JP6908041B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明はメラノコルチン4受容体（以下、MC4受容体）アゴニスト作用を有し、医薬組成物、例えば膀胱・尿路系疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の有効成分として使用し得るピペラジン誘導体又はその塩に関する。
下部尿路の重要な役割は蓄尿と排尿であるが、これらは膀胱と尿道の協調作用によって調節されている。すなわち、蓄尿時には膀胱平滑筋は弛緩し、尿道平滑筋及び外尿道括約筋が収縮することで尿道抵抗の高い状態が維持され尿禁制が保たれる。一方、排尿時には膀胱平滑筋が収縮すると共に、尿道平滑筋は弛緩し、外尿道括約筋の収縮も抑制される。下部尿路の障害には、蓄尿時に尿を保持できない過活動膀胱などの蓄尿障害と、尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下によって排尿時に十分に尿を排出できない排尿障害とがある。この2つの障害は併発する場合もある。
排尿障害は、排尿時の尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下により引き起こされ、排尿困難、排尿時のいきみ、尿線の減弱、排尿時間の延長、残尿の増加、排尿効率の低下などの症状を伴う。尿道抵抗の増加を引き起こす原因としては、前立腺肥大症に伴う排尿障害がよく知られており、これは前立腺組織の結節性肥大によって尿道が部分閉塞されることを特徴とする。現在、α1アドレナリン受容体拮抗薬が前立腺肥大症を伴う排尿障害の治療薬として使用されている（Pharmacology, 65, 119-128 (2002)）。尿道抵抗の増加は他にも、神経疾患や神経障害による排尿筋-外尿道括約筋協調不全などの機能的閉塞も要因となる。これら疾患の患者ではα1アドレナリン受容体拮抗薬の有効性が不明瞭である（Journal of Pharmacological Sciences, 112, 121-127 (2010)）。
一方、排尿時膀胱収縮力を低下させる要因としては、加齢、糖尿病、前立腺肥大症、パーキンソン病や多発性硬化症などの神経疾患、脊髄損傷、骨盤内手術による神経障害などが知られている（Reviews in Urology, 15, 11-22 (2013)）。排尿時膀胱収縮力低下に対する治療薬は、非選択的ムスカリン受容体刺激薬であるベタネコール塩化物やコリンエステラーゼ阻害薬であるジスチグミン臭化物が知られている。しかしながら、これらの薬剤では、下痢、腹痛、発汗などのコリン作動性の副作用が知られている。また、重大な副作用としてコリン作動性クリーゼが発現する場合があり、使用には注意が必要とされる（ウブレチド（登録商標）錠5 mg添付文書、鳥居薬品株式会社、ベサコリン（登録商標）散5% 添付文書、エーザイ株式会社）。
以上のような尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下により引き起こされる排尿障害においては、排尿後の残尿が認められることがある。増加した残尿は有効膀胱容量の低下を引き起こし、頻尿などの過活動膀胱症状や、水腎症といった重篤な症状を引き起こすことがある。よって、排尿時の尿道抵抗の増加や膀胱収縮力低下に起因するこれらの膀胱・尿路系疾患やその症状に対するさらに有効な治療薬が望まれている（Reviews in Urology, 15, 11-22 (2013)）。
メラノコルチン類はプロオピオメラノコルチンからプロセシングにより生成されるペプチドであり、副腎皮質刺激ホルモンおよびα-、β-、γ-メラニン細胞刺激ホルモン（α-、β-、γ-MSH）が含まれる。これまで、メラノコルチン受容体（MC受容体）として5つのサブタイプ（MC1〜MC5）が報告されている。いずれのサブタイプもクラスAのGタンパク質共役型受容体に属し、Gsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを活性化させ、cAMP量を増加させる。MC4受容体は中枢神経系に広く分布しており、摂食行動やエネルギー代謝調節、性機能などにおいて重要な役割を担うことが知られている（日本薬理学雑誌，128, 53-55 (2006)）。
代表的なMC4受容体アゴニストとしては、以下のものが報告されている。
下記の式（A）で示される化合物が、MC4受容体アゴニスト作用を有し、肥満、糖尿病、性機能障害（特に勃起不全）の様なMC4受容体の活性化に関連する疾患の治療及び/又は予防に有用であることが記載されている。（特許文献１）
Figure 0006908041
 （式中、R1はR3で置換されていてもよいC1-10アルキル基等を、R2はR3で置換されていてもよいフェニル等を、XはR3で置換されていてもよいC1-8アルキル等を、mは0等をそれぞれ示す。他の記号は当該公報を参照のこと。）
下記の式（B）及び（C）の化合物を含むいくつかの化合物が、ヒトMC4受容体に対する結合活性を有することが記載されている。（非特許文献１）
Figure 0006908041
下記の式（D）で示される化合物が、MC4受容体アゴニスト作用を有し、肥満、糖尿病、性機能障害（特に勃起不全）の様なMC4受容体の活性化に関連する疾患の治療及び/又は予防に有用であることが記載されている。（特許文献２）
Figure 0006908041
 （式中、R1はR3で置換されていてもよいC1-8アルキル基等を、R2はR9で置換されていてもよいフェニル等をそれぞれ示す。他の記号は当該公報を参照のこと。）
下記の式（E）で示される化合物が、メラノコルチン受容体のリガンドとして、摂食障害、肥満、炎症、疼痛、慢性疼痛、皮膚疾患、皮膚及び毛髪の着色、性機能不全、ドライアイ、にきび、不安神経症、うつ、クッシング病等の疾患の治療に用いることができることが記載されている。（特許文献３）
Figure 0006908041
 （式中、AはC5-7シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを、X1及びX3はCR5R6等を、X2はNR8を、R3は置換されていてもよいアリールをそれぞれ示す。他の記号は当該公報を参照のこと。）
下記の式（F）及び（G）の化合物を含むいくつかの化合物が、ヒトMC4受容体に対する結合活性を有することが記載されている。（非特許文献２）
Figure 0006908041
国際公開第２００４／０７８７１７号 国際公開第２００６／０２０２７７号 国際公開第２００５／０４０１０９号
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(15), 4483 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(24), 6825
MC4受容体アゴニスト作用を有し、膀胱・尿路系疾患予防用若しくは治療用医薬組成物の有効成分として使用し得るピペラジン誘導体を提供する。
本発明者らは、新規な膀胱・尿路系疾患治療薬の創製について鋭意検討を行った結果、MC4受容体アゴニストが尿道を弛緩させ、尿道内圧を低下させることを見出した。さらに、薬物誘発排尿障害モデルラットにおいて、排尿効率の低下抑制作用ならびに残尿量の増加抑制作用を持つことを見出した（国際公開２０１７／０２２７３３号）。
一方、公知のMC4受容体アゴニストは、いずれも摂食障害や肥満、性機能障害等の中枢神経系に対する作用を有しており、これらを膀胱・尿路系疾患予防又は治療に用いる場合、その有効投与量投与時に中枢神経系に対する作用（例えば勃起誘発作用が挙げられる）が発現することは好ましくないことから、膀胱・尿路系疾患に対する作用と中枢神経系に対する作用とを分離することが好ましいと考えた。そこで、本発明者らは膀胱・尿路系疾患に対する作用が強い化合物の創製を目指してさらに鋭意検討を行った。
その結果、本発明者らは式（Ｉ）の化合物であるピペラジン誘導体が、優れたMC4受容体アゴニスト活性を有することを見出し、膀胱・尿路系疾患予防又は治療薬として使用し得ることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure 0006908041
 （式中、
環A：
Figure 0006908041
 であり、
R1：置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環であり、
R2a及びR2b：同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
ただし、R2a及びR2bが共にHとなることはなく、
ここで、R2a及びR2bが同一炭素に置換している場合、R2a、R2b及びそれらが結合する炭素原子が一体となって飽和炭化水素環を形成してもよく、
R3：置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は、置換されていてもよいフェニルであり、
R4a：H、C1-6アルキル、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、
R4b：H、又は、C1-6アルキルであり、
X：CR8、又は、Nであり、
R5、R6、R7及びR8：同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、ハロゲンであり、
R9：置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、置換されていてもよいC3-8シクロアルキルであり、及び、
n：0、又は、1である。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する膀胱・尿路系疾患予防用又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する膀胱・尿路系疾患予防剤若しくは治療剤を包含する。
また、本発明は、膀胱・尿路系疾患予防用又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膀胱・尿路系疾患予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膀胱・尿路系疾患予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる膀胱・尿路系疾患予防又は治療方法に関する。
また、本発明は、MC4受容体アゴニストである、式（Ｉ）の化合物又はその塩、MC4受容体アゴニストとして使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するMC4受容体アゴニストにも関する。
なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、末梢性のMC4受容体アゴニストとして作用する化合物であり、膀胱・尿路系疾患に対する作用と中枢神経系に対する作用とを分離することが可能となり、膀胱・尿路系疾患予防用若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「膀胱・尿路系疾患」としては、例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等における排尿障害であり、ある態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全及び前立腺肥大症における排尿障害である。
「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。（以降、炭素数については同様に表記する。）ある態様としては、C1-4アルキルであり、ある態様としては、メチル、イソプロピル又はtert-ブチルであり、ある態様としては、イソプロピル又はtert-ブチルであり、ある態様としては、メチルであり、ある態様としてはtert-ブチルである。
「C3-8シクロアルキル」とは、炭素数が３から８の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。ある態様としては、C3-6シクロアルキルであり、ある態様としては、シクロプロピルであり、ある態様としては、シクロヘキシルである。
「飽和ヘテロ環」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を環構成原子として１〜２個含有する３〜８員の単環飽和ヘテロ環基であり、環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル等である。
「含酸素飽和ヘテロ環」とは、上記飽和ヘテロ環のうち、環構成原子として酸素原子を１〜２個含有する３〜８員の単環飽和ヘテロ環基である。例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニルであり、ある態様としては、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、ある態様としては、テトラヒドロフラニルであり、ある態様としては、テトラヒドロピラニルである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iを意味する。ある態様としては、F又はClであり、ある態様としては、Fである。
なお、環Aを構成するピペラジン環上のR2a及びR2bが同一炭素に置換している場合において、R2a、R2b及びそれらが結合する炭素原子が一体となって形成される飽和炭化水素環のある態様としては、C3-8飽和炭化水素環であり、ある態様としては、C3-6飽和炭化水素環であり、ある態様としては、シクロプロパンである。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
