CN109563074A - 哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供可以用作MC4受体激动剂的化合物。本发明人等对MC4受体激动剂进行了研究，确认到哌嗪衍生物具有MC4受体激动剂作用，从而完成了本发明。本发明的哌嗪衍生物具有MC4受体激动剂作用，能够作为膀胱、泌尿系疾病，特别是膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌‑尿道外括约肌协同失调、以及前列腺肥大症中的排尿障碍的预防或治疗剂使用。

Description

哌嗪衍生物
技术领域
本发明涉及具有黑皮质素4受体(以下称为MC4受体)激动剂作用、能够作为药物组合物例如膀胱、泌尿系疾病的预防用或治疗用药物组合物的有效成分使用的哌嗪衍生物或其盐。
背景技术
下尿路的重要作用是储尿和排尿，但这些作用通过膀胱与尿道的协调作用来调节。即，在储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道平滑肌和尿道外括约肌收缩，由此使尿道阻力高的状态得到维持而保持禁尿。另一方面，在排尿时膀胱平滑肌收缩，并且尿道平滑肌松弛，尿道外括约肌的收缩也得到抑制。下尿路的障碍中有储尿时不能保持尿的膀胱活动过度等储尿障碍和由于尿道阻力的增加、膀胱收缩力的降低而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。该两种障碍也有时同时发生。
排尿障碍由于排尿时的尿道阻力的增加、膀胱收缩力的降低而引起，伴随有排尿困难、排尿时的用劲、尿线的减弱、排尿时间的延长、残尿的增加、排尿效率的降低等症状。作为引起尿道阻力的增加的原因，前列腺肥大症所伴随的排尿障碍为人所熟知，该障碍的特征是，由于前列腺组织的结节性肥大而使尿道部分闭塞。目前，α1肾上腺素受体拮抗药作为伴有前列腺肥大症的排尿障碍的治疗药使用(药理学(Pharmacology),65,119-128(2002))。对于尿道阻力的增加，除此以外，神经疾病、神经障碍所引起的逼尿肌-尿道外括约肌协同失调等功能的闭塞也成为主要原因。在这些疾病的患者中，α1肾上腺素受体拮抗药的有效性是不清楚的(药理学杂志(Journal of Pharmacological Sciences),112,121-127(2010))。
另一方面，作为使排尿时膀胱收缩力降低的主要原因，已知年龄增长、糖尿病、前列腺肥大症、帕金森病、多发性硬化症等神经疾病、脊髓损伤、骨盆内手术所引起的神经障碍等(泌尿学综述(Reviews in Urology),15,11-22(2013))。关于针对排尿时膀胱收缩力降低的治疗药，已知作为非选择性蕈毒碱受体激动剂的乌拉胆碱氯化物、作为胆碱酯酶抑制药的地斯的明溴化物。但是，对于这些药剂而言，已知腹泻、腹痛、发汗等胆碱能性副作用。另外，作为严重的副作用，有时表现出胆碱能性危象，在使用上需要注意(UBRETID(注册商标)片5mg附带文件，鸟居药品株式会社，Besacolin(注册商标)散5％附带文件，卫材株式会社)。
如上所述的由尿道阻力的增加、膀胱收缩力的降低引起的排尿障碍中，有时会观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起有效膀胱容量的降低，有时引起尿频等膀胱活动过度症状、肾积水等严重的症状。因此，期望针对因排尿时的尿道阻力的增加、膀胱收缩力降低引起的这些膀胱、泌尿系疾病及其症状更有效的治疗药(泌尿学综述,15,11-22(2013))。
黑皮质素类是通过对前阿片黑皮质素进行处理而生成的肽，包含促肾上腺皮质激素和α-、β-、γ-促黑素细胞激素(α-、β-、γ-MSH)。到目前为止，作为黑皮质素受体，报道了5个亚型(MC1～MC5)。任一亚型均属于A类的G蛋白偶联型受体，经由Gs蛋白使腺苷酸环化酶活化，从而使cAMP量增加。已知MC4受体广泛分布于中枢神经系统，在摄食行为、能量代谢调节、性功能等中担负着重要作用(日本药理学杂志，128,53-55(2006))。
作为代表性的MC4受体激动剂，报道了以下的物质。
在专利文献1中记载了：由下述式(A)表示的化合物具有MC4受体激动剂作用，对肥胖、糖尿病、性功能障碍(特别是勃起不全)等与MC4受体的活性化相关的疾病的治疗、预防有用。(专利文献1)
(式中，R1表示任选被R3取代的C1-10烷基等，R2表示任选被R3取代的苯基等，X表示任选被R3取代的C1-8烷基等，m表示0等。其它符号参考该文献。)
在非专利文献1中记载了包括下述式(B)和(C)的化合物的几种化合物具有针对人MC4受体的结合活性。(非专利文献1)
在专利文献2中记载了：由下述式(D)表示的化合物具有MC4受体激动剂作用，对肥胖、糖尿病、性功能障碍(特别是勃起不全)等与MC4受体的活性化相关的疾病的治疗、预防有用。(专利文献2)
(式中，R1表示任选被R3取代的C1-8烷基等，R2表示任选被R9取代的苯基等。其它符号参考该文献。)
在专利文献3中记载了：由下述式(E)表示的化合物作为黑皮质素受体的配体，能够在摄食障碍、肥胖、炎症、疼痛、慢性疼痛、皮肤病、皮肤和毛发的着色、性功能不全、干眼症、痤疮、焦虑神经症、抑郁症、库兴氏病等疾病的治疗中使用。(专利文献3)
(式中，A表示C5-7环烷基、芳基、或杂芳基，X1和X3表示CR5R6等，X2表示NR8，R3表示任选被取代的芳基。其它符号参考该文献。)
在非专利文献2中记载了：包括下述式(F)和(G)的化合物的几种化合物具有针对人MC4受体的结合活性。(非专利文献2)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/078717号
专利文献2：国际公开第2006/020277号
专利文献3：国际公开第2005/040109号
非专利文献
非专利文献1：生物有机药物化学快报(Bioorganic Medicinal ChemistryLetters)2010,20(15),4483
非专利文献2：生物有机药物化学快报2007,17(24),6825
发明内容
发明所要解决的问题
提供具有MC4受体激动剂作用、能够作为用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的药物组合物的有效成分使用的哌嗪衍生物。
用于解决问题的手段
本发明人对新的膀胱、泌尿系疾病治疗药的创制进行了深入研究，结果发现，MC4受体激动剂使尿道松弛，使尿道内压降低。进而发现，在药物诱发排尿障碍模型大鼠中，具有抑制排尿效率降低的作用以及抑制残尿量增加的作用(国际公开2017/022733号)。
另一方面，公知的MC4受体激动剂均具有对于摄食障碍、肥胖、性功能障碍等的中枢神经系统疾病的作用，在将这些激动剂用于膀胱、泌尿系疾病的预防或治疗的情况下，在其有效施用量施用时表现出针对中枢神经系统的作用(可以列举例如勃起诱发作用)是不优选的，因此，本发明人想到，优选将针对膀胱、泌尿系疾病的作用与针对中枢神经系统的作用分离。因此，本发明人以针对膀胱、泌尿系疾病的作用强的化合物的创制为目标而进一步进行了深入研究。
其结果，本发明人等发现作为式(I)化合物的哌嗪衍生物具有优良的MC4受体激动剂活性，认识到能够作为膀胱、泌尿系疾病预防或治疗药使用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)化合物或其盐、以及含有式(I)化合物或其盐以及赋形剂的药物组合物。
(式中，
环A：
R1为：任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的饱和杂环，
R2a和R2b：相同或彼此不同，分别为H或任选被取代的C1-6烷基，
其中，R2a和R2b不同时为H，
此处，在R2a和R2b键合至同一个碳的情况下，R2a、R2b与它们所键合的碳原子任选成为一体而形成饱和烃环，
R3为：任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的苯基，
R4a为：H、C1-6烷基、-C(O)R9、或-S(O)2R9，
R4b为：H或C1-6烷基，
X为：CR8或N，
R5、R6、R7和R8：相同或彼此不同，分别为H或卤素，
R9为：任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-8环烷基，以及
n为：0或1。)
需要说明的是，只要没有特别说明，则本说明书中的某一化学式中的符号在其它化学式中也使用的情况下，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)化合物或其盐的用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)化合物或其盐的膀胱、泌尿系疾病预防剂或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)化合物或其盐在制造用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的药物组合物中的用途，式(I)化合物或其盐在用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病中的用途，用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的式(I)化合物或其盐，以及包括向对象施用有效量的式(I)化合物或其盐的预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的方法。
另外，本发明还涉及作为MC4受体激动剂的式(I)化合物或其盐、用于作为MC4受体激动剂使用的式(I)化合物或其盐、以及含有式(I)化合物或其盐的MC4受体激动剂。
需要说明的是，“对象”为需要该预防或治疗的人或其它动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)化合物或其盐为作为末梢性MC4受体激动剂起作用的化合物，能够将针对膀胱、泌尿系疾病的作用与针对中枢神经系统的作用分离，期待可以用作用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的药物组合物的有效成分。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
在本说明书中，作为“膀胱、泌尿系疾病”，例如为：膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌-尿道外括约肌协同失调、膀胱活动过度、尿频、夜间尿频、尿失禁、前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎以及尿路结石等中的排尿障碍，作为某一方式，为：膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌-尿道外括约肌协同失调以及前列腺肥大症中的排尿障碍。
“C1-6烷基”是指直链或支链状的碳原子数为1～6的烷基，例如为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等(以下对碳原子数同样地标记)。作为某一方式，为C1-4烷基，作为某一方式，为甲基、异丙基或叔丁基，作为某一方式，为异丙基或叔丁基，作为某一方式，为甲基，作为某一方式为叔丁基。
“C3-8环烷基”是指碳原子数为3～8的饱和烃环基团，可以具有交联。例如为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为某一方式，为C3-6环烷基，作为某一方式，为环丙基，作为某一方式，为环己基。
“饱和杂环”是指含有1个～2个选自氧、硫和氮中的杂原子作为环构成原子的3元～8元的单环饱和杂环基，作为环构成原子的硫或氮任选被氧化而形成氧化物、二氧化物。例如为：吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二烷基、四氢噻喃基等。
“含氧饱和杂环”是指上述饱和杂环中含有1个～2个氧原子作为环构成原子的3元～8元的单环饱和杂环基。例如为：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二烷基，作为某一方式，为四氢呋喃基或四氢吡喃基，作为某一方式，为四氢呋喃基，作为某一方式，为四氢吡喃基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。作为某一方式，为F或Cl，作为某一方式，为F。
需要说明的是，在构成环A的哌嗪环上的R2a和R2b键合至同一个碳的情况下，作为R2a、R2b与它们所键合的碳原子成为一体而形成的饱和烃环的某一方式，为C3-8饱和烃环，作为某一方式，为C3-6饱和烃环，作为某一方式，为环丙烷。
在本说明书中，“任选被取代”表示未取代或具有1个～5个取代基。需要说明的是，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以彼此不同。
作为在“任选被取代的C1-6烷基”、“任选被取代的C3-8环烷基”、“任选被取代的饱和杂环”以及“任选被取代的苯基”中允许的取代基，可以列举例如：C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基、卤素、氰基等。
作为R1中的“任选被取代的C1-6烷基”中允许的取代基的某一方式，为-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基、卤素或氰基，作为某一方式，为C3-8环烷基，作为某一方式，为环丙基。
作为R2a和R2b中的“任选被取代的C1-6烷基”中允许的取代基的某一方式，为-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基、卤素或氰基，作为某一方式，为-O-(C1-6烷基)，作为某一方式，为甲氧基。
作为R3中的“任选被取代的C1-6烷基”中允许的取代基的某一方式，为-O-(C1-6烷基)或卤素。
作为R3中的“任选被取代的C3-8环烷基”中允许的取代基的某一方式，为C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)或卤素，作为某一方式，为C1-6烷基或卤素，作为某一方式，为甲基或F。
作为R3中的“任选被取代的苯基”中允许的取代基的某一方式，为卤素或氰基，作为某一方式，为F、Cl或氰基。
