CN116354820A - 一种卡比多巴工艺杂质的制备方法 - Google Patents

一种卡比多巴工艺杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种卡比多巴杂质化合物V的制备方法，化学名称为3,4‑二羟基‑α‑甲基‑苯丙酸甲酯。该杂质由甲基多巴经酯化、取代消除制备得到。合成路线如下所示。由此制得的该杂质可用于支持卡比多巴的质量研究，并用于支持关于该杂质控制的卡比多巴的工艺改进。

Description

一种卡比多巴工艺杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种卡比多巴工艺杂质3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(V)的合成方法。
背景技术
卡比多巴由Merck研发的治疗帕金森氏病最有效的一线药物，1982.1.1日美国FDA批准上市，该药为左旋多巴的脱羧酶抑制剂，使左旋多巴在外周代谢为多巴胺的活性降低，减少由进入外周组织所带来的呕吐、不自主运动等副作用。
卡比多巴(CAS：302-53-4)，结构式如下：
Figure BDA0003438042930000011
卡比多巴工艺杂质(CAS：2104012-68-0)，结构式如下：
Figure BDA0003438042930000012
现有的卡比多巴的合成路线主要有：
1)化合物专利DD240818报道了卡比多巴的合成方法，
Figure BDA0003438042930000013
该专利中化合物I经过条件1取代消除反应，再经过氢溴酸水解成酸，得到目标产品II，其中在反应过程1中会产生一种副产物3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯，其结构见式(V)所示，该副产物的产生大大降低了过程1的反应转化率，增大了原料的损耗，增加了产业化成本。
目前为止，未见有杂质3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(化合物V)的相关报道，且该杂质在卡比多巴中较难去除。因此，本领域合成分离鉴定这一过程中产生的3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯，对于进一步研究该杂质的产生机理，抑制生产过程中该杂质的生成，提高生产效率，降低反应成本，有很大的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种化合物V的制备方法，包括以下步骤：
(a)甲基多巴经酯化得到化合物I；
(b)化合物I与化合物a反应得到化合物III；
(c)化合物III与化合物a反应得到化合物V；
合成路线如下所示：
Figure BDA0003438042930000021
其中，所述R1、R2各自独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、芳香基；或者，R1和R2共同成环形成一个含有5～7个碳的取代或未取代的环烷基。
作为优选方案，
步骤(a)中甲基多巴与甲醇在氯化亚砜存在下反应，甲基多巴与氯化亚砜的摩尔比为1:4～6，反应温度为40～50℃，反应时间为10～24小时。
步骤(b)和步骤(c)中化合物a为1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷。
步骤(b)中化合物I与化合物a的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2；反应温度为80～90℃，反应时间为2～6小时。
步骤(c)中化合物III与化合物a的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2；反应温度为80～90℃，反应时间为2～6小时。
步骤(b)和步骤(c)均在有机溶剂中反应，有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯，优选甲苯；化合物a与有机溶剂的质量体积比为1:15～25。
作为优选的实施方式，本发明提供了一种化合物V的制备方法，包括以下步骤：
(1)甲基多巴与甲醇在氯化亚砜存在下反应得到化合物I；
(2)化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷在甲苯中反应得到化合物IIIa；
(3)将化合物IIIa与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷在甲苯中反应得到化合物V；
合成路线如下所示：
Figure BDA0003438042930000031
进一步的，
步骤(1)中甲基多巴与甲醇的质量体积比为1:6～10；甲基多巴与氯化亚砜的摩尔比为1:4～6，反应温度40～50℃，反应时间10～24小时。
步骤(2)中化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2；1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷与甲苯的质量体积比为1:15～25；反应温度80～90℃，反应时间2～6小时。
步骤(3)中化合物IIIa与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2；1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷与甲苯的质量体积比为1:15～25；反应温度80～90℃，反应时间2～6小时。
更进一步的，所述步骤(3)反应完后，反应液降温析晶，过滤，收集母液浓缩至干，再用色谱柱进行梯度洗脱分离，得到目标产物V；所述色谱柱优选(300～400目)硅胶色谱柱，洗脱液为50:1→20:1→5:1的石油醚:乙酸乙酯。
