。無指明時為[M+H]+)、EI：質譜分析中之m/z值(離子化法EI，無指明時為[M]+)、CI+：質譜分析中之m/z值(離子化法CI，無指明時為[M+H]+)。
NMR1：pyridine-d5中之1H-NMR的訊號之δ值(ppm)、NMR2：CDCl3中之1H-NMR的訊號之δ值(ppm)、s：一重線、m：多重線。
只要無特別指明，化合物係表示為具有化學構造式所記載之絕對立體配置的光學異構物。附有「#」之化合物，表示為具有化學構造式所記載之絕對立體配置，且於未記載立體配置之不對稱碳部分的立體配置為單一卻未決定的光學異構物。附有「*」之化合物，表示具有所標記之立體配置，且於未記載立體配置之不對稱碳部分的立體為RS混合。
又，構造式中有HCl之記載時，表示該化合物為一鹽酸鹽，構造式中有2HCl之記載時，表示該化合物為二鹽酸鹽。
又，為了方便，將濃度mol/l表示為M。例如1M氫氧化鈉水溶液意指1mol/l之氫氧化鈉水溶液。
製造例1
於氬環境下，冰冷下，對(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸(4g)、(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1- 羧酸tert-丁酯一鹽酸鹽(3g)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(5mL)及O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(5.5g)，於室溫攪拌整夜。使反應混合物冰冷，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌。對反應混合物加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製，得到(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(5.80g)之固體。
製造例10
冰冷下，對(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(5.80g)與乙醇(50mL)之混合物，添加氯化氫(4M二噁烷溶液、30mL)。之後於室溫攪拌14小時。將溶劑於減壓下餾去，得到[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基][(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]甲酮二鹽酸鹽(5.28g)之固體。
製造例18
於氬環境下，冰冷下，對[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基][(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]甲 酮二鹽酸鹽(4.68g)與N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(6.2mL)、N-(tert-丁氧基羰基)-4-甲基-L-白胺酸(3g)及O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(4.8g)，於室溫攪拌2小時。使反應混合物冰冷，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌。對反應混合物加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製，得到{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸tert-丁酯(6.30g)之固體。
製造例33
冰冷下，對{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸tert-丁酯(5.80g)與乙醇(60mL)之混合物，添加氯化氫(4M二噁烷溶液、25mL)。將反應混合物於室溫攪拌14小時後，於室溫添加氯化氫(4M二噁烷溶液、10mL)。將反應混合物於室溫攪拌5小時後，將溶劑於減壓下餾去，得到(2S)-2-胺基-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基戊烷- 1-酮二鹽酸鹽(5.35g)之固體。
製造例45
冰冷下，對(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(10.22g)與乙醇(100mL)之混合物，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、27mL)，於室溫攪拌整夜。將反應液於減壓下濃縮，對所得之殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾離不溶物。將濾液於減壓下濃縮，得到[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基][(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮(7.65g)之油狀物。
製造例47
冰冷下，對3-環戊基-L-丙胺酸(1g)與5%碳酸氫鈉水溶液(20mL)之懸浮液，添加乙酸酐(0.9mL)後，將反應混合物於室溫攪拌整夜。添加1M鹽酸使pH成為1~2後，攪拌30分鐘。濾取所析出之固體，以水洗淨。於減壓下40℃乾燥3小時。將所得到之固體以二異丙基醚洗淨後，濾取及乾燥，得到N-乙醯基-3-環戊基-L-丙胺酸(597mg)之固體。
製造例49
冰冷下，對[(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4- (2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)-1-側氧基丙烷-2-基]胺基甲酸tert-丁酯(4.03g)與乙醇(60mL)之混合物，添加氯化氫(4M二噁烷溶液、15mL)，於室溫攪拌24小時。於減壓下餾去溶劑，對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製，得到(2S)-2-胺基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)丙烷-1-酮(2.51g)之固體。
製造例51
使(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲醇(5.18g)與二氯甲烷(60mL)之混合物冰冷後，添加亞磷酸三溴化物(3.80mL)。將反應混合物昇溫至室溫，攪拌3小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷)精製，得到1-(溴甲基)-4,4-二甲基環己烯(5.60g)之油狀物。
製造例52