以下示出式(I)化合物或其盐的某一方式。
(1)一种化合物或其盐，
其中环A为
作为某一方式，为一种化合物或其盐，
其中环A为
作为某一方式，为一种化合物或其盐，
其中环A为
(2)一种化合物或其盐，其中，R1为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的饱和杂环。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R1为任选被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、或含氧饱和杂环。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R1为C1-6烷基或含氧饱和杂环。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R1为C1-6烷基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R1为叔丁基。
(3)一种化合物或其盐，其中，R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或任选被取代的C1-6烷基，其中，R2a和R2b不同时为H，此处，在R2a和R2b键合至同一个碳的情况下，R2a、R2b与它们所键合的碳原子任选成为一体而形成饱和烃环。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或任选被取代的C1-6烷基，其中，R2a和R2b不同时为H，此处，在R2a和R2b键合至同一个碳的情况下，R2a、R2b与它们所键合的碳原子任选成为一体而形成C3-8饱和烃环。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或C1-6烷基，其中，R2a和R2b不同时为H。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或甲基，其中，R2a和R2b不同时为H。
(4)一种化合物或其盐，其中，R3为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的苯基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R3为C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的苯基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R3为C1-6烷基、C3-8环烷基、或任选被选自由卤素和氰基构成的组中的1个～2个取代基取代的苯基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R3为C1-6烷基、C3-8环烷基、或任选被一个氰基取代的苯基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中n为0时，R3为C3-8环烷基，n为1时，R3为C1-6烷基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中n为0时，R3为环己基，n为1时，R3为异丙基或叔丁基。
(5)一种化合物或其盐，其中，R4a为H、C1-6烷基、-C(O)R9、或-S(O)2R9，R4b为H或C1-6烷基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R4a为H、C1-6烷基、-C(O)R9、或-S(O)2R9，R4b为H或C1-6烷基，其中，在R4a为H的情况下，R4b也为H，在R4a为C1-6烷基的情况下，R4b也为C1-6烷基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R4a为-C(O)R9或-S(O)2R9，R4b为H。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R4a为-C(O)R9，R4b为H。
(6)一种化合物或其盐，其中，X为CR8或N。作为某一方式，为其中X为CR8的化合物或其盐。
(7)一种化合物或其盐，其中，R5、R6、R7和R8相同或彼此不同，分别为H或卤素。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R5为H，R6为卤素，R7为H，R8为H或卤素。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R5为H，R6为F或Cl，R7为H，R8为H或F。
(8)一种化合物或其盐，其中，R9为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-8环烷基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R9为C1-6烷基或C3-8环烷基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R9为C1-6烷基。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中R9为甲基。
(9)一种化合物或其盐，其中，n为0或1。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中n为0。作为某一方式，为一种化合物或其盐，其中n为1。
(10)一种化合物，为上述(1)～(9)中所述的基团中的两个以上的组合。
作为上述(10)中记载的组合，具体而言可以列举例如以下的方式。
(11)一种式(I)化合物或其盐，其中，
环A为，
R1为任选被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、或含氧饱和杂环，
R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或任选被取代的C1-6烷基，
其中，R2a和R2b不同时为H，
此处，在R2a和R2b键合至同一个碳的情况下，R2a、R2b与它们所键合的碳原子任选成为一体而形成饱和烃环，
R3为C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的苯基，
R4a为H、C1-6烷基、-C(O)R9、或-S(O)2R9，
R4b为H或C1-6烷基，
其中，在R4a为H的情况下，R4b也为H，在R4a为C1-6烷基的情况下，R4b也为C1-6烷基，
X为CR8或N，
R5、R6、R7和R8相同或彼此不同，分别为H或卤素，
R9为C1-6烷基或C3-8环烷基，以及
n为0或1。
(12)如(11)所述的化合物或其盐，其中，
环A为，
R1为C1-6烷基或含氧饱和杂环，
R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或C1-6烷基，
其中，R2a和R2b不同时为H，
R3为C1-6烷基、C3-8环烷基、或任选被选自由卤素和氰基构成的组中的1个～2个取代基取代的苯基，
R4a为-C(O)R9或-S(O)2R9，
R4b为H，
R5为H，
R6为卤素，
R7为H，
R8为H或卤素，
R9为C1-6烷基。
(13)如(12)所述的化合物或其盐，其中，
环A为，
(14)如(13)所述的化合物或其盐，其中，
R3为C1-6烷基、C3-8环烷基、或任选被一个氰基取代的苯基，
R4a为-C(O)R9，
R4b为H，
X为CR8。
(15)如(14)所述的化合物或其盐，其中，
R1为C1-6烷基，
n为0时，R3为C3-8环烷基，
n为1时，R3为C1-6烷基。
(16)如(15)所述的化合物或其盐，其中，
R1为叔丁基，
R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或甲基，
其中，R2a和R2b不同时为H，
n为0时，R3为环己基，
n为1时，R3为异丙基或叔丁基，
X为CR8，
R6为F或Cl，
R8为H或F，
R9为甲基。
作为本发明中包括的具体的化合物的例子，可以列举以下的化合物或其盐。
N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基}乙酰胺、
N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺、
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺、
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-叔丁基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺、以及
N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺。
在式(I)化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体、几何异构体。在本说明书中，式(I)化合物有时仅以异构体的一种形态记载，但是本发明还包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或它们的混合物。
另外，在式(I)化合物中有时具有不对称碳原子、轴不对称，基于此可能存在光学异构体。本发明还包括式(I)化合物的光学异构体的分离产物或它们的混合物。
此外，本发明还包括由式(I)表示的化合物的药学上可接受的前药。药学上可接受的前药是指，具有通过溶剂分解或在生理条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：医学进展(Prog.Med.),5,2157-2161(1985)、“药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163页～198页中记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐为式(I)化合物的药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等金属阳离子的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱的盐；与乙酰基亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐；铵盐等。
此外，本发明还包括式(I)化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物、以及结晶多型的物质。另外，本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料到中间体的阶段中将该官能团取代为适当的保护基团(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基团，可以列举例如P.g.M.Wuts和T.W.Greene著、“有机合成中的格林保护基团(Greene’s Protective groups in Organic Synthesis)(第4版，2006年)”中记载的保护基团等，根据这些保护基团的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，在引入该保护基团进行反应后根据需要除去保护基团，由此能够得到所期望的化合物。
另外，式(I)化合物的前药可以通过与上述保护基团同样地在原料到中间体的阶段中引入特定的基团、或使用所得到的式(I)化合物进一步反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)化合物的代表性制造方法进行说明。各制法也可以参考本说明中所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第一制法)
本反应为制造作为本发明化合物的式(I)中的、其中R4a为-C(O)R9的式(Ia)化合物的方法。
在本反应中，使用等量或一者过量的式(a)化合物和式(b)化合物，将它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃～60℃下，通常搅拌0.1小时～5天。作为此处所使用的溶剂的例子没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；乙酸乙酯；乙腈；或水；以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧磷，但是不限于这些。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)有时对反应而言是优选的。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利地进行方面有时是有利的。
另外，还可以使用在使式(b)化合物转变为反应性衍生物之后与式(a)化合物反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与三氯氧磷、氯化亚砜等卤化剂反应而得到的酰卤；与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐；与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与式(a)化合物的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃～60℃下进行。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱的存在下进行反应，在使反应顺利地进行方面有时是有利的。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著，“有机官能团的制备(Organic Functional GroupPreparations)”，第2版，第1卷，学术出版公司(Academic Press Inc.),1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善公司)
(第二制法)