「置換されていてもよいC1-6アルキル」、「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環」及び「置換されていもよいフェニル」において許容される置換基としては、例えば、C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ等が挙げられる。
R1における「置換されていてもよいC1-6アルキル」において許容される置換基のある態様としては、-O-(C1-6アルキル)、C3-8シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり、ある態様としては、C3-8シクロアルキルであり、ある態様としては、シクロプロピルである。
R2a及びR2bにおける「置換されていてもよいC1-6アルキル」において許容される置換基のある態様としては、-O-(C1-6アルキル)、C3-8シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり、ある態様としては、-O-(C1-6アルキル)であり、ある態様としては、メトキシである。
R3における「置換されていてもよいC1-6アルキル」において許容される置換基のある態様としては、-O-(C1-6アルキル)又はハロゲンである。
R3における「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」において許容される置換基のある態様としては、C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)又はハロゲンであり、ある態様としてはC1-6アルキル又はハロゲンであり、ある態様としては、メチル又はFである。
R3における「置換されていてもよいフェニル」において許容される置換基のある態様としては、ハロゲン又はシアノであり、ある態様としては、F、Cl又はシアノである。
式（I）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１）環Aが、
Figure 0006908041
 である化合物又はその塩。ある態様として、環Aが
Figure 0006908041
 である化合物又はその塩。ある態様として、環Aが
Figure 0006908041
 である化合物又はその塩。
（２）R1が置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環である化合物又はその塩。ある態様として、R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、含酸素飽和ヘテロ環である化合物又はその塩。ある態様として、R1がC1-6アルキル又は含酸素飽和ヘテロ環である化合物又はその塩。ある態様として、R1がC1-6アルキルである化合物又はその塩。ある態様として、R1がtert-ブチルである化合物又はその塩。
（３）R2a及びR2bが同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、置換されていてもよいC1-6アルキルであり、ただし、R2a及びR2bが共にHとなることはなく、ここで、R2a及びR2bが同一炭素に置換している場合、R2a、R2b及びそれらが結合する炭素原子が一体となって飽和炭化水素環を形成してもよい、化合物又はその塩。ある態様として、R2a及びR2bが同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、置換されていてもよいC1-6アルキルであり、ただし、R2a及びR2bが共にHとなることはなく、ここで、R2a及びR2bが同一炭素に置換している場合、R2a、R2b及びそれらが結合する炭素原子が一体となってC3-8飽和炭化水素環を形成してもよい、化合物又はその塩。ある態様として、R2a及びR2bが同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-6アルキルであり、ただし、R2a及びR2bが同時にHとなることはない、化合物又はその塩。ある態様として、R2a及びR2bが同一又は互いに異なって、それぞれH又はメチルであり、ただし、R2a及びR2bが同時にHとなることはない、化合物又はその塩。
（４）R3が、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は、置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。ある態様として、R3が、C1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルである、化合物又はその塩。ある態様として、R3が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、ハロゲン及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、化合物又はその塩。ある態様として、R3が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、１個のシアノ基で置換されていてもよいフェニルである化合物又はその塩。ある態様として、nが0のとき、R3がC3-8シクロアルキルであり、nが１のとき、R3がC1-6アルキルである、化合物又はその塩。ある態様として、nが0のとき、R3がシクロヘキシルであり、nが１のとき、R3がイソプロピル又はtert-ブチルである、化合物又はその塩。
（５）R4aがH、C1-6アルキル、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、R4bがH、又は、C1-6アルキルである、化合物又はその塩。ある態様として、R4aが、H、C1-6アルキル、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、R4bが、H、又は、C1-6アルキルであり、ただし、R4aがHである場合、R4bもHであり、R4aがC1-6アルキルである場合、R4bもC1-6アルキルである、化合物又はその塩。ある態様として、R4aが、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、R4bがHである、化合物又はその塩。ある態様として、R4aが、-C(O)R9であり、R4bがHである、化合物又はその塩。
（６）XがCR8、又は、Nである、化合物又はその塩。ある態様として、XがCR8である化合物又はその塩。
（７）R5、R6、R7及びR8が、同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、ハロゲンである化合物又はその塩。ある態様として、R5がHであり、R6がハロゲンであり、R7がHであり、R8がH又はハロゲンである、化合物又はその塩。ある態様として、R5がHであり、R6がF又はClであり、R7がHであり、R8がH又はFである、化合物又はその塩。
（８）R9が置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。ある態様として、R9がC1-6アルキル、又は、C3-8シクロアルキルである、化合物又はその塩。ある態様として、R9がC1-6アルキルである、化合物又はその塩。ある態様として、R9がメチルである、化合物又はその塩。
（９）nが0、又は、1である、化合物又はその塩。ある態様として、nが0である、化合物又はその塩。ある態様として、nが1である、化合物又はその塩。
（１０）上記（１）〜（９）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
前記（１０）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（１１）環Aが、
Figure 0006908041
 であり、
R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、含酸素飽和ヘテロ環であり、
R2a及びR2bが、同一又は互いに異なってそれぞれH、又は、置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
ただし、R2a及びR2bが共にHとなることなく、
ここで、R2a及びR2bが同一炭素に置換している場合、R2a、R2b及びそれらが結合する炭素原子が一体となって飽和炭化水素環を形成してもよく、
R3が、C1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、
R4aが、H、C1-6アルキル、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、
R4bが、H、又は、C1-6アルキルであり、
ただし、R4aがHである場合、R4bもHであり、R4aがC1-6アルキルである場合、R4bもC1-6アルキルであり、
XがCR8、又は、Nであり、
R5、R6、R7及びR8が、同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、ハロゲンであり、
R9がC1-6アルキル、又は、C3-8シクロアルキルであり、及び、
nが0、又は、1である、式（I）の化合物又はその塩。
（１２）環Aが、
Figure 0006908041
 であり、
R1がC1-6アルキル又は含酸素飽和ヘテロ環であり、
R2a及びR2bが同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-6アルキルであり、
ただし、R2a及びR2bが同時にHとなることはなく、
R3が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、ハロゲン及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R4aが、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、
R4bがHであり、
R5がHであり、
R6がハロゲンであり、
R7がHであり、
R8がH又はハロゲンであり、
R9がC1-6アルキルである、（１１）記載の化合物又はその塩。
（１３）環Aが、
Figure 0006908041
 である、（１２）記載の化合物又はその塩。
（１４）R3が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、１個のシアノ基で置換されていてもよいフェニルであり、
R4aが、-C(O)R9であり、
R4bがHであり、
XがCR8である、（１３）記載の化合物又はその塩。
（１５）R1がC1-6アルキルであり、
ｎが0のとき、R3がC3-8シクロアルキルであり、
ｎが１のとき、R3がC1-6アルキルである、（１４）記載の化合物又はその塩。
（１６）R1がtert-ブチルであり、
R2a及びR2bが同一又は互いに異なって、それぞれH又はメチルであり、
ただし、R2a及びR2bが同時にHとなることはなく、
nが0のとき、R3がシクロヘキシルであり、
nが１のとき、R3がイソプロピル又はtert-ブチルであり、
XがCR8であり、
R6がF又はClであり、
R8がH又はFであり、
R9がメチルである、（１５）記載の化合物又はその塩。
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}アセトアミド、
N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド、
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド、
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド、
N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属陽イオンとの塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第一製法）
Figure 0006908041
 本反応は、本発明化合物である式（Ｉ）のうち、R4aが-C(O)R9である式（Ｉａ）の化合物を製造する方法である。
本反応は、式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物を等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、式（ｂ）の化合物を反応性誘導体へ変換した後に式（ａ）の化合物と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と式（ａ）の化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（第二製法）
Figure 0006908041
 本反応は式（ｃ）の化合物と式（ｄ）の化合物とのアミド化反応により、式（I）の化合物のうち環Aが
Figure 0006908041
 である式（Ｉｂ）の化合物を製造する方法である。反応条件は第一製法と同様である。
なお、「式（Ｉｂ）の化合物」と「式（Ｉ）の化合物」とは同義であり、同じ化合物を示す。
（原料合成−１）
Figure 0006908041
 （式中PGは保護基を示し、例えばtert-ブトキシカルボニル基である。）