對1-(溴甲基)-4,4-二甲基環己烯(5.60g)與甲苯(54mL)之混合物，添加tert-丁基N-(二苯基亞甲基)甘胺酸酯 (4.80g)、(R)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-二萘并[2,1-c：1',2'-e]氮呯鎓溴化物(122mg)。使反應混合物冰冷後，添加氫氧化鉀(27g)之水(54mL)溶液，冰冷下攪拌15小時。對反應混合物加水，以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~93：7)精製，得到tert-丁基3-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-N-(二苯基亞甲基)-L-丙胺酸酯(5.47g)之油狀物。
製造例53
對tert-丁基3-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-N-(二苯基亞甲基)-L-丙胺酸酯(5.47g)與四氫呋喃(66mL)之混合物，添加檸檬酸(12.5g)之水(33mL)溶液，於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加二異丙基醚，將水層分離。對水層添加碳酸鉀，以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到3-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-L-丙胺酸tert-丁酯(2.78g)之油狀物。
製造例54
於室溫，氮環境下，對3-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-L-丙胺酸tert-丁酯(2.68g)與乙醇(53.0mL)之混合物添加10%氫氧化鈀載持之碳(540mg)。將反應懸浮液於室溫，氫環境下攪拌5小時。對反應懸浮液添加矽藻土後，於室 溫攪拌15分鐘。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。於室溫，氮環境下對殘渣添加乙醇(53.0mL)、10%氫氧化鈀載持之碳(540mg)。將反應懸浮液於室溫，3氣壓之氫環境下攪拌15小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到3-(4,4-二甲基環己基)-L-丙胺酸tert-丁酯一鹽酸鹽(2.67g)之固體。
製造例56
對3-(4,4-二甲基環己基)-L-丙胺酸tert-丁酯一鹽酸鹽(300mg)與二氯甲烷(3mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(0.352mL)、乙醯氯(0.088mL)，於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以5%檸檬酸水溶液洗淨，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到N-乙醯基-3-(4,4-二甲基環己基)-L-丙胺酸tert-丁酯(360mg)之褐色油狀物。
製造例60
對N-乙醯基-3-(4,4-二甲基環己基)-L-丙胺酸tert-丁酯(360mg)與乙醇(3.6mL)之混合物，添加氯化氫(4M二噁烷溶液，1.2mL)，於室溫攪拌2小時。對反應混合物添加氯化氫(4M二噁烷溶液，3mL)，於室溫攪拌1日。將反應混合物濃縮，得到N-乙醯基-3-(4,4-二甲基環己基)-L-丙胺酸(292mg)之固體。
製造例61
於反應容器中置入鋅(4.0g)，於減壓下以熱風機加熱乾燥。對反應容器添加N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、碘(96mg)，於室溫攪拌3分鐘。對反應混合物添加碘(96mg)，且添加N-(tert-丁氧基羰基)-3-碘-L-丙胺酸甲酯(5.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，於室溫攪拌15分鐘。對反應混合物添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(696mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(624mg)、三氟甲烷磺酸4,4-二氟環己-1-烯-1-酯(4.5g)，於60℃攪拌1日。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用矽藻土過濾。將水層以乙酸乙酯萃取，將有機層以水洗淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~75：25)精製，得到N-(tert-丁氧基羰基)-3-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-L-丙胺酸甲酯(4.73g)之油狀物。
製造例62
對N-乙醯基-3-(4,4-二氟環己基)-L-丙胺酸甲酯(223mg)、四氫呋喃(4.5mL)及水(1.2mL)溶液，添加氫氧化鋰一水合物(89mg)，於室溫攪拌1日。對反應混合物添加1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得 到N-乙醯基-3-(4,4-二氟環己基)-L-丙胺酸(111mg)之固體。
製造例63
室溫下，對4-氟桂皮酸(1.00g)之二氯甲烷(15mL)懸浮液，添加N,N-二甲基甲醯胺(22μL)。於氬環境下，對冰冷後的反應混合物花費10分鐘左右滴下並添加草醯氯(1mL)之二氯甲烷(7mL)溶液。將反應混合物昇溫至室溫，攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，將所得到之殘渣溶解於二氯甲烷(7mL)。於氬環境下，將該溶液花費10分鐘左右滴下並添加至冰冷後的(4S)-4-苄基-1,3-噁唑啶-2-酮(1.1g)、氯化鋰(1.29g)與三乙胺(4.3mL)之二氯甲烷(15mL)之懸浮液中。將反應混合物昇溫至室溫，攪拌整夜。對反應混合物添加5%檸檬酸水溶液，使水層與有機層分離。將水層以氯仿萃取，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，得到(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯醯基]-1,3-噁唑啶-2-酮(1.42g)之固體。
製造例65
使{2-[(4S)-4-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-2-側氧基乙基}膦酸二乙酯(8.55g)與四氫呋喃(100mL)之混合物 冰冷後，添加氫化鈉(55% oil dispersion、1.2g)，攪拌10分鐘。添加4-氯-3,5-二氟苯甲醛(4.64g)後，昇溫至室溫。將反應混合物於室溫攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液。將反應混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，得到(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙-2-烯醯基]-1,3-噁唑啶-2-酮(6.04g)之固體。
製造例66