本反应为通过式(c)化合物与式(d)化合物的酰胺化反应来制造式(I)化合物中环A为式(Ib)化合物的方法。反应条件与第一制法相同。
需要说明的是，“式(Ib)化合物”与“式(I)化合物”为相同含义，表示相同的化合物。
(原料合成-1)
(式中，PG表示保护基团，例如为叔丁氧基羰基。)
本制法为制造作为第一制法的原料化合物的式(a)化合物、以及作为第二制法的原料化合物的式(c)化合物的方法。
(第一工序)
本工序为通过式(e)化合物与式(f)化合物的酰胺化反应来制造式(g)化合物的方法。反应条件与第一制法相同。
(第二工序)
本工序为对式(g)化合物进行脱保护而制造式(c)化合物的方法。本脱保护工序可以参考Greene和Wuts著、“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”、第4版、John Wiley&Sons公司、2006年而实施。
(第三工序)
本工序为通过式(c)化合物与式(h)化合物的酰胺化反应来制造式(j)化合物的方法。反应条件与第一制法相同。
(第四工序)
本工序为对式(j)化合物进行脱保护而制造式(a)化合物的方法。本脱保护工序与第二工序同样地可以参考上述Greene和Wuts著、“有机合成中的保护基团”、第4版、JohnWiley&Sons公司、2006年而实施。
(原料合成-2)
(式中，R4aa表示R9C(O)或R9S(O)2。)
本制法为制造作为第二制法的原料化合物的式(d)化合物中的、R4a为R4aa、R4b为H的式(p)化合物的方法。
本反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃～60℃下进行。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱的存在下进行反应，在使反应顺利地进行方面有时是有利的。
式(I)化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物、或结晶多型物质的形式被分离、纯化。式(I)化合物的盐也可以通过供于常规方法的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如，诱导与光学活性的碱或酸形成的非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)得到，另外，也可以由适当的光学活性原料化合物来制造。
式(I)化合物的药理活性通过以下试验来确认。
(试验例)
式(I)化合物的药理活性通过以下试验来确认。需要说明的是，在本说明书中，被检化合物的剂量换算为游离体的重量来表示。
在没有特别说明的情况下，本试验例可以根据公知方法来实施。另外，在使用市售的试剂、试剂盒等的情况下，可以根据市售品的说明书来实施。
试验例1：使用人MC4、MC1和MC3受体表达细胞的、评价人MC受体活化的试验
实验方法
(1)人MC受体表达载体的构建
将人MC4受体基因(GenBank注册编号：NM_005912.2)、人MC1受体基因(GenBank注册编号：NM_002386.3)或人MC3受体基因(GenBank注册编号：NM_019888.3)导入表达载体pcDNATM3.1/V5-His TOPO(注册商标)(Thermo Fisher Scientific公司)中。
(2)人MC受体瞬时性表达细胞的构建
将人MC4、MC1或MC3受体的表达载体导入FreeStyleTM 293-F细胞(Thermo FisherScientific公司,产品编号：R790-07)中。使用电穿孔法(electroporation)进行导入。即，将FreeStyleTM 293-F细胞1x107个悬浮于电穿孔缓冲液(Electroporation Buffer)(Thermo Fisher Scientific公司,产品编号：B201-100)80μL中，进一步添加20μg的表达载体，放入比色皿(OC-100Processing Assembly，Max Cyte公司)中，利用Max Cyte STX(注册商标)(Max Cyte公司)进行电穿孔。将细胞培养一天，悬浮于Cell Banker(注册商标)1(Takara Bio公司或JUJI FIELD公司，产品编号：BLC-1)中，冷冻保存至使用之前。
(3)cAMP产生量测定
使用LANCE(注册商标)Ultra cAMP Kit(Perkin Elmer公司)，基于所附带的说明书来实施。即，将利用DMSO溶解后用分析缓冲液(汉克平衡盐溶液，5mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)，0.1％牛血清白蛋白，pH 7.4)稀释而得到的被检化合物(最终浓度1pM～30μM)或α-MSH(Bachem公司，最终浓度1pM～30μM)添加到OptiPlate-384(Perkin Elmer公司)中。进而，将使用分析缓冲液制备的人MC4、MC1或MC3受体瞬时性表达细胞悬浮液添加使得每孔达到1000个，在室温下静置约1小时。其后，添加Eu-cAMP tracer溶液和ULightTM-anti-cAMP溶液，在室温下静置约1小时。使用EnVision(注册商标)(Perkin Elmer公司)算出cAMP量。
关于激动剂活性，将基于α-MSH的最大反应设定为100％，将仅溶剂的反应设定为0％，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归法算出效力(EC50(μM))。
将本发明的一些实施例化合物的EC50值示于表1。Ex表示被检化合物的实施例编号，NT表示未进行试验。
[表1]
由上述结果确认到，上述本发明的实施例化合物对人MC4受体具有激动剂活性。另外确认到，在上述本发明的实施例化合物中的、实施了针对人MC1和MC3受体的评价的实施例化合物中，针对人MC1和MC3受体的EC50值与针对人MC4受体的值相比为高浓度，选择性地作用于MC4受体。
试验例2：使用大鼠MC4受体表达细胞来评价大鼠MC4受体活化的试验
实验方法
(1)大鼠MC4受体表达载体的构建
将大鼠MC4受体基因(GenBank注册编号：NM_013099.3)导入表达载体pcDNATM3.1/V5-His TOPO(注册商标)(Thermo Fisher Scientific公司)。
(2)大鼠MC4受体瞬时性表达细胞的构建
将大鼠MC4受体的表达载体导入FreeStyleTM 293-F细胞(Thermo FisherScientific公司)中。使用电穿孔法(electroporation)进行导入。即，将FreeStyleTM 293-F细胞1x107个悬浮于电穿孔缓冲液(Electroporation Buffer)(Thermo FisherScientific公司)80μL中，进一步添加20μg的表达载体，放入比色皿(OC-100ProcessingAssembly，Max Cyte公司)中，利用Max Cyte STX(注册商标)(Max Cyte公司)进行电穿孔。将细胞培养一天，悬浮于Cell Banker(注册商标)1(Takara Bio公司或JUJI FIELD公司)中，冷冻保存至使用之前。
(3)cAMP产生量测定
使用LANCE(注册商标)Ultra cAMP Kit(Perkin Elmer公司)，基于附带的说明书来实施。即，将利用DMSO溶解后用分析缓冲液(汉克平衡盐溶液，5mM HEPES，0.5mM IBMX，0.1％牛血清白蛋白，pH 7.4)稀释得到的被检化合物(最终浓度1pM～30μM)或α-MSH(Bachem公司，最终浓度1pM～30μM)添加到OptiPlate-384(Perkin Elmer公司)中。进而，将使用分析缓冲液制备的大鼠MC4受体瞬时性表达细胞悬浮液添加使得每孔达到1000个，在室温下静置约1小时。其后，添加Eu-cAMP tracer溶液和ULightTM-anti-cAMP溶液，在室温下静置约1小时。使用EnVision(注册商标)(Perkin Elmer公司)算出cAMP量。
关于激动剂活性，将基于α-MSH的最大反应设定为100％，将仅溶剂的反应设定为0％，通过Sigmoid-Emax非线性回归法算出效力(EC50(μM))。
将本发明的一些实施例化合物的EC50值示于表2。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表2]
Ex EC<sub>50</sub>(μM)
4 0.002
5 0.0033
6 0.016
7 0.015
8 0.0047
11 0.01
14 0.0088
20 0.0076
23 0.0048
24 0.046
由上述结果确认到，上述本发明的实施例化合物对大鼠MC4受体具有激动剂活性。
试验例3：对大鼠尿道内压的作用
实验方法
本试验例通过将作为评价尿道阻力降低作用的试验体系报道的方法(欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology),679,127-131(2012))进行一部分改变而实施。将Wistar系雄性大鼠(日本查尔斯河实验室公司)用氨基甲酸乙酯进行麻醉(1.2g/kgip)，固定于仰卧位。将下腹部从正中间切开，使膀胱露出。将膀胱顶部切开，从该切开处向尿道内插入微芯片压力传感器导管(3.5Fr，Millar公司)，并留置。另外，在大腿静脉内留置药物施用用套管。尿道内压稳定后，静脉内施用苯肾上腺素盐酸盐(Sigma-Aldrich公司，30μg/kg)，引起尿道内压上升。每隔约30分钟重复2次以上，确认到苯肾上腺素盐酸盐诱发尿道内压上升反应的稳定性。其后，于静脉内施用被检化合物(溶解于20％二甲基乙酰胺、10％Cremophor(注册商标)、70％生理食盐液)，在5分钟后，施用苯肾上腺素盐酸盐。每隔约30分钟重复上述被检化合物施用以及苯肾上腺素盐酸盐施用的步骤，评价3个～5个剂量的被检化合物(被检化合物以增加剂量进行施用)。所得到的数据经由Power Lab(注册商标)(ADInstruments公司)进入个人计算机中，利用Lab Chart(注册商标)(ADInstruments公司)进行分析。评价中，求出苯肾上腺素盐酸盐施用前后各1分钟的尿道内压下面积值(AUC值，mmHg·s)，算出苯肾上腺素盐酸盐施用前后之差(ΔAUC值)。将在被检化合物施用前得到的ΔAUC值设定为100％，算出被检化合物各剂量的ΔAUC值的比(反应率)。将所得到的反应率达到60％(以抑制率计为40％)的剂量定义为ID40，通过非直线回归算出被检化合物的ID40值。
将本发明的一些实施例化合物施用时的ID40值示于表3。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表3]
Ex ID<sub>40</sub>(mg/kg)
3 0.0089
4 0.011
5 0.025
6 0.046
8 0.015
11 0.028
14 0.071
16 0.011
20 0.04
由上述结果表明，上述本发明的实施例化合物具有苯肾上腺素诱发尿道内压上升抑制作用。
试验例4：大鼠药物诱发排尿障碍模型中的作用
实验方法
将Sprague Dawley(SD)系雄性大鼠(日本SLC公司)在异氟烷麻酔下，在膀胱、胃和颈静脉内留置套管，然后使其在鲍尔曼笼(Borrmann cage)(夏目制作所公司)内醒来。在经过术后稳定期间后，利用输液泵(泰尔茂株式会社，产品编号：TE-331S，STC-528)向膀胱持续注入生理食盐液，引起排尿。在排尿的同时中断生理食盐液的注入，使用设置在鲍尔曼笼之下的电子上皿天平测定排出的尿量。排尿结束后，经由留置在膀胱中的套管，通过自然落下而采集残尿，测定重量，作为残尿量。另外，经由膀胱套管利用压力传感器(日本光电工业公司，产品编号：DX-100)测定膀胱内压。向胃内施用被检化合物或溶剂，在静脉内施用作为抗胆碱能药的阿托品硫酸盐(Sigma-Aldrich公司，0.01mg/kg)和作为α1肾上腺素受体激动剂的米多君盐酸盐(Sigma-Aldrich公司，0.3mg/kg)，由此引起排尿障碍。测定被检化合物或溶剂施用前后的排尿效率(＝[排尿量/(排尿量+残尿量)]x100)和残尿量，评价其变化量。用Dunnett的多重比较检验对溶剂施用值与被检化合物施用值进行比较，将具有统计上的显著差异(P＜0.05)且观察到排尿效率的降低抑制作用或残尿量的增加抑制作用的最小剂量设定为最小有效剂量(一组4只)。
将本发明的一些实施例化合物施用时的最小有效剂量示于表4。Ex表示被检化合物的实施例编号。MED表示最小有效剂量。
[表4]
由上述结果表明，上述本发明的实施例化合物具有排尿效率的降低抑制作用或残尿量的增加抑制作用。
试验例5：大鼠勃起诱发作用
实验方法
使用SD系雄性大鼠(日本查尔斯河实验室公司)。将若干被检化合物(10mg/kg)或溶剂(20％二甲基乙酰胺，10％Cremophor(注册商标)，70％生理食盐液)由尾静脉进行静脉内施用。施用后，将大鼠转移到塑料制且透明的观察笼中，测定施用后1小时为止的勃起的有无。将本发明的一些实施例化合物作为被检化合物使用，结果确认到没有显示出作为对中枢神经系统的作用的勃起诱发作用。
试验例6：细胞色素P450 3A4抑制试验
(1)抑制试验I(剩余活性I的计算)
将咪达唑仑作为基质，将试验化合物和人肝微粒体(0.1mg蛋白质/mL)在包含0.1mmol/L EDTA和1mmol/L NADPH的100mmol/L磷酸缓冲液中(pH7.4)，在37℃下保温一定时间。其后，加入含有乙腈的水溶液以使反应停止。其后，利用LC-MS/MS分析样品，使用下述式计算剩余活性I。
剩余活性I(％)＝Ai,I/A0,I×100
Ai,I：在抑制试验I中在已知浓度的试验化合物存在下反应后的代谢物的生成量
A0,I：在抑制试验I中在不存在试验化合物的情况下反应后的代谢物的生成量
(2)抑制试验II(剩余活性II的计算)
将试验化合物和人肝微粒体(0.1mg蛋白质/mL)在包含0.1mmol/L EDTA和1mmol/LNADPH的100mmol/L磷酸缓冲液中(pH 7.4)，在37℃下保温一定时间。其后，将咪达唑仑作为基质，在37℃下保温一定时间。其后，加入含有乙腈的水溶液以使反应停止。其后，用LC-MS/MS分析样品，使用下述式计算剩余活性II。
剩余活性II(％)＝(Ai,II/A0,II)/(剩余活性I(％)/100)×100
Ai,II：在抑制试验II中在已知浓度的试验化合物存在下反应后的代谢物的生成量
A0,II：在抑制试验II中在不存在试验化合物的情况下反应后的代谢物的生成量
试验例7：人肝微粒体中的代谢稳定性试验