本製法は第一製法の原料化合物である式（ａ）の化合物、及び、第二製法の原料化合物である式（ｃ）の化合物を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、式（ｅ）の化合物と式（ｆ）の化合物とのアミド化反応により、式（ｇ）の化合物を製造する方法である。反応条件は第一製法と同様である。
（第二工程）
本工程は、式（ｇ）の化合物を脱保護して、式（ｃ）の化合物を製造する方法である。本脱保護工程は、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
（第三工程）
本工程は、式（ｃ）の化合物と式（ｈ）の化合物とのアミド化反応により、式（ｊ）の化合物を製造する方法である。反応条件は第一製法と同様である。
（第四工程）
本工程は、式（ｊ）の化合物を脱保護して、式（ａ）の化合物を製造する方法である。本脱保護工程は、第二工程と同様、上述のグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年を参照して実施することができる。
（原料合成−２）
Figure 0006908041
 （式中、R4aaはR9C(O)又はR9S(O)2を示す。）
本製法は第二製法の原料化合物である式（ｄ）の化合物のうち、R4aがR4aaであり、R4bがHである、式（ｐ）の化合物を製造する方法である。
本反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。なお、本明細書において、被験化合物の用量はフリー体の重量に換算して表示する。
本試験例は特に断りがない場合は、公知の方法に従って実施可能である。また、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。
試験例１：ヒトMC4、MC1およびMC3受容体発現細胞を用いた、ヒトMC受容体活性化を評価する試験
実験方法
(1) ヒトMC受容体発現ベクターの構築
ヒトMC4受容体遺伝子（GenBank登録番号：NM_005912.2）、ヒトMC1受容体遺伝子（GenBank登録番号：NM_002386.3）もしくはヒトMC3受容体遺伝子（GenBank登録番号：NM_019888.3）を、発現ベクターpcDNATM3.1/V5-His TOPO（登録商標）（Thermo Fisher Scientific Inc.）に導入した。
(2) ヒトMC受容体一過性発現細胞の構築
ヒトMC4、MC1もしくはMC3受容体の発現ベクターを、FreeStyleTM 293-F細胞（Thermo Fisher Scientific Inc.、製品番号：R790-07）に導入した。導入には、電気穿孔法（electroporation）を用いた。すなわち、FreeStyleTM 293-F細胞1x107個をElectroporation Buffer（Thermo Fisher Scientific Inc.、製品番号：B201-100）80 μLに懸濁しさらに20 μgの発現ベクターを添加し、キュベット（OC-100 Processing Assembly、MaxCyte社）に入れ、MaxCyte STX（登録商標）（MaxCyte社）にてエレクトロポレートした。細胞を一日培養し、セルバンカー（登録商標）１（タカラバイオ社または十慈フィールド社、製品番号：BLC-1）に懸濁し、使用するまで冷凍保存した。
(3) cAMP産生量測定
LANCE（登録商標）Ultra cAMP Kit（PerkinElmer社）を用い，添付の説明書に準じて実施した。すなわち、DMSOで溶解後アッセイバッファー（ハンクスバランス塩溶液、5 mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES）、0.5 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン（IBMX）、0.1%ウシ血清アルブミン、pH 7.4）で希釈した被験化合物（最終濃度1 pM〜30 μM）もしくはα-MSH（Bachem社、最終濃度1 pM〜30 μM）をOptiPlate-384（PerkinElmer社）に添加した。さらに、アッセイバッファーを用いて調製したヒトMC4、MC1もしくはMC3受容体一過性発現細胞懸濁液を、1ウェルあたり1000個となるように添加し、約1時間室温で静置した。その後、Eu-cAMP tracer溶液及びULightTM-anti-cAMP溶液を添加し、約1時間室温で静置した。EnVision（登録商標）（PerkinElmer社）を用いて、cAMP量を算出した。
アゴニスト活性は、α-MSHによる最大反応を100%、溶媒のみの反応を0%とし、Sigmoid-Emaxモデル非線形回帰法により効力（EC50（μM））を算出した。
本発明のいくつかの実施例化合物のEC50値を表１に示す。Exは被験化合物の実施例番号を示し、NTは試験を行っていないことを示す。
Figure 0006908041
 上記の結果から、上記の本発明の実施例化合物がヒトMC4受容体に対してアゴニスト活性を有することが確認された。また、上記の本発明の実施例化合物のうち、ヒトMC1およびMC3受容体に対する評価を実施した実施例化合物においては、ヒトMC1およびMC3受容体に対するEC50値がヒトMC4受容体に対するそれと比較して高濃度であり、MC4受容体に対して選択的に作用することが確認された。
試験例２：ラットMC4受容体発現細胞を用いた、ラットMC4受容体活性化を評価する試験
実験方法
(1) ラットMC4受容体発現ベクターの構築
ラットMC4受容体遺伝子（GenBank登録番号：NM_013099.3）を、発現ベクターpcDNATM3.1/V5-His TOPO（登録商標）（Thermo Fisher Scientific Inc.）に導入した。
(2) ラットMC4受容体一過性発現細胞の構築
ラットMC4受容体の発現ベクターを、FreeStyleTM 293-F細胞（Thermo Fisher Scientific Inc.）に導入した。導入には、電気穿孔法（electroporation）を用いた。すなわち、FreeStyleTM 293-F細胞1x107個をElectroporation Buffer（Thermo Fisher Scientific Inc.）80 μLに懸濁しさらに20 μgの発現ベクターを添加し、キュベット（OC-100 Processing Assembly、MaxCyte社）に入れ、MaxCyte STX（登録商標）（MaxCyte社）にてエレクトロポレートした。細胞を一日培養し、セルバンカー（登録商標）１（タカラバイオまたは十慈フィールド社）に懸濁し、使用するまで冷凍保存した。
(3) cAMP産生量測定
LANCE（登録商標）Ultra cAMP Kit（PerkinElmer社）を用い，添付の説明書に準じて実施した。すなわち、DMSOで溶解後アッセイバッファー（ハンクスバランス塩溶液、5 mM HEPES、0.5 mM IBMX、0.1% ウシ血清アルブミン、pH 7.4）で希釈した被験化合物（最終濃度1 pM〜30 μM）もしくはα-MSH（Bachem社、最終濃度1 pM〜30 μM）をOptiPlate-384（PerkinElmer社）に添加した。さらに、アッセイバッファーを用いて調製したラットMC4受容体一過性発現細胞懸濁液を、1ウェルあたり1000個となるように添加し、約1時間室温で静置した。その後、Eu-cAMP tracer溶液及びULightTM-anti-cAMP溶液を添加し、約1時間室温で静置した。EnVision（登録商標）（PerkinElmer社）を用いて、cAMP量を算出した。
アゴニスト活性は、α-MSHによる最大反応を100%、溶媒のみの反応を0%とし、Sigmoid-Emax非線形回帰法により効力（EC50（μM））を算出した。
本発明のいくつかの実施例化合物のEC50値を表２に示す。Exは被験化合物の実施例番号を示す。
Figure 0006908041
 上記の結果から、上記の本発明の実施例化合物がラットMC4受容体に対してアゴニスト活性を有することが確認された。
試験例３：ラット尿道内圧に対する作用
実験方法
本試験例は、尿道抵抗低下作用を評価する試験系として報告されている手法（European Journal of Pharmacology, 679, 127-131 (2012)）を、一部改変して実施した。Wistar系雄性ラット（日本チャールス・リバー社）をウレタンで麻酔し（1.2 g/kg ip）、仰臥位に固定した。下腹部を正中切開し、膀胱を露出させた。膀胱頂部を切開し、その切開創からマイクロチップ圧トランスデューサーカテーテル（3.5 Fr、Millar社）を尿道内へ挿入、留置した。また、大腿静脈に薬物投与用のカニューレを留置した。尿道内圧安定後、フェニレフリン塩酸塩（Sigma-Aldrich社、30 μg/kg）を静脈内投与し、尿道内圧上昇を惹起した。約30分おきに2回以上繰り返し、フェニレフリン塩酸塩誘発尿道内圧上昇反応の安定性を確認した。その後、被験化合物（20%ジメチルアセトアミド、10%クレモフォール（登録商標）、70%生理食塩液に溶解）を静脈内投与し、その5分後にフェニレフリン塩酸塩を投与した。上記の被験化合物投与ならびにフェニレフリン塩酸塩投与の手順を約30分おきに繰り返し，3〜5用量の被験化合物を評価した（被験化合物は増加用量にて投与）。得られたデータはPowerLab（登録商標）（ADInstruments社）を介してパーソナルコンピューターに取り込み、LabChart（登録商標）（ADInstruments社）にて解析した。評価は、フェニレフリン塩酸塩投与前後各1分間の尿道内圧下面積値（AUC値, mmHg・s）を求め、フェニレフリン塩酸塩投与前後の差（ΔAUC値）を算出した。被験化合物投与前に得られたΔAUC値を100%として、被験化合物各用量のΔAUC値の比（反応率）を算出した。得られた反応率が60%（抑制率として40%）になる用量をID40と定義し、非直線回帰により被験化合物のID40値を算出した。
本発明のいくつかの実施例化合物投与時のID40値を表３に示す。Exは被験化合物の実施例番号を示す。
Figure 0006908041
 上記の結果から、上記の本発明の実施例化合物がフェニレフリン誘発尿道内圧上昇抑制作用を持つことが示された。
試験例４：ラット薬物誘発排尿障害モデルにおける作用
実験方法
Sprague Dawley（SD）系雄性ラット（日本エスエルシー社）をイソフルラン麻酔下に、膀胱、胃および頚静脈にカニューレを留置した後、ボールマンケージ（夏目製作所社）内で覚醒させた。術後安定期間をおいた後、膀胱に生理食塩液をインフュージョンポンプ（テルモ社、製品番号：TE-331S, STC-528）にて持続注入し、排尿を惹起させた。排尿と同時に生理食塩液の注入を中断し、排出された尿量をボールマンケージの下に設置した電子上皿天秤を用いて測定した。排尿終了後、膀胱に留置したカニューレを介し、残尿を自然落下により採取し、重量を測定し残尿量とした。また、膀胱内圧は膀胱カニューレを介して圧トランスデューサー（日本光電工業、製品番号： DX-100）により測定した。被験化合物または溶媒を胃内投与し、抗コリン薬であるアトロピン硫酸塩（Sigma-Aldrich社、0.01 mg/kg）およびα1アドレナリン受容体刺激薬であるミドドリン塩酸塩（Sigma-Aldrich社、0.3 mg/kg）を静脈内投与することにより排尿障害を惹起した。被験化合物または溶媒投与前後における排尿効率（＝[排尿量/（排尿量＋残尿量）]x100）ならびに残尿量を測定し、その変化量を評価した。溶媒投与値と被験化合物投与値をDunnettの多重比較検定で比較し、統計的有意差（P<0.05）をもって排尿効率の低下抑制作用あるいは残尿量の増加抑制作用が認められた最小用量を最小有効用量とした（一群4匹）。
本発明のいくつかの実施例化合物投与時の最小有効用量を表４に示す。Exは被験化合物の実施例番号を示す。MEDは最小有効用量を示す。
Figure 0006908041
 上記の結果から、上記の本発明の実施例化合物が排尿効率の低下抑制作用あるいは残尿量の増加抑制作用を持つことが示された。
試験例５：ラット勃起誘発作用
実験方法
SD系雄性ラット（日本チャールス・リバー社）を用いた。いくつかの被験化合物（10 mg/kg）もしくは溶媒（20%ジメチルアセトアミド、10%クレモフォール（登録商標）、70%生理食塩液）を尾静脈より静脈内投与した。投与後、ラットをプラスチック製で透明な観察ケージに移し、投与後1時間までの勃起の有無を測定した。本発明のいくつかの実施例化合物を被験化合物として用いた結果、中枢神経系に対する作用である勃起誘発作用を示さないことが確認された。
試験例６：チトクロームP450 3A4阻害試験
（１） 阻害試験I（残存活性Iの算出）
ミダゾラムを基質として試験化合物およびヒト肝ミクロソーム（0.1 mg protein/mL）を0.1 mmol/L EDTA，1 mmol/L NADPHを含む100 mmol/L リン酸緩衝液中（pH7.4）において一定時間37℃でインキュベーションした。その後，アセトニトリル含有水溶液を加えて反応を停止した。その後，サンプルをLC-MS/MSで分析し，下記の式を用いて残存活性Iを算出した。
残存活性I (%)= Ai,I / A0,I × 100
Ai,I：阻害試験Iで既知濃度の試験化合物存在下における反応後の代謝物の生成量
A0,I：阻害試験Iで試験化合物非存在下における反応後の代謝物の生成量
（２） 阻害試験II（残存活性IIの算出）
