KR20170039258A - 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물, 그의 제조, 자기조립 구조체 및 용도 - Google Patents

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Abstract

디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물, 제조, 자기조립구조체 및 그 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 초장시간 마취 효과를 가질 수 있으며, N-디에틸아미노아세틸-2,6-디메틸페닐암모늄 화합물이며, 구조는 화학식(I)과 같다. 상기 화합물은 수성 용매에서 자기조립되어 미셀 또는 겔을 형성할 수 있고, 생물체 내에서 장시간 국부 마취 작용을 발휘할 수 있으며, 국부 마취 및/또는 진통 작용 시간은 72시간을 초과할 수 있다. 물에서 자기조립되어 형성될 수 있는 상기 미셀 또는 겔과 국부 마취 작용을 가진 생물 재료로서, 동시에 통증, 가려움 등 증상을 치료하는 약물 활성 분자 및/또는 약물 담체를 포함하는 생물 재료 및 전달 시스템 등의 피복에 사용되는 제제 부재료로서 모두 전망이 좋다.
Figure pct00073

Description

디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물, 그의 제조, 자기조립 구조체 및 용도{DIMETHYLPHENYLAMMONIUM LONG-CHAIN COMPOUND, PREPARATION, SELF-ASSEMBLED STRUCTURE AND USE THEREOF}
본 발명은 초장시간 마취 효과를 가진 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물 및 그 제조 방법, 자기조립 구조체 및 용도에 관한 것이다.
국부 마취약(local anaesthetics)은 일종의 환자 또는 동물의 의식이 깨어 있는 상태에서, 약물을 이용하여 국부 가역적으로 감각신경의 충동 발생 및 전달을 차단하여, 국부 조직의 통각이 소실되게 하는 약물이다. 국부 마취약의 작용은 신경 세포 또는 신경 섬유의 직경 크기 및 신경 조직의 해부 특징과 관련이 있다. 일반적으로 신경 섬유 말단, 신경절 및 중추신경계통의 연접부가 국부 마취약에 가장 민감하며, 미세 신경 섬유는 조대 신경 섬유보다 차단되기 더 쉽다. 무수신경인 교감신경, 부교감신경 절후 섬유에 대해 낮은 농도일 때 효과를 나타낼 수 있다. 혼합 신경에 대해 작용할 때, 먼저 소실되는 것은 지속적 둔통(예를 들면 압통)이고, 그 다음으로 단기적 예통(銳痛)이 소실되며, 이어서 순서대로 냉각(冷覺), 온각(溫覺), 촉각, 압각(壓覺)이 소실되며, 마지막으로 운동 신경의 마비가 발생한다. 국부 마취약물의 작용 매커니즘으로 현재 공인된 것은 신경세포막 상의 전압 의존성 Na+ 통로를 차단하여, 전달을 지연시켜, 국부 마취 작용을 일으키는 것이다.
국부 마취약의 작용은 일반적으로 투약 부위에 한정되며 약물이 투약부위로부터 확산됨에 따라 빠르게 소실된다. 장시간의 국부 마취 작용이 필요할 경우, 국부 마취 약물의 분자 구조를 개량하는 것 외에, 또한 투약량을 높여야 한다. 현재, 임상의 모든 국부 마취 약물은 모두 전하가 없는 분자로서, 8시간을 초과하지 않는 국부 마취와 진통만을 실현할 수 있어, 수술 후 상처 회복, 장기 통증과 말기암 통증 등 72시간을 초과하는 장시간 마취에 대한 요구를 만족시키지 못한다. 따라서, 임상에서는 72시간을 초과하여 작용을 발생할 수 있는 신형 국부 마취 약물이 매우 필요하다.
