CN105315170B - 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途 - Google Patents

二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105315170B
CN105315170B CN201510423735.XA CN201510423735A CN105315170B CN 105315170 B CN105315170 B CN 105315170B CN 201510423735 A CN201510423735 A CN 201510423735A CN 105315170 B CN105315170 B CN 105315170B
Authority
CN
China
Prior art keywords
product
self
compound
agricultural spray
puratized agricultural
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510423735.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105315170A (zh
Inventor
唐磊
刘进
张文胜
杨俊�
柯博文
尹芹芹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
West China Hospital of Sichuan University
Original Assignee
West China Hospital of Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by West China Hospital of Sichuan University filed Critical West China Hospital of Sichuan University
Priority to CN201510423735.XA priority Critical patent/CN105315170B/zh
Publication of CN105315170A publication Critical patent/CN105315170A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105315170B publication Critical patent/CN105315170B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途。该化合物能具有超长效麻醉效应，是一种N‑二乙氨基乙酰‑2,6‑二甲基苯铵化合物，结构如式（Ⅰ）所示。该化合物可在含水溶剂中自组装形成胶束或凝胶，在生物体内可发挥长时间局部麻醉作用，局麻和/或镇痛作用时间可超过72小时。作为在水中能自组装形成的该胶束或凝胶和具有局麻作用的生物材料，同时还可以作为包裹包括治疗疼痛、瘙痒等症状的药物活性分子和/或药物载体的生物材料及传递系统等使用的制剂辅料，都具有良好的前景。

Description

二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途
技术领域
本发明涉及一种可具有超长效麻醉效应的二甲基苯铵类的长链化合物、以及其制备方法、自组装结构及用途。
背景技术
局部麻醉药（local anaesthetics，局麻药）是一类在保持病人或动物清醒的情况下，能在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动发生与传递，引起局部组织痛觉消失的药物。局麻药的作用与神经细胞或神经纤维的直径大小及神经组织的解剖特点有关。一般规律是神经纤维末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感，细神经纤维比粗神经纤维更易被阻断。对无髓鞘的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时可显效。对混合神经产生作用时，首先消失的是持续性钝痛（如压痛），其次是短暂性锐痛，继之依次为冷觉、温觉、触觉、压觉消失，最后发生运动麻痹。局部麻醉药物的作用机制，目前公认的是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使传导阻滞，产生局麻作用。
局麻药的作用一般局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。若需要获得长效的局部麻醉作用，除了改进局部麻醉药物的分子结构外，还需要提高用药的剂量。目前，临床上所有的局部麻醉药物均为不带有电荷的分子，只能实现不超过8小时的局麻与镇痛，不能满足术后创口恢复、长期疼痛和晚期癌痛等对超过72小时长效局麻的需求。因此，临床上非常需要能够产生超过72小时作用的新型长效局部麻醉药物。
目前的常规局部麻醉药物中一般都含有至少一个叔胺N原子，再对其进行一次烷基取代能得到相应的季铵盐，使整个分子具有了电荷，从而不易穿过细胞膜。被称为QX314的N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺的乙基季铵盐，就是较早报道的一个具有局麻作用的季铵盐化合物。但由于QX314分子极性较强，不能穿过细胞膜，因而无法快速地产生有力的局部麻醉作用，因而无法直接用于临床治疗。但是其对靶点位于细胞膜内侧的钠离子通道的抑制却十分强。一旦穿过细胞膜，就能在膜内对钠离子通道进行有力的抑制，并难于从细胞膜内扩散到细胞外，从而产生持久的麻醉作用（Courtney KR.J Pharmacol Exp Ther.1975,195:225–236）。目前已有许多研究发现，QX314能经TRPV1阳离子通道进入细胞膜，引起持久麻醉作用（Craig R. Ries. Anesthesiology .2009; 111:122–126）。最新研究表明，在外加表面活性剂条件下，亦可通过形成胶束，帮助带电荷的QX314进入细胞膜，引起超过8小时的局麻作用（Daniel S. Kohane，PNAS. 2010;107: 3745-3750）。
发明内容
鉴于此，本发明首先提供了一类可具有超长效麻醉效应的二甲基苯铵类的长链化合物，并进一步提供该化合物的制备方法，以及该化合物的自组装结构和用途。
本发明所述的具有超长效麻醉效应的二甲基苯铵类长链化合物，是一类N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯铵化合物，结构如式（Ⅰ）所示：
，
式中的X为卤素或药学上可接受的阴离子；R为直链或支链、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C2~30烷基或C2~30烷氧基； n=0~4的整数。
上述通式化合物中，可作为优选结构的化合物包括有：一类是式（Ⅰ）结构中的R为C12~30烷氧基或烷基；n=1。另一类是式（Ⅰ）结构中的R为 C2~11烷氧基或烷基；n=1。
本发明上述式（Ⅰ）化合物的基本制备方法，按按下述方式进行：
由化合物（Ⅳ）再与相应的直链或支链C2~30烷基醇或羧酸化合物类原料（Ⅴ）反应，得到目标化合物（Ⅰ），反应过程如下：
式中的X为卤元素或药学上可接受的阴离子，优选为溴；R1为直链或支链、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C2~30烷基或烷氧基；Q为OH，COOH或COCl；Z 为OH或OCOCl化合物；n = 0~4的整数。其中，原料化合物（Ⅳ）可参照公开号CN103601650A文献的报道制备得到。
进一步的研究还发现，本上述式（Ⅰ）结构的二甲基苯铵类长链化合物，在水或含水溶剂存在的条件下，可以自组装形成为胶束结构，进一步用于局部麻醉。
其中，所述的含水溶剂为生理盐水或能与水混溶且允许用于局部注射剂的有机溶剂，包括乙醇、1,2-丙二醇、甘油。
所述由本发明式（Ⅰ）结构的二甲基苯铵类长链化合物在水或含水溶剂存在条件下自组装所形成的胶束结构，可成为一种均一稳定的水凝胶。试验显示，其在水或含水溶剂中浓度大，可形成为凝胶状态；浓度小，则可形成为胶束。
目前，胶束类物质在包括如基因治疗等生物医学材料领域已有了较多的应用。实验表明，本发明所述式（Ⅰ）结构的二甲基苯铵类长链化合物自组装所形成的该胶束结构，则可优先在局部麻醉药物中被应用。