試験化合物およびヒト肝ミクロソーム（0.1 mg protein/mL）を0.1 mmol/L EDTA，1 mmol/L NADPHを含む100 mmol/L リン酸緩衝液中（pH 7.4）において一定時間37℃でインキュベーションした。その後，ミダゾラムを基質として一定時間37℃でインキュベーションした。その後，アセトニトリル含有水溶液を加えて反応を停止した。その後，サンプルをLC-MS/MSで分析し，下記の式を用いて残存活性IIを算出した。
残存活性II (%) = (Ai,II / A0,II) / (残存活性I (%) / 100) × 100
Ai, II：阻害試験IIで既知濃度の試験化合物存在下における反応後の代謝物の生成量
A0,II：阻害試験IIで試験化合物非存在下における反応後の代謝物の生成量
試験例７：ヒト肝ミクロソームでの代謝安定性試験
試験化合物およびヒト肝ミクロソーム（0.2 mg protein/mL）を0.1 mmol/L EDTA，1 mmol/L NADPHを含む100 mmol/L リン酸緩衝液中（pH 7.4）において一定時間37℃でインキュベーションした。その後，アセトニトリル含有水溶液を加えて反応を停止した。その後，サンプルをLC-MS/MSで分析し，integration plot によりin vitroクリアランスを算出した。
上記各試験の結果に示すように、式（Ｉ）の化合物は、ヒトMC4受容体選択的アゴニスト活性を有することが確認され、また、in vivoにおいてフェニレフリン誘発尿道内圧上昇抑制作用を有することが確認された。さらに、排尿障害モデルラットにおいて、排尿効率の低下抑制ならびに残尿量の増加抑制作用を有することが確認された。さらに、式（Ｉ）の化合物のいくつかは中枢神経系に対する作用である勃起誘発作用を示さないことが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は膀胱・尿路系疾患、殊に、膀胱・尿路系疾患における排尿障害の予防又は治療に有用であると期待される。例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等における排尿障害の予防又は治療に有用であると期待される。特に、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全及び前立腺肥大症における排尿障害の予防又は治療に有用であると期待される。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
また、後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：製造例化合物の製造方法（PSyn欄の番号は、当該化合物が、その番号を製造例化合物番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばPSyn欄が３である化合物は製造例３の化合物と同様の方法で製造したことを意味する）、Syn：実施例化合物の製造方法（Syn欄の番号は、当該化合物が、その番号を実施例化合物番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばSyn欄が１である化合物は実施例１の化合物と同様の方法で製造したことを意味する）、Str：化学構造式、DAT：物理化学的データ、Me：メチルをそれぞれ示す。
ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI+： (イオン化法APCI/ESI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+）、EI：質量分析におけるm/z値（イオン化法EI、断りのない場合[M]+）、CI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]+）を意味する。
NMR1：pyridine-d5中の1H-NMRにおけるシグナルのδ値(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H-NMRにおけるシグナルのδ値(ppm)、s:一重線、m:多重線を示す。
特に断りがない限り、化合物は化学構造式に記載の絶対立体配置を有する光学異性体であることを示す。「#」が付与された化合物は、化学構造式に記載の絶対立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素部分における立体配置が単一であるが未決定である、光学異性体であることを示す。「＊」が付与された化合物は、標記の立体配置を有し、更に立体配置の記載のない不斉炭素部分における立体はRS混合であることを示す。
また、構造式中にHClの記載がある場合は、その化合物が一塩酸塩であることを示し、構造式中に2HClの記載がある場合は、その化合物が二塩酸塩であることを示す。
また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸(4 g)、(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル一塩酸塩(3 g)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷して、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5 m L)、および O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(5.5 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.80 g)を固体として得た。
製造例１０
(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.80 g)とエタノール(50 mL)の混合物に、氷冷下、塩化水素（4M ジオキサン溶液、30 mL）を加えた。その後室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル][(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メタノン二塩酸塩(5.28 g)を固体として得た。
製造例１８
[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル][(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メタノン二塩酸塩(4.68 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷して、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.2 mL)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-L-ロイシン(3 g)、および O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(4.8 g)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.30 g)を固体として得た。
製造例３３
{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.80 g)とエタノール(60 mL)の混合物に、氷冷下塩化水素（4M ジオキサン溶液、25 mL）を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した後に、室温で塩化水素（4M ジオキサン溶液、10 mL）を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した後に、溶媒を減圧下留去し、(2S)-2-アミノ-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチルペンタン-1-オン二塩酸塩(5.35 g)を固体として得た。
製造例４５
(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10.22 g)とエタノール(100 mL)の混合物に、氷冷下、塩化水素(4M酢酸エチル溶液、27 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル][(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]メタノン(7.65 g)を油状物として得た。
製造例４７
3-シクロペンチル-L-アラニン(1 g)と5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)の懸濁液に、氷冷下で無水酢酸(0.9 mL)を加えた後、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。1M塩酸を加えpHを1〜2とした後、30分撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄した。減圧下40℃で3時間乾燥した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾取および乾燥し、N-アセチル-3-シクロペンチル-L-アラニン(597 mg)を固体として得た。
製造例４９
[(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-(2-クロロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.03 g)とエタノール(60 mL)の混合物に、氷冷下塩化水素（4M ジオキサン溶液、15 mL）を加え、室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、(2S)-2-アミノ-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-(2-クロロフェニル)プロパン-1-オン(2.51 g)を固体として得た。
製造例５１
(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)メタノール(5.18 g)とジクロロメタン(60 mL)の混合物を氷冷した後、亜リン酸 トリブロミド(3.80 mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、1-(ブロモメチル)-4,4-ジメチルシクロヘキセン(5.60 g)を油状物として得た。
製造例５２
1-(ブロモメチル)-4,4-ジメチルシクロヘキセン(5.60 g)とトルエン(54 mL)の混合物にtert-ブチル N-(ジフェニルメチリデン)グリシナート(4.80 g)、(R)-4,4-ジブチル-2,6-ビス(3,4,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-ジナフト[2,1-c:1',2'-e]アゼピニウムブロミド(122 mg)を加えた。反応混合物を氷冷した後、水酸化カリウム(27 g)の水(54 mL)溶液を加え、氷冷下15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜93:7)で精製し、tert-ブチル 3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-(ジフェニルメチリデン)-L-アラニナート(5.47 g)を油状物として得た。
製造例５３
tert-ブチル 3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-(ジフェニルメチリデン)-L-アラニナート(5.47 g)とテトラヒドロフラン(66 mL)の混合物に、クエン酸(12.5 g)の水(33 mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、水層を分離した。水層に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-L-アラニンtert-ブチルエステル(2.78 g)を油状物として得た。
製造例５４
3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-L-アラニンtert-ブチルエステル(2.68 g)とエタノール(53.0 mL)の混合物に室温で窒素雰囲気下、10%水酸化パラジウム担持炭素(540 mg)を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下5時間撹拌した。反応混合物にセライトを加えた後、室温で15分撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に室温で窒素雰囲気下エタノール(53.0 mL)、10%水酸化パラジウム担持炭素(540 mg)を加えた。反応混合物を室温で3気圧の水素雰囲気下15時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して、3-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-L-アラニンtert-ブチルエステル一塩酸塩(2.67 g)を固体として得た。
製造例５６