将试验化合物和人肝微粒体(0.2mg蛋白质/mL)在包含0.1mmol/L EDTA和1mmol/LNADPH的100mmol/L磷酸缓冲液中(pH 7.4)中，在37℃下保温一定时间。其后，加入含有乙腈的水溶液以使反应停止。其后，用LC-MS/MS分析样品，利用综合成图(integration plot)计算体外清除(in vitro clearance)。
如上述各试验的结果所示，确认到式(I)化合物具有人MC4受体选择性激动剂活性，另外确认到，在体内具有苯肾上腺素诱发尿道内压上升抑制作用。此外确认到，在排尿障碍模型大鼠中具有排尿效率的降低抑制以及残尿量的增加抑制作用。此外确认到，式(I)化合物中的几种不显示作为针对中枢神经系统的作用的勃起诱发作用。因此，可以预期式(I)化合物在膀胱、泌尿系疾病，特别是膀胱、泌尿系疾病中的排尿障碍的预防或治疗中有用。可以预期对例如膀胱活动低下，低张力性膀胱，无收缩膀胱，逼尿肌活动低下，神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌-尿道外括约肌协同失调、膀胱活动过度、尿频、夜间尿频、尿失禁、前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎以及尿路结石等中的排尿障碍的预防或治疗有用。特别是，可以预期对膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌-尿道外括约肌协同失调以及前列腺肥大症中的排尿障碍的预防或治疗有用。
含有一种或两种以上的式(I)化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域通常使用的赋形剂，即，药剂用赋形剂、药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
施用可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口施用，或利用关节内、静脉内、筋肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼药膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口施用中的任意一种形态。
作为用于经口施用的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以依照常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要利用糖衣或胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。
用于经口施用的液体组合物包括药剂上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，包含一般使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口施用的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理食盐液。作为非水性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经过细菌截留过滤器的过滤、杀菌剂的配合或照射来进行无菌化。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浮到无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼药膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浮剂、乳剂等。
吸入剂、经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以依照现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。施用可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量施用吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式施用，或与医药上可接受的载体组合而以溶液或悬浮液的形式施用。干燥粉末吸入器等可以是用于单次施用或多次施用的吸入器，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烷烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口施用的情况下，每天的施用量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，该施用量可以一次施用或分为2次～4次施用。在静脉内施用的情况下，1天的施用量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分为多次施用。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分为多次施用。施用量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况来适当确定。
根据施用途径、剂型、施用部位、赋形剂、添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式为0.01～50重量％的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)化合物或其盐。
式(I)化合物可以与前述的认为式(I)化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用中，可以同时施用，或连续地或间隔期望的时间间隔分别施用。同时施用制剂可以为配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)化合物的制造方法更详细地进行说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法分别示于制造例。另外，式(I)化合物的制造方法不仅仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)化合物也可以通过这些制造方法的组合或对本领域技术人员显而易见的方法来制造。
另外，在后述表中，有时使用以下缩略语。
PEx：制造例编号，Ex：实施例编号，PSyn：制造例化合物的制造方法(PSyn栏的编号表示，该化合物通过与具有其编号作为制造例化合物编号的化合物同样的方法使用对应的原料来制造。例如是指，PSyn栏为3的化合物通过与制造例3的化合物同样的方法来制造)，Syn：实施例化合物的制造方法(Syn栏的编号表示，该化合物通过与具有其编号作为实施例化合物编号的化合物同样的方法使用对应的原料来制造。例如是指，Syn栏为1的化合物通过与实施例1的化合物同样的方法来制造)，Str：化学结构式，DAT：物理化学数据，Me：甲基。
ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，如果没有特别说明则表示[M+H]+)，ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，如果没有特别说明则表示[M-H]-)，APCI/ESI+：(离子化法APCI/ESI，APCI/ESI表示APCI与ESI的同时测定。如果没有特别说明则表示[M+H]+)，EI：质谱分析中的m/z值(离子化法EI，如果没有特别说明则表示[M]+)，CI+：质谱分析中的m/z值(离子化法CI，如果没有特别说明则表示[M+H]+)。
NMR1：吡啶-d5中的1H-NMR中的信号的δ值(ppm)，NMR2：CDCl3中的1H-NMR中的信号的δ值(ppm)，s：单峰，m：多重峰。
只要没有特别说明，则化合物表示具有化学结构式所记载的绝对立体构型的光学异构体。带有“#”的化合物表示具有化学结构式所记载的绝对立体构型、而且未记载立体构型的不对称碳部分的立体构型为单一但未确定的、光学异构体。带有“*”的化合物表示具有标记的立体构型、并且未记载立体构型的不对称碳部分的立体为RS混合。
另外，在结构式中记载有HCl的情况下，表示该化合物为一盐酸盐，在结构式中记载有2HCl的情况下，表示该化合物为二盐酸盐。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
在氩气气氛下进行冰冷却，在(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(4g)、(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯一盐酸盐(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(5mL)和O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(5.5g)，在室温下搅拌过夜。对反应混合物进行冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水进行洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～80：20)纯化，以固体形式得到(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.80g)。
制造例10
在冰冷却下，在(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.80g)与乙醇(50mL)的混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，30mL)。其后在室温下搅拌14小时。减压下蒸馏除去溶剂，得到了固体形式的[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基][(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]甲酮二盐酸盐(5.28g)。
制造例18
在氩气气氛下进行冰冷却，在[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基][(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]甲酮二盐酸盐(4.68g)与N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(6.2mL)、N-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-L-亮氨酸(3g)以及O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4.8g)，在室温下搅拌2小时。对反应混合物进行冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水进行洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～80：20)纯化，得到了固体形式的{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(6.30g)。
制造例33
在冰冷却下，在{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(5.80g)与乙醇(60mL)的混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，25mL)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后在室温下加入氯化氢(4M二烷溶液，10mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后减压下蒸馏除去溶剂，得到了固体形式的(2S)-2-氨基-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基戊烷-1-酮二盐酸盐(5.35g)。
制造例45
在冰冷却下，在(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.22g)与乙醇(100mL)的混合物中加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，27mL)，在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应液，在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，滤出不溶物。减压下浓缩滤液，得到了油状物形式的[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基][(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮(7.65g)。
制造例47
在冰冷却下，在3-环戊基-L-丙氨酸(1g)与5％碳酸氢钠水溶液(20mL)的悬浮液中加入乙酸酐(0.9mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1M盐酸而将pH调节为1～2，然后搅拌30分钟。滤取析出的固体，用水洗涤。减压下在40℃下干燥3小时。将所得到的固体用二异丙基醚进行洗涤，然后进行滤取和干燥，得到了固体形式的N-乙酰基-3-环戊基-L-丙氨酸(597mg)。
制造例49
在冰冷却下，在[(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.03g)与乙醇(60mL)的混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，15mL)，在室温下搅拌24小时。减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～80：20)纯化，得到了固体形式的(2S)-2-氨基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)丙烷-1-酮(2.51g)。