對冰冷之{2-[(4S)-4-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-2-側氧基乙基}膦酸二乙酯(2.10g)、氯化鋰(315mg)及乙腈(42.0mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(1.20mL)，於同溫度下攪拌10分鐘。對反應混合物添加5-氯-2-吡啶羧醛(840mg)後，昇溫至室溫攪拌整夜。將反應混合物注入水中，於室溫攪拌1小時。濾取所生成的固體，以水洗淨。藉由將所得到之固體於60℃減壓下乾燥而得到(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯醯基]-1,3-噁唑啶-2-酮(1.65g)之固體。
製造例67
於室溫下，對(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯醯基]-1,3-噁唑啶-2-酮(400mg)與二氯甲烷(4mL)之混 合物，添加三氟乙酸(30μL)後，添加N-(甲氧基甲基)-2-甲基-N-[(三甲基矽烷基)甲基]丙烷-2-胺(350mg)之二氯甲烷(2mL)溶液，攪拌整夜。於室溫下對反應混合物添加三氟乙酸(140μL)後，添加N-(甲氧基甲基)-2-甲基-N-[(三甲基矽烷基)甲基]丙烷-2-胺(150mg)之二氯甲烷(1mL)溶液，攪拌3日。對反應混合物添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液，使水層與有機層分離。將水層以氯仿萃取，將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，得到(4S)-4-苄基-3-{[1-tert-丁基-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-1,3-噁唑啶-2-酮(203mg、先溶出之區分。吡咯啶環3位及4位之絕對配置為不明的單一立體異構物)之固體。又，得到吡咯啶3位與4位之立體配置相異的單一異構物(110mg、製造例67、後溶出之區分)之固體。
製造例71
冰冷下，對(4S)-4-苄基-3-{[1-tert-丁基-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-1,3-噁唑啶-2-酮(6g、製造例67、後溶出之區分，吡咯啶環3位及4位之絕對配置為不明的單一立體異構物)、四氫呋喃(90mL)及水(30mL)之混合物，添加氫氧化鋰一水合物(1.19g)，於室溫攪拌3小時。使反應混合物冰冷，添加1M鹽酸(28.3mL)。將反應混合物以水稀釋，添加乙酸乙酯，使水層與有機層分離。將有機層以水 萃取，將合併的水層於減壓下濃縮。以乙醇進行3次共沸，得到1-tert-丁基-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-羧酸(5.74g、吡咯啶環3位及4位之絕對配置為不明的單一立體異構物)之固體。
製造例74
於氬環境下，對N-[(2S)-4,4-二甲基-1-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-1-基}-1-側氧基戊烷-2-基]乙醯胺(8.41g)與N,N-二甲基甲醯胺(84mL)之混合物，添加碳酸鉀(5.11g)及4-tert-丁基苯硫醇(5mL)，攪拌3.5小時。使反應混合物冰冷，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1M鹽酸萃取後，對水層添加碳酸鉀，成為鹼性。將水層以氯仿萃取。將水層以氯仿-甲醇(5：1)混合溶劑萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘渣使用甲苯共沸3次，得到N-{(2S)-4,4-二甲基-1-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(1.74g)之固體。
製造例75
於氮環境下，將硼烷-N,N-二乙基苯胺錯合物(46.2g)、(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙基-1,3,2-噁唑硼烷(1M甲苯溶液，5mL)及tert-丁基甲基醚(250mL)之混合物加熱至35℃。接著，於40℃花費2小時滴下2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(51g)之tert-丁基甲基醚(300mL)溶液。滴下結 束後，放冷至室溫同時攪拌整夜。使反應混合物冰冷，滴下而添加甲醇(150mL)。之後，滴下而添加濃鹽酸(80mL)與水(220mL)之混合物，冰冷下攪拌1小時。將反應混合物分液後，將水層以tert-丁基甲基醚萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。對所得之殘渣添加己烷(100mL)，於室溫攪拌1小時後，於冰冷下攪拌1小時。濾取所生成的固體，以冰冷之己烷洗淨。藉由將所得到之固體於室溫減壓下乾燥，得到(1S)-2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(42.4g)之固體。
製造例76
使(1S)-2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(8g)與甲醇(4mL)之混合物冰冷，添加四氫-2H-吡喃-4-胺(20mL)與氫氧化鈉(1.7g)。將反應混合物於60℃攪拌整夜。
將反應混合物冷卻至室溫後，注入水(320mL)中，於室溫攪拌1小時。濾取所生成的固體，將所得到之固體於50℃減壓下乾燥。將所得到之固體添加至己烷(160mL)與二異丙基醚(16mL)之混合液中，於70℃攪拌4小時後，放冷至室溫同時攪拌整夜。濾取固體，藉由於50℃減壓下乾燥，得到(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)乙醇(7.90g)之固體。
製造例77
於氮環境下，將(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)乙醇(7.9g)與丙烯腈(34mL)之混合物，於70℃攪拌47小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：4~0：10)精製，得到3-{[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基乙基](四氫-2H-吡喃-4-基)胺基}丙腈(9.38g)之油狀物。
製造例78
於氬環境下，於-15℃對3-{[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基乙基](四氫-2H-吡喃-4-基)胺基}丙腈(9.38g)與四氫呋喃(47mL)之混合物，添加氯磷酸二乙酯(4.33mL)。接著，一邊維持-5℃以下，同時對反應混合物滴下鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺(1.1M四氫呋喃溶液，60mL)。將反應混合物於-7℃至-15℃之範圍攪拌1.5小時後，加水(110mL)，以二異丙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，冰冷，使用3M鹽酸萃取。對所得到之水層添加50%氫氧化鈉水溶液，成為鹼性，以二異丙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到3-ambo-(3R,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-碳腈(8.96g)之油狀物。