3-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-L-アラニンtert-ブチルエステル一塩酸塩(300 mg)とジクロロメタン(3 mL)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.352 mL), 塩化アセチル(0.088 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、N-アセチル-3-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-L-アラニンtert-ブチルエステル(360 mg)を油状物として得た。
製造例６０
N-アセチル-3-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-L-アラニンtert-ブチルエステル(360 mg)とエタノール(3.6 mL)の混合物に、塩化水素(4M ジオキサン溶液, 1.2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩化水素（4M ジオキサン溶液, 3 mL)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物を濃縮し、N-アセチル-3-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-L-アラニン(292 mg)を固体として得た。
製造例６１
反応容器に亜鉛(4.0 g)を入れ、減圧下ヒートガンで加熱し乾燥させた。反応容器にN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)、ヨウ素(96 mg)を加え、室温で3分撹拌した。反応混合物にヨウ素(96 mg)を加え、N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨード-L-アラニンメチルエステル(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を加え、室温で15分撹拌した。反応混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (696 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(624 mg)、トリフルオロメタンスルホン酸4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イルエステル(4.5 g)を加え、60℃で1日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いてろ過した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜75:25)で精製し、N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-L-アラニンメチルエステル(4.73 g)を油状物として得た。
製造例６２
N-アセチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-L-アラニンメチルエステル(223 mg)、テトラヒドロフラン(4.5 mL)、および水(1.2 mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(89 mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、N-アセチル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-L-アラニン(111 mg)を固体として得た。
製造例６３
4-フルオロ桂皮酸(1.00 g)のジクロロメタン(15 mL)懸濁液に、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(22 μL)を加えた。アルゴン雰囲気下、氷冷した反応混合物に、オキサリルクロリド(1 mL)のジクロロメタン(7 mL)溶液を10分程度かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（7 mL）に溶解した。この溶液を、アルゴン雰囲気下、氷冷した(4S)-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.1 g)と塩化リチウム(1.29 g)とトリエチルアミン(4.3 mL)のジクロロメタン(15 mL)の懸濁液に10分程度かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温し終夜撹拌した。反応混合物に、5％クエン酸水溶液を加えて、水層と有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製し、(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.42 g)を固体として得た。
製造例６５
{2-[(4S)-4-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2-オキソエチル}ホスホン酸ジエチル(8.55 g)とテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物を氷冷した後、水素化ナトリウム（55% oil dispersion、1.2 g）を加え、10分間撹拌した。4-クロロ-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(4.64 g)を加えた後、室温まで昇温した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製し、(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(6.04 g)を固体として得た。
製造例６６
氷冷した{2-[(4S)-4-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2-オキソエチル}ホスホン酸ジエチル(2.10 g)、塩化リチウム(315 mg)及びアセトニトリル(42.0 mL)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.20 mL)を加え、同温にて10分間撹拌した。反応混合物に5-クロロ-2-ピリジンカルボキシアルデヒド (840 mg)を加えた後、室温に昇温し終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、室温にて1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水にて洗浄した。得られた固体を60℃にて減圧下乾燥することにより(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(5-クロロピリジン-2-イル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.65 g)を固体として得た。
製造例６７
(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(400 mg)とジクロロメタン(4 mL)の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸(30 μL)を加えた後、N-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン(350 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液を加えて終夜撹拌した。室温で反応混合物にトリフルオロ酢酸(140 μL)を加えた後、N-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン(150 mg)のジクロロメタン(1 mL)溶液を加え、3日間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、水層と有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、(4S)-4-ベンジル-3-{[1-tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン (203 mg、先に溶出した画分。ピロリジン環3位および4位の絶対配置が不明の単一立体異性体)を固体として得た。また、ピロリジン３位と４位の立体配置が異なる単一異性体 (110 mg、製造例67、後で溶出した画分)を固体として得た。
製造例７１
(4S)-4-ベンジル-3-{[1-tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン（6 g、製造例67、後で溶出した画分でピロリジン環3位および4位の絶対配置が不明の単一立体異性体）、テトラヒドロフラン(90 mL)、および水(30 mL)の混合物に、氷冷下、水酸化リチウム一水和物(1.19 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、１M塩酸(28.3 mL)を加えた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを加えて水層と有機層を分離した。有機層を水で抽出し、合わせた水層を減圧下濃縮した。エタノールで3回共沸し、1-tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸（5.74 g、ピロリジン環3位および4位の絶対配置が不明の単一立体異性体）を固体として得た。
製造例７４
N-[(2S)-4,4-ジメチル-1-{(3S)-3-メチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソペンタン-2-イル]アセトアミド(8.41 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(84 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(5.11 g)、および4-tert-ブチルベンゼンチオール(5 mL)を加え3.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸で抽出した後、水層に炭酸カリウムを加え塩基性とした。水層をクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルム-メタノール(5:1)混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエンを用いて３回共沸し、N-{(2S)-4,4-ジメチル-1-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(1.74 g)を固体として得た。
製造例７５
窒素雰囲気下、ボラン-N,N-ジエチルアニリン錯体 (46.2 g)、(S)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 5 mL)及びtert-ブチルメチルエーテル(250 mL)の混合物を35℃に加熱した。次いで、2-クロロ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エタノン (51 g)のtert-ブチルメチルエーテル(300 mL)溶液を40℃にて2時間かけて滴下した。滴下終了後、室温に放冷しながら終夜撹拌した。反応混合物を氷冷し、メタノール(150 mL)を滴下して加えた。その後、濃塩酸(80 mL)と水(220 mL)の混合物を滴下して加え、氷冷のまま1時間撹拌した。反応混合物をtert-ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサン(100 mL)を加え、室温にて1時間撹拌後、氷冷にて1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、氷冷したヘキサンで洗浄した。得られた固体を室温にて減圧下乾燥することにより(1S)-2-クロロ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エタノール(42.4 g)を固体として得た。
製造例７６
(1S)-2-クロロ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エタノール(8 g)とメタノール(4 mL)の混合物を氷冷し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(20 mL)と水酸化ナトリウム(1.7 g)を加えた。反応混合物を60℃にて終夜撹拌した。
反応混合物を室温に冷却後、水(320 mL)に注ぎ、室温にて1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、得られた固体を50℃にて減圧下乾燥した。得られた固体をヘキサン(160 mL)とジイソプロピルエーテル(16 mL)の混合液に加え、70℃にて4時間撹拌後、室温に放冷しながら終夜撹拌した。固体を濾取し、50℃にて減圧下乾燥することで(1S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)エタノール(7.90 g)を固体として得た。
製造例７７