현재의 일반적인 국부 마취 약물에는 일반적으로 적어도 하나의 삼차아민(tertiary amine) N 원자가 모두 포함되어 있으며, 이에 대해 1차 알킬기 치환을 하여 상응하는 사차암모늄염을 얻어, 모든 분자가 전하를 갖게 하므로, 세포막을 쉽게 통과할 수 없다. QX314라고 불리는 N-디에틸아미노아세틸-2,6-디메틸아닐린의 에틸 사차암모늄염은 비교적 일찍 보고된 국부 마취 작용을 가진 사차암모늄염 화합물이다. 그러나 QX314는 분자 극성이 비교적 강하여, 세포막을 통과할 수 없어, 강력한 국부 마취 작용을 빠르게 발생시킬 수 없어, 직접적으로 임상치료에 이용할 수 없다. 그러나, 이는 타겟이 세포막 내측에 위치하는 나트륨 이온통로에 대한 억제가 매우 강하다. 일단 세포막을 통과하면, 막내에서 나트륨 이온통로에 대해 강력한 억제작용을 일으킬 수 있고, 세포막 내에서 세포 밖으로 확산되기 어려워, 지속적인 마취작용을 일으킨다(Courtney KR.J Pharmacol Exp Ther. 1975, 195:225-236). 오늘날 이미 많은 연구에서 QX314는 TRPV1 양이온 통로를 통해 세포막으로 진입하여, 지속적인 마취작용을 일으킬 수 있음을 발견하였다(Craig R. Ries.Anesthesiology .2009; 111:122-126). 가장 최근의 연구에 의하면, 계면활성제 추가 조건에서도, 미셀을 형성하는 것을 통하여, 전하를 가진 QX314가 세포막으로 진입하는 것을 도와, 8시간을 초과하는 국부 마취 작용을 일으킬 수 있다(Daniel S. Kohane，PNAS. 2010;107: 3745-3750).
이를 감안하여, 본 발명은 초장시간 마취 효과를 가진 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물을 제공하고, 추가적으로 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 자기조립구조체 및 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 초장시간 마취 효과를 가진 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물은 N-디에틸아미노아세틸-2,6-디메틸페닐암모늄 화합물이며, 구조는 화학식(I)로 나타내며:
Figure pct00001
상기 화학식에서 X는 할로겐 또는 약학적으로 수용 가능한 음이온이며, R은 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 미치환, 포화 또는 불포화 형태의 C2~30 알킬 또는 C2~30 알콕시이며, n=0~4의 정수이다.
상기 화학식의 화합물에서, 바람직한 구조의 화합물로서 화학식(I)의 구조 중의 R은 C12~30 알콕시 또는 알킬이며, n=1인 것, 화학식(I)의 구조 중의 R은 C2~11 알콕시 또는 알킬이며, n=1인 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식(I)의 화합물의 기본 제조 방법은, 하기 과정에 따라 진행된다.
화합물(IV)을 상응하는 직쇄 또는 분지쇄 C2~30 알칸올 또는 카르복실산계 화합물 원료(V)와 반응시켜, 목표화합물(I)을 수득하고, 반응 과정은 다음과 같다:
Figure pct00002
상기 식에서 X는 할로겐 또는 약학적으로 수용 가능한 음이온이며, 바람직하게는 브롬이며, R1은 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 미치환, 포화 또는 불포화 형태의 C2~30 알킬 또는 C2~30 알콕시이며, Q는 OH, COOH 또는 COCl이고, Z는 OH 또는 OCOCl 화합물이며, n = 0~4의 정수이다. 여기서, 원료 화합물(IV)은 중국특허공개 CN103601650A 문헌을 참고하여 제조할 수 있다.
추가적 연구를 통해, 상기 화학식(I) 구조의 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물은 물 또는 수성 용매가 존재하는 조건에서, 자기조립되어 미셀 구조를 형성할 수 있으며, 나아가 국부 마취에 사용될 수 있음을 발견하였다.
상기 수성 용매는 생리 식염수 또는 물과 혼화 가능하고 국부 주사제용으로 허용되는 유기용매로서, 에탄올, 1,2-프로판디올, 글리세린을 포함한다.
상기 본 발명의 화학식(I) 구조의 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물이 물 또는 수성 용매가 존재하는 조건에서 자기조립되어 형성된 미셀 구조는 일종의 균일하고 안정된 하이드로겔일 수 있다. 시험에 의하면, 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물은 물 또는 수성 용매에서 농도가 크면, 겔상태로 형성될 수 있으며, 농도가 작으면 미셀로 형성될 수 있다.
현재, 미셀은 유전자 치료 등을 포함하는 생체의학재료분야에서 이미 비교적 많이 응용되고 있다. 실험에 의하면, 본 발명의 상기 화학식(I) 구조의 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물이 자기조립되어 형성된 상기 미셀 구조는 국부 마취 약물에 우선적으로 응용될 수 있다.
실험 결과에 의하면, 본 발명의 상기 화학식(I) 구조의 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물은 국부 마취, 진통, 항소양(止痒)을 포함하는 약물 제조에 이용될 수 있으며, 및/또는 상기 화합물의 자기조립에 의해 형성된 상기 미셀 또는 겔은 72시간을 초과하는 국부 마취 작용을 발생할 수 있으므로, 국부 마취 약물 또는 진통 약물의 제조에 있어서 양호한 응용 전망이 있다. 그밖에, 상기 화합물의 자기조립에 의해 형성된 상기 미셀 또는 겔은 생체 적합성을 갖는 신형 제제 부재료로서 생물 재료 및/또는 약물 피복 부재료인 담체 또는 전달시스템으로 제조할 수 있으며, 기타 약물을 피복한 후, 추가적으로 국부 마취 또는 진통 등 약물로서 관련된 의학치료에 응용될 수 있다.