製造例79
於氮環境下，對3-ambo-(3R,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-碳腈(8.96g)與乙醇(40mL)之混合物，添加50%氫氧化鈉水溶液(4.30mL)，於100℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙醇(45mL)及甲醇(80mL)。使混合物冰冷，添加濃硫酸(2.20mL)。對混合物添加無水硫酸鈉及矽藻土後，將不溶物以矽藻土過濾去除。將固體以乙醇：甲醇(1：1)之混合液洗淨，將所得到之濾液於減壓下濃縮。對所得之殘渣添加2-丙醇(25mL)於室溫攪拌10分鐘後，添加tert-丁基甲基醚(80mL)。將混合物於70℃攪拌4小時後，於室溫攪拌整夜。濾取所生成的固體，以2-丙醇：tert-丁基甲基醚(1：3)之混合液洗淨後，藉由於50℃減壓下乾燥，得到(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-羧酸(5.55g)之固體。
製造例80
於氬環境下，冰冷下，對(2S)-2-胺基-4,4-二甲基-1-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-1-基}戊烷-1-酮一鹽酸鹽(827mg)與二氯甲烷(16mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(800μL)與丙醯氯(180μL)。將反應液於室溫攪拌4小時後，冰冷，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌。對反應混合物添加氯仿，將有機層分離，將水層以氯仿萃取。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、5%檸檬酸水溶液、及以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸 鈉乾燥後，濾離不溶物。將濾液於減壓下濃縮，得到N-[(2S)-4,4-二甲基-1-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-1-基}-1-側氧基戊烷-2-基]丙烷醯胺(861mg)之固體。
製造例81
冰冷下，對2-氯-L-苯基丙胺酸(5g)、水(100mL)及三乙胺(10mL)之混合物，花費30分鐘滴下2-硝基苯磺醯基氯化物(6.7g)之四氫呋喃(50mL)溶液。於室溫攪拌3小時後，使反應混合物冰冷，滴下濃鹽酸至pH=1。將反應混合物以水稀釋後，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物。將濾液於減壓下濃縮，對所得之殘渣添加氯仿與二乙基醚，再度濃縮。將所得到之殘渣使用二乙基醚予以粉末化後濾取，得到2-氯-N-[(2-硝基苯基)磺醯基]-L-苯基丙胺酸(3.06g)之固體。
製造例82
於氬環境下，冰冷下，對(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(2.88g)與二氯甲烷(30mL)之混合物，添加2-硝基苯磺醯基氯化物(2.9g)及三乙胺(2mL)，於室溫攪拌4日。將反應混合物以氯仿稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌、分液。將水層以氯仿萃取，將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、5%檸檬酸水溶液、飽和食鹽 水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物。將濾液於減壓下濃縮，得到(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺醯基]吡咯啶-3-羧酸甲酯(5.53g)之固體。
製造例83
於氬環境下，對(2S)-4-{2-氯-N-[(2-硝基苯基)磺醯基]-L-苯基丙胺醯基}-2-甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(4.99g)與N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物，添加碳酸鉀(2.43g)及4-tert-丁基苯硫醇(2.2mL)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，得到(2S)-4-(2-氯-L-苯基丙胺醯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(3.11g)之固體。
製造例84
冰冷下，對(2S)-4-(N-乙醯基-2-氯-L-苯基丙胺醯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(3.35g)與乙醇(35mL)之混合物，添加氯化氫(4M二噁烷溶液、4mL)，於室溫攪拌整夜。於室溫添加氯化氫(4M二噁烷溶液、4mL)，攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，對所得之殘渣添加二乙基醚及乙醇，減壓下濃縮至溶劑量成為15mL左右。濾離所析出之固體，將濾液濃縮而得到固體。合併兩固體，添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿萃取。將有機層以無水 硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，得到N-{(2S)-3-(2-氯苯基)-1-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-側氧基丙烷-2-基}乙醯胺(968mg)之固體。
製造例85
於氬環境下，對N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺醯基]吡咯啶-3-基}羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(650mg)與N,N-二甲基甲醯胺(6.5mL)之混合物，添加碳酸鉀(340mg)及4-tert-丁基苯硫醇(0.33mL)，於室溫攪拌4日。對反應混合物添加水及乙酸乙酯並攪拌，使水層與有機層分離。將有機層以1M鹽酸萃取，以碳酸鉀使該水層成為鹼性。合併全部的水層，以氯仿萃取。將水層再度以氯仿-甲醇(5：1)混合溶劑萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之化合物使用甲苯共沸，得到N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(404mg)之固體。
