WO2023123566A1 - 硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法 - Google Patents

硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法 Download PDF

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郭骄阳
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江苏极易新材料有限公司
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    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds

Definitions

  • the invention relates to the field of antioxidants, in particular to a synthesis method of thiodiethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate].
  • Thiodiethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate] is a thioether-type hindered phenolic antioxidant, its molecule contains both the main antioxidant
  • the hindered phenol group of the agent contains the low valence sulfur (S) atom of the auxiliary antioxidant, and the structure is as follows:
  • Thiodiethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate] has high molecular weight, low migration, good thermal stability and extraction resistance; low melting point, It is easy to mix evenly with materials during processing; it also has intramolecular synergy and extramolecular synergy, so it is widely used in polymer materials such as polyethylene, polypropylene, polystyrene, ABS resin, and various synthetic rubbers. Used in combination with primary antioxidants, it can effectively improve the processing stability, heat resistance stability, color improvement and weather resistance of polymer materials. It is the mainstream variety of sulfide auxiliary antioxidants.
  • the synthetic method of conventional thiodiethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate] is mainly a transesterification reaction, using 3,5-methyl ester (3-( 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate methyl ester) and thiodiglycol as raw materials, the main by-product is unreacted monoester intermediate 3-(3,5-di-tert-butyl -4-hydroxyphenyl) propionate thiodiethylene glycol monoester.
  • This method has been reported in documents such as US4085132, US422829, CN102050768A, CN102020555A, CN103319387A, CN111484432A, CN112279792A:
  • 3,5-methyl ester needs to be synthesized by 2,6-di-tert-butylphenol and methyl acrylate, which itself is also an effective antioxidant.
  • RU2257375C1 reported a one-step synthesis method using 2,6-di-tert-butylphenol, methyl acrylate and thiodiglycol as raw materials to directly synthesize the product in one step:
  • thiodiethylene glycol used in existing synthetic methods is a raw material for the synthesis of chemical weapon mustard gas, and its production and circulation are strictly regulated, resulting in thiodiethylenebis[3-(3,5-di-tert-butyl-4 -Hydroxyphenyl) propionate] production is restricted.
  • the present invention aims at the problems existing in the prior art, and provides a new synthetic method of thiodiethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate].
  • the method Can overcome the shortcoming that existing technology exists,
  • the invention provides a synthetic method of thiodiethylenebis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate], the method comprising:
  • R is selected from C1-C6 alkyl, preferably methyl or ethyl;
  • Step 1 In the presence of a base, react 2,6-di-tert-butylphenol with acrylate, and then continue to react with 2-chloroethanol to obtain the intermediate 3-(3,5-di-tert-butyl-4-tetra 2-chloroethyl hydroxyphenyl) propionate;
  • Step 2 Reaction of intermediate 2-chloroethyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-tetrahydroxyphenyl)propionate with sodium sulfide in the presence of quaternary ammonium salts to produce thiodiethylene Bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate].
  • step 1 a Michael addition reaction occurs first to generate 3,5-methyl ester, and the reaction has a high conversion rate under the catalysis of a base. Subsequently, 3,5-methyl ester reacted with 2-chloroethanol to produce intermediate 2-chloroethyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-tetrahydroxyphenyl)propionate.
  • step 2 can easily obtain thiodiethylene bis[3 -(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyl phenyl) propionate], this reaction only produces target product and sodium chloride, has higher environmental protection; The addition of quaternary ammonium salt has guaranteed that this reaction can The target product with high purity was obtained in high yield.