实验结果表明，本发明上述式（Ⅰ）结构的二甲基苯铵类长链化合物，可用于制备包括局部麻醉、镇痛、止痒在内的药物，和/或由该化合物自组装形成的所述胶束或凝胶，能产生超过72小时的局部麻醉作用，因而在用于制备局部麻醉药物或镇痛药物中具有良好的应用前景。此外，由该化合物自组装形成的所述胶束或凝胶，还可作为生物相容的新型制剂辅料而制备成生物材料和/或药物包裹辅料的载体或传递系统，用于包裹其它药物后，进一步作为局麻或镇痛等药物而用于相关的医学治疗。
在此基础上，本发明上述式（Ⅰ）结构化合物进一步还可以与包括普鲁卡因、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因在内的常规具有麻醉活性的药物，共同组成具有长效局部麻醉功能的药物。由本发明上述式（Ⅰ）结构化合物自组装形成的所述胶束或凝胶，同样也可以进一步与包括TRPV1和/或TRPA、辣椒素、甜椒素、丁香酚在内的瞬态感受去阳离子通道激动剂活性化合物共同组成具有局部麻醉作用的药物。
其中，本发明上述式（Ⅰ）结构化合物与常规局麻药合用后，起效时间缩短至5分钟，感觉阻滞时间仍为80小时，但运动阻滞时间大幅度降低，为31~62小时，部分实现了运动-感觉分离阻滞。该特性使本发明具有进一步运用于临床的前景：术后患者能够在不痛的情况下适量运动，有助于患者术后康复。而当上述式（Ⅰ）结构化合物与辣椒素、甜椒素等合用时，运动阻滞时间可进一步降低，仅为11~20小时，可应用预期更大。
实验结果已表明，本发明上述式（Ⅰ）结构化合物和/或由该化合物在含水溶剂中自组装形成的胶束或凝胶，在生物体内可发挥长时间局部麻醉作用，局麻和/或镇痛作用时间可超过72小时。此外，作为在水中能自组装形成的该胶束或凝胶和具有局麻作用的生物材料，同时还可以作为包裹包括治疗疼痛、瘙痒等症状的药物活性分子和/或药物载体的生物材料及传递系统等使用的制剂辅料，都具有良好的前景。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1是实施例33的TEM检测结果图。
图2是实施例34的TEM检测结果图。
图3是实施例35的TEM检测结果图。
图4是实施例36的TEM检测结果图。
图5是实施例41的TEM检测结果图。
图6是实施例42的TEM检测结果图。
图7是实施例43的TEM检测结果图。
图8是实施例44的TEM检测结果图。
图9是实施例45的TEM检测结果图。
图10是实施例46的TEM检测结果图。
图11是实施例47的TEM检测结果图。
图12是实施例48的TEM检测结果图。
具体实施方式
实施例1
中间化合物（Ⅳ）的制备
将5g N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺溶于50ml 2-溴乙醇，在密闭容器中于90℃反应24h，之后将反应液缓慢滴加到200 ml无水乙醚中并不断搅拌，析出白色固体，过滤，烘干，得产物（Ⅳ）2.37 g，产率31%。
实施例2
中间化合物（Ⅳ）的制备
将4.5g N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺和2.4g 2-溴乙醇，均匀混合于30ml 1,2-二氯乙烷中，在密闭容器中于100℃封管反应12 h，之后将反应液缓慢滴加到200ml无水乙醚中并不断搅拌，析出白色固体，过滤，烘干，得产物（Ⅳ）2.06g，收率 30%。
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ：7.11~7.16 (m, 3H), 4.50~4.51 (m, 2H), 4.05~4.07 (m, 2H), 3.75~3.87( m, 6H), 2.26 (s, 6H), 1.43(t, J = 7.2Hz, 6H)。
13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ：8.28, 18.65, 56.81, 56.93, 58.48, 61.63,128.92, 129.31, 134.19, 136.80, 164.15。
HRMS: [C16H27N2O2]+，279.2075。
实施例3
将3.0 g N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺和等当量的2-溴乙酸甲酯，均匀混合于30 ml 1,2-二氯乙烷中，在密闭容器中于100℃封管反应6 h，之后将反应液缓慢滴加到200 ml无水乙醚中并不断搅拌，析出白色固体，过滤，烘干，得产物1.96 g，收率40 %。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.11~7.16 (m, 3H), 6.03~6.07 (m, 2H), 4.15~4.21 (m, 2H), 3.75~3.87( m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.25 (t, J =7.2Hz, 6H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.28, 18.65, 20.4, 56.81, 56.93, 58.48,61.63, 128.92, 129.31, 134.19, 136.80, 164.15,170.2。
HRMS: [C17H27N2O3]+，307.4135。
实施例4
合成方法同实施例3，收率36%。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.11~7.16 (m, 3H), 6.03~6.07 (m, 2H), 4.15~4.21 (m, 2H), 3.75~3.87( m, 6H), 2.35(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.12(s, 6H), 1,79(m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.0Hz, 3H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：7.32, 13.50, 18.40, 18.65, 35.82, 56.81,56.93, 58.48, 61.63, 128.92, 129.31, 134.19, 136.80, 164.15,170.2。
HRMS: [C19H31N2O3]+，335.4625。
实施例5
合成方法同实施例3，收率32%。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.11~7.16 (m, 3H), 6.03~6.07 (m, 2H), 4.15~4.21 (m, 2H), 3.75~3.87( m, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (s, 6H), 1.25 (t, J =7.2Hz, 6H), 1.28 (s, 9H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：7.32, 18.65, 27.43, 38.42, 56.81, 56.93,58.48, 61.63, 128.92, 129.31, 134.19, 136.80, 164.15,170.2。
HRMS: [C20H33N2O3]+，349.4895。
实施例6
于100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3 g，二氯甲烷 50 ml，吡啶0.7 g，室温搅拌均匀。滴加乙酰氯0.7 g的10 ml二氯甲烷溶液，室温搅拌6 h。
反应液减压浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.06 g，收率32 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.36(s, 1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 4.99 (br,2H), 4.61(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.68~3.77 (m, 4H),2.26 (br, 6H), 2.10 (br, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.47,18.92, 20.87, 56.43, 57.48, 57.77,57.82, 127.61, 128.19, 132.84, 135.10, 161.80, 170.03.