製造例86
對(4S)-4-苄基-3-{[1-tert-丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]羰基}-1,3-噁唑啶-2-酮(925mg、製造例70、後溶 出之區分，吡咯啶環3位及4位之絕對配置為不明的單一立體異構物)與甲醇(15.0mL)之混合物，添加三氟甲烷磺酸釤(III)(100mg)，於室溫攪拌整夜。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得到之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿)精製，得到1-tert-丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(504mg、吡咯啶環3位及4位之絕對配置為不明的單一立體異構物)之油狀物。
製造例87
於室溫下，對1-tert-丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(500mg、吡咯啶環3位及4位之絕對配置為不明的單一立體異構物)與二噁烷(6.00mL)之混合物，添加濃鹽酸(6.00mL)。將反應混合物於60℃攪拌6小時。將反應混合物放冷至室溫後，於減壓下濃縮。對所得之殘渣添加甲苯，於減壓下濃縮。將所得到之殘渣溶解於2-丙醇，以二異丙基醚稀釋。將混合物於室溫攪拌1小時後，濾取所生成的固體。藉由將所得到之固體於50℃減壓下乾燥，得到1-tert-丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸一鹽酸鹽(493mg、吡咯啶環3位及4位之絕對配置為不明的單一立體異構物)之固體。
製造例88
室溫下，對(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺醯基]吡咯啶-3-羧酸甲酯(5.53g)與四氫呋喃(50mL)之 混合物，添加水(10mL)及氫氧化鋰一水合物(1.09g)，攪拌30分鐘。對反應混合物添加四氫呋喃(50mL)及水(15mL)，攪拌3小時。冰冷下添加1M鹽酸(25.9mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺醯基]吡咯啶-3-羧酸(5.04g)之固體。
製造例89
於室溫下，對(2S)-2-胺基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-環己基乙酮二鹽酸鹽(300mg)與二氯甲烷(6mL)之混合物，添加乙酸(30μL)、甲醛溶液(37%水溶液、41μL)、乙酸鈉(90mg)、三乙醯氧基氫化硼鈉(165mg)，於室溫攪拌6日。將反應混合物以氯仿稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，將有機層分離。將水層以氯仿萃取，將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將溶劑於減壓下餾去。將殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~0：100)精製，得到(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-環己基-2-(甲基胺基)乙酮(87mg)之固體。
製造例90
冰冷下，對(3S,4R)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-羧酸一鹽酸鹽(890mg)與乙酸tert-丁酯(11mL)之混合物，添加過氯酸(70%,0.47mL)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。添加1M氫氧化鈉水溶液，調整為pH=8，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到(3S,4R)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-羧酸tert-丁酯(889mg)之油狀物。
製造例91
於室溫下，對(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-異丙基吡咯啶-3-羧酸tert-丁酯(822mg)與二噁烷(6.6mL)之混合物，添加氯化氫(4M二噁烷溶液、6.6mL)，攪拌3日。將反應混合物於減壓下濃縮，得到(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-異丙基吡咯啶-3-羧酸一鹽酸鹽(769mg)之固體。
製造例92
冰冷下，對(2S)-4-[(2S)-2-乙醯胺-2-環己基乙醯基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(4.50g)與二氯甲烷(45mL)之混合物，添加三氟乙酸(4.5mL)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物追加三氟乙酸(4.5mL)，於室溫攪拌2日。將反應混合物濃縮，對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物。將濾液於減壓下濃縮，得到N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基}乙醯胺(2.84g)之固體。
製造例94
冰冷下，對(3S,4R)-1-苄基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(4.67g)與1,2-二氯乙烷(75mL)之混合物，添加氯甲酸1-氯乙酯(4.50mL)。將反應混合物於90℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。對所得之殘渣添加甲醇(75mL)，加熱回流1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得到之固體使用二異丙基醚洗淨後，減壓下乾燥，得到(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯一鹽酸鹽(3.99g)之固體。
製造例96
5℃下，對(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(800mg)、4-二甲基胺基吡啶(111mg)及吡啶(7.4mL)之混合物，添加p-溴苯磺醯基氯化物(2.55g)。將反應混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，添加1M鹽酸及乙酸乙酯進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到4-溴苯磺酸(3S)-四氫呋喃-3-酯(1.57g)之油狀物。
製造例98