窒素雰囲気下、(1S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)エタノール(7.9 g)とアクリロニトリル(34 mL)の混合物を、70℃にて47時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=6:4〜0:10)で精製し、3-{[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ}プロパンニトリル(9.38 g)を油状物として得た。
製造例７８
アルゴン雰囲気下、3-{[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ}プロパンニトリル(9.38 g)とテトラヒドロフラン(47 mL)の混合物に、クロロリン酸ジエチル(4.33 mL)を-15℃で加えた。次いで、反応混合物にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.1Mテトラヒドロフラン溶液, 60 mL)を-5℃以下を維持しつつ滴下した。反応混合物を-7℃から-15℃の範囲で1.5時間撹拌後、水(110 mL)を加え、ジイソプロピルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、氷冷し、3M塩酸を用いて抽出した。得られた水層に50%水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、ジイソプロピルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、3-ambo-(3R,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル (8.96 g)を油状物として得た。
製造例７９
窒素雰囲気下、3-ambo-(3R,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル(8.96 g)とエタノール(40 mL)の混合物に50％水酸化ナトリウム水溶液(4.30 mL)を加え、100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、エタノール(45 mL)及びメタノール(80 mL)を加えた。混合物を氷冷し、濃硫酸(2.20 mL)を加えた。混合物に無水硫酸ナトリウム及びセライトを加えた後、不溶物をセライト濾過にて除去した。固体をエタノール：メタノール(1:1)の混合液にて洗浄し、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に2-プロパノール(25 mL)を加え室温にて10分撹拌後、tert-ブチルメチルエーテル(80 mL)を加えた。混合物を70℃にて4時間撹拌後、室温にて終夜撹拌した。生じた固体を濾取し、2-プロパノール: tert-ブチルメチルエーテル(1:3)の混合液にて洗浄後、50℃にて減圧下乾燥することにより、(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(5.55 g)を固体として得た。
製造例８０
(2S)-2-アミノ-4,4-ジメチル-1-{(3S)-3-メチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}ペンタン-1-オン一塩酸塩(827 mg)とジクロロメタン(16 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷してN,N-ジイソプロピルエチルアミン(800 μL)と塩化プロピオニル(180 μL)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌後、氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、5%クエン酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、N-[(2S)-4,4-ジメチル-1-{(3S)-3-メチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソペンタン-2-イル]プロパンアミド(861 mg)を固体として得た。
製造例８１
2-クロロ-L-フェニルアラニン(5 g)、水(100 mL)、およびトリエチルアミン(10 mL)の混合物に、氷冷下2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(6.7 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を30分かけて滴下した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を氷冷し、濃塩酸をpH=1となるまで滴下した。反応混合物を水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルムとジエチルエーテルを加え、再度濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化後に濾取し、2-クロロ-N-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]-L-フェニルアラニン(3.06 g)を固体として得た。
製造例８２
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(2.88 g)とジクロロメタン(30 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷して、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.9 g)、およびトリエチルアミン(2 mL)を加え室温で4日間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、5%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(5.53 g)を固体として得た。
製造例８３
(2S)-4-{2-クロロ-N-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]-L-フェニルアラニル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (4.99 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(2.43 g)、および4-tert-ブチルベンゼンチオール(2.2 mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、(2S)-4-(2-クロロ-L-フェニルアラニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.11 g)を固体として得た。
製造例８４
(2S)-4-(N-アセチル-2-クロロ-L-フェニルアラニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.35 g)とエタノール(35 mL)の混合物に、氷冷下、塩化水素（4M ジオキサン溶液、4 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。室温で塩化水素（4M ジオキサン溶液、4 mL）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル、およびエタノールを加え、減圧下溶媒量が15mL程度になるまで濃縮した。析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し固体を得た。両固体を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、N-{(2S)-3-(2-クロロフェニル)-1-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル}アセトアミド(968 mg)を固体として得た。
製造例８５
N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド (650 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(6.5 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(340 mg)、および4-tert-ブチルベンゼンチオール(0.33 mL)を加え室温で4日間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌し、水層と有機層を分離した。有機層を1M塩酸で抽出し、この水層を炭酸カリウムで塩基性とした。全ての水層を合わせ、クロロホルムで抽出した。水層を再度クロロホルム-メタノール(5:1)混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた化合物をトルエンを用いて共沸し、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(404 mg)を固体として得た。
製造例８６
(4S)-4-ベンジル-3-{[1-tert-ブチル-4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(925 mg、製造例70、後で溶出した画分でピロリジン環3位および4位の絶対配置が不明の単一立体異性体)とメタノール(15.0 mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム(III)(100 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム)にて精製し、1-tert-ブチル-4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(504 mg、ピロリジン環3位および4位の絶対配置が不明の単一立体異性体)を油状物として得た。
製造例８７
1-tert-ブチル-4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸メチル(500 mg、ピロリジン環3位および4位の絶対配置が不明の単一立体異性体)とジオキサン(6.00 mL)の混合物に、室温にて濃塩酸(6.00 mL)を加えた。反応混合物を60℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を2-プロパノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルにて希釈した。混合物を室温にて1時間撹拌後、生じた固体を濾取した。得られた固体を50℃にて減圧下乾燥することで、1-tert-ブチル-4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸一塩酸塩(493 mg、ピロリジン環3位および4位の絶対配置が不明の単一立体異性体)を固体として得た。
製造例８８
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(5.53 g)とテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物に、室温で水(10 mL)、および水酸化リチウム一水和物(1.09 g)を加え30分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(50 mL)、および水(15 mL)を加え3時間撹拌した。氷冷下、1M塩酸(25.9 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボン酸(5.04 g)を固体として得た。
製造例８９
(2S)-2-アミノ-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-シクロヘキシルエタノン二塩酸塩(300 mg)とジクロロメタン(6 mL)の混合物に、室温で酢酸(30 μL)、ホルムアルデヒド溶液(37%水溶液、41 μL)、酢酸ナトリウム(90 mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(165 mg)を加えて室温で6日間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出して、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-シクロヘキシル-2-(メチルアミノ)エタノン(87 mg)を固体として得た。
製造例９０
(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸一塩酸塩(890 mg)と酢酸tert-ブチル (11 mL)の混合物に、氷冷下、過塩素酸(70%, 0.47 mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (889 mg)を油状物として得た。
製造例９１
(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(822 mg)とジオキサン(6.6 mL)の混合物に、室温で塩化水素（4M ジオキサン溶液、6.6 mL）を加え、3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボン酸一塩酸塩(769 mg)を固体として得た。