  • the synthetic method comprises:
  • Step 1 Under the protection of inert gas, heat 2,6-di-tert-butylphenol to melt, then add the solution of alkali in organic solvent 1; after refluxing for a period of time, heat the solution to 100-140°C, slowly drop Add acrylate, and continue stirring reaction at this temperature; then lower the temperature to 80-120°C, slowly add 2-chloroethanol dropwise, and continue stirring reaction at this temperature; post-processing to obtain intermediate 3-(3,5-di-tert Butyl-4-tetrahydroxyphenyl) propanoic acid 2-chloroethyl ester;
  • Step 2 Dissolve the intermediate 3-(3,5-di-tert-butyl-4-tetrahydroxyphenyl)propionic acid 2-chloroethyl ester and quaternary ammonium salt in the organic solvent 2, batch by batch under heating Add sodium sulfide, reflux to react; post-treatment to obtain thiodiethylene bis [3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate].
  • the base in step 1 is at least one of potassium alkoxide, sodium alkoxide, and sodium hydride.
  • the base is at least one of potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, and sodium hydride; more preferably, the base is potassium tert-butoxide.
  • the amount of base used is 5-25%, preferably 8-20%, more preferably 10-15% of the molar weight of 2,6-di-tert-butylphenol.
  • the R is methyl or ethyl
  • the acrylate is methyl acrylate or ethyl acrylate.
  • the molar ratio of acrylate to 2,6-di-tert-butylphenol is 1.2-1:1, preferably 1.1-1:1, more preferably 1.05-1:1.
  • the organic solvent 1 is at least one selected from toluene, o-xylene, m-xylene, and p-xylene.
  • reaction temperature of 2,6-di-tert-butylphenol and acrylate is preferably 110-135°C, more preferably 115-130°C.
  • the molar ratio of 2-chloroethanol to 2,6-di-tert-butylphenol is 1.2-1:1, preferably 1.1-1:1, more preferably 1.05-1:1.
  • the temperature at the time of addition of 2-chloroethanol is preferably 90-110°C, more preferably 95-105°C.
  • the post-treatment in step 1 includes: cooling the reaction product to room temperature, washing with water, drying, and evaporating the solvent under reduced pressure, and recrystallizing to obtain the intermediate 3-(3,5-di-tert-butyl-4 - 2-chloroethyl tetrahydroxyphenyl)propionate.
  • the recrystallization solvent is selected from one or a combination of two or more of alcohols, ethers, esters, alkanes, and aromatics.
  • the recrystallization solvent is selected from one or a combination of two or more of ethanol, ether, ethyl acetate, n-hexane, cyclohexane, and toluene.
  • the quaternary ammonium salt described in step 2 is selected from phenyltrimethylammonium bromide, phenyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide at least one of the
  • the amount of quaternary ammonium salt is 5-30%, preferably 9-25%, more Preferably 15-20%.
  • the molar ratio of sodium sulfide to 2-chloroethyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-tetrahydroxyphenyl)propionate is 1-1.6:2, preferably 1.1-1.4: 2, more preferably 1.1-1.2:2.
  • the organic solvent 2 is selected from methanol, ethanol, or a mixed solvent of methanol and water, or a mixed solvent of ethanol and water.
  • the volume ratio of water is not more than 50%.
  • the reaction temperature in step 2 is 50-100°C, more preferably 60-90°C.
  • the reaction is performed at reflux temperature.
  • the post-treatment of step 2 includes: filtering the reaction solution to remove insoluble matter, distilling off the solvent under reduced pressure, dissolving the residue in a water-immiscible organic solvent, washing with brine and water, and drying the organic layer
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized to obtain thiodiethylenebis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate].
  • the water-immiscible organic solvent is at least one selected from dichloromethane, chloroform, ether, ethyl acetate, and toluene.
  • the recrystallization includes: dissolving the residue in 1.5-5 times the weight of a recrystallization solvent, heating to 40-70°C to dissolve, filtering while hot, and slowly cooling down to 0-10°C to crystallize.
  • the recrystallization solvent is selected from at least one of ethanol, isopropanol, n-hexane, and cyclohexane; more preferably, the recrystallization solvent is selected from ethanol.
  • the amount of the recrystallization solvent is preferably 1.8-4 times the weight of the residue, more preferably 2.3-3 times.