於氬環境下，將4-溴苯磺酸(3S)-四氫呋喃-3-酯(388mg)、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊 烷-2-基}乙醯胺(250mg)、N,N-二異丙基乙胺(0.43mL)及N-甲基-2-吡咯啶酮(2.5mL)之混合物於110℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，以水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將溶劑於減壓下餾去。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿-甲醇=100：0~80：20)精製，得到N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]吡咯啶-3-基}羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(85mg)之油狀物。
製造例101
對四氫-2H-吡喃-4-胺 鹽酸鹽(14g)與乙腈(500mL)之混合物，添加碳酸鉀(42g)，於室溫攪拌15分鐘。對反應混合物添加氯甲基三甲基矽烷(22mL)及碘化鉀(19g)，於60℃攪拌36小時。冷卻至室溫後，濾離固體，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿-甲醇=95：5~90：10)精製，得到N-[(三甲基矽烷基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-胺(16.8g)之油狀物。
製造例102
冰冷下，對甲醛水溶液(37%，15mL)添加碳酸鉀(620mg)及甲醇(7.3mL)。冰冷下對反應混合物滴下N-[(三甲基矽烷基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-胺(16.8g)，攪拌1小時。將反應混合物於10-15℃攪拌1小時。使反應混合物冰冷，添 加碳酸鉀(25g)，攪拌1小時。將反應混合物昇溫至室溫，攪拌整夜。對反應混合物添加二乙基醚，將不溶物藉由傾析去除。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。濾離不溶物，減壓下(水浴21℃,100mbar)濃縮，得到N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基矽烷基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-胺(19.1g)之油狀物。
製造例103
冰冷下，對(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁基(8.40g)、三乙胺(6.5mL)及二氯甲烷(60mL)之混合物，添加2-硝基苯磺醯基氯化物(9.48g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，對所得之殘渣添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。將有機層以水、0.5M鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到(2R)-2-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-1-羧酸tert-丁酯(16.2g)之固體。
製造例104
於室溫下，對(3S,4R)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-羧酸tert-丁酯(889mg)與二氯甲烷(14mL)之混合物，添加丙酮(0.74mL)、乙酸(0.19mL)及三乙醯氧基氫化硼鈉(1.07g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸 鎂乾燥，濾離不溶物。將溶劑於減壓下餾去，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿-甲醇=100：0~98：2)精製，得到(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-異丙基吡咯啶-3-羧酸tert-丁酯(822mg)之油狀物。
實施例1
於氬環境下，冰冷下，對(2S)-2-胺基-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基戊烷-1-酮二鹽酸鹽(2.39g)與二氯甲烷(25mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(2.5mL)、乙醯氯(320μL)。之後於室溫攪拌1小時。將反應混合物以氯仿稀釋，冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌，將有機層分離。將水層以氯仿萃取，將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將溶劑於減壓下餾去。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿-甲醇=100：0~80：20)精製，得到N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(1.57g)之固體。
實施例4
於室溫下，對N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(1g)與二乙 基醚(20mL)之混合物，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、700μL)，攪拌30分鐘。濾取所析出的固體後，減壓下乾燥，得到N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺一鹽酸鹽(1.01g)之固體。
實施例6
於氮環境下，冰冷下，對(2S)-2-胺基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-環己基乙酮二鹽酸鹽(40.43g)與二氯甲烷(600mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(48mL)與乙醯氯(5.3mL)。將反應液於室溫攪拌3小時後，冰冷，添加5%碳酸氫鈉水溶液(500mL)，攪拌30分鐘。將有機層分離，將水層以氯仿萃取。將合併的有機層以5%碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製，得到固體。對所得到之固體添加乙酸乙酯(600mL)後，濾離不溶物。冰冷下對濾液添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、18mL)，攪拌10分鐘。於減壓下餾去溶劑，於氬環境下，對殘渣添加二乙基醚(250mL)，攪拌30分鐘。濾取所析出的固體後，減壓下乾燥，得到N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰 基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-環己基-2-側氧基乙基}乙醯胺一鹽酸鹽(31.3g)之固體。
實施例16