HRMS: [C18H29N2O3]+，321.2177.
实施例7
于100 ml圆底瓶中加入正十二烷酸 1.7 g，二氯甲烷 20 ml，氯化亚砜2 ml，回流搅拌1 h。减压浓缩至干。残余物用二氯甲烷 20 ml溶解，备用。
于另一100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3.0 g，吡啶0.7 g，室温搅拌均匀。缓慢滴加上述备用残余物的二氯甲烷溶液2 0 ml，室温搅拌12 h。
反应液减压浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.58 g，收率35 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.43(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.06 (br,2H), 4.61~4.63 (m, 2H), 4.00~4.02 (m, 2H), 3.71~3.77 (m, 2H), 2.34(t, J = 7.4Hz, 2H), 2.77(br, 6H), 1.59(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26(br, 16H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.51, 14.11, 18.90, 18.93, 22.67, 24.61,26.90, 29.08, 29.22, 29.32, 29.43, 29.58, 31.89, 33.95, 56.45, 57.18, 57.77,127.60, 128.19, 132.82, 135.08, 161.81, 172.90。
HRMS: [C28H49N2O3]+，461.3734.
实施例8
参照实施例7方法，得到白色粉末状固体1.54g，收率 31 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.48(s, 1H), 7. 04~7.11 (m, 3H), 5.13 (s,2H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3. 68~3.79 (m, 4H),2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28(br, 6H), 1.61~1.73(m, 2H), 1.57(t, J = 7.2 Hz,2H), 1.26(br, 24H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.52,14.13, 18.97, 22.70, 24.62, 29.90,29.23, 29.36, 29.44, 29.60, 29.66, 29.69, 31.92, 33.95, 56.49, 57.06, 57.87,127.67, 128.23, 132.73, 135.01, 161.63, 172.89。
HRMS: [C32H57N2O3]+，517.4368.
实施例9
将实施例7所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体0.98 g，收率90 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.43(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.06 (br,2H), 4.61~4.63 (m, 2H), 4.00~4.02 (m, 2H), 3.71~3.77 (m, 2H), 2.34(t, J = 7.4Hz, 2H), 2.77(br, 6H), 1.59(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26(br, 16H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。
离子色谱检测，氯离子含量99.9%。
实施例10
将实施例8所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体0.98 g，收率91 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.48(s, 1H), 7. 04~7.11 (m, 3H), 5.13 (s,2H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3. 68~3.79 (m, 4H),2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28(br, 6H), 1.61~1.73(m, 2H), 1.57(t, J = 7.2 Hz,2H), 1.26(br, 24H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
离子色谱检测，氯离子含量99.9%。
实施例11
于100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3.0 g，三聚光气0.84 g，二氯甲烷30 ml，室温搅拌均匀。缓慢滴加吡啶0.6 g，室温搅拌2 h。
滴加乙醇2.0 g的二氯甲烷溶液40 ml，室温搅拌12 h。
反应液减压浓缩至干。残余物以二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.55 g，收率43 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.48 (s, 1H), 7. 04~7.11 (m, 3H), 5.05 (br,2H), 4.68 (br, 2H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (br, 2H), 3.74 (br, 2H),2.27(br, 6H), 1.52(br, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.52,14.16, 18.90, 56.59, 57.88, 60.64,65.08, 127.57, 128.17, 132.88, 135.12,154.15, 161.79。
HRMS: [C19H31N2O4]+，351.2650.
实施例12
于100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3.0 g，三聚光气0.84 g，二氯甲烷30 ml，室温搅拌均匀。缓慢滴加吡啶0.6 g，室温搅拌2 h。
滴加丁醇2.0 g的二氯甲烷溶液40 ml，室温搅拌12 h。
反应液减压浓缩至干。残余物以二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.30 g，收率35 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：11.04 (s, 1H), 7. 02~7.10 (m, 3H), 5.05 (br,2H), 4.68 (br, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (br, 2H), 3.66~3.77 (m,4H), 2.27 (s, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.34, 13.62, 18.84, 30.47, 56.43, 57.58,57.84, 60.59, 68.90 76.77, 127.42, 128.12, 133.11, 135.01,154.31, 161.75。
HRMS: [C21H35N2O4]+，379.2601.
实施例13
于100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3.0 g，三聚光气0.84 g，二氯甲烷30 ml，室温搅拌均匀。缓慢滴加吡啶0.6 g，室温搅拌2 h。
滴加正己醇2.0 g的二氯甲烷溶液40 ml，室温搅拌12 h。
反应液减压浓缩至干。残余物以二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.30 g，收率34 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.89 (s, 1H), 7. 03~7.10 (m, 3H), 5.07 (br,2H), 4.68 (br, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.67~3.80 (m,4H), 2.28 (s, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.42, 14.00, 14.21, 18.89, 22.49, 25.26,28.45, 31.32, 56.54, 57.71, 57.88, 60.42, 60.53, 69.33, 76.73, 127.52,128.17, 132.96, 135.02,154.31, 161.71。
HRMS: [C23H39N2O4]+，407.3347.
实施例14
于100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3.0 g，三聚光气0.84 g，二氯甲烷30 ml，室温搅拌均匀。缓慢滴加吡啶0.6 g，室温搅拌2 h。
滴加正庚醇2.0 g的二氯甲烷溶液40 ml，室温搅拌12 h。
反应液减压浓缩至干。残余物以二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.30 g，收率34 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.34 (s, 1H), 7. 00~7.08 (m, 3H), 5.00 (m,2H), 4.64 (br, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.66~3.76 (m,4H), 2.24 (s, 6H), 1.60~1.63 (m, 2H), 1.54~1.56 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz,3H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.33, 14.06, 14.19, 18.82, 21.06, 22.54,25.53, 26.89, 28.48, 28.81, 31.64, 56.40, 57.56, 57.82, 60.39, 60.59, 69.33,76.79, 127.42, 128.12, 133.11, 135.04, 154.31, 161.77。
HRMS: [C24H41N2O4]+，421.3070.