  • the temperature for crystallization by cooling down is 0-5°C.
  • Thiodiethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate] has many purification methods, and the simpler method is recrystallization. However, limited by the purity of the crude product, types of impurities and recrystallization conditions, the general recrystallization method often cannot obtain products with higher purity. Benefited from the advantages of high conversion and high selectivity of the synthetic method of the present invention, the present invention easily obtains the thiodisulfide with higher purity through the method of thermal melting and cold crystallization under the condition of optimizing recrystallization conditions. Ethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate].
  • the invention relates to a synthesis method of thiodiethylene bis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate].
  • the method of the present invention does not use thiodiglycol to convert 3,5-methyl ester, but provides a completely different synthesis route.
  • the synthesis method of the present invention has the advantages of simple process, high product yield and high purity, especially step 1 can be carried out in a "one-pot method", and step 2 has high yield and product purity due to the use of quaternary ammonium salts.
  • the synthesis method of the present invention is particularly suitable for application in industrial production.
  • reaction product was cooled to room temperature, washed 3 times with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the intermediate 3-(3,5-di-tert-butyl - 15.3 g of 2-chloroethyl 4-tetrahydroxyphenyl)propanoate (90.2% yield).
  • Dichloromethane was distilled off under reduced pressure to obtain a residue of 6.0 g, using 19 ml of ethanol as a recrystallization solvent, heated to 60°C to dissolve completely, then slowly cooled to 5°C to crystallize, and filtered quickly after 2 hours, collected and dried.

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Abstract

提供一种硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法。所述方法使2,6-二叔丁基苯酚与丙烯酸酯反应并继续与2-氯乙醇反应，得到中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯；然后在季铵盐存在下，与硫化钠反应制得目标产物。该合成方法具有工艺简单、产物收率高、纯度高的优点，特别适合在工业生产中应用。

Description

硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法 技术领域
本发明涉及抗氧化剂领域，具体而言，本发明涉及一种硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法。
背景技术
硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]是一种硫醚型受阻酚类抗氧剂，其分子中既含有主抗氧剂的受阻酚基团，又含有辅助抗氧剂的低化合价硫(S)原子，结构如下所示：
Figure PCTCN2022071914-appb-000001
硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]具有分子量高、迁移量低、热稳定性与耐抽提性好；熔点低、加工时易与材料混合均匀；还具有分子内协同和分子外协同效应，因此广泛用于聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、ABS树脂、各种合成橡胶等高分子材料中，其与受阻酚类主抗氧剂配合使用，能够有效提高高分子材料的加工稳定性、耐热稳定性、色泽改良性和耐候性，是硫醚类辅助抗氧剂的主流品种。
常规硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法主要是酯交换反应，使用3,5-甲酯(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯)和硫二甘醇作为原料，主要副产物为未反应完全的单酯中间体3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸硫二甘醇单酯。在US4085132、US422829、CN102050768A、CN102020555A、CN103319387A、CN111484432A、CN112279792A等文献中均报道了该方法：
Figure PCTCN2022071914-appb-000002
在上述方法中，3,5-甲酯需要通过2,6-二叔丁基苯酚和丙烯酸甲酯合成，其本身是也一种有效的抗氧化剂。
此外，RU2257375C1报道了一种一步合成方法，使用2,6-二叔丁基苯酚、丙烯酸甲酯和硫二甘醇作为原料，一步直接合成产物：
Figure PCTCN2022071914-appb-000003
然而，上述方法中，前者的合成工艺操作繁琐、收率低；而后者不仅收率低，杂质也较多。特别是，现有合成方法使用的硫二甘醇是合成化学武器芥子气的原料，其生产和流通受严格监管，导致硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的生产受到制约。
因此，开发一种硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的新的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的新合成方法，所述方法能够克服现有技术存在的缺点，
本发明提供了一种硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法，所述方法包括：
Figure PCTCN2022071914-appb-000004
其中，R选自C1-C6的烷基，优选甲基或乙基；
步骤1：在碱存在下，使2,6-二叔丁基苯酚与丙烯酸酯反应，然后继续 与2-氯乙醇反应，得到中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯；
步骤2：在季铵盐存在下，使中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯与硫化钠反应生成产物硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
本发明所述合成方法中，步骤1先发生迈克尔加成反应生成3,5-甲酯，该反应在碱的催化下具有很高的转化率。随后，3,5-甲酯与2-氯乙醇反生酯交换反应，生成中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯。本发明中，在迈克尔加成反应结束后，可以无需后处理，而是直接加入2-氯乙醇从而制得中间体，这大大简化操作过程，并且从结果来看，直接加入2-氯乙醇进行酯交换反应并不会降低反应的收率，也不会引入过多的杂质使得纯化难以进行。此外，步骤2通过中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯与硫化钠的反应能够容易地得到硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]，该反应只产生目标产物和氯化钠，具有较高的环保性；季铵盐的加入保证了该反应能够以高收率制得高纯度的目标产物。
在一个实施方案中，所述合成方法包括：
步骤1：在惰性气体保护下，将2,6-二叔丁基苯酚加热至熔化，然后加入碱于有机溶剂1中的溶液；回流一段时间后，将溶液升温至100-140℃，缓慢滴加丙烯酸酯，在该温度下继续搅拌反应；随后降温至80-120℃，缓慢滴加2-氯乙醇，在该温度下继续搅拌反应；后处理得到中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯；
步骤2：将中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯、季铵盐溶于有机溶剂2中，在加热的情况下分批加入硫化钠，回流以反应；后处理得到硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
在一个实施方案中，步骤1中所述碱为醇钾、醇钠、氢化钠中的至少一种。 优选的，所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠中的至少一种；更优选的，所述碱为叔丁醇钾。
优选的，碱的用量为2,6-二叔丁基苯酚摩尔量的5-25％，优选8-20％，更优选10-15％。
在一个实施方案中，所述R为甲基或乙基，所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。
优选的，丙烯酸酯与2,6-二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2-1：1，优选1.1-1：1，更优选1.05-1：1。
在一个实施方案中，所述有机溶剂1选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的至少一种。
在一个实施方案中，2,6-二叔丁基苯酚与丙烯酸酯的反应温度优选为110-135℃，更优选115-130℃。
在一个实施方案中，2-氯乙醇与2,6-二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2-1：1，优选1.1-1：1，更优选1.05-1：1。
在一个实施方案中，添加2-氯乙醇时温度优选为90-110℃，更优选95-105℃。
在一个实施方案中，步骤1所述后处理包括：将反应产物冷却至室温，用水洗涤、干燥后减压蒸除溶剂，重结晶得到中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯。
优选的，所述重结晶的溶剂选自醇、醚、酯、烷烃、芳烃中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述重结晶的溶剂选自乙醇、乙醚、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、甲苯中的一种或两种以上的组合。
在一个实施方案中，步骤2所述季铵盐选自苯基三甲基溴化铵、苯基三 甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵中的至少一种。
优选的，季铵盐的用量为3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯摩尔量的5-30％，优选9-25％，更优选15-20％。
在一个实施方案中，硫化钠与3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯的摩尔比为1-1.6：2，优选1.1-1.4：2，更优选1.1-1.2：2。
在一个实施方案中，所述有机溶剂2选自甲醇、乙醇，或甲醇与水的混合溶剂，乙醇与水的混合溶剂。优选的，所述甲醇与水的混合溶剂，乙醇与水的混合溶剂中，水的体积用量比例不超过50％。
在一个实施方案中，步骤2的反应温度为50-100℃，更优选60-90℃。优选的，所述反应在回流温度下进行。