本发明的第二个目的是，提供一种高纯度卡比多巴，其中化合物V的含量小于0.10％。
本发明的第三个目的是，提供一种高纯度卡比多巴的制备方法，其中化合物V的含量小于0.10％，包括以下步骤：
(1)化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷在甲苯中80～90℃保温搅拌2～6小时，反应完全后，降温析晶，得到固体化合物IIIa；
(2)化合物IIIa溶解于浓盐酸中，20～30℃保温搅拌1～2小时，用二氯甲烷洗涤，弃去有机相，升温至80～85℃，反应4～6小时后，降温至20～30℃，调节pH＝2.5～3.5，析晶，过滤，滤饼用水淋洗1～2次，干燥得卡比多巴。
进一步的，
步骤(1)中化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2，
1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷与甲苯的质量体积比为1:15～25；
步骤(2)中浓盐酸的当量浓度为6～12N，化合物IIIa与浓盐酸、二氯甲烷、水的质量体积比为1:10～25:6～20:1～5；
步骤(2)中调节pH所用碱液为12％的氨水溶液。
本发明的第四个目的是，提供化合物V在控制卡比多巴质量中的用途，所述化合物V作为标准品或对照品用于卡比多巴的质量控制。
本发明的有益的技术效果在于：
1.本发明提供了一种制备杂质3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(V)的方法，制备得到的杂质纯度高，可以作为对照品，用于卡比多巴生产和产品的质量控制。
2.本发明明确化合物V的结构和产生来源，有利于卡比多巴工艺的控制和改进，提高反应转化率，降低反应成本。
3.本发明提供了一种可以有效去除卡比多巴中该杂质的方法，有效提高了产品的质量。
附图说明
附图1：3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(化合物V)的液相色谱
附图2：卡比多巴的液相色谱
附图3：3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(化合物V)核磁共振1H-NMR图
具体实施例
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
3,4-二羟基-α-甲基-苯丙酸甲酯(V)和卡比多巴的HPLC检测方法如下：
Figure BDA0003438042930000041
Figure BDA0003438042930000051
实施例1：化合物I的制备
向3L三口瓶中加入200g(947mmol，1.0eq)甲基多巴，1400ml甲醇，氯化亚砜500g(4241mmol，4.5eq)在40～50℃搅拌10小时，HPLC检测原料反应完全，反应液浓缩至干得白色固体，800ml水溶解，调节pH析晶过滤烘干得177.3g白色固体，收率95％。M+1＝226.2；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO，ppm)δ6.60(d,1H),6.50(s,1H),6.35(d,1H),3.60(s,3H),2.72(dd,1H),2.51(dd,1H),1.20(s,3H)。
实施例2：化合物IIIa的制备
向500mL三口瓶中加入10g(44mmol，1.0eq)化合物I，化合物IV的甲苯溶液(47.52mmol，1.1eq)，升温至80-90℃，保温搅拌2～6小时。HPLC检测原料反应完全，降温结晶，过滤，滤饼烘干后得11.5g，收率75％。M+1＝226.2。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ6.60(d,1H),6.50(s,1H),6.35(d,1H),5.53(m,1H),3.56(s,3H),2.77(dd,2H),2.15(m,4H),1.55(m,6H),1.26(s,3H)。
实施例3：化合物V的制备
向500mL三口瓶中加入14.1g(44mmol，1.0eq)化合物IIIa，化合物IV的甲苯溶液(47.52mmol，1.1eq)，升温至80-90℃，保温搅拌2小时，HPLC显示目标化合物V：30％；反应液降温结晶，过滤，收集母液浓缩至干，使用硅胶(300-400目)色谱柱分离，洗脱液为50:1→20:1→5:1的石油醚:乙酸乙酯(板展开剂为10:1的DCM:MeOH)得1.2g白色固体，纯度95.7％。M+1＝211.10。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.63-8.71(m，2H),6.60(d,1H),6.50(s,1H),6.35(d,1H),3.54(s,3H),2.72(m,1H),2.68(m,1H),2.42(m,1H),1.02(s,3H)。
实施例4：高纯度卡比多巴的制备
向500mL三口瓶中加入20.0g(62.5mmol，1.0eq)化合物IIIa和448ml的HCl(12N，aq.)，内温控温至20～30℃，搅拌1～2小时，投入224ml的DCM洗涤所得水相，再将所得水相升温至内温80～85℃，反应4～6小时后，降温至20～30℃，滴加质量分数为12％的氨水溶液，调节体系pH＝2.5～3.5，之后保持20～30℃搅拌1～2小时，过滤，抽滤至液体较慢滴下时，用21.4ml(1.4V)的水分2次洗涤滤饼，之后边按压滤饼边抽滤至滤饼至干，所得滤饼60～70℃减压干燥12～16小时，得到卡比多巴：13.6g，收率88.3％，纯度：99.50％。(化合物V的含量小于0.10％)。