於氬環境下，對[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基][(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮(200mg)與N,N-二甲基甲醯胺(4mL)之混合物，分別於冰冷下添加N-乙醯基-3-環戊基-L-丙胺酸(119mg)、O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(291mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.14mL)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水，進行分液。將水層以乙酸乙酯萃取後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，得到油狀物。將所得到之油狀物溶解於乙酸乙酯(2mL)中，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、1mL)，於室溫攪拌10分鐘。將溶劑於減壓下餾去後，使用二乙基醚予以粉末化。將所得到之固體以二乙基醚洗淨後乾燥，得到N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-環戊基-1-側氧基丙烷-2-基}乙醯胺一鹽酸鹽(186mg)之固體。
實施例18
對N-乙醯基-3-(4,4-二甲基環己基)-L-丙胺酸(150mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物，添加[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基][(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮二鹽酸鹽(272mg)、O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(284mg)、N,N-二異丙基乙胺(0.319mL)，於室溫攪拌40分鐘。對反應混合物加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~92：8)精製。對所得到之油狀物之乙酸乙酯(2mL)溶液添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、0.311mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮，將所得到之固體以己烷洗淨，乾燥，得到N-[(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4,4-二甲基環己基)-1-側氧基丙烷-2-基]乙醯胺一鹽酸鹽(78mg)之固體。
實施例20
於氬環境下，冰冷下，對N-{(2S)-4,4-二甲基-1-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(100mg)與N,N-二甲基甲醯胺(2mL)之混合物，添加(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-羧酸(145mg)、O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 鎓 六氟磷酸鹽(185mg)及N,N-二異丙基乙胺(85μL)，於室溫攪拌7小時。使反應混合物冰冷，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌。對反應混合物加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製。對所得到之化合物與乙酸乙酯(2mL)之混合物，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、200μL)並攪拌。於減壓下餾去溶劑，對所得之殘渣添加二乙基醚予以粉末化。濾取固體後，減壓下乾燥，得到N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺一鹽酸鹽(141mg)之固體。
實施例24
室溫下，對N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺(120mg)與二氯甲烷(2.4mL)之混合物，添加丙酮(55μL)及乙酸(15μL)，攪拌30分鐘。冰冷下，添加三乙醯氧基氫化硼鈉(210mg)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離。將水層以氯仿萃取，將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得 之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製。冰冷下，對所得到之化合物與乙酸乙酯(2mL)之混合物，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、200μL)並攪拌。將反應混合物濃縮，將所得到之殘渣以二乙基醚予以粉末化後，濾取、乾燥，得到N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-異丙基吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺一鹽酸鹽(89mg)之固體。
實施例28
對(2S)-2-胺基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)丙烷-1-酮(200mg)與二氯甲烷(4mL)之混合物，添加乙酸(20μL)與甲醛溶液(37%水溶液、145μL)並攪拌。於室溫下添加三乙醯氧基氫化硼鈉(230mg)攪拌23小時。對反應混合物添加氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離。將水層以氯仿萃取，將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製。將所得到之化合物溶解於乙酸乙酯(3mL)中，冰冷下，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、200μL)攪拌10分鐘。將反應混合物濃縮，得到固體。將所得到之固體以二乙基醚洗淨後，乾燥而得到(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]- 3-(2-氯苯基)-2-(二甲基胺基)丙烷-1-酮二鹽酸鹽(114mg)之固體。
實施例29