製造例９２
(2S)-4-[(2S)-2-アセトアミド-2-シクロヘキシルアセチル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.50 g)とジクロロメタン(45 mL)の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(4.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸(4.5 mL)を追加し、室温で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、N-{(1S)-1-シクロヘキシル-2-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}アセトアミド(2.84g)を固体として得た。
製造例９４
(3S,4R)-1-ベンジル-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(4.67 g)と1,2-ジクロロエタン(75 mL)の混合物に、氷冷下、クロロギ酸1-クロロエチル(4.50 mL)を加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(75 mL)を加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄後、減圧下乾燥し、(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル一塩酸塩(3.99 g)を固体として得た。
製造例９６
(S)-(+)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(800 mg)、4-ジメチルアミノピリジン(111 mg)、およびピリジン(7.4 mL)の混合物に、5℃でp-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2.55 g)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、1M塩酸、および酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、4-ブロモベンゼンスルホン酸(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルエステル(1.57 g)を油状物として得た。
製造例９８
4-ブロモベンゼンスルホン酸(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルエステル(388 mg)、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(250 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.43 mL)、およびN-メチル-2-ピロリドン(2.5 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール=100:0〜80:20)で精製し、N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル}カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(85 mg)を油状物として得た。
製造例１０１
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩(14 g)とアセトニトリル(500 mL)の混合物に炭酸カリウム(42 g)を加え、室温にて15分撹拌した。反応混合物にクロロメチルトリメチルシラン(22 mL)、およびヨウ化カリウム(19 g)を加え、60℃で36時間撹拌した。室温まで冷却後、固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール=95:5〜90:10)で精製し、N-[(トリメチルシリル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(16.8 g)を油状物として得た。
製造例１０２
ホルムアルデヒド水溶液(37%, 15 mL)に氷冷下、炭酸カリウム(620 mg)、およびメタノール(7.3 mL)を加えた。反応混合物にN-[(トリメチルシリル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(16.8 g)を氷冷下で滴下し、1時間撹拌した。反応混合物を10-15℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、炭酸カリウム(25 g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、不溶物をデカンテーションで除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、減圧下(水浴21℃,100mbar)濃縮し、N-(メトキシメチル)-N-[(トリメチルシリル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(19.1 g)を油状物として得た。
製造例１０３
(2R)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(8.40 g)、トリエチルアミン(6.5 mL)、およびジクロロメタン(60 mL)の混合物に、氷冷下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(9.48 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水、0.5M塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、(2R)-2-メチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(16.2 g)を固体として得た。
製造例１０４
(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (889 mg)とジクロロメタン(14 mL)の混合物に、室温でアセトン(0.74 mL)、酢酸(0.19 mL)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.07 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール=100:0〜98:2)で精製し、(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(822 mg)を油状物として得た。
実施例１
(2S)-2-アミノ-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチルペンタン-1-オン二塩酸塩(2.39 g)とジクロロメタン(25 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷してN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5 mL)、塩化アセチル(320 μL)を加えた。その後室温で1時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈して、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出して、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール=100:0〜80:20)で精製し、N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(1.57 g)を固体として得た。
実施例４
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(1 g)とジエチルエーテル(20 mL)の混合物に、室温で塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、700 μL)を加え、30分間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧下乾燥し、N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド一塩酸塩(1.01 g)を固体として得た。
実施例６
(2S)-2-アミノ-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-シクロヘキシルエタノン二塩酸塩(40.43 g)とジクロロメタン(600 mL)の混合物に、窒素雰囲気下、氷冷してN,N-ジイソプロピルエチルアミン(48 mL)と塩化アセチル(5.3 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、氷冷し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)を加えて30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、固体を得た。得られた固体に酢酸エチル(600 mL)を加えた後、不溶物を濾別した。濾液に、氷冷下、塩化水素（4M 酢酸エチル溶液、18 mL）を加えて10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、アルゴン雰囲気下、残渣にジエチルエーテル(250 mL)を加えて30分間撹拌した。析出した固体を濾取後、減圧下乾燥し、N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}アセトアミド一塩酸塩(31.3 g)を固体として得た。
実施例１６
[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル][(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]メタノン(200 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下N-アセチル-3-シクロペンチル-L-アラニン(119 mg)、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(291 mg)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL)をそれぞれ氷冷下で加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチル(2 mL)に溶解し、塩化水素(4M酢酸エチル溶液、1 mL)を加え室温にて10分撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、ジエチルエーテルを用いて粉末化した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-シクロペンチル-1-オキソプロパン-2-イル}アセトアミド一塩酸塩 (186 mg)を固体として得た。
実施例１８
N-アセチル-3-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-L-アラニン(150 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物に、[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル][(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]メタノン二塩酸塩(272 mg)、 O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(284 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.319 mL)を加え、室温で40分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜92:8)で精製した。得られた油状物の酢酸エチル(2 mL)溶液に塩化水素(4M酢酸エチル溶液、0.311 mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、N-[(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1-オキソプロパン-2-イル]アセトアミド一塩酸塩 (78 mg)を固体として得た。
実施例２０