制造例51
将(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲醇(5.18g)与二氯甲烷(60mL)的混合物进行冰冷却，然后加入三溴化磷(3.80mL)。将反应混合物升温至室温，搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用氯仿进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(己烷)纯化，得到了油状物形式的1-(溴甲基)-4,4-二甲基环己烯(5.60g)。
制造例52
在1-(溴甲基)-4,4-二甲基环己烯(5.60g)与甲苯(54mL)的混合物中加入N-(二苯基甲叉基)甘氨酸叔丁酯(4.80g)、以及(R)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂卓溴化物(122mg)。对反应混合物进行冰冷却，然后加入氢氧化钾(27g)的水(54mL)溶液，在冰冷却下搅拌15小时。在反应混合物中加入水，用二乙醚进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝100：0～93：7)纯化，得到了油状物形式的3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(二苯基甲叉基)-L-丙氨酸叔丁酯(5.47g)。
制造例53
在3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(二苯基甲叉基)-L-丙氨酸叔丁酯(5.47g)与四氢呋喃(66mL)的混合物中加入柠檬酸(12.5g)的水(33mL)溶液，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入二异丙基醚，分离出水层。在水层中加入碳酸钾，用氯仿进行萃取，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了油状物形式的3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-L-丙氨酸叔丁酯(2.78g)。
制造例54
在室温下、氮气气氛下，在3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-L-丙氨酸叔丁酯(2.68g)与乙醇(53.0mL)的混合物中加入10％碳载氢氧化钯(540mg)。将反应混合物在室温下、氢气气氛下搅拌5小时。在反应混合物中加入硅藻土，然后在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，减压下浓缩滤液。在室温下、氮气气氛下，在残渣中加入乙醇(53.0mL)、10％碳载氢氧化钯(540mg)。将反应混合物在室温下、3个大气压的氢气气氛下搅拌15小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压下浓缩滤液，以固体形式得到了3-(4,4-二甲基环己基)-L-丙氨酸叔丁酯一盐酸盐(2.67g)。
制造例56
在3-(4,4-二甲基环己基)-L-丙氨酸叔丁酯一盐酸盐(300mg)与二氯甲烷(3mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.352mL)、乙酰氯(0.088mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用5％柠檬酸水溶液进行洗涤，并且用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了油状物形式的N-乙酰基-3-(4,4-二甲基环己基)-L-丙氨酸叔丁酯(360mg)。
制造例60
在N-乙酰基-3-(4,4-二甲基环己基)-L-丙氨酸叔丁酯(360mg)与乙醇(3.6mL)的混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，1.2mL)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，3mL)，在室温下搅拌1天。浓缩反应混合物，得到了固体形式的N-乙酰基-3-(4,4-二甲基环己基)-L-丙氨酸(292mg)。
制造例61
在反应容器中加入锌(4.0g)，减压下用热风器加热而干燥。在反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、碘(96mg)，室温下搅拌3分钟。在反应混合物中加入碘(96mg)，加入N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，在室温下搅拌15分钟。在反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(696mg)、2-双环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(624mg)、三氟甲磺酸4,4-二氟环己-1-烯-1-基酯(4.5g)，在60℃下搅拌1天。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使用硅藻土进行过滤。利用乙酸乙酯萃取水层，用水洗涤有机层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝90：10～75：25)纯化，得到了油状物形式的N-(叔丁氧基羰基)-3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-L-丙氨酸甲酯(4.73g)。
制造例62
在N-乙酰基-3-(4,4-二氟环己基)-L-丙氨酸甲酯(223mg)、四氢呋喃(4.5mL)与水(1.2mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(89mg)，在室温下搅拌1天。在反应混合物中加入1M盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了固体形式的N-乙酰基-3-(4,4-二氟环己基)-L-丙氨酸(111mg)。
制造例63
在室温下，在4-氟肉桂酸(1.00g)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺(22μL)。在氩气气氛下，将草酰氯(1mL)的二氯甲烷(7mL)溶液用约10分钟滴加而加入到冰冷却的反应混合物中。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，将所得到的残渣溶解在二氯甲烷(7mL)中。在氩气气氛下，将该溶液用约10分钟滴加而加入到冰冷却的(4S)-4-苄基-1,3-唑烷-2-酮(1.1g)、氯化锂(1.29g)与三乙胺(4.3mL)的二氯甲烷(15mL)的悬浮液中。将反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。将5％柠檬酸水溶液加入到反应混合物中，分离水层与有机层。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～95：5)纯化，得到了固体形式的(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯酰基]-1,3-唑烷-2-酮(1.42g)。
制造例65
将{2-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1,3-唑烷-3-基]-2-氧代乙基}膦酸二乙酯(8.55g)与四氢呋喃(100mL)的混合物进行冰冷却，然后加入氢化钠(55％油分散，1.2g)，搅拌10分钟。加入4-氯-3,5-二氟苯甲醛(4.64g)，然后升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液。利用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～95：5)纯化，得到了固体形式的(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙-2-烯酰基]-1,3-唑烷-2-酮(6.04g)。
制造例66
在冰冷却的{2-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1,3-唑烷-3-基]-2-氧代乙基}膦酸二乙酯(2.10g)、氯化锂(315mg)以及乙腈(42.0mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.20mL)，在相同温度下搅拌10分钟。在反应混合物中加入5-氯-2-吡啶甲醛(840mg)，然后升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物注入到水中，在室温下搅拌1小时。滤取所生成的固体，用水洗涤。通过将所得到的固体在60℃下在减压下进行干燥，得到了固体形式的(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酰基]-1,3-唑烷-2-酮(1.65g)。
制造例67
在室温下，在(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯酰基]-1,3-唑烷-2-酮(400mg)与二氯甲烷(4mL)的混合物中加入三氟乙酸(30μL)，然后加入N-(甲氧基甲基)-2-甲基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙烷-2-胺(350mg)的二氯甲烷(2mL)溶液并搅拌过夜。在室温下在反应混合物中加入三氟乙酸(140μL)，然后加入N-(甲氧基甲基)-2-甲基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙烷-2-胺(150mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，搅拌3天。在反应混合物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，分离水层与有机层。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)纯化，得到了固体形式的(4S)-4-苄基-3-{[1-叔丁基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-唑烷-2-酮(203mg，先洗脱的部分。吡咯烷环3位和4位的绝对构型不明确的单一立体异构体)。另外，得到了固体形式的吡咯烷3位与4位的立体构型不同的单一异构体(110mg，制造例67，后洗脱的部分)。
制造例71
在冰冷却下，在(4S)-4-苄基-3-{[1-叔丁基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-唑烷-2-酮(6g，制造例67，为后洗脱的部分，为吡咯烷环3位和4位的绝对构型不明确的单一立体异构体)、四氢呋喃(90mL)与水(30mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(1.19g)，在室温下搅拌3小时。对反应混合物进行冰冷却，加入1M盐酸(28.3mL)。用水稀释反应混合物，加入乙酸乙酯而分离水层与有机层。用水萃取有机层，将合在一起的水层在减压下进行浓缩。用乙醇共沸3次，得到了固体形式的1-叔丁基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(5.74g，吡咯烷环3位和4位的绝对构型不明确的单一立体异构体)。
制造例74
在氩气气氛下，在N-[(2S)-4,4-二甲基-1-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-氧代戊烷-2-基]乙酰胺(8.41g)与N,N-二甲基甲酰胺(84mL)的混合物中加入碳酸钾(5.11g)和4-叔丁基苯硫酚(5mL)，搅拌3.5小时。对反应混合物进行冰冷却，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用1M盐酸萃取有机层，然后在水层中加入碳酸钾从而调节为碱性。用氯仿萃取水层。用氯仿-甲醇(5：1)混合溶剂萃取水层。将合在一起的有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣使用甲苯共沸3次，得到了固体形式的N-{(2S)-4,4-二甲基-1-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(1.74g)。
制造例75
在氮气气氛下，将硼烷-N,N-二乙基苯胺络合物(46.2g)、(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-桥亚丙基-1,3,2-唑硼烷(1M甲苯溶液，5mL)以及叔丁基甲基醚(250mL)的混合物加热至35℃。接着，在40℃下用2小时滴加2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(51g)的叔丁基甲基醚(300mL)溶液。在滴加结束后，在室温下自然冷却的同时搅拌过夜。对反应混合物进行冰冷却，滴加并加入甲醇(150mL)。其后，滴加而加入浓盐酸(80mL)与水(220mL)的混合物，在冰冷却的状态下搅拌1小时。利用叔丁基甲基醚萃取反应混合物。将有机层合在一起，利用饱和食盐水洗涤，然后利用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液。在所得到的残渣中加入己烷(100mL)，在室温下搅拌1小时，然后在冰冷却下搅拌1小时。滤取所生成的固体，用冰冷却的己烷进行洗涤。将所得到固体在室温下、减压下进行干燥，由此得到了固体形式的(1S)-2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(42.4g)。
制造例76