实施例15
将实施例14所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.34 (s, 1H), 7. 00~7.08 (m, 3H), 5.00 (m,2H), 4.64 (br, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.66~3.76 (m,4H), 2.24 (s, 6H), 1.60~1.63 (m, 2H), 1.54~1.56 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz,3H)。
离子色谱检测，氯离子含量大于99.9%。
实施例16
于100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3.0 g，三聚光气0.84 g，二氯甲烷30 ml，室温搅拌均匀。缓慢滴加吡啶0.6 g，室温搅拌2 h。
滴加正辛醇2.0 g的二氯甲烷溶液40 ml，室温搅拌12 h。
反应液减压浓缩至干。残余物以二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.40 g，收率35 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：11.04 (s, 1H), 7. 02~7.10 (m, 3H), 5.05 (m,2H), 4.68 (br, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.66~3.76 (m,4H), 2.27 (s, 6H), 1.65~1.69 (m, 2H), 1.52 (t, J = 5.4 Hz, 6H), 1.24~1.31 (m,10H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.49, 14.09, 14.19, 18.92, 22.62, 25.58,28.48, 29.12, 31.74, 56.54, 57.81, 60.59, 69.24, 76.77, 127.57, 128.16,132.87, 135.13, 154.29, 161.78。
HRMS: [C25H43N2O4]+，435.3223.
实施例17
将实施例16所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：11.04 (s, 1H), 7. 02~7.10 (m, 3H), 5.05 (m,2H), 4.68 (br, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.66~3.76 (m,4H), 2.27 (s, 6H), 1.65~1.69 (m, 2H), 1.52 (t, J = 5.4 Hz, 6H), 1.24~1.31 (m,10H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
离子色谱检测，氯离子含量大于99.9%。
实施例18
于100 ml圆底瓶中加入化合物（Ⅳ）3.0 g，三聚光气0.84 g，二氯甲烷30 ml，室温搅拌均匀。缓慢滴加吡啶0.6 g，室温搅拌2 h。
滴加正壬醇1.2 g的二氯甲烷溶液40 ml，室温搅拌12 h。
反应液减压浓缩至干。残余物以二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.73 g，收率39 %。检测结果：
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.47(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4. 04~4.11 (m, 2H), 3.67-3.83(m, 4H), 2.28 (br, 6H), 1.99 (br, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.54(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.30~1.37(m, 4H), 0.90 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.50, 13.92, 18.92, 18.94, 22.24, 27.69,28.18, 56.57, 57.85, 60.54, 69.30, 127.62, 128.19, 132.80, 135.11, 154.30,161.75.
HRMS: [C26H45N2O4]+，449.3387.
实施例19
将实施例18所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.47(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4. 04~4.11 (m, 2H), 3.67-3.83(m, 4H), 2.28 (br, 6H), 1.99 (br, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.54(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.30~1.37(m, 4H), 0.90 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
离子色谱检测，氯离子含量大于99.9%。
实施例20
将实施例18所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和甲磺酸钠水溶液20 mlx 5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.47(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4. 04~4.11 (m, 2H), 3.67-3.83(m, 4H), 2.28 (br, 6H), 1.99 (br, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.54(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.30~1.37(m, 4H), 0.90 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
离子色谱检测，甲磺酸离子含量大于99.9%。
实施例21
将实施例18所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和三氟乙酸钠水溶液20ml x 5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.47(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4. 04~4.11 (m, 2H), 3.67-3.83(m, 4H), 2.28 (br, 6H), 1.99 (br, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.54(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.30~1.37(m, 4H), 0.90 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
离子色谱检测，三氟乙酸离子含量大于99.9%。
实施例22
将实施例18所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和硫酸钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.47(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4. 04~4.11 (m, 2H), 3.67-3.83(m, 4H), 2.28 (br, 6H), 1.99 (br, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.54(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.30~1.37(m, 4H), 0.90 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
离子色谱检测，硫酸根离子含量大于99.9%。
实施例23
参照实施例18方法，得到白色粉末状固体，收率 40 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.58 (br，1H), 7. 02~7.10 (m, 3H), 5.07 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 04~4.07 (m, 2H), 3.68~3.79(m, 4H), 2.27 (br, 6H), 1.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz,6H), 1.27-1.30 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.49, 14.13, 18.92, 22.68, 25.60, 28.50,29.18, 29.30, 29.48, 29.52, 31.88, 56.56, 57.81, 57.89, 60.56, 69.29, 127.57,128.18, 132.87, 135.10, 154.30, 161.75.
HRMS: [C27H47N2O4]+，463.3553.
实施例24
将实施例23所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.58 (br，1H), 7. 02~7.10 (m, 3H), 5.07 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 04~4.07 (m, 2H), 3.68~3.79(m, 4H), 2.27 (br, 6H), 1.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz,6H), 1.27-1.30 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
离子色谱检测，氯离子含量大于99.9%。
实施例25
参照实施例18方法，得到白色粉末状固体，收率 42 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.54 (br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.66~4.69 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 04~4.06 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 4H), 2.28 (br, 6H), 1.96 (br, 1H), 1.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54(t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.26-1.30 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.48, 14.13, 18.91, 22.68, 25.59, 28.50,29.18, 29.32, 29.48, 29.57, 29.59, 31.90, 56.57, 57.82, 57.87, 60.52, 69.34,127.60, 128.18, 132.82, 135.09, 154.30, 161.74.
HRMS: [C28H49N2O4]+，477.3694.
实施例26
参照实施例18方法，得到白色粉末状固体，收率 46 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.52(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.67(t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 04~4.06 (m, 4H),2.28 (s, 6H), 2.03(br, 2H), 1.67(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53(t, J = 7.2 Hz, 6H),1.26~1.30(m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.49,14.14, 18.92, 22.70, 28.50, 29.19,29.35, 29.49, 29.58, 29.64, 31.92, 56.57, 57.82, 57.87, 60.54, 69.32, 127.60,128.18, 132.83, 135.11, 154.30, 161.76。
HRMS: [C29H51N2O4]+，491.3642.