在一个实施方案中，步骤2的后处理包括：将反应液过滤以除去不溶物，减压蒸除溶剂，将残余物溶解于水不互溶有机溶剂，然后用盐水、水洗涤，有机层干燥后减压蒸除溶剂，残余物重结晶得到硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
优选的，所述水不互溶有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯中的至少一种。
优选的，所述重结晶包括：将残余物溶于1.5-5倍重量的重结晶溶剂中，加热至40-70℃溶解，趁热过滤后，缓慢降温至0-10℃析晶。优选的，所述重结晶溶剂选自乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷中的至少一种；更优选的，所述重结晶溶剂选自乙醇。所述重结晶溶剂的用量优选为残余物重量的1.8-4倍，更优优选为2.3-3倍。优选的，所述降温析晶的温度为0-5℃。
硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的纯化方法较多，较为简单的当数重结晶方法。但受限于粗品纯度、杂质种类以及重结晶条件，一般重结晶方法往往不能获得纯度较高的产品。得益于本发明所述合成方法的 高转化、高选择性的优点，本发明通过热溶冷结晶的方法，在优化重结晶条件的情况下，容易地得到了具有较高纯度的硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
有益效果：
本发明涉及一种硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法。与常规合成思路不同，本发明的方法并非借由硫二甘醇以3,5-甲酯，而是提供了一种完全不同的合成路径。本发明合成方法的具有工艺简单，产物收率高、纯度高的优点，特别是步骤1能够“一锅法”地进行，步骤2由于采用季铵盐而具有高的收率和产物纯度。总之，本发明的合成方法特别适合在工业生产中应用。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
实施例1：
氮气气氛下，将50mmol(10.3g)的2,6-二叔丁基苯酚加入到反应器中，升温至80℃使其熔化，然后加入5mmol(0.56g)的叔丁醇钾于15ml邻二甲苯中的溶液；回流30min，溶液逐渐变为淡绿色。将溶液升温至125℃，缓慢滴加50mmol(4.3g，4.5ml)的丙烯酸甲酯，搅拌反应2.5h，溶液转变为淡黄色。随后降温至100℃，缓慢滴加50mmol(4.0g，3.4ml)的2-氯乙醇，搅拌并反应4h后停止。将反应产物冷却至室温，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体的中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯14.9g(收率87.6％)。ESI-MS：341.2[M+H] +。
将20mmol(6.8g)的中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2- 氯乙酯、4mmol(0.69g)的苯基三甲基氯化铵溶于60ml的乙醇中，加热至回流，分批加入12mmol(0.94g)的Na 2S。添加完毕后，继续回流反应2h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的二氯甲烷溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，得到残余物6.3g，使用20ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至55℃使完全溶解，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的白色粉末状产物共6.0g(收率93.5％)，纯度98.9％。熔程：64-67℃；ESI-MS：643.4[M+H] +。证实为硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
实施例2：
氮气气氛下，将50mmol(10.3g)的2,6-二叔丁基苯酚加入到反应器中，升温至80℃使其熔化，然后加入6mmol(0.67g)的叔丁醇钾于15ml邻二甲苯中的溶液；回流30min，溶液逐渐变为淡绿色。将溶液升温至130℃，缓慢滴加55mmol(4.7g，5ml)的丙烯酸甲酯，搅拌反应2h，溶液转变为淡黄色。随后降温至105℃，缓慢滴加55mmol(4.4g，3.7ml)的2-氯乙醇，搅拌并反应3.5h后停止。将反应产物冷却至室温，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体的中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯15.3g(收率90.2％)。
将20mmol(6.8g)的中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯、4mmol(1.04g)的苯基三甲基溴化铵溶于60ml的乙醇中，加热至回流，分批加入12mmol(0.94g)的Na 2S。添加完毕后，继续回流反应2h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的氯仿溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除氯仿，得到残余物6.4g，使用21ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至55℃使完全溶解，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的白色粉末状产物共6.1g(收率95.0％)，纯度99.0％。
实施例3：
氮气气氛下，将100mmol(20.6g)的2,6-二叔丁基苯酚加入到反应器中，升温至80℃使其熔化，然后加入30mmol(3.36g)的叔丁醇钾于40ml邻二甲苯中的溶液；回流30min，溶液逐渐变为淡绿色。将溶液升温至120℃，缓慢滴加100mmol(8.6g，9.0ml)的丙烯酸甲酯，搅拌反应2h，溶液转变为淡黄色。随后降温至95℃，缓慢滴加100mmol(8.0g，6.8ml)的2-氯乙醇，搅拌并反应4.5h后停止。将反应产物冷却至室温，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体的中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯29.5g(收率86.9％)。