将(1S)-2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(8g)与甲醇(4mL)的混合物进行冰冷却，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(20mL)和氢氧化钠(1.7g)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。
将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(320mL)中，在室温下搅拌1小时。滤取所生成的固体，将所得到固体在50℃、减压下进行干燥。将所得到固体加入到己烷(160mL)与二异丙基醚(16mL)的混合液中，在70℃下搅拌4小时，然后在室温下自然冷却的同时搅拌过夜。滤取固体，在50℃、减压下进行干燥，由此得到了固体形式的(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇(7.90g)。
制造例77
在氮气气氛下，将(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇(7.9g)与丙烯腈(34mL)的混合物在70℃下搅拌47小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压下进行浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝6：4～0：10)纯化，得到了油状物形式的3-{[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}丙腈(9.38g)。
制造例78
在氩气气氛下，在-15℃下，在3-{[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}丙腈(9.38g)与四氢呋喃(47mL)的混合物中加入氯磷酸二乙酯(4.33mL)。接着，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.1M四氢呋喃溶液，60mL)保持在-5℃以下的同时滴加到反应混合物中。将反应混合物在-7℃～-15℃的范围内搅拌1.5小时，然后加入水(110mL)，利用二异丙基醚进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层，然后进行冰冷却，使用3M盐酸进行萃取。在所得到的水层中加入50％氢氧化钠水溶液而调节为碱性，利用二异丙基醚进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层，然后利用无水硫酸钠进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了油状物形式的3-ambo-(3R,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲腈(8.96g)。
制造例79
在氮气气氛下，在3-ambo-(3R,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲腈(8.96g)与乙醇(40mL)的混合物中加入50％氢氧化钠水溶液(4.30mL)，在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入乙醇(45mL)和甲醇(80mL)。将混合物进行冰冷却，加入浓硫酸(2.20mL)。在混合物中加入无水硫酸钠和硅藻土，然后利用硅藻土过滤除去不溶物。利用乙醇：甲醇(1：1)的混合液洗涤固体，减压下浓缩所得到的滤液。在所得到的残渣中加入2-丙醇(25mL)，在室温下搅拌10分钟，然后加入叔丁基甲基醚(80mL)。将混合物在70℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。滤取所生成的固体，利用2-丙醇：叔丁基甲基醚(1：3)的混合液进行洗涤，然后在50℃、减压下进行干燥，由此得到了固体形式的(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-羧酸(5.55g)。
制造例80
在氩气气氛下进行冰冷却，在(2S)-2-氨基-4,4-二甲基-1-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}戊烷-1-酮一盐酸盐(827mg)与二氯甲烷(16mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(800μL)和丙酰氯(180μL)。将反应液在室温下搅拌4小时，然后进行冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌。在反应混合物中加入氯仿而分离有机层，用氯仿萃取水层。将合在一起的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸水溶液以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物。减压下浓缩滤液，得到了固体形式的N-[(2S)-4,4-二甲基-1-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-氧代戊烷-2-基]丙酰胺(861mg)。
制造例81
在冰冷却下，用30分钟将2-硝基苯磺酰氯(6.7g)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加到2-氯-L-苯基丙氨酸(5g)、水(100mL)与三乙胺(10mL)的混合物中。在室温下搅拌3小时，然后对反应混合物进行冰冷却，滴加浓盐酸至pH＝1。将反应混合物用水稀释，然后用氯仿进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物。减压下浓缩滤液，在所得到的残渣中加入氯仿和二乙醚，再次进行浓缩。使用二乙醚将所得到的残渣制成粉末并进行滤取，得到了固体形式的2-氯-N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸(3.06g)。
制造例82
在氩气气氛下进行冰冷却，在(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(2.88g)与二氯甲烷(30mL)的混合物中加入2-硝基苯磺酰氯(2.9g)和三乙胺(2mL)，在室温下搅拌4天。用氯仿稀释反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物。减压下浓缩滤液，得到了固体形式的(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]吡咯烷-3-羧酸甲酯(5.53g)。
制造例83
在氩气气氛下，在(2S)-4-{2-氯-N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-苯基丙氨酰}-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.99g)与N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入碳酸钾(2.43g)和4-叔丁基苯硫酚(2.2mL)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)纯化，得到了固体形式的(2S)-4-(2-氯-L-苯基丙氨酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.11g)。
制造例84
在冰冷却下，在(2S)-4-(N-乙酰基-2-氯-L-苯基丙氨酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.35g)与乙醇(35mL)的混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，4mL)，在室温下搅拌过夜。在室温下加入氯化氢(4M二烷溶液，4mL)，搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，在所得到的残渣中加入二乙醚和乙醇，减压下进行浓缩以使溶剂量成为约15mL。滤出析出的固体，浓缩滤液，得到了固体。将两固体合在一起，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)纯化，得到了固体形式的N-{(2S)-3-(2-氯苯基)-1-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-氧代丙烷-2-基}乙酰胺(968mg)。
制造例85
在氩气气氛下，在N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]吡咯烷-3-基}羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(650mg)与N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)的混合物中加入碳酸钾(340mg)和4-叔丁基苯硫酚(0.33mL)，在室温下搅拌4天。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯并进行搅拌，分离水层与有机层。用1M盐酸萃取有机层，将该水层用碳酸钾调节为碱性。将所有水层合在一起，用氯仿进行萃取。再次用氯仿-甲醇(5：1)混合溶剂萃取水层。将合在一起的有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。使用甲苯使所得到的化合物共沸，得到了固体形式的N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(404mg)。
制造例86
在(4S)-4-苄基-3-{[1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-唑烷-2-酮(925mg，制造例70，为后洗脱的部分，为吡咯烷环3位和4位的绝对构型不明确的单一立体异构体)与甲醇(15.0mL)的混合物中加入三氟甲磺酸钐(III)(100mg)，在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物。利用碱性硅胶柱层析(氯仿)纯化所得到的残渣，得到了油状物形式的1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(504mg，吡咯烷环3位和4位的绝对构型不明确的单一立体异构体)。
制造例87
在室温下，在1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲基(500mg，吡咯烷环3位和4位的绝对构型不明确的单一立体异构体)与二烷(6.00mL)的混合物中加入浓盐酸(6.00mL)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物自然冷却至室温，然后在减压下浓缩。在所得到的残渣中加入甲苯，在减压下进行浓缩。将所得到的残渣溶解到2-丙醇中，利用二异丙基醚进行稀释。将混合物在室温下搅拌1小时，然后滤取所生成的固体。将所得到固体在50℃、减压下进行干燥，由此得到了固体形式的1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-羧酸一盐酸盐(493mg，吡咯烷环3位和4位的绝对构型不明确的单一立体异构体)。
制造例88
在室温下，在(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]吡咯烷-3-羧酸甲酯(5.53g)与四氢呋喃(50mL)的混合物中加入水(10mL)和氢氧化锂一水合物(1.09g)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入四氢呋喃(50mL)和水(15mL)，搅拌3小时。在冰冷却下，加入1M盐酸(25.9mL)，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了固体形式的(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]吡咯烷-3-羧酸(5.04g)。
制造例89
在室温下，在(2S)-2-氨基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-环己基乙酮二盐酸盐(300mg)与二氯甲烷(6mL)的混合物中加入乙酸(30μL)、甲醛溶液(37％水溶液，41μL)、乙酸钠(90mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(165mg)，在室温下搅拌6天。用氯仿稀释反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用碱性硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝100：0～0：100)纯化，得到固体形式的(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-环己基-2-(甲基氨基)乙酮(87mg)。
制造例90
在冰冷却下，在(3S,4R)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸一盐酸盐(890mg)与乙酸叔丁酯(11mL)的混合物中加入高氯酸(70％，0.47mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液，调节为pH＝8，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了油状物形式的(3S,4R)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(889mg)。
制造例91
在室温下，在(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(822mg)与二烷(6.6mL)的混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，6.6mL)，搅拌3天。减压下浓缩反应混合物，得到固体形式的(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-羧酸一盐酸盐(769mg)。