实施例27
将实施例26所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.52(br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.67(t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 04~4.06 (m, 4H),2.28 (s, 6H), 2.03(br, 2H), 1.67(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53(t, J = 7.2 Hz, 6H),1.26~1.30(m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
离子色谱检测，氯离子含量大于99.9%。
实施例28
参照实施例18方法，得到白色粉末状固体，收率51 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.52(br，1H), 7. 02~7.10 (m, 3H), 5.05 (s,2H), 4.67(t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 05~4.07 (m, 2H),3. 68~3.78 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 1.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.26~1.30(m, 22H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.49, 14.13, 18.91, 22.69, 25.60, 28.50,29.20, 29.36, 29.50, 29.57, 29.65, 29.67, 29.69, 31.92, 56.53, 57.80, 57.87,60.59, 69.25, 76.76, 127.56, 128.16, 132.88, 135.12, 154.30, 161.79.
HRMS: [C31H55N2O4]+，519.4166.
实施例29
参照实施例18方法，得到白色粉末状固体，收率59 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.60 (br，1H), 7. 04~7.09 (m, 3H), 5.12 (s,2H), 4.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 02~4.05 (m, 2H),3. 64~3.82 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.64~1.68 (m, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz,6H), 1.26~1.31 (m, 26H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.48, 14.13, 18.96, 22.70, 25.60, 28.51,29.37, 29.49, 29.59, 29.70, 31.93, 56.63, 57.95, 60.48, 69.42, 127.63,128.20, 132.78, 135.03, 154.27, 161.62.
HRMS: [C33H59N2O4]+，547.4478.
实施例30
将实施例29所得产品1.0g，溶解于20 ml 二氯甲烷中，饱和氯化钠水溶液20 ml x5萃洗，分液，有机层浓缩至干。二氯甲烷:甲醇= 20:1至5:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体1.0 g，收率92 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.60 (br，1H), 7. 04~7.09 (m, 3H), 5.12 (s,2H), 4.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 02~4.05 (m, 2H),3. 64~3.82 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.64~1.68 (m, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz,6H), 1.26~1.31 (m, 26H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
离子色谱检测，氯离子含量大于99.9%。
实施例31
参照实施例18方法，得到白色粉末状固体，收率49 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.52 (br，1H), 7. 03~7.11 (m, 3H), 5.12 (s,2H), 4.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 04~4.06 (m, 2H),3. 68~3.80 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.63~1.67 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz,6H), 1.26~1.30 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.50, 14.14, 18.94, 22.70, 25.60, 28.50,29.21, 29.37, 29.51, 29.60, 29.67, 29.71, 31.93, 56.58, 57.84, 57.80, 60.54,69.33, 127.60, 128.19, 132.83, 135.10, 154.30, 161.74.
HRMS: [C35H63N2O4]+，575.4791.
实施例32
参照实施例18方法，得到白色粉末状固体，收率48 %。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：10.53 (br，1H), 7. 02~7.10 (m, 3H), 5.08 (s,2H), 4.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4. 04~4.06 (m, 2H),3. 66~3.81 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 1.63~1.67 (m, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz,6H), 1.26~1.30 (m, 34H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ：8.50, 14.14, 18.92, 22.70, 25.60, 28.51,29.20, 29.37, 29.51, 29.61, 29.67, 29.72, 31.93, 56.57, 57.83, 60.56, 69.30,127.58, 128.18, 132.85, 135.10, 154.30, 161.76.
HRMS: [C37H67N2O4]+，603.5096.
实施例33
于装有实施例14产物5 mmol的西林瓶中，加入1 ml蒸馏水，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，胶束粒径为40-70nm。如图1所示。
实施例34
于装有实施例19产物5 mmol的西林瓶中，加入1 ml生理盐水，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，胶束粒径为40-70nm。如图2所示。
实施例35
于装有实施例22产物5 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5%乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，胶束粒径为40-80nm。如图3所示。
实施例36
于装有实施例24产物5 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 1,2-丙二醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，产物在溶剂中自组装形成了粒径为20-30nm的胶束。如图4所示。
实施例37
于装有实施例15产物5 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 1,2-丙二醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，实施例15产物在溶剂中自组装形成了胶束。
实施例38
于装有实施例15产物5 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 甘油溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，实施例15产物在溶剂中自组装形成了胶束。
实施例39
于装有实施例15产物5 mmol和普鲁卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，实施例15产物在溶剂中自组装形成了胶束。