将60mmol(20.4g)的中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯、18mmol(4.10g)的苄基三乙基氯化铵溶于200ml的乙醇中，加热至回流，分批加入33mmol(2.6g)的Na 2S。添加完毕后，继续回流反应2.5h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的二氯甲烷溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，得到残余物19.1g，使用60ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至55℃使完全溶解，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的白色粉末状产物共18.1g(收率94.0％)，纯度99.2％。
对比例1：
将20mmol(6.8g)的实施例1中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯溶于60ml的乙醇中，加热至回流，分批加入12mmol(0.94g)的Na 2S。添加完毕后，继续回流反应4h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的二氯甲烷溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，得到残余物6.0g，使用19ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至60℃使完全溶解，然 后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的灰色粉末状产物共4.4g(粗品收率68.2％)，纯度92.7％；再次置于11ml的乙醇中，加热至60℃使完全溶解，活性炭吸附并趁热过滤，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的淡白色粉末状产物共3.8g(收率59.2％)，纯度97.8％。熔程：63-68℃。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 一种硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2022071914-appb-100001
    其中，R选自C1-C6的烷基；
    步骤1：在碱存在下，使2,6-二叔丁基苯酚与丙烯酸酯反应，然后继续与2-氯乙醇反应，得到中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯；
    步骤2：在季铵盐存在下，使中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯与硫化钠反应生成产物硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
  2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
    步骤1：在惰性气体保护下，将2,6-二叔丁基苯酚加热至熔化，然后加入碱于有机溶剂1中的溶液；回流一段时间后，将溶液升温至100-140℃，缓慢滴加丙烯酸酯，在该温度下继续搅拌反应；随后降温至80-120℃，缓慢滴加2-氯乙醇，在该温度下继续搅拌反应；后处理得到中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯；
    步骤2：将中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯、季铵盐溶于有机溶剂2中，在加热的情况下分批加入硫化钠，回流以反应；后处理得到硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
  3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述碱为醇钾、醇钠、氢化钠中的至少一种；所述碱的用量为2,6-二叔丁基苯酚 摩尔量的5-25％，优选8-20％，更优选10-15％。
  4. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述R为甲基或乙基，所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯；丙烯酸酯与2,6-二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2-1：1，优选1.1-1：1，更优选1.05-1：1。
  5. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，2-氯乙醇与2,6-二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2-1：1，优选1.1-1：1，更优选1.05-1：1。
  6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述后处理包括：将反应产物冷却至室温，用水洗涤、干燥后减压蒸除溶剂，重结晶得到中间体3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯。
  7. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述季铵盐选自苯基三甲基溴化铵、苯基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵中的至少一种；季铵盐的用量为3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯摩尔量的5-30％，优选9-25％，更优选15-20％。
  8. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，硫化钠与3-(3,5-二叔丁基-4-四羟基苯基)丙酸2-氯乙酯的摩尔比为1-1.6：2，优选1.1-1.4：2，更优选1.1-1.2：2。
  9. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2的后处理包括：将反应液过滤以除去不溶物，减压蒸除溶剂，将残余物溶解于水不互溶有机溶剂，然后用盐水、水洗涤，有机层干燥后减压蒸除溶剂，残余物重结晶得到硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。
  10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶包括：将残余物溶于1.5-5倍重量的重结晶溶剂中，加热至40-70℃溶解，趁热过滤后，缓慢降温至1-10℃析晶。
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