이를 기초로, 본 발명의 상기 화학식(I) 구조의 화합물은 추가적으로 프로카인, 리도카인, 부피바카인, 로피바카인을 포함하는 통상의 마취 활성을 가진 약물과 공동으로 장시간 국부 마취 효과를 가진 약물을 구성할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식(I) 구조의 화합물이 자기조립되어 형성된 상기 미셀 또는 겔도 마찬가지로 TRPV1 및/또는 TRPA, 캡사이신, 캡시노이드, 유제놀을 포함하는 일과성수용체이온통로 작용제(agonist) 활성화합물과 공동으로 국부 마취 작용을 갖는 약물을 구성할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식(I) 구조의 화합물과 통상의 국부 마취 약물을 같이 사용하면, 효력 발생 시간을 5분으로 단축시키며, 감각 차단 시간은 여전히 80시간이나, 운동 차단 시간은 크게 감소하여 31~62시간이며, 운동-감각 분리 차단을 부분적으로 실현하였다. 상기 특성은 본 발명이 추가적으로 임상에 응용되는 전망을 갖도록 한다. 수술 후 환자가 통증이 없을 정도로 적당한 운동을 하면, 환자의 수술 후 회복에 도움을 준다. 상기 화학식(I) 구조의 화합물과 캡사이신, 캡시노이드를 같이 사용하면, 운동 차단 시간이 더욱 짧아져, 단지 11~20시간이므로, 응용가능성이 예상보다 더 크다.
실험 결과에 의하면, 본 발명의 상기 화학식(I) 구조의 화합물 및/또는 상기 화합물이 수성 용매에서 자기조립되어 형성된 미셀 또는 겔은 생물 체내에서 장시간 국부 마취 작용을 발휘할 수 있으며, 국부 마취 및/또는 진통 작용 시간이 72시간을 초과할 수 있다. 그밖에, 물에서 자기조립되어 형성될 수 있는 상기 미셀 또는 겔과 국부 마취 작용을 가진 생물 재료로서, 동시에 통증, 가려움 등 증상을 치료하는 약물 활성 분자 및/또는 약물 담체를 포함하는 생물 재료 및 전달시스템 등의 피복에 사용되는 제제 부재료로서, 모두 양호한 전망을 가진다.
이하 구체적인 실시예를 통해 본 발명의 상기 내용에 대해 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는다. 본 발명의 상기 기술사상을 벗어나지 않는 한, 본 분야의 통상적인 지식과 관용적 수단에 따라 진행한 각종 대체 또는 변경은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.
도1은 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도2는 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도3은 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도4는 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도5는 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도6은 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도7는 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도8은 형성된 미셀의 투과전자현미경 이미지이다.
도9의 좌측 도면은 형성된 하이드로겔의 투과전자현미경 이미지이고, 우측 도면은 형성된 하이드로겔을 180° 뒤집어 정치하면, 유동성이 약해진 것을 나타낸 도면이다.
도10의 좌측 도면은 형성된 하이드로겔의 투과전자현미경 이미지이고, 우측 도면은 형성된 하이드로겔을 180° 뒤집어 정치하면, 원래의 형태를 유지하는 것을 나타낸 도면이다.
도11의 좌측 도면은 형성된 하이드로겔의 투과전자현미경 이미지이고, 우측 도면은 형성된 하이드로겔을 180° 뒤집어 정치하면, 원래의 형태를 유지하는 것을 나타낸 도면이다.
도12의 좌측 도면은 형성된 하이드로겔의 투과전자현미경 이미지이고, 우측 도면은 형성된 하이드로겔을 180° 뒤집어 정치하면, 원래의 형태를 유지하는 것을 나타낸 도면이다.
실시예1
중간 화합물(IV)의 제조:
Figure pct00003
5g의 N-디에틸아미노아세틸-2,6-디메틸아닐린을 50ml의 2-브로모에탄올에 용해시키고, 밀폐용기 내에서 90℃에서 24시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 200ml의 탈수에테르에 천천히 떨어뜨리면서 끊임없이 교반하면, 백색의 고체가 석출되고, 여과, 건조하면, 생성물(IV) 2.37g을 수득하고, 수율은 31%이다.