实施例40
于装有实施例15产物5 mmol和利多卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，实施例15产物在溶剂中自组装形成了胶束。
实施例41
于装有实施例17产物25 mmol和布比卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，产物在溶剂中自组装形成了胶束。如图5所示。
实施例42
于装有实施例18产物25 mmol和罗哌卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，实施例18产物在溶剂中自组装形成了胶束。如图6所示。
实施例43
于装有实施例15产物25 mmol和辣椒素3 mmol的西林瓶中，加入2 ml 5%乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，实施例15产物在溶剂中自组装形成了胶束。如图7所示。
实施例44
于装有实施例15产物25 mmol和甜椒素3 mmol的西林瓶中，加入2 ml 5%乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明溶液。
经TEM检测，实施例15产物在溶剂中自组装形成了胶束。如图8所示。
实施例45
于装有实施例7产物25 mmol的PV管中，加入1 ml 水，40℃振摇均匀，得到均一透明的凝胶。
经TEM检测，产物在水中自组装形成了层状胶束堆积，从而形成凝胶。如图9所示。图9中左图所示的是产物在水中自组装形成了层状胶束堆积；右图所示的是产物在室温形成了水凝胶，流动性显著减弱，经180o倒转，静置，仍能部分维持原有凝胶形态。
实施例46
于装有实施例19产物25 mmol的PV管中，加入1 ml 水，40℃振摇均匀，得到均一透明的凝胶。
经TEM分别检测，产物在溶剂中自组装形成了层状胶束堆积，从而形成凝胶。如图10所示。图10中的左图是产物在水中自组装形成了层状胶束堆积；右图是产物在室温形成了水凝胶，流动性显著减弱，经180o倒转，仍能维持原有凝胶形态。
实施例47
于装有实施例22产物25 mmol的PV管中，加入1 ml 水，40℃振摇均匀，得到均一透明的凝胶。
经TEM分别检测，产物在溶剂中自组装形成了层状胶束堆积，从而形成凝胶。如图11所示。图11中的左图是产物在水中自组装形成了层状胶束堆积；右图是产物在室温形成了水凝胶，流动性显著减弱，经180o倒转，仍能维持原有凝胶形态。
实施例48
于装有实施例26产物25 mmol的PV管中，加入1 ml 水，40℃振摇均匀，得到均一透明的凝胶。
经TEM检测，产物在溶剂中自组装形成了层状胶束堆积，从而形成凝胶。如图12所示。图12中的左图是产物在水中自组装形成了层状胶束堆积；右图是产物在室温形成了水凝胶，流动性显著减弱，经180o倒转，仍能维持原有凝胶形态。
实施例49
于装有实施例26产物25 mmol的西林瓶中，加入1 ml 生理盐水，40℃振摇均匀，得到均一透明的凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例50
于装有实施例26产物25 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇1 h，得到均一透明的凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例51
于装有实施例26产物25 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 1,2-丙二醇溶液，40℃振摇1 h，得到均一透明的凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例52
于装有实施例26产物25 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 甘油溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了胶束。
实施例53
于装有实施例26产物25 mmol和普鲁卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例54
于装有实施例26产物25 mmol和利多卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例55
于装有实施例26产物25 mmol和布比卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例56
于装有实施例26产物25 mmol和罗哌卡因3 mmol的西林瓶中，加入1 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例57
于装有实施例26产物25 mmol和辣椒素 10 mg的西林瓶中，加入1 ml 5%乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例58
于装有实施例26产物25 mmol和甜椒素 10 mg的西林瓶中，加入1 ml 5%乙醇溶液，40℃振摇均匀，得到均一透明凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例59
于装有实施例26产物和甜椒素10 mg的西林瓶中，加入2 ml 5% 乙醇溶液，40℃振摇1 h，得到均一透明的凝胶。
经TEM检测，实施例26产物在溶剂中自组装形成了凝胶。
实施例60
将实施例3-32产物，按实施例33方法配制为溶液，备用。
选取上述胶束，利多卡因阳性对照组、生理盐水阴性对照组分别给予28组完全适应实验环境的受试大鼠，每组5只。给药剂量为：利多卡因组浓度为2%水溶液（84 mmol/L），待测药物浓度均为5 mmol/L。每只大鼠给药或对照的注射体积为0.2 ml，通过神经定位器导向定位，注射于大鼠坐骨神经附近。
具体操作及局麻药效评判标准如下：
坐骨神经阻滞：
将待测大鼠至于操作台上，使其吸入5%异氟烷，翻正反射消失后继续经自制面罩吸入1.5%异氟烷以维持麻醉。左侧卧位，骶尾部相应注射区域剃毛，常规消毒铺巾。扪出股骨大转子及坐骨结节两个骨性解剖标志，两者连线中点为进针部位。绷紧皮肤，以1 ml注射器垂直皮肤进针，针尖抵至坐骨后，停止进针。抽吸无回血后，缓慢注射药液0.2 ml。退针，关闭异氟烷。将动物放至观察笼中待其自然苏醒。
神经阻滞效果观察：
注射后10 min、30 min、60 min、以后4 h内每个小时、以后至12 h内每2 h、18 h、24 h、此后每天直至5 天，专由两人对大鼠进行如下行为学观察，该两人对大鼠所接受的处理均不知情。
机械痛阈（VFH）：
大鼠置于底部为光滑金属筛板的透明观察笼内，用校对标准的von freyfilament由下至上刺激大鼠足部外侧皮肤（坐骨神经支配区域）。von frey filaments的应用自0.4 g开始，逐级增加至60 g。每次刺激时，filament有轻微弯曲为准，要么大鼠移开该侧肢体，否则刺激时间达3 s后人为停止刺激。每个测试时点测试3次，每次测试间隔时间为5 min以避免敏化。
机械痛阈超过60 g即认为神经阻滞有效。自注射完毕至第一次机械痛阈超过60 g的测量时点之间的时间间隔为机械痛觉阻滞起效时间；自注射完毕至第一次机械痛阈降至60 g以下的时间为机械痛觉阻滞失效时间；两者的差值为机械痛觉阻滞维持时间。
运动功能：
由后肢蹬踏试验（Postural Extensor Thrust, PET）评价。垂直提起大鼠并使注射侧后肢蹬在电子天平台面上，此时大鼠后肢肌力由肢体蹬踏天平而显示出的数值表示。肢体完全麻痹时，读数为肢体自身重量，约20 g。测量值超过基线与肢体重量差值的一半视为运动功能恢复，小于或等于该值视为运动功能消失。
自注射完毕至第一次运动功能消失的测量时点之间的时间间隔为运动阻滞起效时间；自注射完毕至第一次运动功能由消失到恢复的时点之时间间隔为运动阻滞失效时间；两者的差值为运动阻滞维持时间。局麻效果如表1所示。
表1 大鼠局麻效果实验1
待测药物 局麻起效时间 感觉阻滞持续时间 运动阻滞持续时间
实施例3产物 20 min 7 h 7 h
实施例4产物 20 min 8 h 8 h
实施例5产物 18 min 8 h 8 h
实施例6产物 20 min 72 h 72 h
实施例7产物 20 min 75 h 70 h
实施例8产物 18 min 73 h 70 h
实施例9产物 20 min 80 h 80 h
实施例10产物 20 min 81 h 81 h
实施例11产物 20 min 82 h 82 h
实施例12产物 20 min 80 h 80 h
实施例13产物 19 min 79 h 79 h
实施例14产物 15 min 82 h 70 h
实施例15产物 17 min 81 h 66 h
实施例16产物 18 min 85 h 62 h
实施例17产物 16 min 82 h 62 h
实施例18产物 16 min 88 h 60 h
实施例19产物 16 min 82 h 56 h
实施例20产物 18 min 83 h 55 h
实施例21产物 18 min 82 h 60 h
实施例22产物 18 min 81 h 61 h
实施例23产物 20 min 82 h 62 h
实施例24产物 20 min 82 h 75 h
实施例25产物 20 min 81 h 80 h
实施例26产物 20 min 80 h 80 h
实施例27产物 20 min 78 h 80 h
实施例28产物 20 min 76 h 79 h
实施例29产物 20 min 78 h 80 h
实施例30产物 19 min 74 h 78 h