制造例92
在冰冷却下，在(2S)-4-[(2S)-2-乙酰胺-2-环己基乙酰基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.50g)与二氯甲烷(45mL)的混合物中加入三氟乙酸(4.5mL)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中追加三氟乙酸(4.5mL)，在室温下搅拌2天。浓缩反应混合物，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物。减压下浓缩滤液，得到固体形式的N-{(1S)-1-环己基-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺(2.84g)。
制造例94
在冰冷却下，在(3S,4R)-1-苄基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(4.67g)与1,2-二氯乙烷(75mL)的混合物中加入氯甲酸1-氯乙酯(4.50mL)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。冷却至室温，然后在减压下浓缩反应混合物。在所得到的残渣中加入甲醇(75mL)，加热回流1小时。冷却至室温，然后在减压下浓缩反应混合物。使用二异丙基醚洗涤所得到固体，然后在减压下进行干燥，得到固体形式的(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯一盐酸盐(3.99g)。
制造例96
在5℃下，在(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(800mg)、4-二甲氨基吡啶(111mg)与吡啶(7.4mL)的混合物中加入对溴苯磺酰氯(2.55g)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。减压下浓缩反应混合物，然后加入1M盐酸和乙酸乙酯，进行分液。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了油状物形式的4-溴苯磺酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(1.57g)。
制造例98
将4-溴苯磺酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯(388mg)、N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(250mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.43mL)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)的混合物在氩气气氛、110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯，用水洗涤。用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝100：0～80：20)纯化，得到了油状物形式的N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡咯烷-3-基}羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(85mg)。
制造例101
在四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(14g)与乙腈(500mL)的混合物中加入碳酸钾(42g)，在室温下搅拌15分钟。在反应混合物中加入氯甲基三甲基硅烷(22mL)和碘化钾(19g)，在60℃下搅拌36小时。冷却至室温，然后滤出固体，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝95：5～90：10)纯化，得到了油状物形式的N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-胺(16.8g)。
制造例102
在冰冷却下，在甲醛水溶液(37％，15mL)中加入碳酸钾(620mg)和甲醇(7.3mL)。在冰冷却下，在反应混合物中滴加N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-胺(16.8g)，搅拌1小时。将反应混合物在10℃～15℃下搅拌1小时。对反应混合物进行冰冷却，加入碳酸钾(25g)，搅拌1小时。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。在反应混合物中加入二乙醚，通过倾析除去不溶物。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。滤出不溶物，减压下(水浴21℃，100mbar)进行浓缩，得到了油状物形式的N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-胺(19.1g)。
制造例103
在冰冷却下，在(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.40g)、三乙胺(6.5mL)与二氯甲烷(60mL)的混合物中加入2-硝基苯磺酰氯(9.48g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，在所得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并进行分液。用水、0.5M盐酸、水、碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水将有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液，得到了固体形式的(2R)-2-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16.2g)。
制造例104
在室温下，在(3S,4R)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(889mg)与二氯甲烷(14mL)的混合物中加入丙酮(0.74mL)、乙酸(0.19mL)、以及三乙酰氧基硼氢化钠(1.07g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，滤出不溶物。减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝100：0～98：2)纯化，得到了油状物形式的(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(822mg)。
实施例1
在氩气气氛下进行冰冷却，在(2S)-2-氨基-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基戊烷-1-酮二盐酸盐(2.39g)与二氯甲烷(25mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2.5mL)和乙酰氯(320μL)。其后在室温下搅拌1小时。用氯仿稀释反应混合物，在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，分离有机层。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。用无水硫酸钠将有机层进行干燥，然后滤出不溶物，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝100：0～80：20)纯化，得到了固体形式的N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(1.57g)。
实施例4
在室温下，在N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(1g)与二乙醚(20mL)的混合物中加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，700μL)，搅拌30分钟。滤取析出的固体，然后在减压下进行干燥，得到了固体形式的N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺一盐酸盐(1.01g)。
实施例6
在氮气气氛下进行冰冷却，在(2S)-2-氨基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-环己基乙酮二盐酸盐(40.43g)与二氯甲烷(600mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(48mL)和乙酰氯(5.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后进行冰冷却，加入5％碳酸氢钠水溶液(500mL)，搅拌30分钟。分离有机层，用氯仿萃取水层。将合在一起的有机层用5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～80：20)纯化，得到了固体。在所得到的固体中加入乙酸乙酯(600mL)，然后滤出不溶物。在冰冷却下，在滤液中加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，18mL)，搅拌10分钟。减压下蒸馏除去溶剂，在氩气气氛下，在残渣中加入二乙醚(250mL)，搅拌30分钟。滤取析出的固体，然后减压下进行干燥，得到了固体形式的N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基}乙酰胺一盐酸盐(31.3g)。
实施例16
在氩气气氛下，将N-乙酰基-3-环戊基-L-丙氨酸(119mg)、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(291mg)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.14mL)分别在冰冷却下加入到[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基][(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮(200mg)与N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液以及水，进行分液。用乙酸乙酯萃取水层，然后将有机层合在一起用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)纯化，得到了油状物。将所得到的油状物溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，1mL)，在室温下搅拌10分钟。减压下蒸馏除去溶剂，然后使用二乙醚制成粉末。将所得到固体用二乙醚洗涤，然后进行干燥，得到了固体形式的N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环戊基-1-氧代丙烷-2-基}乙酰胺一盐酸盐(186mg)。
实施例18
在N-乙酰基-3-(4,4-二甲基环己基)-L-丙氨酸(150mg)与N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基][(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮二盐酸盐(272mg)、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(284mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.319mL)，在室温下搅拌40分钟。在反应混合物中加入水，利用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～92：8)纯化。在所得到的油状物的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，0.311mL)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，将所得到固体用己烷洗涤，并进行干燥，得到了固体形式的N-[(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4,4-二甲基环己基)-1-氧代丙烷-2-基]乙酰胺一盐酸盐(78mg)。
实施例20
在氩气气氛下进行冰冷却，在N-{(2S)-4,4-二甲基-1-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(100mg)与N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-羧酸(145mg)、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(185mg)、以及N,N-二异丙基乙胺(85μL)，在室温下搅拌7小时。对反应混合物进行冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水进行洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～80：20)纯化。在所得到的化合物与乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，200μL)并进行搅拌。减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入二乙醚，制成粉末。滤取固体，然后在减压下进行干燥，得到了固体形式的N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺一盐酸盐(141mg)。