於氬環境下，冰冷下，對(2S)-2-胺基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基戊烷-1-酮二鹽酸鹽(100mg)與二氯甲烷(2mL)之混合物，添加三乙胺(90μL)與甲烷磺醯基氯化物(15μL)，於室溫攪拌整夜。對反應混合物添加氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。將水層以氯仿萃取，將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾離不溶物。將濾液於減壓下濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製。冰冷下，對所得到之化合物與乙酸乙酯(2mL)之混合物，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液、200μL)並攪拌。於減壓下餾去溶劑，對所得之殘渣添加二乙基醚予以粉末化。濾取固體後，減壓下乾燥，得到N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}甲烷磺醯胺一鹽酸鹽(85mg)之固體。
實施例30
冰冷下，對{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-環 己基-2-側氧基乙基}胺基甲酸tert-丁酯(39.9g)與乙醇(400mL)之混合物，添加氯化氫(4M二噁烷溶液、165mL)。之後，於室溫攪拌整夜。於減壓下餾去溶劑，得到(2S)-2-胺基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-環己基乙酮二鹽酸鹽(40.6g)之固體。
以與上述製造例或實施例之方法同樣方式地，製造後述表所示的製造例及實施例之化合物。
[產業上之可利用性]
式(I)之化合物或其鹽，為具有MC4受體促效劑活性之化合物，被期待有用於作為膀胱/尿路系疾病，特別是低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經性膀胱障礙、尿道失鬆弛症、逼尿肌-外尿道括約肌協調異常及攝護腺肥大症中之排尿障礙的預防或治療用醫藥組成物之有效成分。

Claims (14)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， (式中，環A為： R 1：可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-8環烷基或可經取代之飽和雜環，R 2a及R 2b：相同或互異地，分別為H或可經取代之C 1-6烷基，惟，R 2a及R 2b並不同時為H，此處，R 2a及R 2b取代於同一碳上時，R 2a、R 2b及該等所鍵結之碳原子亦可成為一體而形成飽和烴環，R 3：可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-8環烷基或 可經取代之苯基，R 4a：H、C 1-6烷基、-C(O)R 9或-S(O) 2R 9，R 4b：H或C 1-6烷基，X：CR 8或N，R 5、R 6、R 7及R 8：相同或互異地，分別為H或鹵素，R 9：可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-8環烷基，以及n：0或1)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R 1為可經取代之C 1-6烷基、C 3-8環烷基或含氧飽和雜環，R 3為C 1-6烷基、可經取代之C 3-8環烷基或可經取代之苯基，R 4a為H、C 1-6烷基、-C(O)R 9或-S(O) 2R 9，R 4b為H或C 1-6烷基，惟，R 4a為H時，R 4b亦為H，R 4a為C 1-6烷基時，R 4b亦為C 1-6烷基，R 9為C 1-6烷基或C 3-8環烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中環A為 R 1為C 1-6烷基或含氧飽和雜環，R 2a及R 2b係相同或互異地，分別為H或C 1-6烷基，惟，R 2a及R 2b不同時為H，R 3為C 1-6烷基、C 3-8環烷基，或可經選自由鹵素及氰基所成之群的1~2個取代基取代之苯基，R 4a為-C(O)R 9或-S(O) 2R 9，R 4b為H，R 5為H，R 6為鹵素，R 7為H，R 8為H或鹵素，R 9為C 1-6烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中環A為
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中R 3為C 1-6烷基、C 3-8 環烷基，或可經1個氰基取代之苯基，R 4a為-C(O)R 9，R 4b為H，X為CR 8。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽，其中R 1為C 1-6烷基，n為0時，R 3為C 3-8環烷基，n為1時，R 3為C 1-6烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中R 1為tert-丁基，R 2a及R 2b係相同或相異地，分別為H或甲基，惟，R 2a及R 2b不同時為H，n為0時，R 3為環己基，n為1時，R 3為異丙基或tert-丁基，X為CR 8，R 6為F或Cl，R 8為H或F，R 9為甲基。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物為選自下述群的化合物，N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-環己基-2-側氧基乙基}乙醯胺、 N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺、N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺、N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-tert-丁基-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺，及N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-tert-丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-2-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}乙醯胺。
  9. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1之化合物或其鹽及製藥學上所容許的賦形劑。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其係膀胱/尿路系疾病預防用或治療用醫藥組成物。
  11. 一種如請求項1之化合物或其鹽之使用，其係用於製造膀胱/尿路系疾病預防用或治療用醫藥組成物。
  12. 一種如請求項1之化合物或其鹽之使用，其係用於膀胱/尿路系疾病預防用或治療。
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其係使用於膀胱/尿路系疾病預防用或治療。
  14. 一種膀胱/尿路系疾病預防用或治療方法，其係由將如請求項1之化合物或其鹽的有效量投與至對象所構成。
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