Claims (10)

1.一种化合物V的制备方法，包括以下步骤：
(a)甲基多巴经酯化得到化合物I；
(b)化合物I与化合物a反应得到化合物III；
(c)化合物III与化合物a反应得到化合物V；
合成路线如下所示：
Figure FDA0003438042920000011
其中，所述R1、R2各自独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、芳香基；或者，R1和R2共同成环形成一个含有5～7个碳的取代或未取代的环烷基。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(a)中甲基多巴与甲醇在氯化亚砜存在下反应，甲基多巴与氯化亚砜的摩尔比为1:4～6，反应温度为40～50℃，反应时间为10～24小时。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(b)和步骤(c)中化合物a为1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(b)中化合物I与化合物a的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2，反应温度为80～90℃，反应时间为2～6小时；步骤(c)中化合物III与化合物a的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2；反应温度为80～90℃，反应时间为2～6小时。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(b)和步骤(c)均在有机溶剂中反应，有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯，优选甲苯；化合物a与有机溶剂的质量体积比为1:15～25。
6.一种化合物V的制备方法，包括以下步骤：
(1)甲基多巴与甲醇在氯化亚砜存在下反应得到化合物I；
(2)化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷在甲苯中反应得到化合物IIIa；
(3)将化合物IIIa与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷在甲苯中反应得到化合物V；
合成路线如下所示：
Figure FDA0003438042920000021
优选的，
步骤(1)中甲基多巴与甲醇的质量体积比为1:6～10，甲基多巴与氯化亚砜的摩尔比为1:4～6，反应温度40～50℃，反应时间10～24小时；
步骤(2)中化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2，1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷与甲苯的质量体积比为1:15～25，反应温度80～90℃，反应时间2～6小时；
步骤(3)中化合物IIIa与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2，1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷与甲苯的质量体积比为1:15～25，反应温度80～90℃，反应时间2～6小时。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)反应完后，反应液降温析晶，过滤，收集母液浓缩至干，再用色谱柱进行梯度洗脱分离，得到目标产物V；优选，色谱柱为(300～400目)硅胶色谱柱，洗脱液为50:1→20:1→5:1的石油醚:乙酸乙酯。
8.一种高纯度卡比多巴，其中化合物V的含量小于0.10％。
9.根据权利要求8所述卡比多巴，其特征在于，其由以下方法制备：
(1)化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷在甲苯中80～90℃保温搅拌2～6小时，反应完全后，降温析晶，得到固体化合物IIIa；
(2)化合物IIIa溶解于浓盐酸中，20～30℃保温搅拌1～2小时，用二氯甲烷洗涤，弃去有机相，升温至80～85℃，反应4～6小时后，降温至20～30℃，调节pH＝2.5～3.5，析晶，过滤，滤饼用水淋洗1～2次，干燥得卡比多巴；
优选的，
步骤(1)中化合物I与1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的摩尔比为1:1.0～1.4，优选1:1.0～1.2，1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷与甲苯的质量体积比为1:15～25；
步骤(2)中浓盐酸的当量浓度为6～12N，化合物IIIa与浓盐酸、二氯甲烷、水的质量体积比为1:10～25:6～20:1～5。
10.一种化合物V的检测方法，其特征在于，具体检测方法如下：
Figure FDA0003438042920000031
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