实施例24
在室温下，在N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺(120mg)与二氯甲烷(2.4mL)的混合物中加入丙酮(55μL)和乙酸(15μL)，并搅拌30分钟。在冰冷却下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠将有机层进行干燥，然后滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～80：20)纯化。在冰冷却下，在所得到的化合物与乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，200μL)，进行搅拌。浓缩反应混合物，将所得到的残渣用二乙醚制成粉末，然后进行滤取、干燥，得到了固体形式的N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺一盐酸盐(89mg)。
实施例28
在(2S)-2-氨基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)丙烷-1-酮(200mg)与二氯甲烷(4mL)的混合物中加入乙酸(20μL)和甲醛溶液(37％水溶液，145μL)，进行搅拌。在室温下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(230mg)，搅拌23小时。在反应混合物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用无水硫酸钠进行干燥。滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)纯化。将所得到的化合物溶解在乙酸乙酯(3mL)中，在冰冷却下加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，200μL)，搅拌10分钟。浓缩反应混合物，得到了固体。将所得到固体用二乙醚洗涤，然后进行干燥，得到了固体形式的(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氯苯基)-2-(二甲基氨基)丙烷-1-酮二盐酸盐(114mg)。
实施例29
在氩气气氛下进行冰冷却，在(2S)-2-氨基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基戊烷-1-酮二盐酸盐(100mg)与二氯甲烷(2mL)的混合物中加入三乙胺(90μL)和甲磺酰氯(15μL)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液。用氯仿萃取水层，将合在一起的有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后滤出不溶物。减压下浓缩滤液，将所得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～80：20)纯化。在冰冷却下，在所得到的化合物与乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，200μL)，进行搅拌。减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入二乙醚而制成粉末。滤取固体，然后在减压下进行干燥，得到了固体形式的N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基}甲磺酰胺一盐酸盐(85mg)。
实施例30
在冰冷却下，在{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(39.9g)与乙醇(400mL)的混合物中加入氯化氢(4M二烷溶液，165mL)。其后，在室温下搅拌过夜。减压下蒸馏除去溶剂，得到了固体形式的(2S)-2-氨基-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-2-环己基乙酮二盐酸盐(40.6g)。
以与上述制造例或实施例的方法同样的方式制造后述表中所示的制造例和实施例的化合物。
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
产业上的可利用性
式(I)化合物或其盐为具有MC4受体激动剂活性的化合物，预期可以用作膀胱、泌尿系疾病，特别是膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌-尿道外括约肌协同失调以及前列腺肥大症中的排尿障碍的预防或治疗用药物组合物的有效成分。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物或其盐，
式(I)中，
环A为：
R1为：任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的饱和杂环，
R2a和R2b：相同或彼此不同，分别为H或任选被取代的C1-6烷基，
其中，R2a和R2b不同时为H，
此处，在R2a和R2b键合至同一个碳的情况下，R2a、R2b与它们所键合的碳原子任选成为一体而形成饱和烃环，
R3为：任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的苯基，
R4a为：H、C1-6烷基、-C(O)R9、或-S(O)2R9，
R4b为：H或C1-6烷基，
X为：CR8或N，
R5、R6、R7和R8：相同或彼此不同，分别为H或卤素，
R9为：任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-8环烷基，以及
n为：0或1。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为任选被取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、或含氧饱和杂环，
R3为C1-6烷基、任选被取代的C3-8环烷基、或任选被取代的苯基，
R4a为H、C1-6烷基、-C(O)R9、或-S(O)2R9，
R4b为H或C1-6烷基，
其中，在R4a为H的情况下，R4b也为H，在R4a为C1-6烷基的情况下，R4b也为C1-6烷基，
R9为C1-6烷基或C3-8环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
环A为
R1为C1-6烷基或含氧饱和杂环，
R2a和R2b相同或彼此不同，分别为H或C1-6烷基，
其中，R2a和R2b不同时为H，
R3为C1-6烷基、C3-8环烷基、或任选被选自由卤素和氰基构成的组中的1个～2个取代基取代的苯基，
R4a为-C(O)R9或-S(O)2R9，
R4b为H，
R5为H，
R6为卤素，
R7为H，
R8为H或卤素，
R9为C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
环A为
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
R3为C1-6烷基、C3-8环烷基、或任选被一个氰基取代的苯基，
R4a为-C(O)R9，
R4b为H，
X为CR8。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
R1为C1-6烷基，
n为0时，R3为C3-8环烷基，
n为1时，R3为C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，
R1为叔丁基，
R2a和R2b相同或不同，分别为H或甲基，
其中，R2a和R2b不同时为H，
n为0时，R3为环己基，
n为1时，R3为异丙基或叔丁基，
X为CR8，
R6为F或Cl，
R8为H或F，
R9为甲基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为选自下述组中的化合物：
N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基}乙酰胺、
N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺、
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺、
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-叔丁基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺、以及
N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-2-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基}乙酰胺。
9.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的药物组合物中的用途。
12.如权利要求1所述的化合物或其盐在用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病中的用途。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病。
14.一种用于预防或治疗膀胱、泌尿系疾病的方法，包括向对象施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113929598A (zh) * 2021-11-24 2022-01-14 上海吉奉生物科技有限公司 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法
CN114478346A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备乌帕替尼中间体的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009850A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Amgen Inc. Substituted piperazines as modulators of the melanocortin receptor
WO2003061660A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2004078717A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2007015157A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Pfizer Limited Mc4r-ag0nists for the treatment of urinary tract dysfunction

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1988906A (zh) 2004-07-19 2007-06-27 默克公司 用作黑皮质素－4受体激动剂的酰基化哌啶衍生物
RU2731913C2 (ru) 2015-08-04 2020-09-09 Астеллас Фарма Инк. Пиперазиновое производное

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009850A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Amgen Inc. Substituted piperazines as modulators of the melanocortin receptor
WO2003061660A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2004078717A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2007015157A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Pfizer Limited Mc4r-ag0nists for the treatment of urinary tract dysfunction

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAROLINE W. CHEN等: "Synthesis and characterization of trans-4-(4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxamides of piperazinecyclohexanes as ligands for the melanocortin-4 receptor", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
QINGMEI HONG等: "Optimization of privileged structures for selective and potent melanocortin subtype-4 receptor ligands", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113929598A (zh) * 2021-11-24 2022-01-14 上海吉奉生物科技有限公司 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法
CN114478346A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备乌帕替尼中间体的方法

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