실시예2
중간 화합물(IV)의 제조:
Figure pct00004
4.5g의 N-디에틸아미노아세틸-2,6-디메틸아닐린과 2.4g의 2-브로모에탄올을 30ml의 1,2-디클로로에탄에 균일하게 혼합시키고, 밀폐용기 내에서 100℃에서 12시간 동안 밀폐관 반응시킨 후, 반응액을 200ml의 탈수에테르에 천천히 떨어뜨리면서 끊임없이 교반하면, 백색의 고체가 석출되고, 여과, 건조하면, 생성물(IV) 2.06g을 수득하고, 수율은 30%이다.
Figure pct00005
실시예3
Figure pct00006
3.0g의 N-디에틸아미노아세틸-2,6-디메틸아닐린과 동일 당량의 2-브로모아세트산 메틸 에스테르를 30ml의 1,2-디클로로에탄에 균일하게 혼합시키고, 밀폐용기 내에서 100℃에서 6시간 동안 밀폐관 반응시킨 후, 반응액을 200ml의 탈수에테르에 천천히 떨어뜨리면서 끊임없이 교반하면, 백색의 고체가 석출되고, 여과, 건조하면, 생성물 1.96g을 수득하고, 수율은 40%이다.
Figure pct00007
실시예4
Figure pct00008
합성 방법은 실시예3과 동일하며, 수율은 36%이다.
Figure pct00009
실시예5
Figure pct00010
합성 방법은 실시예3과 동일하며, 수율은 32%이다.
Figure pct00011
실시예6
Figure pct00012
100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0g, 디클로로메탄 50ml, 피리딘 0.7g을 첨가하고, 실온에서 균일하게 교반한다. 염화아세틸 0.7g을 적가한 10ml 디클로로메탄 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.06g을 수득하고, 수율은 32%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00013
실시예7
Figure pct00014
100ml의 둥근바닥 플라스크에 도데칸산 1.7g, 디클로로메탄 20ml, 티오닐클로라이드 2ml를 넣고, 1시간 동안 환류 교반한다. 건조될 때까지 감압농축시킨다. 잔류물은 디클로로메탄 20ml을 이용하여 용해시켜, 준비한다.
다른 100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0g, 피리딘 0.7g을 넣고, 실온에서 균일하게 교반한다. 상기 준비한 잔류물의 디클로로메탄 용액 20ml에 천천히 추가하여, 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.58g을 수득하고, 수율은 35%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00015
실시예8
Figure pct00016
실시예7의 방법을 참고하여, 백색의 분말 상태 고체 1.54g을 수득하고, 수율은 31%이다.
Figure pct00017
실시예9
Figure pct00018
실시예7에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 0.98g을 수득하고, 수율은 90%이다.
Figure pct00019
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%이다.
실시예10
Figure pct00020
실시예8에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 0.98g을 수득하고, 수율은 91%이다.
Figure pct00021
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%이다.
실시예11
Figure pct00022
100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0, 트리포스겐 0.84g, 디클로로메탄 30ml를 추가하여, 실온에서 균일하게 교반한다. 피리딘 0.6g을 천천히 떨어뜨리면서 실온에서 2시간 동안 교반한다.
에탄올 2.0g을 추가한 디클로로메탄 용액 40ml을 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 잔유물은 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.55g을 수득하고, 수율은 43%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00023
실시예12
Figure pct00024
100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0, 트리포스겐 0.84g, 디클로로메탄 30ml를 추가하여, 실온에서 균일하게 교반한다. 피리딘 0.6g을 천천히 떨어뜨리면서 실온에서 2시간 동안 교반한다.
부탄올 2.0g을 추가한 디클로로메탄 용액 40ml을 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 잔유물은 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.30g을 수득하고, 수율은 35%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00025
실시예13
Figure pct00026
100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0, 트리포스겐 0.84g, 디클로로메탄 30ml를 추가하여, 실온에서 균일하게 교반한다. 피리딘 0.6g을 천천히 떨어뜨리면서 실온에서 2시간 동안 교반한다.
n-헥산올 2.0g을 추가한 디클로로메탄 용액 40ml을 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 잔유물은 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.30g을 수득하고, 수율은 34%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00027
실시예14
Figure pct00028
100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0, 트리포스겐 0.84g, 디클로로메탄 30ml를 추가하여, 실온에서 균일하게 교반한다. 피리딘 0.6g을 천천히 떨어뜨리면서 실온에서 2시간 동안 교반한다.
