CN112390724B - 一种n-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N‑二乙氨基乙酰‑2,6‑二甲基苯胺季铵盐的制备方法。本发明制备N‑二乙氨基乙酰‑2,6‑二甲基苯胺季铵盐的方法包括：以2‑溴‑N‑(2,6‑二甲基苯基)乙酰胺为原料和二乙氨基乙醇反应得N‑二乙氨基乙酰‑2,6‑二甲基苯胺季铵盐粗品，粗品进一步在有机溶剂中搅拌析晶得N‑二乙氨基乙酰‑2,6‑二甲基苯胺季铵盐纯品。本发明提供的反应条件简单，制备工艺简化，有效地提高了N‑二乙氨基乙酰‑2,6‑二甲基苯胺季铵盐的收率和纯度，适合工业化生产。

Description

一种N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法。
背景技术
N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐(Acipimox)化学名为(2-(2,6-二甲基苯基氨基)-N,N-二乙基-N-(2-羟乙基)-2-氧代乙铵溴化物，简称QX-314-OH，QX-314是利多卡因的四价阳离子衍生物，QX-314-OH是新合成的QX-314羟基化合物，是季胺类局麻药，与相同浓度的QX-314相比，QX-314-OH不仅能产生持久的局部麻醉，而且对于局部组织有中等毒性。低浓度的QX-314-OH与低浓度的左旋布比卡因合用能产生理想的镇痛效果，结构如下所示：
目前，对于QX-314-OH的制备方法报道相对较少，主要以四川大学华西医院(中国专利申请CN103601650A、CN105315170A)报道的方法为主，该制备方法主要是以N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺与2-溴乙醇高温反应得QX-314-OH的方法：
但是该反应路线中高温高压条件下2-溴乙醇自身容易发生副反应，另外2-溴乙醇极不稳定，高温下容易分解，且该路线收率仅为31％左右，产品质量不高，不适合工业化生产。
因此，为QX-314-OH制备探究一条操作简便、收率高、纯度高、适合工业化生产的工艺路线是目前急需解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术QX-314-OH制备过程中收率低、纯度低、原料不稳定等问题，本发明提供了一种制备QX-314-OH的新方法，该制备方法新颖、原料易得、操作简单、反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种QX-314-OH的制备方法，2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺即式I与二乙氨基乙醇即式II反应得N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐即式III,反应式如下：
一种QX-314-OH的制备方法，具体制备方法包括如下步骤：
(1)将2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺即式I加入到有机溶剂中，加入二乙氨基乙醇即式II，控温搅拌反应；
(2)反应结束，反应液降至室温，得QX-314-OH粗品；将QX-314-OH粗品加入有机溶剂中，加热溶解，控温搅拌析晶，得QX-314-OH纯品。
优选的，步骤(1)中所述的2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与二乙氨基乙醇的投料摩尔比为1:1.4～2.5，特别优选1：1.8。
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂选自甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或其组合，特别优选乙腈。
优选的，步骤(1)中所述的反应温度为60℃～90℃，特别优选80℃～85℃。
优选的，步骤(2)中所述有机溶剂选自无水乙醚、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或其混合，特别优选无水乙醚。
优选的，步骤(2)中所述析晶温度为10℃～25℃。
优选的，步骤(2)中所述析晶时间为2～6h。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
(1)本发明提供了一条更简便、适合工业生产的QX-314-OH合成方法，整个合成路线反时间短、反应更彻底，降低了成本、提高了效率。
(2)反应以二乙氨基乙醇为原料，反应过程中不会产生副反应，所得QX-314-OH收率和纯度更高，更适合工业化大生产。
综上所述，本发明提供了一种QX-314-OH制备的新方法，该方法以2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺及二乙氨基乙醇为原料，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
称取24.2g 2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入100ml乙腈溶液中，加入21.1g二乙氨基乙醇，加热至75～80℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后降至室温得QX-314-OH固体，将所得QX-314-OH粗品加入50ml无水乙醚中加热溶解后，降温至20℃保温搅拌析晶3h，抽滤，所得滤饼45℃真空干燥得QX-314-OH，收率为73.4％，HPLC纯度99.56％。
实施例2