实施例31产物 20 min 78 h 80 h
实施例32产物 20 min 78 h 80 h
2%盐酸利多卡因 1 min 2 h 2 h
上述实验结果表明，实施例3-5的产物能够产生大于7小时的局部麻醉作用，实施例6-32的产物则都能够产生大于72小时的局部麻醉作用。
实施例61
将实施例产物18，分别按实施例33-35，41-48方法配制溶液，备用。
选取上述溶液，利多卡因阳性对照组、生理盐水阴性对照组分别给予12组完全适应实验环境的受试大鼠，每组5只。给药剂量为：利多卡因组浓度为2%水溶液（84 mmol/L）。每只大鼠给药或对照的注射体积为0.2 ml，通过神经定位器导向定位，注射于大鼠坐骨神经附近。
具体操作及局麻药效评判标准同实施例60。
局麻效果，如表2所示。
表2 大鼠局麻效果实验2
待测药物 局麻起效时间 感觉阻滞持续时间 运动阻滞持续时间
实施例33产物 20 min 75 h 72 h
实施例34产物 20 min 75 h 70 h
实施例35产物 18 min 74 h 72 h
实施例36产物 20 min 82 h 82 h
实施例37产物 20 min 85 h 82 h
实施例38产物 19 min 83 h 79 h
实施例39产物 20 min 82 h 82 h
实施例40产物 20 min 85 h 82 h
实施例41产物 5 min 80 h 40 h
实施例42产物 5 min 81 h 31 h
实施例43产物 5 min 81 h 11 h
实施例44产物 5 min 81 h 20 h
2%盐酸利多卡因 1 min 2 h 2 h
实验结果表明，该类药物能够产生大于72小时的局部麻醉作用。
实施例62
将实施例7~10，13~32产物，按照实施例45方法，无菌条件下配置为25 mmol/L，均一透明的水凝胶，备用。
取上述凝胶，利多卡因阳性对照组，生理盐水阴性对照组分别给予35组完全适应实验环境的受试大鼠，每组5只。阳性对照给药剂量为：利多卡因2%水溶液（84 mmol/L）。每只大鼠给药或对照的注射体积为0.2 g。其中对照组通过神经定位器导向定位，注射于大鼠坐骨神经附近；实验组大鼠，在七氟醚全麻后，通过手术，将凝胶包埋于大鼠坐骨神经附近。
具体操作及局麻药效评判标准参照实施例60。
待其苏醒后，观测局麻效果如表3。
表3 大鼠局麻效果实验3
待测药物 局麻起效时间 感觉阻滞持续时间 运动阻滞持续时间
实施例7产物 60 min 90 h 80 h
实施例8产物 70 min 92 h 82 h
实施例9产物 75 min 98 h 80 h
实施例10产物 85 min 80 h 72 h
实施例13产物 45 min 80 h 76 h
实施例14产物 45 min 81 h 76 h
实施例15产物 53 min 81 h 79 h
实施例16产物 56 min 82 h 82 h
实施例17产物 63 min 85 h 82 h
实施例18产物 60 min 83 h 79 h
实施例19产物 65 min 90 h 88 h
实施例20产物 68 min 92 h 80 h
实施例21产物 75 min 88 h 79 h
实施例22产物 78 min 95 h 87 h
实施例23产物 80 min 92 h 76 h
实施例24产物 78 min 87 h 79 h
实施例25产物 82 min 83 h 79 h
实施例26产物 88 min 81 h 77 h
实施例27产物 90 min 83 h 76 h
实施例28产物 88 min 83 h 79 h
实施例29产物 92 min 86 h 84 h
实施例30产物 95 min 87 h 86 h
实施例31产物 92 min 83 h 78 h
实施例32产物 98 min 72 h 70 h
2%盐酸利多卡因 1 min 2 h 2 h
实验结果表明，该类药物能够产生大于72小时的局部麻醉作用。

Claims (12)

1.具有超长效麻醉效应的二甲基苯铵类长链化合物，是一类N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯铵化合物，结构如式（Ⅰ）所示：
式中的X为卤素或药学上可接受的阴离子；R为直链或支链、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C2~30烷基或烷氧基； n=1~4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是所述式（Ⅰ）结构中的X为溴。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征是所述式（Ⅰ）结构中的R为 C12~30烷氧基或烷基；n=1。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征是所述式（Ⅰ）结构中的R为 C2~11烷氧基或烷基；n=1。
5.权利要求1至4之一所述的二甲基苯铵类长链化合物，其特征是在水或含水溶剂存在的条件下，由其自组装形成的胶束结构。
6.如权利要求5所述的二甲基苯铵类长链化合物，其特征是所述的含水溶剂为生理盐水或能与水混溶且允许用于局部注射剂的有机溶剂，包括乙醇、1,2-丙二醇、甘油。
7.如权利要求5所述的二甲基苯铵类长链化合物，其特征是所述的自组装形成的胶束结构为均一稳定的水凝胶。
8.如权利要求6所述的二甲基苯铵类长链化合物，其特征是所述的自组装形成的胶束结构为均一稳定的水凝胶。
9.权利要求1至4或5至8之一所述的二甲基苯铵类长链化合物在用于制备包括局部麻醉、镇痛、止痒在内的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征是由所述的式（Ⅰ）结构化合物与包括普鲁卡因、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因在内的常规具有麻醉活性的药物共同组成具有长效局部麻醉功能的药物。
11.权利要求5至8之一所述的二甲基苯铵类长链化合物在药物制备中的应用，其特征是与包括TRPV1和/或TRPA、辣椒素、甜椒素、丁香酚在内的瞬态感受去阳离子通道激动剂活性化合物共同组成具有局部麻醉作用的药物。
12.权利要求5至8之一所述的二甲基苯铵类长链化合物在用于制备生物材料和/或药物包裹辅料的载体或传递系统中的应用。
CN201510423735.XA 2014-08-01 2015-07-17 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途 Active CN105315170B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510423735.XA CN105315170B (zh) 2014-08-01 2015-07-17 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014103734473 2014-08-01
CN201410373447 2014-08-01
CN201510423735.XA CN105315170B (zh) 2014-08-01 2015-07-17 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105315170A CN105315170A (zh) 2016-02-10
CN105315170B true CN105315170B (zh) 2017-08-25

Family

ID=55216757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510423735.XA Active CN105315170B (zh) 2014-08-01 2015-07-17 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10011562B2 (zh)
EP (1) EP3187485A4 (zh)
JP (1) JP2017523175A (zh)
KR (1) KR20170039258A (zh)
CN (1) CN105315170B (zh)
AU (1) AU2015296380A1 (zh)
CA (1) CA2955719A1 (zh)
PH (1) PH12017500136A1 (zh)
RU (1) RU2017103962A (zh)
SG (1) SG11201700517PA (zh)
WO (1) WO2016015581A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110092731B (zh) * 2018-01-31 2022-03-04 四川大学华西医院 长链胺取代的二甲基苯铵类化合物、制备、自组装结构及用途
EP3750870A4 (en) * 2018-02-11 2021-11-17 West China Hospital, Sichuan University QUARTERLY AMMONIUM SALT COMPOUND, MANUFACTURING METHOD FOR IT AND USE OF IT
CN108409614B (zh) * 2018-04-02 2019-09-24 成都联创蓉成医药科技有限公司 一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
CN110776481B (zh) 2018-07-24 2023-06-16 四川大学华西医院 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途