N-{(2S)-4,4-ジメチル-1-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(100 mg) とN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷して(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(145 mg)、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(185 mg)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(85 μL)を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製した。得られた化合物と酢酸エチル(2 mL)の混合物に塩化水素（4M 酢酸エチル溶液、200 μL）を加え撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化した。固体を濾取後、減圧下乾燥し、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド一塩酸塩(141 mg)を固体として得た。
実施例２４
N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド(120 mg)とジクロロメタン(2.4 mL)の混合物に、室温でアセトン(55 μL)、および酢酸(15 μL)を加えて30分間撹拌した。氷冷下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (210 mg)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物にクロロホルム、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出して、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製した。得られた化合物と酢酸エチル(2 mL)の混合物に、氷冷下、塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、200 μL)を加え撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化後、濾取、乾燥し、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド一塩酸塩(89 mg)を固体として得た。
実施例２８
(2S)-2-アミノ-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-(2-クロロフェニル)プロパン-1-オン(200 mg)とジクロロメタン(4 mL)の混合物に、酢酸(20 μL)とホルムアルデヒド溶液(37%水溶液、145 μL)を加えて撹拌した。室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (230 mg)を加えて23時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出して、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製した。得られた化合物を酢酸エチル(3 mL)に溶解し、氷冷下、塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、200 μL)を加えて10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体を得た。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-(2-クロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン二塩酸塩(114 mg)を固体として得た。
実施例２９
(2S)-2-アミノ-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルペンタン-1-オン 二塩酸塩(100 mg)とジクロロメタン(2 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、氷冷してトリエチルアミン(90 μL)とメタンスルホニルクロリド(15 μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にクロロホルム、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製した。得られた化合物と酢酸エチル(2 mL)の混合物に、氷冷下、塩化水素（4M 酢酸エチル溶液、200 μL）を加え撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化した。固体を濾取後、減圧下乾燥し、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル}メタンスルホンアミド一塩酸塩(85 mg)を固体として得た。
実施例３０
{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(39.9 g)とエタノール(400 mL)の混合物に、氷冷下、塩化水素（4M ジオキサン溶液、165 mL）を加えた。その後、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、(2S)-2-アミノ-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-シクロヘキシルエタノン二塩酸塩(40.6 g)を固体として得た。
上記製造例若しくは実施例の方法と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例の化合物を製造した。

Figure 0006908041
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式（Ｉ）の化合物又はその塩は、MC4受容体アゴニスト活性を有する化合物であり、膀胱・尿路系疾患、殊に、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全及び前立腺肥大症における排尿障害の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure 0006908041
     （式中、
    環A：
    Figure 0006908041
     であり、
    R1：置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環であり、
    R2a及びR2b：同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
    ただし、R2a及びR2bが共にHとなることなく、
    ここで、R2a及びR2bが同一炭素に置換している場合、R2a、R2b及びそれらが結合する炭素原子が一体となって飽和炭化水素環を形成してもよく、
    R3：置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は、置換されていてもよいフェニルであり、
    R4a：H、C1-6アルキル、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、
    R4b：H、又は、C1-6アルキルであり、
    X：CR8、又は、Nであり、
    R5、R6、R7及びR8：同一又は互いに異なって、それぞれH、又は、ハロゲンであり、
    R9：置換されていてもよいC1-6アルキル、又は、置換されていてもよいC3-8シクロアルキルであり、及び、
    n：0、又は、1である。）
  2. R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、含酸素飽和ヘテロ環であり、
    R3が、C1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、
    R4aが、H、C1-6アルキル、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、
    R4bが、H、又は、C1-6アルキルであり、
    ただし、R4aがHである場合、R4bもHであり、R4aがC1-6アルキルである場合、R4bもC1-6アルキルであり、
    R9がC1-6アルキル、又は、C3-8シクロアルキルである、
    請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 環Aが、
    Figure 0006908041
     であり、
    R1がC1-6アルキル又は含酸素飽和ヘテロ環であり、
    R2a及びR2bが同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-6アルキルであり、
    ただし、R2a及びR2bが同時にHとなることはなく、
    R3が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、ハロゲン及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    R4aが、-C(O)R9、又は、-S(O)2R9であり、
    R4bがHであり、
    R5がHであり、
    R6がハロゲンであり、
    R7がHであり、
    R8がH又はハロゲンであり、
    R9がC1-6アルキルである、請求項２記載の化合物又はその塩。
  4. 環Aが
    Figure 0006908041
     である請求項３記載の化合物又はその塩。
  5. R3が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又は、１個のシアノ基で置換されていてもよいフェニルであり、
    R4aが、-C(O)R9であり、
    R4bがHであり、
    XがCR8である、請求項４記載の化合物又はその塩。
  6. R1がC1-6アルキルであり、
    ｎが0のとき、R3がC3-8シクロアルキルであり、
    ｎが１のとき、R3がC1-6アルキルである、請求項５記載の化合物又はその塩。
  7. R1がtert-ブチルであり、
    R2a及びR2bが同一又は異なって、それぞれH又はメチルであり、
    ただし、R2a及びR2bが同時にHとなることはなく、
    ｎが0のとき、R3がシクロヘキシルであり、
    ｎが１のとき、R3がイソプロピル又はtert-ブチルであり、
    XがCR8であり、
    R6がF又はClであり、
    R8がH又はFであり、
    R9がメチルである、請求項６記載の化合物又はその塩。
  8. 化合物が下記群から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
    N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}アセトアミド、
    N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド、
    N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド、
    N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド、及び
    N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド。
  9. 化合物が
    N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}アセトアミド
    である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. 化合物が
    N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド
    である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  11. 化合物が
    N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド
    である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  12. 化合物が
    N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド
    である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  13. 化合物が
    N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-2-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル}アセトアミド
    である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  14. 請求項８に記載の化合物又はその塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  15. 膀胱・尿路系疾患予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
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