称取24.2g 2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入100ml甲苯溶液中，加入21.1g二乙氨基乙醇，加热至80～85℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后降至室温得QX-314-OH固体，将所得QX-314-OH粗品加入60ml甲醇中加热溶解后，降温至10℃保温搅拌析晶2h，抽滤，所得滤饼45℃真空干燥得QX-314-OH，收率为71.7％，HPLC纯度99.48％。
实施例3
称取24.2g 2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入100ml乙腈溶液中，加入16.4g(0.14mol)二乙氨基乙醇，加热至60～65℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后降至室温得QX-314-OH固体，将所得QX-314-OH粗品加入50ml无水乙醚中加热溶解后，降温至25℃保温搅拌析晶3h，抽滤，所得滤饼45℃真空干燥得QX-314-OH，收率为70.5％，HPLC纯度99.51％。
实施例4
称取24.2g 2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入90ml1.4-二氧六环溶液中，加入15.2g(0.13mol)二乙氨基乙醇，加热至85～90℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后降至室温得QX-314-OH固体，将所得QX-314-OH粗品加入50ml无水乙醇中加热溶解后，降温至5℃保温搅拌析晶4h，抽滤，所得滤饼45℃真空干燥得QX-314-OH，收率为67.8％，HPLC纯度99.48％。
实施例5
称取24.2g 2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入90mlDMF溶液中，加入29.3g(0.25mol)二乙氨基乙醇，加热至90～95℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后降至室温得QX-314-OH固体，将所得QX-314-OH粗品加入60ml丙酮中加热溶解后，降温至15℃保温搅拌析晶4h，抽滤，所得滤饼45℃真空干燥得QX-314-OH，收率为71.5％，HPLC纯度99.49％。
实施例6
称取24.2g 2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入100ml四氢呋喃溶液中，加入30.5g(0.26mol)二乙氨基乙醇，加热至55～60℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后降至室温得QX-314-OH固体，将所得QX-314-OH粗品加入60ml甲醇中加热溶解后，降温至30℃保温搅拌析晶6h，抽滤，所得滤饼45℃真空干燥得QX-314-OH，收率为68.5％，HPLC纯度99.36％。
实施例7
称取24.2g 2-溴-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺加入90mlDMSO溶液中，加入21.1g二乙氨基乙醇，加热至90～95℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后降至室温得QX-314-OH固体，将所得QX-314-OH粗品加入50ml乙酸乙酯中加热溶解后，降温至35℃保温搅拌析晶5h，抽滤，所得滤饼45℃真空干燥得QX-314-OH，收率为66.9％，HPLC纯度99.45％。
对比实施例1
将5g N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺溶于50ml 2-溴乙醇，在密闭容器中于90℃反应24h，之后将反应液缓慢滴加到200ml无水乙醚中并不断搅拌，析出白色固体，过滤，烘干，得产物得QX-314-OH，收率27.6％，HPLC纯度92.5％。

Claims (1)

1.一种N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法，其特征在于，2-溴-N-（2,6-二甲基苯基）乙酰胺即式I与二乙氨基乙醇即式II反应得N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐即式III, 反应式如下：
；
制备方法包括如下步骤：
（1）将2-溴-N-（2,6-二甲基苯基）乙酰胺即式I加入到有机溶剂中，加入二乙氨基乙醇即式II，控温搅拌反应；
（2）反应结束后反应液降至室温，得N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐即式Ⅲ的粗品；将N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐粗品加入有机溶剂中，加热溶解，控温搅拌析晶，得N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐纯品；
步骤（1）中所述2-溴-N-（2,6-二甲基苯基）乙酰胺与二乙氨基乙醇的投料摩尔比为1:1.4~2.5；
步骤（1）中所述的有机溶剂选自甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或其组合；
步骤（1）中的反应温度为60℃～90℃；
步骤（2）中所述有机溶剂选自无水乙醚、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或其组合；
步骤（2）中所述析晶温度为10℃~25℃。
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