n-헵탄올 2.0g을 추가한 디클로로메탄 용액 40ml을 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 잔유물은 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.30g을 수득하고, 수율은 34%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00029
실시예15
Figure pct00030
실시예14에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00031
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예16
Figure pct00032
100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0, 트리포스겐 0.84g, 디클로로메탄 30ml를 추가하여, 실온에서 균일하게 교반한다. 피리딘 0.6g을 천천히 떨어뜨리면서 실온에서 2시간 동안 교반한다.
n-옥타놀 2.0g을 추가한 디클로로메탄 용액 40ml을 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 잔유물은 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.40g을 수득하고, 수율은 35%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00033
실시예17
Figure pct00034
실시예16에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00035
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예18
Figure pct00036
100ml의 둥근바닥 플라스크에 화합물(IV) 3.0g, 트리포스겐 0.84g, 디클로로메탄 30ml를 추가하여, 실온에서 균일하게 교반한다. 피리딘 0.6g을 천천히 떨어뜨리면서 실온에서 2시간 동안 교반한다.
n-노난올 1.2g을 추가한 디클로로메탄 용액 40ml을 실온에서 12시간 동안 교반한다.
반응액은 건조될 때까지 감압농축시킨다. 잔유물은 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.73g을 수득하고, 수율은 39%이다. 검측 결과는 다음과 같다:
Figure pct00037
실시예19
Figure pct00038
실시예18에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00039
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예20
Figure pct00040
실시예18에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00041
이온 크로마토그래피로 검측하면，메탄술폰산 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예21
Figure pct00042
실시예18에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00043
이온 크로마토그래피로 검측하면, 트리플루오로아세트산 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예22
Figure pct00044
실시예18에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00045
이온 크로마토그래피로 검측하면, 황산 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예23
Figure pct00046
실시예18의 방법을 참고하여, 백색의 분말 상태 고체를 수득하고, 수율은 40%이다.
Figure pct00047
실시예24
Figure pct00048
실시예23에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00049
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예25
Figure pct00050
실시예18의 방법을 참고하여，백색의 분말 상태 고체를 수득하고, 수율은 42 %이다.
Figure pct00051
실시예26
Figure pct00052
실시예18의 방법을 참고하여，백색의 분말 상태 고체를 수득하고, 수율은 46 %이다.
Figure pct00053
실시예27
Figure pct00054
실시예26에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00055
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예28
Figure pct00056
실시예18의 방법을 참고하여，백색의 분말 상태 고체를 수득하고, 수율은 51 %이다.
Figure pct00057
실시예29
Figure pct00058
실시예18의 방법을 참고하여，백색의 분말 상태 고체를 수득하고, 수율은 59 %이다.
Figure pct00059
실시예30
Figure pct00060
실시예29에서 수득한 제품 1.0g을 20ml의 디클로로메탄에 용해시켜, 포화염화나트륨 수용액 20ml로 5회 세척하고, 분액하여, 유기층은 건조될 때까지 농축시킨다. 디클로로메탄:메탄올=20:1~5:1인 용리제로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하면, 백색의 분말 상태 고체 1.0g을 수득하고, 수율은 92%이다.
Figure pct00061
이온 크로마토그래피로 검측하면, 염소 이온 함량은 99.9%보다 크다.
실시예31
Figure pct00062
실시예18의 방법을 참고하여，백색의 분말 상태 고체를 수득하고, 수율은 49 %이다.
Figure pct00063
실시예32
Figure pct00064
실시예18의 방법을 참고하여，백색의 분말 상태 고체를 수득하고, 수율은 48 %이다.
Figure pct00065
실시예33
실시예14의 생성물 5mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 증류수를 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 1에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 미셀 입경은 40-70nm이다.
실시예34
실시예19의 생성물 5mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 생리식염수를 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 2에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 미셀 입경은 40-70nm이다.
실시예35
실시예22의 생성물 5mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 3에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 미셀 입경은 40-80nm이다.
실시예36
실시예24의 생성물 5mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 1,2-프로판디올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 4에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 생성물은 용매에서 자기조립되어 입경이 20-30nm인 미셀을 형성한다.
실시예37
실시예15의 생성물 5mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 1,2-프로판디올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예 15의 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예38
실시예15의 생성물 5mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 글리세린 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예 15의 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예39
실시예15의 생성물 5mmol과 프로카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예 15의 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예40
실시예15의 생성물 5mmol과 리도카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예 15의 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예41
실시예17의 생성물 25mmol과 부피바카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 5에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예42
실시예18의 생성물 25mmol과 로피바카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 6에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 실시예 18의 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예43
실시예15의 생성물 25mmol과 캡사이신 3mmol이 담긴 페니실린병에 2ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 7에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 실시예 15의 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예44
실시예15의 생성물 25mmol과 캡시노이드 3mmol이 담긴 페니실린병에 2ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일한 투명 용액을 얻는다.
도 8에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 실시예 15의 생성물은 용매에서 자기조립되어 미셀을 형성한다.
실시예45
실시예7의 생성물 25mmol이 담긴 PV튜브에 1ml의 물을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
도 9에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 생성물은 물에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하여 겔을 형성한다. 도 9의 좌측 도면은 생성물이 물에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하는 것을 나타내고, 우측 도면은 생성물이 실온에서 하이드로겔을 형성하는 것을 도시하였고, 유동성이 현저하게 약해져, 180° 뒤집어 정치하여도 여전히 원래의 겔 형상을 부분적으로 유지할 수 있다.
실시예46
실시예19의 생성물 25mmol이 담긴 PV튜브에 1ml의 물을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
도 10에 도시한 바와 같이, TEM에 의해 각각 검측한 결과, 생성물은 용매에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하여 겔을 형성한다. 도 10의 좌측 도면은 생성물이 물에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하는 것을 나타내고, 우측 도면은 생성물이 실온에서 하이드로겔을 형성하는 것을 나타내고, 유동성이 현저하게 약해져, 180° 뒤집어 정치하여도, 여전히 원래의 겔 형태를 유지할 수 있다.
실시예47
실시예22의 생성물 25mmol이 담긴 PV튜브에 1ml의 물을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
도 11에 도시한 바와 같이, TEM에 의해 각각 검측한 결과, 생성물은 용매에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하여 겔을 형성한다. 도 11의 좌측 도면은 생성물이 물에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하는 것을 나타내고, 우측 도면은 생성물이 실온에서 하이드로겔을 형성하는 것을 나타내고, 유동성이 현저하게 약해져, 180° 뒤집어도, 여전히 원래의 겔 형태를 유지할 수 있다.
실시예48
실시예26의 생성물 25mmol이 담긴 PV튜브에 1ml의 물을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
도 12에 도시한 바와 같이, TEM 검측 결과, 생성물은 용매에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하여 겔을 형성한다. 도 12의 좌측 도면은 생성물이 물에서 자기조립되어 층상의 미셀 적층을 형성하는 것을 나타내고, 우측 도면은 생성물이 실온에서 하이드로겔을 형성하는 것을 나타내고, 유동성이 현저하게 약해져, 180° 뒤집어도, 여전히 원래의 겔 형태를 유지할 수 있다.
실시예49
실시예26의 생성물 25mmol이 담긴 PV튜브에 1ml의 생리식염수를 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예50
실시예26의 생성물 25mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 1h 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예51
실시예26의 생성물 25mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 1,2-프로판디올 용액을 넣고, 40℃에서 1h 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예52
실시예26의 생성물 25mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 글리세린 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예53
실시예26의 생성물 25mmol과 프로카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예54
실시예26의 생성물 25mmol과 리도카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예55
실시예26의 생성물 25mmol과 부피바카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예56
실시예26의 생성물 25mmol과 로피바카인 3mmol이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예57
실시예26의 생성물 25mmol과 캡사이신 10mg이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예58
실시예26의 생성물 25mmol과 캡시노이드 10mg이 담긴 페니실린병에 1ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 균일하게 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예59
실시예26의 생성물 25mmol과 캡시노이드 10mg이 담긴 페니실린병에 2ml의 5% 에탄올 용액을 넣고, 40℃에서 1h 흔들어, 균일하고 투명한 겔을 얻는다.
TEM 검측 결과, 실시예26의 생성물은 용매에서 자기조립되어 겔을 형성한다.
실시예60
실시예3-32의 생성물을, 실시예33의 방법에 따라 용액으로 조제하여, 준비한다.
상기 미셀을 선택하여, 리도카인 양성대조군, 생리식염수 음성대조군에 대해 실험 환경에 완전히 적응한 28개 그룹의 실험용 래트에 각각 투여하며, 각 그룹은 5마리이다. 투약량은 리도카인군 농도가 2% 수용액(84mmol/L)이며, 테스트 약물의 농도는 모두 5mmol/L이다. 각 래트에 대한 투약 또는 대조 주사부피는 0.2ml이며, 신경 로케이터를 통해 위치를 가이드하고, 래트의 좌골 신경 부근에 주사한다.
구체적 조작 및 국부 마취 약효 평가 기준은 다음과 같다:
좌골 신경 차단:
대상 래트를 작업대에 놓고, 5% 아이소플루레인을 흡입시키고, 직립 반사(righting reflex) 소실 후 계속하여 자체 제작한 마스크를 통해 1.5% 아이소플루레인을 흡입시켜 마취를 유지시킨다. 왼쪽으로 누운 위치에서, 천미골부의 상응한 주사 영역을 제모하고, 통상적인 소독, 드레이프를 실시한다. 2개의 골성 해부학적 표지인 대퇴골 대전자 및 좌골결절을 찾아내고, 양자의 연결선 중점이 주사 부위이다. 피부를 팽팽하게 하여, 1ml 주사기로 피부에 수직으로 주사하고, 주사 바늘이 좌골까지 닿으면 멈춘다. 흡입하여 피가 나오지 않으면, 약액 0.2ml를 천천히 주입한다. 주사 바늘을 뺀 후, 아이소플루레인을 닫는다. 동물을 관찰 케이지에 넣고 스스로 깰때까지 기다린다.
신경 차단 효과 관찰:
주사 후 10분, 30분, 60분, 이후 4시간 동안 매시간마다, 이후 12시간 동안 2시간마다, 18시간, 24시간, 그후 매일마다 5일동안, 두사람이 전문적으로 래트에 대해 아래와 같은 행위학 관찰을 진행하고, 두사람은 래트가 받은 처리에 대해 모두 모른다.
기계적 동통역치(VFH):
래트를 바닥이 매끄러운 금속 체판인 투명 관찰 케이지에 넣고, 교정기준인 von frey filament를 이용하여 아래에서 위로 래트의 다리부 외측 피부에 자극을 준다(좌골신경 지배 영역). Von frey filaments의 응용은 0.4g에서 시작해서, 순차적으로 60g까지 증가시킨다. 매 회 자극을 줄 때, filament가 미세하게 만곡되는 것을 기준으로 하고, 래트가 해당 측의 사지를 옮기든지, 아니면 자극시간이 3s가 되면 자극을 중지한다. 각 테스트 시점에 3회 테스트하고, 매번 테스트 시간 간격은 5분으로 하여 감작화를 방지한다.
기계적 동통역치가 60g을 초과하면 신경 차단 효과가 있다고 판단한다. 주사 완료로부터 제1차 기계적 동통역치가 60g을 초과로 측정되는 시점까지 사이의 시간 간격이 기계적 통각 차단 효력 발생 시간이며, 주사 완료로부터 제1차 기계적 동통역치가 60g 이하로 저하되는 시간이 기계적 통각 차단 효력 상실 시간이다. 양자의 차이 값은 기계적 통각 차단 유지 시간이다.
운동 기능:
PET(Postural Extensor Thrust)를 통해 평가한다. 수직으로 래트를 일으켜세워 주사한 측의 뒷다리가 전자천평의 저울판을 밟도록 하고, 이때 래트의 뒷다리 근력은 사지가 천평을 밟았을 때 표시되는 수치로 나타낸다. 사지가 완전히 마비되면, 지시값은 사지 자체 중량으로 약 20g이다. 측정값이 기준치와 사지 중량 차이 값의 절반을 초과하면 운동 기능이 회복된 것으로 보고, 작거나 같으면 운동 기능이 소실된 것으로 본다.
주사 완료로부터 제1차 운동 기능 소실로 측정되는 시점까지 사이의 시간 간격이 운동 차단 효력 발생 시간이며, 주사 완료로부터 제1차 운동 기능 회복 시점까지의 시간 간격이 운동 차단 효력 상실 시간이며, 양자의 차이 값은 운동 차단 유지 시간이다. 국부 마취 효과는 표1에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00066
Figure pct00067
상기 실험 결과에 의하면, 실시예3-5의 생성물은 7시간을 초과하는 국부 마취 작용을 일으킬 수 있으며, 실시예6-32의 생성물은 72시간을 초과하는 국부 마취 작용을 일으킬 수 있다.
실시예61
실시예18의 생성물을, 실시예33-35, 41-48의 방법에 따라 용액을 조제하여, 준비한다.
상기 용액을 선택하여, 리도카인 양성대조군, 생리식염수 음성대조군에 대해 실험 환경에 완전히 적응한 12개 그룹의 실험용 래트에 각각 투여하며, 각 그룹은 5마리이다. 투약량은 리도카인군 농도가 2% 수용액(84mmol/L)이다. 각 래트에 대한 투약 또는 대조 주사부피는 0.2ml이며, 신경로케이터를 통해 위치를 가이드하고, 래트의 좌골 신경 부근에 주사한다.
구체적 조작 및 국부 마취 약효 평가 기준은 실시예60과 동일하다.
국부 마취 효과는 도2에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00068
실험 결과에 의하면, 해당 약물은 72시간 초과하는 국부 마취 작용을 발생한다.
실시예62
실시예7-10, 13-32의 생성물을, 실시예45의 방법에 따라, 무균조건에서 25mmol/L의 균일하고 투명한 하이드로겔로 조제하여 준비한다.
상기 겔을 선택하여, 리도카인 양성대조군, 생리식염수 음성대조군에 대해 실험 환경에 완전히 적응한 35개 그룹의 실험용 래트에 투여하며, 각 그룹은 5마리이다. 양성대조군의 투약량은 리도카인 농도가 2% 수용액(84mmol/L)이다. 각 래트에 대한 투약 또는 대조 주사부피는 0.2g이다. 대조군은 신경로케이터를 통해 위치를 가이드하고, 래트의 좌골 신경 부근에 주사한다. 실험군 래트는 세보프루렌으로 전신마취한 후, 수술을 통해, 겔을 래트의 좌골 신경 부근에 포매한다.
구체적 조작 및 국부 마취 약효 평가 기준은 실시예60과 동일하다.
의식을 회복한 후, 관찰한 국부 마취 효과는 표3과 같다.
Figure pct00069
Figure pct00070
실험 결과에 의하면, 해당 약물은 72시간 초과하는 국부 마취 작용을 발생한다.

Claims (10)

  1. N-디에틸아미노아세틸-2,6-디메틸페닐암모늄 화합물로서, 구조는 하기 화학식(I)로 나타내며:
    Figure pct00071

    상기 화학식에서 X는 할로겐 또는 약학적으로 수용 가능한 음이온이며, 바람직하게는 브롬이며, R은 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 미치환, 포화 또는 불포화 형태의 C2~30 알킬 또는 C2~30 알콕시이며, n=0~4의 정수인, 초장시간 마취 효과를 가진 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 구조에서 R은 C12~30 알콕시 또는 알킬이며, n=1인, 초장시간 마취 효과를 가진 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물.
  3. 제1항에서,
    상기 화학식(I)의 구조에서 R은 C2~11 알콕시 또는 알킬이며, n=1인, 초장시간 마취 효과를 가진 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 한 항에 따른 화학식(I) 구조의 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 제조 방법으로서,
    화합물(IV)을, 상응하는 직쇄 또는 분지쇄 C2~30 알칸올 또는 카르복실산계 화합물 원료(V)와 반응시켜, 목표 화합물(I)을 수득하고, 반응 과정은 다음과 같으며:
    Figure pct00072

    상기 식에서 X는 할로겐 또는 약학적으로 수용 가능한 음이온이며, 바람직하게는 브롬이며, R1은 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 미치환, 포화 또는 불포화 형태의 C2~30 알킬 또는 C2~30 알콕시이며, Q는 OH, COOH 또는 COCl이고, Z는 OH 또는 OCOCl 화합물이며, n = 0~4의 정수인, 화학식(I) 구조의 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 한 항에 따른 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 용도로서,
    물 또는 수성 용매가 존재하는 조건에서, 상기 화합물의 자기조립에 의해 형성된 미셀구조가, 바람직하게 국부 마취에 응용되는 것인, 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 용도.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 수성 용매는 생리식염수 또는 물과 혼화 가능하고, 국부 주사제용으로 허용되는 유기용매로서 에탄올, 1,2-프로판디올, 글리세린을 포함하는, 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 용도.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 자기조립되어 형성된 미셀 구조는 균일하고 안정된 하이드로겔인, 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 용도.
  8. 국부 마취, 진통, 항소양을 포함하는 약물 제조에 사용되는, 제1항 내지 제7항 중 한 항에 따른 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 용도.
  9. 제5항 내지 제7항 중 한 항에 있어서,
    상기 자기조립되어 형성된 미셀 구조는 생물 재료 및/또는 약물 피복 부재료인 담체 또는 전달시스템의 제조에 사용되는, 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 용도.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물이 프로카인, 리도카인, 부피바카인 및 로피바카인을 포함하는 통상의 마취 활성을 가진 약물과 함께 장시간 국부 마취 효과를 가진 약물을 구성하거나; 또는 상기 자기조립되어 형성된 미셀 구조가 TRPV1 및/또는 TRPA, 캡사이신, 캡시노이드 및 유제놀을 포함하는 일과성수용체이온통로 작용제 활성화합물과 함께 국부 마취 작용을 갖는 약물을 구성하는, 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물의 용도.
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