CN108727248B (zh) * 2018-07-25 2021-05-25 四川大学华西医院 一类双季铵化合物及其制备方法和用途
CN112390724B (zh) * 2019-08-19 2023-07-21 鲁南制药集团股份有限公司 一种n-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法
CN112574098B (zh) * 2019-09-30 2022-06-07 四川大学华西医院 一种酰胺化合物及其制备方法和用途
AU2020373030A1 (en) * 2019-10-30 2022-05-19 Children's Medical Center Corporation Local anesthetics with selective-sensory nerve blockade
CN113396139A (zh) * 2020-01-13 2021-09-14 易天奇 基于苯环超分子相互作用的芳基酰胺类化合物、自组装形态及用途
CN113214107B (zh) * 2020-05-11 2022-03-18 四川道珍科技有限公司 一种芳香类化合物、制备方法及在药物中的应用
CN115960013A (zh) * 2020-05-25 2023-04-14 唐磊 一类具有双子表面活性剂结构特征的季铵甲酸盐化合物、超分子自组装及应用
WO2022232231A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 The Regents Of The University Of California Use of terpenoids and salicylates as anesthetics, analgesics, and euthanasia agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998815A (en) * 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
CN1989099A (zh) * 2004-06-07 2007-06-27 奥斯瓦道·克鲁兹基金会 利多卡因衍生的化合物、药学组合物及其治疗、预防或抑制疾病的用途和方法
CN103601650A (zh) * 2013-01-16 2014-02-26 四川大学华西医院 N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09255565A (ja) * 1996-03-26 1997-09-30 Daikyo Yakuhin Kogyo Kk 皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチ
WO2001045678A2 (de) * 1999-12-21 2001-06-28 Id Pharma Gmbh Arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung
WO2006047279A2 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 University Of Iowa Research Foundation In situ controlled release drug delivery system
WO2010063080A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amphiphile prodrugs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998815A (en) * 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
CN1989099A (zh) * 2004-06-07 2007-06-27 奥斯瓦道·克鲁兹基金会 利多卡因衍生的化合物、药学组合物及其治疗、预防或抑制疾病的用途和方法
CN103601650A (zh) * 2013-01-16 2014-02-26 四川大学华西医院 N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺衍生物、制备方法及用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioreversible quaternary N-acyloxymethyl derivatives of the tertiary amines bupivacaine and lidocaine-synthesis, aqueous solubility and stability in buffer, human plasma and simulated intestinal fluid;Anders Bach Nielsen等;《European Journal of Pharmaceutical Sciences》;20041220;第24卷;第435页图1.化合物(b) *
Soft Drugs. 3. Anew Class of anticholinergic Agents;Nicholas Bodor;《J. Med. Chem.》;19801231;第23卷;第477页表IV化合物15a *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170204053A1 (en) 2017-07-20
CN105315170A (zh) 2016-02-10
US10011562B2 (en) 2018-07-03
SG11201700517PA (en) 2017-02-27
RU2017103962A (ru) 2018-09-03
AU2015296380A1 (en) 2017-03-16
JP2017523175A (ja) 2017-08-17
RU2017103962A3 (zh) 2018-09-03
PH12017500136A1 (en) 2017-05-29
CA2955719A1 (en) 2016-02-04
EP3187485A1 (en) 2017-07-05
WO2016015581A1 (zh) 2016-02-04
KR20170039258A (ko) 2017-04-10
EP3187485A4 (en) 2018-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105315170B (zh) 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途
JP7436370B2 (ja) 第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用
CA2820625C (en) 3-methanesulfonylpropionitrile for treating inflammation and pain
CN105579034B (zh) 一种gabaa受体增强剂用于制备镇静麻醉的药物中的用途
JP2022518599A (ja) 第四級アンモニウム塩系化合物およびその製造方法と使用
KR20140008297A (ko) 도파민성 안정제로서 유용한 프리도피딘의 듀테륨화된 유사체
CN103957710A (zh) 用于治疗粘膜炎的化合物
CN114075184B (zh) 一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途
CN102264398A (zh) 合成吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物
CN104244936A (zh) 镇痛剂
CN112574098A (zh) 一种酰胺化合物及其制备方法和用途
CN106866572A (zh) 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途
CN107216283B (zh) 一种含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途
CN110092731A (zh) 长链胺取代的二甲基苯铵类化合物、制备、自组装结构及用途
CN109563074A (zh) 哌嗪衍生物
CN112574061A (zh) 一种trpv1激动剂及其制备方法和用途
CN105439889B (zh) 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途
CN104224796A (zh) 齐墩果烷型三萜类酯衍生物抗神经退行性药物用途
CN115215790B (zh) 一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途
CN103121970B (zh) 苯并咪唑及其衍生物，其药物组合物及其在制备抗抑郁药物中的应用
CN109790125A (zh) 四氢异喹啉κ阿片拮抗剂
CN115745890A (zh) 一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物
CN116120254A (zh) 13,14-双一氧化氮供体-β-榄香烯衍生物及其制备和应用
CN115960013A (zh) 一类具有双子表面活性剂结构特征的季铵甲酸盐化合物、超分子自组装及应用
CN103450311A (zh) 维库溴铵的新晶型及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant